CZ300936B6 - Nové benzenové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují - Google Patents

Abstract

Benzenové deriváty obsahující cyklické aminy obecného vzorce I, které se specificky váží k sigma receptorum zejména nervového systému, jejich použití pro prípravu léciva pro lécení psychotických poruch, pozitivních a negativních symptomu schizofrenie.

Description

Nové benzenové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice, které je obsahují s Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká benzenových derivátů obsahujících cyklické aminy, které se specificky váží k sigma receptorům zejména nervového systému, způsobu přípravy těchto sloučenin a jejich použití ve farmaceutických prostředcích a zejména jako antipsychotických činidel.

Dosavadní stav techniky

Sigma receptory byly objeveny pomocí několika ligandů. Na prvním místě lze zmínit opiové sloučeniny, 6,7’benzomorfany nebo SKF-10 047, zejména chírální sloučeninu (+)SKF-10 047 (W. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197, 517-532; B. R. Martin a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). Z těchto sloučenin se nejběžněji používá (+) N-allylnormetazocin nebo (+)NANM a (+)pentazocín. Sigma receptorovým ligandem je i neuroleptické činidlo haloperidol a (+)-3-(3-hydroxyfenyl)-l-propylpiperidin a (+)3-PPP ίο (B. L. Largent a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 1984,81,4983-1987).

Americký patent US 4 709 094 popisuje guanidinové deriváty, které jsou vysoce aktivní jako ligandy, které jsou specifické pro sigma receptory, zejména lze zmínit di(O—tolyl)guanidin nebo DTG. Anatomická distribuce sigma receptorů v mozku byla studována autoradiograficky po označení těchto receptorů pomocí DTG - viz E. Weber a kol., Proč. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83, 8784-8788, i ligandy (+)SKF-10,047 a (+)3-PPP - viz B. L. Largent a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238, 739-748. Autoradiografické studie umožnily jasně identifikovat sigma receptory mozku a rozlišit je od ostatních opiových receptorů a od fencyklidinových receptorů. Sigma receptory se hustě vyskytují v centrálním nervovém systému a jsou koncentro30 vány v mozkovém kmeni, límbickém systému a regionech aktivních při regulaci emocí. Sigma receptory se také nachází v různých periferních tkáních. Rozlišujeme proto dva typy sigma receptorů: sigma-1 receptory a sigma-2 receptory. Ligandy typu (+)SKF-10 047 se selektivně váží na sigma-1 receptory, zatímco ostatní ligandy, jako je DTG, haloperidol nebo (+)3-PPP vykazují velkou afinitu k sigma-1 i sigma-2 receptorům.

Evropská přihláška EP 461 986 popisuje sloučeniny vzorce A

které se selektivně váží na sigma receptory a které mají antipsychotickou aktivitu.

Z této řady sloučenin byl zejména studován hydrochlorid (Z)-l-[3-(3-chlor-4-cyklohexyl fenyl)allyl)]azepanu vzorce

HCI

Jako odkazy lze zmínit například Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605-615 a Eur. J. Pharmacol. 1993,231 (3), 465467.

Sloučeniny vzorce A ale mají určité nevýhodné vlastnosti. Jedná se o vlastnosti, které se projevují během metabolizace, zejména závislost na cytochromu P450, známém jako CYP 2D6.

Roku 1957 bylo poprvé publikováno, že za variace v odezvě na medicinální produkty mohou být zodpovědné dědičné rozdíly.

io Oxidativní metabolismus vykazuje velké rozdíly u různých jedinců a ras. Výzkumy provedené v posledních 15 letech ukázaly, že příčinou těchto rozdílů jsou variace ve funkční expresi multigenní cytochromové skupiny P450 (CYP). Při oxidativním metabolismu medicinálních produktů hraje u lidí roli ze všech již charakterizovaných jen několik málo isoforem cytochromu P450. Viz například Xenobiotica, 1986, 16,367-378. Jako klinicky důležité byly dosud identifikovány CYP

1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 a CYP3A4. V současnosti se odhaduje, že za 90 % oxidativního metabolismu medicinálních produktů jsou zodpovědné CYP 3A4, CYP 2D6 a CYP 2C9 (do různé míiy). Přestože je funkční exprese těchto isoforem regulována a ovlivněna řadou fyziologických faktorů a faktorů životního prostředí, mají nej výraznější vliv genetické faktory, což při oxidaci medicinálních produktů podtrhuje důležitou roli hranou polymorfismem. Určitý počet těchto polymorfismů již byl studován (zejména u CYP 209 a CYP 2D6). Zejména byla dokázána klinická důležitost polymorfismů CYP 2D6 při 4hydroxylaci debrisochinu (Clin. Pharmacol, Ther. 1991, 50, 233—238). Genetický polymorfismus CYP 2D6 je zodpovědný za problematický metabolismus více než 30 důležitých medicinálních produktů a ovlivňuje až 10 % kavkazské populace (s pomalým metabolizmem). Nyní bylo publi25 kováno, že tato isoforma řídí biotransformaci medicinálních produktů, jako jsou antiarytmická činidla, β-blokátory, antihypertensivní činidla, antiangická činidla, neuroleptická činidla a antidepresiva. S několika málo výjimkami se tyto medicinální produkty používají v psychiatrické a kardiovaskulární medicíně pro dlouhodobé léčení.

to Farmakokinetické důsledky jsou zejména kvantitativní povahy: jedinci s pomalým metabolismem mají hladinu nezměněného produktu, která je vyšší než u ostatních. Tyto kvantitativní rozdíly mají značný klinický vliv na látky, které mají malý terapeutický index.

Proto genetika velmi ovlivňuje rozdíly v účinnosti a vedlejších účincích pozorovaných u různých jedinců. Proto je důležité stanovit, zda lze modifikovat metabolismus medicinálních produktů v případě genetické deficience enzymu.

Podstata vynálezu

Nyní byly podle předkládaného vynálezu objeveny nové výhodné benzenové deriváty pro sigma receptory, zejména receptory centrálního nervového systému, které mají antipsychotickou aktivitu a nízkou rychlost metabolizace a/nebo malou nebo žádnou účast CYP 2D6 v oxidativním procesu.

Proto se předkládaný vynález v jednom aspektu týká sloučenin vzorce I

ve kterém

CZ 3011936 B6

A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C=C- skupina -€H-CH-; skupina _CH₂-CH₂-;

n je číslo 1 nebo 2;

X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo methylová skupina nebo methoxyskupina;

Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru;

ío R] je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou; cyklohexylová skupina; terc-butylová skupina; adamantylová skupina; nebo je Rj fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo Rj je cyklohexylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

R₂ a R₃ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 6, 7 nebo 8členný aminový kruh;

a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami ajejich solvátů a hydrá20 tŮ.

Termín „alkylová skupina'¹ znamená lineární nebo rozvětvený, nasycený uhlovodíkový jednovazný zbytek.

Termín „(Ci-C₄)alkylová skupina“ je alkylová skupina obsahující od 1 do 4 atomů uhlíku. „Alkoxyskupina“ znamená O-alkylový zbytek.

Mezi těmito sloučeninami vzorce I jsou výhodné ty, kde:

A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -OC-, skupina -CH=CH~; skupina -CH₂-CH₂-;

n je číslo 1 nebo 2;

X je atom vodíku, chloru nebo methylová skupina;

Y je atom vodíku nebo chloru;

R| je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou; terc-butylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo je R) fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo R_t je cyklohexylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

R₂ a R₃ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 6- až 8-členný aminový kruh;

a adičních solí těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

-3CZ 300936 B6

Mezi uvedenými sloučeninami vzorce I jsou zejména výhodné sloučeniny vzorce 1.1

Y _

A—CH—I

X (1-1) kde

A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C=C- skupina -CH-CH-; skupina

-CH₂-CH₂-;

X je atom vodíku nebo chloru; io Y je atom vodíku nebo chloru;

Ri je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou; terc-butylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová skupina; nebo R_t je cyklohexylová nebo fenylová skupina, rozumí se, že vtom případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

Mezi uvedenými sloučeninami vzorce 1.1 jsou výhodné sloučeniny, kde A je skupina-CH=CHzejména s konfigurací Z.

Dále jsou výhodné sloučeniny vzorce 1.1, kde Xje atom chloru výhodně v poloze 3 fenylového kruhu a Y je atom vodíku, a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

Zejména výhodné jsou následující sloučeniny a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty:

1-[(2Z)-3-(2-chlor-3'-fluorbifenyM~yl)prop-2-en-l-yl]azepan vzorce l--[(2Z)--3 -(2-chlor- 3\5'-difluorbifenyl—4—yl)prop-2-en-l-vlJazepan vzorce

a zejména 1 —[(2Z)—3—(2—chlor—3 -methoxybífenyM-yl)prop-2-en-l-yl]azepan vzorce

Soli sloučenin podle předkládaného vynálezu se připraví technikami, které jsou odborníkům dobře známé.

Soli sloučenin vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují separaci nebo vhodnou krystalizaci sloučenin vzorce I i jejich farmaceuticky přijatelných solí. Vhodné kyseliny, které lze zmínit, jsou: kyselina pikrová, kyselina šťavelová nebo opticky aktivní kyseliny, například kyselina vinná a dibenzoylvinná ío kyselina, kyselina mandlová nebo kafrsulfonová kyselina a kyseliny, které tvoří fyziologicky přijatelné soli, jako je hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, maleát, fumarát, 2-naftalensulfonát nebo para-toluensulfonát. Mezi solemi sloučenin vzorce I jsou nej výhodnější hydrochloridy,

Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu obsahuje jeden nebo několik asymetrických atomů uhlíku, jsou integrální součástí vynálezu i optické izomery této sloučeniny.

Pokud sloučenina podle předkládaného vynálezu vytváří stereoisomery, například axiální a ekvatoriální nebo typu Z/E, zahrnuje vynález také všechny stereoizomery této sloučeniny.

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny vzorce I ve formě čistých isomerů, ale i ve formě směsí isomerů v libovolných poměrech. Sloučeniny vzorce I se isolují ve formě čistých isomerů běžnými separačními technikami: lze použít například fřakční rekrystalizací solí racemických směsí s opticky aktivní kyselinou nebo bází, tento princip je dobře známý, nebo běžné chromato25 grafické techniky na chirální nebo nechirální fázi; například lze použít separaci na silikagelu nebo C18-upraveném silikagelu za eluce směsí například chlorovaného rozpouštědla a alkoholu.

