HU228983B1 - Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU228983B1 HU228983B1 HU0202200A HUP0202200A HU228983B1 HU 228983 B1 HU228983 B1 HU 228983B1 HU 0202200 A HU0202200 A HU 0202200A HU P0202200 A HUP0202200 A HU P0202200A HU 228983 B1 HU228983 B1 HU 228983B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- hydrogen
- chlorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 title description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 203
- -1 methoxy - Chemical group 0.000 claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 13
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 10
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical class [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 5
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- XGMDYIYCKWMWLY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(F)(F)F XGMDYIYCKWMWLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 9
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 7
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 5
- OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-methylphenyl)guanidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N\C(N)=N\C1=CC=CC=C1C OPNUROKCUBTKLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 4
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 3
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 3
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- YZQAJHREJFRXOR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(1-hydroxy-4,4-dimethylcyclohexyl)phenol Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1(O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 YZQAJHREJFRXOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- ZSOPPQGHWJVKJB-UHFFFAOYSA-N 3-chloroprop-2-enal Chemical compound ClC=CC=O ZSOPPQGHWJVKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100447175 Arabidopsis thaliana FRO6 gene Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 2
- GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N azepan-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CCCNCC1 GCGYREODZIZPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003426 co-catalyst Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1 QWQBQRYFWNIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEHXYRNBRHXSU-UHFFFAOYSA-N (4-acetyl-2-chlorophenyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(Cl)=C1 INEHXYRNBRHXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical compound ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTSPBYBJKGPJF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 GMTSPBYBJKGPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 WYECURVXVYPVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEBBVYICKVSRRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 FEBBVYICKVSRRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 3,3,5,5-tetramethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)C1 OQJMHUOCLRCSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)CC1 PXQMSTLNSHMSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N Augustine Natural products C12=CC=3OCOC=3C=C2CN2C3CC(OC)C4OC4C31CC2 QLRRUWXMMVXORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100441878 Caenorhabditis elegans cyn-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021592 Copper(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108010001202 Cytochrome P-450 CYP2E1 Proteins 0.000 description 1
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 description 1
- HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N Ethyl isopropyl ketone Chemical compound CCC(=O)C(C)C HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000662429 Fenerbahce Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000976924 Inca Species 0.000 description 1
- 240000007218 Ipomoea hederacea Species 0.000 description 1
- 241000596871 Ixia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100464856 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cyp-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100028662 Sigma intracellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710109012 Sigma intracellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical group C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BEFKPMPKLSFLCS-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-(4,4-dimethylcyclohexyl)phenyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1CC(C)(C)CCC1C1=CC=C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1Cl BEFKPMPKLSFLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N adamantanone Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(=O)C2C3 IYKFYARMMIESOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- HRLHOWWCFUKTIY-UHFFFAOYSA-L dichloroalumanylium Chemical compound Cl[Al+]Cl HRLHOWWCFUKTIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000000547 effect on apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000010482 emotional regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006207 intravenous dosage form Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019533 nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102200020326 rs121908517 Human genes 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003982 sigma receptor ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
- C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány benzol-származékokra, amelyek gyűrűs, specifikusan a stigma-receptorokhoz, különösen a központi idegrendszer stigma-receptoraihoz kötődő arninocsoportot tartalmáénak, ezeknek a veqyüíeteknek az .előállítására alkalmas eljárásra és a vegyületek gyógyászati készítményekben, közelebbről abtlpszíchotikus szerként való alkalmazására vonatkozik.
A szigroa-receptorokat több lígandum segítségével, ismerték fel. Először az opiát vegyületeket, a 6,7-benzömorfánokat vagy az 8KE-lö,047 jelű vegyületet, különösen a királls í+j-SKF10,041 jelű vegyületet említjük [W. R. Martin et al.,, J.
Pharztacoi. Exp. Ther. , 19 7, 511-532 (1976) ; Β. E, Martin et al.
J, Phamecel. Exp. Ther., 2 31, 539-544 {'1984}).. Ezen vegyületek közül a leggyakrabban alkalmazott a (y-)-M-aiiiInormetazocin vagy (+)-NANM és a {+;-pentazocin. Az egyik neuroleptíkas szer, a haloperidoi ís szigma-receptor lígandum, valamint a (1)-3-(3hidroxif enil.; -5.-propiIpiperidín és a ( + }-3PPP i s [&. L, Largent et al·.., Proc. hat. Acad, Sci, USA, 81, 4 983-4 981 (19843 ] .
A 4 1Q9 094 számé amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban guanidin-származékokat ismertetnek, amelyek nagyon akss vasam
PCT/FRW0Í790 tivak mint szigma-receptorokra specifikus ligandumok, és közelebbről a di(o~tolí1)guanidint vagy DTG-t említhetjük. A szigmareceptorok, anatómiai eloszlását az agyban autoradiográfiás úton vizsgálták azután, hogy ezeket a receptorokat E. Webet és munkatársai szerint [Proc. áfát. Acad. Sci. 7SA, 83, 8784-8788 (1986)1 DTG-vel# illetve G. L. Largent és munkatársai szerint í<3, Aharmácoi, Sxp. Ther. ί» 238, 739-748 (1986)1 {>-3FPP-vel jeleztek. As autoradiográfiás vizsgálat lehetővé tette es agyban a szigma-receptorok azonosítását egészen világosan és megkülönböztetve a többi opiátreceptortól, valamint a fenciklidin receptoroktól. A szigma-receptorok különösen bőségesen találhatók & központi idegrendszerben és az agytörzsben, a limfoikus rendszerben és azokban a régiókban koncentrálódnak, amelyek az érzelmek szabályozásában vesznek részt. Szigma-receptorok különféle perifériás szövetekben is előfordulnak. A szígma-receptoroknak két típusát különböztetik meg. A ( + )-SKP-1Q# 047 típusú ligandumok szelektíven a szigma-1 receptorokhoz kötődnek# míg más ligandumok# például a DTÖ, a haloperidol vagy a Η·}~3-ΡΡΡ nagy affinitást mutat mind a szígma-1, mind a sz.í.gma~2 receptorral szemben.
Az EP 461 986 számú európai szabadalmi leírásban (A) áltálé nos képletű-vegyületeket ismertetnek# amelyek szelektíven kötődnek a szigma-receptorokhoz# és amelyek antipszichotikus hatásúak.
A vegyüietek ezen csoportjából a (2) - [3-(3-k.lór-4ciklohexílfenil)allil]azepán-hidrokloridot, azaz az (Al) képletű vegyületet tanulmányozták közelebbről. Itt a dee.rop.har.eatz>ogy.
SSY-WMK
->
PCT/FROO/O i ?90
32(6), 605-61 5 (19 9 35 és az Euz< 2. Pharmacol., 231(35, 465-167 (19 93) irodalmi h e1yekre u fca1ha fcu n k,
Az (A; általános képletű vegyületek azonban olyan speciális tulajdonsággal rendelkeznek, amely akár hátránynak is tekinthető. Ez á tulajdonság, amely a metabolizáció során mutatkozik meg, a CYP 2D6~-n.uk nevezett P450 cítokromtől való függés,
1957-ben első alkalommal mérlegelték, hogy az öröklődés! különbségek felelősek lehetnek a gyógyászati termékekre adott válaszokban megfigyelhető eltérésekért.
Az oxidativ métából izmus nagy változatosságot mutat egyedek és fajok között. Az utóbbi 15 évben végzett kutatások szerint a multigén citokróm P45Q (CYP) család funkcionális expresszáiásában mutatkozó eltérés okozza ezeket a különbségeket. Az emberben eddig már jellemzett 2550 citokróm izotermák között csak néhány játszik szerepet a gyógyászati termékek oxidatív me taboli zmusában . Ezzel kapcsolatban a Xenöbi-ot ,í ca, 16, 367-378 (1986; irodalmi helyre utalhatunk· A mai napig a CYP
1A2, a CYP 2A6, a CYP 2C9, a CYP 2D6, a CYP 20 9, a CYP 2E1. és a
CYP 3A5-et azonosították klinikai fontosságuk alapján. Jelenleg ügy gondolják, hogy a CYP 3.A4, a CYP 2P6 és a CYP 2C9 felelős (és eltérő mértékben; a gyógyászati termékek oxidativ metabolizmusának 90 %-áért, Noha ezeknek az izotermáknak a funkcionális expressziója szabályozott, és számos környezeti és fiziológiai, tényező befolyásolja, a genetikai tényezők hatása a iegkifejezetteöc, ami alátámaszt j.a, hogy a. polimorfizmus fontos szerepet játszik a gyógyászati termékek oxidációjában. Ezek közül a polimorfizmusok közül, többet már tanulmányoztak, különösen a CYP
SSY-36/MK
PCT/PRőaWW
2C19 és a CYP 206 polimorfizmusait. Közelebbről. a C¥h 2D6 polimorfizmusának a klinikai fontosságát a debrisokin 4~ hidroxilezésében matatták ki (Ciin. Pharmacol. Ther., 50, 233238 (1991)]. A C¥P 206 genetikai polimorfizmosa felelős több mint 30 fontos gyógyászati termék problematikus roetabo1izmosáért, és ez a kaukázusi populációnak egészen 10 %~át érinti (lassú metaboiizálőki. Most már megmutatták, hogy ez az izoterma ellenőrzi a gyógyászati termékek biotranszformációját, például az aritmiaellenes szerekét, a β-blokkolőkét, a vérnyomáscsökkentő szerekét, az antíanginás szerekét, a neuroleptíkus szerekét és a depressziőellenes szerekét. Néhány kivételtől eltekintve ereket a gyógyászati termékeket a pszichiátriában és a kardiovaszkuláris gyógyszerezésben használják hosszantartó kezelésre.
A farmakokinetikai következmények különösen kvantitatív jel legöek: a lassan metabolizáló egyebeknél magasabb a változatlan termék szintje, mint másoknál. Ezeknek a 'kvantitatív különbségeknek figyelemreméltó klinikai jelentősége van azon molekulák esetében, amelyeknek kicsi a terápiás indexük.
A genetika tehát nagy mértékben befolyásolja a hatékonyságban és a mellékhatásokban megfigyelt különbségeket az egyedek között. Ily módon fontos annak meghatározása, hogy a gyógyászati termékek metabolizmusa módosítható-e egy enzim genetikai hiánya esetében.
A jelen találmány szerint új benzolszármazékokat találtunk szigma-receptorok, különösen a központi idegrendszerben levő receptorok számára, amelyek antipszichotíkus hatásúak, de kis seSSY.MMR
FCT/FR00/0H90 besseggei metabolizálődnak és/vagy az oxidatív folyamatban a CYP 2D6 kevéssé vagy egyáltalán nem vess részt.
Ily módon a jelen találmány - egyik megvalósítási módjának megfelelően - /1) általános képletü vegyüietekre, ezeknek a vegyüieteknek győgyászatílag elfogadható savakkal alkotott addloiás sóira, valamint szoivátjaira és hidrátjaira vonatkozik, a képletben
- A jelentése -Cte-, -CH»CH~ vagy -CHg-CHs- csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metál- vagy metoxiesoport;
-· Χ jelentése hidrogén- vagy kiér- vagy fluoratom;
- Rj jelentése cikiohexilcsoport, amely metiicsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenlicsoport, amely fluor- vagy klórétómmal vagy 1-3 szénatomos alkoxlcsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; cikioheptil·-, terc-buti.l-, diciklopropílmetil-·, biciklo[3.2.I]oktanil-, 4tetrahidropiranii-, 4-tetrahidrotiopiranil- vagy 1- vagy 2adamantilesöpört; vagy Rx jelentése fenlicsoport, ebben aa esetben azonban X vagy Y jelentése hidrogénétómtól eltérő; vagy R· jelentése cikiohexilcsoport, ebben aa esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
- R2 és R3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8-tagű amingyűrdt alkot; morfolinílcsoportot, amely adott esetben a 3és 5-helyzetben metiicsoporttal helyettesített; vagy egy 4fenil-i,2,3,6-tetrahídropirídilcsoportot, amely adott esetben a
PCT/FRÖO1790 fenilrészen halogénatomal vagy trifluormetil-', 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített.
Az alkiícsoport egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-alapú egyvegyértékü csoport.
Az 1-4 szénatomos alkiícsoport” olyan, alkilcsoportra utal, amely 1-4 szénatomot tartalmaz.
Az aíkoxicsoport egy O-alkilcsoportot jelent.
Az (1) általános képietű vegyületek kézül előnyösek azok, amelyekben
- A jelentése -CC-, -CH~CH- vagy csoport;
- -n értéke 1;
- X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metiicsoport;
- Y jelentése hidrogén- vagy klóratom;
- Rí jelentése ciklohexilcsoport, amely metilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenilesöpört, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxivagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamantilcsoport; vagy Rs, jelentése fenilcsoport, azonban ebben az esetben X és ¥ jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R· jelentése ciklohexilcsoport ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
- R2 és Rs a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 6-8tagú amingyűrűt alkot;
és ezeknek a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addiciős söl, valamint szolváfjai és hidrátjai.
Az utóbb meghatározott találmány szerinti (Is általános kép leta vegyületek közül előnyösek az (1.1) általános képletü vegyületek, és ezeknek a vegyúleteknek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott addlciós sói, valamint szolvátjai és hidratjei, ahol a képletben
- A jelentése -OC-, ™CH::::CH- vagy -CH2-CH2- csoport?
X jelentése hidrogén- vagy klótatom;
- ¥ jelentése hidrogén- vagy klóratom;
- Rj jelentése ciklohexílesöpört, amely betűcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített? fenilosoport, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxic'soporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamantílesöpört? vagy Rí jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport, ebben az esetben azonban X és ¥ jelentése hidrogénatomtól eltérd,
A találmány szerinti (1,1) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben A jelentése -CH-CH- csoport, különösen (2)-konfigurációjú -CH-CK- csoport.
Azok az (1,1) általános képletü vegyületek, ás a vegyületek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott addlciós sói, valamint szolvátjai és hidrátja! szintén előnyösek, amelyekben X jelentése klóratom, előnyösen a fenilcseport 3-as helyzetében, és ¥ jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (1.1) általános képleté vegyülő tek, és a vegyületek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott addlciós sói, valamint szolvátjai és hidrátja!, amelyekben
SSV-M*MX
PCF/PR8CMH?W
Η· jelentése fluor- vagy kióratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport.
A következő vegyületek,
- az 1-((2)-3--- (2-klór-3* -fluorbifenil-4-il}propén-2-íl] azepán,*
- az 1-HZ) -3-(2---kiór-3 ’ , 5*-difluorbifenil-4”ii}propÉn-2~ iijazepán;
és különösen
- az Ι - [ (2) --3- {2-klór-3‘ -metoxibífenil-4-ii} propén-2-il] a répán; valamint a vegyületek gyógyászatílag elfogadható savakkal, alkotott sói, szolvátjai és hidrátjai rendkívül előnyösek.
A találmány szerinti vegyületek sóit a szakember által, jól ismert módszerekkel állítjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képietű vegyületek sói azokat a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat jelentik, amelyek, az (I) általános képietű vegyületek elválasztását vagy megfelelő kristályosítását lehetővé teszik, valamint a gyógyászatiig elfogadható sók. A megfelelő savakra példaként a pikrínsavat, az oxálsavat vagy egy optikailag aktív savat, például a borkősavat, a dlbenzoilborkősavat, a mandulasavat vagy a kámforszulfonsavat említhetjük, és azokat, amelyek fiziológiásán elfogadható sókat képeznek, ilyen só például a hldroklorid, a hidrobromid, a szulfát, a hidrogén-szulfát, a dihidrogénfoszfát, a maleát, a fémárát, a 2-naftaIinszulfonát vagy a paratoluolszulfonat. Az (1) általános képietű vegyületek sói közül a hidr.okloridok a legelőnyösebbek.
SSY-3&MK
PCT/FRÖÖ/ÖS79Ö
Amikor egy találmány szerinti vegyüiet egy vagy több aszimmetrián szénatomot, tartalmaz, a vegyüietnek az optikai izomerjel szintén, a találmány körébe tartoznak.
Amikor egy találmány szerinti vegyüiet sztereoizoméríát mutat, például axiáiis-ekvatcriális típusút vagy Z™E típusút, a találmány ezen vegyüiet minden szteroízomerjét magában foglalja.
A találmány kiterjed az (15 általános képietü vegyületek tiszta izomer formáira, de az izomerek, bármilyen arányú keveréke is a találmány körébe tartozik. Az (!) általános képietü vegyületeket tiszta izomerek formájában'hagyományos elválasztási technikákkal különítjük el; például, a racém elegy optikailag aktív savval vagy bázissal alkotott sójának frakcionált átkrístályositásával, ennek az elve jöl ismert, vagy hagyományos kromatográfiás módszerekkel királis vagy nemkiráiis adszorbensen? például szilikagélen. vagy C5§-ojtott szilikagélen végezhetünk elválasztást, és eiuálöszerként. ©legyeket, például klórozott oldószerek és alkohol elegyét használhatjuk.
A fenti (15 általános képietü vegyületek körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot, szén- vagy halogénatomot, különösen klóratomot vagy fluoratomot az atomok radioaktív izotópjaival, például triciummal vagy szénlé-gyei helyettesítünk. Az ilyen jelzett vegyületek a metaboliz™ jb«s kutatásában vagy farmakokinetikai és biokémiai vizsgálatokban receptor ligandumként használhatók.
Az (I) általános képietü vegyületek molekulájában és a teák ció közbenső termékeiben jelen levő funkciós csoportok véglegesen vagy átmenetileg olyan ^Adócsoportokkal lehetnek védettek, ssyöömk
FCTíTRÖO/ÍÜ 790 amelyek a várt vegyületek egyértelmű szintézisét biztosítják. A védőcsoport.-bevezetési és -eltávolítás.! reakciókat a szakember által jól ismert módszerekkel végezzük. Az aminek, alkoholok, fenolttolok vagy karbonsavak átmeneti védőcsoportja olyan védőcsoportokat jelent, mint amelyeket Sreene ϊ, és dnts P, G. M, leírt a Protective Gronps in Organlc Synthesis című könyvében (ed. John Wiley and Sons, 1991) és Kocienski P. J. & Proteeting Groupe (Georg Thieme Verlag, 1994) című könyvében leírt.
A szakember meg tudja választani a megfelelő védőcsoportokat/Az (1) általános képletű vegyületek más funkciós csoportok prekurzor csoportjait ís tartalmazhatják, amelyeket később alakítunk ki egy vagy több lépésben.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás is, amelyre jellemző, hogy
1) amikor A jelentése -CO csoport:
a) és n 1, Mannich-reakcíót végzünk a (1.1) általános képlető feníXacetílén-származékkai, a képletben R$, X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott^ formaldehiddel és a HNRgRs (!) általános képletű amínnal, a képletben R? és R-j jelentése az (!) általános képletre meghatározott;
b) vagy Suzuki-kapesolást végzünk az (la) általános képletű vegyülettel, .a képletben X, Y, n, Rj és jelentése az (I) általános képletre meghatározott, és t jelentése brőmatom, jódatóm vagy frifluormetánszuifonátcsoport (OTf), és egy Rj-B(OR}2 (2) általános képletű bőr-származékkal, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport, bázis és egy fémkatalisátor jelenlétében;
PCT/FRÖ0/Oí7eo
o) vagy, amikor Rj jelentése metilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített ciklohexilcsoport,* cikloheptil-, 4-tetrahldropiranil-, 4tetrahidrotiopiranil- vagy adamantílcsoport, egy (la) általános képietű vegyületet, amelyben 2 jelentése jód- vagy brómatom, és egy (3) általános képietű ketont, amely Rj-nek felel meg, bázis jelenlétében kapcsolunk, igy (I*) általános képietű közbenső vegyületet kapunk, a képletben X, Y, n, R3 és áb jelentése az (1) általános képletre meghatározott; az (!') általános képietű vegyületet ezután szelektív körülmények között redukáljuk;
d) vagy egy (4) általános képíetü amint, a képletben n, R$> és R3 jelentése az (I) általános képletre meghatározott# és egy (111) általános képíetü vegyületet kapcsolunk, a képletben Rí, X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése bróm- vagy jódatóm vagy trifluormetíiszulfonát (triflát vagy OTf) csoport;'
2) amikor A jelentése -CH«CH- csoport, egy olyan (I) általa nos képleté vegyületet, amelyben A jelentése -CO- képietű aceti 1éncsoport, nászcensz hidrogénnel vagy ciklohexén jelenlétében hidrogénezünk, igy (1) általános képietű·etilénes vegyületet állítunk elő 2- és E~izomerek keveréke formájában, .vagy ezt a hidrogénezést hordozóra felvitt fémkatalizátor jelenlétében valósítjuk meg 2-formában levő (I) általános képietű etilénes vegyület előállítására, vagy más esetben, egy olyan (1) általános képietű vegyületet, amelyben A jelentése -CC- képietű acetiléncsoport, fém-hidráddal reagáltatunk E-formában levő (1) általános képietű etlníies vegyület előállítására?
PCT/FRQ9/01790
3; amikor A jelentése -CHZ-CÜ2- csoport, egy olyan (1! általános képletü vegyületet hidrogénezünk, amelyben A jelentése CH-CR- vagy -CsC~ csoport,
A találmány szerinti eljárás la} lépését melegítés közben, előnyösen 30 C és 90 °C közötti hőmérsékleten, poláris oldószerben, például 1,2-dimetoxietánhan vagy 1,4-dioxánban végezzük, Katalizátort, például réz(II}-kloridot vagy réz (III)kloridot használhatunk a kondenzációs reakció elősegítésére.
Az eljárás Ib; lépesében a Suzuki kapcsolás során előnyösen egy (Iái általános képletü vegyületet, amelyben 2 jelentése OTf csoport, és egy Κχ-Β(ΟΗ}·2 <2) általános képletü bor-származékot reagálhatunk, A reakciót bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hiörozidok, -alkoxidok, -foszfátok vagy -karbonátok, különösen kálium-foszfát vagy nátrium-karbonát, jelenlétében végezzük, A reakcióhoz fémkataiizátort, például réz-, ön- vagy előny ο sen ρ a 11 á d 1 un k s t a. 1 í z á t o r t, p é 1 d á a 1 tetrakisz(trifenilfoszfin}palládiumot használunk adott esetben egy halogenid, például lítíum-klorld társkatalizátor jelenlétében, Az eljárás során a komponenseket melegítjük, előnyösen 60 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, például toiuoiban vagy 1,2-dimeíoxietánban, vagy előnyösen egy toiuolos/vizes oldat kétfázisú közegében adott esetben egy rész alkohollal, például etanollal együtt.
A Suzuki-kapcsoiás tanulmányozásáról számos közleményben számoltak be, így például a Synth, Conman. 11(7}, 513-519 (1981;
és a J, Org, Oaem., 58(8;, 2201-2208 (1993; irodalmi helyeken. Az
Ri-B(OH)2 (2; általános képletü bórsavak a kereskedelemben kapha
5SY-3Ő/MK
PCT/FROO/O579O tők vagy a megfelelő halogén, előnyösen bróm-szérmazékokből, példán! RsBr általános képletű vegyületből tx'imetil-boráttal bázis, például terc-butii-litium jelenlétében kényelmesen élőéi1íthatók.
Az 1c) lépésben a kapcsolást előnyösen olyan (la) általános képletű vegyülettel végezzük# amelyben 2 jelentése brőmatom, bázis# például o~butil-1itium jelenlétében# közömbös oldószerben, előnyösen dietil-éterben, alacsony, előnyösen -80 és -70 *C közötti hőmérsékleten. Az (!’) általános képletű vegyület (1) általános képletö vegyületté történő redukcióját szelektív körülmények között# például a Tetrahedron, 51, 11043-110621 (1995) irodalmi helyen leírt eljárással# klőrtrimetíiszilán és nátriumjodld reagáitatásával acetonitrll és klórozott oldószer, például diklőrmetán elegyében végezzük# majd a terméket ecetsavval cink jelenlétében kezeljük# vagy más esetben hidrogén-jodiddal vagy nátrium-hídrido-boráttal trifluormetánszulfonsavban ionosán hidrogénezzük.
Az eljárás Id) lépésében a kapcsolást palládiumkatalizátor, egy vagy több tercier amin és adott esetben lítium-klorid jelenlétében valósítjuk meg. Előnyösen olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelyben 2 jelentése triflátcsoport# és az eljárást palládíumkatalízátor# például tetrekisz(trifenilfoszfin)palládium vagy diklórfoisz(trifenilfoszfin)palládium és adott esetben társkatalizátor, például réz-jodíd jelenlétében végezzük. Amikor 2 jelentése triflátcsoport, lítium-kloridot is alkalmazunk. Ezt a kapcsolást előnyösen trietil-amín és piridin jelenlétében és a
PCT/FR0Ö/ÖI790 reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén valósítjuk meg.
Ilyen típusó kapcsolást# amely Sonogashira-kapcsolásként is mert# a J. örg. Chem.#'58# 7368-7376 (1993) és a J. Orgu Chem,# 63# 1109-1118 (1998)# valamint a Syt. lett,# 1115-1116 (1995) és a Synthesis# 981 (1987) irodalmi helyeken ismertetnek.
Az olyan (X) .általános képletö vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése Z formában levő -CH-CH- csoport# a hidrogénezést általában ciklohexén és egy hordozóra felvitt fémkatalizátor# például bárium-szulfátra vagy kalcium-karbonátra felvitt palládiumkatalízátor vagy Raney-nikkel# vagy előnyösen Lindlar-katalizátor jelenlétében# a reakció szempontjából közömbös oldószerben# például petroléterben vagy alkoholos oldószerben végezzük, Az olyan (1) általános képletö vegyületek előállítására# amelyek E-formájúak# előnyösen fém-hidridet# igy például diízobutiialuminium-hidrídet (DlBALÉ) használunk közömbös oldószerben, például töluolban.
Olyan (X) általános képletö vegyületek előállítására# amelyekben A jelentése -CB^-CBa- csoport# a hidrogénezést általában alkoholban# például etanolban# katalizátor# például platinaoxid# vagy előnyösen szénhordozos palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük.
Az a1kének és alkinek redukálására használható módszerekkel kapcsolatban a ^Catalytic Bydrogenaiion. Teghnigues and Applications in Organie CnemlatryjÍ című könyvre utalhatunk (Róbert L.·# Augustine# 1965# Harcéi Dekksr, Inc, New York) .
SSY-3&W
PCT/FROO/O s 790
Olyan (I; általános képletö vegyüiet előállítására alkalmas általános eljárást, ahol A jelentése -C:C- Képletü acetiléncsoport, az 1, reá keiővázlatban írunk le.
Az .1. reakcióvázlaton A jelentése -CsC- csoport, és X, Y, n Rí, IP és R3 jelentésé az (I) általános képletre meghatározott, R jelentése hidrogénatom vagy alkil-- vagy árucsoport, Z jelentése brőm- vagy jódatom vagy tritlátosoport, és 2' jelentése triflátcsoport, amikor Z jelentése öröm- vagy jódatom, egyébként 2’ jelentése bróm- vagy jódatom, A 2 és 2' helyettesitők természetének fontosságát a tő útnak nevezett kapcsolási reakcióban a követ kezekben részletezzük.
A (11) általános képietü vegyüíetet (IV) általános képietü kiőrakroleinből kapjuk, ahol a képletben X, Y és (ρ jelentése az (lg általános képletre meghatározott, bázikus közeggel, előnyösen nátríam-hidroxiödal oldószerben, például· tét tahidról' uránban, vagy előnyösen 1,4-dioxánban az oldószer forráspontján végzett kezeléssel.
A (IV). általános képietü klórakroieint az (V) általános kép letű acetetenónból állltjuk elő, a képletben X, Y és (p jelentés az ílj általános képletre meghatározott, Vilsmeier komplex segítségévei . Használhatunk például (klórmetrlén; dimetilammőniumklorídot, ami egy kereskedelemben kapható ViIsméiét-komplex, vagy egy diszubsztituált íormamiúbői és oxalii-kioridből, főszfor-oxiklorrdből vagy fősegemből kapott Vilsmeier-komplexet is. Az eljárást általában klórozott oldószerben vagy éterben -20 °C és 40 l?C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg, Különösen egy dimstilformamídből és oxaiii-kioridből kapott VilsmeierSSYU6/mk
FCT/FRÖO/91799 komplexet alkalmazunk oldószerben, például diklórmetánban vagy 1,2-dimetoxietánban -10. ’C és lö 4C közötti hőmérsékleten.
Az ilyen típusú reakcióval kapcsolatban például a.J. Chem. Soc. (C), 2484-2488 (1970) és az Angw. Chem. Internet. .Ed., 2, 98-99 (1963) irodalmi helyekre utalhatunk.
Az (V) általános képletü acetofenonok ismertek vagy ismert módszerekkel, például a Cazz. Chim. Ital., 79, 453-457 (1343) és a J. Ao, Chem. Soc., 69, 1651-1652 (1947) irodalmi helyen leírt eljárásokkal előállíthatok.
A 2. reakcióvázlaton az (7) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszerek láthatók..
A 2. reakcióvázlaton a képletekben X, Y és Ry jelentése az Cl) általános képletre meghatározott, Cy jelentése az Cl’) általános képletre meghatározott, Z jelentése bróm- vagy jódatom vagy OTf csoport, R jelentése hidrogénatom vagy alkíl- vagy arilesoport, és P jelentése a ketoncsoport védésére alkalmas csoport, például metilcsoport.
Az (V> általános képletű vegyüieteket az (7a) általános képletű vegyületekbő.1 Ri-BCöRk (2) általános képletű bórvegyülettel közvetlenül megkaphatjuk az (la) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyü letekké történő átalakításánál, .leírt módon. Az (7a) általános képletü vegyület ketoncsoportját hagyományos· módon, például egy trialkil-ortoformíáttal a megfelelő alkoholban, sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében is megvédhetjük. Az így kapott (Vp) · általános képletű vegyületet. a (3) általános képletü ketonnal reagálhatjuk az (la) általános képletű vegyület (lsj általános képletü vegyülétté történő-átalakítá i
FCT/FRO(kO17áO sánál .leírt körülmények között, A ketoncsoportról a védŐcsoportot savas közegben végzett hidrolízissel eltávolítjuk, így ŰVf) általános képletű vegyületet kapunk, Az (V!) általános képletű vegyületet ezután enyhe, például az (X*) általános·képletű ve™ gyület (!) általános képletű vegyületté történő átalakítására leírt körülmények között redukáljuk.
Bizonyos esetekben, például amikor Rj jelentése 4,4dímetilcíklohexil- vagy 4-tetrahidropiranilcsoport, (VI) általános képlete közbenső termék képződhet, ahol a képletben X jelentése oxigénatom vagy —CCCHaH csoport, amelyből a ketoncsoport megvédése, majd például szénhordo2Ós palládíumkatalizátor jelenlétében metanolban végzett hidrogénezés, végül a védőcsoport eltávolítása után a kívánt (V) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, .amelyekben X és/vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, a szakemberek által ismert eljárásokkal olyan (V) általános képletű vegyületekből i kaphatjuk, amelyekben X és Y jelentésé egyaránt hidrogénatom. i
Amikor X és/vagy Y jelentése klőratom, az aromás mag klőrozását gázalakű klórral Lewis~sav, előnyösen alumínium-tríklorid jelen- | létében, klórozott oldószerben, például dlklórmetárban és elő- l nyősen 0 *C~on végezzük,
Az (Va) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kap™ | hatók vagy a szakember által ismert eljárásokkal oldal 1 írhatók,. j
Amikor k jelentése például triflátcsoport, az (Va) általános j képletű vegyületet a 3, reakcióvázlaton látható módon kaphatjuk. .j
PCT/FR0Ö/ÖÍ79Ő
A 3. reakcióvázlaton X és Y jelentése az (I) általános képletre meghatározott. A (Vili) általános képletü vegyületek a keres kedelemben kaphatók vagy hagyományos módon előállíthatok.
Egy másik vonatkozásnak megfelelően a találmány tárgyát képezik gz (la) általános képletü vegyületek is, ahol a képletben' X, Y, n, Rs és. R3 jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése foróm- vagy jódatom vagy OTf csoport. Ezek a vegyületek újak és az (I) általános képletü vegyületek szintézisének kulcsfontosságú közbenső termékei.
A találmány (la) általános képletü származékok előállítási eljárására is vonatkozik, amelyre jellemző, hogy
- amikor η ~ 1, a (Xla) általános képletü fenilacetilénszármazékot, ahol. a képletben X és ¥ jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és Z jelentése bróm- vagy jódatom vagy OTf csoport, formaldehiddel és a H&R2R3 U) általános képletü amínnal Mannich-reakcióba visszük?
- vagy egy (4) általános képletü amint, ahol a képletben Ra, Rs és n jelentése az (I) általános képletre meghatározott,· egy (lila) általános képletü vegyülettel, a képletben X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott, 2 jelentése torómvagy jódatom vagy triflátcsoport, és 2' jelentése bróm·- vagy jódatom, ha '2 jelentése triflátcsoport, egyébként 2’ jelentése triflátcsoport, egy palládíumkataiizátor, egy vagy több tercier amin és adott esetben 11tium-klorid jelenlétében kapcsolunk.
A Mannich-reakciőt ugyanolyan körülmények között végezzük, mint amilyeneket a (11) általános képletü vegyületek (I) általános képletü vegyülefekké való átalakítására leírtunk.
ssvoew
A (Illa) és a (4) általános képletű vegyüietek kapcsolására a Sonogashira-reakciót alkalmazzuk, amelyet a (111) általános képletű vegyüietek és (4} általános képletö vegyüietek kapcsolására leírtunk. Amikor Z jelentése triflátcsoport és 3- jelentése bross.- vagy jödatom., az eljárást iitium-klorid távollétében végezzük. Hás esetben, amikor 3 jelentése bröm- vagy jödatom, és Γ jelentése triflátcsoport, az eljárást ütium-klorid jelenlétében valósítjuk meg, A iitium-klorid alkalmazása lehetővé teszi, a kapcsolási reakció irányítását,
A (4) általános képlete propargil-aminokat (amikor η ~ 1) hagyományos módon, például a Tetrahedron Lett. 30.(13), 1679-1682 (1989) irodalmi helyen leírt eljárással, a HNR2R3 CD általános képletö amimből és 3-brömpropinből kálium-karbonáttal acetonitrilben, 50 °C és 80 6C közötti hőmérsékleten állítjuk elő.
Az olyan (111) általános képletű vegyüieteket, amelyekben 2 jelentése triflátcsoport, hagyományos mórion a megfelelő (IX) általános képlete alkoholból, a képletben X, Y és R5. jelentése az (I) általános képletre meghatározott, trifiuormetánszulfdnsavanhidriririel piridinben kapjuk.
A (IX) általános képlete alkoholokat (IXa) általános képleté vegyületekből állítjuk elő, a képletben 3” jelentése bróm- vagy jődatom, mégperiig.a korábban az (la) -> (X) vagy az (Va)-a (V) átalakításokra leirt módszerekkel, A (IXa) általános képletű vegyüietek a kereskedelemben kaphatók vagy a szakemberek által jói ismert eljárásokkal előállíthatók.
SSsV-OOMK·
PCT/PR0Ö/ÖÍ790
A (Ha) általános képletű vegyöietet (IVa) általános képletö klórakroleinből kapjuk# ahol a képletben X és Y jelentése ez (I.) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése bróm- vagy jódat om vagy OTf csoport, a (IVa) általános képletö vegyüietet pedig az (Va) általános képletö acetofenonból kapjuk, a képletben X» Y és Z jelentése a (IVa) általános képletre meghatározott, a korábban a (IV) (II) és az (V) ···> (IV) átalakításokra leírt módon.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai, és farmakológia! vizsgálatoknak vetettük alá. Az'(1) általános képletö vegyületek és a vegyületek gyögyászatilag elfogadható sói, hidrátjai és szolvátjal specifikusan a szigma-receptorokhoz, különösen a központi idegrendszer szigma-receptoraihoz köbödnek.
A szigma-1 receptorokhoz való affinitást in vitro tengerimalacagy-memferánokon vizsgáltuk JH~<+}-pentazocint használva Ugandámként, De Haven-Hudkins és munkatársai módszerének megfelelően ílife Science, 53, 41-4$ (1993)) . A <*)-pentazocln specifikusan a szigma-1 receptorokhoz kötődik, Tengerimalacagyböl membránfragmentumot állítottunk elő a szokásos módszerekkel. A membrán-preparátumot (0,3 mg fehérje/ml) 150 percig 37 'C-on 0,5 nM [-'Hj - (Ή -pentazocln jelenlétében Ínkubáltuk. A nemspecifikus kötődést 10 pH (a)-pentazocln jelenlétében meghatároztuk. A membránokat ezután szűrjük és három alkalommal öblítettük. A kiszűrt anyagot «..specifikusan kötődött [3H]-pentazocln frakció meghatározására analizáltuk. Ilyen iőráioényak között a találmány -szerinti vegyületeknék, amelyekre a későbbiekben adunk példát, az XCs§ értéke 0,1 nM és löö n.M közötti.
PCT/FRMWW
A találmány szerinti vegyületek szígma-2 receptorokkal való kölcsönhatásának mértékét in vitro patkányláp-membránokon vizsgáltuk pH]-DTG llgandum alkalmazásával R. Paul és munkatársai által a Journal of áfeuroimmunology# 52, 183-192 (1994) irodalmi helyen leírt módon. A membrán-preparátumot (1 ml) 2 nb pH]-DTGvel 90 percig 20 ’C-on inkubáltuk. A nemspecifikasán kötődött •mennyiséget 10 DTG vagy haloperidoi jelenlétében becsültük. A membránokat szűrtük és két alkalommal mostuk, és a kiszűrt anyagot vizsgáljuk a specifikusan kötődött (“Hl-DTG mennyiségének meghatározására. A találmány szerinti vegyületek szigma-2 receptorral szembeni aktivitása 1 nb és 500 nM közötti.
A szigma~l aktivitást in vivő is tanulmányoztuk egerekben a (t)-3PPP (0,05 pg/ml) ligandummal indukált forgási modell alkalmazásával, amint azt P. Worms és munkatársai a iife Science, 39, 2199-2208 (1988) irodalmi helyen leírták. A találmány szerinti vegyüieteket intraperitoneálisan 0,25 mg/kg dózisban és orálisan 1 mg/kg dózisban adagoltuk.
A találmány szerinti vegyületek potenciális antipszichotikus hatását a Hea.rophsrmocoiögy, 32(6), 605-615 (1993) irodalmi helyen leirt különféle teszteket követve vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyüieteket egerekben intraperitoneálisan beadott 2,5 mg/kg amfetaminnal és'.intraperitoneálisan beadott 16 mg/kg kokainnal kiváltott hiperaktivitás modellt alkalmazva tanulmányoztuk. Az aktív elkerülés! tesztet patkányokban szintén, használtuk. Ezek a. tesztek a találmány szerinti vegyületek, amelyekre példákat a későbbiekben adunk, antippzichotikus hatását mutatták. .
PCT/PR0Ö/Ö179Ö
A találmány szerinti vegyületeket elektrofiziolőgiai vizsgálatoknak is alávetettük, amelyek szerint hasonlóság áll fenn a találmány szerinti vegyületek és a hagyományos neuroleptikus szerek között egyetlen beadást és ismételt beadást követően is. Néhány vegyület esetében olyan, eredményeket kaptunk, amelyek a találmány szerinti termékek nagy szelektivitását mutatták az A10-ben (ventrális tegmentális terület ~ VTS} az A9-hez viszonyítva ísnbstantla nígraí , azaz növekedést mutatnak a spontán aktív dopaminerg neuronok számában kizárólag az Al0-ben, és az A9-ben nem. Ez a tulajdonság nagyon érdekes, mivel az A9 szerkezet nagy mértékben szerepet játszik a hagyományos antipszichotíkus szerekkel kapott extrapiramidáiis hatásokban CL. A. Chiodo and 8. S. Bunney; Catechoiamines:
Neuropharmacoiogy and Central Hervous System - Theoretical aspects .1984, 369-391;,
A találmány szerinti vegyületek ezen biokémiai és viselkedési tesztek során megfigyelt eredmények szerint antipszíchotikus hatást mutatnak.
A CYP 2b6-nak a részvételét humán májból készült mikroszomális frakciókon végzett in vitro metabolizmusvizsgálatokkal mutathatjuk meg. A leggyakrabban alkalmazott módszer az enzim gátlása annak specifikus gátlójával, kinidinnel, amelyet a Ki értéke 20-szorosának megfelelő mennyiségben alkalmaztunk; a Ki érték egy hatóanyag gátlás! állandójának abszolút értéke egy adott enzimre vonatkozóan.
Különféle modellekkel lehet szemléltetni egy specifikus lebontási reakcióban a CYP 2E?6 részvéteiét.
SiVOiav:
FCT/F Kö'OZO ϊ 790 >-· Hu/ná.n májból készült mikroszomális frakciókat aikaimazratunk, amelyek az összes humán maj~izoformát tartalmazzák, ezeket oxldoredukciós^ kofákkor íKAoPHs jelenlétében és kinidin távollétében vagy a kinídin CiT 2D6-ra vonatkozó Ki értéke húszszorosának jelenlétében inkubáljuk. A metabolizáciő kinidin jelenlétében megfigyelt csökkenése a CYP 2D6 izoforma gátlásával függhet össze, így annak a vizsgáit lebomlási űtíakjban való lehetséges részvételét bizonyítja,
- Használhatunk olyan transzfektált sejtekből (GEhTECT Corp.;
készült mikroszomális frakciókat is. amelyek a humán citokróm p45ö-nek csak egyetlen izoformáját ezpresszálják.
- Humán bepatocitákát szintén használhatunk primer tenyészetben, amelyek képesek megvalósítani az 1 és 11 fázis anyagcserereakcióit , Ebben az esetben az inkuháiast kinetikusán 24 órán át végezzük kinidin jelenlétében és távoliétében, amely anyag a CYP zDö egy erőteljes és specifikus gátlója . Ezzel kapcsolatban a u. Pharm, Kúp, Ther. , 2Π, 321-332 (1996) irodalmi helyre utalhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket közelebbről a következőképpen vizsgáltuk;
- A vegyületet humán májból készült mikroSzomália frakciókkal és
KADPH-val (ouídcredukciós kotaktorraii, valamint kinidin jelenlétében vagy távollétében ínkubáltuk. A metabolizáciő gátlásának kinidin jelenlétében megfigyelt mértéke tükrözi az adott vegyület metabolizáciőjóban a CYP 2D6 részvételét. Ezt a megközelítést használhatjuk, amikor a máiból készült mikroszomábis frakSSY-J6/M K
PCT/FROö.'Ö1790 ci.okon á metabolizáció megfelelő nagyságú íazsz a kiindulási szubszt rat -mennyiség 10 %-ának megfelelő vagy nagyobb;.
- Araikor az adott vegyület metabziizácioja a táj mikroszőmákon túl kicsi ahhoz, hogy a gátlást mennyiségileg pontosan meghatározzuk, vagy amikor további bizonyítások szükségesek, újabb részletes vizsgálatokat végzünk humán hepatocitákon primer tenyészetben, kinetikusán 24 órán át. A. teljes raájmetabolírációban a CYP 2D6 részvételének mértékét az adott vegyület inherens kiürülésének csökkenése mutatja meg, lehetőleg kinidín jelenlétében megfigyelve.
- A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek kis mértékű a metabolínációja és/vagy az oxidációs folyamatban a CYP 2D6 alig vesz részt.
Ezeknél a vegyületeknél a farmakolőgiailag hatásos dózisokban toxicitást nem. figyeltünk meg, így a vegyületek toxicítása kompatitílis a gyógyszer-termékként való alkalmazásukkal.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösek és előnyösen használhatók gyógyhatású termékekként, különösen antipszichotikus szerként a cerebráiis rszkémiéhöz és a szkizofrénia pozitív és neaatrv tüneteihez kapcsolódó rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek idegvédő hatásuk, közelebbről az apoptőzisra gyakorolt hatásuk miatt is nagyon előnyösek,
A vegyületek kardiovaszkuláris területen, közelebbről a szívritmus rendellenességeinek szabályozására is használnátok.
A jelen találmány ily módon gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyuletnek vagy a sssacMK •·\ φΖ3 vegyüiet gyógyászatiiag elfogadható sójának, szolvártjának vagy hidrátjának hatásos mennyiségét alkalmas segédanyagokkal együtt tartalmazzák,
Az említett segédanyagokat a gyógyszeralaktői és az adagolás kívánt módjától függően'választjuk.
Az orális, szublinguális, szubkután, íntramuszkuiáris, intravénás, topikális, intratracheális, intranazális, transzdermális, rektális vagy intraokuláris adagolásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítményekben' az {1} általános képletü hatóanyagot vagy lehetséges sóját, szolvártját vagy hidrátját egység adagolási formában, hagyományos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve adagolhatjuk az állatoknak és az embereknek a fenti rendellenességek vagy állapotok megelőzésére vagy kezelésére. Az alkalmas adagolási egységdózisformák orális adagolás esetén a tabletták, gélkapszuiák, porok, szemcsék és orális oldatok vagy szuszpenzíók, a szublinguális, a bokkális, az intratracheális és az intranazális adagolási formák, a szubkután, az intramuszkuláris vagy intravénás adagolási formák és a rektális adagolási formák, Topikális alkalmazásra a találmány szerinti vegyületekot krémekbe, kenőcsőkbe, tejekbe vagy szemcseppekbe foglaljuk,
A kívánt megelőző vagy terápiás hatás elérésére a hatóanyag dózisa 0,02 mg és X. mg/kg testtőmeg/nap közötti lehet.
Minden, egységdózis 1 mg és 25 mg, előnyösen 5 mg és 12 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat gyógyszerészeti, hordozóval kombinálva. Ezt az égységdózist napi 1-5 alkalommal ad
P€T/FR«M»?9Ö hatjuk be, ami 1 mg és 100 mg, előnyösen 5 mg és 60 mg közötti napi dózist jelent.
Amikor egy szilárd készítményt tabletta formában állítunk elő, a fő hatóanyagot gyógyszerészeti vivöanyaggsi, Így zselatinnal, keményítővel, laktőzzal, magnézium-sztearáttal, talkummai, arabmézgávai vagy hasonlóval keverjük. A tablettákat szacharózzal, cellulóz-származékkal vagy más megfelelő anyaggal bevonhatjuk, vagy más esetben oly mődon kezeljük, hogy nyújtott „ vagy késleltetett hatöanyagleadást biztosítsunk, és hogy ezek a készítmények a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét adják le folyamatosan.
A gélkapszula készítményeket ügy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy hlgifőanyaggal keverjük, és a keveréket lágy vagy kemény gélkapszulákba töltjük.
A szirup vagy elizir tormák vagy a cseppek formájában adagolandó alakok a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriáméntes édesítőszerrel, metilparabénnel és propilparsbénnei mint antiszeptikumai, valamint izfokozövai és alkalmas festékkel keverve tartalmazzák.
A vízben diszpergálhatő porok vagy szemcsék a hatóanyagot diszpergáXőszerefckel, nedvesi.töszerekkel vagy aznszpendálőszerekkei, .Így poliviniipírrolidonnal, valamint édesítőszerekkel vagy izfokozókkal, együtt tartalmazhatják.
' Áaktális adagolásra kúpokat használunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén megolvadó kötőanyagokkal, igy kakaővajjal Vagy ' polietilénglikolokkal állifüpk elő.
ssv.awK
PCT/FRÖÖ/Ö1790
Parenterálís adagolásra vizes szuszpenziókat# izotőniás sóoldatokat vagy injektálható steril oldatokat alkalmazunk# amelyek győgyászatiiag kompatibilis diszpergáló- és/vagy nedvesítőszereket# például propilénglikoit vagy butilénglikolt foglalnak magukban, k hatóanyagból mikrokapszulékat is készíthetünk, adott eset ben egy vagy több hordozó vagy adalékanyaggal, vagy más esetben mátrixokkal, például egy polimerrel vagy ciklodextrinnei (tapasz# nyújtott hatóanyagleadású formák}.
A találmány szerinti készítmények a fenti (I) általános kép letú vegyüietek vagy gyógyászafilag elfogadható sóik, szolvátjaik és hidrátjaik mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak# amelyek a fentebb említett rendellenességek vagy állapotok kezelésére használhatók.
Ily módon a találmány több hatóanyag kombinációját tartalma zó gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek közül egy hatóanyag egy találmány szerinti vegyület,
A következe Előállítások és Példák a találmányt szemléltetik, azonban nem korlátozzák. Az olvadáspontokat Micro-Kofler módszerrel határoztuk meg.
A magmágneses rezonancia spektrumokat dimetil-s2uifoxídban vettük fel# amennyiben mást nem említünk# 200 MHz-en# és a kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg. A következő rövidítéseket alkalmazzuk: s ;;; szingulett# m = multiplett; d ::= dublett; t triplett; q :::: kvartett.
S’iY-Sé'WK
PCT/FR00/0H90
Az ίΐ; általános képletü vegyületekben a fenilesöpört szénatomjait hagyományosan, az (1A) általános képleten látható módon számozzuk.
Az előállításokban és Példákban n értéke 1.
1. előállítás l-Bróm-4-(1 , l-dimatoxietil}brassói, (Vp) általános képleté vegyit-let iVpi : X - Υ , Η; 3 - Br; ? - CH3
19,905 g 1-- (4-brömíeni1) etanol, 101,4 ml metanol, 0,22 g ptoluoisznlfonsav-hidrát és 19,9 ml trimetil-ortoformrát elegyét órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 1 %-os metanolos kállum-hídrozid-oldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároijuk. A visszamaradó olajat petroléterben felvesszük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott íVp) vegyöletet desztilláciőval tisztítjuk; hozam - 96 %; forráspont :::: 82 °C (0,003 mbar nyomáson).
2. előállítás [4- (l-Hidroxi-3,3,5,5te>tramefcilclkloh®xi 1) fsai!] etanon, , X vegyület {V‘,1): Ri - 3,3,5,S-tetrametiiciklohexilesoport; X = ϊ - H g l-bróm-4- Π , l~dimetoxietil) benzol (Vp vegyület) 1.00 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 °C~ra hűtött oldatához 27,5 ml
1,6 mólos hexános n-butí1-lítium-oidatot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 6,92 ml
3,3,5,5-tetrametilcíklohexanon 20 ml. tetrahidrof uránnal készült oldatát adjuk hozzá 20 perc alatt, és a képződött reakcióelegyet
PCT/FROO/O579O órán át --78 “C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és 140 ml telített vizes ammőrrium-klórid-oldattai elegyítjük. A .fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon oiklohexán és etil-acetát 98:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 88 %-os hozammal 138 'JC-~on olvadó terméket kapunk.
A következő vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő;
X-[4- (üid.roxi3, á-diriotilcxklohonil) fe.n.í I jotanon, V’ .2 vegyület.
(V'. 2); lg 3, 3-dimetiloiklohexrlesöpört; X ϊ - H op. - 99 °C
1- [<- (Hids:o.a;lsda.osntán-'2~iX) tenil] «tanon, V! .3 vegyület (V’.3): R> = adamantán-2-i lesöpört; X = ί » H
Ö-I--NMR: 7,9 (d, 2H> ? 7,6 ίά, 2H) ; 4,8 (s, IH) ; 2,6-1,4 (m, 18K) .
3. előállítás
1-(4-(3,3,5,5--ökaé.zamatiloikloherrl) feail]©tanon, V. 1 vegyület ívül): Rí 3,3, 5, S-tetrsmetíIciklohexiiesoport; X 8' H
40,45 g 1-(4-(hidroxi-3,3,5,5tetrametilclkiohexi15fenil]etanon (V‘.l vegyület) és 56,21 g nátrium-jodid 230 m.1 vízmentes acetonitríllel készült oldatához 45 perc alatt 38,1 ml kiértrímetilszilánt csepegtetünk, Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 38 °C és 40 ® között tartjuk órás keverés után 40 ml aoetonitriIt és 39,4 mi ecetsavat, majd részletekben, keverés közben finoman porított cinket adunk az elegyhez szobahőmérsékleten. Az eiegyet ezután élénk keverés
SSY-36/MK . PCT/FR00/0Í790 közben 4 órán át visszafoiyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és celíten át szűrjük. A szürletet telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oidatta.1 mossuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó olajat szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatára- . nyű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, Így 68 r-cs hozammal 54 °C-on olvadó terméket kapunk.
A kővetkező vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk eló:
1- [4™ (3,3-Dimetilciklöhaxil) feníl)«tanon,. V.2 vegyiket (V.2): Ej. === 3, 3-dímetilcíkiohexilcsoport; X - Y = H
H-hXR: 7,8 (d, 2H) ; 7,2 íd, 2K); 2,7 (m, IH/; 2,5 (s, 3H); 1,81,1 ím, 8H)? 1,0 Cs, 3H); 0,9 {s, 3H} .
i-(4-(átdsusanfeén-2-il).fonal ] ofcanon, V.3 vegyüiet (V.3): Εχ = adaman.tán-2-ilesöpört; X = ¥ = H op. - 33 °C.
4. előállítás
X™ [3-Kiőr-4™ (3,3,5, 5-tefcraíftefcilcíkiohexi.l) fontig , V. 4 vegyüiet (V.4): Ej ~ 3,3,5,5~tetrameti.lcikiohexi.l csoport, X - 3-01; ¥ H 350 ml diklórmetánhoz közömbös atmoszféra alatt 0 öC-on
40,25 g alumínium-klóridőt, majd diklórmetánban oldott 5 g 1™(4(3, 3, 5, 5~t.et,rsmeti Iciklohexil) feni!] etanont (V. 1 vegyüiet) adunk. A reakoíóelegyet 2 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 17,1 mi klórgázt (d - 1,565, -78 ’C-on folyékony állapotban mérve) buborékoltatunk. bele. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és víz/jég elegyet adunk hozzá. A képződött elegyet dik'iórmetánnai extraháljuk, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, és a SSY-3ÓW
PCT/fm-Oi790 szerves fázist mágnesiura--szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárol·juk. A maradékot szilikagél oszlopon ciklohexán és öl·klórmetán 7:3 térfoqatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 74 %-os hozammal 64 C-on olvadó terméket kapunk.
A diklör-vegyületeket. is elkülönítjük;
1- [3 f S-báklór-á- (3,3,5, S-tetraTOtileiklohnxiX) fonál] ©tanon, V. 5 vegyül©t (V.5); R; -· 3,3,5,5-tetrametilciklohexilcsoport; X ™ 3-C.l; Y = 5
Cl
7,9 <S, 1H-; 7,8 (s, IH); 3,9 (m, IH) ; 2,5 (s, 3H); 2,1 (ra, 2H) ; 1,2 (ra, 4H) ; 1,0 is, 6H) ; 0,9 is, 6H) .
1- [3,6™Páklór-4~ (3,3,5,S-fcetraraetáXuíklohexiX) fonál] etsmon, V.6 vegyület (7.6) ; R; 3,3, 5, 5-tetraraétilcikiohexilcsoport; X ;;; 3~C 1; Y :í: 6
Cl
Ö-l-NMR; 7,6 is, IH) ; 7,2 (s, In); 3,3 ím, ÍR); 2,6 (s, 3H) ; 1,5 (ra, 2n); 1,2 (ra, 4H) ; 1,1 is, 6H) ; 0,9 (s,- 6H) .
Az V.4 vegyületre leírt eljárást követve a következő vegyűleteket különítjük el;
X-[3-(klór-4™ (3,3-dá^etiXoikXohssxb.X) fonál] ©fanon, 7.7 vegyület (7.7) ; Rx - 3,3-diraet.ilcíklohexilcsoport; X 3-C1; Y ™ H iH-NMR: 7,9 is, IH); 7,8 (d, IH) ; 7,4 id, In); 3,1 (ra, IH) ; 2,5 is, 3H) ; 1,8-1,1 (ra, 8H) ; 0,9 (s, 3H) ; 0,8 is, 3-H) .
X-[3-Klór-é-(fcerc-fentlX)fenil]©tanon, 7.8 vegyület (V.8) : R; - terc-butilesöpört; X === 3-Cl; Y = H
SSY-36/MK pcwRíwomö JH-bMR; 7# δ (s# IH) ; 7,7 (d# IB) ; 7.5 (d# IH) ; 2,5 (s# 3H); lf4 is# OH), l-(3,5-DikXóx-3-cikloh«xil£«niX}®fcaxKm, V.S vegyölet (V.9): Rj - cikloheziicsoport# X - 3~C1; Y - 5—Ci
5, előállítás
1- <3~kIór-4~hidzodfeniX) etamon,. VXI. 1 vegyűlet (VII. 1} : X - 3-C1; Y - H
63# 5 cd. 2™kiör~l~stef oxzbenzol 500 n;l 1,2-dikiórefánnal készült oldatához közömbös atmoszféra alatt 167 g alumínium-'· frikloridot adunk, majd 167 g acetil-klorid 200 ml 1,2··· dlklóretánnal készült oldatát csepegtetjük, A reakcióelegyet 48 órán át 45 °C~on melegítjük. Ezután viz és jég elegyébe Öntjük és dikiőrmetánná1 extrahál·juk. A szerves fázisból· az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyével sluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A 711.1 vegyületet cikiohexánból átkristályosítjuk; op, - 107 *c.
β. olőállitás 'l-érop-R-iniiezepán# 4.1 vegyölet {4.1} : NRjRs azepán-l-ilesöpört
20,8 ml hexametilénimin# 27# 9 g kálium-karbonát és 300 ml aeetonitril elegyéhez 18,8 ml 80%-os toluolos 3-brómpropinoidatot csepegtetünk, A reakcióelegyet 12 órán át 50 cC-on# majd 6 órán át 80 ^C-on melegítjük. Ezután szűrjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljnk. A 4,1 vegyüietet öesztiiiádóval tisztítjuk; fp. - 61 d 26,7 Pa nyomáson,
Hi-bbR: 3# 3 (s, 2H); 3,0 (s# IH) ; 2,5 (m, 4H) ; 1,5 ím# 8H) ,
XSY-.WMK
PCT/FR0Q/Ö179Ö
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyüieteket: l~Prop~2“inilazocási? 4,2 vegyület (4.2) : -1R;1;· - azecán-1-1 lesöpört
3,3 (s, 2H> ; 3,0 (s, IH) ; 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, 10H) . lérop2-£n,iipipes:idin, 4.3 vegyület (4.3) : ~3k;.3;; - pi ne rl di n ··'.··· i 1 osopo t ‘H-NMR: 3,2 is, 2H); 3,1 (s, IH)? 2,3 (m, 4H); 1,5 (re, 2Hi; 1,3 (ír, 4H; ,
?. előállítás {á-Aeefcxl-S-klórfenil) ~trifluo3Ctttetáns»«lf©náfc, Va.l vegyület.
(Va.l): X - 3-CI; Ύ - H; 2 - OTf
26,7 g 1-í3-kiór-4“hidröXÍ£eni.1)elánon (711.1 vegyület) és
7öö ml piridin szegyéhez 0 5C-on 26,2 ml trif.iuormetánszulfonsavanhidridet csepegtetünk. A. reakcióelegyet 0 ’C-on 36 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljnk. A maradékot 0,1 n sósav és dzkiórmetán e'· egyében felvesszük. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett, nyomáson Ispároljuk. A visszamaradó anyagot szilíkagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tiszt11jók.
*H-NMR: 8,2 (s, IH); 8,0 íd, IH); 7,8 id, IH).
A következő vegyüieteket ugyanilyen módon állítjuk elő:
(4 •Acetil-2,ő-diklérfenil) •teifleere.etácescitocá't, Ve., 2 vegyület (Va.2): X - 3-C1; Y - 6-CI; 2 - OTf *H~NMR; 8,2 (s, 2H) ; 2,6 (s, 3ΗΊ .
SSYöOMK
PCT/FRÖ0MH790 <4-BráM~2-kX6r£eniX}-krifXnezmetánewXfonát, XXXa.X wgyülefc 4 bróm-2~kX6rfeaolfeól kiindulva.
(Illa.1): X - 3~C1? Y ~ H *H~NMR: 8,1 C.s, IH); 7,7 (d, IH) ; 7,6 (d, IH) , <4-B^óm-3-klórfeniX) -trifXuometAuMuXfonát, XXXu,2 vegyület ílila.2) : X «* 2--CI; Y - H *Η~ΝΜΗ: 8,0 (m, 2H) ; 7,5 (d, XH)·.
<4~&xó^~2~matil£&niX> «trifXuoxmetánsxulfonát, IXIa.3 vegyület (Illa. 35 : X - 2~CH3; ¥ ~ H 5H~NMRí 7,7 (s, ÍR); 7,6 id, IH); 7,3 (d, XH); 2,3 is, 3H) .
4-BrÓBsf oniX-trifXxsoso&etánernXf ónét, XXXa. 4 vegyüXefc (Illa,4): X ~ Y - R xH-bbR; 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H).
(4™ [3- (l-Azepeniiyprop-X-inill -2-kXórfeuilH trifXs«xwtó:«?A£3s&t, Xa.X vegyület íla.l): X ™ 3-C1; Y ~ H? 2 ~ OTf; MR2R3 ~ azepán-l-ilosoport g (4-br6m-2-klórfeniI)-trifluormetánszulfonát (llla.l ve gyűlet5 , 0,062 g réz-jodid, 10 ml piridin és 20 ml triefcil-amin elegyéhez közömbös atmoszféra alatt 1,90 g l-pr.op~2-inilazepánt (4,1 vegyületet), majd 0,457 g diklórbisz(trifenilfoszfin)palládium katalizátort adunk. A reak clóelegyet 2 órán át vísazafolyatás közben forraljak, majd ar oldószereket csökkentett' nyomáson lepároljuk. A maradékot diklbrmetánbsn felvesszük, vízzel ©ássuk ée magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil™ ssv-ww
PCT/PR00/Ö1790 acetát 80:2ö térfogatarányú ©legyével cicáivá kromategráfiásan tisztítjuk; op.. ::: 192 xR---NXR: 7,8 (s, XH); 7,5 (nt, 2R>; 3,6 ís, 2H) ; 2,6 (m, 4H) ; 1,5 {ra, 8 K} .
A következő vegyüieteket ugyanilyen módon állítjuk elő.
(4- [3- íl-Azopanil^prop-l-inill 3-k.Xórfenil}trlfluormotánorulf orsát, la,2 vegyüiet (la.2}: X = 2-01; Y = H; 2 ::: OTf; NR2R2 ::: azepan-1-1 lesöpört ’H-NMH: 7,7 (d, XH); 7,6 ís, IH); 7,3 (d, IH}; 3,5 (s, 2R) ; 2,6 (m, 4H) ; 1,5 (m, 8H).
{<» (3- (l-Arapanil) prop-l-ioilj -S-metilfenil} ~ trrfIvovs&etánsselfonát, Xa„3 vegyüiet (la. 3): X ~ i-Ciü; Y = H; 2 ~ OTf; NFOFü === azepan-1-ilcseport XH-KMR: 7,5 (S, 1H} ; 7,4 (ja, 2H) ; 3,5 (s, 2H) ; 2,6 (nt, 4H) ; 2,3 (s, 3H); 1,5 (ra, 8H).
(4-(3-(l-Kzooasil}prop-l-inil]-2™klórfenll|taifluoxTO&fc&xwsBttXfonát, Xa.< vegyüiet (la, 4); X == 3--C1; Y = H; 2 - OTf; NR2Rj ~ azocán-1 -iiosoport
7,8 ís, IH) ? 7,5 (m, 2H) ; 3,6 {s, 2H) ; 2,6 (tn, 4H> ; 1,5 (m, 10H) « {<- [3- (i“hi,peridil)prog>-l lo.il] -2-klórfeorl} trif lnor®e tán sss.nl fonat, la, 5 vegyüiet (la. 5): X « 3-C1? Y = H; 2 == OTf; NR2R3 piperidin·---!--alcsoport JH~NMR: 7,8 ís, IH) ; 7,6 (m, 2H) ; 3,5 (s, 2Hj ; 2,4 (ra, 4H); 1,8 1,5 (nt, 6R) .
<4™ (3- (1-Prepán! 1} prop-1-iái I] fenil)“trifleormetánssulfonát,
Xa. 6 vegyüiet
SSY-J&W
PCT/FROÖ/01790 (I'a.6): X - Y - H; 2 - OTf; NR2R3 - azepán-1 ,-íicsoport
9. előállítás
X- [S-Rlóx-á- (4-áXuosfenáX> tsnil)staíion, V. XÖ vegyűlet (V.10): Ej « 4-fluorfenilcsoport; X - 3---C1; Y ~ H
19,7 g (4-acetil~2-klórfenil) -trífluormetánszulfonát (Va.l vegyűlet), lö g 4-fluorfenilhótsav# 2 g tetxakisz(trífenílfoszfin)palládium, 17# 9 g nátrium-karbonát#
84#5 ml viz# 591 ml toluol# 200 ml etanol és 5,51 g lítiumklorid eiegyét közömbös atmoszféra alatt 8 órán át 60 °C-on keverjük. Ezután a keverést szobahőmérsékleten még 12 órán át folytatjuk. A képződött elegyet szűrjük# és a szőriekből az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szílikagél oszlopon cíklohexán és etil-acetát 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk; hozam -= 94 XH-NMR: 8,0 (s# IH); 7# 9 (d, IH) #· 7,5 ím, 3H) ; 7# 3 (m# 2.H) ; 2,6 ís, 3H) .
Az V.ll - V.13 vegyüieteket# amelyeket az 1. táblázatban adunk meg# ugyanilyen módon állítjuk, elő:
X» táblázat
SSY-WW.
PCT/FR0Ö/0f798
SSYta/MK
PCDfROö/OnW
1-(2,6-Dxklóxbxfenxl-4-il>«tanon, V.16 vegyület
ÍV, 16) : R; ::: fenilesoport; X ~ 3-C1: Y : S-Cl $,0 (s, 2H}; P 4. í®, 3H) ; 7,2 ím, 2H}? 2, 6 (s, 3H) .
1-<2,6~Dxklóx~4'~fluox&xfenxl-4~xl}«tanon, V.17 vegyület
ÍV117); Rí - 4~fincrfenilcsoport; X - 3~C1; Y - S-CI tH~NXE: 8,0 ís, 2Rí ; 7,3 (m, 42} ; 2,6 (s, 3R; ,
10, olőállités
3-Klór~3~{3~klór~4~(3,3,5,S-tetrámefeilcíklohexil)fenil1proponál, XV,1 vegyület (IV. 1; : FI 3,3,5, 8~tetraoetiiciklohexiicsoport; X - 3-11.; γ · w
3,7.2 ml dimetilforcamid 20 ml vizzientes diklórmetánnal készüi.t oldatához ·· 1· SC és 2 VG közötti hőmérsékleten 3,51 ml oxaiii-klorldot csepegtetünk, majd a reakcioeiegyer 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután gyorsan 3,22 g 1-f3-klór-2
Q
PCT/FROÖ/ŐÍ790 (3,3,5,5-tetrametiÍcikiohexii}fenil]etanon ÍV, 6 vegyület) 10 ml dikiórmetánnal készült oldatét adjuk hozzá, és az elegyek szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, kzt követően víz és jég elegyére öntjük, majd 20 ml 2,84 mólos vizes nátrium-etoxid-oldatot adunk hozzá. A képződött elegyet 50 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 50 mi vízzel mossuk, a fázisokat elkülönülés után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon ciklohexán és etilacetát 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
5H-NMR: 10,2 Cd, IH) ; 7,7 (s, ÍR}; 7,5 (d, 1K) ; 7,3 (d, IH) ; 6,6 (d, IH) ; 3,4 (m, IH) ; 1,5 Cm, 2H) ; 1,3 ím, 4H); 1,1 (S, SH} ; 0,9 ís, 6H) .
A 2. és 3. táblázatban látható IV,2 - XV.18 vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
2, táblásat
ÍXVA) általános képletü vegyüietek
vagyaiét | X | o,p,; °C vagy ’-g rt» ] | |
IV, 2 | cü.. “ii........ CU, | H | 10,1 (d, IH); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 6,9 ím, IH)? 2.9 ím, IH}; 1.4-0.8 (18H) |
IV, 3 | Ji | H | 146 |
IV, 4 | .......ü | H |
SSYÜé/MK
PCT/FROO/01 90
SSY-36/MK
PCT/FRÖÖ/ÓÍ79Ö
3, táblázat
3-KXór-4“ (3 , 3 , 5~S~fcefcramfcileikl©h«ad.l> feailati», XX. í vegyüiet n·.
• > 5 ,·' ·> ír 5 :';^íí5»V sQpOá ·.. i
OT-36MS.
P€T/FRO9/0n9Ö
5,3 g nátrium-hidroxidot közömbös atmoszféra alatt és élénk keverés közben 150 ml vízben oldunk. Az oldathoz 80 ml 1,4dioxánt .adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. Ezután 130 ml 1,4-dioxánban oldott 15 g 3-“klór-3-[3-klór-4-(3, 3, 5,5tétremetilciklohexil)fenil]proponált adunk hozzá gyorsan, és az elegyet 1 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és nagy térfogat diklórmekánba öntjük. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon oiklohexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk? hozam ™ 80 %.
7,5 (s, IH) ? 7,3 (m, 2H) ? 4,2 (s, IH) ; 3,2 (m, IH); 1,4 (m, 2H); 1,2 (m, 4H)? 1,0 (s, ÓH)? 0,9 (s, 6H),
A 4. és 5. táblázatban látható II.2 - 11.16 vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
4. táblázat (IIA) általános képietü vegyületek
Vegyüiet | Hí.................................. | X | o.p.? °C vagy NMR | | ||
7.3 | (d,2H) ? 7.2 (d,2H) ? | ||||
< | y | 4.1 | (s,lH)? | ||
/Zó | H,C ··-'· | v | H | 2.9 | (m, IH) ? 1.5-1.1 |
Cm, | ÓH) ? | ||||
1.0 | (s,6H) ; 0.9 (s,6H) j | ||||
ZZJ | H |
a ο
PCT/FRGŐ/Ö179Ö
PCT/FRŐÖ/önse
5. táblásat (118) általános képletű vegyüíetek
Vegyület | te............................. | y | o.p.? *C vagy te | NMR | ||
h3c·^ | A | 7,6 | ís,IH); 7,5 | ís,!H) ; | ||
< | >...... | 4.4 | (s,lH) ; 3,9 | ím, IH) ? | ||
//J2 | h.5c··'·' | A | 5-Ci | 2.0 1.1 | (ty2H) ; 1,2 ÍS,8H) ? 0,9 | ím, 4H) ; (s,6H) |
HSC-. | t | 7,6 | (s,lH) ; 7.4 | ís, IH)? | ||
< | 3.6 | ís,iR) ; 3.2 | ím,IH); | |||
//J3 | HSC'·' | V | 6-Cl | 1,6- | 1,1 (m,6H) ,· | |
Of ss | 1,0 | (s,6H) ; 0,9 | ís, 6H) |
12, előállítás , S-Diflunrf«nilhórsav, 2,1 vegyület g I-bróm-· 3, 5-difluorfoenzol és 300 ml dietil-éter ©legyéhez -78 4C-ok 31,5 ml terc-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át -78 ”C-on keverjük, majd 14,2 mi trimet.ilborátot adunk hozzá. A keverést még 1 órán át -78 öC-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten, folytatjuk. Az eiegyhez 200 ml 1 n sósavat adunk. A képződött elegyet dietii-éterrel extraháijuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hídrogén-karfoonát-oidattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot clklohexánban felvesszük, és a csapadékot szűréssel elkülönítjük.
hi-NMRi 7,4 (m, 3H) ; 7,2 (m, 2H) .
13, előállítás é-Brőm-S-klÓMcetofenon, Va,3 vegyület ÍVa.3): X - 3-C1? Y - H; 2 - Br
SSY-3&MK
PCT/FR0ÖXH790
133,34 g alumínium-klorid és 600 ml dikiórmetán elegyéhez 0 öC-on '100 g 4-brómacetofenon 250 ml díklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük. Az eíegyet 2 órán át 0 ®C~on keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 28,3 ml -75 öC~on eiőfagyasztott klórt buborékolhatunk bele. 31 reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hidrolizáljuk. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson - lepároljuk. A maradékot hexánból átkristályositjuk; hozam “ 57 %; op. 80 ’C.
14. előállítás
3-KXör-S- (4-kn:órv<3-kXórfenil}proponál, XYa.X wgyület
ÍIVa.15: X :K: 3-C1; ¥ - K; 2 - Br ml dimetilformamid és 200 mi díklórmetán elegyéhez 3 *C és 6 C* közötti hőmérsékleten élénk keverés közben 15,08 ml oxaiil-kloridot adunk. Szobahőmérsékletre való melegítés után az eíegyet 30 percig keverjük, majd 13,4 g 4~forőm~3~klőracetöfenon (Va.3 vegyület) 40 ml díklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 18,9 g nátrium-acetát 50 ml vízzel készült oldatával hidrolizáljuk. Az eíegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a vizes fázist díklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot ciklóhexánból átkristáiyosítjuk; hozam. « 87 %; op, - 134 °C
15. előállítás ssy-wmk
PCT/FROO/O1790
1~[3- (4-Bs:óm-3-klórf évii)prop-2-ínil]a&epán, la. 7 vegyület (Ja. Ζ}:' X :=: 3-C1; Y === H? 2 - Br; NR2Rj = aze.pán-1-ílcsöport.
a; 1-Brőm-2-klór.....4~etinllbenzöl,· 11a,1 vegyület
6,9 q nátrium-hidroxidot közömbös atmoszféra alatt 220 ml vízben oldunk, és az oldatot 100 ml 1,4-dioxán hozzáadása után 75 cC-on melegítjük. Ezt követően 16 g 3-kiór-3~di-bróm-3klórfení 1 tpropená 1 (íVst.l vagyaiét; 400 ml 1, i-dioxánnai. készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést 35 aG-on még 30 percig folytat juk. Ezután a reakeióelegyet. szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 1300 ml dikiőrmetánnai hígítjuk. Ά fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentért nyomáson lepároljuk, A kapott vegyületet. közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
b; l-(3- (a-Brőm-2-klőrfenii?prop-2-íniijazepán, la.7 vegyület
2,46 mi hexametiiérdmín és 40 ml 1,2-dimetöxietán elegyéhez
2,53 mi 36 %-os. vi zes förmaídehid-Oidstot adunk. A képződött oldatot 4,28 g a) lépésben kapott vegyület, 0,17 g réz(ΓΙ;-kloriddíhidrát és 120 ml 1,2-dimetoxietán elegyéhez adjuk. A reakoibeiegyet 1 órán át keverés és visszafoiyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson iepároijuk, és a. visszamaradó anyagot szllikagél oszlopon ciklohexén és etil-acetát 90:10-től 80:20-ig változó térfogatarányú elegyével élűéivé kromatográfiásan tisztítjuk; hozam -= 82 %, 1H~NíkR: 7,7 ;d, 111); 7,6 (s, IH) ; 7,2 Ód, 1.11; ; 3,5 ús, zh) ; 2,6 ím, 4H); 1,5 ím, 8H).
16. előállítás
SSYÜfi/VK
PCT/FRÖÖ/Ö I7W
2- < 2-Klór-<- (3- fe»il JaíSasmaatte-í-ol,
1' .1 vegyület (1*. 1) ; Rí ~ adamantán-2-ilesoport? X - 3-CXí Y - H; NR2R3 azepán~l~ilesöpört
3,1 g 1-Í3~(4--b.róm~3-klórfenil)prop-2~inil}azepán (la,7 vegyület) és 50 ml dietil-éter ©legyéhez -78 6C-pn 5f€ ml 15 %-os hexános n-butíl-lítíum-oldatot adunk# és az eiegyet 1 órán át 75 ®C-on keverjük. Ezután -78 ’C~on 1,38 g 2-adamantanon 25 ml dietil-éterrel készült, oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet -78·*C-on további 1 órán át keverjük. Ezután hagyjuk szobahőmér sékletre melegedni# majd víz és jég elegyét adjuk hozzá. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk# a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárít juk# . majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon clkiohexán és etilacetát 85:15 térfogatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk; hozam =« 73 %; op. - 95 °C.
17, előállítás
4#4-0imetilcíklohexanon , 3,1 vegyület
a) 4,4-Dimetil.cíklo.hex-2-enon ml tout-3“én-2-on és 88 ml 2-metilpropíona.ldehid 450 ml benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1 ml tömény kénsavat adunk# és a reakcióelegyet 13 órán át vísszafolyatás köz.ben forraljuk# miközben a képződött vizet azeotroposan eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük# teli tett vizes nátrium-hidrogén-karfeonát-oldattal és vízzel mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk# és az oldószert SSY-WMK
PCT/FRÖÖ/ÖS79Ö csökkentett nyomáson lepároljuk. Oesztillácíóva.1 32,1 g várt vegyületet különítünk el? fp. 78 ’C (22 mbar nyomáson). b) 31,1 g 4,á-dimetilciklohex-2-enont 100 mi pentánban autoklávbari 5 bar nyomáson és 1,6 g 5 %-os szénhordozős palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakciőelegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
IS. előállítás
2-Klőr-é-<4,4-őlmetiloiklohexillfenol, XX. X vegyület
a) 2-Klőr-4- (I-hídroxi-4,4-dimetilciklohexii) fenol
15,1 g 4-bróm-2-klőrfenol 150 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 ’c-ra hűtött oldatához 100 ml 1,6 mólos hexánon n-butillítium-oldatot adunk, és a reakeiőelegyet -78 °C~on 1 órán át keverjük* Ezután 10,1 g 4,4-dimetilciklohexanont (3.1 vegyülefcet) adunk hozzá, és a keverést -78 °C-on további 30 percig, majd szobahőmérsékleten 12 érán át folytatjuk. A reakeiőelegyet 1 n sósavval hidroiizáljuk és etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 98:2-tól 90:1.0-ig változó térfogatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 11,8 g szilárd anyagot kapunk.
7,4 (s, IH) ; 7,2 (d, 2H); 8,9 (d, 2H)? 4,5 (s, IH)? 1,91,1. (m, 8H); 0,9 (s, 6H) .
b) 11,8 g 2-kió.r-4-(l-hidroxi-4,4-dimetilcikiohexil) fenol és 200 mi ecetsav elegyéhez 50 mi 57 %-os vizes hidrogén-jodíd-oldatot adunk. A reakeiőelegyet 3 órán át visszafolyttá® közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A.maraPCI7FSÚ0/ÍH79Ö dékofc dietil-éterben felvesszük és nátrium-hidroxld-oldattai, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 32 oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon eiklohexán és etilacetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
3-H”NMR: 9,8 (s, IH); 7,1 (s, IH) ? 7 (d, IH); 6,9 (d, IH) ; 1,9 (m, IH) ; 1,6-1,2 (m, ÖH) ; 0,9 (s, 6H) .
XXX.1 vegyülőt
9,7 g 2-klór-4-(4,4-dimetilciklohexíi)fenol (IX.1 vegyület) és 60 ml piridin elegyéhez 5 °C-on 8,2 ml trifluormetáns2ulfonsavanhidridet adunk, és a reakoióelegyet 0 eC-on 30 percig állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután hidrolizáljuk és diklőrmetánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot toluoibán felvesszük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon eiklohexán és etil-acetát 100:0től 99:1-ig változó térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 15 g vegyületet kapunk.
7,7 (s, IH) ; 7,5 (d, IH) ? 7,4 (d, IH) r 2,5 <m, la); 1,61,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H) .
SSY-.WMK
FCT/FW/önW
1-(3-( (3,3,5, 5-tetxametdloikloMeKxl) feni! 1 pxop-2ini.l íazepán-hidrcklorid (X) : Rí - 3,3, 5,5~tetrametiicik.Iohexilcaopört; X - 3-C1; Y - H; A « -OssC- csoport, őfbky - azepán-l-ilcsöpcrt
2,57 g 3-klór~4~ (3,3,5,5-fcotr«metxlcikiohexil) fen Hetin (11,1 vegyüiet) és 20 ml 1,2-dímetoxíetán elegyéhez közömbös atmoszféra alatt 0,08 g réz<XX>-klorid-dihidrátot, majd gyorsan 1,19 ml formaldehidet és 1,162 ml hexametilénimint tartalmazó dimetovietánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre bökjük# és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot diétáiéterben felvesszük, és az oldaton gyors keverés közben hidrogén™ kiorid gázt buborékoltatunk át, A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük·. Bzt a csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk#· majd tolnolből áfckristályosit inka hozam - 75 %; op. 137 ®C (HC1).
A 2-16. példák szerinti vegyületeket, amelyeket a 6, és 71 táblázatban adunk meg, ugyanilyen módon állítjuk elő:
«. táblássat
SSOWMK
PCT/PR8Ö/Ö179Ö
PCT/HW0179Ö
7, táblázat
Ι- [3- (4“Adamantán~2“il“3”klórfenil) prop-2~i.nil] azepánhidroklorid
SSY-26/MK
PCT/FRW017W (1} : R; » adamantán-2-ilcsoport; X ® 3-Cl; Y ~ H; A ™ -GC- csoport; RR2R3 SE azepán-l-ilcsoport.
3,98 g 2~{2~fclőr~4~(3~<l-azepaniX}prop-linil]íen.il}adamantán-2-ol (I* .1 vegyület), 20 ml. acetonitrll és 10 ml dikiórmetán eltgyéhez közömbös atmoszféra alatt 3,49 g nátríum-jcdidofc, majd 2,35 ml klőrtrímetilszilánt adunk. A reakoiőelegyet 2 órán át 30 &c-on keverjük, majd 1,06 ml ecetsavat, 10 mi acetonitrilt és 1,81 g cinkport adunk hozzá. Ezután. 3 órán át 80 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, szűrjük, és a kiszűrt anyagot dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton·szárítjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szíiikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 87,5;12,5 térfogatarányű elegyével elválva kromatográfiásan tisztítjuk; op. ~ 218 ŰC (HCI) .
18. példa l-(3-(2-X1ÓZ-35,5’™d££XnezhifeniX-i~iX)prop-2-iniX]azepánfeidro.kXorid (1) : Rj. 3,5-dif luorfenilcsoport; X ™ 3-C.l; ¥ B; A -- -OCcsoport; NR2R3 azepán-l-ilcsoport
9,5 g {4-.[3-(l-azepanil)prop-l-ínil}-2-klórfenil|trífuormetánszuifonát (la.l vegyület), 5 g 3, S-difluorfenilbórsav (2.1 vegyület}? 31 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonátoldat, 2,1 g lítium-klorid, 300 ml toiuol, 100 nd etanol és 0,7 •g tetra-kisz'Ctrifenilfoszfin}palládium elegyét közömbös- atmoszféra alatt 12 órán át 80 *C~on melegítjük. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson iepároljuk, és a visszamaradó anyagot
WMflE
PCT/FRO0/Ö179O szílikagél oszlopon toluol és etanol 99:1 tértogatarányű elegye vei eluálva kromatográfiásán tisztítjuk, A kapott vegyületek díetil-éterben felvesszük, és az oldaton hídrogén-kloridat bubo rék.oltatunk át, A kivált csapadékot kiszűrjük és toluolból átkristályosítjuk; op. - 196 °C ÍHC1).
A 19-32, példa szerinti vegyüieteket, amelyekét a 8. táfelá zatfoan adunk .meg, ugyanilyen módon állítjuk elő,
8, táblázat
SSYU6/MK
PCT/FRGO/0179Ö
SSY-.só/MK
PCTZFRWÖI790 (e) *Η~ΝΜΗ: 7,8 (8, IH); 7,7 (s, 1K); 7,6-7,5 ím, 4H); 4,3 (s, 2R|; 3,4-3,3 (m, 4H) ; 1,9 (m, 4H) ; 1,6 Cm, 4R) (d) xH-HMRí 7,8 ís, ÍR}? 7,6-7,1 (m, SH); 4,3 (s, 2ΠΒ 3,4 (m, 2KB 3,3 (m, 2MB 1,8 fm, 4HB 1,6 (ni, 4K)
31. példa
X-< 3- [4- (3,5-PifXaarfaaii) 3-kXórfaniX] ρχορ-2-iniX >araaá.abidrokXarid (IB B «= 3,5-dif luorfenilcsoport; X :::; 3~CB Y - H; A ~ -OCcsoport; NR2R3 - azocán-l-ilcsoport op. - 182 ’C (HCI; 0,1 H2Ö} < 3- [4“· <3, S^BXf Xnarf aa.il) -3-klérf®ail] pr©p-2-iaXX Iplparidla»· {I}: Rj ™ 3,5-difluorfenilcsoport; X - 3-C1; ¥ - R; A - -CCcsoport; NR2R3 - piperidin-l-ilcsopozt op. - 220 ’C í'RCl) a példa hidroklorid
ÍXB Rj = 4, 4-dimetilciklohexilcsoport; X « 3-C1; Y ~ R; A -™ C^C- csoport; SS2R3 - azepán-l-ilcsoport
3,6 5 l-prop-2-inilazepán í4.Bvegyület), 8 g [4-(4,4-. dimetilciklohexil) -3-kXöríenil.j -trifluormetánszulfonát < 111. 1 vegyület), 0,103 g réz-jodid, 1,83 g lítium-klorid, 200 ml trietil-amin és 100 mi piridin elegyéhez közömbös atmoszféra alatt 0,76 g dikiőrfoiszítrifenilfoszfinipalládiumot adunk. A re akcióelegyet 12 érán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután ss.v-se.Mk rcT/FRÖö/Öi79Ö az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot: szilikagél oszlopon ciklohexán és etii-aeetát 95: S térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldaton hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A képződött hidrokloridsót szűréssel elkülönítjük, majd toluolból átkristályositjuk.
34, példa l-< <3j -3- [3-Öőr-4- (3,3, S f S-tatrametileik.lohaxiij fanéi jpropan-áél> aaepá^-hidrokloréd (I) : Rí -= 3,3,5,5-tetrametilciklohexilcsoport; X 3-C1? Y - H; A - (a) képletö csoport; NR^R? - azepán-í-ilcsoport
2,23 g 1. példa szerinti vegyüíetet 40 ml petroléterben közömbös atmoszféra alatt és környezeti nyomáson 2,3 ml ciklohexén, valamint 0,23 g kalcium-karbonátra felvitt és 3,S % ólommal mérgezett palládíumkatalizátor (Lindlar-katalizátor) jelenlétében hidrogénezünk, A reakciőeíegyet celíten át szűrjük, az olajos maradékot dietíl-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk. át. A képződött csapadékot kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk; op. - 190 ÖC (HC1).
A 35-64. példa szerinti vegyületeket ugyanilyen módon állítSSY-3&MK
PCT/FR0Ö/Ö179Ö
Β, táblásat
SSY-',ϊφΉΚ
PCT/FROO/OS790
SSV-j&'MK.
PCT/FR00/01790
63. példa
1~( (2) ~3“ [3-KIÓX-4· (3 , S~di£luorfenil) faníl]propén~2~ 11}aasooánhídroklorld
Up « ! ' í ! 0 O ( H 0 J. ;
64. példa
1™ ( (2) -3™ [S-Klór-é™ (3,5-difluorfenil) £eníl]propén~2~
11Jplperidin-hidrokloríd
( 1 ! | „ η — *> il « ISj. .p f »..· ” | -difluor | fenilesöpört; X ~ 3-C1; Y | = d; A = | \ Ϋ-1 |
let | ü csoport; | hRd-tj — | piper idin-l-ilesöpört | ||
op. | = 14 2 ° C | (HC17 | |||
65. | példa |
1~{(E)-3-[3™&lór~4“(3,3,5,S-tetrametilciklohaxil)£©nil]propán™ il} assepán-foidroklorld
SSY-36ÍMK
FCT/FRÖ&WRÖ (I) : R-, - 3, 3,5, 5-tetrametilciklohexi.lcsoport; X - 3~C1; Y ™ H; A -· (bs képletű csoport, RRsRj ® szépén-l~ílesöpört g 1. példa szerinti vegyület 25 mi toluollal készült oldatához közömbös atmoszféra alatt 19,5 ml 1 mólos toiuolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot (DISALH) csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 40 ’C-on keverjük, majd jég és víz keverékébe öntjük. A képződött elegyet dlklórmetánnal extraháijuk, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson .lepároljuk, A visszamaradó anyagot di etil-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk; hozam - 74 %; op. - 205 ’C (HClj.
A 66-69. példa szerinti vegyüieteket, amelyeket a lö. táblázatban adunk meg, ugyanilyen módon állítjuk elő.
10. táblázat
SXY-3&MK
PCT/FR00Z0Í790
70. példa
1-(3-[3-Klór~4~(3,3,5,5tetrametilciklohexil}fenil3 propil}ssepán-hldroklorid (I) : Rí ::: 3,3, 5, 5—tetpaniötilciklohexilpsoport; X - 3-C1; Y - H; A .= -GrbChb- csoport; bibid ;::: azepán-l-ilesepert
3,6 g 1. példa szerinti vegyületet 0,36 g 10 %-os szénhordozós pailádíumkatalizátor jelenlétében 50 ml etanolban hidrogénézCink. A reakoíóelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, Az olajos maradékot dietil-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatnnk át, A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk; hozam = 59 %; op.· ::: 215 °C diCi; .
A 71-35, példa szerinti vegyületeket, amelyeket a 11. táblázatban adunk meg, ugyanilyen módon állítjuk elő.
Claims (14)
- - 1--((2} -3- (2-klőr-3 ’ -f l«orbífenil-4-ii}propén-2-il'J azepán;1. (I; általános- képletü vegyületek, a képletben- A jelentése 'CsC-, --CH-CH~ vagy -CFb-CHs- csoport;·-- n értéke 1 vagy 2;- X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy metoxicsoport ;-·· Y jelentése hidrogén- vagy klór- vagy flnorarom;- Rí jelentése ciklo'hexilcéoport, amely met élcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenilesöpört, amely fluor- vagy klóratómmal vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoporttál vagy trifioormetilesöpörttai egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; cikioheptzl·-, rerc-óntil-, diói kiopropilme til·”, bioikló[3.2,1]oktanil-, 4~ te.trahidropiranil-, 4~tetrahidrotíopíranil- vagy 1- vagy 2adamantilcsoport; vagy R, jelentése fenílcsoporr, ebben az esetben azonban X vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy tg jelentése cikiohexilcsopcrt, ebben az esetben.azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;- R? és r3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8-tagú -amingyűrüt alkot; morfoiinilcsoportot, amely adott esetben a 3és 5-helyzetben metilesoportta1 helyettesitest; vagy egy 4fení1-1,2,3,6~tetrahidropirídiiesoportot, amely adott esetben a feniirészen haiogénatommal vagy trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott sói, valamint szóivétjai és híórátjai,
- 2, Az 1. igénypont, szerinti vegyületek, a képletbenSSY-36/MKPCT/FROO/O579O- A jelentése -OO, -CH-CH- vagy -CH2”CH2~ csoport;- n értéke 1;- X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport?- Y jelentése hidrogén- vagy klóratom?- R3. jelentése cikiohexilcsoport, amely metiicsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített? ienilcsoport, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxivagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített? terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamantilesöpört; vagy Rí jelentése fenlicsoport, ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R; jelentése cikiohexilcsoport. ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő?-' R2 és Rs a nitrogénatommal, tamelyhez kapcsolódnak, egy 6-8tagű amingyörűt alkot;és ezeknek a vegyületek győgyászatílag elfogadható savakkal alkotott addíciős sói, valamint szolvátjaí és hidrátjai.
- - -3-(2~klór-3* # 5’-difiuorbifsnil-4-ii}propén-2-il]azepán;ŐS- (I-((2)-3-(2-klór-3 *-metoxibifeni1-4-il·propén-2-iljazepán; valamint a vegyületek gyögyászatilag elfogadható savakkal alkotott sói, szolvátjal és hidrátjai.3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartó ző (1.1) általános képletű vegyületek, a képletben- A jelentése -OC-, -CH-CH- vagy -CH'g-CHg- csoport?- X jelentése hidrogén- vagy klőratom;- Y jelentése hidrogén- vagy klóratom?- Rí jelentése cikiohexilcsoport, amely metiicsoporttal egyszere sen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített? fenilcsoport, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamanti.lcsoport; vagy R; jelentéseSSY-MWPCT/TR00/OÍ790 ciklohexil- vagy fenilesoport# ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő# és a vegyületek gyögyászatilag elfogadható savakkal, alkotott addioiós sói# valamint szolvátjal és hidrátjai.
- 4. Az 1-3.'igénypontok bármelyike szerinti vegyületek# ahol A jelentése -CH«CH- csoport# különösen (2)-konfigurációjú CH-CH- csoport.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti- vegyületek# ahoi X jelentése klóratom és Y jelentése hidrogénatom.β.
- Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek# ahol Rí jelentése fenilesoport# amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített# és ezeknek a vegyületeknek gyögyászatilag elfogadható savakkal, alkotott addleiós sói# valamint szolvátjal és hidrátjai.
- 7. Az 1, igénypont .szerinti vegyületek közül az
- 8. A 7. igénypont szerinti (1-((2}-3-(2-klör-3’metoxib.ifenil-4-ii)propén-2~il]azepán# valamint a vegyület gyógyászatiiag elfogadható savakkal alkotott sói# szolvátjal és hidrátjai,
- 9. Eljárás az 1, igénypont szerinti# A helyén -OC- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogySSY-WMRPCT/FROO/O 1790a) amikor η ~ 1, híannich-reakcídt végzünk a (II) általános képletű feuilacetilén-származékkal·, a képletben Rlf X és Y jelen fcése az (!) általános képletre meghatározott, formaldehiddel és a HNíéRs (.1) általános képletű aminnal, a képletben R2 és r5 jelentése az ίX) általános képletre meghatározott; vagyb) Suzuki-'kapcsolást végzünk az (la) általános képletű vegyülettel, a képletben X, Y, n, R2 és R3 jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése brömatom, jodatom vagy trifluorraetánszulfonátcsoport (OTf), és egy Ri-BÍOR)? (2) általános képletű bér-származékkal·, a képletben R; jelentése az (1) általános képletre meghatározott és R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport, bázis és egy fémkatalizátor jelenlétében; vagyo) amikor’ Rx jelentése metilesöpörtfal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített ciklohexilcsoport; ci klohepti1-, 4-tétrahidropirani1-, 4tetrahídrotiopiranil- vagy adamantilesöpört, egy (la) általános képletű vegyüietet, amelyben X jelentése jód- vagy brömatom, és egy (3) általános képletű ketont, amely íb-nek felel meg, bázis jelenlétében kapcsolunk, Így (.!’) általános képletű közbenső vegyüietet kapunk, a képletben X, Y, n, R3 és R3 jelentése az (I) általános képletre meghatározott; az ÍI!) általános képletű vegyüietet ezután szelektív körülmények között redukáljuk;d) vagy egy (1) általános képletű amint, a képletben n, R? és Fb jelentése az (i) általános képletre meghatározott, és egy (Ili) általános képletű vegyüietet kapcsolunk, a képletben Fb, X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és Z je5SY-WMKPCT/FRÖO/<H 790 leütése bróm- vagy jódatom vagy trifluormetilszulfonát (tráfiét vagy OTf) csoport.
- 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti, A helyén -CH-CH- csoportot tartalmazó vegyüíetek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -OC- acetiléncsoport, naszcensz hidrogénnel vagy ciklohexén jelenlétében hidrogénezünk. 2- és E-izomerek keveréke formájában, levő (l) általános képletű,· etílénkötést tartalmazó vegyüíetek előállítására, vagy ezt a hidrogénesést hordozóra felvitt, fémkatalízátor jelenlétében végezzük 2-formában levő etilénkötést tartalmazó (I.) általános képleté vegyüíetek előállítására, vagy egy A helyén -OC- acetiléncsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet fém-hidriddel reagáltatunk E-formában levő etílénkötést tartalmazó (I) általános képletű vegyüíetek előállítására .
- 11. Eljárás A helyén -CH^-CEg™ csoportot tartalmazó 1. igénypont szerinti vegyüíetek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy {1} általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -C’H-CH- vagy -CsC- csoport# hidrogénezünk.
- 12. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
- 13. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására, amely pszichotíkus rendellenességek kezelésére alkalmas,
- 14. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására, amely a szkizofrénia pozitív és negatív tüneteinek kezelésére alkalmas.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9908532A FR2795724B1 (fr) | 1999-07-02 | 1999-07-02 | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
PCT/FR2000/001790 WO2001002380A1 (fr) | 1999-07-02 | 2000-06-27 | N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HUP0202200A2 HUP0202200A2 (en) | 2002-10-28 |
HUP0202200A3 HUP0202200A3 (en) | 2002-12-28 |
HU228983B1 true HU228983B1 (en) | 2013-07-29 |
Family
ID=9547628
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU0202200A HU228983B1 (en) | 1999-07-02 | 2000-06-27 | Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6908914B1 (hu) |
EP (1) | EP1196403B1 (hu) |
JP (1) | JP4931309B2 (hu) |
KR (1) | KR100760446B1 (hu) |
CN (1) | CN1156462C (hu) |
AR (1) | AR029374A1 (hu) |
AT (1) | ATE309231T1 (hu) |
AU (1) | AU778299B2 (hu) |
BG (1) | BG65209B1 (hu) |
BR (1) | BR0012463B1 (hu) |
CA (1) | CA2376691C (hu) |
CO (1) | CO5021196A1 (hu) |
CZ (1) | CZ300936B6 (hu) |
DE (1) | DE60023898T2 (hu) |
DK (1) | DK1196403T3 (hu) |
EA (1) | EA004048B1 (hu) |
ES (1) | ES2250160T3 (hu) |
FR (1) | FR2795724B1 (hu) |
HK (1) | HK1043122A1 (hu) |
HR (1) | HRP20010949B1 (hu) |
HU (1) | HU228983B1 (hu) |
IL (2) | IL147069A0 (hu) |
ME (1) | MEP25508A (hu) |
MX (1) | MXPA01013207A (hu) |
NO (1) | NO322230B1 (hu) |
NZ (1) | NZ516342A (hu) |
RS (1) | RS50266B (hu) |
TW (1) | TWI285640B (hu) |
UA (1) | UA71009C2 (hu) |
WO (1) | WO2001002380A1 (hu) |
ZA (1) | ZA200200018B (hu) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003017764A1 (de) * | 2001-08-23 | 2003-03-06 | Bayer Cropscience S.A. | Substituierte propargylamine |
EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790971A (fr) * | 1971-11-09 | 1973-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Metode ter voorkoming van patologische reakties die de funktie van het komplement vereisen |
JPS504086A (hu) * | 1973-01-18 | 1975-01-16 | ||
US4104383A (en) * | 1973-11-02 | 1978-08-01 | C M Industries | Derivatives of phenylpropenylamine |
GB1475314A (en) * | 1973-11-02 | 1977-06-01 | Cm Ind | Phenyl-propylamine derivatives |
US4855462A (en) * | 1988-06-17 | 1989-08-08 | Pennwalt Corporation | Antihistamines |
EP0347123A3 (en) * | 1988-06-17 | 1991-07-03 | Fisons Corporation | Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties |
US4912222A (en) * | 1988-06-17 | 1990-03-27 | Fisons Corporation | Antihistamines related to cyproheptadine |
FR2663328B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1994-08-05 | Sanofi Sa | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
EP0591426A4 (en) * | 1991-06-27 | 1996-08-21 | Univ Virginia Commonwealth | Sigma receptor ligands and the use thereof |
JP3199405B2 (ja) * | 1991-08-30 | 2001-08-20 | 生化学工業株式会社 | 肝細胞球状集塊化剤及び球状集塊化肝細胞の製造方法 |
US5486517A (en) * | 1994-05-10 | 1996-01-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents |
FR2751645B1 (fr) * | 1996-07-29 | 1998-12-24 | Sanofi Sa | Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales |
CN1183116C (zh) * | 1997-03-18 | 2005-01-05 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 取代的异喹啉类衍生物、含有它们的药物组合物、其制备方法及用途 |
-
1999
- 1999-07-02 FR FR9908532A patent/FR2795724B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-27 EP EP00946022A patent/EP1196403B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 JP JP2001507818A patent/JP4931309B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 NZ NZ516342A patent/NZ516342A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 HU HU0202200A patent/HU228983B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 DK DK00946022T patent/DK1196403T3/da active
- 2000-06-27 RS YU91101A patent/RS50266B/sr unknown
- 2000-06-27 MX MXPA01013207A patent/MXPA01013207A/es active IP Right Grant
- 2000-06-27 DE DE60023898T patent/DE60023898T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 EA EA200101209A patent/EA004048B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 ES ES00946022T patent/ES2250160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 UA UA2001128823A patent/UA71009C2/uk unknown
- 2000-06-27 WO PCT/FR2000/001790 patent/WO2001002380A1/fr active IP Right Grant
- 2000-06-27 IL IL14706900A patent/IL147069A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-27 AU AU59924/00A patent/AU778299B2/en not_active Ceased
- 2000-06-27 TW TW089112618A patent/TWI285640B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 AT AT00946022T patent/ATE309231T1/de active
- 2000-06-27 CA CA002376691A patent/CA2376691C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 CN CNB008111413A patent/CN1156462C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-27 US US10/019,205 patent/US6908914B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-27 BR BRPI0012463-0A patent/BR0012463B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 CZ CZ20014697A patent/CZ300936B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 ME MEP-255/08A patent/MEP25508A/xx unknown
- 2000-06-27 KR KR1020017016966A patent/KR100760446B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 CO CO00048530A patent/CO5021196A1/es unknown
- 2000-06-30 AR ARP000103334A patent/AR029374A1/es active IP Right Grant
-
2001
- 2001-12-12 IL IL147069A patent/IL147069A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106255A patent/BG65209B1/bg unknown
- 2001-12-21 HR HR20010949A patent/HRP20010949B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-12-27 NO NO20016392A patent/NO322230B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-02 ZA ZA200200018A patent/ZA200200018B/en unknown
- 2002-06-24 HK HK02104681.4A patent/HK1043122A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2248964C2 (ru) | Производные бензола, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
JP5747394B2 (ja) | プロテアソーム阻害剤 | |
JP2620422B2 (ja) | ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
HU228983B1 (en) | Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US6384281B1 (en) | 3-bicycloaryl-2-aminomethyl bicycloalkanes as serotonine reuptake inhibitors | |
PL203413B1 (pl) | N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |