HU228983B1 - Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU228983B1
HU228983B1 HU0202200A HUP0202200A HU228983B1 HU 228983 B1 HU228983 B1 HU 228983B1 HU 0202200 A HU0202200 A HU 0202200A HU P0202200 A HUP0202200 A HU P0202200A HU 228983 B1 HU228983 B1 HU 228983B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
hydrogen
chlorine
Prior art date
Application number
HU0202200A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Boigegrain
Martine Bourrie
Pierre Lair
Raymond Paul
Martine Poncelet
Jean-Claude Vernieres
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of HUP0202200A2 publication Critical patent/HUP0202200A2/hu
Publication of HUP0202200A3 publication Critical patent/HUP0202200A3/hu
Publication of HU228983B1 publication Critical patent/HU228983B1/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14The ring being saturated
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány benzol-származékokra, amelyek gyűrűs, specifikusan a stigma-receptorokhoz, különösen a központi idegrendszer stigma-receptoraihoz kötődő arninocsoportot tartalmáénak, ezeknek a veqyüíeteknek az .előállítására alkalmas eljárásra és a vegyületek gyógyászati készítményekben, közelebbről abtlpszíchotikus szerként való alkalmazására vonatkozik.
A szigroa-receptorokat több lígandum segítségével, ismerték fel. Először az opiát vegyületeket, a 6,7-benzömorfánokat vagy az 8KE-lö,047 jelű vegyületet, különösen a királls í+j-SKF10,041 jelű vegyületet említjük [W. R. Martin et al.,, J.
Pharztacoi. Exp. Ther. , 19 7, 511-532 (1976) ; Β. E, Martin et al.
J, Phamecel. Exp. Ther., 2 31, 539-544 {'1984}).. Ezen vegyületek közül a leggyakrabban alkalmazott a (y-)-M-aiiiInormetazocin vagy (+)-NANM és a {+;-pentazocin. Az egyik neuroleptíkas szer, a haloperidoi ís szigma-receptor lígandum, valamint a (1)-3-(3hidroxif enil.; -5.-propiIpiperidín és a ( + }-3PPP i s [&. L, Largent et al·.., Proc. hat. Acad, Sci, USA, 81, 4 983-4 981 (19843 ] .
A 4 1Q9 094 számé amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban guanidin-származékokat ismertetnek, amelyek nagyon akss vasam
PCT/FRW0Í790 tivak mint szigma-receptorokra specifikus ligandumok, és közelebbről a di(o~tolí1)guanidint vagy DTG-t említhetjük. A szigmareceptorok, anatómiai eloszlását az agyban autoradiográfiás úton vizsgálták azután, hogy ezeket a receptorokat E. Webet és munkatársai szerint [Proc. áfát. Acad. Sci. 7SA, 83, 8784-8788 (1986)1 DTG-vel# illetve G. L. Largent és munkatársai szerint í<3, Aharmácoi, Sxp. Ther. ί» 238, 739-748 (1986)1 {>-3FPP-vel jeleztek. As autoradiográfiás vizsgálat lehetővé tette es agyban a szigma-receptorok azonosítását egészen világosan és megkülönböztetve a többi opiátreceptortól, valamint a fenciklidin receptoroktól. A szigma-receptorok különösen bőségesen találhatók & központi idegrendszerben és az agytörzsben, a limfoikus rendszerben és azokban a régiókban koncentrálódnak, amelyek az érzelmek szabályozásában vesznek részt. Szigma-receptorok különféle perifériás szövetekben is előfordulnak. A szígma-receptoroknak két típusát különböztetik meg. A ( + )-SKP-1Q# 047 típusú ligandumok szelektíven a szigma-1 receptorokhoz kötődnek# míg más ligandumok# például a DTÖ, a haloperidol vagy a Η·}~3-ΡΡΡ nagy affinitást mutat mind a szígma-1, mind a sz.í.gma~2 receptorral szemben.
Az EP 461 986 számú európai szabadalmi leírásban (A) áltálé nos képletű-vegyületeket ismertetnek# amelyek szelektíven kötődnek a szigma-receptorokhoz# és amelyek antipszichotikus hatásúak.
A vegyüietek ezen csoportjából a (2) - [3-(3-k.lór-4ciklohexílfenil)allil]azepán-hidrokloridot, azaz az (Al) képletű vegyületet tanulmányozták közelebbről. Itt a dee.rop.har.eatz>ogy.
SSY-WMK
->
PCT/FROO/O i ?90
32(6), 605-61 5 (19 9 35 és az Euz< 2. Pharmacol., 231(35, 465-167 (19 93) irodalmi h e1yekre u fca1ha fcu n k,
Az (A; általános képletű vegyületek azonban olyan speciális tulajdonsággal rendelkeznek, amely akár hátránynak is tekinthető. Ez á tulajdonság, amely a metabolizáció során mutatkozik meg, a CYP 2D6~-n.uk nevezett P450 cítokromtől való függés,
1957-ben első alkalommal mérlegelték, hogy az öröklődés! különbségek felelősek lehetnek a gyógyászati termékekre adott válaszokban megfigyelhető eltérésekért.
Az oxidativ métából izmus nagy változatosságot mutat egyedek és fajok között. Az utóbbi 15 évben végzett kutatások szerint a multigén citokróm P45Q (CYP) család funkcionális expresszáiásában mutatkozó eltérés okozza ezeket a különbségeket. Az emberben eddig már jellemzett 2550 citokróm izotermák között csak néhány játszik szerepet a gyógyászati termékek oxidatív me taboli zmusában . Ezzel kapcsolatban a Xenöbi-ot ,í ca, 16, 367-378 (1986; irodalmi helyre utalhatunk· A mai napig a CYP
1A2, a CYP 2A6, a CYP 2C9, a CYP 2D6, a CYP 20 9, a CYP 2E1. és a
CYP 3A5-et azonosították klinikai fontosságuk alapján. Jelenleg ügy gondolják, hogy a CYP 3.A4, a CYP 2P6 és a CYP 2C9 felelős (és eltérő mértékben; a gyógyászati termékek oxidativ metabolizmusának 90 %-áért, Noha ezeknek az izotermáknak a funkcionális expressziója szabályozott, és számos környezeti és fiziológiai, tényező befolyásolja, a genetikai tényezők hatása a iegkifejezetteöc, ami alátámaszt j.a, hogy a. polimorfizmus fontos szerepet játszik a gyógyászati termékek oxidációjában. Ezek közül a polimorfizmusok közül, többet már tanulmányoztak, különösen a CYP
SSY-36/MK
PCT/PRőaWW
2C19 és a CYP 206 polimorfizmusait. Közelebbről. a C¥h 2D6 polimorfizmusának a klinikai fontosságát a debrisokin 4~ hidroxilezésében matatták ki (Ciin. Pharmacol. Ther., 50, 233238 (1991)]. A C¥P 206 genetikai polimorfizmosa felelős több mint 30 fontos gyógyászati termék problematikus roetabo1izmosáért, és ez a kaukázusi populációnak egészen 10 %~át érinti (lassú metaboiizálőki. Most már megmutatták, hogy ez az izoterma ellenőrzi a gyógyászati termékek biotranszformációját, például az aritmiaellenes szerekét, a β-blokkolőkét, a vérnyomáscsökkentő szerekét, az antíanginás szerekét, a neuroleptíkus szerekét és a depressziőellenes szerekét. Néhány kivételtől eltekintve ereket a gyógyászati termékeket a pszichiátriában és a kardiovaszkuláris gyógyszerezésben használják hosszantartó kezelésre.
A farmakokinetikai következmények különösen kvantitatív jel legöek: a lassan metabolizáló egyebeknél magasabb a változatlan termék szintje, mint másoknál. Ezeknek a 'kvantitatív különbségeknek figyelemreméltó klinikai jelentősége van azon molekulák esetében, amelyeknek kicsi a terápiás indexük.
A genetika tehát nagy mértékben befolyásolja a hatékonyságban és a mellékhatásokban megfigyelt különbségeket az egyedek között. Ily módon fontos annak meghatározása, hogy a gyógyászati termékek metabolizmusa módosítható-e egy enzim genetikai hiánya esetében.
A jelen találmány szerint új benzolszármazékokat találtunk szigma-receptorok, különösen a központi idegrendszerben levő receptorok számára, amelyek antipszichotíkus hatásúak, de kis seSSY.MMR
FCT/FR00/0H90 besseggei metabolizálődnak és/vagy az oxidatív folyamatban a CYP 2D6 kevéssé vagy egyáltalán nem vess részt.
Ily módon a jelen találmány - egyik megvalósítási módjának megfelelően - /1) általános képletü vegyüietekre, ezeknek a vegyüieteknek győgyászatílag elfogadható savakkal alkotott addloiás sóira, valamint szoivátjaira és hidrátjaira vonatkozik, a képletben
- A jelentése -Cte-, -CH»CH~ vagy -CHg-CHs- csoport;
- n értéke 1 vagy 2;
- X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metál- vagy metoxiesoport;
-· Χ jelentése hidrogén- vagy kiér- vagy fluoratom;
- Rj jelentése cikiohexilcsoport, amely metiicsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenlicsoport, amely fluor- vagy klórétómmal vagy 1-3 szénatomos alkoxlcsoporttal vagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; cikioheptil·-, terc-buti.l-, diciklopropílmetil-·, biciklo[3.2.I]oktanil-, 4tetrahidropiranii-, 4-tetrahidrotiopiranil- vagy 1- vagy 2adamantilesöpört; vagy Rx jelentése fenlicsoport, ebben aa esetben azonban X vagy Y jelentése hidrogénétómtól eltérő; vagy R· jelentése cikiohexilcsoport, ebben aa esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
- R2 és R3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8-tagű amingyűrdt alkot; morfolinílcsoportot, amely adott esetben a 3és 5-helyzetben metiicsoporttal helyettesített; vagy egy 4fenil-i,2,3,6-tetrahídropirídilcsoportot, amely adott esetben a
PCT/FRÖO1790 fenilrészen halogénatomal vagy trifluormetil-', 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített.
Az alkiícsoport egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-alapú egyvegyértékü csoport.
Az 1-4 szénatomos alkiícsoport” olyan, alkilcsoportra utal, amely 1-4 szénatomot tartalmaz.
Az aíkoxicsoport egy O-alkilcsoportot jelent.
Az (1) általános képietű vegyületek kézül előnyösek azok, amelyekben
- A jelentése -CC-, -CH~CH- vagy csoport;
- -n értéke 1;
- X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metiicsoport;
- Y jelentése hidrogén- vagy klóratom;
- Rí jelentése ciklohexilcsoport, amely metilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenilesöpört, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxivagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamantilcsoport; vagy Rs, jelentése fenilcsoport, azonban ebben az esetben X és ¥ jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R· jelentése ciklohexilcsoport ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
- R2 és Rs a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 6-8tagú amingyűrűt alkot;
és ezeknek a vegyületek gyógyászatilag elfogadható savakkal alkotott addiciős söl, valamint szolváfjai és hidrátjai.
Az utóbb meghatározott találmány szerinti (Is általános kép leta vegyületek közül előnyösek az (1.1) általános képletü vegyületek, és ezeknek a vegyúleteknek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott addlciós sói, valamint szolvátjai és hidratjei, ahol a képletben
- A jelentése -OC-, ™CH::::CH- vagy -CH2-CH2- csoport?
X jelentése hidrogén- vagy klótatom;
- ¥ jelentése hidrogén- vagy klóratom;
- Rj jelentése ciklohexílesöpört, amely betűcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített? fenilosoport, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxic'soporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamantílesöpört? vagy Rí jelentése ciklohexil- vagy fenilcsoport, ebben az esetben azonban X és ¥ jelentése hidrogénatomtól eltérd,
A találmány szerinti (1,1) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben A jelentése -CH-CH- csoport, különösen (2)-konfigurációjú -CH-CK- csoport.
Azok az (1,1) általános képletü vegyületek, ás a vegyületek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott addlciós sói, valamint szolvátjai és hidrátja! szintén előnyösek, amelyekben X jelentése klóratom, előnyösen a fenilcseport 3-as helyzetében, és ¥ jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek azok az (1.1) általános képleté vegyülő tek, és a vegyületek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott addlciós sói, valamint szolvátjai és hidrátja!, amelyekben
SSV-M*MX
PCF/PR8CMH?W
Η· jelentése fluor- vagy kióratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport.
A következő vegyületek,
- az 1-((2)-3--- (2-klór-3* -fluorbifenil-4-il}propén-2-íl] azepán,*
- az 1-HZ) -3-(2---kiór-3 ’ , 5*-difluorbifenil-4”ii}propÉn-2~ iijazepán;
és különösen
- az Ι - [ (2) --3- {2-klór-3‘ -metoxibífenil-4-ii} propén-2-il] a répán; valamint a vegyületek gyógyászatílag elfogadható savakkal, alkotott sói, szolvátjai és hidrátjai rendkívül előnyösek.
A találmány szerinti vegyületek sóit a szakember által, jól ismert módszerekkel állítjuk elő.
