KR20020016877A - 항정신병약 시클릭 ｎ-아르알킬 아민 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-로부터 선택된 기를 나타내고, n이 1 또는 2이고, X가 수소, 염소 또는 플루오르 원자, 메틸 또는 메톡시기를 나타내고, Y가 수소 원자 또는 염소 또는 플루오르 원자를 나타내고, R1이 시클로헥실기; 페닐기, 시클로헵틸, tert-부틸, 디시클로프로필메틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐 또는 아다만틸기를 나타내고, R2및 R3가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 시클릭 아민기를 형성하는 하기 화학식 (I)의 화합물 및 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

항정신병약 시클릭 Ｎ-아르알킬 아민 {Antipsychotic Cyclic Ｎ-Aralkyl Amines}
시그마 수용체는 여러 종류의 리간드에 의해 밝혀졌다. 먼저, 아편제 화합물인 6,7-벤조모르판 또는 SKF-10,047, 보다 구체적으로 키랄 화합물 (+) SKF-10,047(W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544)을 언급할 수 있다. 이들 화합물 중에서, 가장 흔히 사용되는 것들은 (+) N-알릴노르메타조신 또는 (+) NANM 및 (+) 펜타조신이다. 신경이완제 할로페리돌도 (+) 3-(3-히드록시페닐)-1-프로필피페리딘 및 (+) 3-PPP와 같이 시그마 수용체 리간드이다(B.L.Largent et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987).
USP 제4,709,094호는 시그마 수용체 특이적인 리간드로서 높은 활성이 있는 구아니딘 유도체를 기술하고 있고, 보다 구체적으로 디-(O-톨릴)구아니딘 또는 DTG를 언급할 수 있다. 시그마 수용체를 문헌[E. Weber et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788]에 따라 DTG로 표지하고, 또한 문헌[B. L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748]에 따라 리간드 (+) SKF-10,047 및 (+) 3-PPP로 표지한 후, 뇌에서의 시그마 수용체의 해부학적 분포를 자동 방사선 사진법으로 연구하였다. 자동 방사선 사진법 연구는 뇌의 시그마 수용체를 분명하게 확인할 수 있게 하였고, 또한 이 수용체를 펜시클리딘 수용체는 물론 다른 아편제 수용체와 구별할 수 있게 했다. 시그마 수용체는 중추 신경계에 특히 풍부하며, 뇌간, 대뇌 번연계 및 감정 조절에 관여하는 부위에 집중되어 있다. 또한 시그마 수용체는 다양한 말초 조직에서 발견된다. 따라서, 두 종류 이상의 시그마 수용체가 구분된다: (+) SKF-10,047형의 리간드가 시그마-1 수용체에 선택적으로 결합하는 반면, DTG, 할로페리돌 또는 (+) 3-PPP와 같은 다른 리간드는 시그마-1 및 시그마-2 수용체 모두에 대해 강한 친화도를 나타낸다.
EP 제461,986호는 시그마 수용체에 선택적으로 결합하고 항정신병약 활성을 가진 하기 화학식 A의 화합물을 기술한다:
이 계열의 화합물 중에서, 특별히 하기 화학식의 (Z)-1-[3-(3-클로로-4-시클로헥실페닐)알릴]아제판 히드로클로라이드를 연구하였다:
예를 들어, 다음 문헌[Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 및 Eur. J. Pharmacol. 1933, 231 (3), 465-467]을 참조할 수 있다.
그러나, 화학식 (A)의 화합물은 결점으로 여겨질 수 있는 특이한 성질을 가진다. 이는 대사과정 중 나타나는 성질로, CYP 2D6로 알려진 시토크롬 P450에 대한 의존성이다.
1957년에 최초로 유전적인 차이점이 의약품에 대한 상이한 반응의 원인일 수 있다는 것이 조사되었다.
산화적 대사과정은 개인간 및 인종간에 상당한 변화가 있음을 보인다. 최근 15년 동안 수행된 연구는 다유전자 시토크롬 P450(CYP) 패밀리(family)의 기능적 발현에서의 변화가 이들 상이함의 원인이라는 것을 보여준다. 사람에게서 이미 특성 분석이 이루어진 것들 중 극소수의 동형(isoform) 시토크롬 P450 만이 의약품의 산화적 대사과정에서 역할을 한다. 문헌[Xenobiotica, 1986, 16, 367-378]을 참조할 수 있다. 현재까지, CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 및 CYP 3A4가 그 임상적 중요성에 기초하여 확인되었다. 현재, CYP 3A4, CYP 2D6 및 CYP 2C9이 단독으로(또한 다양한 정도로) 의약품의 산화적 대사과정의 90%을 담당하는 것으로 추정된다. 이들 동형의 기능적 발현이 다수의 환경적 및 생리적 인자에 의해 조절되고 영향을 받지만, 유전적 인자가 가장 크게 영향을 미치며, 이는 의약품의 산화에서 다형의 중요한 역할을 강조한다. 이들 다형 중 일부가 연구되었다(특히, CYP 2C19 및 CYP 2D6). 보다 구체적으로, 디브리소퀸의 4-히드록시화에서의 CYP 2D6의 다형의 임상적 중요성이 입증되었다(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). CYP 2D6의 유전적 다형은 30개 이상의 중요한 의약품의 문제가 있는 대사 과정에 관여하며, 10% 이하의 백인 (Caucasian) 개체군(대사가 느리게 일어나는 집단)에 영향을 미친다. 이 동형은 항부정맥제, β-차단제, 항고혈압제, 항협심증제, 신경이완제 및 항우울제와 같은 의약품의 생체내변환을 조절한다는 것이 밝혀졌다. 소수의 예외를 제외하곤, 이들 의약품은 장기 치료용의 정신질환 및 심혈관 질환 약품에서 사용된다.
약물동태학적인 중요성은 특히 정량적 순서이다. 느린 대사활성의 개인은 다른 사람들에 비해 높은 수준의 변하지 않은 의약품을 갖는다. 이들 정량적 차이는 작은 치료 지수를 가지는 분자에 대해 상당한 임상적 영향을 갖는다.
따라서 유전학은 개인간에 관찰되는 효능에서의 차이 및 부작용의 차이에 큰 영향을 끼친다. 따라서, 효소가 유전적으로 결여된 경우에, 의약품의 대사과정이 변형될 수 있는지 여부를 측정하는 것이 중요하다.
본 발명은 시그마 수용체, 특히 중추 신경계의 시그마 수용체에 특이적으로 결합하는 시클릭 아민을 포함하는 벤젠 유도체, 이들 화합물의 제조 방법 및 이들의 제약학적 조성물에서의 용도, 보다 구체적으로 항정신병약으로서의 용도에 관한 것이다.
시그마 수용체, 특히 중추 신경계의 시그마 수용체에 대한 신규의 좋은 벤젠 유도체가 본 발명에 따라 발견되었으며, 이는 항정신병 활성을 갖지만, 낮은 대사율을 가지고(또는) 산화 과정에 CYP 2D6가 거의 또는 전혀 관여하지 않는다.
따라서, 그 일면에서, 본 발명은 다음 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 그의 용매화물 및 수화물에 관한 것이다.
(식에서,
A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-로부터 선택된 기를 나타내고,
n이 1 또는 2이고,
X가 수소, 염소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내고,
Y가 수소 원자 또는 염소 또는 플루오르 원자를 나타내고,
R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 플루오르 또는 염소 원자 또는 (C1-C3)알콕시 또는 트리플루오로메틸기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; 시클로헵틸, tert-부틸, 디시클로프로필메틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 또는 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 페닐기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 시클로헥실기를 나타내고,
R2와 R3는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 8원의 아민 환; 3번 위치및 5번 위치에서 메틸기로 임의로 치환된 모르폴리닐기; 또는 페닐에서 할로겐 또는 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기로 임의로 치환된 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딜기를 형성한다.)
"알킬"이란 용어는 직쇄상 또는 분지쇄상의 포화된 탄화수소 일가 라디칼을 의미한다.
"(C1-C4)알킬"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 라디칼을 의미한다.
"알콕시"는 O-알킬 라디칼을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물들 중에서,
A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
n이 1이고,
X가 수소 또는 염소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
Y가 수소 또는 염소 원자를 나타내고,
R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; tert-부틸, 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1이 페닐기를 나타내거나, 또는 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1이 시클로헥실기를 나타내고,
R2과 R3가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6 내지 8원의 아민 환을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염,및 그의 용매화물 및 수화물이 바람직하다.
화학식 (I)의 후자의 화합물들 중에서, 하기 화학식(I.1)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 그의 용매화물 및 수화물이 특히 바람직하다.
(식에서,
A가 -C≡C-, -CH=CH-; -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
X가 수소 또는 염소 원자를 나타내고,
Y가 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 플루오르 또는 염소 원자, 또는 메톡시기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; tert-부틸 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 모두 수소 원자가 아닌 경우, R1은 시클로헥실기 또는 페닐기를 나타낸다.)
후자의 화학식 (I.1)의 화합물 중, A가 -CH=CH-기, 특히 (Z)배열을 나타내는화합물이 바람직하다.
또한 X가 염소 원자, 바람직하게는 페닐 3번 위치에서 염소 원자를 나타내고, Y가 수소 원자를 나타내는 화학식 (I.1)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 그의 용매화물 및 수화물이 바람직하다.
특히, R1이 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐기를 나타내는 화학식 (I.1)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 그의 용매화물 및 수화물이 바람직하다.
하기 화합물들과 아울러 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 및 그의 용매화물 및 수화물이 특히 바람직하다:
1-[(Z)-3-(2-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일)프로펜-2-일]아제판;
1-[(Z)-3-(2-클로로-3',5'-디플루오로비페닐-4-일)프로펜-2-일]아제판;
및 특히 1-[(Z)-3-(2-클로로-3'-메톡시비페닐-4-일]프로펜-2-일]아제판.
본 발명에 따른 화합물의 염은 당업계의 숙련된 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 기술에 따라 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염은 화학식 (I)의 화합물의 분리 또는 적합한 결정화를 허용하는 무기산 또는 유기산의 염, 아울러 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 산으로는 피크르산, 옥살산 또는 광학적 활성이 있는 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산 또는 캄포르술폰산, 및 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 히드로겐 술페이트, 디히드로겐 포스페이트, 말레에이트, 푸마레이트, 2-나프탈렌술포네이트 또는 파라-톨루엔술포네이트와 같은 생리학적으로 허용되는 염을 형성하는 것들을 언급할 수 있다. 히드로클로라이드가 화학식 (I)의 화합물의 염 중에서 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 때, 이 화합물의 광학 이성질체는 본 발명의 필수적인 부분을 형성한다.
본 발명에 따른 화합물이 입체이성질 현상, 예를 들어 축-수평 방향 유형 또는 Z-E형의 입체이성질 현상을 나타낼 때, 본 발명은 이 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
본 발명은 순수한 이성질체 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함할 뿐만 아니라, 또한 모든 비율의 이성질체 혼합물 형태의 화학식 (I)의 화합물도 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 통상의 분리 기술에 의해 순수한 이성질체 형태로 단리된다. 예를 들어, 그 원리가 잘 알려져 있는 광학적으로 활성이 있는 산 또는 염기를 가진 라세미 혼합물의 염의 분별 재결정화, 또는 키랄 상(phase) 또는 비키랄 상을 이용한 통상의 크로마토그래피 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 실리카 겔 또는 C18-그래프트 실리카 겔에서 염소화된 용매/알콜과 같은 혼합물로 용리하는 분리를 사용할 수 있다.
또한 화학식 (I)의 상기 화합물은 하나 이상의 수소, 탄소 또는 할로겐 원자, 특히 염소 또는 플루오르 원자가 그의 방사성 동위 원소, 예를 들어 삼중 수소 또는 탄소-14로 치환된 화합물을 포함한다. 이 같이 표지된 화합물은 대사과정 또는 약물동태학의 연구, 생화학 시험에서 수용체 리간드로서 유용하다.
화학식 (I)의 화합물 분자 및 반응 중간체 중에 존재할 수 있는 관능기는 예상 화합물의 명확한 합성을 보증하는 보호기로 영구적인 형태로 또는 일시적인 형태로 보호될 수 있다. 보호 및 탈보호 반응은 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 기술에 따라 수행된다. "아민, 알콜, 페놀티올 또는 카르복실산에 대한 일시적 보호기"란 표현은 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. and Wuts P. G. M., ed. John Wiley and Sons, 1991; 및 Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.]에 기술된 것과 같은 보호기를 의미한다.
당업계에서 숙련된 기술을 가진 자는 적절한 보호기를 선택할 수 있을 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 후속하여 또는 하나 이상의 단계에서 생성되는 다른 관능기의 전구체기를 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 주제는 다음과 같은 특징을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법이다.
1) A가 -C≡C-기를 나타낼 때,
a) n=1이라면, 하기 화학식 II의 페닐아세틸렌 유도체, 포름알데히드 및 아민 (1) HNR2R3(R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같음) 사이에 만니히(Mannich) 반응을 수행하거나, 또는
(식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
b) 염기 및 금속 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 Ia의 화합물과 화학식 R1-B(OR)2의 붕소 유도체 (2)(R은 수소 원자, 알킬 또는 아릴기를 나타냄) 사이에 수즈키(Suzuki) 커플링을 수행하거나, 또는
(식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄술포네이트(OTf)기를 나타낸다.)
c) R1이 메틸기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 시클로헵틸기; 4-테트라히드로피라닐기; 4-테트라히드로티오피라닐기 또는 아다만틸기를 나타낼 때는, 염기 존재 하에서 화학식 (Ia) (여기서, Z는 요오드 또는 브롬 원자를 나타냄)의 화합물과로 나타내어지는 R1에 상응하는 케톤 (3) 사이에 커플링을 수행하여 하기 화학식 (I')의 중간체 화합물을 제공하고, 이어서상기 화학식 (I')의 화합물을 선택적 조건 하에서 환원시키거나, 또는
(식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에 대해 정의된 것과 같다.)
d) 하기 화학식 (4)의 아민과 하기 화학식 (III)의 화합물 사이에 커플링 반응을 수행하고,
(식에서, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
(식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플루오로메틸술포네이트(트리플레이트 또는 OTf)기를 나타낸다.)
2) A가 -CH=CH-기를 나타낼 때, 발생기 수소를 이용하거나 또는 시클로헥센존재 하에 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 및 E 이성질체의 혼합물 형태로 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 지지체 상의 금속 촉매 존재 하에 A가 아세틸렌기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 형태의 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 별법으로 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 금속 수소화물과 반응시켜서 E 형태의 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하고,
3) A가 -CH2-CH2-기를 나타낼 때, A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화한다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (1a)는 가열, 바람직하게는 80℃ 내지 90℃의 온도로 가열 하에, 1,2-디메톡시에탄 또는 1,4-디옥산과 같은 극성 용매 중에서 수행한다. 축합 반응을 용이하게 하기 위해, 예를 들어 염화 제1 구리 (II) 또는 염화 제2 구리 (III)와 같은 금속염이 사용될 수 있다.
본 발명의 방법의 단계 (1b)에서, 수즈키 커플링은 바람직하게는 Z가 OTf를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물과 화학식 R1-B(OH)2의 붕소 유도체 (2) 간에 수행한다. 반응은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 알콕시드, 인산염 또는 탄산염, 보다 특별히 인산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 염기 존재 중에 일어난다. 반응은 금속 촉매, 예를 들어 구리, 주석 또는 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매와 임의로는 조촉매로 작용하는 염화 리튬과 같은 할로겐화물 존재 하에 수행한다. 본 방법은 가열, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃의 온도로 가열 하에 톨루엔 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 불활성 용매 중에서, 또는 바람직하게는 톨루엔/수용액 이상(二相) 매질 중에서 임의로는 에탄올과 같은 알콜을 조금 가하여 수행한다.
수즈키 커플링은 다수의 공개된 문헌, 예를 들어 문헌[Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 및 J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208]에서 연구되었다. 붕산 (2) R1-B(OH)2는 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 tert-부틸리튬과 같은 염기 존재 중에, 예를 들어 트리메틸 보레이트의 작용에 의해 상응하는 할로겐, 바람직하게는 브롬 유도체 R1Br로부터 통상적으로 합성된다.
단계 (1c)에서, 커플링은 낮은 온도, 바람직하게는 -80℃ 내지 -70℃에서, 불활성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르 중에서, n-부틸리튬과 같은 염기 존재 중에서 Z가 브롬 원자를 나타내는 화학식 (Ia)의 화합물에 대해 수행한다. 화합물 (I')의 화합물 (I)로의 환원은 선택적 조건 하에서, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062]에 기재된 방법에 따라서, 아세토니트릴/디클로로메탄과 같은 염소화 용매의 혼합물 중에서 클로로트리메틸실란 및 요오드나트륨의 작용 후, 아연 존재중의 아세트산 처리에 의해, 또는 별법으로는 요오드화수소산의 작용에 의해 또는 트리플산 중의 소듐 테트라보로하이드라이드의 작용에 의한 이온성 수소화 반응에 의해 수행한다.