Sloučeniny vzorce I také zahrnují sloučeniny, ve kterých byl jeden nebo několik atomů vodíku, uhlíku nebo halogenu, zejména chloru nebo fluoru, nahrazen svým radioaktivním isotopem, například tritiem nebo uhlíkem-14. Takto značené sloučeniny jsou vhodné pro vědecké studie metabolismu nebo farmakokinetiky a pro biochemické testy jako ligandy receptorů.

Funkční skupiny, které mohou být přítomné v molekule sloučeniny vzorce I a v reakčních meziproduktech, lze chránit buď v trvalé, nebo dočasné formě chránícími skupinami, které zajistí jasnou syntézu očekávané sloučeniny. Protekční a deprotekční reakce se provádí technikami, které odborníci velmi dobře znají. Vyjádření „dočasné chránící skupiny pro aminy, alkoholy, fenolthioly nebo karboxylové kyseliny“ znamená chránící skupiny například popsané v práci Protective Groups in Organic Synthesis, Green T. W. a Wuts P. G. M., John Wiley a synové, 1991 a v práci Protecting Groups, Kocienski P. J., 1994, Georg Thíeme Verlag.

Vhodné chránící skupiny odborníci umí zvolit. Sloučeniny vzorce I mohou obsahovat prekurzory funkčních skupin, které se vytváří následně v jednom nebo v několika krocích.

Předmětem předkládaného vynálezu je také způsob přípravy sloučenin vzorce I, vyznačující se tím, že:

1) pokud A je skupina -C=C-:

a) buď, pokud n = 1, se provede Mannichova reakce mezi fenylacetylenovým derivátem vzorce II

(II), kde Ri, X a Y jsou definovány u vzorce I, formaldehydem a aminem 1 vzorce HNR2R3, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I;

b) nebo se provede Suzukiho reakce mezi sloučeninou vzorce la

(la), kde X, Y, n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I a Z je atom bromu, jodu nebo je to trifluormethansulfonát (OTf), a derivátem boru 2 vzorce Ri~B(OR)₂, kde R je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo ary lová skupina, v přítomnosti báze a kovového katalyzátoru;

c) nebo, pokud Ri je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; cykloheptylová skupina, 4-tetrahydropyranylová skupina, 4-tetrahydrothiopyranylová skupina nebo adamantylová skupina, se provede spojení mezi sloučeninou vzorce la, kde Z je atom jodu nebo bromu, a ketonem 3 odpovídajícím skupině R| reprezentovaným vzorcem

v přítomnosti báze za získání meziproduktu vzor20 ce

C=c—(CH

Λ\ (Γ).

kde X, Y, n, R2 a FC jsou definovány u vzorce I; a uvedená sloučenina vzorce Γ se pak redukuje za selektivních podmínek;

d) nebo se provede spojení mezi aminem vzorce 4 /^RA

H-C=C-(CH₂)-N i (₄) v

CZ JUU9J0 BO kde n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I, a sloučeninou vzorce III

(III), kde R_b X a Y jsou definovány u vzorce I a Z je atom bromu nebo jodu nebo trifluormethysulfonát (triflát nebo OTf);

2) pokud A je skupina -CH=CH-, provede se hydrogenace sloučeniny vzorce I, kde A je acetylenová skupina -C=C- nascentním vodíkem nebo v přítomnosti cyklohexanu za účelem přípravy ethylenové sloučeniny Ϊ ve formě směsí Za E isomerů, nebo se tato hydrogenace provede v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za účelem přípravy ethylenové sloučeniny I io v konfiguraci Z, nebo se alternativně sloučenina vzorce I, kde A je acetylenová skupina 4X-, nechá reagovat s hydridem kovu za účelem přípravy ethylenové sloučeniny vzorce I v konfiguraci E;

3) pokud A je skupina -CH2-CH2- provede se hydrogenace sloučeniny vzorce 1, kde A je skupina -CH=CH- nebo skupina -C=CKrok la podle předkládaného vynálezu se provádí za zahřívání, vhodně na teplotu mezi 80 a 90 °C, v polárním rozpouštědle jako je 1,2-dimethoxyethan nebo 1,4-dioxan. Pro usnadnění kondenzační reakce lze použít katalyzátor, například sůl kovu jako je chlorid mědi II nebo chlorid mědi III.

V kroku lb se vhodně provádí mezi sloučeninou vzorce la, kde Z je skupina OTf, a derivátem boru 2 vzorce R|-B(OH)2 Suzukiho spojení. Reakce se provádí v přítomnosti báze, jako je hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jeho alkoxid, fosforečnan nebo uhličitan, zejména v přítomnosti fosforečnanu draselného nebo uhličitanu sodného. Reakce se provádí v přítomnosti kovového katalyzátoru, například mědi, cínu nebo vhodně palladia, jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium popřípadě s halogenidem jako je chlorid lithný, který působí jako pomocný katalyzátor. Postup se provádí zahříváním při teplotě mezi 60 a 80 ’C v inertním rozpouštědle jako je toluen nebo 1,2-dimethoxyethan nebo vhodně ve směsi toluen/voda tj. ve dvoufázovém prostředí s přídavkem alkoholu jako je ethanol.

Suzukiho reakce byla popsána v řadě publikací jako je například Synth. Commun. 1981, 11 (7), 513-519 a J. Org. Chem. 1993, 58 (8), 2201-2208. Boronové kyseliny 2 vzorce R|-B(OH)₂ jsou komerčně dostupné nebo se připraví běžným způsobem zodpovídajícího halogenderivátu, vhodně bromderivátu RjBr působením například trimethylborátu v přítomnosti báze jako je terc-butyllithium.

V kroku lc se vhodně provádí spojení sloučeniny la, kde Z je atom bromu, v přítomnosti báze jako je n-butyllithium v inertním rozpouštědle, vhodně diethyíetheru při nízké teplotě, vhodně při teplotě od -80 do -70 °C. Redukce látky Γ na látku I se provádí za selektivních podmínek například podle postupu popsaného v práci Tetrahedron, 1995, 57, 11043-11062 působením chlortrimethylsilanu a jodidu sodného ve směsi acetonitrilu a chlorovaného rozpouštědla jako je dichlormethan, následovaným reakcí s octovou kyselinou v přítomnosti zinku, nebo alternativně působením jodovodíkové kyseliny nebo iontovou hydrogenací působením tetraborohydridu sod45 ného v triflátové kyselině.

-7CZ 300936 Bó

V kroku ld se spojení provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru, jednoho nebo několika terciárních aminů a popřípadě chloridu lithného. Vhodně se použije sloučenina III, kde Z je triflát, a postup se provádí v přítomnosti palladiového katalyzátoru jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium nebo dichlorbis(trifenylfosfin)palladiurn a popřípadě pomocného katalyzátoru jako je jodid mědi. Pokud je Z triflát, lze také použít chlorid lithný. Toto spojení se vhodně provádí v přítomnosti triethylaminu a pyridinu za varu reakční směsi. Pro tento typ spojení, známý jako Sonogashirova reakce, lze použít postup podle práce J. Org. Chem. 1993, 58, 7368-7376 a 1998, 63, 1109-1118; Syn. Lett. 1995, 1115-1116 a Synthesis, 1987, 981.

io Při přípravě sloučeniny I, kde A je skupina -CH-CH- v konfiguraci Z, se hydrogenace obecně provádí v přítomnosti cyklohexanu a kovového katalyzátoru na nosiči jako je palladium na síranu barnatém nebo uhličitanu vápenatém nebo Raneyův nikl nebo vhodně Lindlarův katalyzátor v rozpouštědle, které je pro reakci inertní, jako je petrolether nebo alkoholické rozpouštědlo. Při přípravě sloučenin I v konfiguraci E se vhodně použije kovový hydrid jako diisobutylalumÍnium15 hydrid (DIBALH) v inertním rozpouštědle jako je toluen.

Při přípravě sloučenin I, kde A je skupina -CH₂^CH₂- se hydrogenace obecně provádí v alkoholu, například ethanolu, v přítomnosti katalyzátoru jako je oxid platič itý nebo výhodně palladium na uhlí,

Techniky redukce alkenů a alkynů použité výše popisuje například práce „Catalytic Hydrogenation Techniques and Applications in Organic Chemistry“, Robert L. Augustin, 1965, Marcel Dekker, lne. New York.

Obecný postup pro přípravu sloučenin I, kde A je acety lenová skupina -OC- je popsán níže ve schématu 1:

CZ Bť>

Schéma 1

CESTAA CESTAB pokud n=1 pokud n=1

CESTA C CESTA D

Ve schématu l znamená A skupinu -C=C- a symboly X, Y, n, R_h R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I, R je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo arylová skupina, Z je atom bromu nebo jodu nebo triflát a Z' je triflát, pokud Z je atom bromu nebo jodu, nebo je Z' také atom bromu nebo jodu. Důležitost povahy substituentů Z a Z^ř ve spojovací reakci označené CESTA D popíšeme podrobně níže.

-9CZ 300936 B6

Sloučenina II se získá reakcí chlorakroleinu vzorce IV

(IV), kde X, Y a Ri jsou definovány u vzorce I, v bazickém prostředí vhodně působením hydroxidu sodného v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo vhodně 1,4—dioxan při teplotě varu rozpouštědla.

Chlorakrolein IV se připraví z acetofenonu vzorce V

(V), kde X, Y a R, jsou definovány u vzorce I, působením Vilsmeierova komplexu. Při tom se použije io například (chlormethylen)dimethylamoniumchlorid, což je komerční Vilsmeierův komplex, nebo

Vilsmeierův komplex, který se získá z disubstituovaného formamidu spojeného s oxalylchloridem, oxychloridem fosforečným nebo fosgenem. Postup se obecně provádí v chlorovaném rozpouštědle nebo etheru při teplotě mezi -20 a 40 °C. Zejména vhodné je použití Vilsmeierova komplexu získaného z dimethylformamidu a oxalylchloridu v rozpouštědle jako je dichlormethan i5 nebo 1,2-dimethoxyethan při teplotách mezi-10 a 10°C.

Tento typ reakce viz například J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 a Angew. Chem. Internát. Ed. 1963,2,98-99.

Acetofenony vzorce V jsou známé, nebo se připraví známými postupy například popsanými v Gazz. Chim. Ital. 1949, 79, 453-457 a J. Am. Chem. Soc. 1947,69, 1651-1652.

Přípravu sloučenin vzorce V ilustruje schéma 2

CZ 3UW93Ó B6

Schéma 2

(V)

Ve schématu 2 mají symboly X, Y a Ri význam definovaný u vzorce I, skupina Cy je definována výše u vzorce Γ, Z je atom bromu nebo jodu nebo skupinu OTf, Rje atom vodíku nebo alkylová skupina nebo aiylová skupina a P je chránící skupina ketonové funkce jako je methylová skupina.

Sloučeniny vzorce V lze získat přímo ze sloučeniny Va působením sloučeniny boru 2 vzorce

R]-B(OR)₂, jak je popsáno u konverze látky la na látku I. Ketonová skupina sloučeniny Va může být také chráněna běžným způsobem, například působením trialkylorthoformiátu v odpovídajícím ío alkoholu v přítomnosti kyseliny jako je /?ara~toluensulfonová kyselina. Takto se získá sloučenina

Vp, která reaguje s ketonem C y θ za podmínek popsaných u konverze z látky Ia na látku I'.

Ketonová skupina se odehrání hydrolýzou v kyselém prostředí za získání sloučeniny V'. Uvedená sloučenina V' se pak redukuje za mírných podmínek popsaných u konverze látky Γ na látku I.

V některých případech, například pokud Ri je 4,4-dimethylcyklohexylová skupina nebo 4-tetrahydropyranylová skupina, může vzniknout meziprodukt vzorce VI

O-Ot“· (VI),

- II CZ 300936 B6 kde X je atom kyslíku nebo skupina -C(CH₃)₂, který po předchozí ochraně ketonové skupiny ahydrogenaci například v přítomnosti palladia na uhlí v methanolu a následném odchránění ketonové skupiny poskytne požadovanou sloučeninu V.

Sloučeniny vzorce V, kde X a/nebo Y jsou jiné atomy než atomy vodíku, lze získat ze sloučenin V, kde X = Y - H způsoby, které jsou odborníkům známé. Například pokud je X a/nebo Y atom chloru, provede se chlorace aromatického jádra působením plynného chloru v přítomnosti Lewisovy kyseliny, vhodně chloridu hlinitého, v chlorovaném rozpouštědle jako je dichlormethan, vhodně při teplotě 0 °C.

io

Sloučeniny vzorce Va jsou komerčně dostupné, neboje lze připravit způsoby, které jsou odborníkům známé.

Například pokud je Z triflát, lze sloučeninu Va připravit podle schématu 3: 15

Schéma 3

C—CH.

'i

Ve schématu 3 mají symboly X a Y význam definovaný u vzorce I. komerčně dostupné nebo se připraví známým způsobem.

Sloučeniny VIII jsou

V dalším aspektu jsou předmětem předkládaného vynálezu také sloučeniny vzorce la

kde mají symboly X, Y, n, R₂ a R₃ význam definovaný u vzorce I a Zje atom bromu nebo jodu 25 nebo skupina OTf, Tyto sloučeniny jsou nové a tvoří klíčové meziprodukty syntézy sloučenin vzorce I.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy derivátů vzorce Ia, který se vyznačuje tím, že

- se buď pokud je n - 1, provede Mannichova reakce mezi fenylacety lenovým derivátem vzorce Ha

C=CH kde symboly X a Y mají význam definovaný u vzorce I a Z je atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf, formaldehydem a aminem 1 vzorce HNR2R3;

( nebo se provede spojovací reakce mezi aminem vzorce 4

H-_C=C—(CH₂)rN

\ .· kde R₂, R₃ a n jsou definovány u vzorce I, a derivátem vzorce lila:

Y

Z

X (lila) kde mají symboly X a Y význam definovaný u vzorce I, Z je atom bromu nebo jodu nebo triflát a Z' je, pokud Z je triflát, atom bromu nebo jodu, jinak je Z' triflát, v přítomnosti palladiového katalyzátoru a jednoho nebo několika terciárních aminů a popřípadě chloridu lithného.

Mannichova reakce se provede za stejných podmínek, jako jsou popsané u konverze látky II na io látku I.

Pro spojení sloučenin Hla a 4 se použije Sonogashirova reakce popsaná pro spojení sloučenin III a 4. Pokud je Z triflát a Z' je atom bromu nebo jodu, provádí se postup bez chloridu lithného. Na druhou stranu pokud je Z atom bromu nebo jodu a Z' je triflát, provádí se postup v přítomnosti chloridu lithného. Použití chloridu lithného umožňuje přímou spojovací reakci.

Propargylaminy 4 se v případě, že η - 1, připraví běžným způsobem, například podle Tetrahedron Lett. 1989, 30 (13), 1679-1682 z výchozího aminu 1 vzorce HNR₂R₃ a 3-brompropynu působením uhličitanu draselného v acetonitrilu při teplotě mezi 50 a 80 °C.

Sloučeniny III, kde Z = OTf se získají konvenčním způsobem zodpovídajících alkoholů vzorce ÍX

OH (IX), kde X, Y a Ri jsou definovány u vzorce 1, působením anhydridu trifiuormethansulfonové kyše25 líny (triflylanhydrid) v pyridinu.

Alkoholy IX se získají ze sloučenin vzorce IXa (IXa),

- π CZ 300936 B6 kde Z je atom bromu nebo jodu, způsoby popsanými výše u konverze látky la na látku 1 nebo u konverze látky Va na látku V. Sloučeniny IXa jsou komerčně dostupné nebo se připraví technikami, které jsou odborníkům dobře známé.

Sloučenina Ila se připraví z chlorakroleinu vzorce IVa

(IVa), kde X a Y jsou definovány u vzorce I a Zje atom bromu nebo jodu nebo skupina OTf, který se získá z acetofenonu vzorce Va

ÍVa) io kde X, Y a Z jsou definovány výše u vzorce IVa, postupy popsanými pro konverzi látky IV na látku II a látky V na látku IV.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny biochemickým a farmakologickým testům. Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich hydráty a solváty se specificky vážou na sigma receptory zejména centrálního nervového systému.

Afinita k sigma-1 receptorům byla studována in vitro na mozkové membráně morčat za použití ³H-(+)-pentazocinu jako ligandu podle práce De Haven-Hudkins a kol., Life Science 1993, 53, 4M8. (+)-Pentazocin se specificky váže na sigma-1 receptory. Fragment mozkové membrány morčat se připraví obvyklým způsobem. Membránový prostředek (0,3 mg proteinu/ml) se inkubuje 150 minut při teplotě 37 °V přítomnosti 0,5 nM [3H]-(+)-pentazocinu. Nespecifická vazba se Stanoví v přítomnosti 10 μΜ (+)-pentazocinu. Membrány se pak filtrují a třikrát promyjí. Filtrovaný materiál se analyzuje stanovením specificky vázané frakce [³H]-pentazocínu. Za těchto podmínek mají sloučeniny podle předkládaného vynálezu, jejichž příklady následují, hodnoty IC₅₀ mezi 0,1 a 100 nM.

Schopnost sloučenin podle předkládaného vynálezu interagovat se sigma-2 receptory byla testována in vitro na slezinové membráně krys za použití [³H]-DTG jako ligandu podle práce R. Paul a kol., Journal of Neuroimmunology 1994, 52, 183-192. Membránový prostředek (1 ml) se inkubuje s 2 nM [³H]-DTG po dobu 90 minut při teplotě 20 °C. Pak se předběžně vypočítá míra nespecifické vazby v přítomnosti 10 μΜ DTG nebo haloperidolu. Membrány se filtrují a dvakrát promyjí a filtrovaný materiál se analyzuje stanovením množství specificky vázaného [³H]-DTG. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají sigma-2 aktivitu mezi 1 a 500 nM.

Aktivita vůči sigma-1 receptorům byla studována rovněž in vivo u myší za použití modelu indukce ligandem (+)-3PPP (0,05 pg/ml) podle práce P. Worms a další, Life Science 1986, 39, 2199-2208. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají intraperitoneálně při dávkách 0,25 mg/kg a perorálně při dávkách 1 mg/kg.

Λ

Potenciální antipsychotická aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu byla studována, jak je popsáno níže, různými testy popsanými v práci Neuropharmacology 1993, 32 (6), 605615. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly studovány na modelu hyperaktivity vyvolané u myší amfetaminem (intraperitoneální podávání 2,5 mg/kg) a kokainem (intraperitoneální podá5 vání 16 mg/kg). Zároveň byl proveden i test omezení aktivity u krys. Tyto testy dokázaly antipsychotickou aktivitu sloučenin podle předkládaného vynálezu, jejichž příklady jsou uvedeny níže. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly podrobeny i elektroťyziologickým testům, které dokazují, že existuje podobnost mezi sloučeninami podle předkládaného vynálezu a běžnými neuroleptickými činidly jak po jednorázovém, tak po opakovaném podávání. U některých io sloučenin získané výsledky dokazují velkou selektivitu produktů podle předkládaného vynálezu v oblasti A10 (břišní tegmentální oblast = VTA) s ohledem na A9 (substantia nigra), tj. zvýšení počtu spontánně aktivních dopaminergických neuronů pouze v oblasti A10 a ne v oblasti A9. Tato vlastnost je velmi zajímavá, protože struktura A9 se velmi dotýká extrapyramidálních účinků dosahovaných běžnými antipsychotickými činidly (L. A. Chiodo a B. S. Bunney;

Catecholamines: Neuropharmacology and Central Nervous System - Theoretical aspects 1984, 369-391).

Vzhledem k výsledkům uvedených biochemických testů a testů chování vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu antipsychotickou aktivitu.

Účast CYP 2D6 lze dokázat in vitro studiemi metabolismu u lidských jatemích mikrosomálních frakcí. Nejčastěji používaný přístup je inhibice enzymu jeho specifickým inhibitorem: chinidin použitý při 20násobku jeho K„ kde IQ je absolutní hodnota inhibiční konstanty aktivní složky s ohledem na enzym.

Různé modely umožňují dokázat účast CYP 2D6 ve specifických metabolických reakcích.

- Lze použít lidské jatemí mikrosomální frakce, které obsahují všechny lidské jatémí isoformy, které inkubují v přítomností redoxního kofaktoru (NADPH) a v přítomnosti nebo za absence chinidinu při 20násobku jeho K, s ohledem na CYP2D6. Pokles metabolizace pozorovaný v přítomnosti chinidinu může být v souvislosti s inhibicí isoformy CYP 2D6, což dokazuje jeho možnou účast ve studovaných metabolických dráhách.

- Také lze použít mikrosomální frakce, které se připraví z transfekovaných buněk s expresí pouze jedné isoformy lidského cytochromu P450 (GENTEST Corp.).

Také lze použít lidské hepatocyty v primární kultuře, které jsou schopné provádět fáze I a II metabolických reakcí. Inkubace se pak provádí v průběhu 24 hodin v přítomnosti nebo za absence chinidinu, což je silný a specifický inhibitor CYP 2D6. Viz J. Pharm. Exp. Ther. 1996,

2 77,321-332.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly studovány zejména následovně:

uvedená sloučenina se inkubuje s lidskými jatemími mikrosomálními frakcemi, NADPH 45 (redoxní kofaktor) a v přítomnosti nebo za absence chinidinu. Stupeň inhibice metabolizace, který je pozorován v přítomnosti chinidinu odpovídá účasti CYP 2D6 v metabolizaci uvedené sloučeniny. Tento přístup lze použít, pokud je metabolizace na jatemích mikrosomálních frakcích dostatečně velká (tj. větší nebo rovná 10% množství výchozího substrátu).

- Pokud je metabolizace uvedené sloučeniny na jatemích mikrosomech příliš malá na to, aby byla schopná přesně kvantifikovat inhibicí, nebo pokud je nezbytné další ověření, provádí se další širší studie na lidských hepatocytech v primární kultuře v průběhu 24 hodin. Stupeň účasti CYP 2D6 v celkové jatemí metabolizaci se pak projeví snížením vlastního úbytku uvedené sloučeniny popřípadě pozorovaným v přítomnosti chinidinu.

- IS CZ 300936 B6

- Získané výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají nízký stupeň metabolizace a/nebo že dochází k jen nepatrné účasti CYP 2D6 v oxidativním procesu.

U uvedených sloučenin nebyla pozorována na úrovni farmakologicky aktivních dávek žádná ? známka toxicity, která je proto v souladu s jejich použitím jako medicinálních produktů.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou proto velmi výhodné a lze je vhodně použít jako medicinální produkty, zejména jako antipsychotická činidla pro léčení poruch souvisejících s mozkovou ischemii a pozitivními a negativními symptomy schizofrenie.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou také velmi výhodné kvůli své neuroprotektivní aktivitě zejména s ohledem na apoptosu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze také použít jako analgetika nebo pro léčení zneužívání léků a symptomů spojených se závislostí na íčcích a po odebrání léků.

Navíc jsou sloučeniny podle předkládaného vynálezu aktivní v kardiovaskulární oblasti zejména při regulaci poruch srdečního rytmu.

Předmětem předkládaného vynálezu jsou tak také farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, její solvát nebo hydrát a vhodné přísady.

Uvedené přísady se zvolí podle farmaceutické formy a požadovaného způsobu podávání.

Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro perorální, podjazykové, podkožní, svalové, nitrožilní, topické, intratracheální, intranasální, transdermální, rektální nebo nitrooční podávání lze aktivní složku vzorce 1 uvedeného výše nebo případné soli, solvátů nebo hydrátu podávat v jednotkové podávači formě, smíšené s konvenčními farmaceutickými přísadami, zvířatům a lidem za účelem profylaxe nebo léčení výše uvedených chorob nebo stavů.

Vhodné jednotkové podávači formy zahrnují perorální formy jako jsou tablety, gelové tobolky, prášky, granule a perorální roztoky nebo suspenze, podjazykové, bukální, intratracheální a intranasální podávači formy, podkožní, svalové nebo intravenózní podávači formy a rektální podávači formy. Pro topické aplikace lze sloučeniny podle předkládaného vynálezu použít ve formě krémů, mastí, mlék nebo očních kapek.

Za účelem dosažení požadovaného profylaktického nebo terapeutického účinku se dávka aktivní složky může pohybovat mezi 0,02 a 1 mg na kg tělesné hmotnosti a den.

Každá jednotková dávka může obsahovat od 1 do 25 mg, vhodně od 5 do 12 mg aktivní složky v kombinaci s farmaceutickým nosičem. Tuto jednotkovou dávku lze podávat 1 až 5krát za den a tak podat denní dávku od 1 do 100 mg, výhodně od 5 do 60 mg.

Pokud se připravuje pevný prostředek ve formě tablet, smíchá se hlavní aktivní složka s farmaceutickým nosičem jako je želatina, škrob, laktosa, stearan hořečnatý, mastek, arabská guma apod. Tablety lze potahovat sacharosou, deriváty celulosy nebo jinými vhodnými materiály neboje lze alternativně upravit tak, že mají prodlouženou nebo zpožděnou aktivitu a že plynule uvolňují předem definované množství aktivní složky.

Prostředek ve formě gelových kapsulí se získá smícháním aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do kapsulí z měkkého nebo tvrdého gelu.

Prostředek ve formě sirupu nebo nápoje nebo pro podávání ve formě kapek může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, vhodně nekalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptickými látkami a s příchutí a vhodným barvivém.

Prášky dispergovatelné ve vodě nebo granule mohou obsahovat aktivní složku smíšenou s díspersanty, zvlhČovadly nebo suspendujícími činidly jako je polyvinylpyrrolidon, a sladidly nebo příchutěmi.

Pro rektální podávání se používají čípky, které se připraví s pojivý tajícími při rektální teplotě, například s kakaovým máslem nebo polyethylenglykoly.

Pro parenterální podávání se používají vodné suspenze, isotonické salinové roztoky nebo injektovatelné sterilní roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispersant a/nebo zvlhčovai o dla, například propylenglykol nebo buty lenglykol.

Aktivní složka může být formována i ve formě mikrokapsulí popřípadě s jedním nebo několika nosiči nebo přísadami nebo alternativně s matricí jako je polymer nebo cyklodextrin (náplasti, formy pro dlouhodobé uvolňování).

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat spolu s produkty vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelnými solemi, solváty a hydráty i další aktivní složky, které lze použít při léčení nemocí nebo stavů uvedených výše.

Proto jsou předmětem předkládaného vynálezu i farmaceutické prostředky obsahující několik aktivních složek v kombinaci, jejíž jednou složkou je sloučenina podle předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Níže uvedené přípravy a příklady vynález ilustrují, ale žádným způsobem jej nevymezují. Teploty tání se měří mikro-Koflerovou technikou.

Spektra nukleární magnetické rezonance se měří, pokud není uvedeno jinak, v dimethylsulfoxidu při 200 MHz, chemické posuny jsou uvedeny v 1* 10^-6. Seznam zkratek: s = singlet; m = multiplet; d = dublet; t = triplet; kv = kvadruplet.

Fenylová skupina ve sloučenině 1 se konvenčně čísluje následovně:

(I)

V přípravách a příkladech uvedených níže je η = 1.

Příprava 1 l-Brom-4-(l,1-dimethoxyethyl)benzen, sloučenina Vp (Vp): X = Y = H; Z = Br; P = CH₃

Směs 19,905 g l-(4-bromfenyl)ethanonu, 101,4 ml methanolu, 0,22 g hydrátu para-toluensulfonové kyseliny a 19,9 ml trimethylorthoformiátu se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Roztok se neutralizuje 1% roztokem hydroxidu draselného v methanolu a zahustí za sníženého tlaku. Získaný olej se převede do petroletheru, sraženina se odstraní filtrací a filtrát se odpaří za

- 17CZ 300936 B6 sníženého tlaku. Sloučenin Vp se čistí destilací; výtěžek - 96 %; teplota varu 82 °C při tlaku 3 Pa (0,03 mbar).

Příprava 2 l —[4—( l-Hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V', 1 (VM) :

;X*Y*H

K roztoku 10 g l-brom—l-(l,l-dimethoxyethyl)benzenu (sloučenina Vp) ve 100 ml tetrahydroio furanu se po kapkách přidá při -78 °C 27,5 ml 1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Reakční směs se míchá při uvedené teplotě 2 hodiny. Pak se během 20 minut přidá roztok 6,92 ml

3,3,5,5-tetramethylcyklohexanonu ve 20 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se míchá 1 hodinu při 78 °C. Směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a pak se přidá 140 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Fáze se oddělí a vodná se extrahuje diethyletherem, spoje15 né organické fáze se suší nad bezvodým síranem horečnatým, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chromatograficky Čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát; výtěžek = 88 %; teplota tání = 135 °C.

Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:

[4-(Hydroxy-3,3-dimethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V'.2; teplota tání = 99 °C

l-[44Hydroxyadamantan-2-yl)fenyl]ethanon, sloučenina V'.3

X = Y=H 'H NMR: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s, 1H); 2,6 - 1,4 (m, 18H).

A

Příprava 3

1-(4-(3,3,5,5-TetramethylcyklohexyI)fenyI]ethanon, sloučenina V.l

X-Y=H

Do roztoku 40,45 g l-[4-(l-hydroxy-3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanonu (sloučenina V'.l) a 56,21 g jodidu sodného ve 230 ml bezvodého acetonitrilu se během 45 minut přidá 38,1 ml chlortrimethylsilanu. Během přidávání se teplota udržuje mezi 35 a 40 °C. Směs se io míchá 2 hodiny a pak se přidá 40 ml acetonitrilu a 39,4 ml octové kyseliny. Pak se pří teplotě místnosti po částech za intenzivního míchání přidá 29,4 g jemně práškového zinku. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu za intenzivního míchání. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs filtruje přes křemelinu a pak promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Organická fáze se zahustí za sníženého tlaku a získaný olej se chromatografícky čistí na 15 silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát; výtěžek = 68 %; teplota tání = 54 °C.

Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:

1-(4-(3,3-Dimethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.2

X = Y=H 'HNMR: 7.8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,7 (m, IH); 2,5 (s, 3H); 1,8- 1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9 (s, 3H).

l-(4~Adamantan-2-ylfenyl)ethanon, sloučenina V.3 ;X=Y = H ; teplota tání = 75 °C.

Příprava 4

1 -[3-Chlor-^-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.4

X = 3-CI;Y = H

- 19CZ 300936 B6

Do 350 ml dichlormethanu se při 0 °C v inertní atmosféře přidá 40,25 g chloridu hlinitého a pak 5g l-[4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanonu (sloučenina V.l) rozpouštědlo v dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se zavádí 17,1 ml plynného chloru (d = 1,565, měřeno v kapalném stavu při -78 °C). Směs se pak vytemperuje na teplotu místnosti a přidá se směs vody a ledu. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem, fáze se oddělí a organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 7/3 (objemově) cyklohexan/dichlormethan; výtěžek = 74 %; teplota tání = 64 ^ĎC.

io Zároveň se izoluje dichlorderivát l-[3,5-dichlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.5

; X = 3-CI; Y - 5-CI

Ή NMR: 7,9 (s, IH); 7,8 (s, IH); 3,9 (m, IH); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 ($, 6H).

l-[3,6-Dichlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.6

'H NMR: 7,6 (s, IH); 7,2 (s, IH); 3,3 (m, IH); 2,6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).

Postupem popsaným u sloučeniny V.4 se izolují následující sloučeniny:

l-[3-Chlor-4~(3,3-dimethylcyklohexyl)fenyl]ethanon, sloučenina V.7

X=3-CI 'HNMR: 7,9 (s, IH); 7,8 (d, IH); 7,4 (d, IH); 3,1 (m, IH); 2,5 (s, 3H): 1,8- 1,1 (m, BH); 0,9 (s, 3H); 0,8 (s, 3H).

l-(3-Chlor-4-terc-butylfenyl)ethanon, sloučenina V.8 (V.8);R,= C—CH, ;X = 3-CI;Y=H

CH, ¹H NMR: 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,5 (d, IH); 2,5 (s, 2H); 1,4 (s, 9H).

l-(3,5“Chlor-^-cyklohexylfenyl)ethanon, sloučenina V.9 (V.9)

Příprava 5 l-[(3-Chlor-4_hydroxy)fenyl]ethanon, sloučenina VII. 1 (VILI): X = 3-Cl; Y = H ío Ke směsi 63,5 ml 2-chlor-l-methoxybenzenu a 500 ml 1,2-dichlorethanu se přidá v inertní atmosféře 167 g chloridu hlinitého a pak po kapkách 167 g acetylchloridu rozpuštěného ve 200 ml 1,2-dichlorethanu. Reakční směs se 48 hodin zahřívá na teplotu 45 °C a pak se nalije do směsi voda/led a extrahuje se dichlormethanem. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 90/10 (objemově) cyklohexan/15 ethylacetát. Sloučenina VII. 1 se rekrystalizuje z cyklohexanu; teplota tání = 107 °C.

Příprava 6 l-Prop-2-ynylazepan, sloučenina 4.1

Do směsi 20,8 ml hexamethylenaminu a 27,9 g uhličitanu draselného ve 300 ml acetonitrilu se po kapkách přidá 18,8 ml 80% roztoku 3-brompropynu v toluenu. Reakční směs se 12 hodin zahřívá na 50 °C a 6 hodin na 80 °C. Reakční směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.

Sloučenina 4.1 se čistí destilací; teplota varu = 61 °C za tlaku 26,7 Pa.

'HNMR: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, IH) 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, SH).

Stejným způsobem se připraví:

l-Prop-2-ynylazokan, sloučenina 4.2

’H NMR: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, IH); 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, 10H). 35 l-Prop-2-ynylpiperidin, sloučenina 4.3 (4.3):

'H NMR: 3,2 (s, 2H); 3,1 (s, IH); 2,3 (m, 4H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H).

.91 .

Příprava 7

4-Acetyl-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Va.t (Va.l): X = 3-CI; Y = H;Z = OTf

Do směsi 26,7 g 1—[(3—chlor—4-hydroxy)fenyl]ethanonu (sloučenina VILI) a 700 ml pyridinu se io po kapkách při teplotě 0 °C přidá 26,2 ml triflylanhydridu. Reakční směs se míchá 36 hodin při °C, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do 0,lM roztoku chlorovodíkové kyseliny v dichlormethanu. Fáze se oddělí, organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát.

'HNMR: 8,2(s, lH);8,0(d, IH);7,8(d, IH).

Stejným způsobem se připraví následující sloučeniny:

4-Acetyl-2,6-dichlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Va.2 (Va.2): X - 3-C1; Y = 6-Cl; Z = OTf 'HNMR: 8,2(s,2H); 2,6(s, 3H).

4-Brom-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina lila. 1, vychází se z 4-brom-2-chlorfenolu.

(llla.l): X = 3-C1; Y = H ¹H NMR: 8,1 (s, IH); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d, 1H).

4-Brom-3-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina IIIa.2 (llla.2): X - 2—Cl; Y = H 35 ¹H NMR: 8,0 (m, 2H); 7,5 (d, 1H)

- Brom- 2-methylfenyltrifluormethansulťonát, sloučenina IIIa.3 (Illa.3): X = 2-CH₃; Y = H 'H NMR: 7,7 (s, 1H); 7,6 (d, IH); 7,3 (d, 1H); 2,3 (s, 3H).

4-Bromfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina IIIa.4 (llla.4): X = Y = H 'HNMR: 7,8(d,2H); 7,4(d,2H).

Příprava 8

4-[3-(l-Azepanyl)prop-l-ynyl]-2-chlorfenyItrifluormethansulfonát, sloučenina Ia. 1

X = 3-CI ; Y = H ; Z*OTf )

Do směsi 4 g 4-brom-2-chlorfenyltrifluormethansulfonátu (sloučenina lila. I), 0,062 g jodidu mědi, 10 ml pyridinu a 20 ml triethylaminu se v inertní atmosféře přidá 1,96 g 1 -prop 2 ynyl azepanu (sloučenina 4,1) a pak 0,457 g katalyzátoru dichlorbis(trifenylfosfm)palladia. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny k varu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do dichlormethanu, promyje vodou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí

80/20 cyklohexan/ethylacetát; teplota tání = 192 °C.

*H NMR: 7,8 (s, IH); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).

Následující sloučeniny se připraví stejným způsobem:

4-[3-( 1 -Azepanyl)prop- 1-ynyl]-3-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.2

Λ O (Ia.2):X“2-CI ; Y«H; Z*OTf; } 'HNMR: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, IH); 7,3 (d, IH); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).

¹⁵ 4-[3-( 1-Azepanyl)prop-1 -ynyl]-2-methylfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.3

Λ (Ia.3): X = 3-CH, ;Y = H; Ζ = ΟΤί;Ν_χ = —N

H NMR: 7,5 (s, IH); 7,4 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (m, 8H). 4—[3—(l-Azokanyl)prop-l-ynyl]-2-chlorfenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.4 (la.4):X = 3-CI ;Y = H; Z = OTf;

'HNMR: 7,8 (s, IH); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 10H).

4-(3-( l-Piperidyl)prop-l-ynyl]-2-chlorfenyUrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.5

Λ (Ia.5):X«3-CI ;Y=H; Z=OTf; =— ^lHNMR: 7,8 (s, IH); 7,6 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 2,4 (m, 4H); 1,8 - 1,5 (m, 6H).

4-(3-(l-Azepanyl)prop-l-ynyl]fenyltrifluormethansulfonát, sloučenina Ia.6

(la6):X-Y = H; Z»OTf;

_z ^Ra = —N

so Příprava 9 l-[3-Chlor-4-(4-fluorfenyl)fenyl]ethanon, sloučenina V. 10

- 71 CZ 300936 B6 (V.1O) : R,^s ; X = 3~CI ; Y=H

Směs 19,7 g 4-acetyl-2-chlorfěnyltrifluormethansulfonátu (sloučenina Va.l), 10 g 4-fluorbenzenboronové kyseliny, 2 g tetrakis(trifenylfosfín)palladia, 17,9 g uhličitanu sodného v 84,5 ml vody, 591 ml toluenu, 200 ml ethanolu a 5,51 g chloridu lithného se míchá 8 hodin v inertní atmosféře při 60 °C. Reakční směs se pak míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Výsledná směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří z filtrátu za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 97/3 (objemově) cyklohexan/ethylacetát; výtěžek = 94%.

Ή NMR: 8,0 (1H, s); 7,9 (IH, d); 7,5 (3H, m); 7,3 (2H, m); 2,6 (3H, s).

Sloučeniny V.l I až V. 15 uvedené v tabulce 1 níže se připraví stejným způsobem:

Tabulka 1

Cl

Sloučenina	Rl	1HNMR
K77	K	8,1 (s,1H); 7,9 (d.1H); 7,5 ím,2H); 7,2 (m,3H); 2,6(s.3H)
V.12	žy-	8,0(s,1H);7,9(d,1H): 7,6(m,3H):7,3(m,1H); 2,6 (s,3H)
V.13		e,0(s.iH);7(9<d.iH); 7.6 (d,1H); 7,4-7,1 (m,3H); 2.6 (s,3H)

VA4	ci——	8,0 (s,1H) ;7,9(d,1H); 7,5 (m,5H); 2,6 (s,3H)
VA5	H,CO-	8,0{s,1H); 7,9 (d,1H); 7.5 (d.1H); 7,4 (m.2H); 7,0 (m,2H): 3,8 (s,3H) ; 2.6 (s.3H)

l-(2,6-Dichlorbifeny 1-4-y l)ethanon, sloučenina V. 16 (V.16): R₅

'H NMR: 8,0 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H); 2,6 (s, 3H).

I -(2,6-Dichlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)ethanon, sloučenina V. 17 (V.17): R,« ; X = 3-CI; Y - 5-CI

Ή NMR; 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s, 3H).

Příprava 10

3- Chlor-3-|3-chlor—l43,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propenal, sloučenina IV. 1

K roztoku 3,72 ml dimethylformamidu a 20 ml bezvodého dichlormethanu se po kapkách přidá pri teplotě mezi -5 a 2 °C 3,51 ml oxalylchloridu. Reakční směs se pak míchá 30 minut pri teplotě místnosti. Pak se rychle přidá roztok 3,92 g l-[3-chlor~4-(3,3,5,5-tetrarnethylcyklohexyl)fenyl]ethanonu (sloučenina V.6) v lOml dichlormethanu a pak se reakční směs míchá ío 12 hodin pri teplotě místnosti. Potom se nalije do směsi voda/led a pak se přidá 20 ml vodného

2,84M roztoku ethoxidu sodného. Výsledná směs se promyje 50 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml vody, fáze se oddělí a organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olej se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí 97/3 (objemově) cyklohexan/ethylacetát.

I5 'H NMR: 10,2 (d, IH); 7,7 (s, IH); 7,5 (d, IH); 7,3 (d, IH); 6,6 (d, IH); 3,4 (m, IH); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).

Sloučeniny IV.2 až IV. 18 uvedené v tabulkách 2 a 3 níže se připraví stejným způsobem:

Tabulka 2

Y=*H

Sloučenina	Ri	X	teplota tání °C nebo ΛΗ NMR
IV.2	H’cX	H	10,1 (d, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,4 (m,2H); 6,9 (m, 1H); 2,9 (m, 1H); 1,4-0,8 (18H)
IV.3	£í	H	146
IV.4	-o-	H

Tabulka 2 (pokračování)

tV.5		H
ÍV.6	HC /CH> 'ó-	CJ	10,0 (d, IH); 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, IH); 7/ (d. 1H); 7,0 (d, 1H); 3,1 (m. IH); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (í, 3H); 0,9 (s, 3H)
ÍV.7	QH, H,C-Č- ČH,	Cl
ÍV.8		Cl	139
ÍV.9	F b-	CJ
IV.10		Cl
IV. 11		Cl
ÍV.12	O“	Cl
IV.13	HjCO--	Cl	10,1 (d.1H); 8,0 <s, 1H); 7(9(d,1H); 7,6-7,3 (m, 3H); 7,1 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 3,8 (β, 3H)

- 77 CZ 300936 B6

Tabulka 3

(1V>

X = CI

Sloučenina	Ri	Y	teplota tání °C nebo *H NMR
IV.14	fH, CH,	5-CI	10,1 (d,1H); 0,0 ($,1H); 7,9(s,1H);7,1 (d,1H); 3,9 (m,1H); 2,1 (m,2H); 1,3 (m,4H); 1,1 (s,6H); 0,9 (s,6H)
IV. 15	CH, CH,	6-CI	10,0 (d, 1H); 7,8-7,4 (m,2H); 6,6 (d,lH); 3,2 (m,1H); 1,6-1,2 (m,6H) ;1,0(s.6H); 0,9(S.6H)
IV16	o-	5-CI
IV.17	o-	5-CI	108
IV.I8		5-CI

Příprava 11

3-Chlor-4-{3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyIethyn, sloučenina IL 1

Za intenzivního míchání se v inertní atmosféře rozpustí 5,3 g hydroxidu sodného ve 150 ml vody. Pak se přidá 80 ml 1,4-dioxanu a směs se zahřívá kvaru. Pak se rychle přidá roztok 15 g 3-chlor-3-[3-chlor-4~(3,3,5,5-tetrainethyIcyklohexyl)fenyl]propenalu (sloučenina IV.I) ve 130ml 1,4-dioxanu a reakční směs se zahřívá kvaru další 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs nalije do velkého objemu dichlormethanu. Fáze se oddělí a organická io fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.

Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce cyklohexanem; výtěžek 80 %.

'HNMR: 7,5 (IH, s); 7,3 (2H, m);4,2 (IH, s); 3,2 (IH, m); 1,4 (2H, m); 1,2(4H, m); 1,0 (6H, s); 0,9 (6H, s).

Sloučeniny 11.2 až II. 16 uvedené níže v tabulkách 4 a 5 se připraví stejným způsobem:

Tabulka 4

-7QCZ 300936 B6

Tabulka 4 (pokračování)

Sloučenins	Ri	X	teplota tání °C nebo *H NMR
1L2	CHS ť> CH,	H	7,3(d,2H); 7,2 (d,2H); 4,1(5,1H); 2,9(m,1H) ; 1,5-1,1 (m,6H); 1,0 <s,6H);0,9 (s,6H)
IU		H
&4	H.C /*» 0'	Cl	7,4(»,1Η); 7,3 (d.1H); 7,2 (d,1H); 4,0(s,1H);3,0(m,1H); 1,7-1,0 (m,8H): 0,9 (S,3H); 0,8 (s,3H)
ÍI.5	š 1 o—o—o u1 I	Cl	7,4(m,3H) ;4,2 ($,1H); 1,3 (8,9H)
H.6		Cl	7,6 (s,1H); 7,4 (m.6H); 4,3(s,1H)
Π.7	vj-	Cl	7,7 (s,1H); 7,5 (m,3H); 7,3(111,3^:4,3(8,1^
ΪΙ.8		Cl	7,7 (s,1H); 7,5 (m.4H); 7,3 (m,1H); 4,3 (S,1H)

CZ 3UU9J0 Bb

Tabulka 4 (pokračování)

IL9	F	a
II10	ci-O-	Cl	78
UJÍ	H,CO-	c,	7,B(s,1H);7,4(d,1H); 7,3 (m,3H); 7,0 (d,2H); 4,3(s.1H);3,8{s,3H)

Tabulka 5

Y

Sloučenina	Rl	Y	rH NMR
	h,c-	6-		7,6 (s,1H); 7,5 (s,1H); 4,4 (S,1H); 3,9(m,1H);
IL 12	HjC-	V CH,	5-CI	2,0(t.2H);1,2(m,4H); 1,1 (s.6H); 0,9 (s,6H)
	h3c-.			7,6(s.1H);7,4(s,1H); 4,6 (s,1H); 3,2 (m,1H);
11.13	h3c^		6-Cí	1,5-1,1 (m,6H): 1,0 (s,6H): 0,9 (s,6H)

-31 CZ 300936 B6

Tabulka 5 (pokračování)

Π1.Ι4	O	5-CI
IL15	o-	5-CI	7,7 (s,2H); 7,4 (m,3H); 7,2(d,2H);4,5(S,1H)
11.16	o-	5-CI	7,6 (s,2H); 7,3 (d,4H); 4,5(s,1H)

Příprava 12

3,5-Difluorbenzenboronová kyselina, sloučenina 2.1

Ke směsi 20 g l-brom-3,5-diíluorbenzenu a 300 ml diethyletheru se při -78 °C přidá 91,5 ml terc-butyllithia. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se přidá 14,2 ml trimetalio borátu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak 12 hodin při teplotě místnosti. Pak se přidá 200 ml vodné 1M chlorovodíkové kyseliny. Výsledná směs se extrahuje diethyletherem, organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a suší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do cyklohexanu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací.

'H NMR: 7,4 (m, 3H); 7,2 (m, 2H).

Příprava 13

4-Brom-3-chloracetofenon, sloučenina Va.3 (Va.3); X = 3-CI; Y = H; Z = Br

Do směsi 133,34 g chloridu hlinitého a 600 ml dichlormethanu se přidá po kapkách při 0 °C roztok 100 g 4-bromacetofenonu ve 250 ml dichlormethanu. Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se 0 °C zavádí 28,3 ml chlazeného (-75 °C) chloru. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se hydrolyzuje. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizuje z hexanu; výtěžek = 57 %; teplota tání = 80 °C.

Příprava 14

3-Chlor-3-(4-brom-3-chlorfenyl)propenal, sloučenina lVa.l (IVa.l): X = 3-CI; Y = H; Z = Br

Ke směsí 16 ml dimethylformamidu a 200 ml dichlormethanu se za intenzivního míchání pří teplotě mezí 3 až 6 °C přidá 15,08 ml oxalylchloridu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti, míchá se 30 minut a pak se přidá roztok 13,4 g 4-brom-3-chloracetofenonu (sloučenina Va.3) ve 40 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 12 hodin při teplotě místnosti a pak se hydrolyzuje

CZ 3U0936 B6 přidáním roztoku 18,9 g octanu sodného v 50 ml vody. Směs se míchá 30 minut při teplotě místností, fáze se oddělí, vodná se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se rekrystalizuje z cyklohexanu; výtěžek = 87 %; teplota tání = 134 °C.

Příprava 15 l-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]azepan, sloučenina ía.7 (li2):X»3-CI;Y=H;Z=Br; hč J }

a) 1 -Brom-2-chlor-^t-ethynylbenzen, sloučenina Ha. 1

V inertní atmosféře se rozpustí 6,9 g hydroxidu sodného ve 220 ml vody, přidá se 100 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se zahřívá na 75 °C. Pak se přidá roztok 16 g 3-chlor-3-(4-brom-3-chlor15 fenyl)propenalu (sloučenina IVa.l) ve 400 ml 1,4-dioxanu a reakční směs se míchá 30 minut při 85 °C. Reakční směs se nechá vychladnout na teplotu místnosti a pak se přidá 1300 ml dichlormethanu. Fáze se oddělí, organická fáze se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří. Získaná sloučenina se přímo použije v následujícím kroku.

b) l-[3-(4-Brom-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]azepan, sloučenina Ia.7

K roztoku 2,46 ml hexamethylenirninu ve 40 ml 1,2-dimethoxyethanu se přidá 2,53 ml vodného 36% roztoku formaldehydu. Tento roztok se přidá ke směsi 4,28 g sloučeniny získané podle postupu popsaného výše, 0,17 g dihydrátu chloridu měďnatého a 120 ml 1,2-dimethoxyethanu.

Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě varu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát od 90/10 do 80/20 (objemově); výtěžek = 82 %.

'HNMR: 7,7(d, IH); 7,6 (s, IH); 7,2(d, IH);3,5(s,2H);2,6(m,4H); 1,5 (m, BH).

Příprava 16

2-{2-Chlor-4-[3-{l-azepanyl)prop-l-ynyí]fenyl}adamantan-2-ol, sloučenina Γ. 1

;X»3-CI;Y»H;ř/ )»—N )

Ke směsi 3,1 g l-[3-(4-brom-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]azepanu (sloučenina Ia.7) a 50 ml diethyletheru se při -78 °C přidá 5,6 ml 15% roztoku n-butyllithía v hexanu a směs se míchá 1 hodinu při -75 °C. Pak se při -78 °C přidá 1,38 g 2-adamantanonu v 25 ml diethyletheru a reakění směs se pak míchá 1 hodinu při -78 °C. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti a pak se přidá směs voda/led. Fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje diethyletherem, organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 85/15 (objemově) cyklohexan/ethylacetát; výtěžek = 73 %; teplota tání - 95 °C,

-33 CZ 300936 B6

Příprava 17

4,4-Dimethylcyklohexanon, sloučenina 3.1 5 a) 4,4-Dimethylcyklohex-2-enon

Při teplotě místnosti se do směsi 81 ml but-3-en-2-onu, 88 ml 2-methylpropionaldehydu a 450 ml benzenu přidá I ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá 13 hodin kvaru za odstraňování vody azeotropickým nástavcem. Po ochlazení na teplotu místnosti se io reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak vodou. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Po destilaci se získá 31,1 g očekávané sloučeniny; teplota varu = 78 °C (při tlaku 2,2 kPa; 22 mbar).

b) Směs 31,1 g 4,4-dimethylcyklohex-2-enonu a 100 ml pentanu se hydrogenuje v autoklávu is při tlaku 500 kPa (5 barů) v přítomnosti 1,6 g 5% palladia na uhlí, Reakční směs se filtruje a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku.

Příprava 18

2-Chlor-4-(4,4-dimethylcyklohexyl)fenol, sloučenina IX. 1

a) 2-Chlor—HI -hydroxy—l,4-dimethylcyklohexyl)fenol

Ke směsi 15,1 g 4-brom-2-chIorfenoIu a 150 ml tetrahydrofuranu se při -78 °C přidá 100 ml 1,6M roztoku butyllithia v hexanu a reakční směs se míchá 1 hodinu při -78 °C. Pak se přidá 10,1 g 4.4-dimethylcyklohexanonu (sloučenina 3.1) a reakční směs se míchá při -78 °C dalších 30 minut a pak 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje IM chlorovodíkovou kyselinou a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát od 98/2 do 90/10 (objemově). Získá se 11,8 g pevné látky. 'HNMR: 7,4 (s, IH); 7,2 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 4,5 (s, IH); 1,9- 1,1 (m, 8H); 0,9(s,6H)

b) Do směsi 11,8 g 2-chlor-4—(l-hydroxy-4,4—dimethylcyklohexyl)fenolu a 200 ml octové kyseliny se přidá 50 ml vodného 57% roztoku jodovodíkové kyseliny. Reakční směs se zahřívá 3 hodiny kvaru, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Pak se přidá vodný 40% roztok hydroxidu sodného, vodný roztok uhličitanu sodného a pak vodný roztok hydrogens íranu sodného a výsledná směs se extrahuje diethyletherem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát, 'H NMR: 9,8 (s, IH); 7,1 (s, IH); 7 (d, IH); 6,9 (d, IH); 1,9 (m, IH); 1,6-1,2 (m, BH); 0,9 (s, 6H)

Příprava 19

2-Chlor-4-(4,4-dÍmethylcyklohexyl)fenyltrifluonnethansulfonát, sloučenina III. 1

Ke směsi 9,7 g 2-chlor—l-(4,4-dimethylcyklohexyl)fenolu (sloučenin IX: 1) a 60 ml pyridinu se při 5 °C přidá 8,2 ml triřlylanhydridu. Reakční směs se nechá stát 30 minut při teplotě 0 °C a pak se míchá 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se hydrolyzuje a pak extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Získaný zbytek se převede do toluenu, rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ethylacetát od 100/0 do 99/1 (objemově). Získá se 15 g očekávané sloučeniny.

'HNMR: 7,7 (s, IH); 7,5 (d, IH); 7,4 (d, IH); 2,5 (m, IH); 1,6-1,2 (m, BH); 0,92(s,3H); 0,86 (s, 3H).

Příklad 1 io Hydrochlorid l-{3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]prop-2-ynyl}azepanu

Ke směsi 2,57 g 3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenylethynu (sloučenina II. 1) a 20 ml 1,2-dimethoxyethanu (DME) se v inertní atmosféře přidá 0,08 g dihydrátu jodidu měďnatého. Pak se rychle přidá roztok 1,19 ml formaldehydu a 1,162 ml hexamethy lením inu v 10 ml 1,2-dits methoxyethanu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá kvaru. Po ochlazení na teplotu místnosti se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku a zbytek se převede do diethyletheru a za intenzivního míchání se zavádí plynný chlorovodík. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, vysuší za sníženého tlaku a pak rekrystalizuje z toluenu; výtěžek = 75 %; teplota tání - 187 °C (HC1).

Sloučeniny příkladů 2 až 16 uvedené v tabulkách 6 a 7 níže se připraví stejným způsobem:

Příklad	Kí	X	teplota tání °C
2	Al· H,crT CH,	H	iic-uU II I0MR 200 HCl
3	0	H	158 HCI-0f2 HjO
4	KC	Cl	176 HCl
5	af 1 x O—0—0 1 £	a	190 HCI-0,3 HjO
6	-o-	Cl	210 HCl
7	H-	Cl	186 HCI-0,3 HjO
8		Cl	7,6-7,2 (m.6H); 3,6(s,2H); 2,6 (m,4H) ; 1,8-1,4 (m,8H)

z

Příklad	Rj	X	teplota tání JiPbn ?Η NMR
9		Cl	196 HCÍ
10		Cl	223 HCl
11	H,CO--	CI	220 HCl

Tabulka 7

Cl

Příklad	Ri	Y	teplota tání °C nebo *H NMR
12	CH, Λ;	5-CI	7,5(s,1H); 7,4(sJH); 3,8<m,1H) 3,5(S,2H); 2,6(m,4H); 2,0(1,2H) 1,5(oi,BH): 1,2{m,4H): 1,0{S,6H) 0,8(st6H)
13	CH,	6-CI	7,5(s,1H);7,4(s,1H);3ř6(*,2H) 3,3(m,1H); 2,7(m,4H) ; 2,4<m,}H);1,5(m,8H); 1^(m,4H); 1,0(8,6H); 0,9(8,6H)

Příklad	R,	Y	teplota tání °C nebo JH NMR
14	O	5-CI
15	(b	SCI	230 HCI
16		5-Cl	184 HCI

Příklad 17

Hydrochlorid l-[3-(4-adamantan-2-yl-3-chlorfenyl)prop-2-ynyl3-azepanu

Ke směsi 3,68 g 2-{2-Oh!or-4-[3-(l-azepanyl)prop- l-ynyl]fenyl}adamantan--2-olu (sloučenina Γ.1), 20 ml acetonitrilu a 10 ml dichlormethanu se v inertní atmosféře přidá 3,46 g jodidu sodného a pak 2,35 ml chlortrimethylsilanu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 30 °C a pak se io přidá 1,06 ml octové kyseliny a pak 10 ml acetonitrilu a pak 1,81 g práškového zinku. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti, filtruje a promyje diethyletherem. Organické fáze se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědla se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí

87,5/12,5 (objemově) cyklohexan, ethylacetát; teplota tání = 218 °C (HCI),

Příklad 18

Hydrochlorid l-[3-(2^chlor-3',5'-dÍfluorbÍfenyl-4-yl)prop-2-ynyl]azepanu

Směs 9,5 g 4-[3-(l-azepanyl)prop-l-ynyl]-2-chlorfenyltrifluonnethansulfonátu (sloučenina Ia.l), 5g 3,5-difluorbenzenboronové kyseliny (sloučenina 2.1), 31 ml 2M vodného roztoku uhličitanu sodného, 2,1 g chloridu lithného, 300 ml toluenu, 100 ml ethanolu a 0,7 g tetrakis(trifenylfbsfm)palladia se míchá 12 hodin při teplotě 80 °C v inertní atmosféře. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu za eluce směsí 99/1 to (objemově) toluen/ethanol. Získaná sloučenina se převede do diethyletheru a do směsi se zavádí chlorovodík. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a rekiystaiizuje se z toluenu; teplota tání = 196 °C (HCI).

Stejným způsobem se připraví sloučeniny příkladů 19 až 32 uvedené níže:

. 3QCZ 300936 B6

Tabulka 8

Příklad	*1	X	Y	teplota tání °C (sůl, hydrát)
19		2-CI	H	205 HO
20	K	3-CI	H	172 HCI
21	Cz	3-0	H	108 HCI
22	F	3-CHj	H	175 HCI 0,8 HjO
23	R	3-0	H	(a)
24	d-	3-CI	H	(b)

Tabulka 8 (pokračování)

Příklad	R,	X	Y	teplota tání °č (sůl, hydrát)
25		3-CI	H	184 Ha
26	v Cl	3-CI	H	(c)
27		3421	H	(Φ
28	•v».	3-CI	H	175 HCI 0,4 HzO
29		H	H	167 HCI
30		2-Cl	H	205 HQ

(a) 'H NMR: 7,7-7,3 (m, 7H); 3,6 (s, 2H); 2,7 (m, 4H); 1,6 (m, 8H) (b) 'H NMR: 7,6-6,8 (m, 7H), 3,5 (d, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H), (c) Ή NMR: 7,8 (s, IH); 7,7 (s, IH); 7,6-7,5 (m, 4H); 4,3 (s, 2H), 3,4-3,3 (m, 4H); 1,9 (tn,4H); l,6(m,4H) (d) 'H NMR: 7,8 (s, IH); 7,6-7,1 (m, SH); 4,3 (s, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); l,6(m,4H)

- Λ 1

Příklad 31

Hydrochlorid l-{3-[4-(3,5-dichlorfenyl)~3-chlorfenyl]prop-2-ynyl}azokanu

teplota tání = 182 °C (HCI; 0,1 H₂O)

Příklad 32 io Hydrochlorid {3-(4-(3,5-difl uorfeny l)-3-ch lorfeny l]prop-2-ynyl}piperid i nu

teplota tání = 220 °C (HCI)

Příklad 33

Hydrochlorid {3-(4-(4,4-dimethylcyklohexyl)-3-chlorfenyl]prop-2-ynyl}azepanu

CH, ;X = 3-CI ;Y = H; A= —ΰΞΟ— CH,

O

<0*1 =

N.

Ke směsi 3,6 g l-prop-2-y nyl azepanu (sloučenina 4.1), 8g (4-(4,4-dimethylcyklohexyl)~320 chlorfenyljtrifluormethansulfonátu (sloučenina III. 1), 0,103 g jodidu mědi, 1,83 g chloridu lithného, 200 ml triethylaminu a 100 ml pyridinu se v inertní atmosféře přidá 0,76 g dichlorbis(trifenylfosfin)palladia, Reakční směs se 12 hodin zahřívá kvaru, rozpouštědla se odpaří za

CZ 3U0936 B6 sníženého tlaku a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 95/5 (objemově) cyklohexan/ethylacetát. Získaný zbytek se převede do diethyletheru a jeho hydrochlorid se připraví zaváděním chlorovodíku. Po filtraci se získaný zbytek rekrystalizuje z toluenu.

Příklad 34

Hydrochlorid l-{(Z)-3-[3-chlor-4~<3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propen-2-yl}azepanu

Směs 2,28 g sloučeniny z příkladu 1 a 40 ml petroletheru se hydrogenuje v inertní atmosféře a za atmosférického tlaku v přítomnosti 2,3 ml cyklohexenu a 0,23 g palladia na uhličitanu vápenatého ošetřeného 3,5 % olova (Lindlarův katalyzátor). Reakční směs se filtruje přes křemelinu, získaný olejovitý zbytek se převede do diethyletheru a do směsi se zavádí chlorovodík. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a suší za sníženého tlaku; teplota tání - 190 °C (HCI).

Sloučenina příkladů 35 až 64 uvedené níže se připraví stejným způsobem:

Tabulka 9

Příklad	Ri	X	Y	teplota tání eC (sůl, hydrát)
35	pP H’CX	H	H	120 HCt
36	£P	H	H	186 Hd

-43 CZ 300936 B6

Tabulka 9 (pokračování)

37	ií	3-CI	H	182 HCl
38	H.C cl·	3-CI	H	185 HCl
39	CH, H.C-Í- CHj	3-C1	H	158 HCl
40	F	3-CH,	H	115 HCl 0,6 H^O
41	F d-	3-ci	H	164 HCl 0,3 HjO
42		3-CI	H	179 HCl
43	b-	3-CI	H	152 HCl
44		3-CI	H	138 HCl
45	’b- F	3-CI	H	139 Ha
48		3-CI	H	148 HCt
47	HjCO-	3-CI	H	142 HCl

1

CZ JUUWb Bb

Tabulka 9 (pokračování)

48		2-CI	H	161 HCI 0(2HzO
49	K	3-CI	H	150 HCI
50		3-CI	H	141 HCI 0,2 H,O
51	Cl	3-CI	H	147 HCI
52	F 0“ F	3-CI	H	128 HCI
53	0- α	3-CI	H	220 HCI
54		3-CI	H	158 HCI
55	b-	3-Cl	H	132 HCI
56	'0- F	H	H	157 HCI
57		3-CI	H	179 HCI 4ίϋ2

-45CZ 300936 B6

Tabulka 9 (pokračování 3)

Příklad	Ri	X	Y	teplota tání °C IsOl, hydrát)
58	CH,	3-CI	5-Cl	191 HCW),2 HjO
59	PH, ”6- HaC-^V CH,	3-CI	6-CI	181 HCI
60	O	3-CI	5-CI
61	o	3-CI	5-CI	228 HCI
62		2-CI	H	150 HCI

Příklad 63

Hydrochlorid l-{(Z)-3-[3-chlor-4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]propen-2-yl}azokanu

teplota tání = 176 °C (HCI).

Příklad 64

Hydrochlorid l-{(Z)-3-[3-chlor-4-(3,5-difluorfenyl)fenyl]propen-2-yl}piperidinu

r\

R,

R_a

teplota tání - 142 °C (HCI)

Příklad 65 io

Hydrochlorid l-[(E)-3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)ťenyl]propen-2-yl}azepanu

<j -\J

K roztoku 3 g sloučeniny z příkladu 1 v 25 ml toluenu se po kapkách v inertní atmosféře přidá 19,5 ml ÍM roztoku diisobutylaluminiumhydridu (DíBALH) v toluenu, Reakční směs se míchá 1 hodinu při 40 °C a pak se nalije do směsi voda/led. Výsledná směs se extrahuje dichlor15 methanem, fáze se oddělí, organická fáze se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se převede do diethyletheru a zavádí se plynný chlorovodík. Získaná sraženina se oddělí filtrací a suší se; výtěžek = 74 %; teplota tání = 205 °C (HCI).

Sloučeniny příkladů 66 až 69 uvedené níže v tabulce 10 se připraví stejným způsobem;

-47CZ 300936 B6

Tabulka 10

Příklad	Ri	X	L^IJlULo Lálll (sůl, hydrát)
66	PHS -s> CH,	H	182 HCl 0,2 HjO
67	/σ	H	326 HCl
68		Cl	239 HCl
69	>	Ct	202 HCl _

Příklad 70 5

Hydrochlorid l-{3-[3-chlor-4-(3,3,5,5-tetramethylcyklohexyl)fenyl]propyl}azepanu

/-v

Směs 3,6 g sloučeniny z příkladu 1 a 50 ml ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,36 g 10% palladia na uhlí. Reakční směs se filtruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaný olejovitý

CZ 51109.56 Bó zbytek se převede do diethyletheru a zavádí se plynný chlorovodík. Získaná sraženina se oddělí filtrací a suší se; výtěžek = 59 %; teplota tání = 215 °C (HCI).

Sloučeniny příkladů 71 až 85 uvedené níže v tabulce 11 se připraví stejným způsobem:

Tabulka 11

Příklad	Rt	X	Y	teplota tání °C (sůl)
71	CH,	H	H	166 HCI 0,3 H2O
72	£>	H	H	198 HCI
73	f-Qr	H	H	180 HCI
74	K	H	H	187 HCI-0,3 H2O
75	O-	3-0	H	177 HCI
76	CH, H,C-Ó- ČH,	3-CI	H	178 HCI-0,6 H2O
77		3-CI	H	218 HCI-0 2 HP

-49CZ 300936 B6

Tabulka 11 (pokračování)

78		SCI	H	201 HCI
79	HjCO--	SCI	H	<50 CFjCOOH, 0L7 H2O
80	& F	3-CH3	H	165 HCI
81	ó-	sci	H	176 HCI MHiO
82		SCI	H	195 HCI
83	'(y F	SCI	H	177 HCI
84	F-Cy	SCI	SCI	210 CFjCOOH 0,4 H^O
85		H	H	196 HCI 0,1 h2o

ΓΛ

CZ 4UU936 B6

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   L Cyklické N-aryl alky lam iny vzorce I /
2. 2\ kde

   A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C=C- skupina -CH=CH— skupina ío —CH2-CH2-;

   n je číslo 1 nebo 2;

   X je atom vodíku, chloru nebo fluoru nebo methylová skupina nebo methoxyskupina;

   Y je atom vodíku nebo chloru nebo fluoru;

   Ri je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, dísubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo dísubstituovaná

   20 atomem fluoru nebo chloru nebo methoxy skupinou nebo trifluormethylovou skupinou; cyklohexylová skupina; terc-butylová skupina, adamantylová skupina; nebo je R_t fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo Ri je cyklohexylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

   25 R₂ a R₃ tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 6, 7 a 8členný aminový kruh;

   a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

   2, Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde

   A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C=C- skupina -CH=CH-; skupina -CH₂-CH₂-;

   n je číslo 1 nebo 2;

   X je atom vodíku, chloru nebo methylová skupina;

   Y je atom vodíku nebo chloru;

   40 R| je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, dísubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina monosubstituovaná nebo dísubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou; terc-butylová skupina nebo 1- nebo 2-adamentylová skupina; nebo je Ri fenylová skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku; nebo Ri je cyklohexylová

   45 skupina, rozumí se, že v tomto případě jsou X a Y jiné atomy než atomy vodíku;

   R₂ a R? tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, šestičlenný až osmičlenný aminový kruh; a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a jejich solváty a hydráty.

   -51 CZ 300936 B6
3. 3. Sloučenina podle kteréhokoliv nároku I a 2 vzorce l.l v

   R:

   X kde

   5 A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří skupina -C^C-; skupina -CH=CH-; skupina

   -CH₂-CH₂~;

   X je atom vodíku nebo chloru; ίο Y je atom vodíku nebo chloru;

   Ri je cyklohexylová skupina, monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; fenylová skupina mono- nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou; terc-butylová skupina nebo 1- nebo 2-adamantylová

   1$ skupina; nebo R_t je cyklohexylová nebo fenylová skupina, rozumí se, že vtom případě jsou X a Y jiné atomy než vodíku;

   a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami ajejich solváty a hydráty,
4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde A je skupina -CH=CH- zejména 20 v konfiguraci Z.
5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde X je atom chloru a Y je atom vodíku.
6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků I až 5, kde R| je fenylová skupina monosubstituo25 vana nebo disubstituovaná atomem fluoru nebo chloru nebo methoxyskupinou a adiční soli těchto sloučenin s farmaceuticky přijatelnými kyselinami ajejich solváty a hydráty.
7. 7. Cyklické N-ary laiky laminy podle nároku 1, kterými jsou sloučeniny vzorce:

   ajejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, a také jejich solváty a hydráty.

   ajejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami, a také jeho solváty a hydráty.

   5 9. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde A je skupina -C=C~, vyznačující se tím, že

   a) buď, podle n = 1, se provede Mannichova reakce mezi fenylacetylenovým derivátem vzorce II

   X kde R_b X a Y jsou definovány u vzorce 1 v nároku 1,

   C^CH formaldehydem a aminem vzorce 1 15

   HNR₂R₃ (1), kde R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I v nároku 1;

   b) nebo se provede Suzukiho reakce mezi sloučeninou vzorce Ia ^Rx (lak kde X, Y, n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I v nároku 1 a Z je atom bromu, jodu nebo je to trifluormethansulfonát (OTf),

   25 a derivátem boru vzorce 2

   R,-B(OR)2 (2), kde Ri je definovaný u vzorce I v nároku 1 a Rje atom vodíku, alkylová skupina nebo arylová skupina, v přítomnosti báze a kovového katalyzátoru;

   c) nebo, pokud Ri je cyklohexylová skupina monosubstituovaná, disubstituovaná, trisubstituovaná nebo tetrasubstituovaná methylovou skupinou; nebo 1 nebo 2-adamantyíová skupina, se provede spojení mezi sloučeninou vzorce Ia, kde Z je atom jodu nebo bromu, a ketonem vzorce 3

   35 RjC=O (3),

   který představuje skupina cy v přítomnosti báze za získání meziproduktu vzorce Γ Y kde X, Y, n, R₂ a Ri jsou definovány u vzorce I v nároku 1; a uvedená sloučenina vzorce Γ se pak 5 redukuje za selektivních podmínek;

   d) nebo se provede spojení mezi aminem vzorce 4

   H-C=C-(CH₂)-n' ² j (41

   V kde n, R₂ a R₃ jsou definovány u vzorce I v nároku 1, ío a sloučeninou vzorce 111 (III);

   kde Rj, X a Y jsou definovány u vzorce I v nároku 1 a Z je atom bromu nebo jodu nebo trifluormethyl sulfon át (triflát nebo OTf).
8. 10. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde A je skupina -CH=CH-, vyznačující 15 se tím, že se provede hydrogenace sloučeniny vzorce 1, kde A je acety lenová skupina-C=C-, nascentním vodíkem, nebo v přítomnosti cyklohexenu za účelem přípravy ethylenové sloučeniny 1 ve formě směsi Z a E isomerů, nebo se tato hydrogenace provede v přítomnosti kovového katalyzátoru na nosiči za účelem přípravy ethylenové sloučeniny I v konfiguraci Z, nebo se alternativně sloučenina vzorce I, kde A je acetylenová skupina ~CsC~, nechá reagovat

   20 s hydridem kovu za účelem přípravy ethylenové sloučeniny vzorce I v konfiguraci E.
9. 11. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, kde A je skupina -CH2--CH2“, vyznačující se tím, že se provede hydrogenace sloučeniny I, kde A je skupina -CH=CH- nebo skupina

   -C=C-.
10. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku 25 sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8.
11. 13. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravu medicinálního produktu určeného pro léčení psychotických poruch.
12. 14. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro přípravu medicinálního produktu určeného pro léčení pozitivních a negativních symptomů schizofrenie.