A találmány szerinti (I) általános képietű vegyületek sói azokat a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókat jelentik, amelyek, az (I) általános képietű vegyületek elválasztását vagy megfelelő kristályosítását lehetővé teszik, valamint a gyógyászatiig elfogadható sók. A megfelelő savakra példaként a pikrínsavat, az oxálsavat vagy egy optikailag aktív savat, például a borkősavat, a dlbenzoilborkősavat, a mandulasavat vagy a kámforszulfonsavat említhetjük, és azokat, amelyek fiziológiásán elfogadható sókat képeznek, ilyen só például a hldroklorid, a hidrobromid, a szulfát, a hidrogén-szulfát, a dihidrogénfoszfát, a maleát, a fémárát, a 2-naftaIinszulfonát vagy a paratoluolszulfonat. Az (1) általános képietű vegyületek sói közül a hidr.okloridok a legelőnyösebbek.
SSY-3&MK
PCT/FRÖÖ/ÖS79Ö
Amikor egy találmány szerinti vegyüiet egy vagy több aszimmetrián szénatomot, tartalmaz, a vegyüietnek az optikai izomerjel szintén, a találmány körébe tartoznak.
Amikor egy találmány szerinti vegyüiet sztereoizoméríát mutat, például axiáiis-ekvatcriális típusút vagy Z™E típusút, a találmány ezen vegyüiet minden szteroízomerjét magában foglalja.
A találmány kiterjed az (15 általános képietü vegyületek tiszta izomer formáira, de az izomerek, bármilyen arányú keveréke is a találmány körébe tartozik. Az (!) általános képietü vegyületeket tiszta izomerek formájában'hagyományos elválasztási technikákkal különítjük el; például, a racém elegy optikailag aktív savval vagy bázissal alkotott sójának frakcionált átkrístályositásával, ennek az elve jöl ismert, vagy hagyományos kromatográfiás módszerekkel királis vagy nemkiráiis adszorbensen? például szilikagélen. vagy C5§-ojtott szilikagélen végezhetünk elválasztást, és eiuálöszerként. ©legyeket, például klórozott oldószerek és alkohol elegyét használhatjuk.
A fenti (15 általános képietü vegyületek körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben egy vagy több hidrogénatomot, szén- vagy halogénatomot, különösen klóratomot vagy fluoratomot az atomok radioaktív izotópjaival, például triciummal vagy szénlé-gyei helyettesítünk. Az ilyen jelzett vegyületek a metaboliz™ jb«s kutatásában vagy farmakokinetikai és biokémiai vizsgálatokban receptor ligandumként használhatók.
Az (I) általános képietü vegyületek molekulájában és a teák ció közbenső termékeiben jelen levő funkciós csoportok véglegesen vagy átmenetileg olyan ^Adócsoportokkal lehetnek védettek, ssyöömk
FCTíTRÖO/ÍÜ 790 amelyek a várt vegyületek egyértelmű szintézisét biztosítják. A védőcsoport.-bevezetési és -eltávolítás.! reakciókat a szakember által jól ismert módszerekkel végezzük. Az aminek, alkoholok, fenolttolok vagy karbonsavak átmeneti védőcsoportja olyan védőcsoportokat jelent, mint amelyeket Sreene ϊ, és dnts P, G. M, leírt a Protective Gronps in Organlc Synthesis című könyvében (ed. John Wiley and Sons, 1991) és Kocienski P. J. & Proteeting Groupe (Georg Thieme Verlag, 1994) című könyvében leírt.
A szakember meg tudja választani a megfelelő védőcsoportokat/Az (1) általános képletű vegyületek más funkciós csoportok prekurzor csoportjait ís tartalmazhatják, amelyeket később alakítunk ki egy vagy több lépésben.
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas eljárás is, amelyre jellemző, hogy
1) amikor A jelentése -CO csoport:
a) és n 1, Mannich-reakcíót végzünk a (1.1) általános képlető feníXacetílén-származékkai, a képletben R$, X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott^ formaldehiddel és a HNRgRs (!) általános képletű amínnal, a képletben R? és R-j jelentése az (!) általános képletre meghatározott;
b) vagy Suzuki-kapesolást végzünk az (la) általános képletű vegyülettel, .a képletben X, Y, n, Rj és jelentése az (I) általános képletre meghatározott, és t jelentése brőmatom, jódatóm vagy frifluormetánszuifonátcsoport (OTf), és egy Rj-B(OR}2 (2) általános képletű bőr-származékkal, a képletben R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport, bázis és egy fémkatalisátor jelenlétében;
PCT/FRÖ0/Oí7eo
o) vagy, amikor Rj jelentése metilcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített ciklohexilcsoport,* cikloheptil-, 4-tetrahldropiranil-, 4tetrahidrotiopiranil- vagy adamantílcsoport, egy (la) általános képietű vegyületet, amelyben 2 jelentése jód- vagy brómatom, és egy (3) általános képietű ketont, amely Rj-nek felel meg, bázis jelenlétében kapcsolunk, igy (I*) általános képietű közbenső vegyületet kapunk, a képletben X, Y, n, R3 és áb jelentése az (1) általános képletre meghatározott; az (!') általános képietű vegyületet ezután szelektív körülmények között redukáljuk;
d) vagy egy (4) általános képíetü amint, a képletben n, R$> és R3 jelentése az (I) általános képletre meghatározott# és egy (111) általános képíetü vegyületet kapcsolunk, a képletben Rí, X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése bróm- vagy jódatóm vagy trifluormetíiszulfonát (triflát vagy OTf) csoport;'
2) amikor A jelentése -CH«CH- csoport, egy olyan (I) általa nos képleté vegyületet, amelyben A jelentése -CO- képietű aceti 1éncsoport, nászcensz hidrogénnel vagy ciklohexén jelenlétében hidrogénezünk, igy (1) általános képietű·etilénes vegyületet állítunk elő 2- és E~izomerek keveréke formájában, .vagy ezt a hidrogénezést hordozóra felvitt fémkatalizátor jelenlétében valósítjuk meg 2-formában levő (I) általános képietű etilénes vegyület előállítására, vagy más esetben, egy olyan (1) általános képietű vegyületet, amelyben A jelentése -CC- képietű acetiléncsoport, fém-hidráddal reagáltatunk E-formában levő (1) általános képietű etlníies vegyület előállítására?
PCT/FRQ9/01790
3; amikor A jelentése -CHZ-CÜ2- csoport, egy olyan (1! általános képletü vegyületet hidrogénezünk, amelyben A jelentése CH-CR- vagy -CsC~ csoport,
A találmány szerinti eljárás la} lépését melegítés közben, előnyösen 30 C és 90 °C közötti hőmérsékleten, poláris oldószerben, például 1,2-dimetoxietánhan vagy 1,4-dioxánban végezzük, Katalizátort, például réz(II}-kloridot vagy réz (III)kloridot használhatunk a kondenzációs reakció elősegítésére.
Az eljárás Ib; lépesében a Suzuki kapcsolás során előnyösen egy (Iái általános képletü vegyületet, amelyben 2 jelentése OTf csoport, és egy Κχ-Β(ΟΗ}·2 <2) általános képletü bor-származékot reagálhatunk, A reakciót bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hiörozidok, -alkoxidok, -foszfátok vagy -karbonátok, különösen kálium-foszfát vagy nátrium-karbonát, jelenlétében végezzük, A reakcióhoz fémkataiizátort, például réz-, ön- vagy előny ο sen ρ a 11 á d 1 un k s t a. 1 í z á t o r t, p é 1 d á a 1 tetrakisz(trifenilfoszfin}palládiumot használunk adott esetben egy halogenid, például lítíum-klorld társkatalizátor jelenlétében, Az eljárás során a komponenseket melegítjük, előnyösen 60 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, például toiuoiban vagy 1,2-dimeíoxietánban, vagy előnyösen egy toiuolos/vizes oldat kétfázisú közegében adott esetben egy rész alkohollal, például etanollal együtt.
A Suzuki-kapcsoiás tanulmányozásáról számos közleményben számoltak be, így például a Synth, Conman. 11(7}, 513-519 (1981;
és a J, Org, Oaem., 58(8;, 2201-2208 (1993; irodalmi helyeken. Az
Ri-B(OH)2 (2; általános képletü bórsavak a kereskedelemben kapha
5SY-3Ő/MK
PCT/FROO/O579O tők vagy a megfelelő halogén, előnyösen bróm-szérmazékokből, példán! RsBr általános képletű vegyületből tx'imetil-boráttal bázis, például terc-butii-litium jelenlétében kényelmesen élőéi1íthatók.
Az 1c) lépésben a kapcsolást előnyösen olyan (la) általános képletű vegyülettel végezzük# amelyben 2 jelentése brőmatom, bázis# például o~butil-1itium jelenlétében# közömbös oldószerben, előnyösen dietil-éterben, alacsony, előnyösen -80 és -70 *C közötti hőmérsékleten. Az (!’) általános képletű vegyület (1) általános képletö vegyületté történő redukcióját szelektív körülmények között# például a Tetrahedron, 51, 11043-110621 (1995) irodalmi helyen leírt eljárással# klőrtrimetíiszilán és nátriumjodld reagáitatásával acetonitrll és klórozott oldószer, például diklőrmetán elegyében végezzük# majd a terméket ecetsavval cink jelenlétében kezeljük# vagy más esetben hidrogén-jodiddal vagy nátrium-hídrido-boráttal trifluormetánszulfonsavban ionosán hidrogénezzük.
Az eljárás Id) lépésében a kapcsolást palládiumkatalizátor, egy vagy több tercier amin és adott esetben lítium-klorid jelenlétében valósítjuk meg. Előnyösen olyan (III) általános képletű vegyületet használunk, amelyben 2 jelentése triflátcsoport# és az eljárást palládíumkatalízátor# például tetrekisz(trifenilfoszfin)palládium vagy diklórfoisz(trifenilfoszfin)palládium és adott esetben társkatalizátor, például réz-jodíd jelenlétében végezzük. Amikor 2 jelentése triflátcsoport, lítium-kloridot is alkalmazunk. Ezt a kapcsolást előnyösen trietil-amín és piridin jelenlétében és a
PCT/FR0Ö/ÖI790 reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén valósítjuk meg.
Ilyen típusó kapcsolást# amely Sonogashira-kapcsolásként is mert# a J. örg. Chem.#'58# 7368-7376 (1993) és a J. Orgu Chem,# 63# 1109-1118 (1998)# valamint a Syt. lett,# 1115-1116 (1995) és a Synthesis# 981 (1987) irodalmi helyeken ismertetnek.
Az olyan (X) .általános képletö vegyületek előállítására, amelyekben A jelentése Z formában levő -CH-CH- csoport# a hidrogénezést általában ciklohexén és egy hordozóra felvitt fémkatalizátor# például bárium-szulfátra vagy kalcium-karbonátra felvitt palládiumkatalízátor vagy Raney-nikkel# vagy előnyösen Lindlar-katalizátor jelenlétében# a reakció szempontjából közömbös oldószerben# például petroléterben vagy alkoholos oldószerben végezzük, Az olyan (1) általános képletö vegyületek előállítására# amelyek E-formájúak# előnyösen fém-hidridet# igy például diízobutiialuminium-hidrídet (DlBALÉ) használunk közömbös oldószerben, például töluolban.
Olyan (X) általános képletö vegyületek előállítására# amelyekben A jelentése -CB^-CBa- csoport# a hidrogénezést általában alkoholban# például etanolban# katalizátor# például platinaoxid# vagy előnyösen szénhordozos palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük.
Az a1kének és alkinek redukálására használható módszerekkel kapcsolatban a ^Catalytic Bydrogenaiion. Teghnigues and Applications in Organie Cnemlatry című könyvre utalhatunk (Róbert L.·# Augustine# 1965# Harcéi Dekksr, Inc, New York) .
SSY-3&W
PCT/FROO/O s 790
Olyan (I; általános képletö vegyüiet előállítására alkalmas általános eljárást, ahol A jelentése -C:C- Képletü acetiléncsoport, az 1, reá keiővázlatban írunk le.
Az .1. reakcióvázlaton A jelentése -CsC- csoport, és X, Y, n Rí, IP és R3 jelentésé az (I) általános képletre meghatározott, R jelentése hidrogénatom vagy alkil-- vagy árucsoport, Z jelentése brőm- vagy jódatom vagy tritlátosoport, és 2' jelentése triflátcsoport, amikor Z jelentése öröm- vagy jódatom, egyébként 2’ jelentése bróm- vagy jódatom, A 2 és 2' helyettesitők természetének fontosságát a tő útnak nevezett kapcsolási reakcióban a követ kezekben részletezzük.
A (11) általános képietü vegyüíetet (IV) általános képietü kiőrakroleinből kapjuk, ahol a képletben X, Y és (ρ jelentése az (lg általános képletre meghatározott, bázikus közeggel, előnyösen nátríam-hidroxiödal oldószerben, például· tét tahidról' uránban, vagy előnyösen 1,4-dioxánban az oldószer forráspontján végzett kezeléssel.
A (IV). általános képietü klórakroieint az (V) általános kép letű acetetenónból állltjuk elő, a képletben X, Y és (p jelentés az ílj általános képletre meghatározott, Vilsmeier komplex segítségévei . Használhatunk például (klórmetrlén; dimetilammőniumklorídot, ami egy kereskedelemben kapható ViIsméiét-komplex, vagy egy diszubsztituált íormamiúbői és oxalii-kioridből, főszfor-oxiklorrdből vagy fősegemből kapott Vilsmeier-komplexet is. Az eljárást általában klórozott oldószerben vagy éterben -20 °C és 40 l?C közötti hőmérsékleten valósíthatjuk meg, Különösen egy dimstilformamídből és oxaiii-kioridből kapott VilsmeierSSYU6/mk
FCT/FRÖO/91799 komplexet alkalmazunk oldószerben, például diklórmetánban vagy 1,2-dimetoxietánban -10. ’C és lö 4C közötti hőmérsékleten.
Az ilyen típusú reakcióval kapcsolatban például a.J. Chem. Soc. (C), 2484-2488 (1970) és az Angw. Chem. Internet. .Ed., 2, 98-99 (1963) irodalmi helyekre utalhatunk.
Az (V) általános képletü acetofenonok ismertek vagy ismert módszerekkel, például a Cazz. Chim. Ital., 79, 453-457 (1343) és a J. Ao, Chem. Soc., 69, 1651-1652 (1947) irodalmi helyen leírt eljárásokkal előállíthatok.
A 2. reakcióvázlaton az (7) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas módszerek láthatók..
A 2. reakcióvázlaton a képletekben X, Y és Ry jelentése az Cl) általános képletre meghatározott, Cy jelentése az Cl’) általános képletre meghatározott, Z jelentése bróm- vagy jódatom vagy OTf csoport, R jelentése hidrogénatom vagy alkíl- vagy arilesoport, és P jelentése a ketoncsoport védésére alkalmas csoport, például metilcsoport.
Az (V> általános képletű vegyüieteket az (7a) általános képletű vegyületekbő.1 Ri-BCöRk (2) általános képletű bórvegyülettel közvetlenül megkaphatjuk az (la) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyü letekké történő átalakításánál, .leírt módon. Az (7a) általános képletü vegyület ketoncsoportját hagyományos· módon, például egy trialkil-ortoformíáttal a megfelelő alkoholban, sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében is megvédhetjük. Az így kapott (Vp) · általános képletű vegyületet. a (3) általános képletü ketonnal reagálhatjuk az (la) általános képletű vegyület (lsj általános képletü vegyülétté történő-átalakítá i
FCT/FRO(kO17áO sánál .leírt körülmények között, A ketoncsoportról a védŐcsoportot savas közegben végzett hidrolízissel eltávolítjuk, így ŰVf) általános képletű vegyületet kapunk, Az (V!) általános képletű vegyületet ezután enyhe, például az (X*) általános·képletű ve™ gyület (!) általános képletű vegyületté történő átalakítására leírt körülmények között redukáljuk.
Bizonyos esetekben, például amikor Rj jelentése 4,4dímetilcíklohexil- vagy 4-tetrahidropiranilcsoport, (VI) általános képlete közbenső termék képződhet, ahol a képletben X jelentése oxigénatom vagy —CCCHaH csoport, amelyből a ketoncsoport megvédése, majd például szénhordo2Ós palládíumkatalizátor jelenlétében metanolban végzett hidrogénezés, végül a védőcsoport eltávolítása után a kívánt (V) általános képletű vegyületet kapjuk.
Az olyan (V) általános képletű vegyületeket, .amelyekben X és/vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő, a szakemberek által ismert eljárásokkal olyan (V) általános képletű vegyületekből i kaphatjuk, amelyekben X és Y jelentésé egyaránt hidrogénatom. i
Amikor X és/vagy Y jelentése klőratom, az aromás mag klőrozását gázalakű klórral Lewis~sav, előnyösen alumínium-tríklorid jelen- | létében, klórozott oldószerben, például dlklórmetárban és elő- l nyősen 0 *C~on végezzük,
Az (Va) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kap™ | hatók vagy a szakember által ismert eljárásokkal oldal 1 írhatók,. j
Amikor k jelentése például triflátcsoport, az (Va) általános j képletű vegyületet a 3, reakcióvázlaton látható módon kaphatjuk. .j
PCT/FR0Ö/ÖÍ79Ő
A 3. reakcióvázlaton X és Y jelentése az (I) általános képletre meghatározott. A (Vili) általános képletü vegyületek a keres kedelemben kaphatók vagy hagyományos módon előállíthatok.
Egy másik vonatkozásnak megfelelően a találmány tárgyát képezik gz (la) általános képletü vegyületek is, ahol a képletben' X, Y, n, Rs és. R3 jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése foróm- vagy jódatom vagy OTf csoport. Ezek a vegyületek újak és az (I) általános képletü vegyületek szintézisének kulcsfontosságú közbenső termékei.
A találmány (la) általános képletü származékok előállítási eljárására is vonatkozik, amelyre jellemző, hogy
- amikor η ~ 1, a (Xla) általános képletü fenilacetilénszármazékot, ahol. a képletben X és ¥ jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és Z jelentése bróm- vagy jódatom vagy OTf csoport, formaldehiddel és a H&R2R3 U) általános képletü amínnal Mannich-reakcióba visszük?
- vagy egy (4) általános képletü amint, ahol a képletben Ra, Rs és n jelentése az (I) általános képletre meghatározott,· egy (lila) általános képletü vegyülettel, a képletben X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott, 2 jelentése torómvagy jódatom vagy triflátcsoport, és 2' jelentése bróm·- vagy jódatom, ha '2 jelentése triflátcsoport, egyébként 2’ jelentése triflátcsoport, egy palládíumkataiizátor, egy vagy több tercier amin és adott esetben 11tium-klorid jelenlétében kapcsolunk.
A Mannich-reakciőt ugyanolyan körülmények között végezzük, mint amilyeneket a (11) általános képletü vegyületek (I) általános képletü vegyülefekké való átalakítására leírtunk.
ssvoew
A (Illa) és a (4) általános képletű vegyüietek kapcsolására a Sonogashira-reakciót alkalmazzuk, amelyet a (111) általános képletű vegyüietek és (4} általános képletö vegyüietek kapcsolására leírtunk. Amikor Z jelentése triflátcsoport és 3- jelentése bross.- vagy jödatom., az eljárást iitium-klorid távollétében végezzük. Hás esetben, amikor 3 jelentése bröm- vagy jödatom, és Γ jelentése triflátcsoport, az eljárást ütium-klorid jelenlétében valósítjuk meg, A iitium-klorid alkalmazása lehetővé teszi, a kapcsolási reakció irányítását,
A (4) általános képlete propargil-aminokat (amikor η ~ 1) hagyományos módon, például a Tetrahedron Lett. 30.(13), 1679-1682 (1989) irodalmi helyen leírt eljárással, a HNR2R3 CD általános képletö amimből és 3-brömpropinből kálium-karbonáttal acetonitrilben, 50 °C és 80 6C közötti hőmérsékleten állítjuk elő.
Az olyan (111) általános képletű vegyüieteket, amelyekben 2 jelentése triflátcsoport, hagyományos mórion a megfelelő (IX) általános képlete alkoholból, a képletben X, Y és R5. jelentése az (I) általános képletre meghatározott, trifiuormetánszulfdnsavanhidriririel piridinben kapjuk.
A (IX) általános képlete alkoholokat (IXa) általános képleté vegyületekből állítjuk elő, a képletben 3” jelentése bróm- vagy jődatom, mégperiig.a korábban az (la) -> (X) vagy az (Va)-a (V) átalakításokra leirt módszerekkel, A (IXa) általános képletű vegyüietek a kereskedelemben kaphatók vagy a szakemberek által jói ismert eljárásokkal előállíthatók.
SSsV-OOMK·
PCT/PR0Ö/ÖÍ790
A (Ha) általános képletű vegyöietet (IVa) általános képletö klórakroleinből kapjuk# ahol a képletben X és Y jelentése ez (I.) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése bróm- vagy jódat om vagy OTf csoport, a (IVa) általános képletö vegyüietet pedig az (Va) általános képletö acetofenonból kapjuk, a képletben X» Y és Z jelentése a (IVa) általános képletre meghatározott, a korábban a (IV) (II) és az (V) ···> (IV) átalakításokra leírt módon.
A találmány szerinti vegyületeket biokémiai, és farmakológia! vizsgálatoknak vetettük alá. Az'(1) általános képletö vegyületek és a vegyületek gyögyászatilag elfogadható sói, hidrátjai és szolvátjal specifikusan a szigma-receptorokhoz, különösen a központi idegrendszer szigma-receptoraihoz köbödnek.
A szigma-1 receptorokhoz való affinitást in vitro tengerimalacagy-memferánokon vizsgáltuk JH~<+}-pentazocint használva Ugandámként, De Haven-Hudkins és munkatársai módszerének megfelelően ílife Science, 53, 41-4$ (1993)) . A <*)-pentazocln specifikusan a szigma-1 receptorokhoz kötődik, Tengerimalacagyböl membránfragmentumot állítottunk elő a szokásos módszerekkel. A membrán-preparátumot (0,3 mg fehérje/ml) 150 percig 37 'C-on 0,5 nM [-'Hj - (Ή -pentazocln jelenlétében Ínkubáltuk. A nemspecifikus kötődést 10 pH (a)-pentazocln jelenlétében meghatároztuk. A membránokat ezután szűrjük és három alkalommal öblítettük. A kiszűrt anyagot «..specifikusan kötődött [3H]-pentazocln frakció meghatározására analizáltuk. Ilyen iőráioényak között a találmány -szerinti vegyületeknék, amelyekre a későbbiekben adunk példát, az XCs§ értéke 0,1 nM és löö n.M közötti.
PCT/FRMWW
A találmány szerinti vegyületek szígma-2 receptorokkal való kölcsönhatásának mértékét in vitro patkányláp-membránokon vizsgáltuk pH]-DTG llgandum alkalmazásával R. Paul és munkatársai által a Journal of áfeuroimmunology# 52, 183-192 (1994) irodalmi helyen leírt módon. A membrán-preparátumot (1 ml) 2 nb pH]-DTGvel 90 percig 20 ’C-on inkubáltuk. A nemspecifikasán kötődött •mennyiséget 10 DTG vagy haloperidoi jelenlétében becsültük. A membránokat szűrtük és két alkalommal mostuk, és a kiszűrt anyagot vizsgáljuk a specifikusan kötődött (“Hl-DTG mennyiségének meghatározására. A találmány szerinti vegyületek szigma-2 receptorral szembeni aktivitása 1 nb és 500 nM közötti.
A szigma~l aktivitást in vivő is tanulmányoztuk egerekben a (t)-3PPP (0,05 pg/ml) ligandummal indukált forgási modell alkalmazásával, amint azt P. Worms és munkatársai a iife Science, 39, 2199-2208 (1988) irodalmi helyen leírták. A találmány szerinti vegyüieteket intraperitoneálisan 0,25 mg/kg dózisban és orálisan 1 mg/kg dózisban adagoltuk.
A találmány szerinti vegyületek potenciális antipszichotikus hatását a Hea.rophsrmocoiögy, 32(6), 605-615 (1993) irodalmi helyen leirt különféle teszteket követve vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyüieteket egerekben intraperitoneálisan beadott 2,5 mg/kg amfetaminnal és'.intraperitoneálisan beadott 16 mg/kg kokainnal kiváltott hiperaktivitás modellt alkalmazva tanulmányoztuk. Az aktív elkerülés! tesztet patkányokban szintén, használtuk. Ezek a. tesztek a találmány szerinti vegyületek, amelyekre példákat a későbbiekben adunk, antippzichotikus hatását mutatták. .
PCT/PR0Ö/Ö179Ö
A találmány szerinti vegyületeket elektrofiziolőgiai vizsgálatoknak is alávetettük, amelyek szerint hasonlóság áll fenn a találmány szerinti vegyületek és a hagyományos neuroleptikus szerek között egyetlen beadást és ismételt beadást követően is. Néhány vegyület esetében olyan, eredményeket kaptunk, amelyek a találmány szerinti termékek nagy szelektivitását mutatták az A10-ben (ventrális tegmentális terület ~ VTS} az A9-hez viszonyítva ísnbstantla nígraí , azaz növekedést mutatnak a spontán aktív dopaminerg neuronok számában kizárólag az Al0-ben, és az A9-ben nem. Ez a tulajdonság nagyon érdekes, mivel az A9 szerkezet nagy mértékben szerepet játszik a hagyományos antipszichotíkus szerekkel kapott extrapiramidáiis hatásokban CL. A. Chiodo and 8. S. Bunney; Catechoiamines:
Neuropharmacoiogy and Central Hervous System - Theoretical aspects .1984, 369-391;,
A találmány szerinti vegyületek ezen biokémiai és viselkedési tesztek során megfigyelt eredmények szerint antipszíchotikus hatást mutatnak.
A CYP 2b6-nak a részvételét humán májból készült mikroszomális frakciókon végzett in vitro metabolizmusvizsgálatokkal mutathatjuk meg. A leggyakrabban alkalmazott módszer az enzim gátlása annak specifikus gátlójával, kinidinnel, amelyet a Ki értéke 20-szorosának megfelelő mennyiségben alkalmaztunk; a Ki érték egy hatóanyag gátlás! állandójának abszolút értéke egy adott enzimre vonatkozóan.
