JP4931309B2 - 抗精神病薬の環式ｎ−アラルキルアミン - Google Patents
抗精神病薬の環式ｎ−アラルキルアミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP4931309B2 JP4931309B2 JP2001507818A JP2001507818A JP4931309B2 JP 4931309 B2 JP4931309 B2 JP 4931309B2 JP 2001507818 A JP2001507818 A JP 2001507818A JP 2001507818 A JP2001507818 A JP 2001507818A JP 4931309 B2 JP4931309 B2 JP 4931309B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- hydrogen
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 title description 4
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 title description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 39
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- -1 2-chloro-3'-fluorobiphenyl-4-yl Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 12
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 12
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 43
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 14
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 11
- 102000003849 Cytochrome P450 Human genes 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 8
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N\C(N)=N\C1=CC=CC=C1C OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N (1R)-1,13-dimethyl-10-prop-2-enyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol hydrochloride Chemical compound CC1C2CC3=C([C@@]1(CCN2CC=C)C)C=C(C=C3)O.Cl ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N 0.000 description 4
- HTSNFXAICLXZMA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-propyl-3-piperidinyl)phenol Chemical compound C1N(CCC)CCCC1C1=CC=CC(O)=C1 HTSNFXAICLXZMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGDDMEFVIIIJBM-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylazepane Chemical compound C#CCN1CCCCCC1 ZGDDMEFVIIIJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 3
- ZSOPPQGHWJVKJB-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enal Chemical compound ClC=CC=O ZSOPPQGHWJVKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INEHXYRNBRHXSU-UHFFFAOYSA-N (4-acetyl-2-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 INEHXYRNBRHXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAWKXMFOLPMAEB-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl KAWKXMFOLPMAEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKVQLJNOMAQXSL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(4-bromo-3-chlorophenyl)prop-2-ynyl]azepane Chemical compound C1=C(Br)C(Cl)=CC(C#CCN2CCCCCC2)=C1 XKVQLJNOMAQXSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWEARUNOGDLFBM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 SWEARUNOGDLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLZDZORDCRGSEI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1(O)CC(C)(C)CC(C)(C)C1 VLZDZORDCRGSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(1,1-dimethoxyethyl)benzene Chemical compound COC(C)(OC)C1=CC=C(Br)C=C1 OFMVBOQHPIGOIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZQAJHREJFRXOR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)phenol Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1(O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 YZQAJHREJFRXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMYZWTBVDSLSGG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenol Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 LMYZWTBVDSLSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLUFTGCZPAWMCI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromo-3-chlorophenyl)-3-chloroprop-2-enal Chemical compound O=CC=C(Cl)C1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 KLUFTGCZPAWMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQZVFCRKHLTFNS-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]prop-2-enal Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1C1=CC=C(C(Cl)=CC=O)C=C1Cl HQZVFCRKHLTFNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAUNPYVLVAIUOO-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)C=C1 HAUNPYVLVAIUOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)CC1 PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010071601 CYP2D6 polymorphism Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FTESPAXICPKGIK-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(azepan-1-yl)prop-1-ynyl]-2-chlorophenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C#CCN1CCCCCC1 FTESPAXICPKGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Cu+2] MPTQRFCYZCXJFQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QVHWVFVKMDTOSV-UHFFFAOYSA-N (4-acetyl-2,6-dichlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 QVHWVFVKMDTOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKAEMYZHPOATE-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylphenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1OS(=O)(=O)C(F)(F)F FKKAEMYZHPOATE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYEXJNWLFJRVJP-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 YYEXJNWLFJRVJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNYUEWLAYXLXHK-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=C(Br)C=C1 UNYUEWLAYXLXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICUSGFUAAUFBAR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichloro-4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C)=CC(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 ICUSGFUAAUFBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHXVIRPYZPKBI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-tert-butyl-3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C(Cl)=C1 QUHXVIRPYZPKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYYAXHCFZHLWLA-UHFFFAOYSA-N 1-[2,5-dichloro-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C(=O)C)=CC(Cl)=C1C1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 LYYAXHCFZHLWLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIQGYGQWCPDCHB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-dichloro-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C)=CC(Cl)=C1C1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 CIQGYGQWCPDCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOWFRVKIFVYHO-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-dichloro-4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C)=CC(Cl)=C1C1=CC=C(F)C=C1 STOWFRVKIFVYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWHYRHHXPRGHGZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]prop-2-ynyl]azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1C1=CC=C(C#CCN2CCCCCC2)C=C1Cl HWHYRHHXPRGHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUQJXBBSAQIWBZ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-chloro-4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]propyl]azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1C(C(=C1)Cl)=CC=C1CCCN1CCCCCC1 WUQJXBBSAQIWBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLKLPWMVAHKMN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-chloro-4-(3,5-difluorophenyl)phenyl]prop-2-ynyl]azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC(C=2C(=CC(=CC=2)C#CCN2CCCCCC2)Cl)=C1 JRLKLPWMVAHKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUMHYWMYIYXRPL-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-chloro-4-(3,5-difluorophenyl)phenyl]prop-2-ynyl]piperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC(C=2C(=CC(=CC=2)C#CCN2CCCCC2)Cl)=C1 KUMHYWMYIYXRPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMJOHGZTAVXBM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[3-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenyl]prop-2-ynyl]azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C)(C)CCC1C1=CC=C(C#CCN2CCCCCC2)C=C1Cl KTMJOHGZTAVXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZDLQYDMCBPKV-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(2-adamantyl)-3-chlorophenyl]prop-2-ynyl]azepane;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(C2C3CC4CC(C3)CC2C4)C(Cl)=CC=1C#CCN1CCCCCC1 HDZDLQYDMCBPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEXPNBUSOAIAEG-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(3,3-dimethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1CC(C)(C)CCC1 ZEXPNBUSOAIAEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTYMGNQAFZBTNN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-chloro-4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical compound ClC1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 JTYMGNQAFZBTNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJHHAHDVKOSIDH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-hydroxy-2-adamantyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1C(C2)(O)CC3CC2CC1C3 XJHHAHDVKOSIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIGTAQOGZHMQT-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1(O)CC(C)(C)CCC1 LEIGTAQOGZHMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMYQKFKBXDXAND-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(2-adamantyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1C(C2)CC3CC2CC1C3 UMYQKFKBXDXAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXFIYILQRRFMQU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 AXFIYILQRRFMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLJWLVULPZMSCN-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3,3-dimethylcyclohexyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1CC(C)(C)CCC1 PLJWLVULPZMSCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZIUQDPOZXACHL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-4-ethynylbenzene Chemical compound ClC1=CC(C#C)=CC=C1Br MZIUQDPOZXACHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(Br)=C1 JHLKSIOJYMGSMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Cl QGRPVMLBTFGQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQSQLFOKTMSBEC-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynylpiperidine Chemical compound C#CCN1CCCCC1 LQSQLFOKTMSBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMMQVMZCYOGUHU-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(azepan-1-yl)prop-1-ynyl]-2-chlorophenyl]adamantan-2-ol Chemical compound C1C2CC(C3)CC1CC3C2(O)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C#CCN1CCCCCC1 LMMQVMZCYOGUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWVTWHRBHRZPEW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-ethynyl-1-(3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl)benzene Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)(C)CC1C1=CC=C(C#C)C=C1Cl TWVTWHRBHRZPEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C1 OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 6,7-benzomorphan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037651 AP-2 complex subunit sigma Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- AUBOCPGIGWSTNB-UHFFFAOYSA-N CC1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 Chemical compound CC1CC(C)(C)CC(C)(C)C1 AUBOCPGIGWSTNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071603 CYP2C19 polymorphism Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- SBXDTYGFBACZEP-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(F)cc([F]C2CCN(C)CCCC2)c1 Chemical compound Cc1cc(F)cc([F]C2CCN(C)CCCC2)c1 SBXDTYGFBACZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ONBHUPNUUMQQMW-UHFFFAOYSA-K Cl[Cu](Cl)Cl Chemical compound Cl[Cu](Cl)Cl ONBHUPNUUMQQMW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010074922 Cytochrome P-450 CYP1A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008144 Cytochrome P-450 CYP1A2 Human genes 0.000 description 1
