ES2250160T3 - N-aralquilaminas ciclicas antipsicoticas. - Google Patents
N-aralquilaminas ciclicas antipsicoticas.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): en la cual: - A representa un grupo elegido entre los siguientes: - -CC-; -CH=CH-, -CH2-CH2- - n es igual a 1 ó 2; - X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o de flúor o un grupo metilo o metoxi; - Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo de cloro o de flúor; - R1 representa un grupo ciclohexilo monosustituido, bisustituido, trisustituido o tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o bisustituido por un átomo de flúor o de cloro o por un grupo (C1-C3)-alcoxi o trifluorometilo; un grupo cicloheptilo, terc-butilo,
Description
N-aralquilaminas cíclicas
antipsicóticas.
La presente invención se refiere a derivados del
benceno que comprenden una amina cíclica que se une específicamente
a los receptores sigma, en particular, a los del sistema nervioso
central, a un procedimiento para la preparación de estos compuestos
y su utilización en composiciones farmacéuticas y más
particularmente como antipsicóticos.
Se pusieron en evidencia los receptores sigma con
la ayuda de varios ligandos. En primer lugar, se pueden citar
compuestos opiáceos desvitrificados, los
6,7-benzomorfanos o SKF-10,047, más
particularmente el compuesto quiral (+) SKF-10,047
(W. R. Martin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1976, 197,
517-532; B. R. Martin et al, J. Pharmacol.
Exp. Ther. 1984, 231, 539-544). Entre estos
compuestos, los más utilizados son la (+)
N-alilnormetazocina o (+) NANM y la
(+)-pentazocina. Igualmente, un neuroléptico, el
haloperidol, es un ligando de los receptores sigma, así como la (+)
3-(3-hidroxifenil)-1-propilpiperidina
o (+) 3-APP (B. L. Largent et al., Proc. Nat.
Acad. Sci. USA 1984, 81, 4983-4987).
La patente de EE.UU. nº 4.709.094 describe
derivados de la guanidina muy activos como ligandos específicos de
los receptores sigma, más particularmente, se puede citar la
di-(O-tolil) guanidina o DTG. La distribución
anatómica de los receptores sigma en el cerebro fue estudiada por
autorradiografía, después del marcado de estos receptores por la DTG
según E. Weber et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1986, 83,
8784-8788, así como por los ligandos (+)
SKF-10,047 y (+) 3-APP según B. L.
Largent et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. USA 1986, 238,
739-748. El estudio por autorradiografía permitió
identificar claramente los receptores sigma del cerebro y
distinguirlos de los otros receptores de los opiáceos, así como los
de la fenciclidina. Los receptores sigma son especialmente
abundantes en el sistema nervioso central y se concentran en el
tronco cerebral, el sistema límbico y las regiones implicadas en la
regulación de las emociones. Igualmente, se encuentran receptores
sigma en distintos tejidos periféricos. Así, se distinguen dos tipos
de receptores sigma. Los ligandos de tipo (+)
SKF-10,047 se fijan selectivamente en los receptores
sigma-1 mientras que otroo ligandos tal como la DTG,
el haloperidol o la (+) 3-APP presentan una gran
afinidad a la vez para los receptores sigma-1 y
sigma-2.
La solicitud de patente europea nº 461986
describe los compuestos de fórmula:
Que se une selectivamente a los receptores sigma
y que posee una actividad antipsicótica.
Entre esta serie de compuestos, el hidrocloruro
de
1-[3-(3-cloro-4-ciclohexilfenil)-alil]-azepano,
(Z) de fórmula:
ha sido especialmente estudiado. Se
podrá referirse por ejemplo a Neuropharmacology 1993, 32 (6),
605-615 y Eur. J. Pharmacol. 1993, 231 (3),
465-467.
Los compuestos de fórmula (A) tienen, sin
embargo, una propiedad específica que se podría considerar como un
inconveniente. Se trata de una propiedad que aparece durante la
metabolización: la dependencia al citocromo P450 denominado CYP
2D6.
En 1957, por primera vez, se prevé que las
diferencias hereditarias podían ser responsables de las variaciones
de respuesta cara a los medicamentos.
El metabolismo oxidativo muestra variaciones
importantes según los individuos y las razas. Las investigaciones
efectuadas estos 15 últimos años han puesto de manifiesto que las
variaciones de la expresión funcional de la familia del citocromo
P450 (CYP) multigénico es el origen de estas diferencias. Solamente,
algunos isoformes del citocromo P450 entre las ya caracterizadas en
el hombre tienen un papel en el metabolismo oxidativo de los
medicamentos. Se podrá referirse a Xenobiotica 1986,16,
367-378. Hasta ahora los CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9,
CYP 2D6, CYP 2C19, CYP 2E1 y CYP 3A4 han sido identificados por su
importancia clínica. Actualmente, se considera que los CYP 3A4, CYP
2D6 y CYP 2C9 son responsables por sí solos (y en grados variables)
del 90% del metabolismo de oxidación de los medicamentos. Aunque la
expresión funcional de estos isoformes esté regulada e influenciada
por un buen número de factores medioambientales y fisiológicos, los
factores genéticos tienen la influencia más marcada, lo que destaca
la función importante que desempeña el polimorfismo en la oxidación
de los medicamentos. Se estudiaron un cierto número de estos
polimorfismos (especialmente los del CYP 2C19 y del CYP 2D6). Más
particularmente, se demostró la importancia clínica del polimorfismo
del CYP 2D6 en la 4-hidroxilación de la debrisoquina
(Clin. Pharmacol. Ther. 1991, 50, 233-238). El
polimorfismo genético del CYP 2D6 es responsable del metabolismo
problemático de más de 30 medicamentos importantes y afecta a hasta
un 10% de la población caucasiana (metabolizadores lentos). Ahora,
se puso de manifiesto que este isoforme controla la
biotransformación de los medicamentos tales como los antiarrítmicos,
los \beta-bloqueantes, los antihipertensores, el
antianginosos, los neurolépticos y los antidepresores. A parte de
algunas excepciones, estos medicamentos se utilizan en medicina
psiquiátrica y cardiovascular para el tratamiento de largo periodo
de tiempo.
Las consecuencias farmacocinéticas son sobretodo
de carácter cuantitativo: los sujetos metabolizadores lentos tienen
una tasa de producto inalterado más elevada que los otros. Estas
diferencias cuantitativas tienen un impacto clínico considerable
para las moléculas que tienen un índice terapéutico reducido.
Por lo tanto, la genética influencia mucho las
diferencias de eficacia y de efectos secundarios observados según
los individuos. Así, es importante determinar si el metabolismo de
un medicamento se puede modificar en caso de deficiencia genética de
una enzima.
Ahora se encontró, según la presente invención,
nuevos derivados afines del benceno para los receptores sigma, en
particular, los del sistema nervioso central, provistos de una
actividad antipsicótica pero que tienen una tasa de metabolización
baja y/o una implicación nula o muy baja del CYP 2D6 en el proceso
de oxidación.
Así según uno de sus aspectos, la presente
invención se refiere al compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes:
- -C\equivC-; -CH=CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 ó 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
de flúor o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, bisustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o bisustituido por un
átomo de flúor o de cloro o por un grupo
(C_{1}-C_{3})-alcoxi o
trifluorometilo; un grupo cicloheptilo, terc-butilo,
diciclopropilmetilo, biciclo [3.2.1] octanilo,
4-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 ó 2; o
R_{1} representa un grupo fenilo, quedando entendido que en este
caso X o Y son diferentes del hidrógeno; o bien R_{1} representa
un grupo ciclohexilo, quedando entendido que en este caso X e Y son
diferentes del hidrógeno;
- R_{2} y R_{3} forman con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos una amina cíclica que comprende 5 a 8
eslabones; un grupo morfolino eventualmente substituye en posición 3
y 5 por un metilo; o un grupo
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo
eventualmente substituido sobre el fenilo por un halógeno o un grupo
trifluorometilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi;
y las sales de adición de estos compuesto con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e
hidratos.
Por alquilo, se entiende un radical monovalente
hidrocarbonado, saturado, lineal o ramificado.
Por
(C_{1}-C_{4})-alquilo, se
entiende un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de
carbono.
Por alcoxi, se entiende un radical
O-alquilo.
Entre estos compuesto de fórmula (I), se
prefieren aquellos en los cuales:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes:
- C\equivC-; -CH=CH-;
-CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
un grupo metilo;
- Y representa un átomo de hidrógeno o de
cloro;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, bisustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o bisustituido por un
átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi o trifluorometilo;
un grupo terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; o R_{1}
representa un grupo fenilo, quedando entendido que en este caso X o
Y son diferentes del hidrógeno; o bien R_{1} representa un grupo
ciclohexilo, quedando entendido que en este caso X e Y son
diferentes del hidrógeno;
- R_{2} y R_{3} forman con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos una amina cíclica que comprende de 6
a 8 eslabones;
y las sales de adición de estos compuesto con
ácidos farmacéuticamente aceptables así como sus solvatos e
hidratos.
Entre estos últimos compuestos de fórmula (I), se
prefieren especialmente los compuestos de fórmula:
en la
cual:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes:
- C\equivC-; -CH=CH-;
-CH_{2}-CH_{2}-
- X representa un átomo de hidrógeno o de
cloro;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro;
- R_{1} representa un ciclohexilo
monosustituido, bisustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo mono o bisustituido por un átomo de
flúor, de cloro o un grupo metoxi; un grupo
terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; R_{1} representa
un grupo ciclohexilo o fenilo, quedando entendido que en este caso X
e Y son diferentes del hidrógeno;
y las sales de adición de estos compuesto con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e
hidratos.
Entre estos últimos compuestos (I.1), se
prefieren los compuestos en los cuales A representa el grupo -CH=CH
en particular de configuración (Z).
Igualmente, se prefieren los compuestos de
fórmula (I.1) en los cuales X representa un átomo de cloro, de
preferencia, en posición 3 del fenilo e Y representa un átomo de
hidrógeno y las sales de adición de estos compuesto con ácidos
farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos.
Especialmente, se prefieren los compuestos de
fórmula (I.1) en los cuales R_{1} representa un grupo fenilo
monosustituido o bisustituido por un átomo de flúor o de cloro o un
grupo metoxi y las sales de adición de estos compuestos con ácidos
farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e hidratos.
Especialmente preferidos son los siguientes
compuestos:
-
1-[(Z)-3-(2-cloro-3'-fluorobifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano;
-
1-[(Z)-3-(2-cloro-3'-5'-difluorobifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano;
- y en particular el
1-[(Z)-3-(2-cloro-3'-metoxibifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano;
así como sus sales con ácidos farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos e hidratos.
Las sales de los compuestos según la invención se
preparan según técnicas bien conocidas por el experto en la
técnica.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) según
la presente invención comprenden aquellos con ácidos minerales u
orgánicos que permiten una separación o una cristalización
conveniente de los compuestos de fórmula (I), así como sales
farmacéuticamente aceptables. Como ácido apropiado se puede citar:
el ácido pícrico, el ácido oxálico o un ácido ópticamente activo,
por ejemplo un ácido tartárico, un ácido dibenzoiltartárico, un
ácido mandélico o un ácido canfosulfónico, y los que forman sales
fisiológicamente aceptables, tales como el hidrocloruro, el
hidrobromuro, el sulfato, el hidrogenosulfato, el
dihidrogenofosfato, el maleato, el fumarato, el
2-naftalenosulfonato y el paratoluenosulfonato.
Entre las sales de los compuestos de fórmula (I), se prefieren
especialmente los hidrocloruros.
Cuando un compuesto según la invención presente
uno o varios átomos de carbonos asimétricos, los isómeros ópticos de
este compuesto forman parte integrante de la invención.
Cuando un compuesto según la invención presenta
una estereoisomería por ejemplo de tipo
axial-ecuatorial o de tipo Z-E, la
invención comprende todos los estereoisómeros de este compuesto.
La presente invención comprende los compuestos de
fórmula (I) en forma de isómeros puros pero también en forma de
mezcla de isómeros en proporción cualquiera. Los compuestos (I) se
aíslan en forma de isómeros puros por las técnicas clásicas de
separación: se podrá utilizar, por ejemplo recristalizaciones
fraccionadas de una sal del racémico con un ácido o una base
ópticamente activa cuyo principio es muy conocido o las técnicas
clásicas de cromatografías sobre fase quiral o no quiral, por
ejemplo, se podrá utilizar la separación sobre gel de sílice o
sílice injertada C_{18} utilizando como eluyente mezclas tales
como disolventes clorado/alcohol. Los compuestos de fórmula (I)
anteriormente mencionados comprenden también aquellos en los cuales
uno o varios átomos de hidrógeno, de carbono o de halógeno, en
particular, de cloro o de flúor fueron sustituidos por su isótopo
radioactivo, por ejemplo, el tritio o el carbono 14. Tales
compuestos marcados son útiles en los trabajos de investigación, de
metabolismo o de farmacocinética, en los ensayos bioquímicos como
ligando de receptores.
Los grupos funcionales eventualmente presentes en
la molécula de los compuestos de fórmula (I) y en los productos
intermedios de las reacciones se pueden proteger, bien sea bajo
forma permanente o bien bajo forma temporal, por grupos protectores
que aseguran una síntesis unívoca de los compuestos esperados. Las
reacciones de protección y desprotección se efectúan según técnicas
bien conocidas por el experto en la técnica. Por grupo protector
temporal de las aminas, alcoholes, fenoltioles o ácidos carboxílicos
se entienden los grupos protectores tales como los descritos en
Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T. W. y Wuts P. G.
M., Ed. John Wiley y Sons, 1991 y en Protecting Groups, Kocienski P.
J., 1994, Georg Thieme Verlag.
El experto en la técnica estará en condiciones de
elegir a los grupos protectores apropiados. Los compuestos de
fórmula (I) pueden incluir grupos precursores de otras funciones que
se generan posteriormente en una o varias eta-
pas.
pas.
Igualmente la presente invención tiene por objeto
un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula
(I) caracterizado porque:
1) en el caso en que A representa el grupo
-C\equivC-:
a) bien sea, si n = 1, se efectúa una reacción de
Mannich entre el derivado fenilacetílico de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, X e Y son tales
como se definen para (I), el formaldehído y la amina (1)
HNR_{2}R_{3}, siendo R_{2} y R_{3} tales como se definen
para
(I);
\newpage
b) o bien se efectúa un acoplamiento de Suzuki
entre el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, n, R_{2} y
R_{3} son tales como se definen para (I) y Z representa un bromo,
un yodo o el grupo trifluorometanosulfonato (OTf) y un derivado
borónico (2) de fórmula
R_{1}-B(OR)_{2} en el cual R
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo en
presencia de una base y de un catalizador
metálico;
c) o bien cuando R_{1} representa un grupo
ciclohexilo monosustituido, bisustituido, trisustituido o
tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo cicloheptilo,
4-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo, se efectúa un
acoplamiento entre el compuesto (Ia) en el cual Z representa un
átomo de yodo o de bromo con la cetona (3) que corresponde a R_{1}
representada por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una base para
obtener como producto intermedio el compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, n, R_{2} y
R_{3} son tales como se definen para (I); siendo dicho compuesto
(I') reducido a continuación en condiciones
selectivas;
d) o bien se efectúa una reacción de acoplamiento
entre la amina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual n, R_{2} y R_{3} son
tales como se definen para (I) y el compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, X e Y son tales
como se definen para (I) y Z representa un átomo de bromo, yodo o un
grupo trifluorometilsulfonato (triflato o
OTf);
2) en el caso en que A representa el grupo
-CH=CH-, se efectúa una hidrogenación por el hidrógeno naciente en
que en presencia de ciclohexano del compuesto (I) en el cual A
representa el grupo acetilénico -C\equivC- para preparar el
compuesto etilénico (I) en forma de una mezcla de los isómeros Z y E
o se efectúa esta hidrogenación en presencia de un catalizador
metálico sobre soporte para preparar el compuesto etilénico (I) bajo
forma Z, o también se hace reaccionar sobre el compuesto (I) en el
cual A representa el grupo acetilénico -C\equivC- un hidruro
metálico para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma E;
3) en el caso en que A representa el grupo
-CH_{2}-CH_{2}-, se efectúa una hidrogenación
del compuesto (I) en el cual A representa un grupo -CH=CH- o
-C\equivC-.
En la etapa 1a del procedimiento según la
invención, se procede en caliente, de preferencia a una temperatura
comprendida entre 80 y 90ºC, en un disolvente polar tal como el
1,2-dimetoxietano o el 1,4-dioxano.
Para facilitar la reacción de condensación, se puede utilizar un
catalizador por ejemplo una sal metálica tal como el cloruro de
cobre II o el cloruro de cobre III.
En la etapa 1b del procedimiento, el acoplamiento
de Suzuki se efectúa preferentemente entre uno compuesto (Ia) en el
cual Z representa a OTf y el derivado borónico (2) de fórmula
R_{1}B-(OH)_{2}. La reacción se efectúa en presencia de
una base, tal como los hidróxidos, alcóxidos, fosfatos o carbonatos
alcalinos o alcalino-térreos más particularmente el
fosfato de potasio o el carbonato de sodio. La reacción se efectúa
en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo, un catalizador
al cobre, al estaño o de preferencia al paladio tal como el tetrakis
(trifenilfosfina) paladio eventualmente con un halogenuro del tipo
cloruro de litio que desempeña el papel de cocatalizador. Se opera
en caliente, a una temperatura comprendida entre 60 y 80ºC en un
disolvente inerte tal como el tolueno o el
1,2-dimetoxietano o de preferencia en medio bifásico
tolueno/solución acuosa con eventualmente una parte de alcohol tal
como el etanol.
El acoplamiento de Suzuki se estudió en numerosas
publicaciones tal como por ejemplo Synth. Commun. 1981,11 (7),
513-519 y J. Org. Chem. 1993, 58 (8),
2201-2208. Los ácidos borónicos (2)
R_{1}-B(OH)_{2} son comerciales o
sintetizados de manera clásica a partir de los derivados halogenados
correspondientes de preferencia bromados R_{1}Br por acción por
ejemplo del trimetilborato en presencia de una base tal como el
terc-butil-litio.
En la etapa 1c, el acoplamiento se efectúa de
preferencia sobre uno compuesto (Ia) en el cual Z representa un
átomo de bromo, en presencia de una base tal como el
n-butil-litio en un disolvente
inerte de preferencia el éter dietílico a baja temperatura, siendo
de -80 a -70ºC la gama de temperatura preferida. La reducción de
(I') en (I) se efectúa en condiciones selectivas por ejemplo según
el procedimiento descrito en Tetrahedron, 1995, 51,
11043-11062 por acción del clorotrimetilsilano y del
yoduro de sodio en una mezcla acetonitrilo/disolvente clorada tal
como el diclorometano seguida de un tratamiento con el ácido acético
en presencia de cinc o también por acción de ácido yodídrico o por
hidrogenación iónica por acción de tetraborohidruro de sodio en
ácido tríflico.
En la etapa 1d del procedimiento, el acoplamiento
es efectúa en presencia de un catalizador al paladio, de una o
varias aminas terciarias y eventualmente de cloruro de litio. Se
preferirá utilizar un compuesto (III) en el cual Z representa el
triflato y se operará en presencia de un catalizador al paladio del
tipo tetrakis (trifenil fosfina)-paladio o
diclorodi-(trifenilfosfina)-paladio y eventualmente
de un cocatalizador tal como el yoduro de cobre. En el caso en que Z
representa un triflato, se utilizará también el cloruro de litio.
Este acoplamiento se efectúa de preferencia en presencia de
trietilamina y de piridina a reflujo de la mezcla de la reacción.
Para este tipo de acoplamiento, denominado acoplamiento de
Sonogashira, se podrá referir a J. Org. Chem. 1993, 58,
7368-7376 y 1998, 63, 1109-1118;
Syn. Lett. 1995, 1115-1116 y Synthesis, 1987,
981.
Para preparar los compuestos (I) en los cuales A
representa el grupo -CH=CH- bajo forma Z, se efectúa en general la
hidrogenación en presencia de ciclohexeno y de un catalizador
metálico sobre soporte, tal como el paladio sobre sulfato de bario o
carbonato de calcio o el níquel de Raney o de preferencia el
catalizador de Lindlar, en un disolvente inerte para la reacción,
tal como el éter de petróleo o un disolvente alcóholico. Para
preparar los compuestos (I) bajo forma E, se prefiere utilizar como
hidruro metálico el hidruro de diisobutilamonio (DIBALH) en un
disolvente inerte tal como el tolueno.
Para preparar el compuesto (I) en los cuales A
representa el grupo -CH_{2}-CH_{2}- la
hidrogenación se realizado en general en un alcohol por ejemplo el
etanol, en presencia de un catalizador tal como el óxido de platino
o de preferencia el paladio sobre carbón.
Para las técnicas de reducción de los alquenos y
alquinos utilizados anteriormente, se podrá referir a "Catalytic
Hidrogenation". "Techniques and Aplications in Organic
Chemistry ", Robert L. Augustine, 1965, Marcel Dekker, Inc. New
York.
El procedimiento general de preparación de los
compuestos (I) en los cuales A representa el grupo acetilénico
-C\equivC- se describe en el Esquema 1 siguiente:
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el Esquema 1, A = -C\equivC-,
y X, Y, n, R_{1}, R_{2} y R_{3} son tales como se definen para
(I), R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o arilo, Z
representa un átomo de bromo, de yodo o un triflato y Z' representa
del triflato cuando Z representa un bromo o un yodo sino Z'
representa un átomo de bromo o de yodo. La importancia de la
naturaleza de los sustituyentes Z y Z' en la reacción de
acoplamiento descrita VÍA D se detalla de aquí en
adelante.
El compuesto (II) se obtiene por tratamiento en
medio básico de la cloroacroleína de fórmula:
en la cual X, Y e R_{1} son tales
como se definen para (I), de preferencia por acción del hidróxido de
sodio en un disolvente tal como del tetrahidrofurano o de
preferencia el 1,4-dioxano a la temperatura de
reflujo del
disolvente.
\newpage
La cloroacroleína (IV) se prepara a partir de la
acetofenona de fórmula:
en la cual X, Y e R_{1} son tales
como se definen para (I), por acción de un complejo de Vilsmeier. Se
utiliza por ejemplo el cloruro de (clorometileno) dimetilamonio,
reactivo de Vilsmeier comercial, o un reactivo de Vilsmeier obtenido
a partir de una formamida bisustituida combinada con el cloruro de
oxalilo, el oxicloruro de fósforo o el fosgeno. Se opera en general
en un disolvente clorado o un éter a una temperatura comprendida
entre -20 y 40ºC. Más particularmente, se utiliza un reactivo de
Vilsmeier obtenido a partir del dimetilformamida y del cloruro de
oxalilo en un disolvente tal como el diclorometano o el
1,2-dimetoxietano a temperaturas comprendidas entre
-10 y
10ºC.
Para este tipo de reacción, se podrá referir por
ejemplo a J. Chem. Soc. (C) 1970, 2484-2488 y Angew.
Chem. Internat. Ed. 1963, 2, 98-99.
Las acetofenonas (V) se conocen o se preparan
según métodos conocidos tales como los descritos en Gazz. Chim.
Ital. 1949, 79, 453-457 y J. Am. Chem. Soc. 1947,
69, 1651-1652.
El Esquema 2 ilustra los métodos utilizados para
la preparación del compuesto (V).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En el Esquema 2, X, Y e R_{1} son tales como se
definen para (I), Cy es tal como se define anteriormente para (I'),
Z representa un átomo de bromo, yodo u OTf, R representa un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo o arilo y P representa un grupo
protector de la función cetona tal como un metilo.
Los compuestos (V) se pueden obtener directamente
a partir de los compuestos (Va) por acción del compuesto a borónico
R_{1}-B(OR)_{2} (2) tal como se
describe para el paso de (Ia) a (I). Igualmente, se puede proteger
la función cetona del compuesto (Va) de manera clásica por ejemplo
por acción de ortoformato de trialquilo en el alcohol
correspondiente en presencia de un ácido tal como el ácido
para-toluenosulfónico. Se obtiene así el compuesto
(Vp) que se hace reaccionar sobre la cetona
en las condiciones descritas para
el paso (Ia) a (I). Se desprotege la función cetona por hidrólisis
en medio ácido para obtener el compuesto (V'). Dicho compuesto (V')
se reduce entonces en las condiciones suaves descritas para el paso
de (I') a
(I).
En algunos casos, por ejemplo, cuando R_{1}
representa el grupo 4,4-dimetilciclohexilo o
4-tetrahidropiranilo, se podrá formar como producto
intermedio el compuesto de fórmula:
en la cual X = O o
C(CH_{3})_{2} que conducirá, después de la
protección previa de la función cetona, de la hidrogenación por
ejemplo en presencia de paladio sobre carbón en el metanol, seguida
de la desprotección de la función cetona, al compuesto (V)
deseado.
Los compuestos (V) en los cuales X y/o Y es
diferente del hidrógeno y se pueden obtener a partir del compuesto
(V) en los cuales X = Y = H por métodos conocidos por el experto en
la técnica. Por ejemplo, en el caso en que X y/o Y representa un
átomo de cloro, se efectúa la cloración del núcleo aromático por
acción de cloro gaseoso en presencia de un ácido de Lewis de
preferencia el tricloruro de aluminio, en un disolvente clorado tal
como el diclorometano, de preferencia a 0ºC.
Los compuestos (Va) son comerciales o se pueden
preparar según métodos conocidos por el experto en la técnica.
Por ejemplo, en el caso en que Z representa un
triflato, el compuesto (Va) se puede preparar tal como se presente
en el Esquema 3:
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3, X e Y son tales como se definen
para (I). Los compuestos (VIII) son comerciales o preparados de
manera clásica.
Según otro de sus aspectos, la presente invención
tiene también por objeto los compuestos de fórmula (Ia):
en la cual X, Y, n, R_{2} y
R_{3} son tales como se definen para (I) y Z representa un átomo
de bromo, de yodo o OTf. Estos compuestos son nuevos y constituyen
productos intermedios llaves en la síntesis de los compuestos
(I).
Igualmente, la presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de los derivados (Ia)
caracterizado porque:
- -
- bien sea, cuando n = 1, se efectúa una reacción de Mannich entre el derivado fenilacetilénico de fórmula:
en la cual X e Y son tales como se
definen para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o OTf, el
formaldehído y la amina (1)
HNR_{2}R_{3};
- -
- o bien se efectúa una reacción de acoplamiento entre la amina de fórmula:
en la cual R_{2}, R_{3} y n son
tales como se definen para (I) y el derivado de
fórmula:
en la cual X e Y son tales como se
definen para (I), Z representa un átomo de bromo, de yodo o un
triflato y Z' representa un átomo de bromo o yodo si Z representa un
triflato sino Z' representa un triflato, en presencia de un
catalizador al paladio, de una o varias aminas terciarias y
eventualmente cloruro de
litio.
La reacción de Mannich se efectúa en las mismas
condiciones que la descrita para el paso de (II) a (I).
Para el acoplamiento entre el compuesto (IIIa) y
(4) se utiliza una reacción de Sonogashira descrita para el
acoplamiento de los compuestos (III) y (4). Cuando Z representa un
triflato y Z' un átomo de bromo o yodo, se opera en ausencia de
cloruro de litio. Por el contrario, cuando Z representa un átomo de
bromo o de yodo y Z' un triflato, se opera en presencia de cloruro
de litio. La utilización de cloruro de litio permite orientar la
reacción de acoplamiento.
Las propargilaminas (4) (caso en que n = 1), se
preparan de manera clásica por ejemplo según Tetrah. Lett. 1989, 30
(13), 1679-1682 a partir de la amina (1)
HNR_{2}R_{3} y de la 3-bromopropina por acción
del carbonato de potasio en el acetonitrilo a una temperatura
comprendida entre 50 y 80ºC.
Los compuestos (III) en los cuales Z = OTf se
obtienen clásicamente a partir de los alcoholes correspondientes de
fórmula:
en la cual X, Y e R_{1} son tales
como se definen para (I), por acción del anhídrido
trifluorometanosulfónico (anhídrido tríflico) en la
piridina.
Los propios alcoholes (IX) se obtienen a partir
de los compuestos de fórmula:
en la cual Z'' representa un átomo
de bromo o de yodo según los métodos descritos anteriormente para el
paso de (Ia) a (I) o de (Va) a (V). Los compuestos (IXa) son
comerciales o preparados según técnicas bien conocidas por el
experto en la
técnica.
El compuesto (IIa) se prepara a partir de la
cloroacroleína de fórmula:
en la cual X, Y son tales como se
definen para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o OTf, la
misma obtenida a partir de la acetofenona de
fórmula:
en la cual X, Y e Z son tales como
se definen anteriormente para (IVa) según los métodos descritos para
el paso de (IV) a (II) y de (V) a
(IV).
Los compuestos según la invención fueron objeto
de estudios bioquímicos y farmacológicos. Los compuestos de fórmula
(I) así como sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente
aceptables se unen específicamente con los receptores sigma, en
particular, con los del sistema nervioso central.
Se estudió in vitro la afinidad para los
receptores sigma-1 sobre membranas de cerebro de
cobaya utilizando la 3H-(+)-pentazocina como ligando
según De Haven-Hudkins et al, Life Science
1993, 53, 41-48. La (+)-pentazocina
se fija específicamente sobre los receptores
sigma-1. Se prepara según los métodos usuales un
fragmento de membrana de cerebro de cobaya. La preparación
membranaria (0,3 mg de proteína/ml) se incuba durante 150 minutos a
37ºC en presencia de 0,5 nM de
[^{3}H]-(+)-pentazocina. Se determina el enlace no
específico en presencia de 10 \muM de
(+)-pentazocina. A continuación, se filtran y se
aclaran 3 veces las membranas. Se analiza la materia filtrada para
determinar la fracción [^{3}H]-pentazocina
específicamente unida. En estas condiciones, los compuestos de la
invención, cuyos ejemplos se dan a continuación, tienen CI_{50}
comprendidas entre 0,1 nM y 100 nM.
La capacidad de interacción de los compuestos
según la invención con los receptores sigma-2 se
ensayó in vitro sobre membranas de bazo de rata utilizando
como ligando la [^{3}H]-DTG según R. Paul et
al, Journal of Neuroimmunology 1994, 52,183-192.
Se incuba la preparación membranaria (1 ml) con 2 nM de
[^{3}H]-DTG durante 90 minutos a 20ºC. La cantidad
de enlaces no específicos se considera en presencia de 10 \muM de
DTG o de haloperidol. Se filtran las membranas, se lavan 2 veces y
se analiza la materia filtrada para determinar la cantidad de
[^{3}H]-DTG específicamente unida. Los compuestos
según la invención presentan una actividad sigma-2
comprendida entre 1 nM y
500 nM.
500 nM.
Igualmente, se estudió in vivo la
actividad sigma-1 en el ratón con el modelo de las
rotaciones inducidas por el ligando (+)-3PPP (0,05
\mug/ml) según P. Worms et al, Life Science 1986, 39,
2199-2208. Los compuestos según la invención se han
administrado por vía intraperitoneal en dosis de 0,25 mg/kg y por
vía oral en dosis de 1 mg/kg.
Se estudió la actividad antipsicótica potencial
de los compuestos de la invención del siguiente modo según distintos
ensayos descritos en Neuropharmacology 1993, 32 (6),
605-615. Se estudiaron los compuestos según la
invención según el modelo de hiperactividad inducida en el ratón por
la anfetamina (por vía intraperitoneal en dosis de 2,5 mg/kg) y por
la cocaína (por vía intraperitoneal en dosis de 16 mg/kg).
Igualmente, se utilizó el ensayo de evitación activa en la rata.
Estos ensayos mostraron la actividad antipsicótica de los compuestos
según la invención cuyos ejemplos figuran a continuación.
Igualmente, los compuestos de la invención fueron objeto de estudios
electrofisiológicos que pusieron de manifiesto que existe una
similitud entre los compuestos según la invención y los
neurolépticos clásicos, tanto después de la única administración
como después de la administración repetida. Para algunos compuestos,
los resultados obtenidos ponen en evidencia una gran selectividad de
los productos según la invención en A10 (área tegmental ventral =
VTA) con respecto a A9 (sustancia negra) bien sea un aumento del
número de las neuronas dopaminérgicas espontáneamente activas
únicamente en A10 y no en A9. Esta propiedad es muy interesante ya
que la estructura A9 está muy implicada en los efectos
extrapiramidales obtenidos con los antipsicóticos clásicos (L. A.
Chiodo et B. S. Bunney; Catecholamines: Neuropharmacology and
Central Nervous System - Theoritical aspects 1984,
369-391).
Los compuestos según la invención presentan,
según los resultados observados en estos ensayos bioquímicos y
comportamentales una actividad antipsicótica.
La implicación del CYP2D6 puede ser puesta en
evidencia por estudios de metabolismo in vitro sobre
fracciones microsomales hepáticas humanas. El concepto más utilizado
es la inhibición de la enzima por su inhibidor específico: la
quinidina utilizada de 20 veces su Ki-Kj siendo el
valor absoluto de la constante de inhibición de un principio activo
frente a una enzima.
Distintos modelos permiten poner en evidencia, en
una reacción metabólica específica, la implicación del CYP2D6.
- Se pueden utilizar fracciones microsomales
hepáticas humanas que contienen el conjunto de los isoformes
hepáticos humanos incubados en presencia de
co-factor de oxirreducción (NADPH) y en ausencia o
en presencia de quinidina de 20 veces su Kj frente al CYP2D6. La
disminución de la metabolización observada en presencia de quinidina
se puede asociar a la inhibición de isoforme CYP2D6, probando así su
eventual implicación en la o las vías metabólicas estudiadas.
- Igualmente, se pueden utilizar fracciones
microsomales preparadas a partir de células transfectadas que solo
expresan un isoforme de citocromo P-450 humano
(GENTEST Corp.).
- Se pueden también utilizar hepatocitos humanos
en cultivo primario que son capaces de efectuar reacciones
metabólicas de fase I y II. Las incubaciones se realizan entonces en
cinética sobre 24 horas en ausencia y en presencia de quinidina,
inhibidor potente y específico del CYP2D6. Se podrá referir a J.
Pharm. Exp. Ther. 1996, 277,
321-332.
321-332.
Los compuestos según la invención fueron
estudiados especialmente del siguiente modo:
- se incuba dicho compuesto con fracciones
microsomales hepáticas humanas, del NADPH (cofactor de
oxirreducción) así como en presencia o en ausencia de quinidina. El
grado de inhibición de la metabolización observado en presencia de
quinina refleja la implicación del CYP2D6 en la metabolización de
dicho compuesto. Esta aproximación es utilizable cuando la
metabolización sobre fracciones microsomales hepáticas es de una
amplitud suficiente (es decir, superior o igual a 10% de la cantidad
de substrato de partida).
- en el caso en que la metabolización de dicho
compuesto sobre microsomas hepáticos sea demasiado baja para poder
cuantificar una inhibición con precisión, o cuando son necesarias
comprobaciones suplementarias, se realizan algunos estudios
complementarios, más profundos, sobre hepatocitos humanos en cultivo
primario en cinética sobre 24 horas. El grado de implicación del
CYP2D6 en la metabolización hepático global se revela entonces por
la disminución del aclaramiento intrínseco de dicho compuesto
eventualmente observado en presencia de quinidina.
- Los resultados obtenidos ponen de manifiesto
que los compuestos según la invención los presentan una tasa de
metabolización baja y/o una baja implicación del CYP2D6 en el
proceso de oxidación.
Ninguna señal de toxicidad ha sido observada con
estos compuestos en las dosis farmacológicamente activas y su
toxicidad es, por lo tanto, compatible con su utilización como
medicamentos.
Por lo tanto, los compuestos de la presente
invención son especialmente interesantes y se podrán utilizar
ventajosamente como medicamentos, en particular, como
antipsicóticos, para el tratamiento de los desordenes relacionados
con la isquemia cerebral y los síntomas positivos y negativos de la
esquizofrenia.
Igualmente, los compuestos de la invención son
muy interesantes por su actividad neuroprotectora, más
particularmente en lo que se refiere a la apoptosis. Los compuestos
según la invención se podrán también utilizar como analgésicos o
para tratar los abusos de drogas y los síntomas unidos a la
dependencia y o privación de las drogas.
Por otra parte, los compuestos según la invención
tienen igualmente una actividad en el ámbito cardiovascular más
particularmente para la regulación de los desordenes del ritmo
cardíaco.
Por lo tanto, la presente invención tiene
igualmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen una
dosis eficaz de un compuesto según la invención o de una sal, de un
solvato o de un hidrato éste farmacéuticamente aceptable, y
excipientes convenientes.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado.
En las composiciones farmacéuticas de la presente
invención para la administración oral, sublingual, subcutánea,
intramuscular, intravenosa, tópica, intratraqueal, intranasal,
transdérmica, rectal o intraocular, los principios activos de
fórmula (I) citados más arriba, o sus sales, solvatos e hidratos
eventuales, se pueden administrar bajo forma unitarias de
administración, en mezcla con soportes farmacéuticos clásicos, a los
animales y a los seres humanos para la profilaxia o el tratamiento
de los desordenes o enfermedades citados más arriba. Las formas
unitarias de administración convenientes comprenden las formas por
vía oral tales como comprimidos, cápsulas de gelatina, polvos,
gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de
administración sublingual, oral, intratraqueal, intranasal, las
formas de administración subcutánea, intramuscular o intravenosa y
las formas de administración rectal. Para la aplicación tópica, se
pueden utilizar los compuestos según la invención en cremas,
pomadas, lociones o colirios.
Con el fin de obtener el efecto profiláctico o
terapeútica deseado, la dosis del principio activo puede variar
entre 0,02 y 1 mg por kg de peso del cuerpo y al día.
Cada dosis unitaria puede contener de 1 a 25 mg,
de preferencia de 5 a 12 mg, de ingredientes activos en combinación
con un soporte farmacéutico. Esta dosis unitaria se puede
administrar de 1 a 5 veces al día de tal manera que se administre
una dosis diaria de 1 a 100 mg, de preferencia de 5 a 60 mg.
Cuando se prepara una composición sólida en forma
de comprimidos, se mezclan el ingrediente activo principal con un
vehículo farmacéutico, tal como la gelatina, el almidón, la lactosa,
el estearato de magnesio, el talco, la goma arábiga o similares. Se
pueden cubrir los comprimidos de sacarosa, de un derivado de
celulosa, o de otras materias convenientes o también se pueden
tratar de tal modo que tengan una actividad prolongada o retardada y
que liberan de forma continua una cantidad predeterminada de
principio activo.
Se obtiene una preparación para cápsulas
mezclando el ingrediente activo con un diluyente y vertiendo la
mezcla obtenida en cápsulas blandas o duras.
Una preparación en forma de jarabe o de elixir o
para la administración en forma de gotas puede contener el
ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, de preferencia
acalórico, de metilparaben y de propilparaben como antiséptico, así
como un agente que da sabor y un colorante apropiado.
Los polvos o los gránulos dispersables en agua
pueden contener el ingrediente activo en mezcla con agentes de
dispersión o agentes humectantes, o agentes de puesta en suspensión,
tales como la polivinilpirrolidona, así como con edulcorantes o
correctores de sabor.
Para una administración rectal, se recurre a
supositorios que se preparan con aglutinantes que se funden a la
temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o
polietilenglicoles.
Para una administración parenteral, se utilizan
suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones
estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o
humectantes farmacológicamente compatibles, por ejemplo el
propilenglicol o el butiteneglicol.
Igualmente, el principio activo se puede formular
en forma de microcápsulas, eventualmente con uno o varios soportes o
aditivos, o bien con matrices tales como un polímero o una
ciclodextrina (parche, formas de liberación prolongada).
Las composiciones de la presente invención pueden
contener, a parte de los productos de fórmula (I) citados más arriba
o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, otros
principios activos que pueden ser útiles para el tratamiento de los
desordenes o enfermedades anteriormente indicadas.
Así, la presente invención tiene también por
objeto composiciones farmacéuticas que contienen varios principios
activos en asociación donde uno de ellos es un compuesto según la
invención.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran
la invención sin que por ello limitarla.
Los puntos de fusión fueron medidos según el
método de Micro-Kofler.
Los espectros de resonancia magnética nuclear se
efectuaron en el dimetilsulfóxido salvo que se menciona lo
contrario, a 200 MHz y los desplazamientos químicos se expresan en
ppm. Las abreviaturas utilizadas a continuación son las
siguientes:
s = singlete; m = multiplete; d = doblete; t =
triplete q = cuadruplete.
De manera convencional, se numerará de aquí en
adelante el grupo fenilo de los compuestos (I) de la manera
siguiente:
En las Preparaciones y Ejemplos siguientes, n es
igual a 1.
Preparación
1
Vp: X = Y = H; Z = Br; P =
CH_{3}
Se agita durante 6 horas a temperatura ambiente
una mezcla de 19,905 g de
1-(4-bromofenil)-etanona, 101,4 ml
de metanol, 0,22 g de ácido para-toluenosulfónico
hidratado y 19,9 ml de trimetilortoformato. Se neutraliza la
solución con una solución de hidróxido de potasio a 1% en el metanol
y se concentra bajo presión reducida. Se recupera el aceite obtenido
con éter de petróleo, se elimina el precipitado por filtración y se
evapora el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el compuesto
Vp por destilación; Rdt = 96%; T_{Eb} = 82ºC (bajo una presión de
0,003 mbar).
Preparación
2
A -78ºC, a una solución de 10 g de
1-bromo-4-(1,1-dimetoxietil)-benceno
(compuesto Vp) en 100 ml de tetrahidrofurano, se añaden, gota a
gota, 27,5 ml de una solución a 1,6 M en el hexano de
n-butil-litio. Se agita la mezcla de
la reacción durante 2 horas a esta temperatura. Se añade en 20
minutos una solución de 6,92 ml de
3,3,5,5-tetrametilciclohexanona en 20 ml de
tetrahidrofurano y se agita la mezcla de la reacción a -78ºC durante
1 h. Después de recuperar la temperatura ambiente se añaden 140 ml
de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se decanta, se
extrae la fase acuosa con éter dietílico, se reúnen las fases
orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes bajo presión reducida. Se purifica el aceite obtenido
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v); Rdt =
88%; P.F. = 135ºC.
De la misma manera, se preparan los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
P.F. =99ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN: 7,9 (d, 2H); 7,6 (d, 2H); 4,8 (s,
1H); 2,6-1,4 (m, 18H).
Preparación
3
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 40,45 g de
1-[4-(hidroxi-3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-fenil]-etanona
(compuesto V'.1) y de 56,21 g de yoduro de sodio en 230 ml de
acetonitrilo anhidro, se añaden 38,1 ml de clorotrimetilsilano en 45
minutos. Durante la adición, se mantiene la temperatura entre 35 y
40ºC. Después de 2 horas de agitación, se añaden 40 ml de
acetonitrilo y 39,4 ml de ácido acético. A continuación, se añaden
por porciones 29,4 g de cinc en polvo fino, bajo agitación y a
temperatura ambiente. Se calienta la mezcla de la reacción a reflujo
bajo fuerte agitación durante 4 horas. Después de recuperar la
temperatura ambiente, se filtra sobre celita luego se lava con una
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se concentra la
fase orgánica bajo presión reducida y se purifica el aceite obtenido
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v); Rdt =
68%; P.F. =54ºC.
De la misma manera, se preparan los compuestos
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN: 7,8 (d, 2H); 7,2 (d, 2H); 2,7 (m,
1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 1,0 (s, 3H); 0,9
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
P.F. =75ºC.
\newpage
Preparación
4
Bajo atmósfera inerte, a 350 ml de diclorometano
se añaden, a 0ºC, 40,25 g de cloruro de aluminio luego 5 g de
1-[4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-fenil]-etanona
(compuesto V.1) en solución en diclorometano. Después de 2 horas de
agitación a 0ºC se hace barbotear en la reacción 17,1 ml de cloro
gaseoso (d = 1,565, medida en estado líquido a -78ºC). Después de
recuperar la temperatura ambiente, se añade a la mezcla de la
reacción una mezcla agua/hielo. Se extrae con diclorometano, se
decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se
concentra bajo presión reducida. Se purifica sobre una columna de
gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
ciclohexano/diclorometano 7/3 (v/v); Rdt = 74%; P.F. = 64ºC.
Igualmente se aíslan los compuestos
diclorados:
^{1}H RMN: 7,9 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 3,9 (m,
1H); 2,5 (s, 3H); 2,1 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,0 (s, 6H); 0,9 (s,
6H).
^{1}H RMN: 7,6 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 3,3 (m,
1H); 2,6 (s, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,2 (m, 4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s,
6H).
Según el modo operativo descrito para el
compuesto V.4., se aíslan los compuestos siguientes:
^{1}H RMN: 7,9 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 7,4 (d,
1H); 3,1 (m, 1H); 2,5 (s, 3H); 1,8-1,1 (m, 8H); 0,9
(s, 3H); 0,8 (s, 3H).
\newpage
(V.8):
R_{1} =
\hskip0.5cm---
\melm{\delm{\para}{\delm{CH _{3} }{}}}{C}{\uelm{\para}{CH _{3} }}
--- CH_{3} ; \hskip0.5cmX = 3-Cl; Y = H
^{1}H RMN: 7,8 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,5 (d,
1H); 2,5 (s, 3H); 1,4 (s, 9H).
Preparación
5
(VII.1) X = 3-CI; Y
=
H
Bajo atmósfera inerte, a 63,5 ml de
2-cloro-1-metoxibenzeno
en 500 ml de 1,2-dicloroetano, se añaden 167 g de
tricloruro de aluminio luego se añaden, gota a gota, 167 g de
cloruro de acetilo en solución en 200 ml de
1,2-dicloroetano. Se calienta la mezcla de la
reacción a 45ºC durante 48 horas. Se vierte la mezcla de la reacción
sobre una mezcla agua/hielo, se extrae con diclorometano, se
evaporan los disolventes bajo presión reducida y se purifica el
residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice utilizando como eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de
etilo, 90/10 (v/v). Se recristaliza el compuesto VII.1 en el
ciclohexano; P.F. =107ºC.
Preparación
6
A 20,8 ml de hexametilenamina y 27,9 g de
carbonato de potasio en 300 ml de acetonitrilo, se añaden, gota a
gota, 18,8 ml de una solución 3-bromopropino a 80%
en el tolueno. Se calienta la mezcla de la reacción a 50ºC durante
12 horas y 6 horas a 80ºC. Se filtran, se evaporan los disolventes
bajo presión reducida. El compuesto 4.1 se purifica por destilación;
Teb = 61ºC bajo una presión de 26,7 Pa.
^{1}H RMN: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (m,
4H); 1,5 (m, 8H).
De la misma manera se prepara:
^{1}H RMN: 3,3 (s, 2H); 3,0 (s, 1H); 2,5 (m,
4H); 1,5 (m, 10H).
^{1}H RMN: 3,2 (s, 2H); 3,1 (s, 1H); 2,3 (m,
4H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m, 4H).
Preparación
7
(Va 1): X= 3-Cl; Y
= H; Z=
OTf
A 0ºC, a 26,7 g de
1-[(3-cloro-4-hidroxi)-fenil]-etanona
(compuesto VII.1) en 700 ml de piridina, se añaden, gota a gota,
26,2 ml de anhídrido tríflico. Se agita la mezcla de la reacción a
0ºC durante 36 horas, se evaporan los disolventes bajo presión
reducida y se recupera el residuo con una solución 0,1 N de ácido
clorhídrico en diclorometano. Se decantan, se secan las fases
orgánicas sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes
bajo presión reducida. Se purifica el residuo obtenido por
cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 95/5 (v/v).
^{1}H RMN: 8,2 (s, 1H); 8,0 (d, 1H); 7,8 (d,
1H).
De la misma manera se preparan los compuestos
siguientes:
(Va.2): X = 3-Cl;
Y= 6-Cl; Z =
OTf
^{1}H RMN: 8,2 (s, 2H); 2,6 (s, 3H).
(IIIa.1): X = 3-Cl;
Y =
H
^{1}H RMN: 8,1 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,6 (d,
1H).
(IIIa.2): X = 2-Cl;
Y =
H
^{1}H RMN: 8,0 (m, 2H); 7,5 (d, 1H).
(IIIa.3): X =
2-CH_{3}; Y =
H
^{1}H RMN: 7,7 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,3 (d,
1H); 2,3 (s, 3H).
(IIIa.4): X = Y =
H
^{1}H RMN: 7,8 (d, 2H);7, 4 (d, 2H).
Preparación
8
Bajo atmósfera inerte, a 4 g de
4-bromo-2-clorofeniltrifluorometanosulfonato
(compuesto IIIa.1), 0,062 g de yoduro de cobre, 10 ml de piridina y
20 ml de trietilamina, se añaden 1,96 g de
1-prop-2-inilazepano
(compuesto 4.1) luego 0,457 g del catalizador diclorobis
(trifenilfosfina)-paladio. Se calienta la mezcla de
la reacción a reflujo durante 2 horas, se evaporan los disolventes
bajo presión reducida, se recupera el residuo obtenido con
diclorometano, se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio.
Después de la evaporación de los disolventes bajo presión reducida,
se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna
de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo 80/20; P.F. = 192ºC.
^{1}H RMN: 7,8 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s,
2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).
De la misma manera, se preparan los compuestos
siguientes:
^{1}H RMN: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,3 (d,
1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).
^{1}H RMN: 7,5 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 3,5 (s,
2H); 2,6 (m, 4H); 2,3 (s, 3H); 1,5 (m, 8H).
^{1}H RMN: 7,8 (s, 1H); 7,5 (m, 2H); 3,6 (s,
2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 10H).
^{1}H RMN: 7,8 (s, 1H); 7,6 (m, 2H); 3,5 (s,
2H); 2,4 (m, 4H); 1,8-1,5 (m, 6H).
\newpage
Preparación
9
Bajo atmósfera inerte, se agitan a 60ºC durante 8
horas 19,7 g de
4-acetil-2-clorofeniltrifluorometanosulfonato
(compuesto Va. 1), 10 g de ácido
4-fluorobenzenoborónico, 2 g de tetrakis
(trifenilfosfina)-paladio, 17,9 g de carbonato de
sodio en 84,5 ml agua, 591 ml de tolueno, 200 ml de etanol y 5,51 g
de cloruro de litio. A continuación, se agita la mezcla de la
reacción durante 12 horas a temperatura ambiente. Se filtran, se
evaporan los disolventes del filtrado bajo presión reducida. Se
purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de
gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo, 97/3 (v/v); Rdt = 94%.
^{1}H RMN: 8,0 (1H, s); 7,9 (1H, d); 7,5 (3H,
m); 7,3 (2H, m); 2,6 (3H, s).
De la misma manera, se preparan los compuestos
V.11 a V.15 presentados en la tabla 1 siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN: 8,0 (s, 2H); 7,4 (m, 3H); 7,2 (m,
2H); 2,6 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN: 8,0 (s, 2H); 7,3 (m, 4H); 2,6 (s,
3H).
Preparación
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una temperatura comprendida entre -5 y 2ºC, a
una solución de 3,72 ml de dimetilformamida y de 20 ml de
diclorometano anhidro, se añaden, gota a gota, 3,51 ml de cloruro de
oxalilo, luego se agita la mezcla de la reacción durante 30 minutos
a temperatura ambiente. Se añaden entonces rápidamente 3,92 g de
1-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-fenil]-etanona
(compuesto V.6) en solución en 10 ml de diclorometano, luego se
agita la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 12
horas. Se vierte la mezcla de la reacción sobre una mezcla
agua/hielo, luego se añaden 20 ml de una solución acuosa de etanoato
de sodio a 2,84 M. Se lava con 50 ml de una solución de
hidrógenocarbonato de sodio y 50 ml de agua, se decanta, se seca la
fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes bajo presión reducida. Se purifica el aceite obtenido
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo, 97/3 (v/v).
^{1}H RMN: 10,2 (d, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,5 (d,
1H); 7,3 (d, 1H); 6,6 (d, 1H); 3,4 (m, 1H); 1,5 (m, 2H); 1,3 (m,
4H); 1,1 (s, 6H); 0,9 (s, 6H).
\newpage
De la misma manera, se preparan los compuestos
IV.2 a IV.18 presentados en las Tablas 2 y 3 siguientes:
Preparación
11
Bajo atmósfera inerte y bajo fuerte agitación se
disuelven 5,3 g de hidróxido de sodio en 150 ml de agua. Se añaden
80 ml 1,4-dioxano y se calienta a reflujo. Se añaden
rápidamente 15 g de
3-cloro-3-[3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-fenil]-
propenal (compuesto IV.1) en solución en 130 ml de
1,4-dioxano y se mantiene la mezcla de la reacción a
reflujo durante 1 hora. Después de recuperar la temperatura ambiente
se vierte la mezcla de la reacción sobre un gran volumen de
diclorometano. Se decanta, se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes bajo presión reducida. Se
purifica por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
utilizando como eluyente ciclohexano; Rdt = 80%.
^{1}H RMN: 7,5 (1H, (2H, m); 4,2 (1H, s); 3,2
(1H, m); 1,4 (2H, m); 1,2 (4H, m); 1,0 (6H, s); 0,9 (6H, s).
De la misma manera, se preparan los compuestos
II.2 a II.16 presentados en las Tablas 4 y 5 siguientes:
Preparación
12
A -78ºC, a 20 g de
1-bromo-3,5-fluorobenzeno
en 300 ml de éter dietílico, se añaden 91,5 ml de
terc-butil-litio. Se agita la mezcla
de la reacción durante 1 hora a -78ºC luego se añaden 14,2 ml de
trimetilborato. Se agita la mezcla de la reacción durante 1 hora a
-78ºC luego durante 12 horas a temperatura ambiente. Se añaden 200
ml de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Se extrae con
éter dietílico, se lava la fase orgánica con una solución acuosa
saturada en hidrógenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes bajo presión reducida. Se
recupera el residuo con el ciclohexano y se aísla el precipitado
obtenido por filtración.
^{1}H RMN: 7,4 (3H, m); 7,2 (2H, m).
Preparación
13
(Va.3); X = 3-Cl; Y
= H; Z =
Br
A 0ºC, a 133,34 g de cloruro de aluminio en 600
ml de diclorometano, se añade, gota a gota, una solución de 100 g de
4-bromoacetofenona en 250 ml de diclorometano.
Después de 2 horas de agitación a 0ºC, se hace barbotear, en el
medio de la reacción, a 0ºC, 28,3 ml de cloro previamente congelado
(-75ºC). Se agita a temperatura ambiente durante 12 horas luego se
hidroliza la mezcla de la reacción. Se decanta, se extrae con
diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes bajo presión reducida. Se
recristaliza el residuo obtenido en el hexano; Rdt = 57%; P.F.
=80ºC.
Preparación
14
(IVa.1): X = 3-Cl;
Y = H; Z =
Br
A una temperatura comprendida entre 3 y 6ºC, se
añaden bajo fuerte agitación 15,08 ml de cloruro de oxalilo a 16 ml
de dimetilformamida en 200 ml de diclorometano. Después de recuperar
la temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos luego se añade
una solución de 13,4 g de
4-bromo-3-cloroacetofenona
(compuesto Va.3) en 40 ml de diclorometano. Se agita la mezcla de
la reacción durante 12 horas a temperatura ambiente, se hidroliza la
mezcla de la reacción por adición de una solución de 18,9 g de
acetato de sodio en 50 ml de agua. Después de 30 minutos de
agitación a temperatura ambiente, se decanta, se extrae con el
diclorometano, se secan las fases orgánicas sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes bajo presión reducida. Se
recristaliza el residuo obtenido en el ciclohexano; Rdt = 87%; P.F.
= 134ºC.
Preparación
15
Bajo atmósfera inerte, se disuelven 6,9 g de
hidróxido de sodio en 220 ml de agua, se añaden 100 ml de
1,4-dioxano y se calienta la mezcla de la reacción a
75ºC. Se añaden 16 g de
3-cloro-3-(4-bromo-3-clorofenil)-propenal
(compuesto IVa.1) en solución en 400 ml de
1,4-dioxano y se agita la mezcla de la reacción
durante 30 minutos a 85ºC. Se deja volver de nuevo la mezcla de la
reacción a temperatura ambiente luego se añaden 1300 ml de
diclorometano. Se decanta, se lava la fase orgánica con agua y se
seca sobre sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes. El
compuesto obtenido se introduce directamente en la etapa
siguiente.
Se añaden 2,53 ml de una solución acuosa con 36%
de formaldehído sobre 2,46 ml de hexametilenimina en 40 ml de
1,2-dimetoxietano. Se añade esta solución a 4,28 g
del compuesto obtenido anteriormente en presencia de 0,17 g de
cloruro de cobre II, dihidratado en 120 ml de
1,2-dimetoxietano. Se agita la mezcla de la reacción
durante 1 hora a reflujo, se evaporan los disolventes bajo presión
reducida luego se purifica el residuo obtenido por cromatografía
sobre una columna de gel de sílice utilizando como eluyente una
mezcla ciclohexano/acetato de etilo que varía entre 90/10 y 80/20
(v/v); Rdt = 82%.
^{1}H RMN: 7,7 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,2 (d,
1H); 3,5 (s, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H).
Preparación
16
A -78ºC, a 3,1 g de
1-[3-(4-bromo-3-clorofenil)-prop-2-inil]-azepano
(compuesto Ia.7) en 50 ml de éter dietílico, se añaden 5,6 ml de una
solución n-butil-litio a 15% en el
hexano y se mantiene la agitación a -75ºC durante 1 hora. Siempre a
-78ºC, se añaden 1,38 g de
amandatan-2-ona en 25 ml de éter
dietílico luego se agita la mezcla de la reacción durante 1 hora a
-78ºC.
Se deja la mezcla de la reacción volver de nuevo
a temperatura ambiente luego se añade una mezcla agua/hielo. Se
decanta, se extrae con éter dietílico, se secan las fases orgánicas
sobre sulfato de sodio y se evaporan los disolventes bajo presión
reducida. Se purifica el residuo obtenido por cromatografía sobre
una columna de gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla
ciclohexano/acetato de etilo 85/15 (v/v); Rdt = 73%; P.F. =
95ºC.
Preparación
17
A 81 ml de
but-3-en-2-ona
y 88 ml de 2-metilpropionaldehído en 450 ml de
benceno, se añade a temperatura ambiente 1 ml de ácido sulfúrico
concentrado, luego se calienta la mezcla de la reacción a reflujo
durante 13 horas para eliminar el agua por arrastre azeotrópico.
Después de recuperar la temperatura ambiente, la mezcla de la
reacción se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, luego con agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de
magnesio y se evaporan los disolventes bajo presión reducida.
Después de la destilación, se aíslan 31,1 g del compuesto esperado;
T_{Eb} = 78ºC (bajo una presión de 22 mbares).
b) se hidrogenan 31,1 g de
4,4-dimetilciclohex-2-enona
en 100 ml de pentano, en autoclave bajo una presión de 5 bares en
presencia de 1,6 g de paladio sobre carbón a 5%. Se filtra la mezcla
de la reacción y se evaporan los disolventes bajo presión
reducida.
Preparación
18
A 15,1 g de
4-bromo-2-clorofenol
en 150 ml de tetrahidrofurano, se añaden a -78ºC 100 ml de una
solución 1,6 M de butil-litio en hexano, se agita la
mezcla de la reacción durante 1 hora a -78ºC. Se añaden 10,1 g del
4,4-dimetilciclohexanona (compuesto 3.1) y se agita
de nuevo la mezcla de la reacción durante 30 minutos a -78ºC luego
durante 12 horas a temperatura ambiente. Se hidroliza la mezcla de
la reacción por una solución de ácido clorhídrico 1N y se extrae con
acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio
y se evaporan los disolventes bajo presión reducida. Se purifica el
sólido obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo que
varía entre 98/2 y 90/10 (v/v). Se obtienen 11,8 g de
sólido.
sólido.
^{1}H RMN: 7,4 (s, 1H); 7,2 (d, 2H); 6,9 (d,
2H); 4,5 (s, 1H); 1,9-1,1 (m, 8H); 0,9 (s, 6H) b) A
11,8 g del
2-cloro-4-(1-hidroxi-4,4-dimetilciclohexil)-fenol
en 200 ml de ácido acético, se añaden 50 ml de una solución acuosa
de ácido yodídrico a 57%. Se calienta la mezcla de la reacción a
reflujo durante 3 horas, se evaporan los disolventes bajo presión
reducida. Se añade una solución acuosa a 40% de hidróxido de sodio,
una solución acuosa de carbonato de sodio, luego una solución acuosa
de hidrogenosulfato de sodio y se extrae con éter dietílico. Se seca
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes bajo presión reducida. Se purifica el compuesto obtenido
por cromatografía sobre columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v).
^{1}H RMN: 9,8 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7 (d, 1H);
6,9 (d, 1H); 1,9 (m, 1H); (m, 8H); 0,9 (s, 6H)
Preparación
19
A 9,7 g del
2-cloro-4-(4,
4-dimetilciclohexil)-fenol
(compuesto IX.1) en 60 ml de piridina, se añaden, a 5ºC, 8,2 ml de
anhídrido tríflico y se deja la mezcla de la reacción durante 30
minutos a 0ºC, luego se agita la mezcla de la reacción a temperatura
ambiente durante 12 horas. Se hidroliza la mezcla de la reacción
luego se extrae con diclorometano. Se seca la fase orgánica sobre
sulfato de magnesio y se evaporan los disolventes bajo presión
reducida. Se recupera el residuo obtenido con tolueno luego se
evaporan los disolventes bajo presión reducida. Se purifica el
residuo obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de
sílice utilizando como eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de
etilo que varía entre 100/0 y 99/1-(v/v). Se obtienen 15 g del
compuesto.
^{1}H RMN: 7,7 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,4 (d,
1H); 2,5 (m, 1H); 1,6-1,2 (m, 8H); 0,92 (s, 3H);
0,86 (s, 3H).
Bajo atmósfera inerte, a 2,57 g de
3-cloro-4-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-feniloetano
(compuesto II.1) en 20 ml de 1,2-dimetoxietano
(DME), se añaden 0,08 g de cloruro de cobre II dihidratado. A
continuación, se añade rápidamente una solución de 1,19 ml de
formaldehído y 1,162 ml de hexametilenimina en 10 ml de DME. Se
calienta la mezcla de la reacción a reflujo durante una hora.
Después de recuperar la temperatura ambiente, se evaporan los
disolventes bajo presión reducida. Se recupera el residuo con éter
dietílico y se hace barbotear ácido clorhídrico gaseoso bajo fuerte
agitación. Se aísla el precipitado obtenido por filtración. Se seca
este precipitado bajo presión reducida luego se recristaliza en el
tolueno; Rdt = 75%; P.F. = 187ºC (HCl).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
De la misma manera, se preparan los Ejemplos 2 a
16 presentados en las Tablas 6 y 7 siguientes:
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Bajo atmósfera inerte, a 3,68 g de
2-{2-cloro-4-[3-(1-azepanil)-prop-1-inil]-fenil}-adamantan-2-ol
(compuesto I'.1) en 20 ml de acetonitrilo y 10 ml de diclorometano,
se añaden 3,46 g de yoduro de sodio luego 2,35 ml de
clorotrimetilsilano. Se agita la mezcla de la reacción durante 2
horas a 30ºC luego se añaden 1,06 ml de ácido acético, 10 ml
acetonitrilo luego 1,81 g de cinc en polvo. Se calienta la mezcla de
la reacción a 80ºC durante 3 horas, se deja volver de nuevo a
temperatura ambiente, se filtra y se lava con éter dietílico. Se
secan las fases orgánicas sobre sulfato de sodio luego se evaporan
los disolventes bajo presión reducida. Se purifica el residuo
obtenido por cromatografía sobre una columna de gel de sílice
utilizando como eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo
87,5/12,5 (v/v); P.F. = 218ºC (HCl).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo atmósfera inerte, se agita durante 12 horas
a 80ºC, 9,5 g de
4-[3-(1-azepanil)-prop-1-inil]-2-clorofeniltrifluorometanosulfonato
(compuestos Ia.1), 5 g de ácido
3,5-difluorobenzenoborónico (compuesto 2.1), 31 ml
de una solución acuosa 2 M de carbonato de sodio, 2,1 g de cloruro
de litio, 300 ml de tolueno, 100 ml de metanol y 0,7 g de tetrakis
(trifenilfosfina)-paladio. Se evaporan los
disolventes bajo presión reducida y se purifica el residuo obtenido
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla tolueno/etanol, 99/1 (v/v).
Se recupera el compuesto obtenido con éter
dietílico y se hace barbotear el ácido clorhídrico. Se filtra y se
recristaliza el precipitado obtenido en tolueno; P.F. = 196ºC
(HCl).
De la misma manera, se prepara el compuesto de
los Ejemplos 19 a 32 presentados a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
(a) ^{1} H RMN: 7,7-7,3 (m, 7H); 3,6 (s, 2H); 2,7
(m, 4H); 1,6 (m, 8H)\cr (b) ^{1} H RMN: 7,6-6,8
(m, 7H); 3,5 (d, 2H); 2,6 (m, 4H); 1,5 (m, 8H)\cr (c)
\begin{minipage}[t]{145mm} ^{1} H RMN: 7,8 (s, 1H); 7,7 (s,
1H); 7,6-7,5 (m, 4H); 4,3 (s, 2H);
3,4-3,3 (m, 4H); 1,9 (m, 4H); 1,6 (m, 4H)
\end{minipage} \cr (d) \begin{minipage}[t]{145mm} ^{1} H
RMN: 7,8 (s, 1H); 7,6-7,1 (m, 5H); 4,3 (s, 2H); 3,4
(m, 2H); 3,3 (m, 2H); 1,8 (m, 4H); 1,6 (m, 4H)
\end{minipage} \cr}
\vskip1.000000\baselineskip
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Bajo atmósfera inerte, se añaden 0,76 g de
diclorobis (trifenilfosfina)-paladio a 3,6 g de
1-prop-2-inilazepano
(compuesto 4.1), 8 g de
[4-(4,4-dimetilciclohexil)-3-clorofenil]-trifluorometanosulfonato
(compuesto III.1), 0,103 g de yoduro de cobre, 1,83 g de cloruro de
litio en 200 ml trietilamina y 100 ml de piridina. Se calienta la
mezcla de la reacción a reflujo durante 12 horas. Se evaporan los
disolventes bajo presión reducida y se purifica el residuo obtenido
por cromatografía sobre una columna de gel de sílice utilizando como
eluyente una mezcla ciclohexano/acetato de etilo 95/5 (v/v). Se
recupera el residuo obtenido con éter dietílico y se forma el
hidrocloruro haciendo barbotear el ácido clorhídrico. Después de la
filtración, se recristaliza el residuo obtenido en el tolueno.
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Bajo atmósfera inerte y a presión atmosférica, se
hidrogenan 2,28 g de compuesto del Ejemplo 1 en 40 ml de éter de
petróleo en presencia de 2,3 ml de ciclohexeno y 0,23 g de paladio
sobre carbonato de calcio envenenado por 3,5% de plomo (catalizador
de Lindlar). Se filtra sobre celita, se recupera el residuo aceitoso
obtenido con éter dietílico y se hace barbotear el ácido
clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado bajo presión
reducida; P.F. = 190ºC (HCl).
De la misma manera, se prepara el compuesto de
los Ejemplos 35 a 64 siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
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Bajo atmósfera inerte, a una solución de 3 g de
compuesto del Ejemplo 1 en 25 ml de tolueno, se añaden, gota a gota,
19,5 ml de una solución 1 M de hidruro de diisobutilaluminio
(DIBALH) en el tolueno. Se agita la mezcla de la reacción a 40ºC
durante 1 hora luego se vierte la mezcla de la reacción sobre una
mezcla agua/hielo. Se extrae con diclorometano, se decanta, se seca
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se evaporan los
disolventes bajo presión reducida. Se recupera el residuo con éter
dietílico, se hace barbotear el ácido clorhídrico. Se filtra y se
seca el precipita obtenido; Rdt = 74%; P.F. = 205ºC (HCl).
De la misma manera, se prepara el compuesto de
los Ejemplos 66 a 69 presentados en la Tabla 10 siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenan 3,6 g del compuesto del Ejemplo 1
en presencia de 0,36 g de paladio sobre carbón a 10% y de 50 ml de
etanol. Se filtra y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se
recupera el residuo aceitoso obtenido con éter dietílico, se hace
barbotear el ácido clorhídrico. Se filtra y se seca el precipitado
obtenido; Rdt = 59%; P.F. = 215ºC (HCl).
De la misma manera, se prepara el compuesto de
los Ejemplos 71 a 85 presentados en la Tabla 11 siguiente:
Claims (15)
1. Compuesto de fórmula (I):
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en la
cual:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes:
- -C\equivC-; -CH=CH-,
-CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1 ó 2;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
de flúor o un grupo metilo o metoxi;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro o de flúor;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, bisustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o bisustituido por un
átomo de flúor o de cloro o por un grupo
(C_{1}-C_{3})-alcoxi o
trifluorometilo; un grupo cicloheptilo, terc-butilo,
diciclopropilmetilo, biciclo [3.2.1] octanilo,
4-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo 1 ó 2; o
R_{1} representa un grupo fenilo quedando entendido que en este
caso X o Y son diferentes del hidrógeno; o bien R_{1} representa
un grupo ciclohexilo quedando entendido que en este caso X e Y son
diferentes del hidrógeno;
- R_{2} y R_{3} forman con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos una amina cíclica que comprende de 5
a 8 eslabones; un grupo morfolino eventualmente substituye en
posición 3 y 5 por un metilo; o un grupo
4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinilo
eventualmente substituido sobre el fenilo por un halógeno o un grupo
trifluorometilo,
(C_{1}-C_{4})-alquilo o
(C_{1}-C_{4})-alcoxi;
y las sales de adición de estos compuesto con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e
hidratos.
2. Compuesto según la reivindicación 1 en los
cuales:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes:
- C\equivC-;
-CH=CH-;-CH_{2}-CH_{2}-
- n es igual a 1;
- X representa un átomo de hidrógeno, de cloro o
un grupo metilo;
- Y representa un átomo de hidrógeno o de
cloro;
- R_{1} representa un grupo ciclohexilo
monosustituido, bisustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo monosustituido o bisustituido por un
átomo de flúor o de cloro o por un grupo metoxi o trifluorometilo;
un grupo terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; o R_{1}
representa un grupo fenilo, quedando entendido que en este caso X o
Y son diferentes del hidrógeno; o bien R_{1} representa un grupo
ciclohexilo quedando entendido que en este caso X e Y son diferentes
del hidrógeno;
- R_{2} y R_{3} forman con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos una amina cíclica que comprende de 6
a 8 eslabones;
y las sales de adición de estos compuesto con
ácidos farmacéuticamente aceptables así como sus solvatos e
hidratos.
\newpage
3. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 de fórmula:
en la
cual:
- A representa un grupo elegido entre los
siguientes:
- C\equivC-; -CH=CH-;
-CH_{2}-CH_{2}-
- X representa un átomo de hidrógeno o de
cloro;
- Y representa un átomo de hidrógeno o un átomo
de cloro;
- R_{1} representa un ciclohexilo
monosustituido, bisustituido, trisustituido o tetrasustituido por un
grupo metilo; un grupo fenilo mono o bisustituido por un átomo de
flúor, de cloro o un grupo metoxi; un grupo
terc-butilo o adamantilo 1 ó 2; R_{1} representa
un grupo ciclohexilo o fenilo quedando entendido que en este caso X
e Y son diferentes del hidrógeno;
y las sales de adición de estos compuesto con
ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e
hidratos.
4. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en los cuales A representa el grupo -CH=CH-
en particular de configuración (Z).
5. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en los cuales X representa un átomo de cloro
e Y representa un átomo de hidrógeno.
6. Compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en los cuales R_{1} representa un grupo
fenilo monosustituido o bisustituido por un átomo de flúor o de
cloro o un grupo metoxi y las sales de adición de estos compuesto
con ácidos farmacéuticamente aceptables, así como sus solvatos e
hidratos.
7. Compuesto:
-
1-[(Z)-3-(2-cloro-3'-fluorobifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano;
-
1-[(Z)-3-(2-cloro-3'-5'-difluorobifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano;
-
1-[(Z)-3-(2-cloro-3'-metoxibifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano;
según la reivindicación 1, así como sus sales con ácidos
farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos.
8. Compuesto del
1-[(Z)-3-(2-cloro-3'-metoxibifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano
según la reivindicación 1, así como sus sales con ácidos
farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos.
9. Compuesto según la reivindicación 8, que es el
fumarato de
1-[(2)-3-(2-cloro-3'-metoxibifenil-4-il)-propen-2-il]-azepano
10. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1 en el cual A representa el grupo
-C\equivC- caracterizado porque:
a) bien sea, si n = 1, se efectúa una reacción de
Mannich entre el derivado fenilacetilénico de fórmula:
\newpage
en la cual R_{1}, X e Y son tales
como se definen para (I), el formaldehído y la amina (1)
HNR_{2}R_{3}, siendo R_{2} y R_{3} tales como se definen
para
(I);
b) o bien se efectúa un acoplamiento de Suzuki
entre los compuestos de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, n, R_{2} y
R_{3} son tales como se definen para (I) y Z representa un bromo,
un yodo o el grupo trifluorometanosulfonato (OTf) y un derivado
borónico (2) de fórmula
R_{1}-B(OR)_{2} en el cual R_{1}
es tal como se define para (I) y R representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo o arilo en presencia de una base y de un
catalizador
metálico;
c) o bien cuando R_{1} representa un grupo
ciclohexilo monosustituido, bisustituido, trisustituido o
tetrasustituido por un grupo metilo; un grupo cicloheptilo,
4-tetrahidropiranilo,
4-tetrahidrotiopiranilo o adamantilo, se efectúa un
acoplamiento entre el compuesto (Ia) en el cual Z representa un
átomo de yodo o de bromo con la cetona (3) que corresponde a R_{1}
representada por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En presencia de una base para obtener como
producto intermedio el compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual X, Y, n, R_{2} y
R_{3} son tales como se definen para (I); siendo dicho compuesto
reducido a continuación en condiciones
selectivas;
d) o bien se efectúa una reacción de acoplamiento
entre la amina de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual n, R_{2} y R_{3} son
tales como se definen para (I) y el compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R_{1}, X e Y son tales
como se definen para (I) y Z representa un átomo de bromo, de yodo o
un grupo trifluorometilsulfonato (triflato o
OTf).
11. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, en el cual A representa el
grupo -CH=CH-, caracterizado porque se efectúa una
hidrogenación por el hidrógeno naciente o en presencia de
ciclohexano del compuesto (I) en el cual A representa el grupo
acetilénico -C\equivC- para preparar el compuesto etílénico (I) en
forma de una mezcla de los isómeros Z y E o se efectúa esta
hidrogenación en presencia de un catalizador metálico sobre soporte
para preparar el compuesto etilénico (I) bajo forma Z, o también se
hace reaccionar sobre el compuesto (I) en el cual A representa el
grupo acetilénico -C\equivC- un hidruro metálico para preparar el
compuesto etilénico (I) bajo forma E.
12. Procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, en el cual A representa el
grupo -CH_{2}-CH_{2}-, caracterizado
porque se efectúa una hidrogenación del compuesto (I) en el cual A
representa un grupo -CH=CH- o C\equivC-.
13. Composición farmacéutica que contiene como
principio activo un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
14. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un
medicamento destinado a tratar los desordenes psiquióticos.
15. Utilización de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un
medicamento destinado a tratar los síntomas positivos y negativos de
la esquizofrenia.
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