Különféle modellekkel lehet szemléltetni egy specifikus lebontási reakcióban a CYP 2E?6 részvéteiét.
SiVOiav:
FCT/F Kö'OZO ϊ 790 >-· Hu/ná.n májból készült mikroszomális frakciókat aikaimazratunk, amelyek az összes humán maj~izoformát tartalmazzák, ezeket oxldoredukciós^ kofákkor íKAoPHs jelenlétében és kinidin távollétében vagy a kinídin CiT 2D6-ra vonatkozó Ki értéke húszszorosának jelenlétében inkubáljuk. A metabolizáciő kinidin jelenlétében megfigyelt csökkenése a CYP 2D6 izoforma gátlásával függhet össze, így annak a vizsgáit lebomlási űtíakjban való lehetséges részvételét bizonyítja,
- Használhatunk olyan transzfektált sejtekből (GEhTECT Corp.;
készült mikroszomális frakciókat is. amelyek a humán citokróm p45ö-nek csak egyetlen izoformáját ezpresszálják.
- Humán bepatocitákát szintén használhatunk primer tenyészetben, amelyek képesek megvalósítani az 1 és 11 fázis anyagcserereakcióit , Ebben az esetben az inkuháiast kinetikusán 24 órán át végezzük kinidin jelenlétében és távoliétében, amely anyag a CYP zDö egy erőteljes és specifikus gátlója . Ezzel kapcsolatban a u. Pharm, Kúp, Ther. , 2Π, 321-332 (1996) irodalmi helyre utalhatunk.
A találmány szerinti vegyületeket közelebbről a következőképpen vizsgáltuk;
- A vegyületet humán májból készült mikroSzomália frakciókkal és
KADPH-val (ouídcredukciós kotaktorraii, valamint kinidin jelenlétében vagy távollétében ínkubáltuk. A metabolizáciő gátlásának kinidin jelenlétében megfigyelt mértéke tükrözi az adott vegyület metabolizáciőjóban a CYP 2D6 részvételét. Ezt a megközelítést használhatjuk, amikor a máiból készült mikroszomábis frakSSY-J6/M K
PCT/FROö.'Ö1790 ci.okon á metabolizáció megfelelő nagyságú íazsz a kiindulási szubszt rat -mennyiség 10 %-ának megfelelő vagy nagyobb;.
- Araikor az adott vegyület metabziizácioja a táj mikroszőmákon túl kicsi ahhoz, hogy a gátlást mennyiségileg pontosan meghatározzuk, vagy amikor további bizonyítások szükségesek, újabb részletes vizsgálatokat végzünk humán hepatocitákon primer tenyészetben, kinetikusán 24 órán át. A. teljes raájmetabolírációban a CYP 2D6 részvételének mértékét az adott vegyület inherens kiürülésének csökkenése mutatja meg, lehetőleg kinidín jelenlétében megfigyelve.
- A kapott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek kis mértékű a metabolínációja és/vagy az oxidációs folyamatban a CYP 2D6 alig vesz részt.
Ezeknél a vegyületeknél a farmakolőgiailag hatásos dózisokban toxicitást nem. figyeltünk meg, így a vegyületek toxicítása kompatitílis a gyógyszer-termékként való alkalmazásukkal.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyösek és előnyösen használhatók gyógyhatású termékekként, különösen antipszichotikus szerként a cerebráiis rszkémiéhöz és a szkizofrénia pozitív és neaatrv tüneteihez kapcsolódó rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek idegvédő hatásuk, közelebbről az apoptőzisra gyakorolt hatásuk miatt is nagyon előnyösek,
A vegyületek kardiovaszkuláris területen, közelebbről a szívritmus rendellenességeinek szabályozására is használnátok.
A jelen találmány ily módon gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy találmány szerinti vegyuletnek vagy a sssacMK •·\ φΖ3 vegyüiet gyógyászatiiag elfogadható sójának, szolvártjának vagy hidrátjának hatásos mennyiségét alkalmas segédanyagokkal együtt tartalmazzák,
Az említett segédanyagokat a gyógyszeralaktői és az adagolás kívánt módjától függően'választjuk.
Az orális, szublinguális, szubkután, íntramuszkuiáris, intravénás, topikális, intratracheális, intranazális, transzdermális, rektális vagy intraokuláris adagolásra alkalmas találmány szerinti gyógyászati készítményekben' az {1} általános képletü hatóanyagot vagy lehetséges sóját, szolvártját vagy hidrátját egység adagolási formában, hagyományos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal keverve adagolhatjuk az állatoknak és az embereknek a fenti rendellenességek vagy állapotok megelőzésére vagy kezelésére. Az alkalmas adagolási egységdózisformák orális adagolás esetén a tabletták, gélkapszuiák, porok, szemcsék és orális oldatok vagy szuszpenzíók, a szublinguális, a bokkális, az intratracheális és az intranazális adagolási formák, a szubkután, az intramuszkuláris vagy intravénás adagolási formák és a rektális adagolási formák, Topikális alkalmazásra a találmány szerinti vegyületekot krémekbe, kenőcsőkbe, tejekbe vagy szemcseppekbe foglaljuk,
A kívánt megelőző vagy terápiás hatás elérésére a hatóanyag dózisa 0,02 mg és X. mg/kg testtőmeg/nap közötti lehet.
Minden, egységdózis 1 mg és 25 mg, előnyösen 5 mg és 12 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazhat gyógyszerészeti, hordozóval kombinálva. Ezt az égységdózist napi 1-5 alkalommal ad
P€T/FR«M»?9Ö hatjuk be, ami 1 mg és 100 mg, előnyösen 5 mg és 60 mg közötti napi dózist jelent.
Amikor egy szilárd készítményt tabletta formában állítunk elő, a fő hatóanyagot gyógyszerészeti vivöanyaggsi, Így zselatinnal, keményítővel, laktőzzal, magnézium-sztearáttal, talkummai, arabmézgávai vagy hasonlóval keverjük. A tablettákat szacharózzal, cellulóz-származékkal vagy más megfelelő anyaggal bevonhatjuk, vagy más esetben oly mődon kezeljük, hogy nyújtott „ vagy késleltetett hatöanyagleadást biztosítsunk, és hogy ezek a készítmények a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét adják le folyamatosan.
A gélkapszula készítményeket ügy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot egy hlgifőanyaggal keverjük, és a keveréket lágy vagy kemény gélkapszulákba töltjük.
A szirup vagy elizir tormák vagy a cseppek formájában adagolandó alakok a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriáméntes édesítőszerrel, metilparabénnel és propilparsbénnei mint antiszeptikumai, valamint izfokozövai és alkalmas festékkel keverve tartalmazzák.
A vízben diszpergálhatő porok vagy szemcsék a hatóanyagot diszpergáXőszerefckel, nedvesi.töszerekkel vagy aznszpendálőszerekkei, .Így poliviniipírrolidonnal, valamint édesítőszerekkel vagy izfokozókkal, együtt tartalmazhatják.
' Áaktális adagolásra kúpokat használunk, amelyeket a végbél hőmérsékletén megolvadó kötőanyagokkal, igy kakaővajjal Vagy ' polietilénglikolokkal állifüpk elő.
ssv.awK
PCT/FRÖÖ/Ö1790
Parenterálís adagolásra vizes szuszpenziókat# izotőniás sóoldatokat vagy injektálható steril oldatokat alkalmazunk# amelyek győgyászatiiag kompatibilis diszpergáló- és/vagy nedvesítőszereket# például propilénglikoit vagy butilénglikolt foglalnak magukban, k hatóanyagból mikrokapszulékat is készíthetünk, adott eset ben egy vagy több hordozó vagy adalékanyaggal, vagy más esetben mátrixokkal, például egy polimerrel vagy ciklodextrinnei (tapasz# nyújtott hatóanyagleadású formák}.
A találmány szerinti készítmények a fenti (I) általános kép letú vegyüietek vagy gyógyászafilag elfogadható sóik, szolvátjaik és hidrátjaik mellett más hatóanyagokat is tartalmazhatnak# amelyek a fentebb említett rendellenességek vagy állapotok kezelésére használhatók.
Ily módon a találmány több hatóanyag kombinációját tartalma zó gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek közül egy hatóanyag egy találmány szerinti vegyület,
A következe Előállítások és Példák a találmányt szemléltetik, azonban nem korlátozzák. Az olvadáspontokat Micro-Kofler módszerrel határoztuk meg.
A magmágneses rezonancia spektrumokat dimetil-s2uifoxídban vettük fel# amennyiben mást nem említünk# 200 MHz-en# és a kémiai eltolódásokat ppm-ben adjuk meg. A következő rövidítéseket alkalmazzuk: s ;;; szingulett# m = multiplett; d ::= dublett; t triplett; q :::: kvartett.
S’iY-Sé'WK
PCT/FR00/0H90
Az ίΐ; általános képletü vegyületekben a fenilesöpört szénatomjait hagyományosan, az (1A) általános képleten látható módon számozzuk.
Az előállításokban és Példákban n értéke 1.
1. előállítás l-Bróm-4-(1 , l-dimatoxietil}brassói, (Vp) általános képleté vegyit-let iVpi : X - Υ , Η; 3 - Br; ? - CH3
19,905 g 1-- (4-brömíeni1) etanol, 101,4 ml metanol, 0,22 g ptoluoisznlfonsav-hidrát és 19,9 ml trimetil-ortoformrát elegyét órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldatot 1 %-os metanolos kállum-hídrozid-oldattal semlegesítjük, majd csökkentett nyomáson bepároijuk. A visszamaradó olajat petroléterben felvesszük, a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott íVp) vegyöletet desztilláciőval tisztítjuk; hozam - 96 %; forráspont :::: 82 °C (0,003 mbar nyomáson).
2. előállítás [4- (l-Hidroxi-3,3,5,5te>tramefcilclkloh®xi 1) fsai!] etanon, , X vegyület {V‘,1): Ri - 3,3,5,S-tetrametiiciklohexilesoport; X = ϊ - H g l-bróm-4- Π , l~dimetoxietil) benzol (Vp vegyület) 1.00 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 °C~ra hűtött oldatához 27,5 ml
1,6 mólos hexános n-butí1-lítium-oidatot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 6,92 ml
3,3,5,5-tetrametilcíklohexanon 20 ml. tetrahidrof uránnal készült oldatát adjuk hozzá 20 perc alatt, és a képződött reakcióelegyet
PCT/FROO/O579O órán át --78 “C-on keverjük. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük és 140 ml telített vizes ammőrrium-klórid-oldattai elegyítjük. A .fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon oiklohexán és etil-acetát 98:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 88 %-os hozammal 138 'JC-~on olvadó terméket kapunk.
A következő vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő;
X-[4- (üid.roxi3, á-diriotilcxklohonil) fe.n.í I jotanon, V’ .2 vegyület.
(V'. 2); lg 3, 3-dimetiloiklohexrlesöpört; X ϊ - H op. - 99 °C
1- [<- (Hids:o.a;lsda.osntán-'2~iX) tenil] «tanon, V! .3 vegyület (V’.3): R> = adamantán-2-i lesöpört; X = ί » H
Ö-I--NMR: 7,9 (d, 2H> ? 7,6 ίά, 2H) ; 4,8 (s, IH) ; 2,6-1,4 (m, 18K) .
3. előállítás
1-(4-(3,3,5,5--ökaé.zamatiloikloherrl) feail]©tanon, V. 1 vegyület ívül): Rí 3,3, 5, S-tetrsmetíIciklohexiiesoport; X 8' H
40,45 g 1-(4-(hidroxi-3,3,5,5tetrametilclkiohexi15fenil]etanon (V‘.l vegyület) és 56,21 g nátrium-jodid 230 m.1 vízmentes acetonitríllel készült oldatához 45 perc alatt 38,1 ml kiértrímetilszilánt csepegtetünk, Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 38 °C és 40 ® között tartjuk órás keverés után 40 ml aoetonitriIt és 39,4 mi ecetsavat, majd részletekben, keverés közben finoman porított cinket adunk az elegyhez szobahőmérsékleten. Az eiegyet ezután élénk keverés
SSY-36/MK . PCT/FR00/0Í790 közben 4 órán át visszafoiyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük és celíten át szűrjük. A szürletet telített vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oidatta.1 mossuk, a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a visszamaradó olajat szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatára- . nyű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, Így 68 r-cs hozammal 54 °C-on olvadó terméket kapunk.
A kővetkező vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk eló:
1- [4™ (3,3-Dimetilciklöhaxil) feníl)«tanon,. V.2 vegyiket (V.2): Ej. === 3, 3-dímetilcíkiohexilcsoport; X - Y = H
H-hXR: 7,8 (d, 2H) ; 7,2 íd, 2K); 2,7 (m, IH/; 2,5 (s, 3H); 1,81,1 ím, 8H)? 1,0 Cs, 3H); 0,9 {s, 3H} .
i-(4-(átdsusanfeén-2-il).fonal ] ofcanon, V.3 vegyüiet (V.3): Εχ = adaman.tán-2-ilesöpört; X = ¥ = H op. - 33 °C.
4. előállítás
X™ [3-Kiőr-4™ (3,3,5, 5-tefcraíftefcilcíkiohexi.l) fontig , V. 4 vegyüiet (V.4): Ej ~ 3,3,5,5~tetrameti.lcikiohexi.l csoport, X - 3-01; ¥ H 350 ml diklórmetánhoz közömbös atmoszféra alatt 0 öC-on
40,25 g alumínium-klóridőt, majd diklórmetánban oldott 5 g 1™(4(3, 3, 5, 5~t.et,rsmeti Iciklohexil) feni!] etanont (V. 1 vegyüiet) adunk. A reakoíóelegyet 2 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 17,1 mi klórgázt (d - 1,565, -78 ’C-on folyékony állapotban mérve) buborékoltatunk. bele. Ezután szobahőmérsékletre melegítjük, és víz/jég elegyet adunk hozzá. A képződött elegyet dik'iórmetánnai extraháljuk, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, és a SSY-3ÓW
PCT/fm-Oi790 szerves fázist mágnesiura--szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepárol·juk. A maradékot szilikagél oszlopon ciklohexán és öl·klórmetán 7:3 térfoqatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 74 %-os hozammal 64 C-on olvadó terméket kapunk.
A diklör-vegyületeket. is elkülönítjük;
1- [3 f S-báklór-á- (3,3,5, S-tetraTOtileiklohnxiX) fonál] ©tanon, V. 5 vegyül©t (V.5); R; -· 3,3,5,5-tetrametilciklohexilcsoport; X ™ 3-C.l; Y = 5
Cl
7,9 <S, 1H-; 7,8 (s, IH); 3,9 (m, IH) ; 2,5 (s, 3H); 2,1 (ra, 2H) ; 1,2 (ra, 4H) ; 1,0 is, 6H) ; 0,9 is, 6H) .
1- [3,6™Páklór-4~ (3,3,5,S-fcetraraetáXuíklohexiX) fonál] etsmon, V.6 vegyület (7.6) ; R; 3,3, 5, 5-tetraraétilcikiohexilcsoport; X ;;; 3~C 1; Y :í: 6
Cl
Ö-l-NMR; 7,6 is, IH) ; 7,2 (s, In); 3,3 ím, ÍR); 2,6 (s, 3H) ; 1,5 (ra, 2n); 1,2 (ra, 4H) ; 1,1 is, 6H) ; 0,9 (s,- 6H) .
Az V.4 vegyületre leírt eljárást követve a következő vegyűleteket különítjük el;
X-[3-(klór-4™ (3,3-dá^etiXoikXohssxb.X) fonál] ©fanon, 7.7 vegyület (7.7) ; Rx - 3,3-diraet.ilcíklohexilcsoport; X 3-C1; Y ™ H iH-NMR: 7,9 is, IH); 7,8 (d, IH) ; 7,4 id, In); 3,1 (ra, IH) ; 2,5 is, 3H) ; 1,8-1,1 (ra, 8H) ; 0,9 (s, 3H) ; 0,8 is, 3-H) .
X-[3-Klór-é-(fcerc-fentlX)fenil]©tanon, 7.8 vegyület (V.8) : R; - terc-butilesöpört; X === 3-Cl; Y = H
SSY-36/MK pcwRíwomö JH-bMR; 7# δ (s# IH) ; 7,7 (d# IB) ; 7.5 (d# IH) ; 2,5 (s# 3H); lf4 is# OH), l-(3,5-DikXóx-3-cikloh«xil£«niX}®fcaxKm, V.S vegyölet (V.9): Rj - cikloheziicsoport# X - 3~C1; Y - 5—Ci
5, előállítás
1- <3~kIór-4~hidzodfeniX) etamon,. VXI. 1 vegyűlet (VII. 1} : X - 3-C1; Y - H
63# 5 cd. 2™kiör~l~stef oxzbenzol 500 n;l 1,2-dikiórefánnal készült oldatához közömbös atmoszféra alatt 167 g alumínium-'· frikloridot adunk, majd 167 g acetil-klorid 200 ml 1,2··· dlklóretánnal készült oldatát csepegtetjük, A reakcióelegyet 48 órán át 45 °C~on melegítjük. Ezután viz és jég elegyébe Öntjük és dikiőrmetánná1 extrahál·juk. A szerves fázisból· az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyével sluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A 711.1 vegyületet cikiohexánból átkristályosítjuk; op, - 107 *c.
β. olőállitás 'l-érop-R-iniiezepán# 4.1 vegyölet {4.1} : NRjRs azepán-l-ilesöpört
20,8 ml hexametilénimin# 27# 9 g kálium-karbonát és 300 ml aeetonitril elegyéhez 18,8 ml 80%-os toluolos 3-brómpropinoidatot csepegtetünk, A reakcióelegyet 12 órán át 50 cC-on# majd 6 órán át 80 ^C-on melegítjük. Ezután szűrjük, és az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljnk. A 4,1 vegyüietet öesztiiiádóval tisztítjuk; fp. - 61 d 26,7 Pa nyomáson,
Hi-bbR: 3# 3 (s, 2H); 3,0 (s# IH) ; 2,5 (m, 4H) ; 1,5 ím# 8H) ,
XSY-.WMK
PCT/FR0Q/Ö179Ö
Ugyanilyen módon állítjuk elő a következő vegyüieteket: l~Prop~2“inilazocási? 4,2 vegyület (4.2) : -1R;1;· - azecán-1-1 lesöpört
3,3 (s, 2H> ; 3,0 (s, IH) ; 2,5 (m, 4H); 1,5 (m, 10H) . lérop2-£n,iipipes:idin, 4.3 vegyület (4.3) : ~3k;.3;; - pi ne rl di n ··'.··· i 1 osopo t ‘H-NMR: 3,2 is, 2H); 3,1 (s, IH)? 2,3 (m, 4H); 1,5 (re, 2Hi; 1,3 (ír, 4H; ,
?. előállítás {á-Aeefcxl-S-klórfenil) ~trifluo3Ctttetáns»«lf©náfc, Va.l vegyület.
(Va.l): X - 3-CI; Ύ - H; 2 - OTf
26,7 g 1-í3-kiór-4“hidröXÍ£eni.1)elánon (711.1 vegyület) és
7öö ml piridin szegyéhez 0 5C-on 26,2 ml trif.iuormetánszulfonsavanhidridet csepegtetünk. A. reakcióelegyet 0 ’C-on 36 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljnk. A maradékot 0,1 n sósav és dzkiórmetán e'· egyében felvesszük. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett, nyomáson Ispároljuk. A visszamaradó anyagot szilíkagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tiszt11jók.
*H-NMR: 8,2 (s, IH); 8,0 íd, IH); 7,8 id, IH).
A következő vegyüieteket ugyanilyen módon állítjuk elő:
(4 •Acetil-2,ő-diklérfenil) •teifleere.etácescitocá't, Ve., 2 vegyület (Va.2): X - 3-C1; Y - 6-CI; 2 - OTf *H~NMR; 8,2 (s, 2H) ; 2,6 (s, 3ΗΊ .
SSYöOMK
PCT/FRÖ0MH790 <4-BráM~2-kX6r£eniX}-krifXnezmetánewXfonát, XXXa.X wgyülefc 4 bróm-2~kX6rfeaolfeól kiindulva.
(Illa.1): X - 3~C1? Y ~ H *H~NMR: 8,1 C.s, IH); 7,7 (d, IH) ; 7,6 (d, IH) , <4-B^óm-3-klórfeniX) -trifXuometAuMuXfonát, XXXu,2 vegyület ílila.2) : X «* 2--CI; Y - H *Η~ΝΜΗ: 8,0 (m, 2H) ; 7,5 (d, XH)·.
<4~&xó^~2~matil£&niX> «trifXuoxmetánsxulfonát, IXIa.3 vegyület (Illa. 35 : X - 2~CH3; ¥ ~ H 5H~NMRí 7,7 (s, ÍR); 7,6 id, IH); 7,3 (d, XH); 2,3 is, 3H) .
4-BrÓBsf oniX-trifXxsoso&etánernXf ónét, XXXa. 4 vegyüXefc (Illa,4): X ~ Y - R xH-bbR; 7,8 (d, 2H); 7,4 (d, 2H).
(4™ [3- (l-Azepeniiyprop-X-inill -2-kXórfeuilH trifXs«xwtó:«?A£3s&t, Xa.X vegyület íla.l): X ™ 3-C1; Y ~ H? 2 ~ OTf; MR2R3 ~ azepán-l-ilosoport g (4-br6m-2-klórfeniI)-trifluormetánszulfonát (llla.l ve gyűlet5 , 0,062 g réz-jodid, 10 ml piridin és 20 ml triefcil-amin elegyéhez közömbös atmoszféra alatt 1,90 g l-pr.op~2-inilazepánt (4,1 vegyületet), majd 0,457 g diklórbisz(trifenilfoszfin)palládium katalizátort adunk. A reak clóelegyet 2 órán át vísazafolyatás közben forraljak, majd ar oldószereket csökkentett' nyomáson lepároljuk. A maradékot diklbrmetánbsn felvesszük, vízzel ©ássuk ée magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil™ ssv-ww
PCT/PR00/Ö1790 acetát 80:2ö térfogatarányú ©legyével cicáivá kromategráfiásan tisztítjuk; op.. ::: 192 xR---NXR: 7,8 (s, XH); 7,5 (nt, 2R>; 3,6 ís, 2H) ; 2,6 (m, 4H) ; 1,5 {ra, 8 K} .
A következő vegyüieteket ugyanilyen módon állítjuk elő.
(4- [3- íl-Azopanil^prop-l-inill 3-k.Xórfenil}trlfluormotánorulf orsát, la,2 vegyüiet (la.2}: X = 2-01; Y = H; 2 ::: OTf; NR2R2 ::: azepan-1-1 lesöpört ’H-NMH: 7,7 (d, XH); 7,6 ís, IH); 7,3 (d, IH}; 3,5 (s, 2R) ; 2,6 (m, 4H) ; 1,5 (m, 8H).
{<» (3- (l-Arapanil) prop-l-ioilj -S-metilfenil} ~ trrfIvovs&etánsselfonát, Xa„3 vegyüiet (la. 3): X ~ i-Ciü; Y = H; 2 ~ OTf; NFOFü === azepan-1-ilcseport XH-KMR: 7,5 (S, 1H} ; 7,4 (ja, 2H) ; 3,5 (s, 2H) ; 2,6 (nt, 4H) ; 2,3 (s, 3H); 1,5 (ra, 8H).
(4-(3-(l-Kzooasil}prop-l-inil]-2™klórfenll|taifluoxTO&fc&xwsBttXfonát, Xa.< vegyüiet (la, 4); X == 3--C1; Y = H; 2 - OTf; NR2Rj ~ azocán-1 -iiosoport
7,8 ís, IH) ? 7,5 (m, 2H) ; 3,6 {s, 2H) ; 2,6 (tn, 4H> ; 1,5 (m, 10H) « {<- [3- (i“hi,peridil)prog>-l lo.il] -2-klórfeorl} trif lnor®e tán sss.nl fonat, la, 5 vegyüiet (la. 5): X « 3-C1? Y = H; 2 == OTf; NR2R3 piperidin·---!--alcsoport JH~NMR: 7,8 ís, IH) ; 7,6 (m, 2H) ; 3,5 (s, 2Hj ; 2,4 (ra, 4H); 1,8 1,5 (nt, 6R) .
<4™ (3- (1-Prepán! 1} prop-1-iái I] fenil)“trifleormetánssulfonát,
Xa. 6 vegyüiet
SSY-J&W
PCT/FROÖ/01790 (I'a.6): X - Y - H; 2 - OTf; NR2R3 - azepán-1 ,-íicsoport
9. előállítás
X- [S-Rlóx-á- (4-áXuosfenáX> tsnil)staíion, V. XÖ vegyűlet (V.10): Ej « 4-fluorfenilcsoport; X - 3---C1; Y ~ H
19,7 g (4-acetil~2-klórfenil) -trífluormetánszulfonát (Va.l vegyűlet), lö g 4-fluorfenilhótsav# 2 g tetxakisz(trífenílfoszfin)palládium, 17# 9 g nátrium-karbonát#
84#5 ml viz# 591 ml toluol# 200 ml etanol és 5,51 g lítiumklorid eiegyét közömbös atmoszféra alatt 8 órán át 60 °C-on keverjük. Ezután a keverést szobahőmérsékleten még 12 órán át folytatjuk. A képződött elegyet szűrjük# és a szőriekből az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szílikagél oszlopon cíklohexán és etil-acetát 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk; hozam -= 94 XH-NMR: 8,0 (s# IH); 7# 9 (d, IH) #· 7,5 ím, 3H) ; 7# 3 (m# 2.H) ; 2,6 ís, 3H) .
Az V.ll - V.13 vegyüieteket# amelyeket az 1. táblázatban adunk meg# ugyanilyen módon állítjuk, elő:
X» táblázat
SSY-WW.
PCT/FR0Ö/0f798
SSYta/MK
PCDfROö/OnW
1-(2,6-Dxklóxbxfenxl-4-il>«tanon, V.16 vegyület
ÍV, 16) : R; ::: fenilesoport; X ~ 3-C1: Y : S-Cl $,0 (s, 2H}; P 4. í®, 3H) ; 7,2 ím, 2H}? 2, 6 (s, 3H) .
1-<2,6~Dxklóx~4'~fluox&xfenxl-4~xl}«tanon, V.17 vegyület
ÍV117); Rí - 4~fincrfenilcsoport; X - 3~C1; Y - S-CI tH~NXE: 8,0 ís, 2Rí ; 7,3 (m, 42} ; 2,6 (s, 3R; ,
10, olőállités
3-Klór~3~{3~klór~4~(3,3,5,S-tetrámefeilcíklohexil)fenil1proponál, XV,1 vegyület (IV. 1; : FI 3,3,5, 8~tetraoetiiciklohexiicsoport; X - 3-11.; γ · w
3,7.2 ml dimetilforcamid 20 ml vizzientes diklórmetánnal készüi.t oldatához ·· 1· SC és 2 VG közötti hőmérsékleten 3,51 ml oxaiii-klorldot csepegtetünk, majd a reakcioeiegyer 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután gyorsan 3,22 g 1-f3-klór-2
Q
PCT/FROÖ/ŐÍ790 (3,3,5,5-tetrametiÍcikiohexii}fenil]etanon ÍV, 6 vegyület) 10 ml dikiórmetánnal készült oldatét adjuk hozzá, és az elegyek szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, kzt követően víz és jég elegyére öntjük, majd 20 ml 2,84 mólos vizes nátrium-etoxid-oldatot adunk hozzá. A képződött elegyet 50 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 50 mi vízzel mossuk, a fázisokat elkülönülés után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagél oszlopon ciklohexán és etilacetát 97:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
5H-NMR: 10,2 Cd, IH) ; 7,7 (s, ÍR}; 7,5 (d, 1K) ; 7,3 (d, IH) ; 6,6 (d, IH) ; 3,4 (m, IH) ; 1,5 Cm, 2H) ; 1,3 ím, 4H); 1,1 (S, SH} ; 0,9 ís, 6H) .
A 2. és 3. táblázatban látható IV,2 - XV.18 vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
2, táblásat
ÍXVA) általános képletü vegyüietek
vagyaiét X o,p,; °C vagy ’-g rt» ]
IV, 2 cü.. “ii........ CU, H 10,1 (d, IH); 7.8 (m, 2H); 7.9 (m, 2H); 6,9 ím, IH)? 2.9 ím, IH}; 1.4-0.8 (18H)
IV, 3 Ji H 146
IV, 4 .......ü H
SSYÜé/MK
PCT/FROO/01 90
SSY-36/MK
PCT/FRÖÖ/ÓÍ79Ö
3, táblázat
3-KXór-4“ (3 , 3 , 5~S~fcefcramfcileikl©h«ad.l> feailati», XX. í vegyüiet n·.
• > 5 ,·' ·> ír 5 :';^íí5»V sQpOá ·.. i
OT-36MS.
P€T/FRO9/0n9Ö
5,3 g nátrium-hidroxidot közömbös atmoszféra alatt és élénk keverés közben 150 ml vízben oldunk. Az oldathoz 80 ml 1,4dioxánt .adunk, és az elegyet forrásig melegítjük. Ezután 130 ml 1,4-dioxánban oldott 15 g 3-“klór-3-[3-klór-4-(3, 3, 5,5tétremetilciklohexil)fenil]proponált adunk hozzá gyorsan, és az elegyet 1 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékletre hütjük és nagy térfogat diklórmekánba öntjük. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon oiklohexánnal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk? hozam ™ 80 %.
7,5 (s, IH) ? 7,3 (m, 2H) ? 4,2 (s, IH) ; 3,2 (m, IH); 1,4 (m, 2H); 1,2 (m, 4H)? 1,0 (s, ÓH)? 0,9 (s, 6H),
A 4. és 5. táblázatban látható II.2 - 11.16 vegyületeket ugyanilyen módon állítjuk elő.
4. táblázat (IIA) általános képietü vegyületek
Vegyüiet Hí.................................. X o.p.? °C vagy NMR |
7.3 (d,2H) ? 7.2 (d,2H) ?
< y 4.1 (s,lH)?
/Zó H,C ··-'· v H 2.9 (m, IH) ? 1.5-1.1
Cm, ÓH) ?
1.0 (s,6H) ; 0.9 (s,6H) j
ZZJ H
a ο
PCT/FRGŐ/Ö179Ö
PCT/FRŐÖ/önse
5. táblásat (118) általános képletű vegyüíetek
Vegyület te............................. y o.p.? *C vagy te NMR
h3c·^ A 7,6 ís,IH); 7,5 ís,!H) ;
< >...... 4.4 (s,lH) ; 3,9 ím, IH) ?
//J2 h.5c··'·' A 5-Ci 2.0 1.1 (ty2H) ; 1,2 ÍS,8H) ? 0,9 ím, 4H) ; (s,6H)
HSC-. t 7,6 (s,lH) ; 7.4 ís, IH)?
< 3.6 ís,iR) ; 3.2 ím,IH);
//J3 HSC'·' V 6-Cl 1,6- 1,1 (m,6H) ,·
Of ss 1,0 (s,6H) ; 0,9 ís, 6H)
12, előállítás , S-Diflunrf«nilhórsav, 2,1 vegyület g I-bróm-· 3, 5-difluorfoenzol és 300 ml dietil-éter ©legyéhez -78 4C-ok 31,5 ml terc-butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át -78 ”C-on keverjük, majd 14,2 mi trimet.ilborátot adunk hozzá. A keverést még 1 órán át -78 öC-on, majd 12 órán át szobahőmérsékleten, folytatjuk. Az eiegyhez 200 ml 1 n sósavat adunk. A képződött elegyet dietii-éterrel extraháijuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-hídrogén-karfoonát-oidattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot clklohexánban felvesszük, és a csapadékot szűréssel elkülönítjük.
hi-NMRi 7,4 (m, 3H) ; 7,2 (m, 2H) .
13, előállítás é-Brőm-S-klÓMcetofenon, Va,3 vegyület ÍVa.3): X - 3-C1? Y - H; 2 - Br
SSY-3&MK
PCT/FR0ÖXH790
133,34 g alumínium-klorid és 600 ml dikiórmetán elegyéhez 0 öC-on '100 g 4-brómacetofenon 250 ml díklórmetánnal készült oldatát csepegtetjük. Az eíegyet 2 órán át 0 ®C~on keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 28,3 ml -75 öC~on eiőfagyasztott klórt buborékolhatunk bele. 31 reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hidrolizáljuk. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson - lepároljuk. A maradékot hexánból átkristályositjuk; hozam “ 57 %; op. 80 ’C.
14. előállítás
3-KXör-S- (4-kn:órv<3-kXórfenil}proponál, XYa.X wgyület
ÍIVa.15: X :K: 3-C1; ¥ - K; 2 - Br ml dimetilformamid és 200 mi díklórmetán elegyéhez 3 *C és 6 C* közötti hőmérsékleten élénk keverés közben 15,08 ml oxaiil-kloridot adunk. Szobahőmérsékletre való melegítés után az eíegyet 30 percig keverjük, majd 13,4 g 4~forőm~3~klőracetöfenon (Va.3 vegyület) 40 ml díklórmetánnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 18,9 g nátrium-acetát 50 ml vízzel készült oldatával hidrolizáljuk. Az eíegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a vizes fázist díklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot ciklóhexánból átkristáiyosítjuk; hozam. « 87 %; op, - 134 °C
15. előállítás ssy-wmk
PCT/FROO/O1790
1~[3- (4-Bs:óm-3-klórf évii)prop-2-ínil]a&epán, la. 7 vegyület (Ja. Ζ}:' X :=: 3-C1; Y === H? 2 - Br; NR2Rj = aze.pán-1-ílcsöport.
a; 1-Brőm-2-klór.....4~etinllbenzöl,· 11a,1 vegyület
6,9 q nátrium-hidroxidot közömbös atmoszféra alatt 220 ml vízben oldunk, és az oldatot 100 ml 1,4-dioxán hozzáadása után 75 cC-on melegítjük. Ezt követően 16 g 3-kiór-3~di-bróm-3klórfení 1 tpropená 1 (íVst.l vagyaiét; 400 ml 1, i-dioxánnai. készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést 35 aG-on még 30 percig folytat juk. Ezután a reakeióelegyet. szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, majd 1300 ml dikiőrmetánnai hígítjuk. Ά fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentért nyomáson lepároljuk, A kapott vegyületet. közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
b; l-(3- (a-Brőm-2-klőrfenii?prop-2-íniijazepán, la.7 vegyület
2,46 mi hexametiiérdmín és 40 ml 1,2-dimetöxietán elegyéhez
2,53 mi 36 %-os. vi zes förmaídehid-Oidstot adunk. A képződött oldatot 4,28 g a) lépésben kapott vegyület, 0,17 g réz(ΓΙ;-kloriddíhidrát és 120 ml 1,2-dimetoxietán elegyéhez adjuk. A reakoibeiegyet 1 órán át keverés és visszafoiyatás közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson iepároijuk, és a. visszamaradó anyagot szllikagél oszlopon ciklohexén és etil-acetát 90:10-től 80:20-ig változó térfogatarányú elegyével élűéivé kromatográfiásan tisztítjuk; hozam -= 82 %, 1H~NíkR: 7,7 ;d, 111); 7,6 (s, IH) ; 7,2 Ód, 1.11; ; 3,5 ús, zh) ; 2,6 ím, 4H); 1,5 ím, 8H).
16. előállítás
SSYÜfi/VK
PCT/FRÖÖ/Ö I7W
2- < 2-Klór-<- (3- fe»il JaíSasmaatte-í-ol,
1' .1 vegyület (1*. 1) ; Rí ~ adamantán-2-ilesoport? X - 3-CXí Y - H; NR2R3 azepán~l~ilesöpört
3,1 g 1-Í3~(4--b.róm~3-klórfenil)prop-2~inil}azepán (la,7 vegyület) és 50 ml dietil-éter ©legyéhez -78 6C-pn 5f€ ml 15 %-os hexános n-butíl-lítíum-oldatot adunk# és az eiegyet 1 órán át 75 ®C-on keverjük. Ezután -78 ’C~on 1,38 g 2-adamantanon 25 ml dietil-éterrel készült, oldatát adjuk hozzá, és a reakcióelegyet -78·*C-on további 1 órán át keverjük. Ezután hagyjuk szobahőmér sékletre melegedni# majd víz és jég elegyét adjuk hozzá. A fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk# a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk, a szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárít juk# . majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon clkiohexán és etilacetát 85:15 térfogatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk; hozam =« 73 %; op. - 95 °C.
17, előállítás
4#4-0imetilcíklohexanon , 3,1 vegyület
a) 4,4-Dimetil.cíklo.hex-2-enon ml tout-3“én-2-on és 88 ml 2-metilpropíona.ldehid 450 ml benzollal készült oldatához szobahőmérsékleten 1 ml tömény kénsavat adunk# és a reakcióelegyet 13 órán át vísszafolyatás köz.ben forraljuk# miközben a képződött vizet azeotroposan eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük# teli tett vizes nátrium-hidrogén-karfeonát-oldattal és vízzel mossuk.
A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk# és az oldószert SSY-WMK
PCT/FRÖÖ/ÖS79Ö csökkentett nyomáson lepároljuk. Oesztillácíóva.1 32,1 g várt vegyületet különítünk el? fp. 78 ’C (22 mbar nyomáson). b) 31,1 g 4,á-dimetilciklohex-2-enont 100 mi pentánban autoklávbari 5 bar nyomáson és 1,6 g 5 %-os szénhordozős palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakciőelegyet szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
IS. előállítás
2-Klőr-é-<4,4-őlmetiloiklohexillfenol, XX. X vegyület
a) 2-Klőr-4- (I-hídroxi-4,4-dimetilciklohexii) fenol
15,1 g 4-bróm-2-klőrfenol 150 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 ’c-ra hűtött oldatához 100 ml 1,6 mólos hexánon n-butillítium-oldatot adunk, és a reakeiőelegyet -78 °C~on 1 órán át keverjük* Ezután 10,1 g 4,4-dimetilciklohexanont (3.1 vegyülefcet) adunk hozzá, és a keverést -78 °C-on további 30 percig, majd szobahőmérsékleten 12 érán át folytatjuk. A reakeiőelegyet 1 n sósavval hidroiizáljuk és etii-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot szilikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 98:2-tól 90:1.0-ig változó térfogatarányű elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 11,8 g szilárd anyagot kapunk.