본 발명 방법의 단계 (1d)에서, 커플링은 팔라듐 촉매, 하나 이상의 삼차 아민 및 임의로는 염화 리튬 존재 중에 수행한다. 바람직하게는 Z가 트리플레이트를나타내는 화합물 (III)이 사용되며, 이 방법은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 또는 디클로로디(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 팔라듐 촉매 및 임의로는 요오드화 구리와 같은 조촉매 존재 중에 수행한다. Z가 트리플레이트를 나타낼 때, 또한 염화 리튬도 사용된다. 이 커플링은 바람직하게는 반응 혼합물의 환류 온도에서 트리에틸아민 및 피리딘 존재 중에 수행한다. 소노가시라(Sonogashira) 커플링으로 알려진 이러한 유형의 커플링에 대해서는 문헌 [J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 및 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 및 Synthesis, 1987, 981]을 참조할 수 있다.
A가 Z 형태의 -CH=CH-기를 나타내는 화합물 (I)을 제조하기 위해, 수소화 반응은 일반적으로 시클로헥센, 및 황산 바륨 또는 탄산 칼슘 상의 팔라듐과 같은 지지체 상의 금속 촉매 또는 라니 (Raney) 니켈, 또는 바람직하게는 린드라르 (Lindlar) 촉매 존재 중에서, 석유 에테르 또는 알콜성 용매와 같은 반응에 불활성인 용매 중에서 수행한다. E 형태의 화합물 (I)을 제조하기 위해, 바람직하게 사용되는 금속 수소화물은 톨루엔과 같은 불활성 용매 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBALH)이다.
A가 -CH2-CH2-기를 나타내는 화합물 (I)을 제조하기 위해, 수소화 반응은 일반적으로 알콜, 예를 들어 에탄올 중에서, 산화 백금 또는 바람직하게는 목탄 상의 팔라듐과 같은 촉매 존재 중에서 수행한다.
상기에서 사용된 알켄 및 알킨을 환원시키기 위한 기술로는, 문헌["Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York]을 참조할 수 있다.
A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화합물 (I)의 일반적인 제조 방법은 하기 반응식 1에 기술되어 있다.
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반응식 1에서, A는 -C≡C-이고, X, Y, n, R1, R2및 R3는 (I)에서 정의된 것과 같고, R은 수소 원자 또는 알킬 또는 아릴기를 나타내고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타내고, Z'는 Z가 브롬 또는 요오드를 나타낼 때는 트리플레이트를 나타내고, 그렇지 않을 때에는 Z'는 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다. 경로 D로 표시된 커플링 반응에서 치환기 Z 및 Z' 특성의 중요성이 하기에서 자세히 기술될 것이다.
화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IV)의 클로로아크롤레인을 염기성 매질 중에서의 처리에 의해, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 바람직하게는 1,4-디옥산과 같은 용매 중에서 용매의 환류 온도에서 수산화나트륨의 작용에 의해 획득한다.
(식에서, X, Y 및 R1은 (I)에서 정의된 것과 같다.)
클로로아크롤레인 (IV)는 화학식 (V)의 아세토페논으로부터 빌스메이어 (Vilsmeier) 착물의 작용에 의해 제조된다.
(식에서, X, Y 및 R1은 (I)에서 정의된 것과 같다.)
예를 들어, 시판되는 빌스메이어 착물인 (클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드, 또는 옥살릴 클로라이드, 옥시염화인 또는 포스겐과 결합된 이치환된 포름아미드로부터 얻은 빌스메이어 착물을 사용한다. 반응은 일반적으로 염소화된 용매 또는 에테르 중에서 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. -10℃ 내지 10℃의 온도에서 디클로로메탄 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드로부터 얻은 빌스메이어 착물이 보다 바람직하게 사용된다.
이 유형의 반응에 대해서는, 예를 들어 문헌[J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 및 Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99]을 참조할 수 있다.
아세토페논 (V)은 공지되어 있거나, 또는 문헌 [Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 및 J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652]에 기술되어 있는 것과 같은 공지된 방법에 따라 제조된다.
반응식 2는 화합물 (V)를 제조하기 위해 사용된 방법을 예시한다.
반응식 2에서, X, Y 및 R1은 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Cy는 화학식 (I')에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타내고, R은 수소 원자 또는 알킬 또는 아릴기를 나타내고, P는 메틸과 같은 케톤 관능기에 대한 보호기를 나타낸다.
화합물 (V)는 화합물 (Ia)로부터 화합물 (I)로의 전환에 대해 기술된 것과 같이 붕소 화합물 R1-B(OR)2(2)의 작용에 의해 화합물 (Va)로부터 직접 얻을 수 있다. 또한 화합물 (Va)의 케톤 관능기는 통상의 방법에 의해, 예를 들어 파라톨루엔술폰산과 같은 산 존재 중의 상응하는 알콜 중에서 트리알킬 오르토포르메이트의 작용에 의해 보호될 수 있다. 따라서, 이와 같이 하여 얻어진 화합물 (Vp)는 화합물 (Ia)로부터 화합물 (I')로의 전환에 대해 기술된 조건 하에서 케톤과 반응시킨다. 산성 매질 중에서의 가수분해에 의해 케톤 관능기를 탈보호하여 화합물 (V')을 생성한다. 이후 상기 화합물 (V')를 화합물 (I')로부터 화합물 (I)로의 전환에서 기술된 온화한 조건 하에서 환원시킨다.
어떤 경우에는, 예를 들어 R1이 4,4-디메틸시클로헥실 또는 4-테트라히드로피라닐기를 나타낼 때는, 화학식 (VI)의 중간체 화합물이 생성될 수 있고, 이 중간체 화합물은 케톤 관능기를 먼저 보호하고 수소화 반응 (예를 들어, 메탄올 중에서 목탄 상의 팔라듐 존재 중에) 후 케톤 관능기를 탈보호한 후, 목적하는 화합물 (V)를 생성한다.
(식에서, X=O 또는 -C(CH3)2)
X 및(또는) Y가 수소가 아닌 화합물 (V)은 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 알려진 방법에 의해 X =Y=수소인 화합물 (V)로부터 획득할 수 있다. 예를 들어, X 및(또는) Y가 염소 원자를 나타낼 때, 방향족 핵의 염소화는 루이스 산, 바람직하게는 알루미늄 트리클로라이드 존재 중에 디클로로메탄과 같은 염소화된 용매 중에서, 바람직하게는 0℃에서 기체 염소의 작용에 의해 일어난다.
화합물 (Va)은 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 알려진 방법에 따라 제조할 수 있다.
예를 들어, Z가 트리플레이트를 나타낼 때, 화합물 (Va)는 반응식 3에 나타낸 것과 같이 제조할 수 있다.
반응식 3에서, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다. 화합물 (VIII)은 상업적으로 구입할 수 있거나 또는 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
또한, 다른 일면에 따라, 본 발명의 주제는 화학식 (Ia)의 화합물이다.
<화학식 Ia>
(식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타낸다.)
이들 화합물은 신규하고, 화합물 (I)의 합성에서 중요한 중간체를 구성한다.
또한, 본 발명은
n=1일 때, 화학식 (IIa)의 페닐아세틸렌 유도체, 포름알데히드 및 아민 (1) HNR2R3사이에서 만니히 반응을 수행하거나, 또는
(식에서, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타낸다.)
팔라듐 촉매, 하나 이상의 삼차 아민 및 임의로는 염화 리튬 존재 중에 화학식 (4)의 아민과 화학식 (IIIa)의 유도체 사이에 커플링 반응을 수행하는 것을 특징으로 하는 유도체 (Ia)의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 4>
(식에서, R2, R3및 n은 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
(식에서, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트를 나타내고, Z'는 Z가 트리플레이트를 나타내면 브롬 또는 요오드 원자를 나타내거나, 그렇지 않으면 Z'는 트리플레이트를 나타낸다.)
만니히 반응은 화합물 (II)에서 화합물 (I)로의 전환에 대해 기술된 것과 동일한 조건 하에서 수행한다.
화합물 (III) 및 (4)의 커플링에 대해 기술된 소노가시라 반응이 화합물 (IIIa)와 (4) 사이의 커플링에 이용될 수 있다. Z가 트리플레이트를 나타내고, Z'가 브롬 또는 요오드 원자를 나타낼 때, 반응은 염화 리튬없이 수행된다. 반면, Z가 브롬 또는 요오드 원자를 나타내고, Z'가 트리플레이트를 나타낼 때, 반응은 염화 리튬 존재 중에 수행된다. 염화 리튬의 사용은 커플링 반응의 조정을 가능하게 한다.
프로파르길아민 (4) (n=1일 때)는 통상의 방법, 예를 들어 문헌[TetrahedronLett. 1989, 30 (13), 1679-1682]에 따라 아민 (1) HNR2R3및 3-브로모프로핀으로부터 출발하여 50℃ 내지 80℃의 온도에서 아세토니트릴 중에서 탄산 칼륨의 작용에 의해 제조할 수 있다.
Z=OTf인 화합물 (III)는 화합물 (IX)의 상응하는 알콜로부터 피리딘 중의 무수 트리플루오로메탄술폰산(무수 트리플산)의 작용에 의해 통상적으로 얻을 수 있다.
(식에서, X, Y 및 R1은 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
알콜 (IX)은 화합물 (Ia)에서 화합물 (I)로의 전환 또는 화합물 (Va)에서 화합물 (V)로의 전환에 대해 앞서 기술된 방법에 따라 화학식 (IXa)의 화합물로부터 획득된다.
(식에서, Z''는 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.)
화합물 (IXa)는 상업적으로 구입할 수 있거나, 또는 당업계에서 숙련된 기술을 가진 자들에게 잘 알려진 기술에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (IIa)는 화합물 (IV)에서 화합물 (II)로의 전환 및 화합물 (V)에서 화합물 (IV)로의 전환에 대해 기술된 방법에 따라 화학식 (IVa)의 클로로아크롤레인 (화합물 (IVa)는 화학식 (Va)의 아세트페논으로부터 얻음)으로부터 얻는다.
(식에서, X 및 Y는 (I)에서 정의한 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 OTf를 나타낸다.)
(식에서, X 및 Y는 (IVa)에 대해 기술된 것과 같다.)
본 발명에 따른 화합물은 생화학적 및 약리학적 연구를 거쳤다. 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물은 시그마 수용체, 특히 중추 신경계의 시그마 수용체에 특이적으로 결합한다.
시그마-1 수용체에 대한 친화도를 문헌[De Haven-Hudkins et al., Life Science 1993, 53, 41-48]의 방법에 따라3H-(+)-펜타조신을 리간드로 사용하여 기니아 피그 뇌 막에 대해 시험관내 연구를 하였다. (+)-펜타조신은 시그마-1 수용체에 특이적으로 결합한다. 기니아 피그 뇌막 단편을 통상의 방법에 따라 준비하였다. 막 준비물(0.3mg 단백질/ml)을 0.5nM [3H]-(+)-펜타조신 존재 중에 150분 동안 37℃에서 배양하였다. 10μM (+)-펜타조신 존재 하에서 비특이적 결합을 측정하였다. 이후 막을 여과시키고 3회 세척하였다. 특이적으로 결합된 [3H]-펜타조신 분획을 측정하기 위해 여과된 물질을 분석하였다. 이들 조건 하에서, 본 발명의 화합물(이에 대한 실시예는 후술함)은 0.1nM 내지 100 nM의 IC50을 가진다.
본 발명에 따른 화합물이 시그마-2 수용체와 상호작용할 수 있는 능력을 문헌[R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192]의 방법에 따라 [3H]-DTG를 리간드로 사용하여 쥐 비장막에 대해 시험관내 시험하였다. 막 준비물 (1ml)을 2nM [3H]-DTG 90분 동안 20℃에서 배양하였다. 비특이적 결합의 양을 10μM DTG 또는 할로페리돌 존재 중에서 개산하였다. 막을 여과시키고 2회 세척하고, [3H]-DTG에 특이적으로 결합된 양을 측정하기 위해 여과된 물질을 분석하였다. 본 발명에 따른 화합물은 1nM 내지 500nM의 시그마-2 활성을 가진다.
또한 문헌[P.Worms et al., Life Science 1986, 39, 2199-2208]에 따라 리간드 (+)-3PPP(0.05㎍/ml)로 유도된 전환 모델을 사용하여 마우스의 생체내에서 시그마-1 활성을 연구하였다. 본 발명에 따른 화합물을 0.25mg/kg의 투여량으로 복강내 투여하고, 1mg/kg의 투여량으로 경구 투여하였다.
본 발명의 화합물의 잠재적인 항정신병 활성을 문헌[Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615]에 기술된 다양한 시험에 따라 다음과 같이 연구하였다. 본 발명에 따른 화합물을 암페타민 (2.5mg/kg으로 복강내 투여) 및 코카인 (16mg/kg의 투여량으로 복강내 투여)으로 마우스에서 유도된 활동항진 모델에 따라 연구하였다. 또한 랫에서의 활동 회피 시험을 사용하였다. 이들 시험은 본 발명에 따른 화합물의 항정신병약 활성을 보여주었으며, 그 예를 하기에 나타내었다. 또한 본 발명의 화합물은 1회 투여 후 및 반복 투여 후 양쪽 모두에서 본 발명에 따른 화합물과 통상의 신경이완제 사이에 유사성이 존재함을 보여준다. 일부 화합물의 경우, 얻어진 결과는 본 발명에 따른 생성물이 A9(흑색질)보다는 A10(복면(腹面) 면적=VTA)에서 큰 선택성을 가짐, 즉 자발적으로 활성이 있는 도파민작용성 뉴론의 수가 A10에서만 증가되고 A9에서는 그렇지 않았음을 증명한다. 이 성질은 매우 흥미로운 것으로, 왜냐하면 A9 구조가 통상의 항정신병약제에 의해 얻어지는 추체외(錐體外) 효과에 크게 관여하기 때문이다 (L. A. Chiodo 및 B. S. Bunney; Catecholamines; Neuropharmacology and Central Nervous System-Theoretical aspects 1984, 369-391).
이들 생화학적 및 행동학적 시험 중에 관측되는 결과에 따르면, 본 발명에 따른 화합물은 항정신병약 활성을 나타낸다.
CYP 2D6의 관여는 사람 간 미소체 분획에 대한 시험관내 대사연구에 의해 입증될 수 있다. 가장 흔히 사용되는 개념은 특이적 억제제에 의한 효소의 억제이다. 퀴니딘이 그의 Ki값(Ki는 효소에 대한 활성 성분의 억제 상수의 절대값)의 20배로 사용되었다.
다양한 모델로 특정 대사 반응에서의 CYP 2D6의 관여를 입증할 수 있다.
- 산화환원 보조인자 (NADPH)의 존재 중 및 CYP 2D6에 대한 Ki값의 20배의 퀴니딘의 존재 또는 부재 중에서 배양된 모든 사람 간 동형을 함유하는 사람 간 미소체 분획을 사용하는 것이 가능하다. 퀴니딘 존재 중에 관측된 대사의 감소는 CYP 2D6 동형 억제와 관련있을 것이며, 따라서 연구된 대사 경로(들)에 그것이 관여할 가능성이 있음을 입증한다.
- 사람 시토크롬 P-450 (진테스트 코포레이션 (GENTEST Corp.))의 한 가지 동형만을 발현하는 트랜스펙션된 세포로부터 준비된 미소체 분획도 또한 사용할 수 있다.
- I기 및 II기 대사 반응을 수행할 수 있는 일차 배양물 중의 사람 간세포를 사용할 수 있다. 이후, 배양은 퀴니딘 (강력하고 특이적인 CYP 2D6 억제제) 존재 또는 부재 중에 24시간에 걸쳐 수행된다. 문헌 [J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 구체적으로 다음과 같이 연구되었다:
- 상기 화합물을 퀴니딘 존재 또는 부재 하에 사람 간 미소체 분획 및 NADPH (산화환원 보조인자)와 함께 배양하였다. 퀴니딘 존재 중에 관측된 대사 억제 정도는 상기 화합물의 대사에 CYP 2D6이 관여한다는 것을 반영한다. 이 접근법은 간미소체 분획의 대사가 충분한 크기(즉, 시작 물질 양의 10% 이상)로 일어날 때 사용될 수 있다.
- 간 미소체에서의 상기 화합물의 대사가 너무 작아서 정확하게 억제를 정량할 수 없을 때, 또는 추가 검증이 요구될 때, 일차 배양물 중의 사람 간세포에 대한 추가의 보다 심층적인 연구가 24시간에 걸쳐 행해진다. 이후, 전체 간 대사에서 CYP 2D6의 관여 정도가 상기 화합물의 고유 제거율(intrinsic clearance) 감소 (아마도 퀴니딘 존재 중에 관측될 것임)로 밝혀졌다.
- 얻은 결과는 본 발명에 따른 화합물이 낮은 대사율을 가지고 및(또는) 산화 과정에 CYP 2D6의 관여가 거의 없다는 것을 보여준다.
이들 화합물의 약리학적 활성 투여량에서는 어떠한 독성의 징후도 나타나지 않았으며, 따라서 이들의 독성은 이들 물질이 의약품으로서 사용하기에 적합한 정도이다.
따라서, 본 발명의 화합물은 특별히 유익하고, 대뇌 허혈 및 정신분열증의 양성 및 음성 증상과 관련된 질환을 치료하기 위한 의약품으로서, 특히 항정신병약제로서 유익하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 그 신경 보호 활성, 보다 구체적으로는 어포토시스에 관련하여 매우 유익하다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 진통제로서 또는 약물 남용 및 약물 의존성 및 금단에 관련된 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명의 화합물은 또한 심혈관 도메인에서, 보다 구체적으로는 심장 리듬 이상을 조절하기 위한 활성을 가진다.
본 발명의 주제는 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 수화물, 및 적합한 부형제를 함유하는 제약 조성물이다.
상기 부형제는 제형 및 바람직한 투여 방식에 따라 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국부, 기관지내, 비강내, 경피, 직장 또는 안내(眼內) 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물로, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 가능한 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 단위 투여 형태로 통상의 제약학적 지지체와 혼합되어 상기 병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 또는 사람에게 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태는 정제, 겔 캡슐, 산제, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여 형태, 설하, 협측(頰側), 기관지내 및 비강내 투여 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태 및 직장 투여 형태를 포함한다. 국부 적용을 위해서, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 연고, 로션 또는 점안약으로 사용될 수 있다.
목적하는 예방 또는 치료 효과를 얻기 위해, 활성 성분의 투여량은 하루 0.02mg 내지 1mg/체중(kg)의 범위일 수 있다.
각각의 단위 투여 형태는 1mg 내지 25mg, 바람직하게는 5mg 내지 12mg의 활성 성분을 제약학적 지지체와 혼합하여 함유한다. 이 단위 투여 형태는 1mg 내지 100mg, 바람직하게는 5mg 내지 60mg의 일일 투여량을 투여하기 위해, 하루 1 내지 5회 투여될 수 있다.
정제 형태의 고형 조성물을 제조할 때는, 주 활성 성분을 젤라틴, 전분, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 아라비아 고무 등과 같은 제약학적 부형제와 혼합한다. 정제는 과당, 셀룰로오즈 유도체 또는 다른 적합한 물질로 코팅될 수 있거나, 또는 별법으로 정제는 연장 또는 지연된 활성을 가지고 또한 예정량의 활성 성분을 연속적으로 방출하도록 처리될 수 있다.
겔 캡슐 중의 제제는 희석제와 활성 성분을 혼합하고, 얻은 혼합물을 연질 또는 경질 겔 갭슐 내에 부어서 얻는다. 시럽 또는 엘릭시르 형태 또는 점적제 형태로 투여하기 위한 제제는 활성 성분을 향미 증진제 및 적합한 염료는 물론 감미료, 바람직하게는 무칼로리 감미료, 메틸 파라벤 및 프로필 파라벤 방부제와 함께 함유할 수 있다.
수분산성 산제 또는 과립은 활성 성분을 감미료 또는 향미 증진제와 아울러 분산제, 습윤제 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 현탁제와 혼합하여 함유할 수 있다.
직장 투여를 위해, 직장 온도에서 용융되는 결합제, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌글리콜과 함께 제조된 좌제를 사용한다.
비경구 투여를 위해, 약리학적으로 적합한 분산제 및(또는) 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유하는 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 주사할 수 있는 멸균된 용액을 사용한다.
또한 활성 성분은 마이크로캡슐, 임의로는 하나 이상의 지지체 또는 첨가제를 가지는 마이크로캡슐 형태로, 또는 별법으로는 폴리머 또는 시클로덱스트린과 같은 매트릭스를 이용하여 (패치, 서방성 형태) 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물과 함께, 상기에서 나타낸 징후 또는 질환 치료에 사용될 수 있는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.
따라서, 본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 화합물이 활성 성분 중의 하나인 여러 개의 활성 성분을 혼합한 제약학적 조성물이다,
하기 제조 및 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다. 융점은 마이크로-코플러(Micro-Koefler) 기술에 따라 측정하였다.
달리 언급되지 않았다면, 핵 자기 공명 스펙트럼은 디메틸 술폭시드 중에서 200MHz에서 얻었으며, 화학 이동은 ppm으로 표시하였다.
하기에서 사용된 약어는 다음과 같다:
s=단일선; m=다중선; d=이중선; t=삼중선; q=사중선
화학식 (I)의 화합물 중의 페닐기는 다음과 같이 통상적으로 넘버링된다.
하기 제조 및 실시예에서, n은 1과 같다.
제조 1
1-브로모-4-(1,1-디메톡시에틸)벤젠, 화합물 Vp
(Vp): X=Y=H; Z=Br; P=CH3
19.905g의 1-(4-브로모페닐)에타논, 101.4ml의 메탄올, 0.22g의 파라톨루엔술폰산 수화물 및 19.9ml의 트리메틸 오르토포르메이트의 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 메탄올 중의 1% 수산화칼륨 용액으로 중화시키고, 감압하에서 농축시켰다. 얻은 오일을 석유 에테르 중에 흡수하고, 침전물을 여과하여 제거하고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 화합물 Vp를 증류하여 정제하였다 ; 수득률=96%; b.p. = 82℃(0.003mbar의 압력에서).
제조 2
1-[4-(1-히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논,화합물 V'.1
헥산 중의 1.6M n-부틸리튬 용액 27.5ml을 100ml의 테트라히드로푸란 중의 10g의 1-브로모-4-(1,1-디메톡시에틸)벤젠 (화합물 Vp) 용액 중에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 20ml의 테트라히드로푸란 중의 6.92ml의 3,3,5,5-테트라메틸시클로헥사논 용액을 20분간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, 140ml의 포화 암모늄클로라이드 수용액을 첨가하였다. 침강이 일어난 후, 상을 분리하고, 수상을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 합하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 오일을 95/5(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다; 수득률=88%; m.p.=135℃.
하기 화합물들을 같은 방식으로 제조하였다:
[4-(히드록시-3,3-디메틸시클로헥실)페닐]에타논, 화합물 V'.2
1-[4-(히드록시아다만탄-2-일)페닐]에타논, 화합물 V'.3
제조 3
1-[4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논, 화합물 V.1
38.1ml의 클로로메틸실란을 45분간에 걸쳐 230ml의 무수 아세토니트릴 중의 40.45g의 1-[4-(히드록시-3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논(화합물 V'.1) 및 56.21g의 요오드화나트륨 용액 중에 첨가하였다. 첨가 중, 온도를 35℃ 내지 40℃에서 유지하였다. 2시간 동안 교반한 후, 40ml의 아세토니트릴 및 39.4ml의 아세트산을 첨가하였다. 그 다음, 29.4g의 미세 분말 아연을 실온에서 교반하면서조금씩 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 격렬하게 교반하면서 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 매질을 셀리트(Celite)를 통해 여과키고, 이어서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기상을 감압하에서 농축시키고, 얻은 오일을 95/5(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하였다; 수득량=68%; m.p.=54℃.
하기 화합물을 같은 방식으로 얻었다.
1-[4-(3,3-디메틸시클로헥실)페닐]에타논, 화합물 V.2
1-(4-아다만탄-2-일페닐)에타논, 화합물 V.3
제조 4
1-[3-(클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논, 화합물 V.4
불활성 대기 하에서, 40.25g의 알루미늄 클로라이드를 350ml의 디클로로메탄 중에 0℃에서 첨가하고, 이어서 디클로로메탄 중에 용해된 5g의 1-[4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에탄 (화합물 V.1)을 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 17.1ml의 염소 기체(d=1.565, -78℃의 액체 상태에서 측정됨)을 반응물 중으로 비등시켰다. 실온으로 가온한 후, 물/얼음 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 7/3 (v/v) 시클로헥산/디클로로메탄 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼으로 정제하였다; 수득률=74%; m.p.=64℃.
또한 디클로로 화합물을 단리하였다.
1-[3,5-디클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논,화합물 V.5
1-[3,6-디클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논,화합물V.6
하기 화합물들을 화합물 V.4에서 기술된 방법에 따라 단리하였다.
1-[3-클로로-4-(3,3-디메틸시클로헥실)페닐]에타논, 화합물 V.7
1-(3-클로로-4-tert-부틸페닐)에타논, 화합물 V.8
1-(3,5-클로로-4-시클로헥실페닐)에타논, 화합물 V.9
제조 5
1-[(3-클로로-4-히드록시)페닐]에타논, 화합물 VII. 1
(VII.1): X=3-Cl; Y=H.
167g의 알루미늄 트리클로라이드를 불활성 대기 하에서 500ml의 1,2-디클로로에탄 중의 63.5ml의 2-클로로-1-메톡시벤젠에 첨가하고, 이어서 200ml의 1,2-디클로로에탄 중에 용해된 167g의 아세틸 클로라이드를 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물 위에 붓고 디클로로메탄으로 추출하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 90/10(v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물 VII.1을 시클로헥산으로부터 재결정화했다; m.p.=107℃.
제조 6
1-프로프-2-이닐아제판, 화합물 4.1
톨루엔 중의 80%의 18.8ml의 3-브로모프로핀 용액을 300ml 아세토니트릴 중의 20.8ml의 헥사메틸렌아민 및 27.9g의 탄산칼륨 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 화합물 4.1을 증류하여 정제하였다; 26.7Pa 압력 하의 b.p.=61℃
같은 방식으로 제조하였다.
1-프로프-2-이닐아조칸, 화합물 4.2
1-프로프-2-이닐피페리딘, 화합물 4.3
제조 7
4-아세틸-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Va.1
(Va.1): X=3-Cl; Y=H; Z=OTf
26.2ml의 트리플릭 무수물을 0℃에서 700ml의 피리딘 중의 26.7g의 1-[(3-클로로-4-히드록시)페닐]에타논 (화합물 VII.1)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 36시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 디클로로메탄 중의 0.1N 염산 용액 중에 흡수시켰다. 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
하기 화합물들을 같은 방식으로 제조하였다:
4-아세틸-2,6-디클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Va.2
(Va.2) : X=3-Cl; Y=6-Cl; Z=OTf
4-브로모-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 IIIa.1
4-브로모-2-클로로페놀로 시작
(IIIa.1): X=3-Cl; Y=H
4-브로모-3-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 IIIa.2
(IIIa.2):X=2-Cl; Y=H
4-브로모-2-메틸페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 IIIa.3
(IIIa.3):X=2-CH3; Y=H
4-브로모페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 IIIa.4
(IIIa.4):X=Y=H
제조 8
4-[3-(1-아제파닐)프로프-1-이닐]-2-클로로페닐트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Ia.1
1.96g의 1-프로프-2-이닐아제판 (화합물 4.1)을 불활성 분위기 하에서, 4g의 4-브로모-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 IIIa.1), 0.062g의 요오드화 구리, 10ml의 피리딘 및 20ml의 트리에틸아민에 첨가한 후, 0.457g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류점에서 가열하고, 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 얻은 잔여물을 80/20의 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다; m.p.=192℃.
하기 화합물들을 같은 방식으로 제조하였다:
4-[3-(1-아제파닐)프로프-1-이닐]-3-클로로페닐트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Ia.2
4-[3-(1-아제파닐)프로프-1-이닐]-2-메틸페닐트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Ia.3
4-[3-(1-아조카닐)프로프-1-이닐]-2-클로로페닐트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Ia.4
4-[3-(1-피페리디닐)프로프-1-이닐]-2-클로로페닐트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Ia.5
4-[3-(1-아제파닐)프로프-1-이닐]페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 Ia.6
제조 9
1-[3-클로로-4-(4-플루오로페닐)페닐]에타논, 화합물 V.10
84.5ml의 물, 591ml의 톨루엔, 200ml의 에탄올 및 5.51g의 리튬 클로라이드 중의 19.7g의 4-아세틸-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 Va.1), 10g의 4-플루오로벤젠붕산, 2g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 17.9g의 탄산나트륨을 불활성 기체 하에서 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 감압하에서 용매를 여과물로부터 증류시켰다. 얻은 잔여물을 97/3 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다; 수득률=94%.
하기 표 1에 나타낸 화합물 V.11 내지 V.15를 같은 방식으로 제조하였다.
<표 1>
1-(2,6-디클로로비페닐-4-일)에타논, 화합물 V.16
1H NMR: 8.0(s,2H); 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H); 2.6(s, 3H).
1-(2,6-디클로로-4'-플루오로비페닐-4-일)에타논, 화합물 V.17
1H NMR: 8.0(s,2H); 7.3 (m, 4H); 2.6(s, 3H).
제조 10
3-클로로-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로페날, 화합물 IV.1
3.51ml의 옥살릴 클로라이드를 -5℃ 내지 2℃의 온도에서 3.72ml의 디메틸포름아미드 및 20ml의 무수 디클로로메탄 용액 중에 적가하고, 이후 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 10ml의 디클로로메탄 중에 용해된 3.92g의 1-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]에타논 (화합물 V.6)을 재빨리 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 혼합물 중에 부은 후, 20ml의 2.84M 소듐 에톡시드 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50ml의 탄산수소나트륨 용액 및 50ml의 물로 세척하고, 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 오일을 97/3 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR:10.2 (d, 1H); 7.7(s,1H); 7.5(d, 1H); 7.3(d, 1H); 6.6(d, 1H); 3.4(m, 1H); 1.5(m, 2H); 1.3(m, 4H); 1.1(s, 6H); 0.9(s, 6H).
표 2에 나타낸 화합물 IV.2 내지 IV.18을 같은 방식으로 제조하였다.
<표 2>
<표 3>
제조 11
3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐에틴, 화합물 II.1
불활성 대기 하에서, 5.3g의 수산화나트륨을 격렬하게 교반하면서 150ml의 물 중에 용해시켰다. 80ml의 1,4-디옥산을 첨가하고, 혼합물을 환류로 가열하였다. 130ml의 1,4-디옥산 중에 용해된 15g의 3-클로로-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로페날 (화합물 IV.1)을 재빨리 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 1시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 큰 부피의 디클로로메탄 중으로 부었다. 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 시클로헥산으로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 잔여물을 정제하였다; 수득률=80%.
1H NMR: 7.5 (1H, s); 7.3 (2H, m); 4.2 (1H, s); 3.2 (1H, m); 1.4 (2H, m); 1.2 (4H, m); 1.0 (6H, s); 0.9 (6H, s).
표 4 및 5에 나타낸 화합물 II.2 내지 II.16을 같은 방식으로 제조하였다:
<표 4>
<표 5>
제조 12
3,5-디플루오로벤젠붕산, 화합물 2.1
91.5ml의 tert-부틸리튬을 -78℃에서 300ml의 디에틸 에테르 중 20g의 1-브로모-3,5-디플루오로벤젠 중에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 14.2ml의 트리메틸 보레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 200ml의 1N 염산 수용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 시클로헥산 중에 흡수시키고, 얻은 침전물을 여과하여 단리하였다.
제조 13
4-브로모-3-클로로아세토페논, 화합물 Va.3
(Va.3); X=3-Cl; Y=H; Z=Br
250ml의 디클로로메탄 중의 100g의 4-브로모아세토페논 용액을 0℃에서 600ml의 디클로로메탄 중의 133.34g의 알루미늄 클로라이드에 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 28.3ml의 전동결(-75℃) 염소를 0℃에서 매질 중으로 비등시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 가수분해하였다. 침강이 일어난 후, 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 헥산으로부터 재결정화하였다; 수득량=57%; m.p.=80℃.
제조 14
3-클로로-3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로페날, 화합물 IVa.1
(IVa.1): X=3-Cl; Y=H; Z=Br
15.08ml의 옥살릴 클로라이드를 3℃ 내지 6℃ 온도에서 격렬하게 교반하면서 200ml의 디클로로메탄 중의 16ml의 디메틸포름아미드에 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 40ml의 디클로로메탄 중의 13.4g의 4-브로모-3-클로로아세토페논(화합물 Va.3) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 50ml 물 중의 18.9g의 아세트산 나트륨 용액을 첨가하여 가수분해하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 시클로헥산으로부터 재결정화하였다; 수득량=87%; m.p.=134℃.
제조 15
1-[3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로프-2-이닐]시클로에틸아민, 화합물 Ia.7
a) 1-브로모-2-클로로-4-에티닐벤젠, 화합물 IIa.1
불활성 대기 하에서, 6.9g의 수산화나트륨을 220ml 물 중에 용해시키고, 100ml의 1,4-디옥산을 첨가하고, 반응 혼합물을 75℃로 가열하였다. 400ml 1,4-디옥산 중에 용해된 16g의 3-클로로-3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로페날을 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 1,300ml의 디클로메탄을 첨가하였다. 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻은 화합물을 직접 다음 단계에서 사용하였다.
b)1-[3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로프-2-이닐]아제판, 화합물 Ia.7
36%의 포름알데히드 수용액 2.53ml을 40ml의 1,2-디메톡시에탄 중 2.46ml의 헥사에틸렌이민에 첨가하였다. 이 용액을 상기에서 얻은 0.17g의 염화 구리 II 이수화물 존재 중에 120ml의 1,2-디메톡시에탄 중의 4.28g의 상기에서 얻은 화합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 얻은 잔여물을 90/10에서 80/20 (v/v)으로 변화하는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로정제하였다. 수득률=82%.
제조 16
2-{2-클로로-4-[3-(1-아제파닐)프로프-1-이닐]페닐}아다만탄-2-올. 화합물 I'.1
헥산 중 5.6ml의 15% n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 50ml 디에틸에테르 중의 3.1g의 1-[3-(4-브로모-3-클로로페닐)프로프-2-이닐]아제판 (화합물 Ia.7)에 첨가하고, -75℃에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. -78℃에서, 25ml의 디에틸 에테르 중의 1.38g의 2-아다만타논을 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물이 실온으로 돌아가도록 한 후, 물/얼음 혼합물을 첨가하였다. 침강이 일어난 후, 상을 분리하고 이들을 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 85/15(v/v)의 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다: 수율=73%; m.p.=95 ℃
제조 17
4,4-디메틸시클로헥사논, 화합물 3.1
a) 4,4-디메틸시클로헥스-2-에논
1ml의 진한 황산을 실온에서 450ml의 벤젠 중의 81ml의 부트-3-엔-2-온 및 88ml의 2-메틸프로피온알데하이드에 첨가한 후, 반응 혼합물을 13시간 동안 환류시켜 공비 반출에 의해 물을 제거하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 증류 후, 31.1g의 예상 화합물을 단리하였다; b.p.=78℃ (22mbar의 압력에서).
b) 100ml 펜탄 중의 31.1g의 4,4-디메틸시클로헥스-2-에논을 5 bar의 가압멸균기 중에서 1.6g의 5% 목탄 상 팔라듐 존재 중에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 용매를 감압하에서 증발시켰다.
제조 18
2-클로로-4-(4,4-디메틸시클로헥실)페놀, 화합물 IX.1
a) 2-클로로-4-(1-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)페놀
헥산 중 1.6M 부틸리튬 용액 100ml을 -78℃에서 150ml 테트라히드로푸란 중의 15.1g의 4-브로모-2-클로로페놀에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 10.1g의 4,4-디메틸시클로헥사논 (화합물 3.1)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산 용액으로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 고형물을 98/2에서 90/10(v/v)로 변화하는 시클로헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 11.8g의 고형물을 얻었다.
1H NMR: 7.4 (s, 1H); 7.2 (d, 2H); 6.9(d, 2H); 4.5(s, 1H); 1.9-1.1(m, 8H); 0.9(s, 6H).
b) 50ml의 57% 염산 수용액을 200ml의 아세트산 중 11.8g의 2-클로로-4-(1-히드록시-4,4-디메틸시클로헥실)페놀에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 가열하여 환류시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 40% 수산화나트륨 수용액, 탄산나트륨 수용액 및 이어서 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 화합물을 95/5 (v/v) 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
1H NMR : 9.8(s,1H); 7.1(s, 1H); 7(d, 1H); 6.9(d, 1H); 1.9(m, 1H); 1.6-1.2(m, 8H); 0.9(s, 6H).
제조 19
2-클로로-4-(4,4-디메틸시클로헥실)페닐 트리플루오로메탄술포네이트, 화합물 III.1
8.2ml의 트리플릭 무수물을 60ml의 피리딘 중 9.7g의 2-클로로-4-(4,4-디메틸시클로헥실)페놀 (화합물 IX.1)에 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 가수분해한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 톨루엔 중에 흡수시키고, 이후 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 100/0에서 99/1(v/v)로 변화하는 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 15g의 화합물을 얻었다.
실시예 1
1-{3-[4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로프-2-이닐}아제판 히드로클로라이드
불활성 분위기 하에서 0.08g의 염화 구리(II) 이수화물을 20ml의 1,2-디메톡시에탄 (DME) 중의 2.57g의 3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐에틴 (화합물 II.1)에 첨가하였다. 이후, 10ml의 DME 중의 1.19ml의 포름알데히드 및 1.162ml의 헥사메틸렌이민 용액을 재빨리 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고 빠르게 교반하여 기체성 염산으로 비등시켰다. 얻은 침전물을 여과하여 단리하였다. 침전물을 감압하에서 건조시킨 후, 톨루엔으로부터 재결정화하였다; 수득률=75%; m.p.=187℃(HCl).
하기 표 6 및 7에 주어진 실시예 2 내지 16을 같은 방식으로 제조하였다:
<표 6>
<표 7>
실시예 17
1-[3-(4-아다만탄-2-일-3-클로로페닐)프로프-2-이닐]아제판 히드로클로라이드
불활성 분위기 하에서 3.46g의 요오드화 나트륨을 20ml의 아세토니트릴 및 10ml의 디클로로메탄 중의 3.68g의 2-{2-클로로-4-[3-(아제파닐)프로프-1-이닐]페닐}아다만탄-2-올 (화합물 I'.1)에 첨가한 후, 2.35ml의 클로로트리메틸실란을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반한 후, 1.06ml의 아세트산을 첨가하고, 이어서 10ml의 아세토니트릴을 첨가한 후, 1.81g의 분말 아연을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열시키고, 실온으로 냉각하고, 여과시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 얻은 잔여물을 87.5/12.5(v/v)의 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다; m.p.=218℃(HCl).
실시예 18
1-[3-(2-클로로-3'5'-디플루오로비페닐-4-일)프로프-2-이닐]아제판 히드로클로라이드
9.5g의 4-[3-(1-아제파닐)프로프-1-이닐]-2-클로로페닐 트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 Ia.1), 5g의 3,5-디플루오로벤젠 붕산(화합물 2.1), 31ml의 2M 탄산나트륨 수용액, 2.1g의 염화리튬, 300ml의 톨루엔, 100ml의 에탄올 및 0.7g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 불활성 분위기 하에서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 99/1(v/v) 톨루엔/에탄올 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 화합물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고, 염산으로 비등시켰다. 얻은 침전물을 여과해 내고, 톨루엔으로부터 재결정화하였다;m.p.=196℃(HCl).
하기에 주어진 실시예 19 내지 32의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다.
<표 8>
(a)1H NMR:7.7-7.3(m, 7H); 3.6(s, 2H); 2.7(m, 4H); 1.6(m, 8H)
(B)1H NMR: 7.6-6.8(m, 7H); 3.5(d, 2H); 2.6(m, 4H); 1.5(m, 8H)
(C)1H NMR: 7.8(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.6-7.5(m, 4H); 4.3(s, 2H); 3.4-3.3(m, 4H); 1.9(m, 4H); 1.6(m, 4H).
(d)1H NMR: 7.8(s, 1H); 7.6-7.1(m, 5H); 4.3(s, 2H); 3.4(m, 2H); 3.3(m, 2H); 1.8(m, 4H); 1.6(m, 4H).
실시예 31
1-{3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-3-클로로페닐]프로프-2-이닐}아조칸 히드로클로라이드
실시예 32
{3-[4-(3,5-디플루오로페닐)-3-클로로페닐]프로프-2-이닐}피페리딘 히드로클로라이드
m.p.=220℃(HCl)
실시예 33
(3-[4-(4,4-디메틸시클로헥실)-3-클로로페닐]프로프-2-이닐}아제판 히드로클로라이드
불활성 분위기 하에서, 0.76g의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐을 200ml의 트리에틸아민 및 100ml의 피리딘 중의 3.6g의 1-프로프-2-이닐아제판(화합물 4.1), 8g의 [4-(4,4-디메틸시클로헥실)-3-클로로페닐]트리플루오로메탄술포네이트 (화합물 III.1), 0.130g의 요오드화 구리, 1.83g의 염화 리튬에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 얻은 잔여물을 95/5(v/v)의 시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물로 용리하는 실리카 겔 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고, 염산을 비등시켜 히드로클로라이드를 형성하였다. 여과 후, 얻은 잔여물을 톨루엔으로부터 재결정화하였다.
실시예 34
1-{(Z)-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로펜-2-일}아제판 히드로클로라이드
40ml의 석유 에테르 중의 2.28g의 실시예 1의 화합물을 불활성 분위기 및 대기압 하에서, 2.3ml의 시클로헥산 및 3.5% 납(린드라르(Lindlar) 촉매)로 오염된 0.23g의 탄산칼슘 상의 팔라듐 존재 중에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀리트를 통해 여과시키고, 얻은 오일 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고, 염산으로 비등시켰다. 침전물을 여과시키고, 감압 하에서 건조시켰다; m.p.=190℃(HCl).
하기 실시예 35 내지 64의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다:
<표 9>
실시예 63
1-{(Z)-3-[3-클로로-4-(3,5-디플루오로페닐)페닐]프로펜-2-일}아조칸 히드로클로라이드
실시예 64
1-{(Z)-3-[3-클로로-4-(3,5-디플루오로페닐)페닐]프로펜-2-일}피페리딘 히드로클로라이드
실시예 65
1-{(E)-3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로펜-2-일}아제펜 히드로클로라이드
불활성 분위기 하에서, 톨루엔 중의 19.5ml의 1M 디이소부틸알루미늄 수소화물(DIBALH)을 25ml의 톨루엔 중의 실시예 1의 화합물 3g의 용액 중에 적가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 물/얼음 혼합물 중에 부었다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 침강이 일어난 후 상을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수시키고 염화 수소를 비등시켰다. 얻은 침전물을 여과시키고 건조시켰다; 수득률=74%; m.p.=205℃(HCl).
하기 표 10에 주어진 실시예 66 내지 69의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다.
<표 10>
실시예 70
1-{3-[3-클로로-4-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]프로필}아제판 히드로클로라이드
실시예 1의 3.6g의 화합물을 0.36g의 10% 목탄 상 팔라듐 및 50ml 에탄올 존재 중에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 감압하에서 증발시켰다. 얻은 오일 잔여물을 디에틸 에테르 중에 흡수하고, 염산을 비등시켰다. 얻은 침전물을 여과해 내고, 건조시켰다; 수득률=59%; m.p.=215℃(HCl).
하기 표 11에 주어진 실시예 71 내지 85의 화합물을 같은 방식으로 제조하였다:
<표 11>

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 I>
    (식에서,
    A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2-로부터 선택된 기를 나타내고,
    n이 1 또는 2이고,
    X가 수소, 염소 또는 플루오르 원자 또는 메틸 또는 메톡시기를 나타내고,
    Y가 수소 원자 또는 염소 또는 플루오르 원자를 나타내고,
    R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 플루오르 또는 염소 원자 또는 (C1-C3)알콕시 또는 트리플루오로메틸기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; 시클로헵틸, tert-부틸, 디시클로프로필메틸, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 4-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 또는 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 페닐기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 시클로헥실기를 나타내고,
    R2와 R3가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 내지 8원의 아민 환, 3번 위치 및 5번 위치에서 메틸기로 임의로 치환된 모르폴리닐, 또는 페닐 상에서 할로겐 또는 트리플루오로메틸, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시기로 임의로 치환된 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딜기를 형성한다.)
  2. 제1항에 있어서,
    A가 -C≡C-, -CH=CH-, -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
    n이 1이고,
    X가 수소, 또는 염소 원자 또는 메틸기를 나타내고,
    Y가 수소 또는 염소 원자를 나타내고,
    R1이 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기, 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기 또는 트리플루오로메틸기로 일치환 또는 이치환된 페닐기, tert-부틸, 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 수소가 아닌 경우 R1은 페닐기를 나타내고, 아니면, X 및 Y가 수소가 아닌 경우, R1은 시클로헥실기를 나타내고,
    R2와 R3가 이들이 결합된 질소와 함께 6 내지 8원의 아민 환을 형성하는 화학식 (I)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식(I.1)의 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
    <화학식 I.1>
    (식에서,
    A는 -C≡C-, -CH=CH-; -CH2-CH2로부터 선택된 기를 나타내고,
    X는 수소 또는 염소 원자를 나타내고,
    Y는 수소 원자 또는 염소 원자를 나타내고,
    R1은 메틸기로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기; 플루오로 또는 염소 원자, 또는 메톡시기로 일치환 또는 이치환된 페닐기; tert-부틸 또는 1- 또는 2-아다만틸기를 나타내거나, 또는 X 및 Y가 모두 수소 원자가 아닌 경우, R1은 시클로헥실 또는 페닐기를 나타낸다.)
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -CH=CH-기, 특히 (Z) 배열을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 염소 원자를 나타내고, Y가 수소 원자를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 플루오르 또는 염소 원자 또는 메톡시기에 의해 일치환 또는 이치환된 페닐기를 나타내는 것인 화합물 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
  7. 제1항에 있어서,
    -1-[(Z)-3-(2-클로로-3'-플루오로비페닐-4-일)프로펜-2-일]아제판;
    -1-[(Z)-3-(2-클로로-3',5'-디플루오로비페닐-4-일)프로펜-2-일]아제판;
    -1-[(Z)-3-(2-클로로-3'-메톡시비페닐-4-일)프로펜-2-일]아제판;
    및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
  8. 제1항에 있어서, 1-[(Z)-3-(2-클로로-3'-메톡시비페닐-4-일)프로펜-2-일]아제판 및 이 화합물의 제약학적으로 허용되는 산 부가염, 용매화물 및 수화물.
  9. a) n=1이라면, 하기 화학식 (II)의 페닐아세틸렌 유도체, 포름알데히드 및 아민 (1) HNR2R3(R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같음) 사이에 만니히(Mannich) 반응을 수행하거나, 또는
    <화학식 II>
    (식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
    b) 염기 및 금속 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 Ia의 화합물과 화학식 R1-B(OR)2의 붕소 유도체(2)(R1은 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, R은 수소 원자, 알킬 또는 아릴기를 나타냄) 사이에 수즈키(Suzuki) 커플링을 수행하거나, 또는
    <화학식 Ia>
    (식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄술포네이트(OTf)기를 나타낸다.)
    c) R1이 메틸기에 의해 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환된 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 4-테트라히드로피라닐기, 4-테트라히드로티오피라닐기 또는 아다만틸기를 나타낼 때는, 염기 존재 하에서 화학식 (Ia) (여기서, Z는 요오드 또는 브롬 원자를 나타냄)의 화합물과로 나타내어지는 R1에 상응하는 케톤 (3) 사이에 커플링을 수행하여 하기 화학식 (I')의 중간체 화합물을 제공하고, 이어서이 화학식 (I')의 화합물을 선택적 조건 하에서 환원시키거나, 또는
    <화학식 I'>
    (식에서, X, Y, n, R2및 R3는 화학식 (I)에 대해 정의된 것과 같다.)
    d) 하기 화학식 (4)의 아민과 하기 화학식 (III)의 화합물 사이에 커플링 반응을 수행하는,
    <화학식 4>
    (식에서, n, R2및 R3는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같다.)
    <화학식 III>
    (식에서, R1, X 및 Y는 화학식 (I)에서 정의된 것과 같고, Z는 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플루오로메틸술포네이트(트리플레이트 또는 OTf)기를 나타낸다.)
    것을 특징으로 하는 A가 -C≡C-기인 제1항의 화합물의 제조 방법.
  10. 발생기 수소를 이용하거나 또는 시클로헥센 존재 하에 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 및 E 이성질체의 혼합물 형태로 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 지지체 상의 금속 촉매 존재 하에 A가 아세틸렌기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 수소화하여 Z 형태의 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하거나, 또는 별법으로 A가 아세틸렌기 -C≡C-를 나타내는 화학식 (I)의 화합물을 금속 수소화물과 반응시켜서 E 형태의 화학식 (I)의 에틸렌성 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 A가 -CH=CH-기인 제1항의 화합물의 제조 방법.
  11. A가 -CH=CH- 또는 -C≡C-기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물의 수소화를 수행하는 것을 특징으로 하는 A가 -CH2-CH2-기를 나타내는 제1항의 화합물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 활성 성분으로 함유하는 제약학적 조성물.
  13. 정신 장애 치료용 의약품 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 정신분열증의 양성 및 음성 증상 치료용 의약품 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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