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000806914 Homo sapiens AP-2 complex subunit sigma Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- LFLHFWUHBYZBEG-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(3-piperidin-1-ylprop-1-ynyl)phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C#CCN1CCCCC1 LFLHFWUHBYZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFKPMPKLSFLCS-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1Cl BEFKPMPKLSFLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOIFOXZJCJITNN-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(azepan-1-yl)prop-1-ynyl]-2-methylphenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(C)=CC(C#CCN2CCCCCC2)=C1 QOIFOXZJCJITNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHNBIMHIPIXZHW-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(azepan-1-yl)prop-1-ynyl]-3-chlorophenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound ClC1=CC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C#CCN1CCCCCC1 FHNBIMHIPIXZHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWAAOOACTKQEBF-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(azocan-1-yl)prop-1-ynyl]-2-chlorophenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=C(Cl)C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=C1C#CCN1CCCCCCC1 QWAAOOACTKQEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTYQIOMWJWPFOI-UHFFFAOYSA-J [Ca++].[Ba++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O Chemical compound [Ca++].[Ba++].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O MTYQIOMWJWPFOI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N adamantanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(=O)C2C3 IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000005325 alkali earth metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCNCC1 GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N debrisoquin Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=N)N)CCC2=C1 JWPGJSVJDAJRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004096 debrisoquine Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGQCVMYAEFTEFN-UHFFFAOYSA-N n-allylnormetazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2C2(C)C(C)C1N(CC=C)CC2 LGQCVMYAEFTEFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010040167 sigma-2 receptor Proteins 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【０００１】
この発明は、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに特異的に結合する環式アミンからなるベンゼン誘導体、これらの化合物の製造方法及び医薬組成物、より詳細には抗精神病剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
シグマレセプターが、幾つかのリガンドにより明らかにされている。まず、鎮静剤化合物、6,7-ベンゾモルファン又はSKF-10,047、より詳細にはキラル化合物(+) SKF-10,047が挙げられる(W. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp.Ther. 1976,197, 517-532 ; B. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544)。これらの化合物のうち、最も一般的に用いられているものは、(+) N-アリルノルメタゾシンつまり(+) NANM 及び (+) ペンタゾシンである。神経弛緩剤ハロペリドールも、(+) 3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルピペリジン及び(+) 3-PPPのようにシグマレセプターリガンドである(B. L. Largentら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987)。
【０００３】
US特許4,709,094号は、シグマレセプター-特異的リガンドとして非常に活性なグアニジン誘導体を記載しており、より詳細にはジ-(o-トリル)グアニジンつまりDTGを挙げている。脳におけるシグマレセプターの解剖学上の分布は、E. WeberらのProc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788によるDTG、ならびにB. L. LargentらのJ. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748によるリガンド(+) SKF-10,047 及び (+) 3-PPPを用いるこれらのレセプターの標識後に、オートラジオグラフィーにより研究された。オートラジオグラフィー研究により、脳のシグマレセプターを明確に同定し、他の鎮静剤レセプターならびにフェンシクリジンレセプターからそれらを区別することができた。シグマレセプターは中枢神経系で特に豊富であり、脳幹、辺縁系及び感情の制御に関わる領域に集中している。シグマレセプターは、種々の末梢組織でも見られる。つまり、2種類のシグマレセプターが認識されている。(+) SKF-10,047型リガンドは、選択的にシグマ-1レセプターに結合するが、他のリガンド、例えばDTG、ハロペリドール又は(+) 3-PPPは、シグマ-1及びシグマ-2のレセプターの双方に大きな親和性を示す。
【０００４】
EP特許 461 986は、シグマレセプターに選択的に結合し、抗精神病活性を有する、式:
【化９】
の化合物を記載している。この化合物系のうち、式:
【化１０】
の(Z)-1-[3-(3-クロロ-4-シクロヘキシルフェニル)アリル]アゼパン塩酸塩が特に研究されている。例えば、Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 及び Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465-467参照のこと。
しかし、式(A)の化合物は特異的な性質を有しており、これは欠点とみなされ得る。それは、代謝中に現れる性質: CYP 2D6と称されるシトクロムP450に対する従属性である。
1957年に、遺伝的な相違は医薬品に応じた変化の原因であり得ることが初めて明らかにされた。
【０００５】
酸化的代謝は、個人及び人種間で大きな多様性を示している。最近15年に行われた研究は、複遺伝子性のシトクロムP450 (CYP) ファミリーの機能的発現の変化がこれらの相違の原因であることを示した。ヒトですでに特徴付けられたもののうち、医薬品の酸化的代謝で役割を有しているのはシトクロムP450のごく少数のイソ型にすぎない。Xenobiotica 1986, 16, 367-378参照のこと。これまで、臨床上の重要性に基づいて、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2C9、CYP 2D6、CYP 2C19、CYP 2E1 及び CYP 3A4が同定された。現在、CYP 3A4、CYP 2D6 及び CYP 2C9 は、医薬品の酸化的代謝の90%に独力で(かつ様々な程度まで)責任を負っているとみられる。これらのイソ型の機能的発現は制御され、十分な数の環境上及び生理上の要因により影響されるが、遺伝的要因が最も著しい影響を有しており、これによって医薬品の酸化の多形性によって果たされた重要な役割が強調される。一定数のこれらの多形性(特にCYP 2C19 とCYP 2D6の多形性)が、研究されている。より詳細には、デブリソキンの4-ヒドロキシル化におけるCYP 2D6の多形性の重要性が立証された(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238)。CYP 2D6の遺伝多形性は、30以上の重要な医薬品の問題のある代謝と10%までの(代謝の遅い)白色人種群の影響の原因である。ここに、このイソ型は、医薬品、例えば抗不整脈剤、β-ブロッカー、抗-高血圧剤、抗アンギナ剤、神経弛緩剤及び抗鬱剤の生体内変化を制御することが示された。少数の例外は別として、これらの医薬品は長期間の治療用の精神医学及び心血管医薬に用いられる。
【０００６】
薬物動態の結果は、特に定量的なオーダーである: 代謝の遅い個体は、不変生成物について他よりも高いレベルを有する。これらの定量上の相違は、治療指数の低い分子に相当な臨床上の影響を有する。
つまり、遺伝的性質は、個体相互間に見られる効力及び副作用の相違にかなり影響している。したがって、医薬品の代謝が酵素の遺伝的欠失事象で変更されるかどうかを決定することは、重要である。
ここに、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに対する新規な純度の高いベンゼン誘導体は、抗精神病活性を有するが、代謝速度が遅く、かつ/又は酸化的処理におけるCYP 2D6の関与がほとんどないか、全くないことがこの発明により認められた。
【０００７】
したがって、1つの態様によれば、この発明は、式(I)の化合物:
【化１１】
[式中、
- A は、-C≡C- ; -CH=CH- 、 -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n は1又は2に等しく;
- X は、水素、塩素もしくはフッ素原子又はメチルもしくはメトキシ基を示し;- Y は、水素原子又は塩素もしくはフッ素原子を示し;
- R1 は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又は(C1-C3)アルコキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; シクロヘプチル、tert-ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、4-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1はフェニル基を示し、この場合、X 又は Yは水素以外であることが理解され; さもなければR1 はシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2及びR3は、それらが結合する窒素原子とともに、5- 〜 8-員のアミン環;メチルで3及び5位が任意に置換されたモルホリニル基;又はハロゲン又はトリフルオロメチル、(C1-C4)アルキル又は(C1-C4)アルコキシ基でフェニルが任意に置換された4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジル基を形成する]
及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩ならびにその溶媒和物及び水和物に関する。
【０００８】
「アルキル」は、線状又は分枝状で、飽和した、炭化水素ベースの1価ラジカルを意味することを意図する。
「(C1-C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子からなるアルキルラジカルを意味することを意図する。
「アルコキシ」は、O-アルキルラジカルを意味することを意図する。
式(I)のこれらの化合物のうち、
- A が、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n が1に等しく;
- X が水素又は塩素原子もしくはメチル基を示し;
- Y が水素又は塩素原子を示し;
- R1がメチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又はメトキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; tert-ブチル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1がフェニル基を示し、この場合X とYは水素以外であると理解され;さもなければR1がシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2 とR3は、それらが結合する窒素原子とともに6-〜8-員のアミン環を形成する
化合物及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩、ならびにその溶媒和物及び水和物が好ましい。
【０００９】
式(I)の後者の化合物のうち、式:
【化１２】
[式中、
- Aは、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- Xは、水素又は塩素原子を示し;
- Yは、水素原子又は塩素原子を示し;
- R1は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル;フッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノもしくはジ置換されたフェニル基; tert-ブチル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; R1 がシクロヘキシル又はフェニル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解される]
の化合物及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩ならびにそれらの溶媒和物と水和物が特に好ましい。
後者の化合物(I.1)のうち、Aが -CH=CH-基、特に配置(Z)の基を示す化合物が好ましい。
【００１０】
また、Xが塩素原子、好ましくは3位にフェニルを示し、かつYが水素原子を示す式(I.1)の化合物、これらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物及び水和物か好ましい。
特に、R1がフッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基を示す式(I.1)の化合物、これらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩ならびにそれらの溶媒和物及び水和物が好ましい。
以下の化合物:
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 及び特に 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
ならびに医薬的に許容される酸とのその塩、溶媒和物及び水和物が特に好ましい。
【００１１】
この発明による化合物の塩は、当業者に周知の技術にしたがって製造される。
この発明による式(I)の化合物の塩は、式(I)化合物の分離又は適当な結晶化を可能にする無機酸もしくは有機酸、ならびに医薬的に許容される塩との塩からなる。適当な酸には、ピクリン酸、シュウ酸又は光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸又はカンファスルホン酸、及び生理的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホネート又はパラトルエンスルホネートを形成する酸が挙げられる。塩酸塩は、式(I)化合物の塩のうちで特にもっとも好ましい。
この発明による化合物が１以上の不斉炭素を有している場合、この化合物の光学異性体はこの発明の肝要な部分を成す。
この発明による化合物が立体異性体、例えばアキシャル-エカトリアル又はZ-E型の異性体を示す場合、この発明はこの化合物のあらゆる立体異性体を包含する。
【００１２】
この発明は、純粋な異性型形態のみならず、いずれかの比率での異性体混合物の形態の式(I)化合物からなる。化合物(I)は、従来の分離技術によって純粋な異性体形態で単離される: 例えば原理が周知である光学活性の酸又は塩基とのラセミ混合物の塩の分別再結晶化、又はキラルもしくは非キラル相での従来のクロマトグラフィー技術を用いてもよく；例えば、シリカゲル又はC18-グラフト化シリカゲルでの分離、塩素化溶媒/アルコールのような混合物を用いる溶出を用いてもよい。
上記の式(I)化合物は、１以上の水素、炭素又はハロゲン原子、特に塩素又はフッ素原子が、放射性同位体、例えばトリチウム又は炭素-14で置換された化合物も含む。このような標識化合物は、代謝又は薬物動態の探索研究及びレセプターリガンドのような生化学アッセイに有用である。
【００１３】
式(I)の化合物分子と反応中間体に存在している可能性がある官能基は、予定される化合物の明確な合成を確実にする保護基を用いて、永久形態か一時形態のいずれかで保護することができる。保護反応及び脱保護反応は、当業者に周知の技術にしたがって行なわれる。表現「アミン、アルコール、フェノールチオール又はカルボン酸の一時的な保護基」は、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. 及び Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 ならびにProtecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載されるような保護基を意味することを意図する。
当業者は、適当な保護基を選択できるであろう。
式(I)化合物は、連続的に又は１以上の工程で生じる他の官能基の前駆体保護基からなることができる。
【００１４】
この発明の対象は、
1) Aが -C≡C- 基を示す際に:
a) n = 1であれば、式:
【化１３】
[R1、X 及び Yは(I)に定義のとおり]のフェニルアセチレン誘導体、ホルムアルデヒド及びアミン(1) HNR2R3 [R2とR3は(I)に定義のとおり]とのあいだでマンニッヒ反応を行う;
b) または、塩基及び金属触媒の存在下、式:
【化１４】
[X、Y、n、R2 及びR3は(I)に定義のとおりであり、かつZは臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート(OTf)基を示す]の化合物と、式R1-B(OR)2 [Rは水素原子、アルキル又はアリール基を示す]のホウ素誘導体(2)とでスズキ(Suzuki)カップリングを行う;
【００１５】
c) または、R1が、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基;シクロヘプチル、4-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル又はアダマンチル基を示す際に、塩基の存在下、化合物(Ia) [Zはヨウ素又は臭素原子を示す]と、
【化１５】
で示されるR1に相当するケトン(3)とでカップリングを行い、式：
【化１６】
[X、Y、n、R2 及び R3は(I)に定義のとおり]の中間化合物を生じ、この化合物(I')を次いで選択的な条件下で還元する;
d) または、式:
【化１７】
[n、R2 及び R3は(I)に定義のとおり]のアミンと、式:
【化１８】
[R1、X 及びYは(I)に定義のとおりであり、Zは臭素又はヨウ素原子又はトリフルオロメチルスルホネート(トリフラートつまりOTf)基を示す]の化合物とのあいだでカップリング反応を行う;
【００１６】
2) A が-CH=CH- 基を示す際に、発生期の水素で又はシクロヘキセンの存在下、Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)について水素添加を行い、Z及びEの異性体混合物形態でエチレン化合物(I)を製造するか、あるいは、支持体上の金属触媒の存在下でこの水素添加を行ない、Z型のエチレン化合物(I)を製造する、あるいはAがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)を金属水素化物と反応させ、E型のエチレン化合物(I)を製造する;
3) Aが -CH2-CH2-基を示す際に、Aが-CH=CH- 又は -C≡C- 基を示す化合物(I)について水素添加を行う
ことを特徴とする、式(I)化合物の製造方法でもある。
【００１７】
この発明による方法の工程1aは、好ましくは 80〜90℃の温度で、1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンのような極性溶媒中で加熱して行われる。縮合反応を容易化するために、触媒、例えば塩化銅(II)又は塩化銅(III)のような金属塩を用いることができる。
方法の工程1bにおいて、スズキカップリングは、ZがOTfを示す化合物(Ia)と式R1-B(OH)2のホウ素誘導体(2)とで行うことが好ましい。反応は、塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ-土類金属の水酸化物、アルコキシド、ホスフェート又はカーボネート、より詳細にはリン酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で行なわれる。反応は、金属触媒、例えば銅、スズ、又は好ましくはパラジウム触媒、例えば助触媒として作用する塩化リチウムのようなハライドを任意に有するテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で行なわれる。方法は、不活性溶媒、例えばトルエン又は1,2-ジメトキシエタン又は好ましくはエタノールのようなアルコールを一部任意に有するトルエン/水性溶液2相媒体中で、60〜80℃の温度で加熱して行われる。
【００１８】
スズキカップリングは、例えばSynth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 及び J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208のような多くの文献で研究されている。ホウ酸類(boronic acids) (2) R1-B(OH)2は、市場で入手可能であるか、又はtert-ブチルリチウムのような塩基の存在下、例えばホウ酸トリメチルの作用により相当するハロ、好ましくはブロモの誘導体R1Br から型どおり合成される。
工程1cで、カップリングは、不活性溶媒中、好ましくはジエチルエーテル中のn-ブチルリチウムのような塩基の存在下、低温、好ましくは-80〜-70℃の温度範囲で、Zが臭素原子を示す化合物(Ia)について行うことが好ましい。(I') の(I)への還元は、例えばTetrahedron, 1995, 51, 11043-11062に記載される方法にしたがって、ジクロロメタンのようなアセトニトリル/塩素化溶媒の混合物中のクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムの作用、続く亜鉛存在下の酢酸での処理、あるいはヨウ化水素酸の作用又はトリフリン酸(triflic acid)中の四ホウ化水素の作用によるイオン性水素添加によって、選択的な条件下で行なわれる。
【００１９】
方法の工程1dで、カップリングは、パラジウム触媒、1以上の第三級アミン及び任意の塩化リチウムの存在下で行なわれる。Zがトリフラートを示す化合物(III)を用いることが好ましく、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又はジクロロジ(トリフェニルホスフィン)パラジウム及びヨウ化銅のような任意の助触媒の存在下で方法は行なわれるであろう。Zがトリフラートを示す場合、塩化リチウムも用いられる。このカップリングは、反応混合物の還流点で、トリエチルアミン及びピリジンの存在下で行なうことが好ましい。ソノガシラ(Sonogashira)カップリングとして知られるこの種のカップリングについては、J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 及び 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 及びSynthesis, 1987, 981参照のこと。
Aが基 -CH=CH- を示すZ型の化合物(I)を製造するためには、一般に、石油エーテル又はアルコール溶媒のような反応に不活性な溶媒中で、シクロヘキサン及び支持体上の金属触媒、例えば硫酸バリウム上のパラジウム又は炭酸カルシウム又はラネーニッケル、好ましくはリンドラー触媒の存在下で、水素添加が行われる。E型の化合物(I)を製造するために使用することが好ましい金属水素化物は、トルエンのような不活性溶媒中のジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBALH)である。