7,4 (s, IH) ; 7,2 (d, 2H); 8,9 (d, 2H)? 4,5 (s, IH)? 1,91,1. (m, 8H); 0,9 (s, 6H) .
b) 11,8 g 2-kió.r-4-(l-hidroxi-4,4-dimetilcikiohexil) fenol és 200 mi ecetsav elegyéhez 50 mi 57 %-os vizes hidrogén-jodíd-oldatot adunk. A reakeiőelegyet 3 órán át visszafolyttá® közben forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A.maraPCI7FSÚ0/ÍH79Ö dékofc dietil-éterben felvesszük és nátrium-hidroxld-oldattai, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vizes nátrium-hidrogénszulfát-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 32 oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon eiklohexán és etilacetát 95:5 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk.
3-H”NMR: 9,8 (s, IH); 7,1 (s, IH) ? 7 (d, IH); 6,9 (d, IH) ; 1,9 (m, IH) ; 1,6-1,2 (m, ÖH) ; 0,9 (s, 6H) .
XXX.1 vegyülőt
9,7 g 2-klór-4-(4,4-dimetilciklohexíi)fenol (IX.1 vegyület) és 60 ml piridin elegyéhez 5 °C-on 8,2 ml trifluormetáns2ulfonsavanhidridet adunk, és a reakoióelegyet 0 eC-on 30 percig állni hagyjuk, majd szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezután hidrolizáljuk és diklőrmetánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot toluoibán felvesszük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon eiklohexán és etil-acetát 100:0től 99:1-ig változó térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, igy 15 g vegyületet kapunk.
7,7 (s, IH) ; 7,5 (d, IH) ? 7,4 (d, IH) r 2,5 <m, la); 1,61,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H); 0,86 (s, 3H) .
SSY-.WMK
FCT/FW/önW
1-(3-( (3,3,5, 5-tetxametdloikloMeKxl) feni! 1 pxop-2ini.l íazepán-hidrcklorid (X) : Rí - 3,3, 5,5~tetrametiicik.Iohexilcaopört; X - 3-C1; Y - H; A « -OssC- csoport, őfbky - azepán-l-ilcsöpcrt
2,57 g 3-klór~4~ (3,3,5,5-fcotr«metxlcikiohexil) fen Hetin (11,1 vegyüiet) és 20 ml 1,2-dímetoxíetán elegyéhez közömbös atmoszféra alatt 0,08 g réz<XX>-klorid-dihidrátot, majd gyorsan 1,19 ml formaldehidet és 1,162 ml hexametilénimint tartalmazó dimetovietánt adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre bökjük# és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot diétáiéterben felvesszük, és az oldaton gyors keverés közben hidrogén™ kiorid gázt buborékoltatunk át, A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük·. Bzt a csapadékot csökkentett nyomáson szárítjuk#· majd tolnolből áfckristályosit inka hozam - 75 %; op. 137 ®C (HC1).
A 2-16. példák szerinti vegyületeket, amelyeket a 6, és 71 táblázatban adunk meg, ugyanilyen módon állítjuk elő:
«. táblássat
SSOWMK
PCT/PR8Ö/Ö179Ö
PCT/HW0179Ö
7, táblázat
Ι- [3- (4“Adamantán~2“il“3”klórfenil) prop-2~i.nil] azepánhidroklorid
SSY-26/MK
PCT/FRW017W (1} : R; » adamantán-2-ilcsoport; X ® 3-Cl; Y ~ H; A ™ -GC- csoport; RR2R3 SE azepán-l-ilcsoport.
3,98 g 2~{2~fclőr~4~(3~<l-azepaniX}prop-linil]íen.il}adamantán-2-ol (I* .1 vegyület), 20 ml. acetonitrll és 10 ml dikiórmetán eltgyéhez közömbös atmoszféra alatt 3,49 g nátríum-jcdidofc, majd 2,35 ml klőrtrímetilszilánt adunk. A reakoiőelegyet 2 órán át 30 &c-on keverjük, majd 1,06 ml ecetsavat, 10 mi acetonitrilt és 1,81 g cinkport adunk hozzá. Ezután. 3 órán át 80 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, szűrjük, és a kiszűrt anyagot dietil-éterrel mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáton·szárítjuk, majd az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szíiikagél oszlopon ciklohexán és etil-acetát 87,5;12,5 térfogatarányű elegyével elválva kromatográfiásan tisztítjuk; op. ~ 218 ŰC (HCI) .
18. példa l-(3-(2-X1ÓZ-35,5’™d££XnezhifeniX-i~iX)prop-2-iniX]azepánfeidro.kXorid (1) : Rj. 3,5-dif luorfenilcsoport; X ™ 3-C.l; ¥ B; A -- -OCcsoport; NR2R3 azepán-l-ilcsoport
9,5 g {4-.[3-(l-azepanil)prop-l-ínil}-2-klórfenil|trífuormetánszuifonát (la.l vegyület), 5 g 3, S-difluorfenilbórsav (2.1 vegyület}? 31 ml 2 mólos vizes nátrium-karbonátoldat, 2,1 g lítium-klorid, 300 ml toiuol, 100 nd etanol és 0,7 •g tetra-kisz'Ctrifenilfoszfin}palládium elegyét közömbös- atmoszféra alatt 12 órán át 80 *C~on melegítjük. Ezután az oldószereket csökkentett nyomáson iepároljuk, és a visszamaradó anyagot
WMflE
PCT/FRO0/Ö179O szílikagél oszlopon toluol és etanol 99:1 tértogatarányű elegye vei eluálva kromatográfiásán tisztítjuk, A kapott vegyületek díetil-éterben felvesszük, és az oldaton hídrogén-kloridat bubo rék.oltatunk át, A kivált csapadékot kiszűrjük és toluolból átkristályosítjuk; op. - 196 °C ÍHC1).
A 19-32, példa szerinti vegyüieteket, amelyekét a 8. táfelá zatfoan adunk .meg, ugyanilyen módon állítjuk elő,
8, táblázat
SSYU6/MK
PCT/FRGO/0179Ö
SSY-.só/MK
PCTZFRWÖI790 (e) *Η~ΝΜΗ: 7,8 (8, IH); 7,7 (s, 1K); 7,6-7,5 ím, 4H); 4,3 (s, 2R|; 3,4-3,3 (m, 4H) ; 1,9 (m, 4H) ; 1,6 Cm, 4R) (d) xH-HMRí 7,8 ís, ÍR}? 7,6-7,1 (m, SH); 4,3 (s, 2ΠΒ 3,4 (m, 2KB 3,3 (m, 2MB 1,8 fm, 4HB 1,6 (ni, 4K)
31. példa
X-< 3- [4- (3,5-PifXaarfaaii) 3-kXórfaniX] ρχορ-2-iniX >araaá.abidrokXarid (IB B «= 3,5-dif luorfenilcsoport; X :::; 3~CB Y - H; A ~ -OCcsoport; NR2R3 - azocán-l-ilcsoport op. - 182 ’C (HCI; 0,1 H2Ö} < 3- [4“· <3, S^BXf Xnarf aa.il) -3-klérf®ail] pr©p-2-iaXX Iplparidla»· {I}: Rj ™ 3,5-difluorfenilcsoport; X - 3-C1; ¥ - R; A - -CCcsoport; NR2R3 - piperidin-l-ilcsopozt op. - 220 ’C í'RCl) a példa hidroklorid
ÍXB Rj = 4, 4-dimetilciklohexilcsoport; X « 3-C1; Y ~ R; A -™ C^C- csoport; SS2R3 - azepán-l-ilcsoport
3,6 5 l-prop-2-inilazepán í4.Bvegyület), 8 g [4-(4,4-. dimetilciklohexil) -3-kXöríenil.j -trifluormetánszulfonát < 111. 1 vegyület), 0,103 g réz-jodid, 1,83 g lítium-klorid, 200 ml trietil-amin és 100 mi piridin elegyéhez közömbös atmoszféra alatt 0,76 g dikiőrfoiszítrifenilfoszfinipalládiumot adunk. A re akcióelegyet 12 érán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután ss.v-se.Mk rcT/FRÖö/Öi79Ö az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot: szilikagél oszlopon ciklohexán és etii-aeetát 95: S térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. A maradékot dietil-éterben oldjuk, és az oldaton hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A képződött hidrokloridsót szűréssel elkülönítjük, majd toluolból átkristályositjuk.
34, példa l-< <3j -3- [3-Öőr-4- (3,3, S f S-tatrametileik.lohaxiij fanéi jpropan-áél> aaepá^-hidrokloréd (I) : Rí -= 3,3,5,5-tetrametilciklohexilcsoport; X 3-C1? Y - H; A - (a) képletö csoport; NR^R? - azepán-í-ilcsoport
2,23 g 1. példa szerinti vegyüíetet 40 ml petroléterben közömbös atmoszféra alatt és környezeti nyomáson 2,3 ml ciklohexén, valamint 0,23 g kalcium-karbonátra felvitt és 3,S % ólommal mérgezett palládíumkatalizátor (Lindlar-katalizátor) jelenlétében hidrogénezünk, A reakciőeíegyet celíten át szűrjük, az olajos maradékot dietíl-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk. át. A képződött csapadékot kiszűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk; op. - 190 ÖC (HC1).
A 35-64. példa szerinti vegyületeket ugyanilyen módon állítSSY-3&MK
PCT/FR0Ö/Ö179Ö
Β, táblásat
SSY-',ϊφΉΚ
PCT/FROO/OS790
SSV-j&'MK.
PCT/FR00/01790
63. példa
1~( (2) ~3“ [3-KIÓX-4· (3 , S~di£luorfenil) faníl]propén~2~ 11}aasooánhídroklorld
Up « ! ' í ! 0 O ( H 0 J. ;
64. példa
1™ ( (2) -3™ [S-Klór-é™ (3,5-difluorfenil) £eníl]propén~2~
11Jplperidin-hidrokloríd
( 1 ! „ η — *> il « ISj. .p f »..· ” -difluor fenilesöpört; X ~ 3-C1; Y = d; A = \ Ϋ-1
let ü csoport; hRd-tj — piper idin-l-ilesöpört
op. = 14 2 ° C (HC17
65. példa
1~{(E)-3-[3™&lór~4“(3,3,5,S-tetrametilciklohaxil)£©nil]propán™ il} assepán-foidroklorld
SSY-36ÍMK
FCT/FRÖ&WRÖ (I) : R-, - 3, 3,5, 5-tetrametilciklohexi.lcsoport; X - 3~C1; Y ™ H; A -· (bs képletű csoport, RRsRj ® szépén-l~ílesöpört g 1. példa szerinti vegyület 25 mi toluollal készült oldatához közömbös atmoszféra alatt 19,5 ml 1 mólos toiuolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot (DISALH) csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át 40 ’C-on keverjük, majd jég és víz keverékébe öntjük. A képződött elegyet dlklórmetánnal extraháijuk, a fázisokat elkülönülésük után elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson .lepároljuk, A visszamaradó anyagot di etil-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át. A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk; hozam - 74 %; op. - 205 ’C (HClj.
A 66-69. példa szerinti vegyüieteket, amelyeket a lö. táblázatban adunk meg, ugyanilyen módon állítjuk elő.
10. táblázat
SXY-3&MK
PCT/FR00Z0Í790
70. példa
1-(3-[3-Klór~4~(3,3,5,5tetrametilciklohexil}fenil3 propil}ssepán-hldroklorid (I) : Rí ::: 3,3, 5, 5—tetpaniötilciklohexilpsoport; X - 3-C1; Y - H; A .= -GrbChb- csoport; bibid ;::: azepán-l-ilesepert
3,6 g 1. példa szerinti vegyületet 0,36 g 10 %-os szénhordozós pailádíumkatalizátor jelenlétében 50 ml etanolban hidrogénézCink. A reakoíóelegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, Az olajos maradékot dietil-éterben felvesszük, és az oldaton hidrogén-klorid gázt buborékoltatnnk át, A kivált csapadékot kiszűrjük és szárítjuk; hozam = 59 %; op.· ::: 215 °C diCi; .
A 71-35, példa szerinti vegyületeket, amelyeket a 11. táblázatban adunk meg, ugyanilyen módon állítjuk elő.

Claims (14)

    Szabadalmi igénypontok:
  1. - 1--((2} -3- (2-klőr-3 ’ -f l«orbífenil-4-ii}propén-2-il'J azepán;
    1. (I; általános- képletü vegyületek, a képletben
    - A jelentése 'CsC-, --CH-CH~ vagy -CFb-CHs- csoport;
    ·-- n értéke 1 vagy 2;
    - X jelentése hidrogén-, klór- vagy fluoratom vagy metil- vagy metoxicsoport ;-·· Y jelentése hidrogén- vagy klór- vagy flnorarom;
    - Rí jelentése ciklo'hexilcéoport, amely met élcsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített; fenilesöpört, amely fluor- vagy klóratómmal vagy 1-3 szénatomos alkoxiesoporttál vagy trifioormetilesöpörttai egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; cikioheptzl·-, rerc-óntil-, diói kiopropilme til·”, bioikló[3.2,1]oktanil-, 4~ te.trahidropiranil-, 4~tetrahidrotíopíranil- vagy 1- vagy 2adamantilcsoport; vagy R, jelentése fenílcsoporr, ebben az esetben azonban X vagy Y jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy tg jelentése cikiohexilcsopcrt, ebben az esetben.azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő;
    - R? és r3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-8-tagú -amingyűrüt alkot; morfoiinilcsoportot, amely adott esetben a 3és 5-helyzetben metilesoportta1 helyettesitest; vagy egy 4fení1-1,2,3,6~tetrahidropirídiiesoportot, amely adott esetben a feniirészen haiogénatommal vagy trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, és ezeknek a vegyületeknek gyógyászatílag elfogadható savakkal alkotott sói, valamint szóivétjai és híórátjai,
  2. 2, Az 1. igénypont, szerinti vegyületek, a képletben
    SSY-36/MK
    PCT/FROO/O579O
    - A jelentése -OO, -CH-CH- vagy -CH2”CH2~ csoport;
    - n értéke 1;
    - X jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy metilcsoport?
