NO322230B1 - Forbindelser, anvendelser derav, fremgangsmater for fremstilling derav, og farmasoytisk preparat. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører benzenderivater som omfatter et cyklisk amin som- binder spesifikt til sigmareseptorer, særlig til dem i sentralnervesystemet, fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene og deres anvendelse i farmasøytiske prearater og mer spesielt som antipsykotiske midler.

Sigmareseptorer er blitt åpenbart med hjelp av flere

ligander. For det første kan det nevnes opiatforbindelser, 6,7-benzomorfaner eller SKF-10.047, mer spesielt den kirale forbindelsen (+)SKF-10.047 (W. R. Martin et al., J.Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin et el., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). Blant disse forbindelsene er de som mest alminnelig anvendes ( + )N-allylnormetazocin eller (+) NANM og (+) pentazocin. Et nevroleptisk middel, haloperidol, er også en sigmareseptor-ligand, og det er også (+) 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propyl-piperidin og (+) 3-PPP (B. L. Largent et al., Proe. Nat.

Acad. Sei. USA 1984, 81, 4983-4987).

Us-patent 4.709.094 beskriver guanidinderivater som er svært aktive som sigmareseptor-spesifikke ligander, og det kan mere spesielt nevnes di-(o-tolyl)guanidin eller DTG. Den anatomiske fordeling av sigmareseptorene i hjernen er blitt undersøkt ved hjelp av autoradiografi, etter merking av disse reseptorene med DTG i overensstemmelse med E. Weber et al., Proe. Nat. Acad. Sei. USA 1986, 83, 8784-8788, såvel som med ligandene (+) SKF-10.047 og (+) 3-PPP i samsvar med B. L. Largent et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. Autoradiografiundersøkelsen gjorde det mulig å klart identifisere sigmareseptorene i hjernen og å skjelne dem fra de andre opiatreseptorene, såvel som fra fencyklidinresep-torene. Sigmareseptorer er spesielt rikelige i sentralnervesystemet og er konsentrert i hjernestammen, det limbiske system og de regioner som er involvert i reguleringen av emosjoner. Sigmareseptorer er også funnet i ulike perifere vev. To typer sigmareseptorer er således observert.

Ligander av type (+) SKF-10.047 binder selektivt til sigma-1 reseptorer, mens andre ligander slik som DTG, haloperidol eller (+) 3-PPP utviser høy affinitet for både sigma-1 og sigma-2 reseptorer.

EP-patent 461 986 beskriver forbindelser med formel: som binder selektivt til sigmareseptorer og som har antipsykotisk aktivitet. Blant denne serien av forbindelser er (Z)-l-[3-(3-klor-4-cykloheksylfenyl)allyl]azepanhydro-klorid, med formel: blitt undersøkt spesielt. Det.kan f.eks. vises til Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 og Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3), 465-467.

Forbindelsene med formel (A) har imidlertid en spesifikk egenskap som kan oppfattes som en ulempe. Det er en egenskap som viser seg under metabolisme: avhengighet av cytokromet P45 0 betegnet CYP 2D6.

I 1957 ble det for første gang vurdert at arvelige forskjeller kunne være ansvarlig for variasjoner i respons på medikamenter.

Oksydativ metabolisme viser store variasjoner mellom individer og raser. Forskningen som er utført i de siste 15 år har vist at variasjonene i den funksjonelle ekspresjon av multigenisk cytokrom P450 (CYP) familien er årsaken til disse forskjellene. Kun noen få isoformer av cytokrom P4 50 blant dem som allerede er karakterisert i mennesker har en rolle i den oksydative metabolisme til medikamenter. Det kan vises til Xenobiotica 1986, 16, 367-378. Frem til nå er CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 og CYP 3A4 blitt identifisert på grunnlag av deres kliniske viktighet. For tiden menes det at CYP 3A4, CYP 2D6 og CYP 2C9 alene er ansvarlig (og i varierende grader) for 90% av den oksydative metabolisme til medikamener. Selv om den funksjonelle ekspresjon av disse isoformer reguleres og påvirkes av et stort antall miljømessige og fysiologiske faktorer, har genetiske faktorer den mest uttalte innvirkning, noe som understreker den viktige rollen som polymorfisme innehar i oksydasjonen av medikamenter. Et visst antall av disse polymorfismene er blitt undersøkt (spesielt dem til CYP 2C19

og CYP 2D6). Mer spesielt er den kliniske viktigheten av polymorfismen til CYP 2D6 i 4-hydroksyleringen av debrisoquin blitt demonstrert (Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). Den genetiske polymorfismen til CYP 2D6 er ansvarlig for den problematiske metabolismen til mer enn 3 0 viktige medi-

kamenter og rammer opp til 10% av den kaukasiske befolkning

(som har sakte metabolisme). Det er nå blitt vist at denne isoformen kontrollerer biotransformasjonen av medikamenter slik som antiarrytmika, p-blokkere, anti-hypertensiver, antianginamidler, nevroleptiske midler og antidepressiva. Bortsett fra noen få unntak anvendes disse medikamentene i psykiatrisk og kardiovaskulær medisin i langtidsbehandling.

De farmakokinetiske konsekvenser er spesielt av kvantitativ orden: individer med sakte metabolisme har et nivå av uendret produkt som er høyere enn de andre. Disse kvantitative forskjeller har en betydelig klinisk virkning for molekyler som har en lav terapeutisk indeks.

Genetikk påvirker således i stor grad forskjellene i effektivitet og bivirkninger som observeres fra et individ til et annet. Det er således viktig å bestemme hvorvidt metabolismen til et medikament kan modifiseres i tilfellet med en genetisk mangel av et enzym.

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse er det nå blitt funnet nye gode benzenderivater for sigmareseptorene, særlig dem i sentralnervesystemet, som innehar en antipsykotisk aktivitet men har en lav metaboliseringshastighet og/eller lite eller intet engasjement av CYP 2D6 i den oksydative prosess. I samsvar med ett av dens aspekter vedrører den foreliggende oppfinnelse således forbindelser, kjennetegnet ved at de har formel (I) :

hvori:

A representerer en gruppe valgt fra de følgende:

-C=C-, -CH=CH-, -CH2-C<H>2-

n er lik 1 eller 2,

X representerer et hydrogen-, klor- eller fluoratom eller

en metyl- eller metoksygruppe,

Y representerer et hydrogenatom eller et klor- eller

fluoratom,

Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller med en (C1-C3) alkoksy- eller trif luormetylgruppe; en cykloheptyl-, tert-butyl-, dicyklopropylmetyl-, bicyklo-[3.2.1]oktanyl-, 4-tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydrotiopyranyl- eller 1- eller 2-adamantylgruppe; eller Rx representerer en fenylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X eller Y annet enn hydrogen; eller R-,_ representerer en cykloheksylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X og Y annet enn hydrogen,

R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5- til 8-leddet aminring; en morfolinylgruppe som eventuelt er substituert i stillinger 3 og 5 med et metyl;

eller en 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridylgruppe som

eventuelt er substituert på fenylet med et halogen eller en trifluormetyl-, (C1-C4)alkyl- eller (C1-C4) alkoksy-gruppe,

og addisjonssalter av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvater og hydrater derav.

Alkyl er ment å bety et rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonbasert monovalent radikal.

(C1-C4)alkyl er. ment å bety et alkylradikal som omfatter 1 til 4 karbonatomer.

Alkoksy er ment å bety et O-alkylradikal.

Blant disse forbindelsene med formel (I) er det foretrukket slike hvori:

A representerer en gruppe valgt fra de følgende:

-CH=CH-, -CH 2-CH 2-

n er lik 1,

X representerer et hydrogen- eller kloratom eller en

metylgruppe,

Y representerer et hydrogen- eller kloratom,

Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller med en metoksy- eller trifluormetylgruppe;

en tert-butyl- eller 1- eller 2-adamantylgruppe; eller R1 representerer en fenylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X eller Y annet enn hydrogen; eller Rx

representerer en cykloheksylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X og Y annet enn hydrogen,

R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 6- til 8-leddet aminring,

og addisjonssalter av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvater og hydrater derav.

Blant de. sistnevnte forbindelser med formel (I), er forbindelsene med formel:

hvori:

A representerer en gruppe valgt fra de følgende:

-C<=>C-; -CH=CH-, -CH2-CH2-

X representerer et hydrogen- eller kloratom,

Y representerer et hydrogenatom eller et kloratom,

Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er mono- eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe; en tert-butyl- eller 1- eller 2-adamantylgruppe; Rx representerer en cykloheksyl- eller fenylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X og Y annet enn hydrogen,

og addisjonssalter av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvater og hydrater derav, særlig foretrukket.

Blant de sistnevnte forbindelsene (I.l) er forbindelsene hvori A representerer gruppen -CH=CH-, særlig med konfigurasjon (Z), foretrukket.

Også foretrukket er forbindelsene med formel (I.l) hvori X representerer et kloratom, foretrukket i stilling 3 til fenylet, og Y representerer et hydrogenatom, og addisjonssaltene av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.

Særlig foretrukket er forbindelsene med formel (I.l) hvori Rx representerer en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe, og addisjonssaltene av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvatene og hydratene derav.

De følgende forbindelser er særlig foretrukket: 1-[(Z)-3-(2-klor-3'-fluorbifenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan, l-[(Z)-3-(2-klor-3'-5<1->difluorbifenyl-4-yl)propen-2-yl] azepan,

og særlig 1-[(Z)-3-(2-klor-3'-metoksybifenyl-4-yl)propen-2-yrfazepan"

såvel som saltene derav med farmasøytisk akseptable syrer, solvatene og hydratene derav.

Saltene av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen fremstilles i samsvar med teknikker som er velkjente for fagfolk på området.

Saltene av forbindelsene med formel (I) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse omfatter slike med uorganiske eller organiske syrer som tillater en separasjon eller en egnet krystallisasjon av forbindelsene med formel (I), såvel som de farmasøytisk akseptable salter. Egnede syrer som kan nevnes er: pikrinsyre, oksalsyre eller en optisk aktiv syre, f.eks. en vinsyre, en dibenzoylvinsyre, en mandelsyre eller en kamfersulfonsyre, og slike som danner fysiologisk akseptable salter, slik som hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, maleat, fumarat, 2-naftalensulfonat eller para-toluensulfonat. Hydrokloridene er mest spesielt foretrukket blant saltene av forbindelsene med formel (I).

Når en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen har ett eller flere asymmetriske karbonatomer, utgjør de optiske isomerer av denne forbindelsen en del av oppfinnelsen.

Når en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen utviser en stereoisomeri, f.eks. av aksial-ekvatorial eller Z-E type, omfatter opfinnelsen alle stereoisomerene av denne forbindelsen.

Den foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelsene med' formel (I) i form av rene isomerer, men også i form av en blanding av isomerer i et hvilket som helst forhold. Forbindelsene (I) isoleres i form av rene isomerer ved hjelp av konvensjonelle separasjonsteknikker: det kan f.eks. anvendes fraksjonerte rekrystallisasjoner av et salt av den racemiske blandingen med en optisk aktiv syre eller base, idet prinsippet for dette er velkjent, eller de konvensjonelle kromatografiteknikker på en kiral eller ikke-kiral fase. Det kan f.eks. anvendes separasjon på silikagel eller C18-podet silikagel, under eluering med blandinger slik som klorerte løsningsmidler/alkohol.

Forbindelsene med formel (I) ovenfor omfatter også slike hvori ett eller flere hydrogen-, karbon- eller halogenatomer, særlig klor- eller fluoratomer, er blitt erstattet med deres radioaktive isotop, f.eks. tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er nyttige i undersøkelser innen forskning, av metabolisme eller farmakokinetikk, og i biokjemiske analyser som reseptorligander.

De funksjonelle grupper som eventuelt er tilstede i molekylet av forbindelsene med formel (I) og i reaksjonsmellom-produktene kan beskyttes, enten i permanent form eller i midlertidig form, med beskyttelsesgrupper som sikrer en entydig syntese av de forventede forbindelser. Beskyttelses-og avbeskyttelsesreaksjonene utføres i overensstemmelse med teknikker som er velkjente for fagfolk på området. Uttrykket "midlertidig beskyttelsesgruppe for aminer, alkoholer, fenoltioler eller karboksylsyrer" er ment å bety beskyttelsesgrupper slik som dem beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. og Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 og i Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.

Fagfolk på området vil være istand til å velge de passende beskyttelsesgrupper. Forbindelsene med formel (I) kan omfatte forløpergrupper for andre funksjoner som dannes senere eller i ett eller flere trinn.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen hvori A representerer en -C=C- gruppe, kjennetegnet ved at:

a) enten, hvis n = 1, utføres en Mannich-reaksjon mellom fenylacetylenderivatet med formel:

hvori R1; X og Y er som definert for (I), idet formaldehydet og aminet (1) HNR2R3, R2 og R3 er som

definert for (I),

b) eller en Suzuki-kobling utføres mellom forbindelsen med formel:

hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) og Z representerer et brom, et jod eller en trifluormetan-sulfonat (OTf) gruppe, og et borderivat (2) med formel Rz-B(OR)2 hvori Rx er som definert for (I) og R representerer et hydrogenatom, en alkyl- eller arylgruppe i nærvær av en

base og en metallkatalysator,

c) eller, når R1 representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller

tetrasubstituert med en metylgruppe; en cykloheptyl-, 4-tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydrotiopyranyl- eller adamantylgruppe,1 utføres en kobling mellom forbindelsen (Ia) hvori Z representerer et jod- eller bromatom og

ketonet (3) som tilsvarer Rx representert ved

i nærvær av en base, til å gi mellomforbindelsen med formel: hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) ; idet forbindelsen (I1) deretter reduseres under selektive betingelser, d) eller en koblingsreaksjon utføres mellom aminet med formel: hvori n, R2 og R3 er som definert for (I), og forbindelsen med formel:

hvori Rx, X og Y er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller en trifluormetylsulfonat (triflat eller OTf) gruppe.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen hvori A representerer en -CH=CH- gruppe, kjennetegnet ved at en hydrogenering med nascerende hydrogen eller i nærvær av cykloheksen utføres på forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe - C=C-, for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i form av en blanding av Z- og E-isomerer, eller denne hydrogeneringen utføres i nærvær av en metallkatalysator på en bærer for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i Z-form, eller alternativt reageres forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe -C=C-med et metallhydrid for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i E-form.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen hvori A representerer en -CH2-CH2- gruppe, kjennetegnet ved at en hydrogenering utføres på forbindelse (I) hvori A

representerer en -CH=CH- eller

-C=c- gruppe.

Trinn a av fremgangsmåten i samsvar med oppfinnelsen hvori A representerer en -C=C- gruppe utføres med oppvarming, foretrukket ved en temperatur mellom 8 0 og 90°C, i et polart løsningsmiddel slik som 1,2-dimetoksyetan eller 1,4-dioksan. For å lette kondensasjonsreaksjonen kan det anvendes en katalysator, f.eks. et metallsalt slik som kobber(II)klorid eller kobber(III)klorid.

I trinn b av fremgangsmåten hvori A representerer en -C=C-gruppe, utføres Suzuki-koblingen foretrukket mellom en forbindelse (Ia) hvori Z representerer OTf og borderivatet (2) med formel R1-B(OH)2. Reaksjonen utføres i nærvær av en base, slik som alkaliemetall- eller jordalkaliemetallhydrok-syder, -alkoksyder, - fosfater eller -karbonater, mer spesielt kaliumfosfat eller natriumkarbonat. Reaksjonen utføres i nærvær av en metallkatalysator, f.eks. en kobber-, tinn- eller foretrukket palladiumkatalysator, slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium eventuelt med et halogenid slik som litiumklorid som virker som ko-katalysator. Fremgangsmåten utføres med oppvarming, ved en temperatur på mellom 6 0 og 8 0°C i et inert .løsningsmiddel slik som toluen eller l,2-dimetoksyetan eller foretrukket i et tofase-medium toluen/vandig oppløsning eventuelt med en porsjon alkohol slik som etanol.

Suzuki-kobling er blitt undersøkt i mange publikasjoner slik som f.eks. Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 og J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Borsyrene (2) R1-B(0H)2 er kommersielt tilgjengelige eller syntetiseres hensiktsmessig fra de tilsvarende halogen-, foretrukket brom-, derivater R1Br ved virkning av f.eks. trimetylborat i nærvær av en base slik som tert-butyllitium.

I trinn c av fremgangsmåten hvori A representerer en

-CsC- gruppe, utføres koblingen foretrukket på en forbindelse (Ia) hvori Z representerer et bromatom, i nærvær av en base slik som n-butyllitium i et inert løsningsmiddel, foretrukket dietyleter ved lav temperatur, i det det foretrukne tempera-turområdet er -80 til -70°C. Reduksjonen av (I') til (I) utføres under selektive betingelser, f.eks. i overensstemmelse med metoden beskrevet i Tetrahedron, 1995, 51, 11043-11062 ved virkningen av klortrimetylsilan og natriumjodid i en blanding av acetonitril/klorert løsningsmiddel slik som diklormetan, etterfulgt av en behandling med eddiksyre i nærvær av sink, eller alternativt ved virkningen av jod-vannstoffsyre eller ved ionehydrogenering ved virkningen av natriumtetraborhydrid i triflinsyre.

I trinn d av fremgangsmåten hvori A representerer en

-C=C- gruppe, utføres koblingen i nærvær av en palladiumkatalysator, ett eller flere tertiære aminer og eventuelt litiumklorid. En forbindelse (III) hvori Z representerer et triflat vil foretrukket anvendes, og fremgangsmåten vil utføres i nærvær av en palladiumkatalysator slik som tetrakis(trifenylfosfin)palladium eller diklordi(trifenyl-fosfin)palladium og eventuelt en ko-katalysator slik som kobberjodid. Når Z representerer et triflat, vil litiumklorid også anvendes. Denne koblingen utføres foretrukket i nærvær av trietylamin og pyridin ved tilbakeløpspunktet til reaksjonsblandingen. For denne typen kobling, kjent som Sonogashira-kobling, kan det vises til J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 og 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 og Synthesis, 1987, 981.

For å fremstille forbindelsene (I) hvori A representerer gruppen -CH=CH- i Z-form, utføres hydrogeneringen generelt i nærvær av cykloheksen og en metallkatalysator på en bærer, slik som palladium på bariumsulfat eller kalsiumkarbonat eller Raney-nikkel eller foretrukket Lindlar-katalysatoren, i et løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen, slik som petroleumseter eller et alkoholisk løsningsmiddel. For å fremstille forbindelsene (I) i E-form, er metallhydridet som foretrukket anvendes diisobutylaluminiumhydrid (DIBALH) i et inert løsningsmiddel slik som toluen.

For å fremstille forbindelsene (I) hvori A representerer en - CH2-CH2- gruppe, utføres hydrogeneringen generelt i en alkohol, f.eks. etanol, i nærvær av en katalysator slik som platinaoksyd eller foretrukket palladium på trekull.

For teknikkene for å redusere alkenene og alkynene anvendt ovenfor, kan det vises til "Catalytic Hydrogenation. Techniques and Applications in Organic Chemistry", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New York.

Den genrelle fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene (I) hvori A representerer en acetylengruppe -C=C- er beskrevet i skjema 1 nedenfor:

I skjema 1 er A = -C=C- og X, Y, n, R1# R2 og R3 er som definert for (I), R representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller arylgruppe, Z representerer et brom- eller jodatom eller et triflat og Z' representerer et triflat når Z representerer et brom ellier jod, eller Z' representerer et brom- eller jodatom. Viktigheten av naturen av substituentene Z og Z' i koblingsreaksjonen angitt som RUTE D vil redegjøres for detaljert i det etterfølgende.

Forbindelse (II) oppnås ved behandling i basisk medium av klorakroleinet med formel: Y C\ /C~H

r^Vc=c\

H (IV)

x

hvori X, Y og Rx er som definert for (I), foretrukket ved virkningen av natriumhydroksyd i et løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller foretrukket 1,4-dioksan, ved tilbakeløpstemperaturen til løsningsmiddelet.

Klorakroleinet (IV) fremstilles fra acetofenonet med formel:

hvori X, Y og Rx er som definert for (I), ved virkningen av et Vilsmeier-kompleks. Det anvendes f.eks.

(klormetylen)dimetylammoniumklorid, et kommersielt Vilsmeier-kompleks, eller et Vilsmeier-kompleks oppnådd fra et disubstituert formamid kombinert med oksalylklorid, fosforoksyklorid eller fosgen. Fremgangsmåten utføres generelt i et klorert løsningsmiddel eller en eter ved en temperatur på mellom -20°C og 40°C. Et Vilsmeier-kompleks oppnådd fra dimetylformamid og oksalylklorid i et løsningsmiddel slik som diklormetan eller 1,2-dimetyoksyetan ved temperaturer på mellom -10°C og 10°C anvendes mer spesielt.

For denne typen reaksjon kan det f.eks. vises til J. Chem. Soc' (C) 1970, 2484-2488 og Angew. Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.

Acetofenonene (V) er kjente eller fremstilt i samsvar med kjente metoder slik som dem beskrevet i Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 og J. Am. Chem. Soc. 1947, 69, 1651-1652.

Skjema 2 illustrerer metodene anvendt til å fremstille forbindelsene (V).

I skjema 2 er X, Y og Rx som definert for (I), Cy er som definert ovenfor for {I'), Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf, R representerer et hydrogenatom eller en alkyl- eller arylgruppe og P representerer en beskyttelsesgruppe for ketonfunksjoner slik som et metyl. Forbindelsene (V) kan oppnås direkte fra forbindelsene (Va) ved virkningen av borforbindelsen R1-B(OR)2 (2) som beskrevet for omdanningen fra (Ia) til (I). Ketonfunksjonen til forbindelsen (Va) kan også beskyttes konvensjonelt, f.eks. ved virkningen av et trialkylortoformiat i den tilsvarende alkohol i nærvær av en syre slik som para-toluensulfonsyre. Således oppnås forbindelsen (Vp), som reageres med ketonet

under betingelsene som er beskrevet for omdanningen

fra (Ia) til (I<!>)- Ketonfunksjonen avbeskyttes ved hydrolyse i surt medium til å gi forbindelsen (V). Forbindelsen (V) reduseres deretter under de milde betingelser som er beskrevet for omdanningen av (I<1>) til (I).

I visse tilfeller, f.eks. når Rx representerer en 4,4-dimetylcykloheksyl- eller 4-tetrahydropyranylgruppe, kan mellomforbindelsen med formel:

hvori X = 0 eller -C(CH3)2 dannes, som vil gi, etter forutgående beskyttelse av ketonfunksjonen og hydrogenering, f.eks. i nærvær av palladium på trekull i metanol, etterfulgt av avbeskyttelse av ketonfunksjonen, den ønskede forbindelse

(V) .

Forbindelsene (V) hvori X og/eller Y er annet enn hydrogen kan oppnås fra forbindelsene (V) hvori X = Y = H ved hjelp av metoder som er kjent for fagfolk på området. F.eks., når X og/eller Y representerer et kloratom, utføres klorering av den aromatiske kjernen ved virkningen av gassformet klor i nærvær av en Lewis-syre, foretrukket aluminiumtriklorid, i et klorert løsningsmiddel slik som diklormetan, foretrukket ved o°c.

Forbindelsene (Va) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i samsvar med metoder som er kjent for fagfolk på området.

F.eks., når Z representerer et triflat, kan forbindelsen (Va) fremstilles som vist i SKJEMA 3:

I skjema 3 er X og Y som definert for (I). Forbindelsene (VIII) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilt på konvensjonell måte.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse omhandles også forbindelsene med formel (Ia) :

hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf. Disse forbindelsene er nye og utgjør nøkkel-mellomprodukter i syntesen av forbindelsene (I).

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse omhandles også en fremgangsmåte for fremstilling av derivatene (Ia) kjennetegnet ved at: enten, når n = 1, utføres en mannich-reaksjon mellom

fenylacetylenderivatet med formel:

hvori X og Y er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf, formaldehyd og aminet (1)HNR2R3, eller, en koblingsreaksjon utføres mellom aminet med formel: hvori R2, R3 og n ér som definert for (I) og derivatet med formel:

hvori X og Y er som definert for (I), Z representerer et brom- eller jodatom eller et triflat og Z<1> representerer et brom- eller jodatom hvis Z representerer et triflat, ellers representerer Z" et triflat, i nærvær av en

palladiumkatalysator, av ett eller flere tertiære aminer og eventuelt litiumkloird.

Mannich-reaksjonen utføres under de samme betingelser som dem som er beskrevet for omdanningen fra (II) til (I).

En Sonogashira-reaksjon beskrevet for koblingen av forbindelsene (III) og (4) anvendes for koblingen mellom forbindelsene (Illa) og (4). Når Z representerer et triflat og Z' representerer et brom- eller jodatom, utføres fremgangsmåten i fravær av litiumkloird. På den annen side, når Z representerer et brom- eller jodatom og Z' representerer et triflat, utføres fremgangsmåten i nærvær av litiumklorid. Anvendelsen av litiumklorid gjør det mulig å styre koblingsreaksjonen.

Propargylaminene (4) (i tilfellet hvor n = 1) fremstilles på konvensjonell måte, f.eks. i overensstemmelse med Tetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682 idet det startes med aminet (1)HNR2R3 og 3-brompropyn ved virkningen av kaliumkarbonat i acetonitril ved en temperatur på mellom 50°C og 80°C.

Forbindelsene. (III) hvori Z = OTf oppnås på konvensjonell måte fra de tilsvarende alkoholer med formel:

hvori X, Y og Rx er som definert for (I), ved virkningen av trifluormetansulfonsyreanhydrid (triflinsyreanhydrid) i pyridin. Alkoholene (IX) oppnås i seg selv fra forbindelsene med formel:

hvori Z" representerr et brom- eller jodatom, i overensstemmelse med metodene som er beskrevet tidligere for omdanningen fra (Ia) til (I) eller fra (Va) til (V). Forbindelsene (IXa) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles i overensstemmelse med teknikker som er velkjente for fagfolk på området.

Forbindelsen (Ila) fremstilles fra klorakroleinet med formel: hvori X og Y er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller OTf, som i seg selv er oppnådd fra acetofenonet med formel: hvori X, Y og Z er som definert ovenfor for (IVa), i overensstemmelse med metodene som er beskrevet for omdanningen fra (IV) til (II) og fra (V) til (IV). Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen har undergått biokjemiske og farmakologiske undersøkelser. Forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable salter, hydrater og solvater derav binder spesifikt til sigmareseptorene, særlig dem i sentralnervesystemet.

Affiniteten for sigma-1 reseptorene ble undersøkt in vitro på marsvin-hjernemembraner ved anvendelse av 3H-(+)-ptentazocin som ligand, i overensstemmelse med De Haven-Hudkins et al., Life Sience 1993, 53, 41-48. (+)-pentazocin binder spesifikt til sigma-1 reseptorene. Et marsvin-hjernemembranfragment prepareres i samsvar med vanlige metoder. Membranpreparatet (0,3 mg protein/ml) inkuberes i 150 min. ved 37°C i nærvær av 0,5 nM [<3>H]-(+)-pentazocin. Den ikke-spesifikke binding bestemmes i nærvær av 10 /zM ( + ) -pentazocin. Membranene filtreres deretter og skylles 3 ganger. Det filtrerte material analyseres for å bestemme fraksjonen av [<3>H] - pentazocin som er spesifikt bundet. Under disse betingelsene har forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, idet eksempler på disse vil gis i det etterfølgende, IC50-verdier på mellom 0,1 nM og 100 nM.

Kapasiteten til forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen til å interagere med sigma-2 reseptorene ble testet in vitro på rotte-miltmembraner ved anvendelse av [<3>H]-DTG som ligand, i overensstemmelse med R. Paul et al., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Membranpreparatet (1 ml) inkuberes med 2 nM [<3>H]-DTG i 90 min. ved 2 0°C. Mengden av ikke-spesifikk binding estimeres i nærvær av 10 iiM DTG eller haloperidol. Membranene filtreres og vaskes to ganger, og det filtrerte material analyseres for å bestemme mengden av [3H] -DTG som er spesifikt bundet.. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen har en sigma-2 aktivitet på mellom 1 nM og 500 nM.

Sigma-1 aktiviteten ble også undersøkt in vivo i mus ved anvendelse av rotasjonsmodellen indusert med liganden (+)-3PPP (0,05 fig/ ml) i overensstemmelse med P. Worms et al., Life Science 1986, 39, 2199-2208. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen ble administrert intraperitonealt ved doser på 0,2 5 mg/kg og oralt ved doser på 1 mg/kg.

Den potensielle antipsykotiske aktivitet til forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble undersøkt som følger i overensstemmelse med ulike tester som er beskrevet i Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen ble undersøkt i samsvar med hyperaktivitetsmodellen indusert i mus med amfetamin (intraperitonealt ved doser på 2,5 mg/kg) og med kokain (intraperitonealt ved doser på 16 mg/kg). Testen med aktiv unngåelse hos rotter ble også anvendt. Disse testene viste den antipsykotiske aktivitet til forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen, idet eksemplene på oppfinnelsen er vist i det etterfølgende. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har også vært gjenstand for elektrofysiologiske undersøkelser som viser at det. foreligger en likhet mellom forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen og konvensjonelle neuroleptiske midler, både etter enkelt administrering og etter gjentatt administrering. For noen forbindelser demonstrerer de oppnådde resultater stor selektivitet av produktene i samsvar med oppfinnelsen i A10 (ventral tegmental area = VTA) med henyn til A9 (substantia nigra), dvs. en økning i antallet spontant aktive dopaminerge nevroner utelukkende i A10, og ikke i A9. Denne egenskapen er svært interessant, siden A9 strukturen i høy grad er involvert i de ekstra pyramidale effekter oppnådd med konvensjonelle antipsykotiske midler (L. A. chiodo og B. S. Bunney, Catecholamines: Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoretical aspects 1984, 369-391) .

I samsvar med resultatene som iakttas under disse biokjemiske °9 oppførselsmessige tester, utviser forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen antipsykotisk aktivitet.

Engasjementet til CP2D6 kan demonstreres ved undersøkelser av in vitro metabolisme på humane hepatiske mikrosomale fraksjoner. Det mest alminnelig anvendte konsept er inhiberingen av et enzym ved dets spesifikke inhibitor: kinidin anvendt ved 2 0 ganger dets KL, idet KA er den absolutte verdi av inhiberingskonstanten til et aktivt prinsipp med hensyn til et enzym.

Ulike modeller gjør det mulig å demonstrere, i en spesifikk metabolsk reaksjon, engasjementet til CYPD2 6.

det kan anvendes humane hepatiske mikrosomale fraksjoner som inneholder alle de humane hepatiske isoformer som inkuberes i nærvær av en redoks ko-faktor (NADPH) og i nærvær eller fravær av kinidin ved 2 0 ganger dets K^ med hensyn til CYP2D6. Den nedsettelse i metabolismen som iakttas i nærvær av kinidin kan assosieres med inhiberingen av isoformen CYP2D6, hvilket således beviser dets mulige engasjement i det eller de metabolske spor som

undersøkes.

det kan også anvendes mikrosomale fraksjoner som fremstilles fra transfekterte celler som uttrykker kun en

isoform av humant cytokrom P450 (GENTEST Corp.).

det kan også anvendes humane hepatocytter i primærkultur som er istand til å utføre fase I og II metabolske reaksjoner. Inkubasjonene utføres deretter i et tidsforløp over 2 4 timer i nærvær eller fravær av kinidin, som er en potent og spesifikk inhibitor av CYP2D26. Det kan vises til J. Pharm. Exp. Ther. 1996, 277, 321-332.

Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen ble spesielt undersøkt som følger: den nevnte forbindelse inkuberes med humane hepatiske mikrosomale fraksjoner, NADPH (redoks ko-faktor), og i nærvær eller fravær av kinidin. Graden av inhibering av metaboliseringen som iakktas i nærvær av kinidin gjenspeiler engasjementet av CYPD2 6 i metaboliseringen av den nevnte forbindelse. Denne fremgangsmåten kan anvendes når metaboliseringen på hepatiske mikrosomale fraksjoner er av en tilstrekkelig størrelsesorden (dvs. større enn

eller lik 10% av mengden av utgangssubstrat).

når metaboliseringen av den nevnte forbindelse på

hepatiske mikrosomer er for lav til å være istand til å kvantifisere en inhibering med nøyaktighet, eller når ytterligere verifiseringer er nødvendig, utføres

ytterligere og mer omfattende undersøkelser på humane hepatocytter i primærkultur, i et tidsforløp over 24 timer. Graden av engasjement av CYP2D6 i den totale hepatiske metabolisering åpenbares deretter ved

nedsettelsen i intrinsisk clearance av den nevnte forbindelse som eventuelt iakktas i nærvær av kinidin.

de oppnådde resultater viser at forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen har en lav metaboliseringshastighet, og/eller der er et svakt engasjement av CYP2D6 i den oksydative prosessen.

Det observeres intet tegn på toksisitet med disse forbindelsene ved de farmasøytisk aktive doser, og deres toksisitet er således kompatibel med deres anvendelse som medikamenter.

Forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er således særlig fordelaktige og kan fordelaktig anvendes som medikamenter, særlig som antipsykotiske midler, for behandling av lidelser forbundet med cerebral ischemi og de positive og negative symptomer på schizofreni.

Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen er også svært fordelaktige for deres neurobeskyttende aktivitet, mer spesielt med hensyn til apoptose. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan også anvendes som analgetika eller for behandling av medikament/narkotikamisbruk og symptomene knyttet til medikament/narkotikaavhengighet og avvenning.

Dessuten har forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen også en aktivitet i det kardiovaskulære område, mer spesielt for regulering av forstyrrelser i hjerterytmen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse i henhold til oppfinnelsen.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv dose av en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller hydrat av denne forbindelsen, og egnede eksipienser.

s

Eksipiensene velges i overensstemmelse med den farmasøytiske form og den ønskede administrasjonsmåte.

I de farmasøytiske preparater i henhold til den foreliggende oppfinnelse for oral, sublingval, subkutan, intamuskulær, intravenøs, topisk, intratrakeal, intranasal, transdermal, rektal eller intraokulær administrering, kan de aktive prinsipper med formel (I) ovenfor, eller de mulige salter, solvater eller hydrater derav, administreres i enhetsadministreringsformer, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker for profylakse eller behandling av de ovennevnte sykdommer eller tilstander. De passende enhetsformer for administrering omfatter former for oral rute slik som tabletter, gelkapsler, pulvere, granuler og oraloppløsninger eller -suspensjoner, subling-vale, bukale, intratrakeale og intranasale administreringsformer, subkutane, intramuskulære eller intravenøse administreringsformer og rektale administreringsformer. For topisk anvendelse kan forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen anvendes i kremer, salver, lotioner eller øyedråper.

For å oppnå den ønskede profylaktiske eller terapeutiske effekt, kan dosen av aktivt prinsipp variere mellom 0,02 mg og 1 mg pr. kilo kroppsvekt og pr. døgn.

Hver enhetsdose kan inneholde fra 1 mg til 25 mg; foretrukket fra 5 mg til 12 mg, aktive bestanddeler i kombinasjon med en farmasøytisk bærer. Denne enhetsdosen kan administreres 1 til 5 ganger pr. døgn slik at det administreres en daglig dosering på fra 1 mg til 10 0 mg, foretrukket fra 5 mg til 6 0 mg.

Når det fremstilles et fast preparat i form av tabletter, blandes den aktive hovedbestanddel med en farmasøytisk vehikkel, slik som gelatin, stivelse, laktose, magnesiumstearat, talk, gummi arabikum e.l. Tablettene kan belegges med sukrose, med et cellulosederivat eller med andre egnede materialer, eller de kan alternativt behandles slik at de har en forlenget eller utsatt aktivitet og slik at de frigjør en forutbestemt mengde av aktivt prinspipp kontinuerlig.

Et preparat i gelkapsler oppnås ved å blande den aktive bestanddel med et fortynningsmiddel og å helle den oppnådde blandingen i myke eller harde gelkapsler.

Et preparat i form av en sirup eller eliksir eller for administrering i form av dråper kan inneholde den aktive bestanddel sammen med et søtningemiddel, foretrukket et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben og propylparaben som antiseptisk middel, såvel som et smaksfremmende middel og et passende fargestoff.

De vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde den aktive bestanddel blandet med dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspensjonsmidler, slik som polyvinylpyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smaksfremmende midler.

For rektal administrering anvendes det suppositorier som er fremstilt med bindemidler som smelter ved rektal temperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler.

For parenteral administrering anvendes det vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller injiserbare sterile oppløsninger som inneholder farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller fuktemidler, f.eks. propylenglykol eller butylenglykol.

De aktive prinsipp kan også formuleres i form av mikrokapsler, eventuelt sammen med en eller flere bærere eller additiver, eller alternativt sammen med matrikser slik som en polymer eller et cyklodekstrin (plaster, former med forlenget frigjøring).

Preparatene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan inneholde, sammen med produktene med formel (I) ovenfor eller de farmasøytisk akseptable salter, solvater og hydrater derav, andre aktive prinsipper som kan anvendes i behandlingen av sykdommene eller tilstandene som er angitt ovenfor.

Preparatene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan således også inneholder flere aktive prinsipper i kombinasjon, hvorav ett er en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen'.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et medikament som er ment for behandling av psykotiske forstyrrelser.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et medikament som er ment for behandling av positive og negative symptomer på schizofreni.

FREMSTILLINGENE og EKSEMPLENE i det etterfølgende illustrerer oppfinnelsen.

Smeltepunktene ble målt i overensstemmelse med Micro-Kofler-teknikken.

Kjernemagnetisk resonans-spektra ble foretatt i dimetylsulfoksyd unntatt hvor annet er angitt, ved 200 MHz, og de kjemiske skift er uttrykt i ppm.

Forkortelsene anvendt i det etterfølgende er de følgende:

s = singlet, m = multiplet, d = dublett, t = triplett, q = kvartett.

Fenylgruppen i forbindelsene (I) vil hensiktsmessig nummereres i det etterfølgende som følger:

I FREMSTILLINGENE og EKSEMPLENE nedenfor er n lik 1.

FREMSTILLING 1

l-brom-4-(1,1-dimetoksyetyl)benzen, forbindelse V p

(Vp) : X = Y = H; Z = Br; P = CH3

En blanding av 19,905 g 1-(4-bromfenyl)etanon, 101,4 ml metanol, 0,22 g para-toluensulfonsyrehydrat og 19,9 ml trimetylortoformiat omrøres i 6 timer ved romtemperatur. Oppløsningen nøytraliseres med en 1% oppløsning av kaliumhydroksyd i metanol, og konsentreres under redusert trykk. Den oppnådde oljen tas opp i petroleumseter, presipitatet fjernes ved filtrering og filtratet inndampes under redusert trykk. Forbindelse Vp renses ved destillasjon, utbytte = 96%, kokepunkt (k.p.) = 82°C (ved et trykk på 0,003 mbar).

FREMSTILLING 2

1-[4-(l-hydroksy-3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V .1

27,5 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes dråpevis ved -78°C til en oppløsning av 10 g 1-brom-4-(1,l-dimetoksyetyl)benzen (forbindelse Vp) i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved denne temperaturen. En oppløsning av 6,92 ml 3,3,5,5-tetrametylcykloheksanon i 20 ml tetrahydrofuran tilsettes i løpet av 2 0 min. og reaksjonsblandingen omrøres ved -7 8°C i 1 time. Etter oppvarming til romtemperatur tilsettes 140 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Man dekanterer, den vandige fasen ekstraheres med dietyleter, de organiske fasene kombineres og tørkes over magnesiumsulfat, og løsningmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde .oljen renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med 95/5

(volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding, utbytte 88%, smeltepunkt (sm.p.) = 135°C.

De følgende forbindelser fremstilles på samme måte:

[4-(hydroksy-3,3-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V .2

sm.p. = 99°C

1-[4-(hydroksyadamantan-2-yl)fenyl]etanon, forbindelse V.3

<1>H NMR : 7.9 (d, 2H); 7.6 (d, 2H); 4.8 (s, 1H); 2.6-1.4 (m, 18H).

FREMSTILLING 3

1-[4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.l

3 8,1 ml klortrimetylsilan tilsettes i løpet av 45 min. til en oppløsning av 40,45 g 1-[4-(hydroksy-3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl) f enyl] etanon (forbindelse V.l) og 56,21 g natriumjodid i 230 ml vannfritt acetonitril. Under tilsetningen opprettholdes temperaturen mellom 3 5°C og 4 0°C. Etter omrøring i 2 timer tilsettes 40 ml acetonitril og 39,4 ml eddiksyre. Deretter tilsettes 29,4 g finpulverisert sink i porsjoner med omrøring og ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp med kraftig omrøring i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur filtreres reaksjonsmediet gjennom Celite og vaskes deretter med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning. Den organiske fasen konsentreres under redusert trykk og den oppnådde oljen renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 95/5 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding, utbytte = 68%, sm.p. = 54°C. De følgende forbindelser oppnås på samme måten: 1-[4-(3,3-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.2 'H NMR : 7.8 (d, 2H); 7.2 (d, 2H); 2.7 <m, 1H); 2.5 (s, 3H); 1.8-1.1 (m, 8H); 1.0 (s, 3H); 0.9 (s, 3H). 1-(4-adamantan-2-ylfenyl)etanon, forbindelse V.3

sm.p. = 75°C.

FREMSTILLING 4

1-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.4

40,25 g aluminiumklorid tilsettes ved 0°C, under en inert atmosfære, til 3 50 ml diklormetan, etterfulgt av tilsetning av 5 g 1-[4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon (forbindelse V.l) oppløst i diklormetan. Etter omrøring i 2 timer ved 0°C bobles 17,1 ml klorgass (d = 1,565, målt i flytende tilstand ved -78°C)gjennom reaksjonsblandingen. Etter oppvarming til romtemperatur tilsettes en vann/is-blanding til reaksjonsblandingen. Man ekstraherer med diklormetan, dekanterer, og den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres under redusert tykk. Resten

renses på en silikagelkolonne, under eluering med en 7/3 (volum/volum) cykloheksan/diklormetan-blanding, utbytte = 74%, sm.p. = 64°C.

Diklorforbindelsene isoleres også: 1-[3,5-diklor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V.5 un 'H NMR: 7.9 (s,1H) ; 7.8 (s,1H) ; 3.9 (m,1H) ; 2.5 (s,3H) ; 2.1 (m,2H) ; 1.2 (m,4H) ; 1.0(s,6H);0.9(s,6H). 1-[3,6-diklor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse V. 6

<1>H NMR: 7.6 (s,1H) ; 7.2 (s,1H) ; 3.3 (m,1H) ; 2.6 (s,3H) ; 1.5 (m,2H) ; 1.2 (m,4H) ;

1.1 (s,6H); 0.9.(s,6H).

De følgende forbindelser isoleres i samsvar med prosedyren beskrevet for forbindelse V.4: 1-[3-klor-4-(3,3-dimetylcykloheksyl)fenyl]etanon, forbindelse v 7<1>H NMR: 7.9(s,1H); 7.8 (d,1H); 7.4(d,1H); 3.1 (m,1H); 2.5 (s,3H);. 1.8-1,1 (m,8H); 0.9 (s,3H) ; 0.8 (s,3H). 1-(3-klor-4-tert-butylfenyl)etanon, forbindelse V.8<1>H NMR: 7.8 (s,1H); 7.7 (d,1.H) ; 7.5 (d,1H); 2.5 (s,3H).; 1.4 (s,9H). 1-(3,5-klor-4-cykloheksylfenyl)etanon, forbindelse V.9

FREMSTILLING 5

1-[<3-klor-4-hydroksy)fenyl]etanon, forbindelse VII.l (VII.l): X = 3-C1; Y = H 167 g aluminiumtriklorid tilsettes, under en inert atmosfære, til 63,5 ml 2-klor-l-metoksybenzen i 500 ml 1,2-dikloretan, etterfulgt av dråpevis tilsetning av 167 g acetylklorid oppløst i 200 ml 1,2-dikloretan. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 45°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen helles på en vann/is-blanding og ekstraheres med diklormetan, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 90/10 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding. Forbindelse VII.l rekrystalliseres fra cykloheksan, sm.p. = 107°C.

FREMSTILLING 6

l-prop-2-ynylazepan, forbindelse 4.1

18,8 ml av en 3-brompropynoppløsning ved 80% i toluen tilsettes dråpevis til 20,8 ml heksametylenamin og 27,9 g kaliumkarbonat i 3 00 ml acetonitril. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 50°C i 12 timer og 6 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen filtreres, og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Forbindelse 4.1 renses ved destillasjon, k.p. = 6l°C under et trykk på 2 6,7 Pa.

'H NMR: 3.3 (s,2H); 3.0 <s,1 H); 2.5 (m,4H); 1.5 (m,8H).

På samme måte fremstilles:

l-prop-2-ynylazokan, forbindelse 4.2

'H NMR: 3.3 (s,2H) ; 3.0 (s,1H); 2.5 (m,4H); 1.5 <m,10H). l-prop-2-ynylpiperidin, forbindelse 4.3

<1>H NMR: 3.2 (s,2H); 3.1 (s,1H); 2.3 (m,4H); 1.5 (m,2H); 1.3 (m,4H).

FREMSTILLING 7

4-acetyl-2-klorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Va.l (Va.l): X = 3-Cl; Y = H; Z = OTf

26,2 ml triflinsyreanhydrid tilsettes dråpevis ved 0°C til 26,7 g 1-[(3-klor-4-hydroksy)fenyl]etanon {forbindelse VII.l) i 70 0 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 36 timer, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og resten tas opp i en 0,1 N oppløsning av saltsyre i diklormetan. Man dekanterer, de organiske fasene tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 95/5 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding.

NMR: 8.2 (s,1H) ;.8.0 (d,1H); 7.8 (d,1H).

De følgende forbindelser fremstilles på samme måten: 4-acetyl-2,6-diklorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Va. 2

(Va,2): X = 3-C1; Y = 6-C1; Z = OTf

<1>H NMR: 8.2 (s,2H); 2.6 (s,3H).

4-brom-2-klorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse IIIa.1 idet det startes med 4-brom-2-klorfenol.

(Illa.1): X = 3-C1; Y = H

<1>H NMR: 8.1 (s,1H); 7.7 (d,1H); 7.6 (d.1H).

4-brom-3-klorfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Illa.2 (Illa.2): X = 2-Cl; Y = H

1H NMR: 8.0 (m,2H); 7.5 (d,1H)

4-brom-2-metylfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Illa.3 (Illa.3): X = 2-CH3; Y = H

<1>H NMR: 7.7 (s,1H); 7.6 (d,1H) ;'7.3 (d,1H); 2.3 (s,3H).

4-bromfenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Illa.4 (Illa. 4) : X =■ Y = H -

<1>H NMR: 7.8 (d,2H); 7.4 (d,2H)..

FREMSTILLING 8

4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]-2-klorfenyltrifluormetan-sulf onat, forbindelse Ia.l

1,96 g l-prop-2-ynylazepan (forbindelse 4.1) tilsettes, under inert atmosfære, til 4 g 4-brom-2-klorfenyltrifluormetan-sulf onat (forbindelse IIIa.1), 0,062 g kobberjodid, 10 ml pyridin og 20 ml trietylamin, etterfulgt av 0,457 g av katalysatoren diklorbis(trifenylfosfin)palladium. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløpspunktet i 2 timer, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk, og den oppnådde rest tas opp i dikolormetan, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter avdampning av løsningsmidlene under redusert trykk renses den oppnådde rest ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 80/20 cykloheksan/etylacetat-blanding, sm.p. = 192°C.

<1>H NMR: 7.8 (s,1H); 7.5 (m,2H); 3.6 (s,2H); 2.6 (m,4H); 1.5 (m,8H).

De følgende forbindelser fremstilles på samme måten: 4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]-3-klorfenyltrifluor-metansulf onat , forbindelse Ia.2

'H NMR: 7.7 (d,1H); 7.6 (s,1H); 7.3 (d,1H); 3.5 (S,2H); 2.6 (m,4H); 1.5 (m,8H). 4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]-2-metylfenyltrifluormetan-sulf onat, forbindelse Ia.3

NMR: 7.5 (s,1H); 7.4 (m,2H); 3.5_(s,2H); 2.6..(m,4H); 2.3 (s,3H); 1.5 (m,8H).

4-[3-(l-azokanyl)prop-l-ynyl]-2-klorfenyltrifluormetan-sulf onat, forbindelse Ia.4

1H NMR: 7.8 (s,1H); 7.5 (m,2H); 3.6 (s,2H); 2.6 (m,4H); 1.5 (m,10H). 4-[3-(1-piperidyl)prop-l-ynyl]-2-klorfenyltrifluormetan-sulf onat, forbindelse Ia.5 1H NMR: 7.8 (s,1H); 7.6 (m,2H); 3.5 (s,2H); 2.4 (m,4H); 1.8-1.5 (m,6H). 4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]-fenyltrifluormetansulfonat, forbindelse Ia.6

FREMSTILLING 9

1-[3-klor-4-(4-fluorfenyl)fenyl]etanon, forbindelse V.IO

19,7 g 4-acetyl-2-klorfenyltrifluormetansulfonat (forbindelse Va.l), 10 g 4-fluorbenzenborsyre, 2 g tetrakis(trifenyl-fosfin)palladium, 17,9 g natriumkarbonat i 84,5 ml vann, 591 ml toluen, 200 ml etanol og 5,51 g litiumklorid omrøres under en inert atmosfære ved 60°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 12 timer ved romtemperatur. Den resulterende blandingen filtreres og løsningsmidlene avdampes fra filtratet under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 97/3 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding, utbytte =94%.

<1>H NMR: 8.0 (1H,s); 7.9 (1H,d); 7.5 (3H,m); 7.3 (2H,m); 2.6 (3H,s).

Forbindelsene V.ll til V.15 gitt i TABELL 1 nedenfor fremstilles på samme måte:

1-(2,6-diklorbifenyl-4-yl)etanon, forbindelse V.16<1>H NMR: 8.0 (s,2H); 7.4 (m,3H); 7.2 (m,2H); 2.6 (s,3H). 1-(2,6-diklor-4<1->fluorbifenyl-4-yl)etanon, forbindelse V.17

<1>H NMR: 8.0 (s,2H); 7.3 (m,4H); 2.6 (s,3H).

FREMSTILLING 10

3-klor-3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]-propenal, forbindelse IV.1

3,51 ml oksalylklorid tilsettes dråpevis ved en temperatur på mellom -5°C og 2°C til en oppløsning av 3,72 ml dimetylformamid og 2 0 ml vannfri diklormetan, og reaksjonsblandingen omrøres deretter ved romtemperatur i 30 min. 3,92 g 1-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]etanon (forbindelse V.6) oppløst i 10 ml diklormetan tilsettes deretter hurtig, hvoretter reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen helles i en vann/is-blanding og 20 ml vandig 2,84 M natriumetoksyd-oppløsning tilsettes deretter. Man vasker med 5 0 ml natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og 50 ml vann, dekanterer, den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde oljen renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 97/3 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding.

<1>H NMR: 10.2 (d, 1H); 7.7 (s, 1H); 7.5 (d, 1H); 7.3 (d, 1H); 6.6 (d, 1H); 3.4 (m, 1H);

1.5 (m, 2H); 1.3 (m, 4H); 1.1 (s, 6H); 0.9 (s, 6H).

Forbindelsene IV.2 til IV.18 gitt i TABELLENE 2 og 3 nedenfor fremstilles på samme måten:

FREMSTILLING 11 3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyletyn, forbindelse II.1.

5,3 g natriumhydroksyd oppløses i 750 ml vann under en inert atmosfære og med kraftig omrøring. 80 ml 1,4-dioksan tilsettes og blandingen kokes under tilbakeløp. 15 g 3-klor-3- [3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl] propenal (forbindelse IV.1) oppløst i 130 ml 1,4-dioksan tilsettes hurtig, og reaksjonsblandingen opprettholdes ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen i et stort volum av diklormetan. Man dekanterer, den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Rensing utføres ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med cykloheksan, utbytte: 8 0%.

<1>H NMR: 7.5 (1H,s) ; 7.3 (2H,m) ; 4.2 (1H,s) ; 3.2 (1H,m) ; 1.4 (2H,m) ; 1.2 (4H,m) ;

1.0(6H,s) ;0.9(6H,s).

Forbindelser II.2 til 11.16 gitt i TABELLENE 4 og 5 nedenfor fremstilles på samme måten:

FREMSTILLING 12

3,5-difluorbenzenborsyre, forbindelse 2.1

91,5 ml■tert-butyllitium tilsettes ved -78°C til 20 g 1-brom-3, 5-difluorbenzen i 300 ml dietyleter. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -78°C og 14,2 ml trimetylborat tilsettes deretter. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved -78°C og deretter i 12 timer ved romtemperatur. 200 ml vandig 1 N saltsyreoppløsning tilsettes. Den resulterende blandingen ekstraheres med dietyleter, den organiske fasen vaskes med mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat, og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten tas opp i cykloheksan og det oppnådde presipitat isoleres ved filtrering.

'H RMN :7,4 (3H,m); 7,2 (2H,rn).

FREMSTILLING 13

4-brom-3-kloracetofenon, forbindelse Va.3

(Va.3): X = 3-Cl; Y = H; Z = Br

En oppløsning av 100 g 4-bromacetofenon i 250 ml diklormetan tilsettes dråpevis ved 0°C til 133,34 g aluminiumklorid i 600 ml diklormetan. Etter omrøring, i 2 timer ved 0°C bobles 28,3 ml på forhånd frosset (-75°C) klor gjennom mediet ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer og hydrolyseres deretter. Man dekanterer, ekstraherer med diklormetan, de organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest rekrystalliseres fra heksan, utbytte = 57%, sm.p. = 8 0°C.

FREMSTILLING 14

3-klor-3-(4-brom-3-klorfenyl)propenal, forbindelse IVa.l (IVa.l): X = 3-Cl; Y = H; Z = Br

15,08 ml oksalylklorid tilsettes ved en temperatur på mellom 3°C og 6°C med kraftig omrøring til 16 ml dimetylformamid i 200 ml diklormetan. Etter oppvarming til romtemperatur omrøres blandingen i 30 min., etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 13,4 g 4-brom-3-kloracetofenon (forbindelse Va.3) i 40 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 12 timer ved omgivelsestemperatur og hydrolyseres deretter ved tilsetning av en oppløsning av 18,9 g natriumacetat i 50 ml vann. Etter omrøring i 30 min. ved omgivelsestemperatur dekanterer man, ekstraherer med diklormetan, de organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest rekrystalliseres fra cykloheksan, utbytte = 87%, sm.p. = 134°C.

FREMSTILLING 15

1-[3-(4-brom-3-klorfenyl)prop-2-ynyl]azepan, forbindelse Ia.7

a) l-brom-2-klor-4-etynylbenzen, forbindelse Ila.l 6,9 g natriumhydroksyd oppløses, under en inert atmosfære, i

220 ml vann, 100 ml 1,4-dioksan tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes til 75°C. 16 g 3-klor-3-(4-brom-3-klorfenyl)propenal (forbindelse IVa.l) oppløst i 400 ml 1,4-dioksan tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres i 3 0

min. ved 85°C. Reaksjonsblandingen får avkjøles til omgivelsestemperatur og 13 0 0 ml diklormetan tilsettes deretter. Man dekanterer, den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat og løsningmidlene avdampes. Den oppnådde forbindelse anvendes direkte i det etterfølgende trinn.

b) 1-[3-(4-brom-3-klorfenyl)prop-2-ynyl]azepan, forbindelse Ia. 7

2,53 ml vandig 36% formaldehydoppløsning tilsettes til 2,46 ml heksametylenimin i 40 ml 1,2-dimetoksyetan. Denne oppløsningen tilsettes til 4,28 g av forbindelsen oppnådd ovenfor i nærvær av 0,17 g kobber (II) klorid dihydratisert i 12 0 ml 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved tilbakeløp, løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses deretter ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en cykloheksan/etylacetat-blanding som varierer fra 90/10. til 80/20 (volum/volum), utbytte = 82%.

<1>H NMR: 7.7 (d,1H); 7.6 (s,1H); 7.2 (d,1H); 3.5 (s,2H); 2.6 (m,4H); 1.5 (m,8H).

FREMSTILLING 16

2-{2-klor-4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]fenyl}adamantan-2-ol, forbindelse I'.1

5,6 ml av en 15% oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes, ved -78°C, til 3,1 g 1-[3 -(4-brom-3-klorfenyl)-prop-2-ynyl] azepan (forbindelse Ia. 7) i. 50 ml dietyleter og omrøring opprettholdes ved -75°C i 1 time. Fremdeles ved -78°C, tilsettes 1,38 g 2-adamantanon i 25 ml dietyleter og reaksjonsblandingen omrøres deretter i 1 time ved -7 8°C.

Reaksjonsblandingen får returnere til ovgivelsestemperatur, og deretter tilsettes en vann/is-blanding. Man dekanterer, esktraherer med dietyleter, de organiske fasene tørkes over natriumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 85/15 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding, utbytte = 73%, sm.p. = 95°C.

FREMSTILLING 17

4,4-dimetylcykloheksanon, forbindelse 3.1

a) 4,4-dimetylcykloheks-2-enon

1 ml konsentrert svovelsyre tilsettes ved omgivelsestemperatur til 81 ml but-3-en-2-on og 88 ml 2-metylpropion-aldehyd i 450 ml benzen, og deretter kokes reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 13 timer for å fjerne vannet ved azeotropisk medriving. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur vaskes reaksjonsblandingen med en mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og deretter med vann. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Etter destillasjon isoleres 31,1 g av den forventede forbindelse, k.p. = 78°C (ved et trykk på 22 mbar).

b) 31,1 g 4,4-dimetylcykloheks-2-enon i 100 ml pentan hydrogeneres i en autoklav ved et trykk på 5 bar i nærvær av

1,6 g 5% palladium på trekull. Reaksjonsblandingen filtreres og løsningmidlene avdampes under redusert trykk.

FREMSTILLING 18

2-klor-4-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenol, forbindelse IX.1

a) 2-klor-4-(l-hydroksy-4,4-dimetylcykloheksyl)fenol 100 ml av en 1,6 M oppløsning av butyllitium i heksan

tilsettes ved -78°C til 15,1 g 4-brom-2-klorfenol i 150 ml tetrahydrofuran, og rekasjonsblandingen omrøres i 1 time ved

-78°C. 10,1 g 4,4-dimetylcykloheksanon (forbindelse 3.1) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved -78°C i ytterligere 3 0 min. og deretter ved omgivelsestemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres med 1 N saltsyre-oppløsning og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Det oppnådde faststoff renses ved

kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering' med en cykloheksan/etylacetat-blanding som varierer fra 98/2 til 90/10 (volum/volum). Det oppnås 11,8 g faststoff.

<1>H NMR: 7.4 (s,1H); 7.2 (d,2H); 6.9 (d,2H); 4.5 (s,1H); 1.9-1,1 (m,8H); p.9.(s,6H) b) 50 ml av en vandig 57% jodvannstoffsyreoppløsning tilsettes til 11,8 g 2-klor-4-(l-hydroksy-4,4-dimetyl-cykloheksyl) fenol i 200 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 3 timer og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Vandig 4 0% natriumhydroksyd-oppløsning, vandig natriumkarbonatoppløsning og deretter vandig natriumhydrogensulfatoppløsning tilsettes og den resulterende blandingen ekstraheres med dietyleter. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsnings-midlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde forbindelse renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 95/5 .(volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding.

<1>H NMR: 9.8 (s,1H); 7.1 (s,1H); 7 (d,1H); 6.9 (d,1H); 1.9 (m,1H); 1.6-1.2 (m,8H); 0.9

(s,6H)

FREMSTILLING 19

2-klor-4-( 4,4-dimetylcykloheksyl)fenyltrifluormetansulfonat, forbindelse III.l

8,2 ml triflinsyreanhydrid tilsettes ved 5°C til 9,7 g 2-klor-4-(4,4-dimetylcykloheksyl)fenol (forbindelse IX.1) i 60 ml pyridin, reaksjonsblandingen hensettes i 30 min. ved 0°C, og deretter omrøres reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen hydrolyseres og ekstraheres deretter med diklormetan. Den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i toluen, og deretter avdampes løsningsmidlene under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en cykloheksan/etylacetat-blanding som varierer fra 100/0 til 99/1 (volum/volum).. Det oppnås 15 g av forbindelsen.

<1>H NMR: 7,7 (s,1H); 7.5 (d,1H); 7.4 (d,1H); 2.5 (m,1H); 1.6-1.2 (m,8H); 0.92 (s,3H);

0.86 (s,3H).

EKSEMPEL 1

1-{3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]prop-2-yny1}azepanhydroklorid

0,08 g dihydratisert kobber(II)klorid tilsettes, under en inert atmosfære, til 2,57 g 3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametyl-cykloheksyl) f enyletyn (forbindelse II.1) i 2 0 ml 1,2-dimetyoksyetan (DME). En oppløsning av 1,19 ml formaldehyd og 1,162 ml heksametylenimin i 10 ml DME tilsettes deretter hurtig. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 1 time. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur avdampes løsningsmidlene under redusret trykk. Resten tas opp i dietyleter og gassformet saltsyre bobles gjennom med hurtig omrøring. Det oppnådde presipitat isoleres ved filtrering. Dette presipitatet tørkes under redusert trykk og rekrystalliseres deretter fra toluen, utbytte = 75%, sm.p. = 187°C (HC1) .

EKSEMPLENE 2 til 16 gitt i TABELLENE 6 og 7 nedenfor fremstilles på samme måten.*

EKSEMPEL 17 1-[3-(4-adamantan-2-yl-3-klorfenyl)prop-2-ynyl]azepan-hydroklorid.

3,46 g natriumjodid tilsettes, under en inert atmosfære, til 3,68 g 2-.{2-klor-4-[3-(l-azepanyl)prop-l-ynyl] fenyl} - adamantan-2-ol (forbindelse I'.l) i 20 ml acetonitril og 10 ml diklormetan, etterfulgt av 2,35 ml klortrimetylsilan. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved 3 0°C, og deretter tilsettes 1,06 ml eddiksyre etterfulgt av 10 ml acetonitril og så 1,81 g pulverisert sink. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 80°C i 3 timer, får avkjøles til omgivelsestemperatur, filtreres og vaskes med dietyleter. De organiske fasene tørkes over natriumsulfat, og deretter avdampes løsningsmidlene under redusert trykk. Den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 87,5/12,5 (volum/volum) cyklohéksan/etylacetat-blanding, sm.p. = 218°C (HCl).

EKSEMPEL 18

1-[3-(2-klor-3•,5'-difluorbifenyl-4-yl)prop-2-ynyl]azepanhydroklorid

9,5 g 4-[3-(1-azepanyl)prop-l-ynyl]-2-klorfenyltrifluormetan-sulfonat (forbindelse la.l), 5 g 3,5-difluorbenzenborsyre (forbindelse 2.1), 31 ml 2 M vandig natriumkarbonatopp-løsning, 2,1 g litiumklorid, 300 ml toluen, 100 ml etanol og 0,7 g tetrakis(trifenylfosfin)palladium omrøres i 12 timer ved 8 0°C under en inert atmosfære. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 99/1 (volum/volum) toluen/etanol-blanding. Den oppnådde forbindelse tas opp i dietyleter og saltsyre bobles gjennom. Det oppnådde presipitat frafiltreres og rekrystalliseres fra toluen, sm.p. = 196°C (HC1).

Forbindelsene i henhold til EKSEMPLENE 19 til 32 gitt nedenfor fremstilles på samme måten:

EKSEMPEL 31 l-{3-[4-(3,5-difluorfenyl)-3-klorfenyl]prop-2-ynyl}azokan-hydroklorid sm.p. = 182°C (HC1, 0,1 H20) EKSEMPEL 32 {3-[4-(3,5-difluorfenyl)-3-klorfenyl]prop-2-ynyl}piperidin-hydroklorid

sm.p. = 220°C (HC1)

EKSEMPEL 33

{3-[4-(4,4-dimetylcykloheksyl)-3-klorfenyl]prop-2-ynyl}azepanhydroklorid

0,76 g diklorbis(trifenylfosfin)palladium tilsettes, under en inert atmosfære, til 3,6 g l-prop-2-ynylazepan (forbindelse 4.1), 8 g [4-(4,4-dimetylcykloheksyl)-3-klorfenyl]trifluor-metansulf onat (forbindelse III.l), 0,103 g kobberjodid, 1,83 g litiumklorid i 200 ml trietylamin og 100 ml pyridin. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 12 timer. Løsningsmidlene avdampes under redusert trykk og den oppnådde rest renses ved kromatografi på en silikagelkolonne, under eluering med en 95/5 (volum/volum) cykloheksan/etylacetat-blanding. Den oppnådde rest tas opp i dietyleter og hydro-kloridet dannes ved å boble saltsyre gjennom. Etter filtrering rekrystalliseres den oppnådde rest fra toluen. EKSEMPEL 34 l-{(Z)-3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]-propen-2-yl}azepanhydroklorid.

2,28 g av forbindelsen i henhold til EKSEMPEL 1 i 40 ml petroleumseter hydrogeneres, under en inert atmosfære og ved atmosfærisk trykk i nærvær av 2,3 ml cykloheksen og 0,23 g palladium på kalsiumkarbonat forgiftet med 3,5% bly (Lindlar-katalysator). Reaksjonsblandingen filtreres gjennom Celite, (kiselgur), den oppnådde oljeaktige rest tas opp i dietyleter og saltsyre bobles gjennom. Presipitatet frafiltreres og tørkes under redusert trykk, sm.p. = 190°C (HC1).

Forbindelsene i henhold til EKSEMPLENE 35-64 nedenfor fremstilles på samme måten:

EKSEMPEL 63 1-{(Z)-3-[3-klor-4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]propen-2-yl}azokanhydroklorid

sm.p. = 176°C (HC1).

EKSEMPEL 64

l-{(Z)-3-[3-klor-4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]propen-2-yl}piperidinhydroklorid

sm.p. =s 142°C (HC1)

EKSEMPEL 65

1-{(E)-3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]-propen-2-yl}azepanhydroklorid

19,5 ml av en l M oppløsning av diisobutylaluminiumhydid (DIBALH) i toluen tilsettes dråpevis, under en inert atmosfære, til en oppløsning av 3 g av forbindelsen i henhold til EKSEMPEL 1 i 25 ml toluen. Reaksjonsblandingen omrøres ved

40°C i 1 time og helles deretter i en vann/is-blanding. Man ekstraherer med diklormetan, dekanterer, den organiske fasen tørkes over magnesiumsulfat og løsningsmidlene avdampes under redusert trykk. Resten tas opp i dietyleter og hydrogen-klorid bobles gjennom. Det oppnådde presipitat frafiltreres og tørkes, utbytte = 74%, sm.p. = 2 05°C (HC1).

Forbindelsene i henhold til EKSEMPLER 66 til 69 gitt i TABELL 10 nedenfor fremstilles på samme måten:

EKSEMPEL 70 1- {3-[3-klor-4-(3,3,5,5-tetrametylcykloheksyl)fenyl]propyl}-azepanhydroklorid.

3,6 g av forbindelsen i henhold til EKSEMPEL 1 hydrogeneres i nærvær av 0,36 g 10% palladium på trekull og 50 ml etanol. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet avdampes under redusert trykk. ■ Den oppnådde oljeaktige rest tas opp i dietyleter og saltsyre bobles gjennom. Det oppnådde presipitat f raf Utreres og tørkes, utbytte = 59%, sm.p. = 215°C (HC1).

Forbindelsene i henhold til EKSEMPLENE 71 til 85 gitt i TABELL 11 nedenfor fremstilles på samme måten:

Claims (14)

1.Forbindelser, karakterisert ved at de har formel: hvori: -A representerer en gruppe valgt fra de følgende: — C — C ■*, — CH—(TH — f — CH^ ~~ — -n er lik 1 eller 2, -X representerer et hydrogen-, klor- eller fluoratom eller en metyl- eller metoksygruppe, -Y representerer et hydrogenatom eller et klor- eller fluoratom, - R1 representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller med en (Cx-C3)alkoksy- eller trifluormetylgruppe; en cykloheptyl-, —t^t-tnityl-^r-dré tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydrotiopyranyl- eller 1- eller 2-adamantylgruppe,- eller Rz representerer en fenylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X eller Y annet enn hydrogen; eller Rx representerer en cykloheksylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X og Y annet enn hydrogen, -R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 5- til 8-leddet aminring; en morfolinylgruppe som eventuelt er substituert i stillinger 3 og 5 med et metyl; eller en 4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridylgruppe som eventuelt er substituert på fenylet med et halogen eller en trifluormetyl-, (C1-C4)alkyl- eller (C1-C4)alkoksygruppe, og addisjonssalter av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvater og hydrater derav.

2.Forbindelser som angitt i krav 1 hvori: -A representerer en gruppe valgt fra de følgende: ~C=C —, ~ CH—CH ~, — CH2 — — n er lik 1, X representerer et hydrogen- eller kloratom eller en metylgruppe, Y representerer et hydrogen- eller kloratom, Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller med en metoksy- eller trifluormetylgruppe; en tert-butyl- eller 1- eller 2-adamantylgruppe,- eller Rx representerer en fenylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X eller Y annet enn hydrogen; eller Rx representerer en cykloheksylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X og Y annet enn hydrogen, R2 og R3 danner sammen med nitrogenatomet som de er bundet til en 6- til 8-leddet aminring, og addisjonssalter av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvater og hydrater derav.

3. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 2 med formel: hvori: A representerer en gruppe valgt fra de følgende: — C — C —, ~ CH—CH ~, — CH2 ~ CH2 — X representerer et hydrogen- eller kloratom, Y representerer et hydrogenatom eller et kloratom, R-l representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en fenylgruppe som er mono- eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe; en tert-butyl- eller 1- eller 2-adamantylgruppe; Rx representerer en cykloheksyl- eller fenylgruppe, idet det forståes at i dette tilfellet er X og Y annet, enn hydrogen, og addisjonssalter av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvater og hydrater derav.

4. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3 hvori A representerer gruppen -CH=CH-, særlig med (Z)-konfigurasjon.

5. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 4 hvori X representerer et kloratom og Y representerer et hydrogenatom.

6. Forbindelser som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 5 hvori Rx representerer en fenylgruppe som er monosubstituert eller disubstituert med et fluor- eller kloratom eller en metoksygruppe, og addisjonssalter av disse forbindelsene med farmasøytisk akseptable syrer, såvel som solvater og hydrater derav. - l~ r—Forbinde 1-ser: 1-[(Z)-3-(2-klor-3'-fluorbifenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan,

1- [ (Z)-3- (2-klor-3•-51-difluorbifenyl-4-yl)propen-2- yl]azepan, 1-[(Z)-3-{2-klor-3'-metoksybifenyl-4-yl)propen-2- yl] azepan, som angitt i krav l, såvel som salter med farmasøytisk akseptable syrer, solvater og hydrater derav.

8. Forbindelse 1-[(Z)-3-(2-klor-3'-metoksybifenyl-4-yl)propen-2-yl]azepan som angitt i krav 1, såvel som salter med farmasøytisk akseptable syrer, solvater og hydrater derav.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav l hvori A representerer en -C=C- gruppe, karakterisert ved at: a) enten, hvis n = 1, utføres en Mannich-reaksjon mellom fenylacetylenderivatet med formel: hvori R1# X og Y er som definert for (I), idet formaldehydet og aminet (1) HNR2R3, R2 og R3 er som definert for (I), b) eller en SuzUki-kobling utføres mellom forbindelsen med formel: hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I) og Z representerer et brom, et jod eller en trifluormetan- -su-l-fona-t—(OT-f-)—g-r-uppe-r—og—et-bo-rde-r-i-va-t—(-2-)- -med—Se-rmei—R— B(OR)2 hvori Rx er som definert for (I) og R representerer et hydrogenatom, en alkyl- eller arylgruppe i nærvær av en base og en metallkatalysator, c) . eller, når Rx representerer en cykloheksylgruppe som er monosubstituert, disubstituert, trisubstituert eller tetrasubstituert med en metylgruppe; en cykloheptyl-, 4-tetrahydropyranyl-, 4-tetrahydrotiopyranyl- eller adamantylgruppe, utføres en kobling mellom forbindelsen (Ia) hvori Z representerer et jod- eller bromatom og ketonet (3) som tilsvarer Rx representert ved (cy^>===0 i nærvær av en base, til å gi mellomforbindelsen méd formel: hvori X, Y, n, R2 og R3 er som definert for (I); idet forbindelsen {I') deretter reduseres under selektive betingelser, d) eller en koblingsreaksjon utføres mellom aminet med formel: hvori n, R2 og R3 er som definert for (I), og forbindelsen med formel: hvori Rx, X og Y er som definert for (I) og Z representerer et brom- eller jodatom eller en trifluormetylsulfonat (triflat eller OTf) gruppe.

10. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som -a-ng-i-t-fc—:i—k-r-a-v—i—h-vo-r-i—A—r-ep-r e s enterer—en—eH=€-H~ g-rupp e-; karakterisert ved at en hydrogenering med nascerende hydrogen eller i nærvær av cykloheksen utføres på forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe -C5C-, for å fremstille den etyleniske forbindelse. (I) i form av en blanding av Z- og E-isomerer, eller denne hydrogeneringen utføres i nærvær av en metallkatalysator på en bærer for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i Z-form, eller alternativt reageres forbindelse (I) hvori A representerer en acetylengruppe -C=C- med et metallhydrid for å fremstille den etyleniske forbindelse (I) i E-form.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse som angitt i krav 1 hvori A representerer en -CH2-CH2- gruppe, karakterisert ved at en hydrogenering utføres på forbindelse (I) hvori A representerer en -CH=CH-eller -C=C- gruppe.

12. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder som aktivt prinsipp en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene l til 8.

13 . Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medikament som er ment for behandling av psykotiske forstyrrelser.

14. Anvendelse av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medikament som er ment for behandling av positive og negative symptomer på schizofreni.