【００２０】
Aが -CH2-CH2- 基を示す化合物(I)を製造するには、一般に、酸化白金又は好ましくパラジウム炭のような触媒の存在下、アルコール、例えばエタノール中で水素添加が行われる。上記で使用されるアルケン及びアルキンを還元させる技術については、"Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New Yorkを参照のこと。
Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)を製造する一般的な方法を、以下の図式1に記載する:
【化１９】
【００２１】
図式1において、A = -C≡C-、かつX、Y、n、R1、R2及びR3は(I)に定義のとおりであり、Rは水素原子又はアルキルもしくはアリール基を示し、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はトリフラートを示し、かつZ'は、Zが臭素又はヨウ素を示す際にトリフラートを示し、さもなければZ'は臭素又はヨウ素原子を示す。経路Dで記したカップリング反応における置換基 Z 及びZ'の性質の重要性を、後述する。
化合物(II)は、好ましくは溶媒の還流温度で、テトラヒドロフラン又は好ましくは1,4-ジオキサンのような溶媒での水酸化ナトリウムの作用による、式:
【化２０】
[式中、X、Y及びR1は(I)に定義のとおり]のクロロアクロレインの塩基性媒体中での処理によって得られる。
【００２２】
クロロアクロレイン(IV)は、ビルスマイヤー錯体の作用により式:
【化２１】
[式中、X、Y及びR1は(I)に定義のとおり]
のアセトフェノンから製造される。例えば、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロライド、市販のビルスマイヤー錯体、又はオキサリルクロライド、オキシ塩化リン又はホスゲンと組合わせた二置換ホルムアミドから得られるビルスマイヤー錯体を使用することができる。方法は、塩素化溶媒又はエーテル中、-20〜40℃の温度で一般に行われる。より詳細には、-10〜10℃の温度でジクロロメタン又は1,2-ジメトキシエタンのような溶媒中でジメチルホルムアミドとオキサリルクロライドから得られるビルスマイヤー錯体が、用いられる。
この種の反応については、例えばJ. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 及び Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99を参照のこと。
アセトフェノン(V)は公知であるか、又はGazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 及び J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652に記載されるような公知の方法にしたがって製造される。
図式2は、化合物(V)の製造に用いられる方法を例示している。
【００２３】
【化２２】
【００２４】
図式2において、X、Y 及びR1は(I)に定義のとおりであり、Cyは(I')に上記のとおりであり、Zは臭素又はヨウ素原子又はOTfを示し、Rは水素原子又はアルキルもしくはアリール基を示し、かつPはメチルのようなケトン官能基の保護基を示す。
化合物(V)は、(Ia)から(I)への変換について記載されるように、ホウ素化合物R1-B(OR)2 (2) の作用により化合物(Va)から直接得ることができる。化合物(Va)のケトン官能基は、型どおりに、例えばパラ-トルエンスルホン酸のような酸の存在下、相当するアルコール中でのオルト蟻酸トリアルキルの作用によっても保護することができる。こうして、化合物(Vp)が得られ、これを(Ia)から(I')への変換について記載される条件下、ケトン
【化２３】
と反応させる。ケトン官能基は、酸性媒体中での加水分解によって脱保護され、化合物(V')を生じる。この化合物(V')を、次いで(I')から(I)への変換について記載した緩和条件下で還元する。
【００２５】
所定の場合、例えばR1が4,4-ジメチルシクロヘキシル又は4-テトラヒドロピラニル基を示す場合、式:
【化２４】
[式中、X = O 又は -C(CH3)2]の中間化合物が形成され、これが、先立つケトン官能基の保護、例えばメタノール中のパラジウム炭存在下の水素添加、続くケトン官能基の脱保護後に、所望の化合物(V)を生じるであろう。
X 及び/又はYが水素以外の化合物(V)は、当業者の公知の方法によりX = Y = Hの化合物(V)から得ることができる。
例えば、X及び/又はYが塩素原子を示す際に、芳香族核の塩素化は、ルイス酸、好ましくは四塩化アルミニウムの存在下、ジクロロメタンような塩素化溶媒中、好ましくは0℃で塩素ガスの作用により行われる。
化合物(Va)は、市場で入手するか、又は当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。
【００２６】
例えば、Zがトリフラートを示す際、化合物(Va)は図式3に示すようにして製造することができる:
【化２５】
【００２７】
図式3において、XとYは(I)に定義のとおりである。化合物(VIII)は、市場で入手可能であるか、又は型どおりに製造される。
別の観点によれば、この発明の対象は、式(Ia):
【化２６】
[式中、X、Y、n、R2 及びR3は(I)に定義のとおりであり、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はOTfを示す]の化合物でもある。これらの化合物は、新規であり、化合物(I)の合成において主要な中間体を構成する。
【００２８】
また、この発明は、
- n = 1の際に、式:
【化２７】
[X及びYは(I)に定義されるとおりであり、かつZは臭素もしくはヨウ素原子又はOTf、ホルムアルデヒドを示す]のフェニルアセチレン誘導体とアミン(1) HNR2R3とでマンニッヒ反応を行ない;
- または、パラジウム触媒、1以上の第3級アミン及び任意の塩化リチウムの存在下、式:
【化２８】
[R2、R3 及びn は(I)に定義のとおり]のアミンと式:
【化２９】
[XとYは(I)に定義のとおりであり、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はトリフラートを示し、かつZ'は、Zがトリフラートを示す場合に、臭素又はヨウ素原子を示し、さもなければZ'はトリフラートを示す]の誘導体とでカップリング反応を行なう
ことを特徴とする、誘導体(Ia)の製造方法に関している。
【００２９】
マンニッヒ反応は、(II)から(I)への変換について記載したのと同じ条件下で行なわれる。
化合物(III)と(4)のカップリングの場合に記載したソンガシラ反応は、化合物(IIIa)と(4)とのカップリングに用いられる。Zがトリフラートを示し、Z'が臭素又はヨウ素原子を示す際に、方法は塩化リチウム不在下で行なわれる。他方、Zが臭素又はヨウ素原子を示し、かつZ'がトリフラートを示す際には、方法は塩化リチウムの存在下で行われる。塩化リチウムの使用により、カップリング反応を行うことができる。
プロパルギルアミン(4) (n = 1の場合)は、型どおりに、例えば50〜80℃の温度でアセトニトリル中の炭酸カリウムの作用により、アミン(1) HNR2R3 及び3-ブロモプロピンを原料としてTetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682にしたがって製造される。
【００３０】
化合物(III)[Z = OTf]は、ピリジン中のトリフルオロメタンスルホン無水物(トリフリン酸無水物)の作用により、式:
【化３０】
[X、Y 及びR1は(I)に定義のとおり]の相当するアルコールから型どおりに得られる。
アルコール(IX)は、(Ia)から(I)への、又は(Va)から(V)への変換について前述した方法にしたがって、式:
【化３１】
[Z"は臭素又はヨウ素原子を示す]の化合物からそれ自体得られる。化合物(IXa)は、市場で入手できるか、又は当業者に周知の技術にしたがって製造される。
【００３１】
化合物(IIa)は、式:
【化３２】
[X及びYは(I)に定義のとおりであり、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はOTfを示す] のクロロアクロレインから製造される。それは、(IV)から(II)への、及び(V)から(IV)への変換について記載した方法にしたがって、式:
【化３３】
[X、Y 及び Zは(IVa)の場合に上記したとおり]のアセトフェノンからそれ自体得られる。
この発明による化合物を、生化学研究及び薬理学研究に付した。式(I)の化合物と医薬的に許容されるその塩、水和物ならびに溶媒和物は、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに特異的に結合する。
【００３２】
シグマ-1レセプターに対する親和性は、De Haven-Hudkinsら、Life Science 1993, 53, 41-48にしたがって、リガンドとして3H(+)-ペンタゾシンを用いるモルモットの脳膜についてインビトロで研究した。(+)-ペンタゾシンは、シグマ-1レセプターに特異的に結合する。モルモットの脳膜フラグメントは、通常の方法にしたがって調製される。膜調製物(タンパク質0.3 mg/ml)を、0.5 nM [3H]-(+)-ペンタゾシン存在下150分37℃でインキュベートする。非特異的結合を、10μMの (+)-ペンタゾシン存在下で測定する。次に膜を濾過し、3回洗浄する。ろ過物を分析し、[3H]-ペンタゾシン特異的結合画分を測定する。これらの条件下、この発明の化合物、後述の実施例は、0.1 nM〜100 nMのIC50値を有する。この発明による化合物のシグマ-2レセプターとの相互作用能は、R. Paulら、Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192にしたがって、リガンドとして[3H]-DTGを用いて、ラットの脾臓膜についてインビトロで試験した。膜調製物(1 ml)を、20℃で90分2 nM [3H]-DTGとインキュベートする。非特異的結合量を、10μMのDTG又はハロペリドールの存在下で評価する。膜を濾過し、2回洗浄し、ろ過物を分析して [3H]-DTGの特異的結合量を測定する。この発明による化合物は、1 nM〜500 nMのシグマ-2活性を有する。
【００３３】
シグマ-1活性は、P. Wormsら、Life Science 1986, 39, 2199-2208にしたがって、リガンド(+)-3PPP (0.05 μg/ml)で誘発された回転モデル(turning model)を用いてマウスでインビボでも研究した。この発明による化合物を、用量0.25 mg/kgで腹膜内で、かつ用量1 mg/kgで経口で投与した。
この発明の化合物の潜在的な抗精神病活性は、Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615に記載される種々の試験にしたがって以下のように研究した。この発明の化合物は、アンフェタミン(用量2.5 mg/kgで腹膜内)及びコカイン(用量16 mg/kgで腹膜内)を用いてマウスに誘発された活動亢進性モデルにしたがって研究した。ラットでの積極的な忌避試験も用いた。これらの試験は、この発明による化合物の抗精神病活性を示した。その実施例を以下に示す。この発明の化合物も電気生理的研究の対象とし、それにより、1回の投与後及び反復投与後の双方に、この発明による化合物と従来の神経弛緩剤とに類似性があることが示された。ある化合物について得られた結果は、A9 (実質的な黒質)に対してA10 (腹蓋領域 = VTA)でのこの発明による生成物の大きな選択性、つまりA9ではなくA10に独特な自発的に活性なドーパミン作用性ニューロン数の増大を立証している。この性質は極めて興味深い。というのはA9構造物は、従来の抗精神病剤を用いて得られる錐体外路作用に高度に関わっているからである(L.A. Chiodo 及びB.S. Bunney ; Catecholamines : Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoretical aspects 1984, 369-391)。
【００３４】
これらの生化学試験及び挙動試験中に認められる結果によれば、この発明による化合物は抗精神病活性を示す。
CYP2D6の関与は、ヒトの肝臓のミクロソーム画分についてのインビトロの代謝研究によって立証することができる。もっとも一般的に用いられる概念は、特異的阻害剤による酵素阻害である: キニジンは、20倍のKiで用いた(Kiは酵素に対する有効成分の阻害定数の絶対値である)。
種々のモデルにより、特定の代謝反応におけるCYP2D6の関与を立証することができる。
- ヒトの肝臓の全イソ型を含むヒトの肝臓のミクロソーム画分を用いることができる。画分は、レドックス補因子(NADPH)の存在下、及びCYP2D6に対して20倍のKiのキニジンの存在又は不在下でインキュベートする。キニジン存在下で認められる代謝の減少は、イソ型CYP2D6の阻害に関連している可能性があり、この結果、研究された代謝経路でのその関与の可能性が認められる、
- ヒトシトクロームP450(GENTEST Corp.)のイソ型のみを発現する形質転換細胞から調製されるミクロソーム画分も使用できる、
- 一次培養でのヒト肝細胞も用いることができる。これは、第I及び第II代謝反応を行うことができる。次いで、インキュベートを、CYP2D6の有力かつ特異的な阻害剤であるキニジンの存在又は不在下で24時間にわたって行う。J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332を参照のこと。
【００３５】
特に、この発明による化合物を、以下のように研究した:
- この化合物を、ヒトの肝臓のミクロソーム画分、NADPH(レドックス補因子)とともに、キニジンの存在又は不在下でインキュベートする。キニジン存在下で認められる代謝の阻害度は、この化合物の代謝におけるCYP2D6の関与を反映している。この方法は、肝臓ミクロソーム画分での代謝が十分な規模(つまり、原料物質の量の10%より大きいか、それに等しい)である際に、用いることができる、
- 肝臓ミクロソームでの化合物の代謝があまりにも少量で阻害を正確に定量できない場合、又はさらなる確認が必要な場合には、さらに広範囲な研究が24時間にわたって一次培養におけるヒト肝細胞について行われる。全体的な肝細胞代謝におけるCYP2D6の関与度は、キニジン存在下に認められる可能性のある化合物の内在性クリアランスの低下によって示される、
- 得られた結果は、この発明による化合物が低率の代謝を有し、かつ/又はCYP2D6が酸化的処理にわずかに関与していることを示している。
【００３６】
薬理的に活性な用量ではこれらの化合物に毒性の徴候は認められず、このために、それらの毒性は医薬品としての用途に適合している。
この発明の化合物は、したがって特に有用であり、医薬品、特に抗精神病剤として、脳虚血及び陽性ならびに陰性の精神分裂病症状に関連した疾患を治療するために有利に使用でき得る。
この発明の化合物は、より詳細にはアポトーシスに関する神経保護活性に極めて有用でもある。この発明による化合物は鎮痛薬として、又は薬物の乱用及び薬物の依存と離脱に関連した症状を治療するためにも用いることができる。
さらに、この発明による化合物は、より詳細には心拍数の疾患を制御するため、心血管域に活性も有する。
【００３７】
したがって、この発明の対象は、この発明による化合物又はこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の有効用量及び適当な賦形剤を含有する医薬組成物でもある。
賦形剤は、医薬形態及び所望の投与形態にしたがって選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸又は眼内投与用のこの発明による医薬組成物で、上記の式(I)の有効成分、又はその可能性ある塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来の医薬支持体と混合した単位投与形態で、上記の疾患または症状の予防もしくは治療のために動物及びヒトに投与することができる。投与に適当な単位形態には、錠剤、ゲルカプセル、粉末剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液のような経口経路形態、舌下錠、口腔錠(buccal)、気管内及び鼻腔内投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態及び直腸投与形態が含まれる。局所使用には、この発明の化合物は、クリーム、軟膏、ローション又は点眼剤で使用されうる。
【００３８】
所望の予防又は治療上の効果を得るためには、有効成分の用量は0.02 mg〜1 mg/体重kg/日の範囲であってもよい。
各単位用量は、医薬支持体と組合わさって、1 mg〜25 mg、好ましくは5 mg〜12 mgの有効成分を含むことができる。この単位用量は1日の用量で1 mg〜100 mg、好ましくは5 mg〜60 mgを投与するように、1日に1〜5回投与することができる。
錠剤形態の固体組成物を調製する場合、主要な有効成分は、医薬ビヒクル、例えばゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体、又は他の適当な材料で被覆でき、あるいは延長又は遅延された活性を有するように、かつ有効成分の所定量を連続的に放出するように処理できる。
ゲルカプセルの製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゲルカプセルに注入して得られる。
シロップもしくはエリキシル形態又は点滴薬形態の投与用製剤は、甘味剤、好ましくは無カロリー甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、ならびに着香増強剤及び適当な色素とともに有効成分を含むことができる。
【００３９】
水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、例えばポリビニルピロリドンならびに甘味剤又は着香増強剤とともに有効成分を含むことができる。
直腸投与には、直腸温度で溶融するバインダー、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製剤化される坐薬が使用される。
非経口投与には、薬理的に適合性の分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩溶液又は注射可能な殺菌溶液が使用される。
有効成分は、任意に1以上の支持体又は添加剤、あるいはポリマー又はシクロデキストランのようなマトリクスを用いたマイクロカプセルの形態(パッチ、持続放出性形態)で製剤化することができる。
この発明の組成物は上記の式(I)の生成物又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物とともに、上記の疾患又は症状の治療に使用できる他の有効成分を含むことができる。
【００４０】
したがって、この発明の対象は、1つがこの発明による化合物である、有効成分の幾つかを組合わせて含む医薬組成物でもある。
後述の製造例及び実施例は、この発明を例示するが、発明を限定するものではない。
融点は、Micro-Kofler技術にしたがって測定した。
核磁気共鳴スペクトルは、特記した以外はジメチルスルホキシドにおいて200 MHzで得た。化学シフトは、ppmで示す。
以下で用いた略語は以下のとおりである:
s = シングレット ; m = マルチプレット ; d = ダブレット ; t = トリプレット ; q = カルテット。
化合物(I)のフェニル基は、以下に示すように従来どうり番号付ける:
【化３４】
以下の製造例及び実施例において、nは1に等しい。
【００４１】
製造例１
１−ブロモ−４−（１，１−ジメトキシエチル）ベンゼン，化合物Ｖｐ
（Ｖｐ）：Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ；Ｐ＝ＣＨ3
１９．９０５ｇの１−（４−ブロモフェニル）エタノン、１０１．４ｍｌのメタノール、０．２２ｇのパラトルエンスルホン酸・水和物および１９．９ｍｌのオルトぎ酸トリメチルの混合物を６時間室温で攪拌した。溶液をメタノール中の水酸化カリウム１％溶液で中和し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を石油エーテルに取り、沈澱物を濾去し、ろ液を減圧下に蒸発させた。化合物Ｖｐを蒸留により精製した；収率＝９６％；ｂ．ｐ．＝８２℃（０．００３ｍｂａｒの圧力で）。
【００４２】
製造例２
１−［４−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．１
【化３５】
２７．５ｍｌのヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６Ｍ溶液を−７８℃で、１００ｍｌのテトラヒドロフラン中１０ｇの１−ブロモ−４−（１，１−ジメトキシエチル）ベンゼン（化合物Ｖｐ）の溶液に滴下した。反応混合物を２時間この温度で攪拌した。２０ｍｌのテトラヒドロフラン中６．９２ｍｌの３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサノンの溶液を、２０分にわたって添加し、反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した。室温まで温めた後、１４０ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。静置が生じた後に相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出し、有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた油状物を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝８８％；ｍ．ｐ．＝１３５℃。
【００４３】
以下の化合物を同様にして製造した：
［４−（ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．２
【化３６】
ｍ．ｐ．＝９９℃．
【００４４】
１−［４−（ヒドロキシアダマンタン−２−イル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．３
【化３７】
1H NMR : 7.9 (d, 2H) ; 7.6 (d, 2H) ; 4.8 (s, 1H) ; 2.6-1.4 (m, 18H).
【００４５】
製造例３
１−［４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．１
【化３８】
３８．１ｍｌのクロロトリメチルシランを４５分にわたって、２３０ｍｌの無水アセトニトリル中の４０．４５ｇの１−［４−（ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン（化合物Ｖ’．１）と５６．２１ｇのヨウ化ナトリウムの溶液に添加した。添加の間、温度を３５℃〜４０℃に維持した。２時間攪拌した後、４０ｍｌのアセトニトリルと３９．４ｍｌの酢酸を添加した。次に、２９．４ｇの微粉末亜鉛を一部ずつ、攪拌しながら室温で添加した。反応混合物を激しく攪拌しながら４時間還流した。室温に冷却した後、反応媒体をセライトでろ過し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を減圧下に濃縮し、得られた油状物を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝６８％；ｍ．ｐ．＝５４℃．
【００４６】
以下の化合物を同様にして得た：
１−［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．２
【化３９】
1H NMR : 7.8 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 2.7 (m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 1.0 (s, 3H); 0.9 (s, 3H).
【００４７】
１−（４−アダマンタン−２−イルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．３
【化４０】
ｍ．ｐ．＝７５℃．
【００４８】
製造例４
１−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．４
【化４１】
４０．２５ｇの塩化アルミニウムを０℃で不活性雰囲気下で３５０ｍｌのジクロロメタンに添加し、次いでジクロロメタン中に溶解させた５ｇの１−［４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン（化合物Ｖ．１）を添加した。２時間０℃で攪拌した後、１７．１ｍｌの塩素ガス（ｄ＝１．５６５、−７８℃で液状で測定）を反応の中で泡立てた。室温まで温めた後、水／氷の混合物を反応混合物に添加した。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を７／３（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／ジクロロメタン混合物で溶離してシリカゲルカラムで精製した；収率＝７４％；ｍ．ｐ．＝６４℃．
【００４９】
ジクロロ化合物も単離した：
１−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．５
【化４２】
1H NMR: 7.9 (s,1H) ; 7.8 (s,1H) ; 3.9 (m,1H) ; 2.5 (s,3H) ; 2.1 (m,2H) ; 1.2 (m,4H) ; 1.0 (s,6H) ; 0.9 (s,6H).