    - Y jelentése hidrogén- vagy klóratom?
    - R3. jelentése cikiohexilcsoport, amely metiicsoporttal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített? ienilcsoport, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxivagy trifluormetilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített? terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamantilesöpört; vagy Rí jelentése fenlicsoport, ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő; vagy R; jelentése cikiohexilcsoport. ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő?
    -' R2 és Rs a nitrogénatommal, tamelyhez kapcsolódnak, egy 6-8tagű amingyörűt alkot;
    és ezeknek a vegyületek győgyászatílag elfogadható savakkal alkotott addíciős sói, valamint szolvátjaí és hidrátjai.
  3. - -3-(2~klór-3* # 5’-difiuorbifsnil-4-ii}propén-2-il]azepán;
    ŐS
    - (I-((2)-3-(2-klór-3 *-metoxibifeni1-4-il·propén-2-iljazepán; valamint a vegyületek gyögyászatilag elfogadható savakkal alkotott sói, szolvátjal és hidrátjai.
    3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek körébe tartó ző (1.1) általános képletű vegyületek, a képletben
    - A jelentése -OC-, -CH-CH- vagy -CH'g-CHg- csoport?
    - X jelentése hidrogén- vagy klőratom;
    - Y jelentése hidrogén- vagy klóratom?
    - Rí jelentése cikiohexilcsoport, amely metiicsoporttal egyszere sen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített? fenilcsoport, amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített; terc-butil- vagy 1- vagy 2-adamanti.lcsoport; vagy R; jelentése
    SSY-MW
    PCT/TR00/OÍ790 ciklohexil- vagy fenilesoport# ebben az esetben azonban X és Y jelentése hidrogénatomtól eltérő# és a vegyületek gyögyászatilag elfogadható savakkal, alkotott addioiós sói# valamint szolvátjal és hidrátjai.
  4. 4. Az 1-3.'igénypontok bármelyike szerinti vegyületek# ahol A jelentése -CH«CH- csoport# különösen (2)-konfigurációjú CH-CH- csoport.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti- vegyületek# ahoi X jelentése klóratom és Y jelentése hidrogénatom.
    β.
  6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek# ahol Rí jelentése fenilesoport# amely fluor- vagy klóratommal vagy metoxicsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített# és ezeknek a vegyületeknek gyögyászatilag elfogadható savakkal, alkotott addleiós sói# valamint szolvátjal és hidrátjai.
  7. 7. Az 1, igénypont .szerinti vegyületek közül az
  8. 8. A 7. igénypont szerinti (1-((2}-3-(2-klör-3’metoxib.ifenil-4-ii)propén-2~il]azepán# valamint a vegyület gyógyászatiiag elfogadható savakkal alkotott sói# szolvátjal és hidrátjai,
  9. 9. Eljárás az 1, igénypont szerinti# A helyén -OC- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    SSY-WMR
    PCT/FROO/O 1790
    a) amikor η ~ 1, híannich-reakcídt végzünk a (II) általános képletű feuilacetilén-származékkal·, a képletben Rlf X és Y jelen fcése az (!) általános képletre meghatározott, formaldehiddel és a HNíéRs (.1) általános képletű aminnal, a képletben R2 és r5 jelentése az ίX) általános képletre meghatározott; vagy
    b) Suzuki-'kapcsolást végzünk az (la) általános képletű vegyülettel, a képletben X, Y, n, R2 és R3 jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és 2 jelentése brömatom, jodatom vagy trifluorraetánszulfonátcsoport (OTf), és egy Ri-BÍOR)? (2) általános képletű bér-származékkal·, a képletben R; jelentése az (1) általános képletre meghatározott és R jelentése hidrogénatom vagy alkil- vagy arilcsoport, bázis és egy fémkatalizátor jelenlétében; vagy
    o) amikor’ Rx jelentése metilesöpörtfal egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan vagy négyszeresen helyettesített ciklohexilcsoport; ci klohepti1-, 4-tétrahidropirani1-, 4tetrahídrotiopiranil- vagy adamantilesöpört, egy (la) általános képletű vegyüietet, amelyben X jelentése jód- vagy brömatom, és egy (3) általános képletű ketont, amely íb-nek felel meg, bázis jelenlétében kapcsolunk, Így (.!’) általános képletű közbenső vegyüietet kapunk, a képletben X, Y, n, R3 és R3 jelentése az (I) általános képletre meghatározott; az ÍI!) általános képletű vegyüietet ezután szelektív körülmények között redukáljuk;
    d) vagy egy (1) általános képletű amint, a képletben n, R? és Fb jelentése az (i) általános képletre meghatározott, és egy (Ili) általános képletű vegyüietet kapcsolunk, a képletben Fb, X és Y jelentése az (1) általános képletre meghatározott, és Z je5SY-WMK
    PCT/FRÖO/<H 790 leütése bróm- vagy jódatom vagy trifluormetilszulfonát (tráfiét vagy OTf) csoport.
  10. 10. Eljárás az 1. igénypont szerinti, A helyén -CH-CH- csoportot tartalmazó vegyüíetek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (1) általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -OC- acetiléncsoport, naszcensz hidrogénnel vagy ciklohexén jelenlétében hidrogénezünk. 2- és E-izomerek keveréke formájában, levő (l) általános képletű,· etílénkötést tartalmazó vegyüíetek előállítására, vagy ezt a hidrogénesést hordozóra felvitt, fémkatalízátor jelenlétében végezzük 2-formában levő etilénkötést tartalmazó (I.) általános képleté vegyüíetek előállítására, vagy egy A helyén -OC- acetiléncsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet fém-hidriddel reagáltatunk E-formában levő etílénkötést tartalmazó (I) általános képletű vegyüíetek előállítására .
  11. 11. Eljárás A helyén -CH^-CEg™ csoportot tartalmazó 1. igénypont szerinti vegyüíetek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy {1} általános képletű vegyületet, amelyben A jelentése -C’H-CH- vagy -CsC- csoport# hidrogénezünk.
  12. 12. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz.
  13. 13. Az 1-8, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására, amely pszichotíkus rendellenességek kezelésére alkalmas,
  14. 14. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása gyógyászati készítmény előállítására, amely a szkizofrénia pozitív és negatív tüneteinek kezelésére alkalmas.
HU0202200A 1999-07-02 2000-06-27 Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them HU228983B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9908532A FR2795724B1 (fr) 1999-07-02 1999-07-02 Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2000/001790 WO2001002380A1 (fr) 1999-07-02 2000-06-27 N-aralkyl amines cycliques antipsychotiques

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0202200A2 HUP0202200A2 (en) 2002-10-28
HUP0202200A3 HUP0202200A3 (en) 2002-12-28
HU228983B1 true HU228983B1 (en) 2013-07-29

Family

ID=9547628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0202200A HU228983B1 (en) 1999-07-02 2000-06-27 Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6908914B1 (hu)
EP (1) EP1196403B1 (hu)
JP (1) JP4931309B2 (hu)
KR (1) KR100760446B1 (hu)
CN (1) CN1156462C (hu)
AR (1) AR029374A1 (hu)
AT (1) ATE309231T1 (hu)
AU (1) AU778299B2 (hu)
BG (1) BG65209B1 (hu)
BR (1) BR0012463B1 (hu)
CA (1) CA2376691C (hu)
CO (1) CO5021196A1 (hu)
CZ (1) CZ300936B6 (hu)
DE (1) DE60023898T2 (hu)
DK (1) DK1196403T3 (hu)
EA (1) EA004048B1 (hu)
ES (1) ES2250160T3 (hu)
FR (1) FR2795724B1 (hu)
HK (1) HK1043122A1 (hu)
HR (1) HRP20010949B1 (hu)
HU (1) HU228983B1 (hu)
IL (2) IL147069A0 (hu)
ME (1) MEP25508A (hu)
MX (1) MXPA01013207A (hu)
NO (1) NO322230B1 (hu)
NZ (1) NZ516342A (hu)
RS (1) RS50266B (hu)
TW (1) TWI285640B (hu)
UA (1) UA71009C2 (hu)
WO (1) WO2001002380A1 (hu)
ZA (1) ZA200200018B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003017764A1 (de) * 2001-08-23 2003-03-06 Bayer Cropscience S.A. Substituierte propargylamine
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE790971A (fr) * 1971-11-09 1973-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Metode ter voorkoming van patologische reakties die de funktie van het komplement vereisen
JPS504086A (hu) * 1973-01-18 1975-01-16
US4104383A (en) * 1973-11-02 1978-08-01 C M Industries Derivatives of phenylpropenylamine
GB1475314A (en) * 1973-11-02 1977-06-01 Cm Ind Phenyl-propylamine derivatives
US4855462A (en) * 1988-06-17 1989-08-08 Pennwalt Corporation Antihistamines
EP0347123A3 (en) * 1988-06-17 1991-07-03 Fisons Corporation Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties
US4912222A (en) * 1988-06-17 1990-03-27 Fisons Corporation Antihistamines related to cyproheptadine
FR2663328B1 (fr) * 1990-06-14 1994-08-05 Sanofi Sa Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
JP3199405B2 (ja) * 1991-08-30 2001-08-20 生化学工業株式会社 肝細胞球状集塊化剤及び球状集塊化肝細胞の製造方法
US5486517A (en) * 1994-05-10 1996-01-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles and imidazopyridines as central nervous system agents
FR2751645B1 (fr) * 1996-07-29 1998-12-24 Sanofi Sa Amines pour la fabrication de medicaments destines a empecher la proliferation de cellules tumorales
CN1183116C (zh) * 1997-03-18 2005-01-05 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 取代的异喹啉类衍生物、含有它们的药物组合物、其制备方法及用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003503487A (ja) 2003-01-28
ZA200200018B (en) 2003-01-02
YU91101A (sh) 2004-09-03
HUP0202200A2 (en) 2002-10-28
ES2250160T3 (es) 2006-04-16
NO20016392L (no) 2002-03-04
US6908914B1 (en) 2005-06-21
MEP25508A (en) 2010-06-10
EA004048B1 (ru) 2003-12-25
CN1156462C (zh) 2004-07-07
CZ300936B6 (cs) 2009-09-16
CZ20014697A3 (cs) 2002-04-17
HK1043122A1 (zh) 2002-09-06
EP1196403A1 (fr) 2002-04-17
IL147069A (en) 2006-09-05
FR2795724A1 (fr) 2001-01-05
KR20020016877A (ko) 2002-03-06
CA2376691A1 (en) 2001-01-11
CO5021196A1 (es) 2001-03-27
EP1196403B1 (fr) 2005-11-09
AU778299B2 (en) 2004-11-25
JP4931309B2 (ja) 2012-05-16
NO20016392D0 (no) 2001-12-27
KR100760446B1 (ko) 2007-10-04
DE60023898T2 (de) 2006-08-10
HRP20010949B1 (en) 2006-06-30
CA2376691C (en) 2009-09-01
WO2001002380A8 (fr) 2001-06-28
MXPA01013207A (es) 2002-06-21
NZ516342A (en) 2003-08-29
HUP0202200A3 (en) 2002-12-28
FR2795724B1 (fr) 2002-12-13
PL356186A1 (en) 2004-06-14
CN1367783A (zh) 2002-09-04
TWI285640B (en) 2007-08-21
BG106255A (en) 2002-10-31
IL147069A0 (en) 2002-08-14
RS50266B (sr) 2009-07-15
AR029374A1 (es) 2003-06-25
UA71009C2 (uk) 2004-11-15
BR0012463A (pt) 2002-04-02
DE60023898D1 (de) 2005-12-15
HRP20010949A2 (en) 2003-04-30
BR0012463B1 (pt) 2014-11-04
NO322230B1 (no) 2006-08-28
EA200101209A1 (ru) 2002-06-27
DK1196403T3 (da) 2006-03-20
BG65209B1 (bg) 2007-07-31
ATE309231T1 (de) 2005-11-15
AU5992400A (en) 2001-01-22
WO2001002380A1 (fr) 2001-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2248964C2 (ru) Производные бензола, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP5747394B2 (ja) プロテアソーム阻害剤
JP2620422B2 (ja) ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物
HU228983B1 (en) Antipsychotic cyclic n-aralkyl amines, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US6384281B1 (en) 3-bicycloaryl-2-aminomethyl bicycloalkanes as serotonine reuptake inhibitors
PL203413B1 (pl) N-Aralkilo-aminowe cykliczne zwi azki, sposób ich wytwarzania, srodek farmaceutyczny i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees