DE60023898T2

DE60023898T2 - Antipsychotische n-aralkyl cyclische amine

Info

Publication number: DE60023898T2
Application number: DE60023898T
Authority: DE
Inventors: Robert Boigegrain; Martine Bourrie; Pierre Lair; Raymond Paul; Martine Poncelet; Jean-Claude Vernieres
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1999-07-02
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2006-08-10
Anticipated expiration: 2020-06-28
Also published as: HU228983B1; AU5992400A; MXPA01013207A; JP4931309B2; EA200101209A1; YU91101A; BR0012463B1; NO322230B1; CO5021196A1; ZA200200018B; BG106255A; HRP20010949B1; BG65209B1; CZ20014697A3; HUP0202200A3; AR029374A1; IL147069A; NZ516342A; RS50266B; CA2376691C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein cyclisches Amin enthaltende Benzolderivate, die spezifisch an Sigma-Rezeptoren, insbesondere diejenigen des Zentralnervensystems, binden, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und insbesondere als Antipsychotika.
Sigma-Rezeptoren sind mit Hilfe mehrerer Liganden nachgewiesen worden. An erster Stelle genannt seien Opiatverbindungen, 6,7-Benzomorphane oder SKF-10,047, insbesondere die chirale Verbindung (+)-SKF-10,047 (W.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517–532; B.R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539–544). Unter diesen Verbindungen werden (+)-N-Allylnormetazocin bzw. (+)-NANM und (+)-Pentazocin am meisten verwendet. Das Neuroleptikum Haloperidol ist auch ein Sigma-Rezeptor-Ligand, was auch für (+)-3-(3-Hydroxyphenyl)-1-propylpiperidin bzw. (+)-3-PPP gilt (B.L. Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983–4987).
In der US-PS 4,709,094 werden Guanidinderivate beschrieben, die als Sigma-Rezeptor spezifische Liganden hochaktiv sind, insbesondere sei Di-(o-tolyl)guanidin bzw. DTG genannt. Die anatomische Verteilung der Sigma-Rezeptoren im Gehirn ist nach Markierung dieser Rezeptoren mit DTG gemäß E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784–8788, sowie mit den Liganden (+)-SKF-10,047 und (+)-3-PPP gemäß B.L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739–748, mittels Autoradiographie untersucht worden. Durch die Autoradiographiestudie konnten die Sigma-Rezeptoren des Gehirns eindeutig identifiziert und von den anderen Opiatrezeptoren sowie den Phencyclidin-Rezeptoren unterschieden werden. Sigma-Rezeptoren sind im Zentralnervensystem besonders zahlreich und im Hirn stamm, im limbischen System und in den an der Regulierung von Emotionen beteiligten Bereichen konzentriert. Sigma-Rezeptoren sind auch in verschiedenen peripheren Geweben anzutreffen. Somit unterscheidet man zwei Arten von Sigma-Rezeptoren. Liganden vom Typ (+)-SKF-10,047 binden selektiv an Sigma-1-Rezeptoren, während andere Liganden wie DTG, Haloperidol oder (+)-3-PPP eine große Affinität sowohl zu Sigma-1-Rezeptoren als auch zu Sigma-2-Rezeptoren aufweisen.
In der EP 461 986 werden Verbindungen der Formel:
beschrieben, die selektiv an Sigma-Rezeptoren binden und antipsychotische Wirkung besitzen.
Von dieser Reihe von Verbindungen wurde insbesondere (Z)-1-[3-(3-Chlor-4-cyclyhexylphenyl)allyl]azepanhydrochlorid der Formel:
untersucht. Es sei beispielsweise auf Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605–615, und Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465–467, verwiesen.
Die Verbindungen der Formel (A) haben jedoch eine spezielle Eigenschaft, die als Nachteil erachtet werden kann. Es handelt sich dabei um eine Eigenschaft, die bei der Metabolisierung zutage tritt: die Abhängigkeit von dem als CYP 2D6 bezeichneten Cytochrom P450.
Im Jahre 1957 wurde zum ersten Mal erwogen, dass Erbunterschiede für Variationen der Reaktion auf Medikamente verantwortlich sein könnten.
Der oxidative Metabolismus zeigt große Variationen zwischen Individuen und Rassen. Die in den letzten 15 Jahren durchgeführten Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass diese Unterschiede durch die Variationen der funktionellen Expression der Cytochrom-P450-Multigenfamilie (CYP-Multigenfamilie) verursacht werden. Nur einige wenige der bereits beim Menschen charakterisierten Isoformen von Cytochrom P450 spielen eine Rolle beim oxidativen Metabolismus von Medikamenten. So sei auf Xenobiotica 1986, 16, 367–378, verwiesen. Bisher sind CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 und CYP 3A4 als klinisch bedeutsam identifiziert worden. Gegenwärtig wird geschätzt, dass CYP 3A4, CYP 2D6 und CYP 2C9 alleine (und in variablen Ausmaßen) für 90% des oxidativen Metabolismus von Medikamenten verantwortlich sind. Wenngleich die funktionelle Expression dieser Isoformen durch eine beträchtliche Zahl von Umweltfaktoren und physiologischen Faktoren reguliert und beeinflusst wird, haben genetische Faktoren den ausgeprägtesten Einfluss, was die wichtige Rolle des Polymorphismus bei der Oxidation dieser Medikamente unterstreicht. Einige dieser Polymorphismen sind untersucht worden (insbesondere diejenigen von CYP 2C19 und CYP 2D6). Im Einzelnen wurde die klinische Bedeutung des Polymorphismus von CYP 2D6 bei der 4-Hydroxylierung von Debrisoquine demonstriert (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233–238). Der genetische Polymorphismus von CYP 2D6 ist für den problematischen Metabolismus von mehr als 30 wichtigen Medikamenten verantwortlich und betrifft bis zu 10% der kaukasischen Bevölkerung (langsame Metabolisierer). Es ist nun gezeigt worden, dass diese Isoform die Biotransformation von Medikamenten wie Antiarythmica, β-Blockern, blutdrucksenkenden Mitteln, Antianginamitteln, Neuroleptica und Antidepressiva kontrolliert. Abgesehen von einigen Ausnahmen werden diese Medikamente in der psychiatrischen und kardiovaskulären Medizin für die Langzeitbehandlung verwendet.
Die pharmakokinetischen Konsequenzen liegen insbesondere im quantitativen Bereich: langsam metabolisierende Patienten haben einen höheren Gehalt an unverändertem Produkt als die anderen. Diese quantitativen Unterschiede haben einen erheblichen klinischen Einfluss auf die Moleküle, die einen verringerten therapeutischen Index aufweisen.
Die Genetik hat daher starken Einfluss auf die von Individuum zu Individuum beobachteten Wirksamkeits- und Nebenwirkungsunterschiede. Daher ist es wichtig, zu bestimmen, ob der Metabolismus eines Medikaments im Fall von genetischer Defizienz eines Enzyms vielleicht modifiziert wird.
Erfindungsgemäß wurden nun neue Benzolderivate mit Affinität zu Sigma-Rezeptoren, insbesondere denjenigen des Zentralnervensystems, und antipsychotischer Wirkung, aber geringer Metabolisierungsrate und/oder keiner oder sehr geringer Beteiligung von CYP 2D6 am Oxidationsprozess gefunden.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung gemäß einer Ausgestaltung Verbindungen der Formel (I):
worin:

– A eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter den folgenden: -C≡C-; -CH=CH-; -CH₂-CH₂-
– n gleich 1 oder 2 ist;
– X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt;
– Y ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Fluoratom darstellt;
– R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder mit einer (C₁-C₃)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe; eine Cycloheptyl-, tert-Butyl-, Dicyclopropylmethyl-, Bicyclo[3.2.1]octanyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydrothiopyranyl- oder 1- oder 2-Adamantylgruppe darstellt; oder R₁ eine Phenylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X oder Y von Wasserstoff verschieden ist; oder aber R₁ eine Cyclohexylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind;
– R₂ und R₃ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Amin mit 5 bis 8 Kettengliedern; eine gegebenenfalls in Position 3 und 5 mit einem Methyl substituierte Morpholinylgruppe; oder eine gegebenenfalls am Phenyl mit einem Halogen oder einer Trifluormethyl-, (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppe substituierte 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinylgruppe bilden;

Unter Alkyl ist ein linearer oder verzweigter, gesättigter einwertiger Kohlenwasserstoffrest zu verstehen.
Unter (C₁-C₄)-Alkyl ist ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen.
Unter Alkoxy ist ein O-Alkylrest zu verstehen.
Von diesen Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen bevorzugt, worin:

– A eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter den folgenden: -C≡C-; -CH=CH-; -CH₂-CH₂-
– n gleich 1 ist;
– X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt;
– Y ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt;
– R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder mit einer Methoxy- oder Trifluormethylgruppe monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe; eine tert-Butyl- oder 1- oder 2-Adamantylgruppe darstellt; oder R₁ eine Phenylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X oder Y von Wasserstoff verschieden sind; oder aber R₁ eine Cyclohexylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind;
– R₂ und R₃ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Amin mit 6 bis 8 Kettengliedern bilden;

Besonders bevorzugt sind von diesen letzteren Verbindungen der Formel (I) die Verbindungen der Formel:
worin:

– A eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter den folgenden: -C≡C-; -CH=CH-; -CH₂-CH₂-
– X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt;
– Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt;
– R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder einer Methoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe; eine tert-Butyl- oder 1- oder 2-Adamantylgruppe darstellt; R₁ eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind; und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie deren Solvate und Hydrate.

Bevorzugt sind von diesen letzteren Verbindungen (I.1) die Verbindungen, worin A die -CH=CH-Gruppe, insbesondere mit (Z)-Konfiguration, darstellt.
Bevorzugt sind auch die Verbindungen der Formel (I.1), worin X ein Chloratom, vorzugsweise in Position 3 des Phenyls, darstellt und Y ein Wasserstoffatom darstellt, und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie deren Solvate und Hydrate.
Bevorzugt sind insbesondere die Verbindungen der Formel (I.1), worin R₁ eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder einer Methoxygruppe monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe darstellt, und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie deren Solvate und Hydrate.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:

– 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3'-fluorbiphenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan;
– 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3',5'-difluorbiphenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan;
– und insbesondere 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3'-methoxybiphenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan; sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Solvate und Hydrate.

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem Fachmann gut bekannten Techniken hergestellt.
Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) umfassen diejenigen mit anorganischen oder organischen Säuren, die eine Trennung oder eine zweckmäßige Kristallisation der Verbindungen der Formel (I) erlauben, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze. Als geeignete Säuren seien genannt: Picrinsäure, Oxalsäure oder eine optisch aktive Säure, beispielsweise Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, eine Mandelsäure oder eine Camphorsulfonsäure, und diejenigen, die physiologisch annehmbare Salze bilden, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogensulfat, Maleat, Fumarat, 2-Naphthalinsulfonat oder Para-toluolsulfonat. Von diesen Salzen der Verbindungen der Formel (I) sind die Hydrochloride ganz besonders bevorzugt.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweist, bilden die optischen Isomere dieser Verbindung einen integralen Bestandteil der Erfindung.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung Stereoisomerie aufweist, beispielsweise vom Typ axial-äquatorial oder vom Typ Z-E, umfasst die Erfindung alle Stereoisomere dieser Verbindung.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verbindungen der Formel (I) in Form von reinen Isomeren, aber auch in Form eines Gemischs von Isomeren in beliebigen Anteilen. Die Verbindungen (I) werden nach herkömmlichen Trenntechniken in Form von reinen Isomeren isoliert: In Betracht kommen beispielsweise fraktionierte Umkristallisationen eines Salzes des Razemats mit einer optisch aktiven Säure oder Base, deren Prinzip gut bekannt ist, oder herkömmliche chromatographische Techniken an chiraler oder nicht chiraler Phase, beispielsweise die Trennung an Kieselgel oder C₁₈-gepropftem Kieselgel unter Verwendung von Gemischen, wie chlorierte Lösungsmittel/Alkohol, als Elutionsmittel. Die Verbindungen der obigen Formel (I) umfassen auch diejenigen, in denen ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder Halogenatome, insbesondere Chlor- oder Fluoratome, durch ihr radioaktives Isotop, beispielsweise Tritrium oder Kohlenstoff-14, ersetzt worden sind. Derartige markierte Verbindungen sind bei Forschungsarbeiten zum Metabolismus oder zur Pharmakokinetik und bei biochemischen Assays als Rezeptorliganden nützlich.
Die gegebenenfalls in dem Molekül der Verbindungen der Formel (I) und in den Reaktionszwischenprodukten vorliegenden funktionellen Gruppen können entweder permanent oder vorübergehend durch Schutzgruppen geschützt werden, die eine eindeutige Synthese der erwarteten Verbindungen gewährleisten. Die Schützungs- und Entschützungsreaktionen werden nach dem Fachmann gut bekannten Techniken durchgeführt. Unter einer temporären Schutzgruppe für Amine, Alkohole, Phenolthiole oder Carbonsäuren sind Schutzgruppen wie diejenigen gemäß Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. und Wuts P.G.M., Hrsg. John Wiley and Sons, 1991, und Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag, zu verstehen.
Der Fachmann wird in der Lage sein, die entsprechenden Schutzgruppen auszuwählen. Die Verbindungen der Formel (I) können Vorläufergruppen für andere Funktionen, die später in einem oder mehreren Schritten erzeugt werden, enthalten.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass:

1) man in dem Fall, dass A die -C≡C-Gruppe darstellt:
a) entweder, wenn n = 1, eine Mannich-Reaktion zwischen dem Phenylacetylen-Derivat der Formel:
worin R₁, X und Y wie für (I) definiert sind, Formaldehyd und dem Amin (1) HNR₂R₃, wobei R₂ und R₃ wie für (I) definiert sind, ausführt;
b) oder eine Suzuki-Kopplung zwischen der Verbindung der Formel:
worin X, Y, n, R₂ und R₃ wie für (I) definiert sind und Z ein Brom, Iod oder die Trifluormethansulfonatgruppe (OTf) darstellt, und einem Boronderivat (2) der Formel R₁-B(OR)₂, worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Metallkatalysators ausführt;
c) oder, wenn R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine Cycloheptyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydrothiopyranyl- oder Adamantylgruppe darstellt, eine Kopplung zwischen der Verbindung (Ia), worin Z ein Iod- oder Bromatom darstellt, mit dem Keton (3), das R₁ entspricht, dargestellt von
in Gegenwart einer Base ausführt, um intermediär die Verbindung der Formel:
worin X, Y, n, R₂ und R3 wie für (I) definiert sind, zu erhalten; wobei besagte Verbindung (I') anschließend unter selektiven Bedingungen reduziert wird;
d) oder eine Kopplungsreaktion zwischen dem Amin der Formel:
worin n, R₂ und R₃ wie für (I) definiert sind, und der Verbindung der Formel:
worin R₁, X und Y wie für (I) definiert sind und Z ein Brom- oder Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonatgruppe (Triflat oder OTf) darstellt, ausführt;
2) man in dem Fall, dass A die -CH=CH-Gruppe darstellt, eine Hydrierung mit naszierendem Wasserstoff oder in Gegenwart von Cyclohexen der Verbindung (I), worin A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, ausführt, um die Ethylenverbindung (I) in Form eines Gemischs des Z- und E-Isomers herzustellen, oder man diese Hydrierung in Gegenwart eines trägergebundenen Metallkatalysators ausführt, um die Ethylenverbindung (I) in Z-Form herzustellen, oder man auch die Verbindung (I), worin A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, mit einem Metallhydrid umsetzt, um die Ethylenverbindung (I) in E-Form herzustellen;
3) man in dem Fall, dass A die -CH₂-CH₂-Gruppe darstellt, eine Hydrierung der Verbindung (I), worin A eine -CH=CH- oder -C≡C-Gruppe darstellt, ausführt.

Im Schritt 1a des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man in der Wärme, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 80 und 90°C, in einem polaren Lösungsmittel, wie 1,2-Dimethoxyethan oder 1,4-Dioxan. Zur Erleichterung der Kondensationsreaktion kann man einen Katalysator verwenden, beispielsweise ein Metallsalz, wie Kupfer(II)-Chlorid oder Kupfer(III)-Chlorid.
In Schritt 1b des Verfahrens wird die Suzuki-Kopplung vorzugsweise zwischen einer Verbindung (Ia), worin Z OTf darstellt, und dem Boronderivat (2) der Formel R₁-B(OH)₂ durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer Base, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxiden, -alkoxiden, -phosphaten oder -carbonaten, insbesondere Kaliumphosphat oder Natriumcarbonat, durchgeführt. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines Metallkatalysators, beispielsweise eines Kupfer-, Zinn- oder vorzugsweise Palladiumkatalysators, wie Tetrakis(triphenylphospin)palladium, gegebenenfalls mit einem Halogenid vom Lithiumchloridtyp als Cokatalysator, durchgeführt. Man arbeitet in der Wärme bei einer Temperatur zwischen 60 und 80°C in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder 1,2-Dimethoxyethan, oder vorzugsweise in zweiphasigem Medium aus Toluol und wässriger Lösung, gegebenenfalls mit einem Teil Alkohol, wie Ethanol.
Die Suzuki-Kopplung ist in zahlreichen Veröffentlichungen, wie beispielsweise Synth. Commun. 1981, 11(7), 513–519, und J. Org. Chem. 1993, 58(8), 2201–2208 untersucht worden. Die Boronsäuren (2) R₁-B(OH)₂ sind im Handel erhältlich oder aus den entsprechenden Halogenderivaten, vorzugsweise Bromderivaten R₁Br, beispielsweise durch Einwirken von Borsäuretrimethylester in Gegenwart einer Base, wie tert-Butyllithium, auf herkömmliche Art zugänglich.
In Schritt 1c wird die Kopplung vorzugsweise an einer Verbindung (Ia), worin Z ein Bromatom darstellt, in Gegenwart einer Base, wie n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diethylether, bei niedriger Temperatur durchgeführt, wobei der bevorzugte Temperaturbereich bei –80 bis –70°C liegt. Die Reduktion von (I') zu (I) wird unter selektiven Bedingungen durchgeführt, beispielsweise nach der Methode gemäß Tetrahedron, 1995, 51, 11043–11062, durch Einwirkung von Chlortrimethylsilan und Natriumiodid in einem Gemisch aus Acetonitril und chloriertem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, gefolgt von einer Behandlung mit Essigsäure in Gegenwart von Zink oder auch durch Einwirkung von Iodwasserstoffsäure oder durch ionische Hydrierung durch Einwirkung von Natriumtetraborhydridtrifluormethansulfonsäure.
In Schritt 1d des Verfahrens wird die Kopplung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines oder mehrerer tertiärer Amine und gegebenenfalls Lithiumchlorid durchgeführt. Vorzugsweise verwendet man eine Verbindung (III), worin Z ein Triflat darstellt, und arbeitet in Gegenwart eines Palladiumkatalysators vom Typ Tetrakis(triphenylphosphin)palladium oder Dichlorodi(triphenylphosphin)palladium und gegebenenfalls eines Cokatalysators, wie Kupferiodid. In dem Fall, dass Z ein Triflat darstellt, wird auch Lithiumchlorid verwendet. Diese Kopplung wird vorzugsweise in Gegenwart von Triethylamin und Pyridin unter Rückfluss der Reaktionsmischung durchgeführt. Für diesen Kopplungstyp, der als Sonogashira-Kopplung bezeichnet wird, sei auf J. Org. Chem. 1993, 58, 7368–7376, und 1998, 63, 1109–1118; Syn. Lett. 1995, 1115–1116 und Synthesis, 1987, 981, verwiesen.
Zur Herstellung der Verbindungen (I), worin A die Gruppe -CH=CH- in Z-Form darstellt, wird die Hydrierung im Allgemeinen in Gegenwart von Cyclohexen und eines trägergebundenen Metallkatalysators, wie Palladium auf Bariumsulfat oder Calciumcarbonat, oder Raney-Nickel oder vorzugsweise Lindlar-Katalysator in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Petrolether oder einem alkoholischen Lösungsmittel, durchgeführt. Zur Herstellung der Verbindungen (I) in E-Form verwendet man als Metallhydrid vorzugsweise Diisobutylammoniumhydrid (DIBALH) in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol.
Zur Herstellung der Verbindungen (I), worin A die -CH₂-CH₂-Gruppe darstellt, wird die Hydrierung im Allgemeinen in einem Alkohol, beispielsweise Ethanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Platinoxid oder vorzugsweise Palladium auf Kohle, durchgeführt.
Für die oben verwendeten Techniken zur Reduktion von Alkenen und Alkinen sei auf „Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York, verwiesen.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I), worin A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, wird nachstehend in Schema 1 beschrieben:
SCHEMA 1
In SCHEMA 1 ist A=-C≡C-, und X, Y, n, R₁, R₂ und R₃ sind wie für (I) definiert, R stellt ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Arylgruppe dar, Z stellt ein Bromatom, ein Iodatom oder ein Triflat dar, und Z' stellt ein Triflat dar, wenn Z für ein Brom oder Iod steht, oder Z' steht für ein Brom- oder Iodatom. Die Bedeutung der Beschaffenheit der Substituenten Z und Z' bei der als Route D bezeichneten Kopplungsreaktion wird im Folgenden näher erläutert.
Die Verbindung (II) wird durch Behandlung des Chloracroleins der Formel:
worin X, Y und R₁ wie für (I) definiert sind, vorzugsweise durch Einwirkung von Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder vorzugsweise 1,4-Dioxan bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels erhalten.
Das Chloracrolein (IV) wird aus dem Acetophenon der
worin X, Y und R₁ wie für (I) definiert sind, durch Einwirkung eines Villsmeier-Komplexes hergestellt. Beispielsweise verwendet man (Chlormethylen)dimethylammoniumchlorid, ein im Handel erhältliches Villsmeier-Reagens, oder ein aus einem mit Oxalylchlorid, Phosphoroxidchlorid oder Phosgen vereinigten disubstituierten Formamid erhaltenes Villsmeier-Reagens. Im Allgemeinen arbeitet man in einem chlorierten Lösungsmittel oder einem Ether bei einer Temperatur zwischen –20 und 40°C. Insbesondere verwendet man ein aus Dimethylformamid und Oxalylchlorid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dimethoxyethan, bei Temperaturen zwischen –10 und 10°C erhaltenes Villsmeier-Reagens.
Für diesen Reaktionstyp sei beispielsweise auf J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484–2488, und Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98–99, verwiesen.
Die Acetophenone (V) sind bekannt oder werden nach bekannten Methoden, wie denjenigen gemäß Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453–457 und J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651–1652 hergestellt.
Das SCHEMA 2 illustriert die zur Herstellung der Verbindungen (V) verwendeten Methoden.
SCHEMA 2
In SCHEMA 2 sind X, Y und R₁ wie für (I) def iniert, Cy ist wie oben für (I') definiert, Z stellt ein Bromatom, Iodatom oder OTf dar, R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Arylgruppe dar, und P stellt eine Schutzgruppe für die Ketonfunktion, wie Methyl, dar.
Die Verbindungen (V) sind direkt aus Verbindungen (Va) durch Einwirkung der Boronverbindung R₁-B(OR)₂ (2) wie für die Umwandlung von (Ia) in (I) beschrieben erhältlich. Man kann auch die Ketonfunktion der Verbindung (Va) auf herkömmliche Art und Weise schützen, beispielsweise durch Einwirkung von Orthoameisensäuretrialkylester in dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie para-Toluolsulfonsäure. So erhält man die Verbindung (Vp), die unter den oben für die Umwandlung von (Ia) in (I') beschriebenen Bedingungen mit dem Keton
umgesetzt wird. Die Entschützung der Ketonfunktion erfolgt durch Hydrolyse in saurem Medium, wobei man die Verbindung (V') erhält. Die Verbindung (V') wird dann unter den für die Umwandlung von (I') in (I) beschriebenen milden Bedingungen reduziert.
In bestimmten Fällen, beispielsweise wenn R₁ die 4,4-Dimethylcyclohexyl- oder 4-Tetrahydropyranylgruppe darstellt, kann man intermediär die Verbindung der Formel:
worin X=O oder -C(CH₃)₂, bilden, die nach vorheriger Schätzung der Ketonfunktion und Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart von Palladium auf Kohle in Methanol, gefolgt von der Entschützung der Ketonfunktion die gewünschte Verbindung (V) ergibt.
Die Verbindungen (V), worin X und/oder Y von Wasserstoff verschieden ist, sind aus Verbindungen der Formel (V), worin X=Y=H, nach dem Fachmann bekannten Methoden erhältlich. Beispielsweise kann man in dem Fall, dass X und/oder Y ein Chloratom darstellt, die Chlorierung des aromatischen Kerns durch Einwirkung von gasförmigem Chlor in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise Aluminiumtrichlorid, in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, vorzugsweise bei 0°C, durchführen.
Die Verbindungen (Va) sind im Handel erhältlich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich.
Beispielsweise kann in dem Fall, dass Z ein Triflat darstellt, die Verbindung (Va) wie in SCHEMA 3 gezeigt hergestellt werden:
SCHEMA 3
In SCHEMA 3 sind X und Y wie für (I) definiert. Die Verbindungen (VIII) sind im Handel erhältlich oder auf herkömmliche Art und Weise zugänglich.
Gegenstand der Erfindung sind gemäß einer anderen Ausgestaltung auch Verbindungen der Formel (Ia):
worin X, Y, n, R₂ und R₃ wie für (I) definiert sind und Z ein Brom- oder Iodatom oder OTf darstellt. Diese Verbindungen sind neu und bilden Schlüsselzwischenprodukte bei der Synthese der Verbindungen (I).
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Derivate (Ia), das dadurch gekennzeichnet ist, dass man:

– entweder, wenn n = 1, eine Mannich-Reaktion zwischen dem Phenylacetylenderivat der Formel:
worin X und Y wie für (I) definiert sind und Z ein Brom- oder Iodatom oder OTf darstellt, Formaldehyd und dem Amin (1) HNR₂R₃ durchführt;
– oder eine Kopplungsreaktion zwischen dem Amin der Formel:
worin R₂, R₃ und n wie für (I) def iniert sind, und dem Derivat der Formel:
worin X und Y wie für (I) definiert sind, Z ein Brom- oder Iodatom oder ein Triflat darstellt und Z' ein Brom- oder Iodatom darstellt, wenn Z ein Triflat darstellt, und Z' andernfalls ein Triflat darstellt, in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, eines oder mehrerer tertiärer Amine und gegebenenfalls Lithiumchlorid durchführt.

Die Mannich-Reaktion wird unter den gleichen Bedingungen wie oben für die Umwandlung von (II) in (I) beschrieben durchgeführt.
Für die Kopplung der Verbindungen (IIIa) und (4) verwendet man eine für die Kopplung der Verbindungen (III) und (4) beschriebene Sonogashira-Reaktion. Wenn Z ein Triflat darstellt und Z' ein Brom- oder Iodatom darstellt, arbeitet man ohne Lithiumchlorid. Wenn dagegen Z ein Brom- oder Iodatom darstellt und Z' ein Triflat darstellt, arbeitet man in Gegenwart von Lithiumchlorid. Die Verwendung von Lithiumchlorid ermöglicht die Lenkung der Kopplungsreaktion.
Die Propargylamine (4) (in dem Fall, dass n = 1) werden auf herkömmliche Art und Weise hergestellt, beispielsweise gemäß Tetrah. Lett. 1989, 30 (13), 1679–1682, aus dem Amin (1) HNR₂R₃ und 3-Brompropin durch Einwirkung von Kaliumcarbonat in Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C.
Die Verbindungen (III), worin Z = OTf, werden herkömmlicherweise aus den entsprechenden Alkoholen der Formel:
worin X, Y und R₁ wie für (I) definiert sind, durch Einwirkung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Pyridin hergestellt.
Die Alkohole (IX) werden wiederum aus den Verbindungen der Formel:
worin Z'' ein Brom- oder Iodatom darstellt, nach den oben für die Umwandlung von (Ia) in (I) oder von (Va) in (V) beschriebenen Methoden erhalten. Die Verbindungen (IXa) sind im Handel erhältlich oder werden nach dem Fachmann gut bekannten Techniken hergestellt.
Die Verbindung (IIa) wird aus dem Chloracrolein der Formel:
worin X, Y wie für (I) definiert sind und Z ein Brom- oder Iodatom oder OTf darstellt, das selbst aus dem Acetophenon der Formel:
worin X, Y und Z wie oben für (IVa) definiert sind, nach den für die Umwandlung von (IV) in (II) und von (V) in (IV) beschriebenen Methoden erhalten wird, hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren Gegenstand biochemischer und pharmakologischer Studien. Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Hydrate und Solvate binden spezifisch an Sigma-Rezeptoren, insbesondere diejenigen des Zentralnervensystems.
Die Affinität zu Sigma-1-Rezeptoren wurde in vitro an Mehrschweinchenhirnmembranen unter Verwendung von 3H-(+)-Pentazocin als Ligand gemäß De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41–48, untersucht. Das (+)-Pentazocin bindet spezifisch an Sigma-1-Rezeptoren. Es wird nach üblichen Methoden ein Mehrschweinchenhirnmembranfragment hergestellt. Das Membranpräparat (0,3 mg Protein/ml) wird in Gegenwart von 0,5 nM [³H]-(+)-Pentazocin 150 Minuten bei 37°C inkubiert. Die nichtspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM (+)-Pentazocin bestimmt. Dann werden die Membranen filtriert und 3-mal gewaschen. Das filtrierte Material wird zur Bestimmung der spezifisch gebundenen [³H]-Pentazocin-Fraktion analysiert. Unter diesen Bedingungen haben die erfindungsgemäßen Verbindungen, für die Beispiele folgen, IC₅₀-Werte zwischen 0,1 nM und 100 nM.
Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Wechselwirkung mit Sigma-2-Rezeptoren wurde in vitro an Rattenmilzmembranen unter Verwendung von [³H]-DTG gemäß R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology, 1994, 52, 183–192, geprüft. Das Membranpräparat (1 ml) wird mit 2 nM [³H]-DTG 90 Minuten bei 20°C inkubiert. Die Menge an nichtspezifischer Bindung wird in Gegenwart von 10 μM DTG oder Haloperidol abgeschätzt. Die Membranen werden filtriert und 2-mal gewaschen, wonach das filtrierte Material zur Bestimmung der spezifisch gebundenen [³H]-DTG-Menge analysiert wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine Sigma-2-Aktivität zwischen 1 nM und 500 nM auf.
Die Sigma-1-Aktivität wurde auch in vivo an der Maus mit dem Modell der durch den Liganden (+)-3-PPP (0,05 μg/ml) induzierten Drehungen gemäß P. Worms et al., Life Science 1986, 39, 2199–2208, untersucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden intraperitoneal in Dosen von 0,25 mg/kg und oral in Dosen von 1 mg/kg verabreicht.
Die potentielle antipsychotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt gemäß verschiedenen in Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605–615 beschriebenen Tests untersucht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß dem Modell der durch Amphetamin (intraperitoneal in Dosen von 2,5 mg/kg) und durch Kokain (intraperitoneal in Dosen von 16 mg/kg) bei der Maus induzierten Hyperaktivität untersucht. Außerdem wurde der Test der aktiven Vermeidung bei der Ratte verwendet. Diese Tests haben die antipsychotische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, für die Beispiele nachstehend aufgeführt sind, gezeigt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren auch Gegenstand von elektrophysiologischen Studien, die gezeigt haben, dass es sowohl nach einmaliger Verabreichung als auch nach wiederholter Verabreichung eine Ähnlichkeit zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und herkömmlichen Neuroleptika gibt. Für bestimmte Verbindungen belegen die erhaltenen Ergebnisse eine große Selektivität der erfindungsgemäßen Produkte in A10 (Aria tegementalis ventralis = VTA) über A9 (Subtantia nigra), d.h, eine Erhöhung der Zahl der spontan aktiven dopaminergen Neuronen einzig in A10 und nicht in A9. Diese Eigenschaft ist sehr interessant, da die A9-Struktur an den mit herkömmlichen Antipsychotika erhaltenen extrapyramidalen Wirkungen in hohem Maße beteiligt ist (L.A. Chiodo und B.S. Bunney; Catecholamines : Neuropharmacology and Central Nervous System – Theoretical aspects 1984, 369–391).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gemäß den Ergebnissen dieser biochemischen Tests und Verhaltenstests antipsychotische Wirkung auf.
Die Beteiligung von CYP2D6 kann durch in-vitro-Metabolismusstudien an Humanleber-Mikrosomenfraktionen belegt werden. Das meist verwendete Konzept ist die Inhibierung eines Enzyms durch den dafür spezifischen Inhibitor: Chinidin, verwendet in einer dem 20fachen seines K_i-Werts entsprechenden Menge, wobei K_i der Absolutwert der Inhibitionskonstante eines Wirkstoffs gegenüber einem Enzym ist.
Die Beteiligung von CYP2D6 kann anhand von verschiedenen Modellen in einer spezifischen metabolischen Reaktion belegt werden.

– Man kann Humanleber-Mikrosomenfraktionen verwenden, die alle Humanleber-Isoformen enthalten und in Gegenwart von Redox-Cofaktor (NADPH) und in Gegenwart oder Abwesenheit von Chinidin in einer dem 20fachen seines K_i-Werts gegenüber CYP2D6 entsprechenden Menge inkubiert werden. Die Abnahme der in Gegenwart von Chinidin beobachteten Metabolisierung kann mit der Inhibierung der Isoform CYP2D6 assoziiert werden, was somit dessen mögliche Beteiligung an dem oder den untersuchten Metabolismuswegen beweist.
– Man kann auch aus transfizierten Zellen, die nur eine Isoform von humanem Cytochrom P-450 exprimieren (GENTEST Corp.), hergestellte Mikrosomenfraktionen verwenden.
– Man kann auch Humanhepatozyten in Primärkultur verwenden, die zur Herbeiführung von metabolischen Reaktionen der Phase I und II befähigt sind. Die Inkubationen werden dann im Zeitraum von 24 Stunden in Abwesenheit und Anwesenheit von Chinidin, einem wirksamen und spezifischen Inhibitor von CYP2D6, durchgeführt. Hierzu sei auf J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321–332, verwiesen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden insbesondere folgendermaßen untersucht:

– Die Verbindung wird mit Humanleber-Mikrosomenfraktionen NADPH (Redox-Cofaktor) und in Gegenwart oder Abwesenheit von Chinidin inkubiert. Der in Gegenwart von Chinidin beobachtete Inhibierungsgrad der Metabolisierung reflektiert die Beteiligung von CYP2D6 an der Metabolisierung der Verbindung. Diese Vorgehensweise kann verwendet werden, wenn die Metabolisierung an Lebermikrosomenfraktionen groß genug ist (d.h. größer oder gleich 10% der Substratausgangsmenge).
– Wenn die Metabolisierung der Verbindung an Lebermikrosomen zu gering ist, um eine Inhibierung genau quantifizieren zu können, oder wenn zusätzliche Verifikationen notwendig sind, werden zusätzliche, eingehendere Studien an Humanhepatozyten in Primärkultur über 24 Stunden durchgeführt. Der Grad der Beteiligung von CYP2D6 an der gesamten Lebermetabolisierung ergibt sich dann aus der möglicherweise in Gegenwart von Chinidin beobachteten Verringerung der intrinsischen Clearance der Verbindung.
– Die erhaltenen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine kleine Metabolisierungsrate aufweisen und/oder CYP2D6 geringfügig am Oxidationsprozess beteiligt ist.

Mit diesen Verbindungen werden bei den pharmakologisch wirksamen Dosen keine Anzeichen für Toxizität beobachtet, und ihre Toxizität ist somit mit ihrer Verwendung als Medikamente zu vereinbaren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besonders interessant und können vorteilhafterweise als Medikamente, insbesondere als Antipsychotika, zur Behandlung von mit Hirnischämie verbundenen Störungen und der positiven und negativen Symptome der Schizophrenie verwendet werden.
Besonders interessant sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch wegen ihrer neuroprotektiven Eigenschaften, insbesondere bezüglich Apoptose. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Analgetika oder zur Behandlung des Missbrauchs von Drogen und der mit der Abhängigkeit oder dem Entzug von Drogen verbundenen Symptome verwendet werden.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine Wirkung auf kardiovaskulärem Gebiet, insbesondere zur Regulierung von Herzrhythmusstörungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Salzes, eines Solvats oder eines pharmazeutisch annehmbaren Hydrats davon und geeignete Hilfsstoffe enthalten.
Die Hilfsstoffe werden der galenischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus entsprechend ausgewählt.
In erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, rektalen oder intraokkulären Verabreichung können die Wirkstoffe der obigen Formel (I) oder gegebenenfalls ihre Salze, Solvate und Hydrate in Einzelverabreichungsformen, im Gemisch mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern an Tiere und Menschen zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Erkrankungen verabreicht werden. Die geeigneten Einzelverabreichungsformen umfassen die Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und orale Lösungen oder Suspensionen, die Formen zur sublingualen, buccalen, intratrachealen, intranasalen Verabreichung, die Formen zur subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und die Formen zur rektalen Verabreichung. Für die topische Anwendung verwendet man die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Cremes, Salben, Lotionen oder Augentropfen.
Zur Erzielung der gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Wirkung kann die Wirkstoffdosis zwischen 0,02 und 1 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einzeldosis kann 1 bis 25 mg und vorzugsweise 5 bis 12 mg Wirkstoffe in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einzeldosis kann 1- bis 5-mal pro Tag verabreicht werden, um eine Tagesdosis von 1 mg bis 100 mg und vorzugsweise 5 bis 60 mg zu verabreichen.
Bei der Herstellung einer festen Zusammensetzung in Form von Tabletten vermischt man den Hauptwirkstoff mit einem pharmazeutischen Vehikel, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum oder dergleichen. Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder mit anderen geeigneten Materialien überzogen werden oder auch derart behandelt werden, dass sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff kontinuierlich freisetzen.
Eine Gelatinekapselzubereitung erhält man durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem Verdünnungsmittel und Gießen der erhaltenen Mischung in Weich- oder Hartgelatinekapseln.
Eine Zubereitung in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann den Wirkstoff zusammen mit einem Süßungsmittel, vorzugsweise einem kalorienfreien Süßungsmittel, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptikum sowie einem Geschmacksverbesserer und einem geeigneten Farbmittel enthalten.
Die wasserdispergierbaren Pulver oder Granulate können den Wirkstoff in Abmischung mit Dispergiermitteln, Netzmitteln oder Suspendiermitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, wie Süßungsmitteln oder Geschmacksverbesserern enthalten.
Für eine rektale Verabreichung greift man auf Suppositorien zurück, die mit Bindemitteln hergestellt werden, die bei Rektaltemperatur schmelzen, beispielsweise Kakaobutter oder Polyethylenglykole.
Für eine parenterale Verabreichung verwendet man wässrige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder sterile Injektionslösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Netzmittel, beispielsweise Propylenglykol oder Butylenglykol enthalten.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln formuliert werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, oder auch mit Matrizes, wie einem Polymer oder einem Cyclodextrin (Pflaster, Formen mit verlängerter Freisetzung).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können neben den Produkten der obigen Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Hydraten andere Wirkstoffe enthalten, die bei der Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Erkrankungen verwendet werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die mehrere Wirkstoffe in Kombination enthalten, von denen es sich bei einem um eine erfindungsgemäße Verbindung handelt.
Die folgenden HERSTELLUNGEN und BEISPIELE erläutern die Erfindung, jedoch ohne sie zu beschränken.
Die Schmelzpunkte werden nach der Micro-Kofler-Methode gemessen.
Kernresonanzspektren wurden in Dimethylsulfoxid, sofern nicht anders vermerkt, bei 200 MHz aufgenommen, und die chemischen Verschiebungen sind in ppm angegeben. Nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:

s: = Singulett;
m: = Multiplett;
d: = Dublett;
t: = Triplett;
q: = Quadruplett.

Die Phenylgruppe in den Verbindungen (I) wird im Folgenden auf konventionelle Art und Weise folgendermaßen nummeriert:
In den nachstehenden HERSTELLUNGEN und BEISPIELEN ist n gleich 1.
HERSTELLUNG 1
1-Brom-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzol, Verbindung Vp

X = Y = H; Z = Br; P = CH₃ (Vp)

Eine Mischung von 19,905 g 1-(4-Bromphenyl)ethanon, 101,4 ml Methanol, 0,22 g para-Toluolsulfonsäurehydrat und 19,9 ml Orthoameisensäuretrimethylester wird 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösung wird mit 1%iger Kaliumhydroxidlösung in Methanol neutralisiert und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Das erhaltene Öl wird in Petrolether aufgenommen, wonach der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wird. Die Verbindung Vp wird durch Destillation gereinigt; Ausbeute = 96%; Kp. = 82°C (bei einem Druck von 0,003 mbar).
HERSTELLUNG 2 1-[4-(1-Hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V'.1
Eine Lösung von 10 g 1-Brom-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzol (Verbindung Vp) in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei –78°C tropfenweise mit 27,5 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird über einen Zeitraum von 20 Minuten eine Lösung von 6,92 ml 3,3,5,5-Tetramethylcyclohexanon in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei –78°C gerührt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur werden 140 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugegeben. Nach Phasentrennung wird die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, wonach die organischen Phasen vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit werden. Das erhaltene Öl wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 95/5 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt; Ausbeute = 88%; Fp. = 135°C.
Auf die gleiche Art und Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
[4-(Hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V'.2

Fp. = 99°C.

1-[4-(Hydroxyadamantan-2-yl)phenyl]ethanon, Verbindung V'. 3

¹H-NMR: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s, 1H); 2,6–1,4 (m, 18H).

HERSTELLUNG 3 1-[4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V.1
Eine Lösung von 40,45 g 1-[4-(Hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon (Verbindung V'.1) und 56,21 g Natriumiodid in 230 ml wasserfreiem Acetonitril wird über einen Zeitraum von 45 Minuten mit 38,1 ml Chlortrimethylsilan versetzt. Während der Zugabe wird die Temperatur zwischen 35 und 40°C gehalten. Nach 2 Stunden Rühren werden 40 ml Acetonitril und 39,4 ml Essigsäure zugegeben. Danach werden unter Rühren bei Umgebungstemperatur portionsweise 29,4 g feines Zinkpulver zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter kräftigem Rühren 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird über Celite filtriert und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach das erhaltene Öl mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 95/5 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt wird; Ausbeute = 68%; Fp. = 54°C.
Auf die gleiche Art und Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-[4-(3,3-Dimethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V.2

¹H-NMR: 7,8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,7 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8–1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H).

1-(4-Adamantan-2-ylphenyl)ethanon, Verbindung V.3

Fp. = 75°C.

HERSTELLUNG 4 1-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V.4
Unter Inertatmosphäre werden 350 ml Dichlormethan bei 0°C mit 40,25 g Aluminiumchlorid und dann mit einer Lösung von 5 g 1-[4-(3,3,5,5-Tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon (Verbindung V.1) versetzt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C werden 17,1 ml Chlorgas (d = 1,565, gemessen in flüssigem Zustand bei –78°C) durch die Lösung geleitet. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird eine Eis/Wasser-Mischung zu der Reaktionsmischung gegeben. Nach Extrahieren mit Dichlormethan und Phasentrennung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf konzentriert. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Dichlormethan im Verhältnis 7/3 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt; Ausbeute = 74%; Fp. = 64°C.
Außerdem werden Dichlorverbindungen isoliert:
1-[3,5-Dichlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V.5

¹H-NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).

1-[3,6-Dichlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V.6

¹H-NMR: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3 (m, 1H); 2,6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).

Nach der für Verbindung V.4 beschriebenen Verfahrensweise werden die folgenden Verbindungen isoliert:
1-[3-Chlor-4-(3,3-dimethylcyclohexyl)phenyl]ethanon, Verbindung V.7

¹H-NMR: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 3,1 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8–1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 3H).

1-(3-Chlor-4-tert-butylphenyl)ethanon, Verbindung V.8

¹H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).

1-(3,5-Chlor-4-cyclohexylphenyl)ethanon, Verbindung V.9
HERSTELLUNG 5
1-[(3-Chlor-4-hydroxy)phenyl]ethanon, Verbindung VII.1

X = 3 – Cl; Y = H (VII.1)

Unter Inertatmosphäre werden 63,5 ml 2-Chlor-1-methoxybenzol in 500 ml 1,2-Dichlorethan mit 167 g Aluminiumtrichlorid versetzt, wonach eine Lösung von 167 g Acetylchlorid in 200 ml 1,2-Dichlorethan zugetropft wird. Die Reaktionsmischung wird 48 Stunden auf 45°C erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung auf ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen und mit Dichlormethan extrahiert, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft werden und der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 90/10 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt wird. Die Verbindung VII.1 wird aus Cyclohexan umkristallisiert; Fp. = 107°C.
HERSTELLUNG 6 1-Prop-2-inylazepan, Verbindung 4.1
18,8 ml einer 80%igen Lösung von 3-Brompropin in Toluol werden zu 20,8 ml Hexamethylenamin und 27,9 g Kaliumcarbonat in 300 ml Acetonitril getropft. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden auf 50°C und 6 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach Filtration werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Die Verbindung 4.1 wird durch Destillation gereinigt; Kp = 61°C unter einem Druck von 26,7 Pa.

¹H-NMR: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).

Auf die gleiche Art und Weise werden hergestellt:
1-Prop-2-inylazocan, Verbindung 4.2

¹H-NMR: 3,3(s,2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, 10H).

1-Prop-2-inylpiperidin, Verbindung 4.3

¹H-NMR: 3,2(s,2H); 3,1 (s, 1H); 2,3 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H).

HERSTELLUNG 7
4-Acetyl-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Va.1

X = 3 – Cl; Y = H; Z = OTf (Va.1)

26,7 g 1-[(3-Chlor-4-hydroxy)phenyl]ethanon (Verbindung VII.1) in 700 ml Pyridin werden bei 0°C tropfenweise mit 26,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Die Reaktionsmischung wird 36 Stunden bei 0°C gerührt, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen werden und der Rückstand in 0,1 N Salzsäurelösung in Dichlormethan aufgenommen wird. Nach Phasentrennung werden die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 95/5 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt.

¹H-NMR: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d, 1H).

Auf die gleiche Art und Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-Acetyl-2,6-dichlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Va.2

X = 3 – Cl; Y = 6 – Cl; Z = OTf (Va.2)
¹H-NMR: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H).

4-Brom-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung IIIa.1, aus 4-Brom-2-chlorphenol.

X = 3 – Cl; Y = H (IIIa.1)
¹H-NMR: 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H).

4-Brom-3-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung IIIa.2

X = 2 – Cl; Y = H (IIIa.2)
¹H-NMR: 8,0(m,2H); 7,5 (d, 1H)

4-Brom-2-methylphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung IIIa.3

X = 2 – CH₃; Y = H (IIIa.3)
¹H-NMR: 7,7 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 2,3 (s, 3H).

4-Bromphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung IIIa.4

X = Y = H (IIIa.4)
¹H-NMR: 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H).

HERSTELLUNG 8 4-[3-(1-Azepanyl)prop-1-inyl]-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Ia.1
Unter Inertatmosphäre werden 4 g 4-Brom-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat (Verbindung IIIa.1), 0,062 g Kupferiodid, 10 ml Pyridin und 20 ml Triethylamin mit 1,96 g 1-Prop-2-inylazepan (Verbindung 4.1) gefolgt von 0,457 g Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium als Katalysator versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen werden und der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 80/20 als Elutionsmittel gereinigt; Fp. = 192°C.

¹H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).

Auf die gleiche Art und Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-[3-(1-Azepanyl)prop-1-inyl]-3-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Ia.2

¹H-NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).

4-[3-(1-Azepanyl)prop-1-inyl]-2-methylphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Ia.3

¹H-NMR: 7,5 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (m, 8H).

4-[3-(1-Azocanyl)prop-1-inyl]-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Ia.4

¹H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 10H).

4-[3-(1-Piperidinyl)prop-1-inyl]-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Ia.5

¹H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 2,4 (m, 4H); 1,8–1,5 (m, 6H).

4-[3-(1-Azepanyl)prop-1-inyl]phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung Ia.6
HERSTELLUNG 9 1-[3-Chlor-4-(4-fluorphenyl)phenyl]ethanon, Verbindung V.10
Unter Inertatmosphäre werden 19,7 g 4-Acetyl-2-chlorphenyltrifluormethansulfonat (Verbindung Va.1), 10 g 4-Fluorbenzolboronsäure, 2 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, 17,9 g Natriumcarbonat in 84,5 ml Wasser, 591 ml Toluol, 200 ml Ethanol und 5,51 g Lithiumchlorid 8 Stunden bei 60°C gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Filtration werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abgezogen. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 97/3 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt; Ausbeute = 94%.

¹H-NMR: 8,0 (1H, s); 7,9 (1H, d); 7,5 (3H, m); 7,3 (2H, m); 2,6 (3H, s).

Auf die gleiche Art und Weise werden die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen V.11 bis V.15 hergestellt:
TABELLE 1
1-(2,6-Dichlorbiphenyl-4-yl)ethanon, Verbindung V.16

¹H-NMR: 8,0 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H).

1-(2,6-Dichlor-4'-fluorbiphenyl-4-yl)ethanon, Verbindung V.17

¹H-NMR: 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H).

HERSTELLUNG 10 3-Chlor-3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]propenal, Verbindung IV.1
Bei einer Temperatur zwischen –5 und 2°C werden 3,51 ml Oxalylchlorid zu einer Lösung von 3,72 ml Dimethylformamid und 20 ml wasserfreiem Dichlormethan gegeben, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Nach schneller Zugabe einer Lösung von 3,92 g 1-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanon (Verbindung V.6) in 10 ml Dichlormethan wird die Reaktionsmischung 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Reaktionsmischung auf ein Eis-/Wasser-Gemisch gegossen, wonach 20 ml wässrige 2,84 M Natriumethoxidlösung zugegegeben werden. Nach Waschen mit 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Wasser und Phasentrennung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Das erhaltene Öl wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 97/3 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt.

¹H-NMR: 10,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 6,6 (d,1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).

Auf die gleiche Art und Weise werden die in den nachstehenden TABELLEN 2 und 3 aufgeführten Verbindungen IV.2 bis IV.18 hergestellt:
TABELLE 2
TABELLE 2 (Fortsetzung 1)
TABELLE 3
HERSTELLUNG 11 3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenylethin, Verbindung II.1.
Unter Inertatmosphäre und kräftigem Rühren werden 5,3 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 80 ml 1,4-Dioxan wird unter Rückfluss erhitzt. Nach schneller Zugabe einer Lösung von 15 g 3-Chlor-3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]propenal (Verbindung IV.1) in 130 ml 1,4-Dioxan wird die Reaktionsmischung 1 Stunde am Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung in ein großes Volumen Dichlormethan gegossen. Nach Phasentrennung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt; Ausbeute = 80%.

¹H-NMR: 7,5 (1H, s); 7,3 (2H, m); 4,2 (1H, s); 3,2 (1H, m); 1,4 (2H, m); 1,2 (4H, m); 1,0 (6H, s); 0,9 (6H, s).

Auf die gleiche Art und Weise werden die in den nachstehenden TABELLEN 4 und 5 aufgeführten Verbindungen II.2 bis II.16 hergestellt:
TABELLE 4
TABELLE 4 (Fortsetzung 1)
TABELLE 5
TABELLE 5 (Fortsetzung 1)
HERSTELLUNG 12
3,5-Difluorbenzolboronsäure, Verbindung 2.1 20 g 1-Brom-3,5-fluorbenzol in 300 ml Diethylether werden bei –78°C mit 91,5 ml tert-Butyllithium versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei –78°C gerührt und dann mit 14,2 ml Trimethylborat versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei –78°C und dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann werden 200 ml einer wässrigen 1 N Salzsäurelösung zugegeben. Nach Extrahieren mit Diethylether wird die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird in Cyclohexan aufgenommen, wonach der erhaltene Niederschlag abfiltriert wird.

¹H-NMR: 7,4 (3H, m); 7,2 (2H, m).

HERSTELLUNG 13
4-Brom-3-chloracetophenon, Verbindung Va.3

X = 3 – Cl; Y = H; Z = Br (Va.3)

Eine Lösung von 100 g 4-Bromacetophenon in 250 ml Dichlormethan wird bei 0°C zu 133,34 g Aluminiumchlorid in 600 ml Dichlormethan getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C werden 28,3 ml vorher ausgefrorenes (–75°C) Chlor bei 0°C durch das Medium geleitet. Nach Phasentrennung und Extraktion mit Dichlormethan werden die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Rückstand wird aus Hexan umkristallisiert; Ausbeute = 57%; Fp. = 80°C.
HERSTELLUNG 14
3-Chlor-3-(4-brom-3-chlorphenyl)propenal, Verbindung IVa.1

X = 3 – Cl; Y = H; Z = Br (IVa.1)

Bei einer Temperatur zwischen 3 und 6°C werden unter kräftigem Rühren 15,08 ml Oxalylchlorid zu 16 ml Dimethylformamid in 200 ml Dichlormethan gegeben. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird 30 Minuten gerührt und dann eine Lösung von 13,4 g 4-Brom-3-chloracetophenon (Verbindung Va.3) in 40 ml Dichlormethan zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, wonach die Reaktionsmischung durch Zugabe einer Lösung von 18,9 g Natriumacetat in 50 ml Wasser hydrolysiert wird. Nach 30 Minuten Rühren bei Umgebungstemperatur, Phasentrennung und Extraktion mit Dichlormethan werden die organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert; Ausbeute = 87%; Fp. = 134°C.
HERSTELLUNG 15 1-[3-(4-Brom-3-chlorphenyl)prop-2-inyl]azepan, Verbindung Ia.7
a) 1-Brom-2-chlor-4-ethinylbenzol, Verbindung IIa.1
Unter Inertatmosphäre werden 6,9 g Natriumhydroxid in 220 ml Wasser gelöst und mit 100 ml 1,4-Dioxan versetzt, wonach die Reaktionsmischung auf 75°C erhitzt wird. Nach Zugabe einer Lösung von 16 g 3-Chlor-3-(4-brom-3-chlor-phenyl)propenal (Verbindung IVa.1) in 400 ml 1,4-Dioxan wird die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 85°C gerührt. Nach Abkühlenlassen der Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur werden 1300 ml Dichlormethan zugegeben. Nach Phasentrennung wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen von den Lösungsmitteln befreit. Die erhaltene Verbindung wird direkt im folgenden Schritt eingesetzt.
b) 1-[3-(4-Brom-3-chlorphenyl)prop-2-inyl]azepan, Verbindung Ia.7
2,53 ml 36%ige wässrige Formaldehydlösung werden zu 2,46 ml Hexamethylenimin in 40 ml 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Diese Lösung wird zu 4,28 g der oben erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 0,17 g Kupfer(II)-chloriddihydrat in 120 ml 1,2-Dimethoxyethan gegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluss gerührt, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen werden und der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis von 90/10 bis 80/20 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt wird; Ausbeute = 82%.

¹H-NMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).

HERSTELLUNG 16 2-{2-Chlor-4-[3-(1-azepanyl)prop-1-inyl]phenyl}adamantan-2-ol, Verbindung I'.1
3,1 g 1-[3-(4-Brom-3-chlorphenyl)prop-2-inyl]azepan (Verbindung Ia.7) in 50 ml Diethylether werden bei –78°C mit 5,6 ml einer 15%igen Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt, wonach 1 Stunde bei –75°C gerührt wird. Immer noch bei –78°C werden 1,38 g Adamantan-2-on in 25 ml Diethylether zugegeben, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei –78°C gerührt wird.
Die Reaktionsmischung wird wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und dann mit einem Eis/Wasser-Gemisch versetzt. Nach Phasentrennung und Extraktion mit Diethylether werden die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 85/15 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt; Ausbeute = 73%; Fp. = 95°C.
HERSTELLUNG 17
4,4-Dimethylcyclohexanon, Verbindung 3.1
a) 4,4-Dimethylcyclohex-2-enon
81 ml But-3-en-2-on und 88 ml 2-Methylpropionaldehyd in 450 ml Benzol werden bei Umgebungstemperatur mit 1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt, wonach die Reaktionsmischung 13 Stunden unter Rückfluss erhitzt wird, um das Wasser azeotrop auszukreisen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Nach Destillation werden 31,1 g der erwarteten Verbindung isoliert; Kp. = 78°C (unter einem Druck von 22 mbar).
b) 31,1 g 4,4-Dimethylcyclohex-2-enon werden in 100 ml Pentan in einem Autoklaven unter einem Druck von 5 bar in Gegenwart von 1,6 g 5% Palladium auf Kohle hydriert. Die Reaktionsmischung wird filtriert und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit.
HERSTELLUNG 18
2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol, Verbindung IX.1
a) 2-Chlor-4-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)phenol
15,1 g 4-Brom-2-chlorphenol in 150 ml Tetrahydrofuran werden bei –78°C mit 100 ml einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt, wonach die Reaktionsmischung 1 Stunde bei –78°C gerührt wird. Nach Zugabe von 10,1 g 4,4-Dimethylcyclohexanon (Verbindung 3.1) wird die Reaktionsmischung noch 30 Minuten bei –78°C und dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäurelösung hydrolysiert und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Feststoff wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis von 98/2 bis 90/10 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 11,8 g Feststoff erhalten.

¹H-NMR: 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,5 (s, 1H); 1,9–1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H)

b) 11,8 g 2-Chlor-4-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)phenol in 200 ml Essigsäure werden mit 50 ml einer 57%igen wässrigen Iodwasserstoffsäurelösung versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen werden. Nach Zugabe von 40%iger Natronlauge, wässriger Natriumcarbonatlösung und dann wässriger Natriumhydrogensulfatlösung wird mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Die erhaltene Verbindung wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 95/5 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt.

¹H-NMR: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 1,9 (m, 1H); 1,6–1,2 (m, 8H); 0,9 (s, 6H)

HERSTELLUNG 19
2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenyltrifluormethansulfonat, Verbindung III.1
9,7 g 2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol (Verbindung IX.1) in 60 ml Pyridin werden bei 5°C mit 8,2 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt, wonach die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 0°C gelassen und dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird hydrolysiert und dann mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Rückstand wird in Toluol aufgenommen, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen werden. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis von 100/0 bis 99/1 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Es werden 15 g der Verbindung erhalten.

¹H-MNR: 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 2,5 (m, 1H); 1,6–1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H).

BEISPIEL 1 1-{3-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]prop-2-inyl}azepan-hydrochlorid.
Unter Inertatmosphäre werden 2,57 g 3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenylethin (Verbindung II.1) in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan (DME) mit 0,08 g Kupfer(II)chlorid-dihydrat versetzt. Danach wird schnell eine Lösung von 1,19 ml Formaldehyd und 1,162 ml Hexamethylenimin in 10 ml DME zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, wonach unter kräftigem Rühren gasförmige Salzsäure durchgeleitet wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Dieser Niederschlag wird unter vermindertem Druck getrocknet und dann aus Toluol umkristallisiert; Ausbeute = 75%; Fp. = 187°C (HCl).
Auf die gleiche Art und Weise werden die in den nachstehenden TABELLEN 6 und 7 aufgeführten BEISPIELE 2 bis 16 hergestellt:
TABELLE 6
TABELLE 6 (Forsetzung 1)
TABELLE 7
TABELLE 7 (Forsetzung 1)
BEISPIEL 17 1-(3-(4-Adamantan-2-yl-3-chlorphenyl)prop-2-inyl]azepan-hydrochlorid.
Unter Inertatmosphäre werden 3,68 g 2-{2-Chlor-4-[3-(1-azepanyl)prop-1-inyl]phenyl}adamantan-2-ol (Verbindung I'.1) in 20 ml Acetonitril und 10 ml Dichlormethan mit 3,46 g Natriumiodid und dann mit 2,35 ml Chlortrimethylsilan versetzt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 30°C gerührt und dann mit 1,06 ml Essigsäure, 10 ml Acetonitril sowie 1,81 g Zinkpulver versetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 Stunden auf 80°C erhitzt, auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, filtriert und mit Diethylether gewaschen. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 87,5/12,5 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt; Fp. = 218°C (HCl).
BEISPIEL 18 1-[3-(2-Chlor-3',5'-difluorbiphenyl-4-yl)prop-2-inyl]azepan-hydrochlorid.
Unter Inertatmosphäre werden 9,5 g 4-[3-(1-Azepanyl)prop-1-inyl]-2-chlor-phenyltrifluormethansulfonat (Verbindung Ia.1), 5 g 3,5-Difluorbenzolboronsäure (Verbindung 2.1), 31 ml 2 M wässrige Natriumcarbonatlösung, 2,1 g Lithiumchlorid, 300 ml Toluol, 100 ml Ethanol und 0,7 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium 12 Stunden bei 80°C gerührt. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Toluol und Ethanol im Verhältnis 99/1 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Die erhaltene Verbindung wird in Diethylether aufgenommen, wonach Salzsäure durchgeleitet wird. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert und aus Toluol umkristallisiert. Fp. = 196°C (HCl).
Auf die gleiche Art und Weise werden die nachstehend aufgeführten Verbindungen gemäß den Beispielen 19 bis 32 hergestellt:
TABELLE 8
TABELLE 8 (Fortsetzung 1)

(a) ¹H-NMR: 7,7–7,3 (m, 7H); 3,6 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 1,6 (m, 8H)
(b) ¹H-NMR: 7,6-6,8 (m, 7H); 3,5 (d, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H)
(c) ¹H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,6–7,5 (m, 4H); 4,3 (s, 2H); 3,4–3,3 (m, 4H); 1,9 (m, 4H); 1,6 (m, 4H)
(d) ¹H-NMR: 7,8 (s, 1H); 7,6–7,1 (m, 5H); 4,3 (s, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (m, 4H)

BEISPIEL 31 1-{3-[4-(3,5-Difluorphenyl)-3-chlorphenyl]prop-2-inyl}azocan-hydrochlorid

Fp. = 182°C (HCl; 0,1 H₂O)

BEISPIEL 32 {3-[4-(3,5-Difluorphenyl)-3-chlorphenyl]prop-2-inyl}piperidin-hydrochlorid

Fp. = 220°C (HCl)

BEISPIEL 33 {3-[4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-3-chlorphenyl]prop-2-inyl}azepan-hydrochlorid
Unter Inertatmosphäre werden 0,76 g Dichlorobis(triphenylphosphin)palladium zu 3,6 g 1-Prop-2-inylazepan (Verbindung 4.1), 8 g [4-(4,4-Dimethylcyclohexyl)-3-chlorphenyl]trifluormethansulfonat (Verbindung III.1), 0,103 g Kupferiodid und 1,83 g Lithiumchlorid in 200 ml Triethylamin und 100 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abziehen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck wird der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung einer Mischung von Cyclohexan und Essigsäureethylester im Verhältnis 95/5 (v/v) als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, wonach durch Durchleiten von Salzsäure das Hydrochlorid gebildet wird. Nach Filtration wird der erhaltene Rückstand aus Toluol umkristallisiert.
BEISPIEL 34 1-{(Z)-3-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]propen-2-yl}azepan-hydrochlorid.
Unter Inertatmosphäre und bei Normaldruck werden 2,28 g der Verbindung aus BEISPIEL 1 in 40 ml Petrolether in Gegenwart von 2,3 ml Cyclohexen und 0,23 g mit 3,5% Blei vergiftetem Palladium auf Calciumcarbonat (Lindlar-Katalysator) hydriert. Nach Filtration über Celite wird der erhaltene ölige Rückstand in Diethylether aufgenommen, wonach Salzsäure durchgeleitet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet; Fp. = 190°C (HCl).
Auf die gleiche Art und Weise werden die nachstehenden Verbindungen gemäß den BEISPIELEN 35 bis 64 hergestellt:
TABELLE 9
TABELLE 9 (Forsetzung 1)
TABELLE 9 (Forsetzung 2)
TABELLE 9 (Forsetzung 3)
BEISPIEL 63 1-{(Z)-3-[3-Chlor-4-(3,5-difluorphenyl)phenyl]propen-2-yl}azocan-hydrochlorid

Fp. = 176°C (HCl)

BEISPIEL 64 1-{(Z)-3-[3-Chlor-4-(3,5-difluorphenyl)phenyl]propen-2-yl}piperidin-hydrochlorid

Fp. = 142°C (HCl)

BEISPIEL 65 1-{(E)-3-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]propen-2-yl}azepan-hydrochlorid
Unter Inertatmosphäre werden 19,5 ml einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH) in Toluol zu einer Lösung von 3 g der Verbindung aus BEISPIEL 1 in 25 ml Toluol getropft. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 40°C gerührt und dann auf ein Eis/Wasser-Gemisch gegossen. Nach Extraktion mit Dichlormethan und Phasentrennung wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck von den Lösungsmitteln befreit. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, wonach Salzsäure durchgeleitet wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet; Ausbeute = 74%; Fp. = 205°C (HCl).
Auf die gleiche Art und Weise werden die in der nachstehenden TABELLE 10 aufgeführten Verbindungen gemäß den BEISPIELEN 66 bis 69 hergestellt:
TABELLE 10
BEISPIEL 70 1-{3-[3-Chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]propyl}azepan-hydrochlorid.
3,6 g der Verbindung aus BEISPIEL 1 werden in Gegenwart von 0,36 g 10% Palladium auf Kohle und 50 ml Ethanol hydriert. Nach Filtration wird das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, wonach Salzsäure durchgeleitet wird. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet; Ausbeute = 59%; Fp. = 215°C (HCl).
Auf die gleiche Art und Weise werden die in der nachstehenden TABELLE 11 aufgeführten Verbindungen gemäß den BEISPIELEN 71 bis 85 hergestellt:
TABELLE 11
TABELLE 11 (Forsetzung 1)
TABELLE 11 (Fortsetzung 2)

Claims

Verbindungen der Formel:
worin: – A eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter den folgenden: -C≡C-; -CH=CH-; -CH₂-CH₂- – n gleich 1 oder 2 ist; X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt; – Y ein Wasserstoffatom oder ein Chlor- oder Fluoratom darstellt; – R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder mit einer (C₁-C₃)-Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe; eine Cycloheptyl-, tert-Butyl-, Dicyclopropylmethyl-, Bicyclo[3.2.1]octanyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydrothiopyranyl- oder 1- oder 2-Adamantylgruppe darstellt; oder R₁ eine Phenylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X oder Y von Wasserstoff verschieden ist; oder aber R₁ eine Cyclohexylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind; – R₂ und R₃ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Amin mit 5 bis 8 Kettengliedern; eine gegebenenfalls in Position 3 und 5 mit einem Methyl substituierte Morpholinylgruppe; oder eine gegebenenfalls am Phenyl mit einem Halogen oder einer Trifluormethyl-, (C₁-C₄) -Alkyl- oder (C₁-C₄)-Alkoxygruppe substituierte 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinylgruppe bilden; und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie deren Solvate und Hydrate.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin: – A eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter den folgenden: -C≡C-; -CH=CH-; -CH₂-CH₂- – n gleich 1 ist; – X ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Methylgruppe darstellt; – Y ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; – R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder mit einer Methoxy- oder Trifluormethylgruppe monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe; eine tert-Butyl- oder 1- oder 2-Adamantylgruppe darstellt; oder R₁ eine Phenylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X oder Y von Wasserstoff verschieden sind; oder aber R₁ eine Cyclohexylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind; – R₂ und R₃ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein cyclisches Amin mit 6 bis 8 Kettengliedern bilden; und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie deren Solvate und Hydrate.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2 der Formel:
worin: – A eine Gruppe darstellt, die ausgewählt ist unter den folgenden: -C≡C-; -CH=CH-; -CH₂-CH₂- – X ein Wasserstoff- oder Chloratom darstellt; – Y ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt; – R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder einer Methoxygruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe; eine tert-Butyl- oder 1- oder 2-Adamantylgruppe darstellt; R₁ eine Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt, wobei es sich versteht, dass in diesem Fall X und Y von Wasserstoff verschieden sind; und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie deren Solvate und Hydrate.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin A die -CH=CH-Gruppe, insbesondere mit (Z)-Konfiguration darstellt.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin X ein Chloratom darstellt und Y ein Wasserstoffatom darstellt.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R₁ eine mit einem Fluor- oder Chloratom oder einer Methoxygruppe monosubstituierte oder disubstituierte Phenylgruppe darstellt, und die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sowie deren Solvate und Hydrate.
Verbindungen: – 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3'-fluorbiphenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan; – 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3',5'-difluorbiphenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan; – 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3'-methoxybiphenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan; gemäß Anspruch 1 sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Solvate und Hydrate.
Verbindung 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3'-methoxybiphenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan gemäß Anspruch 1 sowie ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, Solvate und Hydrate.
Verbindung gemäß Anspruch 8, die das Fumarat von 1-[(Z)-3-(2-Chlor-3'-methoxybiphenyl-4-yl)propen-2-yl] azepan ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A die -C=C-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass: a) man entweder, wenn n = 1, eine Mannich-Reaktion zwischen dem Phenylacetylen-Derivat der Formel:
worin R₁, X und Y wie für (I) definiert sind, Formaldehyd und dem Amin (1) HNR₂R₃ , wobei R₂ und R₃ wie für (I) definiert sind, ausführt; b) oder man eine Suzuki-Kopplung zwischen der Verbindung der Formel:
worin X, Y, n, R₂ und R₃ wie für (I) def iniert sind und Z ein Brom, Iod oder die Trifluormethansulfonatgruppe (OTf) darstellt, und einem Boronderivat (2) der Formel R₁-B(OR)₂, worin R₁ wie für (I) definiert ist und R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Arylgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Metallkatalysators ausführt; c) oder, wenn R₁ eine mit einer Methylgruppe monosubstituierte, disubstituierte, trisubstituierte oder tetrasubstituierte Cyclohexylgruppe; eine Cycloheptyl-, 4-Tetrahydropyranyl-, 4-Tetrahydrothiopyranyl- oder Adamantylgruppe darstellt, man eine Kopplung zwischen der Verbindung (Ia), worin Z ein Iod- oder Bromatom darstellt, mit dem Keton (3), das R₁ entspricht, dargestellt von
in Gegenwart einer Base ausführt, um intermediär die Verbindung der Formel:
worin X, Y, n, R₂ und R₃ wie für (I) definiert sind, zu erhalten; wobei besagte Verbindung (I') anschließend unter selektiven Bedingungen reduziert wird; d) oder man eine Kopplungsreaktion zwischen dem Amin der Formel:
worin n, R₂ und R₃ wie für (I) definiert sind, und der Verbindung der Formel:
worin R₁, X und Y wie für (I) definiert sind und Z ein Brom- oder Iodatom oder eine Trifluormethylsulfonatgruppe (Triflat oder OTf) darstellt, ausführt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A die -CH=CH-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydrierung mit naszierendem Wasserstoff oder in Gegenwart von Cyclohexen der Verbindung (I), worin A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, ausführt, um die Ethylenverbindung (I) in Form eines Gemischs des Z- und E-Isomers herzustellen, oder man diese Hydrierung in Gegenwart eines trägergebundenen Metallkatalysators ausführt, um die Ethylenverbindung (I) in Z-Form herzustellen, oder man auch die Verbindung (I), worin A die Acetylengruppe -C≡C- darstellt, mit einem Metallhydrid umsetzt, um die Ethylenverbindung (I) in E-Form herzustellen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A die -CH₂-CH₂-Gruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Hydrierung der Verbindung (I), worin A eine -CH=CH- oder -C≡C-Gruppe darstellt, ausführt.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung psychotischer Störungen bestimmt ist.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung der positiven und negativen Symptome der Schizophrenie bestimmt ist.