【００５０】
１−［３，６−ジクロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．６
【化４３】
1H NMR: 7.6 (s,1H) ; 7.2 (s,1H) ; 3.3 (m,1H) ; 2.6 (s,3H) ; 1.5 (m,2H) ; 1.2 (m,4H) ; 1.1 (s,6H) ; 0.9 (s,6H).
【００５１】
以下の化合物を化合物Ｖ．４に記述の方法に従い単離した：
１−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．７
【化４４】
1H NMR: 7.9 (s,1H) ; 7.8 (d,1H) ; 7.4 (d,1H) ; 3.1 (m,1H) ; 2.5 (s,3H) ; 1.8-1.1 (m,8H) ;0.9 (s,3H) ; 0.8 (s,3H).
【００５２】
１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．８
【化４５】
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.7 (d,1H) ; 7.5 (d,1H) ; 2.5 (s,3H) ; 1.4 (s,9H).
【００５３】
１−（３，５−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．９
【化４６】
【００５４】
製造例５
１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ）フェニル］エタノン，化合物ＶＩＩ．１（ＶＩＩ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
１６７ｇの三塩化アルミニウムを不活性雰囲気下で、５００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の６３．５ｍｌの２−クロロ−１−メトキシベンゼンに添加し、次いで２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に溶解させた１６７ｇの塩化アセチルを滴下した。反応混合物を４５℃で４８時間加熱した。反応混合物を水／氷の混合物に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を９０／１０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物ＶＩＩ．１をシクロヘキサンから再結晶した；ｍ．ｐ．＝１０７℃．
【００５５】
製造例６
１−プロプ−２−イニルアゼパン，化合物４．１
【化４７】
トルエン中８０％の３−ブロモプロピン溶液の１８．８ｍｌを、２０．８ｍｌのヘキサメチレンアミンと３００ｍｌのアセトニトリル中の２７．９ｇの炭酸カリウムに添加した。反応混合物を５０℃で１２時間および８０℃で６時間加熱した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。化合物４．１を蒸留により精製した；２６．７Ｐａの圧力下にｂ．ｐ．＝６１℃。
1H NMR: 3.3 (s,2H) ; 3.0 (s,1H) ; 2.5 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００５６】
同様にして製造した:
１−プロプ−２−イニルアゾカイン（azocane），化合物４．２
【化４８】
1H NMR: 3.3 (s,2H) ; 3.0 (s,1H) ; 2.5 (m,4H) ; 1.5 (m,10H).
【００５７】
１−プロプ−２−イニルピペリジン，化合物４．３
【化４９】
1H NMR: 3.2 (s,2H) ; 3.1 (s,1H) ; 2.3 (m,4H) ; 1.5 (m,2H) ; 1.3 (m,4H).
【００５８】
製造例７
トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｖａ．１
（Ｖａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝ＯＴｆ
２６．２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で、７００ｍｌのピリジン中の２６．７ｇの１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ）フェニル］エタノン（化合物ＶＩＩ．１）に滴下した。反応混合物を０℃で３６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタン中の０．１Ｎ塩酸の溶液に取った。静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR: 8.2 (s,1H) ; 8.0 (d,1H) ; 7.8 (d,1H).
【００５９】
以下の化合物を同様にして製造した：
トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２，６−ジクロロフェニルエステル，化合物Ｖａ．２
（Ｖａ．２）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝６−Ｃｌ；Ｚ＝ＯＴｆ
1H NMR: 8.2 (s,2H) ; 2.6 (s,3H).
【００６０】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロフェニルエステル，４−ブロモ−２−クロロフェノールから出発した化合物 ＩＩＩａ．１。
（ＩＩＩａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 8.1 (s,1H) ; 7.7 (d,1H) ; 7.6 (d,1H).
【００６１】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３−クロロフェニルエステル，化合物 ＩＩＩａ．２
（ＩＩＩａ．２）：Ｘ＝２−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 8.0 (m,2H) ; 7.5 (d,1H)
【００６２】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−メチルフェニルエステル，化合物ＩＩＩａ．３
（ＩＩＩａ．３）：Ｘ＝２−ＣＨ3；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 7.7 (s,1H) ; 7.6 (d,1H) ; 7.3 (d,1H) ; 2.3 (s,3H).
【００６３】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモフェニルエステル，化合物ＩＩＩａ．４
（ＩＩＩａ．４）：Ｘ＝Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 7.8 (d,2H) ; 7.4 (d,2H).
【００６４】
製造例８
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．１
【化５０】
１．９６ｇの１−プロプ−２−イニルアゼパン（化合物４．１）を、不活性雰囲気下に、４ｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロフェニルエステル（化合物ＩＩＩａ．１）、０．０６２ｇのヨウ化銅、１０ｍｌのピリジンおよび２０ｍｌのトリエチルアミンに添加し、次いで０．４５７ｇの触媒ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。反応混合物を還流点で２時間加熱し、溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣をジクロロメタンに取り、水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させた後、得られた残渣を８０／２０のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；ｍ．ｐ．＝１９２℃．
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.5 (m,2H) ; 3.6 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００６５】
以下の化合物を同様にして製造した:
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−３−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．２
【化５１】
1H NMR: 7.7 (d,1H) ; 7.6 (s,1H) ; 7.3 (d,1H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００６６】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−メチルフェニルエステル，化合物Ｉａ．３
【化５２】
1H NMR: 7.5 (s,1H) ; 7.4 (m,2H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 2.3 (s,3H) ; 1.5 (m,8H).
【００６７】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゾカニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．４
【化５３】
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.5 (m,2H) ; 3.6 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,10H).
【００６８】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−ピペリジル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．５
【化５４】
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.6 (m,2H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.4 (m,4H) ; 1.8-1.5 (m,6H).
【００６９】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニルエステル，化合物Ｉａ．６
【化５５】
【００７０】
製造例９
１−［３−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．１０
【化５６】
１９．７ｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−クロロフェニルエステル（化合物Ｖａ．１）、１０ｇの４−フルオロベンゼンボロン酸、２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、８４．５ｍｌの水中の１７．９ｇの炭酸ナトリウム、５９１ｍｌのトルエン、２００ｍｌのエタノールおよび５．５１ｇの塩化リチウムを不活性雰囲気下で６０℃で８時間攪拌した。反応混合物をその後１２時間室温で攪拌した。生じた混合物をろ過し、溶媒をろ液から減圧下に蒸発させた。得られた残渣を９７／３（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝９４％。
1H NMR: 8.0 (1H,s) ; 7.9 (1H,d) ; 7.5 (3H,m) ; 7.3 (2H,m) ; 2.6 (3H,s).
以下の表１に挙げる化合物V.11〜V.15を同様にして製造した:
【００７１】
【表１】
【００７２】
１−（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）エタノン，化合物Ｖ．１６
【化５７】
1H NMR: 8.0 (s,2H) ; 7.4 (m,3H) ; 7.2 (m,2H) ; 2.6 (s,3H).
【００７３】
１−（２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン，化合物Ｖ．１７
【化５８】
1H NMR: 8.0 (s,2H) ; 7.3 (m,4H) ; 2.6 (s,3H).
【００７４】
製造例１０
３−クロロ−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペナール，化合物ＩＶ．１
【化５９】
３．５１ｍｌの塩化オキサリルを−５℃〜２℃の温度で３．７２ｍｌのジメチルホルムアミドおよび２０ｍｌの無水ジクロロメタンの溶液に滴下し、反応混合物をその後室温で３０分間攪拌した。１０ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた３．９２ｇの１−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン（化合物Ｖ．６）をその後すばやく添加し、その後反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水／氷の混合物に注ぎ入れ、２０ｍｌのナトリウムエトキシドの２．８４Ｍ水溶液をその後添加した。生じた混合物を５０ｍｌの炭酸水素ナトリウム溶液および５０ｍｌの水で洗浄し、静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた油状物を９７／３（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR: 10.2 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); 1.5 (m, 2H); 1.3 (m, 4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).
【００７５】
以下の表２および３に挙げられた化合物ＩＶ．２〜ＩＶ．１８を同様にして製造した：
【表２】
【００７６】
【表２（つづき１）】
【００７７】
【表３】
【００７８】
製造例１１
３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルエチン，化合物ＩＩ．１．
【化６０】
５．３ｇの水酸化ナトリウムを１５０ｍｌの水に激しく攪拌しながら不活性雰囲気下で溶解させた。８０ｍｌの１，４−ジオキサンを添加し、混合物を還流した。１３０ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させた１５ｇの３−クロロ−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペナール（化合物ＩＶ．１）をすばやく添加し、反応混合物を１時間還流下に維持した。室温に冷却した後、反応混合物を大容量のジクロロメタンに注ぎ入れた。静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。精製を、シクロヘキサンで溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで行った；収率：８０％．
1H NMR: 7.5 (1H,s) ; 7.3 (2H,m) ; 4.2 (1H,s) ; 3.2 (1H,m) ; 1.4 (2H,m) ; 1.2 (4H,m) ; 1.0 (6H,s) ; 0.9 (6H,s).
【００７９】
以下の表４および５に挙げられた化合物ＩＩ．２〜ＩＩ．１６を同様にして製造した:
【００８０】
【表４】
【００８１】
【表４（つづき１）】
【００８２】
【表５】
【００８３】
製造例１２
３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸，化合物２．１
９１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウムを−７８℃で、３００ｍｌのジエチルエーテル中の２０ｇの１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンに添加した。反応混合物を１時間−７８℃で攪拌し、１４．２ｍｌのほう酸トリメチルをその後添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、その後室温で１２時間攪拌した。２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を添加した。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシクロヘキサンに取り、得られた沈澱物を濾取した。
1H NMR: 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H).
【００８４】
製造例１３
４−ブロモ−３−クロロアセトフェノン，化合物Ｖａ．３
（Ｖａ．３）；Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ
２５０ｍｌのジクロロメタン中の１００ｇの４−ブロモアセトフェノンの溶液を０℃で、６００ｍｌのジクロロメタン中の１３３．３４ｇの塩化アルミニウムに滴下した。０℃で２時間攪拌した後、２８．３ｍｌの予め凍結した（−７５℃）塩素を０℃で媒体中に泡立てた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後加水分解した。静置が生じた後に相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をヘキサンから再結晶した；収率＝５７％；ｍ．ｐ．＝８０℃．
【００８５】
製造例１４
３−クロロ−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロペナール，化合物ＩＶａ．１
（ＩＶａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ
１５．０８ｍｌの塩化オキサリルを３℃〜６℃の温度で激しく攪拌しながら、２００ｍｌのジクロロメタン中の１６ｍｌのジメチルホルムアミドに添加した。室温に温めた後、混合物を３０分攪拌し、４０ｍｌのジクロロメタン中の１３．４ｇの４−ブロモ−３−クロロアセトフェノン（化合物Ｖａ．３）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、１８．９ｇの酢酸ナトリウムの５０ｍｌの水溶液を添加して加水分解した。室温で３０分攪拌した後、静置が生じた後に相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶した；収率＝８７％；ｍ．ｐ＝１３４℃．
【００８６】
製造例１５
１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン，化合物Ｉａ．７
【化６１】
ａ） １−ブロモ−２−クロロ−４−エチニルベンゼン，化合物ＩＩａ．１６．９ｇの水酸化ナトリウムを、不活性雰囲気下で、２２０ｍｌの水中に溶解させ、１００ｍｌの１，４−ジオキサンを添加して反応混合物を７５℃まで加熱した。４００ｍｌの１，４−ジオキサン中に溶解させた１６ｇの３−クロロ−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロペナール（化合物ＩＶａ．１）を添加し、反応混合物を８５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１３００ｍｌのジクロロメタンをその後添加した。静置が生じた後に相を分離し、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた化合物を次の工程で直接用いた。
【００８７】
ｂ）１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン，化合物Ｉａ．７
２．５３ｍｌの３６％ホルムアルデヒド水溶液を、４０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２．４６ｍｌのヘキサメチレンイミンの溶液に添加した。この溶液を４．２８ｇの上記で得られた化合物に、１２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の０．１７ｇの塩化銅（ＩＩ）２水和物の存在下に添加した。反応混合物を還流下に１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、その後得られた残渣を、９０／１０から８０／２０（ｖ／ｖ）に変化させたシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝８２％．
1H NMR: 7.7 (d,1H) ; 7.6 (s,1H) ; 7.2 (d,1H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００８８】
製造例１６
２−｛２−クロロ−４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝アダマンタン−２−オール，化合物Ｉ’．１
【化６２】
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン中１５％溶液の５．６ｍｌを、−７８℃で、５０ｍｌのジエチルエーテル中の３．１ｇの１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン（化合物Ｉａ．７）に添加し、攪拌を−７５℃で１時間維持した。なお、−７８℃で、２５ｍｌのジエチルエーテル中の１．３８ｇの２−アダマンタノンを添加し、反応混合物をその後−７８℃で１時間攪拌した。
反応混合物を室温に戻し、その後水／氷の混合物を添加した。静置が生じた後に相を分離し、それらをジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を８５／１５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝７３％；ｍ．ｐ．＝９５℃．
【００８９】
製造例１７
４，４−ジメチルシクロヘキサノン，化合物３．１
ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノン
１ｍｌの濃硫酸を室温で、４５０ｍｌのベンゼン中の８１ｍｌのブタ−３−エン−２−オンおよび８８ｍｌの２−メチルプロピオンアルデヒドに添加し、その後反応混合物を１３時間還流して、共沸エントレインメントにより水を除去した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、その後水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。蒸留の後、３１．１ｇの期待した化合物を単離した；ｂ．ｐ．＝７８℃（２２ｍｂａｒの圧力で）。
【００９０】
ｂ） １００ｍｌのペンタン中の３１．１ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノンをオートクレーブ中で５ｂａｒの圧力で１．６ｇの５％チャコール上パラジウムの存在下で水素添加した。反応混合物をろ過して溶媒を減圧下に蒸発させた。
【００９１】
製造例１８
２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール，化合物ＩＸ．１
ａ）２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール
ヘキサン中ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液の１００ｍｌを−７８℃で、１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５．１ｇの４−ブロモ−２−クロロフェノールに添加し、反応混合物を１時間−７８℃で攪拌した。１０．１ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサノン（化合物３．１）を添加し、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間、その後室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた固体を、９８／２から９０／１０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。１１．８ｇの固体を得た。
1H NMR: 7.4 (s,1H) ; 7.2 (d,2H) ; 6.9 (d,2H) ; 4.5 (s,1H) ; 1.9-1.1 (m,8H) ; 0.9 (s,6H)
【００９２】
ｂ）５０ｍｌの５７％ヨウ化水素酸の水溶液を、２００ｍｌの酢酸中の１１．８ｇの２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノールに添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、溶媒を減圧下に蒸発させた。４０％水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液その後、硫酸水素ナトリウム水溶液を添加して生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた化合物を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR: 9.8 (s,1H) ; 7.1 (s,1H) ; 7 (d,1H) ; 6.9 (d,1H) ; 1.9 (m,1H) ; 1.6-1.2 (m,8H) ; 0.9 (s,6H)
【００９３】
製造例１９
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニルエステル，化合物ＩＩＩ．１
８．２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を５℃で、６０ｍｌのピリジン中の９．７ｇの２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール（化合物ＩＸ．１）に添加し、反応混合物を０℃で３０分間放置し、その後反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をトルエンに取り、その後溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を１００／０から９９／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。１５ｇの化合物を得た。
1H NMR: 7.7 (s,1H) ; 7.5 (d,1H) ; 7.4 (d,1H) ; 2.5 (m,1H) ; 1.6-1.2 (m,8H) ; 0.92 (s,3H) ; 0.86 (s,3H).
【００９４】
実施例１
１−｛３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロプ−２−イニル｝アゼパン塩酸塩
【化６３】
０．０８ｇの塩化銅（ＩＩ）２水和物を、不活性雰囲気下で、２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の２．５７ｇの３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルエチン（化合物ＩＩ．１）に添加した。１０ｍｌのＤＭＥ中の１．１９ｍｌのホルムアルデヒドおよび１．１６２ｍｌのヘキサメチレンイミンの溶液を、その後すばやく添加した。反応混合物を還流下に１時間加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取り、塩酸ガスをすばやく攪拌しながら泡立てた。得られた沈澱物を濾取した。この沈澱物を減圧下に乾燥させ、その後トルエンから再結晶した；収率＝７５％；ｍ．ｐ．＝１８７℃（ＨＣｌ）。
【００９５】
以下の表６および７に挙げた実施例２〜１６を同様にして製造した：
【表６】
【００９６】
【表６（つづき１）】
【００９７】
【表７】
【００９８】
【表７（つづき１）】
【００９９】
実施例１７
１−［３−（４−アダマンタン−２−イル−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン塩酸塩
【化６４】
３．４６ｇのヨウ化ナトリウムを、不活性雰囲気下で、２０ｍｌのアセトニトリルおよび１０ｍｌのジクロロメタン中の３．６８ｇの２−｛２−クロロ−４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝アダマンタン−２−オール（化合物Ｉ’．１）に添加し、次いで２．３５ｍｌのクロロトリメチルシランを添加した。反応混合物を３０℃で２時間攪拌し、その後１．０６ｍｌの酢酸を添加し、次いで１０ｍｌのアセトニトリル、次いで１．８１ｇの粉末亜鉛を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過してジエチルエーテルで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、その後溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を８７．５／１２．５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；ｍ．ｐ．＝２１８℃（ＨＣｌ）。
【０１００】
実施例１８
１−［３−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロプ−２−イニル］アゼパン塩酸塩
【化６５】
９．５ｇのトリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル（化合物Ｉａ．１）、５ｇの３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸（化合物２．１）、３１ｍｌの炭酸ナトリウム２Ｍ水溶液、２．１ｇの塩化リチウム、３００ｍｌのトルエン、１００ｍｌのエタノールおよび０．７ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを８０℃で不活性雰囲気下で１２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を９９／１（ｖ／ｖ）のトルエン／エタノール混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物をジエチルエーテルに取り、塩酸を泡立てた。得られた沈澱物をろ過し、トルエンから再結晶した； ｍ．ｐ．＝１９６℃（ＨＣｌ）。
【０１０１】
以下に挙げる実施例１９〜３２の化合物を同様にして製造した：
【表８】
【０１０２】
【表８（つづき１）】
【０１０３】
実施例３１
１−｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝アゾカイン塩酸塩
【化６６】
ｍ．ｐ．＝１８２℃（ＨＣｌ；０．１Ｈ2Ｏ）
【０１０４】
実施例３２
｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝ピペリジン塩酸塩
【化６７】
ｍ．ｐ．＝２２０℃（ＨＣｌ）
【０１０５】
実施例３３
｛３−［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝アゼパン塩酸塩
【化６８】
０．７６ｇのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを、不活性雰囲気下で、３．６ｇの１−プロプ−２−イニルアゼパン（化合物４．１）、８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−クロロフェニル］エステル（化合物ＩＩＩ．１）、０．１０３ｇのヨウ化銅、２００ｍｌのトリエチルアミン中の１．８３ｇの塩化リチウムおよび１００ｍｌのピリジンに添加した。反応混合物を還流下に１２時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた残渣をジエチルエーテルに取り、塩酸塩を塩酸を泡立てることにより形成させた。ろ過後、得られた残渣をトルエンから再結晶した。
【０１０６】
実施例３４
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゼパン塩酸塩
【化６９】
４０ｍｌの石油エーテル中の２．２８ｇの実施例１の化合物を、不活性雰囲気下で常圧で、２．３ｍｌのシクロヘキセンと３．５％鉛で被毒させた炭酸カルシウム上のパラジウム（リンドラー触媒）０．２３ｇとの存在下に水素添加した。反応混合物をセライトでろ過し、油状の得られた残渣をジエチルエーテルに取り、塩酸を泡立てた。沈澱物をろ過し、減圧下に乾燥させた；ｍ．ｐ．＝１９０℃（ＨＣｌ）。
以下の実施例３５〜６４の化合物を同様にして製造した。
【０１０７】
【表９】
【０１０８】
【表９（つづき１）】
【０１０９】
【表９（つづき２）】
【０１１０】
【表９（つづき３）】
【０１１１】
【表９（つづき４）】
【０１１２】
実施例６３
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゾカイン塩酸塩
【化７０】
ｍ．ｐ．＝１７６℃（ＨＣｌ）．
【０１１３】
実施例６４
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］プロペン−２−イル｝ピペリジン塩酸塩
【化７１】
ｍ．ｐ．＝１４２℃（ＨＣｌ）
【０１１４】
実施例６５
１−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゼパン塩酸塩
【化７２】
トルエン中のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬＨ）の１Ｍ溶液の１９．５ｍｌを、不活性雰囲気下で、２５ｍｌのトルエン中の実施例１の化合物３ｇに滴下した。反応混合物を４０℃で１時間攪拌し、その後水／氷の混合物に注ぎ入れた。生じた混合物をジクロロメタンで抽出し、静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに取り、塩化水素を泡立てた。得られた沈澱物をろ過し、乾燥させた；収率＝７４％；ｍ．ｐ．＝２０５℃（ＨＣｌ）。
以下の表１０に挙げる実施例６６〜６９の化合物を同様にして製造した。
【０１１５】
【表１０】
【０１１６】
実施例７０
１−｛３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロピル｝アゼパン塩酸塩
【化７３】
３．６ｇの実施例１の化合物を、０．３６ｇの１０％チャコール上パラジウムおよび５０ｍｌのエタノールの存在下に水素添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に蒸発させた。油状の得られた残渣をジエチルエーテルに取り、塩化水素酸を泡立てた。得られた沈澱物を濾去し、乾燥した；収率＝５９％；ｍ．ｐ．＝２１５℃（ＨＣｌ）。
以下の表１１に挙げた実施例７１〜８５の化合物を同様にして製造した。
【０１１７】
【表１１】
【０１１８】
【表１１（つづき１）】
【０１１９】
【表１１（つづき２）】
この発明は、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに特異的に結合する環式アミンからなるベンゼン誘導体、これらの化合物の製造方法及び医薬組成物、より詳細には抗精神病剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
シグマレセプターが、幾つかのリガンドにより明らかにされている。まず、鎮静剤化合物、6,7-ベンゾモルファン又はSKF-10,047、より詳細にはキラル化合物(+) SKF-10,047が挙げられる(W. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp.Ther. 1976,197, 517-532 ; B. R. Martinら、J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544)。これらの化合物のうち、最も一般的に用いられているものは、(+) N-アリルノルメタゾシンつまり(+) NANM 及び (+) ペンタゾシンである。神経弛緩剤ハロペリドールも、(+) 3-(3-ヒドロキシフェニル)-1-プロピルピペリジン及び(+) 3-PPPのようにシグマレセプターリガンドである(B. L. Largentら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987)。
【０００３】
US特許4,709,094号は、シグマレセプター-特異的リガンドとして非常に活性なグアニジン誘導体を記載しており、より詳細にはジ-(o-トリル)グアニジンつまりDTGを挙げている。脳におけるシグマレセプターの解剖学上の分布は、E. WeberらのProc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788によるDTG、ならびにB. L. LargentらのJ. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748によるリガンド(+) SKF-10,047 及び (+) 3-PPPを用いるこれらのレセプターの標識後に、オートラジオグラフィーにより研究された。オートラジオグラフィー研究により、脳のシグマレセプターを明確に同定し、他の鎮静剤レセプターならびにフェンシクリジンレセプターからそれらを区別することができた。シグマレセプターは中枢神経系で特に豊富であり、脳幹、辺縁系及び感情の制御に関わる領域に集中している。シグマレセプターは、種々の末梢組織でも見られる。つまり、2種類のシグマレセプターが認識されている。(+) SKF-10,047型リガンドは、選択的にシグマ-1レセプターに結合するが、他のリガンド、例えばDTG、ハロペリドール又は(+) 3-PPPは、シグマ-1及びシグマ-2のレセプターの双方に大きな親和性を示す。
【０００４】
EP特許 461 986は、シグマレセプターに選択的に結合し、抗精神病活性を有する、式:
【化９】
【化１０】
しかし、式(A)の化合物は特異的な性質を有しており、これは欠点とみなされ得る。それは、代謝中に現れる性質: CYP 2D6と称されるシトクロムP450に対する従属性である。
1957年に、遺伝的な相違は医薬品に応じた変化の原因であり得ることが初めて明らかにされた。
【０００５】
酸化的代謝は、個人及び人種間で大きな多様性を示している。最近15年に行われた研究は、複遺伝子性のシトクロムP450 (CYP) ファミリーの機能的発現の変化がこれらの相違の原因であることを示した。ヒトですでに特徴付けられたもののうち、医薬品の酸化的代謝で役割を有しているのはシトクロムP450のごく少数のイソ型にすぎない。Xenobiotica 1986, 16, 367-378参照のこと。これまで、臨床上の重要性に基づいて、CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2C9、CYP 2D6、CYP 2C19、CYP 2E1 及び CYP 3A4が同定された。現在、CYP 3A4、CYP 2D6 及び CYP 2C9 は、医薬品の酸化的代謝の90%に独力で(かつ様々な程度まで)責任を負っているとみられる。これらのイソ型の機能的発現は制御され、十分な数の環境上及び生理上の要因により影響されるが、遺伝的要因が最も著しい影響を有しており、これによって医薬品の酸化の多形性によって果たされた重要な役割が強調される。一定数のこれらの多形性(特にCYP 2C19 とCYP 2D6の多形性)が、研究されている。より詳細には、デブリソキンの4-ヒドロキシル化におけるCYP 2D6の多形性の重要性が立証された(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238)。CYP 2D6の遺伝多形性は、30以上の重要な医薬品の問題のある代謝と10%までの(代謝の遅い)白色人種群の影響の原因である。ここに、このイソ型は、医薬品、例えば抗不整脈剤、β-ブロッカー、抗-高血圧剤、抗アンギナ剤、神経弛緩剤及び抗鬱剤の生体内変化を制御することが示された。少数の例外は別として、これらの医薬品は長期間の治療用の精神医学及び心血管医薬に用いられる。
【０００６】
薬物動態の結果は、特に定量的なオーダーである: 代謝の遅い個体は、不変生成物について他よりも高いレベルを有する。これらの定量上の相違は、治療指数の低い分子に相当な臨床上の影響を有する。
つまり、遺伝的性質は、個体相互間に見られる効力及び副作用の相違にかなり影響している。したがって、医薬品の代謝が酵素の遺伝的欠失事象で変更されるかどうかを決定することは、重要である。
ここに、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに対する新規な純度の高いベンゼン誘導体は、抗精神病活性を有するが、代謝速度が遅く、かつ/又は酸化的処理におけるCYP 2D6の関与がほとんどないか、全くないことがこの発明により認められた。
【０００７】
したがって、1つの態様によれば、この発明は、式(I)の化合物:
【化１１】
- A は、-C≡C- ; -CH=CH- 、 -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n は1又は2に等しく;
- X は、水素、塩素もしくはフッ素原子又はメチルもしくはメトキシ基を示し;- Y は、水素原子又は塩素もしくはフッ素原子を示し;
- R1 は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又は(C1-C3)アルコキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; シクロヘプチル、tert-ブチル、ジシクロプロピルメチル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、4-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1はフェニル基を示し、この場合、X 又は Yは水素以外であることが理解され; さもなければR1 はシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2及びR3は、それらが結合する窒素原子とともに、5- 〜 8-員のアミン環;メチルで3及び5位が任意に置換されたモルホリニル基;又はハロゲン又はトリフルオロメチル、(C1-C4)アルキル又は(C1-C4)アルコキシ基でフェニルが任意に置換された4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジル基を形成する]
及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩ならびにその溶媒和物及び水和物に関する。
【０００８】
「アルキル」は、線状又は分枝状で、飽和した、炭化水素ベースの1価ラジカルを意味することを意図する。
「(C1-C4)アルキル」は、1〜4個の炭素原子からなるアルキルラジカルを意味することを意図する。
「アルコキシ」は、O-アルキルラジカルを意味することを意図する。
式(I)のこれらの化合物のうち、
- A が、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n が1に等しく;
- X が水素又は塩素原子もしくはメチル基を示し;
- Y が水素又は塩素原子を示し;
- R1がメチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又はメトキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; tert-ブチル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1がフェニル基を示し、この場合X とYは水素以外であると理解され;さもなければR1がシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2 とR3は、それらが結合する窒素原子とともに6-〜8-員のアミン環を形成する
化合物及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩、ならびにその溶媒和物及び水和物が好ましい。
【０００９】
式(I)の後者の化合物のうち、式:
【化１２】
- Aは、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- Xは、水素又は塩素原子を示し;
- Yは、水素原子又は塩素原子を示し;
- R1は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル;フッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノもしくはジ置換されたフェニル基; tert-ブチル又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; R1 がシクロヘキシル又はフェニル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解される]
の化合物及び医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩ならびにそれらの溶媒和物と水和物が特に好ましい。
後者の化合物(I.1)のうち、Aが -CH=CH-基、特に配置(Z)の基を示す化合物が好ましい。
【００１０】
また、Xが塩素原子、好ましくは3位にフェニルを示し、かつYが水素原子を示す式(I.1)の化合物、これらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、ならびにそれらの溶媒和物及び水和物か好ましい。
特に、R1がフッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基を示す式(I.1)の化合物、これらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩ならびにそれらの溶媒和物及び水和物が好ましい。
以下の化合物:
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 及び特に 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
ならびに医薬的に許容される酸とのその塩、溶媒和物及び水和物が特に好ましい。
【００１１】
この発明による化合物の塩は、当業者に周知の技術にしたがって製造される。
この発明による式(I)の化合物の塩は、式(I)化合物の分離又は適当な結晶化を可能にする無機酸もしくは有機酸、ならびに医薬的に許容される塩との塩からなる。適当な酸には、ピクリン酸、シュウ酸又は光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸又はカンファスルホン酸、及び生理的に許容される塩、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、2-ナフタレンスルホネート又はパラトルエンスルホネートを形成する酸が挙げられる。塩酸塩は、式(I)化合物の塩のうちで特にもっとも好ましい。
この発明による化合物が１以上の不斉炭素を有している場合、この化合物の光学異性体はこの発明の肝要な部分を成す。
この発明による化合物が立体異性体、例えばアキシャル-エカトリアル又はZ-E型の異性体を示す場合、この発明はこの化合物のあらゆる立体異性体を包含する。
【００１２】
この発明は、純粋な異性型形態のみならず、いずれかの比率での異性体混合物の形態の式(I)化合物からなる。化合物(I)は、従来の分離技術によって純粋な異性体形態で単離される: 例えば原理が周知である光学活性の酸又は塩基とのラセミ混合物の塩の分別再結晶化、又はキラルもしくは非キラル相での従来のクロマトグラフィー技術を用いてもよく；例えば、シリカゲル又はC18-グラフト化シリカゲルでの分離、塩素化溶媒/アルコールのような混合物を用いる溶出を用いてもよい。
上記の式(I)化合物は、１以上の水素、炭素又はハロゲン原子、特に塩素又はフッ素原子が、放射性同位体、例えばトリチウム又は炭素-14で置換された化合物も含む。このような標識化合物は、代謝又は薬物動態の探索研究及びレセプターリガンドのような生化学アッセイに有用である。
【００１３】
式(I)の化合物分子と反応中間体に存在している可能性がある官能基は、予定される化合物の明確な合成を確実にする保護基を用いて、永久形態か一時形態のいずれかで保護することができる。保護反応及び脱保護反応は、当業者に周知の技術にしたがって行なわれる。表現「アミン、アルコール、フェノールチオール又はカルボン酸の一時的な保護基」は、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. 及び Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 ならびにProtecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlagに記載されるような保護基を意味することを意図する。
当業者は、適当な保護基を選択できるであろう。
式(I)化合物は、連続的に又は１以上の工程で生じる他の官能基の前駆体保護基からなることができる。
【００１４】
この発明の対象は、
1) Aが -C≡C- 基を示す際に:
a) n = 1であれば、式:
【化１３】
b) または、塩基及び金属触媒の存在下、式:
【化１４】
【００１５】
c) または、R1が、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基;シクロヘプチル、4-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロチオピラニル又はアダマンチル基を示す際に、塩基の存在下、化合物(Ia) [Zはヨウ素又は臭素原子を示す]と、
【化１５】
【化１６】
d) または、式:
【化１７】
【化１８】
【００１６】
2) A が-CH=CH- 基を示す際に、発生期の水素で又はシクロヘキセンの存在下、Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)について水素添加を行い、Z及びEの異性体混合物形態でエチレン化合物(I)を製造するか、あるいは、支持体上の金属触媒の存在下でこの水素添加を行ない、Z型のエチレン化合物(I)を製造する、あるいはAがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)を金属水素化物と反応させ、E型のエチレン化合物(I)を製造する;
3) Aが -CH2-CH2-基を示す際に、Aが-CH=CH- 又は -C≡C- 基を示す化合物(I)について水素添加を行う
ことを特徴とする、式(I)化合物の製造方法でもある。
【００１７】
この発明による方法の工程1aは、好ましくは 80〜90℃の温度で、1,2-ジメトキシエタン又は1,4-ジオキサンのような極性溶媒中で加熱して行われる。縮合反応を容易化するために、触媒、例えば塩化銅(II)又は塩化銅(III)のような金属塩を用いることができる。
方法の工程1bにおいて、スズキカップリングは、ZがOTfを示す化合物(Ia)と式R1-B(OH)2のホウ素誘導体(2)とで行うことが好ましい。反応は、塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ-土類金属の水酸化物、アルコキシド、ホスフェート又はカーボネート、より詳細にはリン酸カリウム又は炭酸ナトリウムの存在下で行なわれる。反応は、金属触媒、例えば銅、スズ、又は好ましくはパラジウム触媒、例えば助触媒として作用する塩化リチウムのようなハライドを任意に有するテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの存在下で行なわれる。方法は、不活性溶媒、例えばトルエン又は1,2-ジメトキシエタン又は好ましくはエタノールのようなアルコールを一部任意に有するトルエン/水性溶液2相媒体中で、60〜80℃の温度で加熱して行われる。
【００１８】
スズキカップリングは、例えばSynth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 及び J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208のような多くの文献で研究されている。ホウ酸類(boronic acids) (2) R1-B(OH)2は、市場で入手可能であるか、又はtert-ブチルリチウムのような塩基の存在下、例えばホウ酸トリメチルの作用により相当するハロ、好ましくはブロモの誘導体R1Br から型どおり合成される。
工程1cで、カップリングは、不活性溶媒中、好ましくはジエチルエーテル中のn-ブチルリチウムのような塩基の存在下、低温、好ましくは-80〜-70℃の温度範囲で、Zが臭素原子を示す化合物(Ia)について行うことが好ましい。(I') の(I)への還元は、例えばTetrahedron, 1995, 51, 11043-11062に記載される方法にしたがって、ジクロロメタンのようなアセトニトリル/塩素化溶媒の混合物中のクロロトリメチルシラン及びヨウ化ナトリウムの作用、続く亜鉛存在下の酢酸での処理、あるいはヨウ化水素酸の作用又はトリフリン酸(triflic acid)中の四ホウ化水素の作用によるイオン性水素添加によって、選択的な条件下で行なわれる。
【００１９】
方法の工程1dで、カップリングは、パラジウム触媒、1以上の第三級アミン及び任意の塩化リチウムの存在下で行なわれる。Zがトリフラートを示す化合物(III)を用いることが好ましく、パラジウム触媒、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム又はジクロロジ(トリフェニルホスフィン)パラジウム及びヨウ化銅のような任意の助触媒の存在下で方法は行なわれるであろう。Zがトリフラートを示す場合、塩化リチウムも用いられる。このカップリングは、反応混合物の還流点で、トリエチルアミン及びピリジンの存在下で行なうことが好ましい。ソノガシラ(Sonogashira)カップリングとして知られるこの種のカップリングについては、J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 及び 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 及びSynthesis, 1987, 981参照のこと。
Aが基 -CH=CH- を示すZ型の化合物(I)を製造するためには、一般に、石油エーテル又はアルコール溶媒のような反応に不活性な溶媒中で、シクロヘキサン及び支持体上の金属触媒、例えば硫酸バリウム上のパラジウム又は炭酸カルシウム又はラネーニッケル、好ましくはリンドラー触媒の存在下で、水素添加が行われる。E型の化合物(I)を製造するために使用することが好ましい金属水素化物は、トルエンのような不活性溶媒中のジイソブチルアルミニウム水素化物(DIBALH)である。
【００２０】
Aが -CH2-CH2- 基を示す化合物(I)を製造するには、一般に、酸化白金又は好ましくパラジウム炭のような触媒の存在下、アルコール、例えばエタノール中で水素添加が行われる。上記で使用されるアルケン及びアルキンを還元させる技術については、"Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New Yorkを参照のこと。
Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す化合物(I)を製造する一般的な方法を、以下の図式1に記載する:
【化１９】
図式1において、A = -C≡C-、かつX、Y、n、R1、R2及びR3は(I)に定義のとおりであり、Rは水素原子又はアルキルもしくはアリール基を示し、Zは臭素もしくはヨウ素原子又はトリフラートを示し、かつZ'は、Zが臭素又はヨウ素を示す際にトリフラートを示し、さもなければZ'は臭素又はヨウ素原子を示す。経路Dで記したカップリング反応における置換基 Z 及びZ'の性質の重要性を、後述する。
化合物(II)は、好ましくは溶媒の還流温度で、テトラヒドロフラン又は好ましくは1,4-ジオキサンのような溶媒での水酸化ナトリウムの作用による、式:
【化２０】
【００２２】
クロロアクロレイン(IV)は、ビルスマイヤー錯体の作用により式:
【化２１】
のアセトフェノンから製造される。例えば、(クロロメチレン)ジメチルアンモニウムクロライド、市販のビルスマイヤー錯体、又はオキサリルクロライド、オキシ塩化リン又はホスゲンと組合わせた二置換ホルムアミドから得られるビルスマイヤー錯体を使用することができる。方法は、塩素化溶媒又はエーテル中、-20〜40℃の温度で一般に行われる。より詳細には、-10〜10℃の温度でジクロロメタン又は1,2-ジメトキシエタンのような溶媒中でジメチルホルムアミドとオキサリルクロライドから得られるビルスマイヤー錯体が、用いられる。
この種の反応については、例えばJ. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 及び Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99を参照のこと。
アセトフェノン(V)は公知であるか、又はGazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 及び J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652に記載されるような公知の方法にしたがって製造される。
図式2は、化合物(V)の製造に用いられる方法を例示している。
【００２３】
【化２２】
図式2において、X、Y 及びR1は(I)に定義のとおりであり、Cyは(I')に上記のとおりであり、Zは臭素又はヨウ素原子又はOTfを示し、Rは水素原子又はアルキルもしくはアリール基を示し、かつPはメチルのようなケトン官能基の保護基を示す。
化合物(V)は、(Ia)から(I)への変換について記載されるように、ホウ素化合物R1-B(OR)2 (2) の作用により化合物(Va)から直接得ることができる。化合物(Va)のケトン官能基は、型どおりに、例えばパラ-トルエンスルホン酸のような酸の存在下、相当するアルコール中でのオルト蟻酸トリアルキルの作用によっても保護することができる。こうして、化合物(Vp)が得られ、これを(Ia)から(I')への変換について記載される条件下、ケトン
【化２３】
【００２５】
所定の場合、例えばR1が4,4-ジメチルシクロヘキシル又は4-テトラヒドロピラニル基を示す場合、式:
【化２４】
X 及び/又はYが水素以外の化合物(V)は、当業者の公知の方法によりX = Y = Hの化合物(V)から得ることができる。
例えば、X及び/又はYが塩素原子を示す際に、芳香族核の塩素化は、ルイス酸、好ましくは四塩化アルミニウムの存在下、ジクロロメタンような塩素化溶媒中、好ましくは0℃で塩素ガスの作用により行われる。
化合物(Va)は、市場で入手するか、又は当業者に公知の方法にしたがって製造することができる。
【００２６】
例えば、Zがトリフラートを示す際、化合物(Va)は図式3に示すようにして製造することができる:
【化２５】
図式3において、XとYは(I)に定義のとおりである。化合物(VIII)は、市場で入手可能であるか、又は型どおりに製造される。
別の観点によれば、この発明の対象は、式(Ia):
【化２６】
【００２８】
また、この発明は、
- n = 1の際に、式:
【化２７】
- または、パラジウム触媒、1以上の第3級アミン及び任意の塩化リチウムの存在下、式:
【化２８】
【化２９】
ことを特徴とする、誘導体(Ia)の製造方法に関している。
【００２９】
マンニッヒ反応は、(II)から(I)への変換について記載したのと同じ条件下で行なわれる。
化合物(III)と(4)のカップリングの場合に記載したソンガシラ反応は、化合物(IIIa)と(4)とのカップリングに用いられる。Zがトリフラートを示し、Z'が臭素又はヨウ素原子を示す際に、方法は塩化リチウム不在下で行なわれる。他方、Zが臭素又はヨウ素原子を示し、かつZ'がトリフラートを示す際には、方法は塩化リチウムの存在下で行われる。塩化リチウムの使用により、カップリング反応を行うことができる。
プロパルギルアミン(4) (n = 1の場合)は、型どおりに、例えば50〜80℃の温度でアセトニトリル中の炭酸カリウムの作用により、アミン(1) HNR2R3 及び3-ブロモプロピンを原料としてTetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682にしたがって製造される。
【００３０】
化合物(III)[Z = OTf]は、ピリジン中のトリフルオロメタンスルホン無水物(トリフリン酸無水物)の作用により、式:
【化３０】
アルコール(IX)は、(Ia)から(I)への、又は(Va)から(V)への変換について前述した方法にしたがって、式:
【化３１】
【００３１】
化合物(IIa)は、式:
【化３２】
【化３３】
この発明による化合物を、生化学研究及び薬理学研究に付した。式(I)の化合物と医薬的に許容されるその塩、水和物ならびに溶媒和物は、シグマレセプター、特に中枢神経系のレセプターに特異的に結合する。
【００３２】
シグマ-1レセプターに対する親和性は、De Haven-Hudkinsら、Life Science 1993, 53, 41-48にしたがって、リガンドとして3H(+)-ペンタゾシンを用いるモルモットの脳膜についてインビトロで研究した。(+)-ペンタゾシンは、シグマ-1レセプターに特異的に結合する。モルモットの脳膜フラグメントは、通常の方法にしたがって調製される。膜調製物(タンパク質0.3 mg/ml)を、0.5 nM [3H]-(+)-ペンタゾシン存在下150分37℃でインキュベートする。非特異的結合を、10μMの (+)-ペンタゾシン存在下で測定する。次に膜を濾過し、3回洗浄する。ろ過物を分析し、[3H]-ペンタゾシン特異的結合画分を測定する。これらの条件下、この発明の化合物、後述の実施例は、0.1 nM〜100 nMのIC50値を有する。この発明による化合物のシグマ-2レセプターとの相互作用能は、R. Paulら、Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192にしたがって、リガンドとして[3H]-DTGを用いて、ラットの脾臓膜についてインビトロで試験した。膜調製物(1 ml)を、20℃で90分2 nM [3H]-DTGとインキュベートする。非特異的結合量を、10μMのDTG又はハロペリドールの存在下で評価する。膜を濾過し、2回洗浄し、ろ過物を分析して [3H]-DTGの特異的結合量を測定する。この発明による化合物は、1 nM〜500 nMのシグマ-2活性を有する。
【００３３】
シグマ-1活性は、P. Wormsら、Life Science 1986, 39, 2199-2208にしたがって、リガンド(+)-3PPP (0.05 μg/ml)で誘発された回転モデル(turning model)を用いてマウスでインビボでも研究した。この発明による化合物を、用量0.25 mg/kgで腹膜内で、かつ用量1 mg/kgで経口で投与した。
この発明の化合物の潜在的な抗精神病活性は、Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615に記載される種々の試験にしたがって以下のように研究した。この発明の化合物は、アンフェタミン(用量2.5 mg/kgで腹膜内)及びコカイン(用量16 mg/kgで腹膜内)を用いてマウスに誘発された活動亢進性モデルにしたがって研究した。ラットでの積極的な忌避試験も用いた。これらの試験は、この発明による化合物の抗精神病活性を示した。その実施例を以下に示す。この発明の化合物も電気生理的研究の対象とし、それにより、1回の投与後及び反復投与後の双方に、この発明による化合物と従来の神経弛緩剤とに類似性があることが示された。ある化合物について得られた結果は、A9 (実質的な黒質)に対してA10 (腹蓋領域 = VTA)でのこの発明による生成物の大きな選択性、つまりA9ではなくA10に独特な自発的に活性なドーパミン作用性ニューロン数の増大を立証している。この性質は極めて興味深い。というのはA9構造物は、従来の抗精神病剤を用いて得られる錐体外路作用に高度に関わっているからである(L.A. Chiodo 及びB.S. Bunney ; Catecholamines : Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoretical aspects 1984, 369-391)。
【００３４】
これらの生化学試験及び挙動試験中に認められる結果によれば、この発明による化合物は抗精神病活性を示す。
CYP2D6の関与は、ヒトの肝臓のミクロソーム画分についてのインビトロの代謝研究によって立証することができる。もっとも一般的に用いられる概念は、特異的阻害剤による酵素阻害である: キニジンは、20倍のKiで用いた(Kiは酵素に対する有効成分の阻害定数の絶対値である)。
種々のモデルにより、特定の代謝反応におけるCYP2D6の関与を立証することができる。
- ヒトの肝臓の全イソ型を含むヒトの肝臓のミクロソーム画分を用いることができる。画分は、レドックス補因子(NADPH)の存在下、及びCYP2D6に対して20倍のKiのキニジンの存在又は不在下でインキュベートする。キニジン存在下で認められる代謝の減少は、イソ型CYP2D6の阻害に関連している可能性があり、この結果、研究された代謝経路でのその関与の可能性が認められる、
- ヒトシトクロームP450(GENTEST Corp.)のイソ型のみを発現する形質転換細胞から調製されるミクロソーム画分も使用できる、
- 一次培養でのヒト肝細胞も用いることができる。これは、第I及び第II代謝反応を行うことができる。次いで、インキュベートを、CYP2D6の有力かつ特異的な阻害剤であるキニジンの存在又は不在下で24時間にわたって行う。J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332を参照のこと。
【００３５】
特に、この発明による化合物を、以下のように研究した:
- この化合物を、ヒトの肝臓のミクロソーム画分、NADPH(レドックス補因子)とともに、キニジンの存在又は不在下でインキュベートする。キニジン存在下で認められる代謝の阻害度は、この化合物の代謝におけるCYP2D6の関与を反映している。この方法は、肝臓ミクロソーム画分での代謝が十分な規模(つまり、原料物質の量の10%より大きいか、それに等しい)である際に、用いることができる、
- 肝臓ミクロソームでの化合物の代謝があまりにも少量で阻害を正確に定量できない場合、又はさらなる確認が必要な場合には、さらに広範囲な研究が24時間にわたって一次培養におけるヒト肝細胞について行われる。全体的な肝細胞代謝におけるCYP2D6の関与度は、キニジン存在下に認められる可能性のある化合物の内在性クリアランスの低下によって示される、
- 得られた結果は、この発明による化合物が低率の代謝を有し、かつ/又はCYP2D6が酸化的処理にわずかに関与していることを示している。
【００３６】
薬理的に活性な用量ではこれらの化合物に毒性の徴候は認められず、このために、それらの毒性は医薬品としての用途に適合している。
この発明の化合物は、したがって特に有用であり、医薬品、特に抗精神病剤として、脳虚血及び陽性ならびに陰性の精神分裂病症状に関連した疾患を治療するために有利に使用でき得る。
この発明の化合物は、より詳細にはアポトーシスに関する神経保護活性に極めて有用でもある。この発明による化合物は鎮痛薬として、又は薬物の乱用及び薬物の依存と離脱に関連した症状を治療するためにも用いることができる。
さらに、この発明による化合物は、より詳細には心拍数の疾患を制御するため、心血管域に活性も有する。
【００３７】
したがって、この発明の対象は、この発明による化合物又はこの化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物又は水和物の有効用量及び適当な賦形剤を含有する医薬組成物でもある。
賦形剤は、医薬形態及び所望の投与形態にしたがって選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、直腸又は眼内投与用のこの発明による医薬組成物で、上記の式(I)の有効成分、又はその可能性ある塩、溶媒和物もしくは水和物は、従来の医薬支持体と混合した単位投与形態で、上記の疾患または症状の予防もしくは治療のために動物及びヒトに投与することができる。投与に適当な単位形態には、錠剤、ゲルカプセル、粉末剤、顆粒剤及び経口溶液又は懸濁液のような経口経路形態、舌下錠、口腔錠(buccal)、気管内及び鼻腔内投与形態、皮下、筋肉内または静脈内投与形態及び直腸投与形態が含まれる。局所使用には、この発明の化合物は、クリーム、軟膏、ローション又は点眼剤で使用されうる。
【００３８】
所望の予防又は治療上の効果を得るためには、有効成分の用量は0.02 mg〜1 mg/体重kg/日の範囲であってもよい。
各単位用量は、医薬支持体と組合わさって、1 mg〜25 mg、好ましくは5 mg〜12 mgの有効成分を含むことができる。この単位用量は1日の用量で1 mg〜100 mg、好ましくは5 mg〜60 mgを投与するように、1日に1〜5回投与することができる。
錠剤形態の固体組成物を調製する場合、主要な有効成分は、医薬ビヒクル、例えばゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴムなどと混合される。錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体、又は他の適当な材料で被覆でき、あるいは延長又は遅延された活性を有するように、かつ有効成分の所定量を連続的に放出するように処理できる。
ゲルカプセルの製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟又は硬ゲルカプセルに注入して得られる。
シロップもしくはエリキシル形態又は点滴薬形態の投与用製剤は、甘味剤、好ましくは無カロリー甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、ならびに着香増強剤及び適当な色素とともに有効成分を含むことができる。
【００３９】
水分散性の粉末剤又は顆粒剤は、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤、例えばポリビニルピロリドンならびに甘味剤又は着香増強剤とともに有効成分を含むことができる。
直腸投与には、直腸温度で溶融するバインダー、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いて製剤化される坐薬が使用される。
非経口投与には、薬理的に適合性の分散剤及び/又は湿潤剤、例えばプロピレングリコール又はブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張食塩溶液又は注射可能な殺菌溶液が使用される。
有効成分は、任意に1以上の支持体又は添加剤、あるいはポリマー又はシクロデキストランのようなマトリクスを用いたマイクロカプセルの形態(パッチ、持続放出性形態)で製剤化することができる。
この発明の組成物は上記の式(I)の生成物又は医薬的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物とともに、上記の疾患又は症状の治療に使用できる他の有効成分を含むことができる。
【００４０】
したがって、この発明の対象は、1つがこの発明による化合物である、有効成分の幾つかを組合わせて含む医薬組成物でもある。
後述の製造例及び実施例は、この発明を例示するが、発明を限定するものではない。
融点は、Micro-Kofler技術にしたがって測定した。
核磁気共鳴スペクトルは、特記した以外はジメチルスルホキシドにおいて200 MHzで得た。化学シフトは、ppmで示す。
以下で用いた略語は以下のとおりである:
s = シングレット ; m = マルチプレット ; d = ダブレット ; t = トリプレット ; q = カルテット。
化合物(I)のフェニル基は、以下に示すように従来どうり番号付ける:
【化３４】
【００４１】
製造例１
１−ブロモ−４−（１，１−ジメトキシエチル）ベンゼン，化合物Ｖｐ
（Ｖｐ）：Ｘ＝Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ；Ｐ＝ＣＨ3
１９．９０５ｇの１−（４−ブロモフェニル）エタノン、１０１．４ｍｌのメタノール、０．２２ｇのパラトルエンスルホン酸・水和物および１９．９ｍｌのオルトぎ酸トリメチルの混合物を６時間室温で攪拌した。溶液をメタノール中の水酸化カリウム１％溶液で中和し、減圧下に濃縮した。得られた油状物を石油エーテルに取り、沈澱物を濾去し、ろ液を減圧下に蒸発させた。化合物Ｖｐを蒸留により精製した；収率＝９６％；ｂ．ｐ．＝８２℃（０．００３ｍｂａｒの圧力で）。
【００４２】
製造例２
１−［４−（１−ヒドロキシ−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．１
【化３５】
【００４３】
以下の化合物を同様にして製造した：
［４−（ヒドロキシ−３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．２
【化３６】
【００４４】
１−［４−（ヒドロキシアダマンタン−２−イル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ’．３
【化３７】
【００４５】
製造例３
１−［４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．１
【化３８】
【００４６】
以下の化合物を同様にして得た：
１−［４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．２
【化３９】
【００４７】
１−（４−アダマンタン−２−イルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．３
【化４０】
【００４８】
製造例４
１−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．４
【化４１】
【００４９】
ジクロロ化合物も単離した：
１−［３，５−ジクロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．５
【化４２】
【００５０】
１−［３，６−ジクロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．６
【化４３】
【００５１】
以下の化合物を化合物Ｖ．４に記述の方法に従い単離した：
１−［３−クロロ−４−（３，３−ジメチルシクロヘキシル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．７
【化４４】
【００５２】
１−（３−クロロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．８
【化４５】
【００５３】
１−（３，５−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）エタノン，化合物Ｖ．９
【化４６】
製造例５
１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ）フェニル］エタノン，化合物ＶＩＩ．１（ＶＩＩ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
１６７ｇの三塩化アルミニウムを不活性雰囲気下で、５００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中の６３．５ｍｌの２−クロロ−１−メトキシベンゼンに添加し、次いで２００ｍｌの１，２−ジクロロエタン中に溶解させた１６７ｇの塩化アセチルを滴下した。反応混合物を４５℃で４８時間加熱した。反応混合物を水／氷の混合物に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出し、溶媒を減圧下に蒸発させ、得られた残渣を９０／１０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物ＶＩＩ．１をシクロヘキサンから再結晶した；ｍ．ｐ．＝１０７℃．
【００５５】
製造例６
１−プロプ−２−イニルアゼパン，化合物４．１
【化４７】
1H NMR: 3.3 (s,2H) ; 3.0 (s,1H) ; 2.5 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００５６】
同様にして製造した:
１−プロプ−２−イニルアゾカイン（azocane），化合物４．２
【化４８】
【００５７】
１−プロプ−２−イニルピペリジン，化合物４．３
【化４９】
【００５８】
製造例７
トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｖａ．１
（Ｖａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝ＯＴｆ
２６．２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を０℃で、７００ｍｌのピリジン中の２６．７ｇの１−［（３−クロロ−４−ヒドロキシ）フェニル］エタノン（化合物ＶＩＩ．１）に滴下した。反応混合物を０℃で３６時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をジクロロメタン中の０．１Ｎ塩酸の溶液に取った。静置が生じた後に相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR: 8.2 (s,1H) ; 8.0 (d,1H) ; 7.8 (d,1H).
【００５９】
以下の化合物を同様にして製造した：
トリフルオロメタンスルホン酸４−アセチル−２，６−ジクロロフェニルエステル，化合物Ｖａ．２
（Ｖａ．２）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝６−Ｃｌ；Ｚ＝ＯＴｆ
1H NMR: 8.2 (s,2H) ; 2.6 (s,3H).
【００６０】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−クロロフェニルエステル，４−ブロモ−２−クロロフェノールから出発した化合物 ＩＩＩａ．１。
（ＩＩＩａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 8.1 (s,1H) ; 7.7 (d,1H) ; 7.6 (d,1H).
【００６１】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−３−クロロフェニルエステル，化合物 ＩＩＩａ．２
（ＩＩＩａ．２）：Ｘ＝２−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 8.0 (m,2H) ; 7.5 (d,1H)
【００６２】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモ−２−メチルフェニルエステル，化合物ＩＩＩａ．３
（ＩＩＩａ．３）：Ｘ＝２−ＣＨ3；Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 7.7 (s,1H) ; 7.6 (d,1H) ; 7.3 (d,1H) ; 2.3 (s,3H).
【００６３】
トリフルオロメタンスルホン酸４−ブロモフェニルエステル，化合物ＩＩＩａ．４
（ＩＩＩａ．４）：Ｘ＝Ｙ＝Ｈ
1H NMR: 7.8 (d,2H) ; 7.4 (d,2H).
【００６４】
製造例８
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．１
【化５０】
1H NMR: 7.8 (s,1H) ; 7.5 (m,2H) ; 3.6 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００６５】
以下の化合物を同様にして製造した:
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−３−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．２
【化５１】
【００６６】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］−２−メチルフェニルエステル，化合物Ｉａ．３
【化５２】
【００６７】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゾカニル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．４
【化５３】
【００６８】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−ピペリジル）プロプ−１−イニル］−２−クロロフェニルエステル，化合物Ｉａ．５
【化５４】
【００６９】
トリフルオロメタンスルホン酸４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニルエステル，化合物Ｉａ．６
【化５５】
製造例９
１−［３−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）フェニル］エタノン，化合物Ｖ．１０
【化５６】
1H NMR: 8.0 (1H,s) ; 7.9 (1H,d) ; 7.5 (3H,m) ; 7.3 (2H,m) ; 2.6 (3H,s).
以下の表１に挙げる化合物V.11〜V.15を同様にして製造した:
【００７１】
【表１】
１−（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）エタノン，化合物Ｖ．１６
【化５７】
【００７３】
１−（２，６−ジクロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル）エタノン，化合物Ｖ．１７
【化５８】
【００７４】
製造例１０
３−クロロ−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペナール，化合物ＩＶ．１
【化５９】
1H NMR: 10.2 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 3.4 (m, 1H); 1.5 (m, 2H); 1.3 (m, 4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).
【００７５】
以下の表２および３に挙げられた化合物ＩＶ．２〜ＩＶ．１８を同様にして製造した：
【表２】
【表２（つづき１）】
【表３】
製造例１１
３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニルエチン，化合物ＩＩ．１．
【化６０】
1H NMR: 7.5 (1H,s) ; 7.3 (2H,m) ; 4.2 (1H,s) ; 3.2 (1H,m) ; 1.4 (2H,m) ; 1.2 (4H,m) ; 1.0 (6H,s) ; 0.9 (6H,s).
【００７９】
以下の表４および５に挙げられた化合物ＩＩ．２〜ＩＩ．１６を同様にして製造した:
【００８０】
【表４】
【表４（つづき１）】
【表５】
製造例１２
３，５−ジフルオロベンゼンボロン酸，化合物２．１
９１．５ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルリチウムを−７８℃で、３００ｍｌのジエチルエーテル中の２０ｇの１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンに添加した。反応混合物を１時間−７８℃で攪拌し、１４．２ｍｌのほう酸トリメチルをその後添加した。反応混合物を−７８℃で１時間、その後室温で１２時間攪拌した。２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を添加した。生じた混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をシクロヘキサンに取り、得られた沈澱物を濾取した。
1H NMR: 7.4 (m, 3H); 7.2 (m, 2H).
【００８４】
製造例１３
４−ブロモ−３−クロロアセトフェノン，化合物Ｖａ．３
（Ｖａ．３）；Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ
２５０ｍｌのジクロロメタン中の１００ｇの４−ブロモアセトフェノンの溶液を０℃で、６００ｍｌのジクロロメタン中の１３３．３４ｇの塩化アルミニウムに滴下した。０℃で２時間攪拌した後、２８．３ｍｌの予め凍結した（−７５℃）塩素を０℃で媒体中に泡立てた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後加水分解した。静置が生じた後に相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をヘキサンから再結晶した；収率＝５７％；ｍ．ｐ．＝８０℃．
【００８５】
製造例１４
３−クロロ−３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロペナール，化合物ＩＶａ．１
（ＩＶａ．１）：Ｘ＝３−Ｃｌ；Ｙ＝Ｈ；Ｚ＝Ｂｒ
１５．０８ｍｌの塩化オキサリルを３℃〜６℃の温度で激しく攪拌しながら、２００ｍｌのジクロロメタン中の１６ｍｌのジメチルホルムアミドに添加した。室温に温めた後、混合物を３０分攪拌し、４０ｍｌのジクロロメタン中の１３．４ｇの４−ブロモ−３−クロロアセトフェノン（化合物Ｖａ．３）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、その後、１８．９ｇの酢酸ナトリウムの５０ｍｌの水溶液を添加して加水分解した。室温で３０分攪拌した後、静置が生じた後に相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をシクロヘキサンから再結晶した；収率＝８７％；ｍ．ｐ＝１３４℃．
【００８６】
製造例１５
１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン，化合物Ｉａ．７
【化６１】
【００８７】
ｂ）１−［３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン，化合物Ｉａ．７
２．５３ｍｌの３６％ホルムアルデヒド水溶液を、４０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の２．４６ｍｌのヘキサメチレンイミンの溶液に添加した。この溶液を４．２８ｇの上記で得られた化合物に、１２０ｍｌの１，２−ジメトキシエタン中の０．１７ｇの塩化銅（ＩＩ）２水和物の存在下に添加した。反応混合物を還流下に１時間攪拌し、溶媒を減圧下に蒸発させ、その後得られた残渣を、９０／１０から８０／２０（ｖ／ｖ）に変化させたシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝８２％．
1H NMR: 7.7 (d,1H) ; 7.6 (s,1H) ; 7.2 (d,1H) ; 3.5 (s,2H) ; 2.6 (m,4H) ; 1.5 (m,8H).
【００８８】
製造例１６
２−｛２−クロロ−４−［３−（１−アゼパニル）プロプ−１−イニル］フェニル｝アダマンタン−２−オール，化合物Ｉ’．１
【化６２】
反応混合物を室温に戻し、その後水／氷の混合物を添加した。静置が生じた後に相を分離し、それらをジエチルエーテルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を８５／１５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した；収率＝７３％；ｍ．ｐ．＝９５℃．
【００８９】
製造例１７
４，４−ジメチルシクロヘキサノン，化合物３．１
ａ）４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノン
１ｍｌの濃硫酸を室温で、４５０ｍｌのベンゼン中の８１ｍｌのブタ−３−エン−２−オンおよび８８ｍｌの２−メチルプロピオンアルデヒドに添加し、その後反応混合物を１３時間還流して、共沸エントレインメントにより水を除去した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、その後水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。蒸留の後、３１．１ｇの期待した化合物を単離した；ｂ．ｐ．＝７８℃（２２ｍｂａｒの圧力で）。
【００９０】
ｂ） １００ｍｌのペンタン中の３１．１ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサ−２−エノンをオートクレーブ中で５ｂａｒの圧力で１．６ｇの５％チャコール上パラジウムの存在下で水素添加した。反応混合物をろ過して溶媒を減圧下に蒸発させた。
【００９１】
製造例１８
２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール，化合物ＩＸ．１
ａ）２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール
ヘキサン中ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液の１００ｍｌを−７８℃で、１５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５．１ｇの４−ブロモ−２−クロロフェノールに添加し、反応混合物を１時間−７８℃で攪拌した。１０．１ｇの４，４−ジメチルシクロヘキサノン（化合物３．１）を添加し、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間、その後室温で１２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた固体を、９８／２から９０／１０（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。１１．８ｇの固体を得た。
1H NMR: 7.4 (s,1H) ; 7.2 (d,2H) ; 6.9 (d,2H) ; 4.5 (s,1H) ; 1.9-1.1 (m,8H) ; 0.9 (s,6H)
【００９２】
ｂ）５０ｍｌの５７％ヨウ化水素酸の水溶液を、２００ｍｌの酢酸中の１１．８ｇの２−クロロ−４−（１−ヒドロキシ−４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノールに添加した。反応混合物を３時間還流加熱し、溶媒を減圧下に蒸発させた。４０％水酸化ナトリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液その後、硫酸水素ナトリウム水溶液を添加して生じた混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた化合物を９５／５（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。
1H NMR: 9.8 (s,1H) ; 7.1 (s,1H) ; 7 (d,1H) ; 6.9 (d,1H) ; 1.9 (m,1H) ; 1.6-1.2 (m,8H) ; 0.9 (s,6H)
【００９３】
製造例１９
トリフルオロメタンスルホン酸２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェニルエステル，化合物ＩＩＩ．１
８．２ｍｌのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を５℃で、６０ｍｌのピリジン中の９．７ｇの２−クロロ−４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）フェノール（化合物ＩＸ．１）に添加し、反応混合物を０℃で３０分間放置し、その後反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣をトルエンに取り、その後溶媒を減圧下に蒸発させた。得られた残渣を１００／０から９９／１（ｖ／ｖ）のシクロヘキサン／酢酸エチルの混合物で溶離してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。１５ｇの化合物を得た。
1H NMR: 7.7 (s,1H) ; 7.5 (d,1H) ; 7.4 (d,1H) ; 2.5 (m,1H) ; 1.6-1.2 (m,8H) ; 0.92 (s,3H) ; 0.86 (s,3H).
【００９４】
実施例１
１−｛３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロプ−２−イニル｝アゼパン塩酸塩
【化６３】
【００９５】
以下の表６および７に挙げた実施例２〜１６を同様にして製造した：
【表６】
【表６（つづき１）】
【表７】
【表７（つづき１）】
実施例１７
１−［３−（４−アダマンタン−２−イル−３−クロロフェニル）プロプ−２−イニル］アゼパン塩酸塩
【化６４】
【０１００】
実施例１８
１−［３−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−イル）プロプ−２−イニル］アゼパン塩酸塩
【化６５】
【０１０１】
以下に挙げる実施例１９〜３２の化合物を同様にして製造した：
【表８】
【表８（つづき１）】
実施例３１
１−｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝アゾカイン塩酸塩
【化６６】
【０１０４】
実施例３２
｛３−［４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝ピペリジン塩酸塩
【化６７】
【０１０５】
実施例３３
｛３−［４−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−クロロフェニル］プロプ−２−イニル｝アゼパン塩酸塩
【化６８】
【０１０６】
実施例３４
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゼパン塩酸塩
【化６９】
以下の実施例３５〜６４の化合物を同様にして製造した。
【０１０７】
【表９】
【表９（つづき１）】
【表９（つづき２）】
【表９（つづき３）】
【表９（つづき４）】
実施例６３
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゾカイン塩酸塩
【化７０】
【０１１３】
実施例６４
１−｛（Ｚ）−３−［３−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）フェニル］プロペン−２−イル｝ピペリジン塩酸塩
【化７１】
【０１１４】
実施例６５
１−｛（Ｅ）−３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロペン−２−イル｝アゼパン塩酸塩
【化７２】
以下の表１０に挙げる実施例６６〜６９の化合物を同様にして製造した。
【０１１５】
【表１０】
実施例７０
１−｛３−［３−クロロ−４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］プロピル｝アゼパン塩酸塩
【化７３】
以下の表１１に挙げた実施例７１〜８５の化合物を同様にして製造した。
【０１１７】
【表１１】
【表１１（つづき１）】
【表１１（つづき２）】
Claims (16)
- 式(I):
- A は、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- n は1に等しく;
- X は、水素、塩素原子又はメチル基を示し;
- Y は、水素原子又は塩素原子を示し;
- R1 は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; フッ素もしくは塩素原子又はメトキシもしくはトリフルオロメチル基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基; 又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; 又はR1はフェニル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され; あるいはR1 はシクロヘキシル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解され;
- R2 とR3は、それらが結合する窒素原子とともにアゼパンもしくはピペリジン環を形成する]
の化合物又は医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩、又はその溶媒和物もしくは水和物。 - 式:
- Aは、-C≡C- ; -CH=CH- ; -CH2-CH2- から選択される基を示し、
- Xは、水素又は塩素原子を示し;
- Yは、水素原子又は塩素原子を示し;
- R1は、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換もしくはテトラ置換されたシクロヘキシル基;フッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノもしくはジ置換されたフェニル基;又は1- もしくは 2-アダマンチル基を示し; R1 がシクロヘキシル又はフェニル基を示し、この場合XとYは水素以外であると理解される]の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容される酸とのこれらの化合物の付加塩、又はその溶媒和物もしくは水和物。 - Aが -CH=CH-基を示す請求項１または２に記載の化合物。
- Aが配置(Z)の基を示す請求項３に記載の化合物。
- Xが塩素原子を示し、かつYが水素原子を示す請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
- R1がフッ素もしくは塩素原子又はメトキシ基でモノ置換又はジ置換されたフェニル基を示す請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物又はこれらの化合物と医薬的に許容される酸との付加塩、又はその溶媒和物もしくは水和物。
- 請求項１による化合物：
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-5'-ジフルオロビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
- 1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン;
又は医薬的に許容される酸とのその塩、又は溶媒和物もしくは水和物。 - 請求項１に記載の化合物1-[(Z)-3-(2-クロロ-3'-メトキシビフェニル-4-イル)プロペン-2-イル]アゼパン、又は医薬的に許容される酸とのその塩、溶媒和物もしくは水和物。
- 式:
- 塩基及び金属触媒の存在下、式:
- R1が、メチル基でモノ置換、ジ置換、トリ置換又はテトラ置換されたシクロヘキシル基; 又は2-アダマンチル基を示す際に、塩基の存在下、請求項１０に記載の化合物(Ia) [Zはヨウ素又は臭素原子を示す]と、
- 式:
- 発生期の水素で又はシクロヘキセンの存在下、Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)について水素添加を行い、Z及びEの異性体混合物形態で請求項１のエチレン化合物(I)を製造することを特徴とする、A が-CH=CH- 基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
- 支持体上の金属触媒の存在下、発生期の水素で又はシクロヘキセンの存在下、Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)について水素添加を行ない、Z型の請求項１のエチレン化合物(I)を製造することを特徴とする、A が-CH=CH- 基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
- Aがアセチレン基 -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)を金属水素化物と反応させ、E型の請求項１のエチレン化合物(I)を製造することを特徴とする、A が-CH=CH- 基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
- Aが-CH=CH- 又は -C≡C- 基を示す請求項１の化合物(I)について水素添加を行うことを特徴とする、Aが -CH2-CH2-基を示す請求項１に記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9908532A FR2795724B1 (fr) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR99/08532 | 1999-07-02 | ||
| PCT/FR2000/001790 WO2001002380A1 (fr) | 1999-07-02 | 2000-06-27 | N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003503487A JP2003503487A (ja) | 2003-01-28 |
| JP2003503487A5 JP2003503487A5 (ja) | 2007-06-14 |
| JP4931309B2 true JP4931309B2 (ja) | 2012-05-16 |
Family
ID=9547628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001507818A Expired - Fee Related JP4931309B2 (ja) | 1999-07-02 | 2000-06-27 | 抗精神病薬の環式ｎ−アラルキルアミン |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6908914B1 (ja) |
| EP (1) | EP1196403B1 (ja) |
| JP (1) | JP4931309B2 (ja) |
| KR (1) | KR100760446B1 (ja) |
| CN (1) | CN1156462C (ja) |
| AR (1) | AR029374A1 (ja) |
| AT (1) | ATE309231T1 (ja) |
| AU (1) | AU778299B2 (ja) |
| BG (1) | BG65209B1 (ja) |
| BR (1) | BR0012463B1 (ja) |
| CA (1) | CA2376691C (ja) |
| CO (1) | CO5021196A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ300936B6 (ja) |
| DE (1) | DE60023898T2 (ja) |
| DK (1) | DK1196403T3 (ja) |
| EA (1) | EA004048B1 (ja) |
| ES (1) | ES2250160T3 (ja) |
| FR (1) | FR2795724B1 (ja) |
| HK (1) | HK1043122A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20010949B1 (ja) |
| HU (1) | HU228983B1 (ja) |
| IL (2) | IL147069A0 (ja) |
| ME (1) | MEP25508A (ja) |
| MX (1) | MXPA01013207A (ja) |
| NO (1) | NO322230B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ516342A (ja) |
| RS (1) | RS50266B (ja) |
| TW (1) | TWI285640B (ja) |
| UA (1) | UA71009C2 (ja) |
| WO (1) | WO2001002380A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA200200018B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE327673T1 (de) * | 2001-08-23 | 2006-06-15 | Bayer Cropscience Sa | Substituierte propargylamine |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5077351A (ja) * | 1973-11-02 | 1975-06-24 | ||
| JPH04321676A (ja) * | 1990-06-14 | 1992-11-11 | Sanofi Sa | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790971A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metode ter voorkoming van patologische reakties die de funktie van het komplement vereisen |
| JPS504086A (ja) * | 1973-01-18 | 1975-01-16 | ||
| US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
| US4912222A (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-27 | Fisons Corporation | Antihistamines related to cyproheptadine |
| US4855462A (en) * | 1988-06-17 | 1989-08-08 | Pennwalt Corporation | Antihistamines |
| EP0347123A3 (en) * | 1988-06-17 | 1991-07-03 | Fisons Corporation | Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties |
| PT100639A (pt) * | 1991-06-27 | 1993-09-30 | Univ Virginia Commonwealth | Metodo para o tratamento terapeutico com compostos que sao ligandos ao receptor sigma e compostos ai utilizados, nomeadamente derivados fenilalquil-amina, aminotetralina,piperazina e piperidina |
| JP3199405B2 (ja) * | 1991-08-30 | 2001-08-20 | 生化学工業株式会社 | 肝細胞球状集塊化剤及び球状集塊化肝細胞の製造方法 |
| US5486517A (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents |
| FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
| BR9809047A (pt) * | 1997-03-18 | 2000-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de isoquinolina substituìda e o uso dos mesmos como anticonvulsivantes |
-
1999
- 1999-07-02 FR FR9908532A patent/FR2795724B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-27 BR BRPI0012463-0A patent/BR0012463B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 ES ES00946022T patent/ES2250160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 CA CA002376691A patent/CA2376691C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 DE DE60023898T patent/DE60023898T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 EP EP00946022A patent/EP1196403B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 MX MXPA01013207A patent/MXPA01013207A/es active IP Right Grant
- 2000-06-27 HU HU0202200A patent/HU228983B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 AU AU59924/00A patent/AU778299B2/en not_active Ceased
- 2000-06-27 UA UA2001128823A patent/UA71009C2/uk unknown
- 2000-06-27 CN CNB008111413A patent/CN1156462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 CZ CZ20014697A patent/CZ300936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 ME MEP-255/08A patent/MEP25508A/xx unknown
- 2000-06-27 AT AT00946022T patent/ATE309231T1/de active
- 2000-06-27 WO PCT/FR2000/001790 patent/WO2001002380A1/fr active IP Right Grant
- 2000-06-27 RS YU91101A patent/RS50266B/sr unknown
- 2000-06-27 JP JP2001507818A patent/JP4931309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 KR KR1020017016966A patent/KR100760446B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 TW TW089112618A patent/TWI285640B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 DK DK00946022T patent/DK1196403T3/da active
- 2000-06-27 US US10/019,205 patent/US6908914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 EA EA200101209A patent/EA004048B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 IL IL14706900A patent/IL147069A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-27 NZ NZ516342A patent/NZ516342A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 CO CO00048530A patent/CO5021196A1/es unknown
- 2000-06-30 AR ARP000103334A patent/AR029374A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-12-12 IL IL147069A patent/IL147069A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106255A patent/BG65209B1/bg unknown
- 2001-12-21 HR HR20010949A patent/HRP20010949B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016392A patent/NO322230B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-02 ZA ZA200200018A patent/ZA200200018B/en unknown
- 2002-06-24 HK HK02104681.4A patent/HK1043122A1/zh unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5077351A (ja) * | 1973-11-02 | 1975-06-24 | ||
| JPH04321676A (ja) * | 1990-06-14 | 1992-11-11 | Sanofi Sa | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4711579B2 (ja) | ベンゼン誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| JP4931309B2 (ja) | 抗精神病薬の環式ｎ−アラルキルアミン | |
| PL203413B1 (pl) | N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070424 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070424 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101207 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110307 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110314 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110606 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110913 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111209 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120207 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120214 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150224 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |