CN1156462C - 抗精神病的环状n-芳烷基胺 - Google Patents

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Abstract

式(I)抗精神病化合物，和这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物，式中：A代表选自下述的基团：-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-；n等于1或2；X代表氢原子、氯或氟原子或甲基或甲氧基；Y代表氢原子、氯或氟原子；R1代表环己基；苯基；环庚基、叔丁基、二环丙基甲基、双环[3.2.1]辛基、4-四氢吡喃基、4-氢硫代吡喃基或金刚烷基；R2和R3与它们连接的氮原子一起形成环状胺。

Description

抗精神病的环状N-芳烷基胺
技术领域
本发明涉及含有与σ受体特异性结合的，特别地与中枢神经系统的σ受体结合的环状胺的苯衍生物，制备这些化合物的方法以及它们在药物组合物中的应用，更具体地作为抗精神病药的应用。
背景技术
曾使用多种配合基证明了σ受体。首先，可以列举含阿片(鸦片制剂)的化合物，6，7-苯并吗吩烷或SKF-10047，更特别地(+)SKF-10047手性化合物(W.R.Martin等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》1976，197，517-532；B.R.Martin等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.》1984，231，539-544)。在这些化合物中，使用最多的是(+)N-烯丙基去甲变肾上腺素或(+)NANM和(+)戊唑辛。精神抑制药、氟哌丁苯以及(+)3-(3-羟苯基)-1-丙基哌啶或(+)3-pPP也是σ受体的配合基(B.L.Largent等人，《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》1984，81，4983-4987)。
US 4 709 094描述了活性非常强的胍衍生物作为σ受体的特异性配体，更特别地可以列举二-(o-甲苯基)胍或DTG。根据E.Weber等人，《Proc.Nat.Acad.Sci.USA》，1986，83，8784-8788采用DTG，以及根据B.L.Largent等人，《J.Pharmacol.Exp.Ther.USA》，1986，238，739-748采用(+)SKF-10047和(+)3-PPP，曾在标记这些σ受体之后，采用放射自显影法研究脑中σ受体解剖学上的分布。采用放射自显影法研究能使得清楚地确定脑的σ受体，并且可将这些受体与其他含阿片的受体以及苯环己哌啶受体区分开来。σ受体在中枢神经系统中特别丰富，集中在脑干、边缘系统与调节情感所涉及的区域之中。还发现不同外周组织中的σ受体。因此，区分出两类σ受体。(+)SKF-10047类配体选择性结合在σ-1受体上，而(+)3-PPP对σ-1受体和σ-2受体同时都有很大的亲合性。
专利EP 461 986描述了下式化合物：
Figure C0081114100071
它选择性地与σ受体结合并具有抗精神病的活性。
在这组化合物中，曾特别研究过1-[3-(3-氯-4-环己基苯基)烯丙基]氮杂环庚烷盐酸盐，下式的(Z)：
例如可参看《神经药理学》(Neuropharmacology)，1993，32(6)，605-615和《欧洲药理学杂志》(Eur.J.Pharmacol.)，1993，231(3)，465-467。
但是，式(A)化合物的特异性可能看作是缺陷。涉及代谢时显露出的性质：其与称之为CYP 2D6的P450细胞色素相关性。
在1957年，第一次发现遗传差异性可能成为对药物不同反应的原因。氧化性的新陈代谢表明随个体和种族有很大的变化。近15年进行的研究表明，这组多基因P450细胞色素(CYP)的功能表达不同是这些差异的原因。在人体上已经表征的P450细胞色素中，仅几种异构重整体(isoforme)在药物的氧化性新陈代谢中起作用。可以参看《Xenobiotica》，1986，16，367-378。直到现在，已确定CYP 1A2、CYP 2A6、CYP 2C9、CYP 2D6、CYP 2C19、CYP 2E1和CYP 3A4的临床重要性。目前，估计CYP 3A4、CYP 2D6和CYP 2C9与自身(和在不同的程度上)90％药物氧化新陈代谢有关。尽管这些异构重整体功能表达受到许多环境因素、生理因素的调节与影响，但遗传因素的影响最明显，这样突出了在药物氧化作用中发挥多态性的重要作用。曾研究过一些其多态性(特别是CYP 2C9和CYP 2D6多态性)。更特别地，曾证明在异喹胍的4-羟基化中CYP 2D6多态性的临床重要性(《Clin.Pharmacol.Ther.》，1991，50，233-2 38)。CYP 2D6遗传多态性是成为另30种重要药物的可疑新陈代谢的原因，并且影响直到10％高加索人(缓慢代谢者)。现在证明这些异构重整体控制了药物的生物转化，如抗心律失常剂、β-阻断剂、抗-高血压剂、抗心绞痛药、安定药和抗低血压药。除几种例外，这些药用在长期治疗的精神病学药物和心血管药物中。
药物动力学尤其是按定量顺序的：代谢缓慢的对象比其他对象具有更高的不改变的产物水平。这些数量差别对具有低治疗指数的分子有很大的临床影响。
遗传因此强烈地影响根据个体观察的功效和副作用的差别。重要的是确定如果酶的遗传不足时药物代谢是否可能改变。
发明内容
现已发现，根据本发明，对σ受体亲合的，特别是中枢神经系统的σ受体亲合的新型苯衍生物，具有抗精神病的活性，而在氧化过程中具有低的代谢率和/或没有或很低的CYP 2D6。
因此，根据其中一个方面，本发明涉及下述式(I)化合物和这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物：
Figure C0081114100081
式中：
-A代表选自下述的基团：
-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-
n等于1或2；
-X代表氢原子、氯或氟原子或甲基或甲氧基；
-Y代表氢原子、氯或氟原子；
-R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基；用氟原子或氯原子或用(C1-C3)烷氧基或三氟甲基单取代或双取代的苯基；环庚基、叔丁基、二环丙基甲基、双环[3.2.1]辛基、4-四氢吡喃基、4-氢硫代吡喃基或1-或2-金刚烷基(adamantyle)；或R1代表苯基，其条件是在这种情况下，X或Y不是氢；或R1代表环已基，其条件是在这种情况下，X或Y不是氢；
-R2和R3与它们连接的氮原子一起形成有5-8元(节链)的环状胺；在3和5位被甲基任选取代的吗啉基；或在苯上任选地被卤素或三氟甲基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基选择性取代的4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶基；
关于烷基，应当理解是饱和的、直链或支链的单价烃基。
关于(C1-C4)烷基，应当理解是含有1-4个碳原子的烷基。
关于烷氧基，应当理解是O-烷基。
在这些式(I)化合物中，优选的是：
-A代表选自下述的基团：
-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-
n等于1；
-X代表氢原子、氯原子或甲基；
-Y代表氢原子或氯原子；
-R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基；用氟原子或氯原子或用甲氧基或三氟甲基单取代或双取代的苯基；叔丁基或1-或2-金刚烷基；或R1代表苯基，其条件是在这种情况下，X或Y不是氢；或R1代表环己基，其条件是在这种情况下，X和Y不是氢；
-R2和R3与它们连接的氮原子一起形成有6-8元的环状胺；
和这些化合物(式I)与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物。
在后面这些式(I)化合物中，特别优选的是下式化合物：
Figure C0081114100091
-A代表选自下述的基团：
-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-
-X代表氢原子或氯原子；
-Y代表氢原子或氯原子；
-R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基；用氟原子或氯原子或甲氧基单取代或双取代的苯基；叔丁基或1-或2-金刚烷基；或R1代表环己基或苯基，其条件是在这种情况下，X或Y不是氢；
和这些化合物(式I.1)与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物。
在后面这些式(I.1)化合物中，优选的是式中A代表-CH＝CH-基团的化合物，特别是(Z)构型。
优选(式I.1)化合物，其中X代表优选在苯基上3位氯原子，和Y代表氢原子，以及这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物。
特别地，优选式(I.1)化合物，其中R1代表用氟原子或氯原子或甲氧基单取代或双取代的苯基以及这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物。
特别优选的是下述化合物：
-1-[(Z)-3-(2-氯-3’-氟联苯-4-基)丙烯-2-基]氮杂环庚烷；
-1-[(Z)-3-(2-氯-3’，5’-二氟联苯-4-基)丙烯-2-基]氮杂环庚烷；
-以及特别地1-[(Z)-3-(2-氯-3’-甲氧基联苯-4-基)丙烯-2-基]氮杂环庚烷；
以及它们与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物。
可以采用本技术领域的技术人员熟知的技术制备本发明化合物的盐。
本发明式(I)化合物的盐包括与无机酸或有机酸的盐，它们能与式(I)化合物分离或适当结晶，以及药学上可接受的盐。作为合适的酸，可以列举苦味酸、草酸或光活性酸，例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸或樟脑磺酸，生成生理学上可接受盐的酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、马来酸盐、富马酸盐、2-萘磺酸酯、对甲苯磺酸酯。在式(I)化合物盐中，特别优选的是盐酸盐。
本发明化合物有一个或多个非对称碳原子时，这种化合物的光学异构体构成本发明的组成部分。
本发明组合物具有例如轴-赤道(直立-平伏)类型或Z-E类型的立体异构体时，本发明包括这种化合物的所有这些立体异构体。
本发明包括纯异构体形式的式(I)化合物，但也包括以任何比例混合的异构体混合物形式的式(I)化合物。可采用通常的分离技术将这些化合物(I)分离成纯异构体：例如采用原理为人们熟知的光学活性酸或碱外消旋盐的分步重结晶方法，或采用手性或非手性相常规色谱技术。例如可以使用硅胶或C18接枝二氧化硅分离，用如含氯溶剂/醇混合物洗脱。上述式(I)化合物还包括化合物中一个或几个氢原子、碳原子或卤素原子，特别是氯或氟原子，被它们的放射性同位素(例如氚或碳-14)代替的化合物。这样一些标记化合物对新陈代谢或药物动力学研究工作，对作为受体配体的生化试验都是有用的。
在式(I)化合物分子中和在反应性中间体中任选存在的官能团可以用保护基团保护成永久形式或临时形式，这些保护基团可保证唯一合成出期望的产品。根据本技术领域的技术人员公知的技术进行保护或去保护。对于胺、醇、酚硫醇或羧酸的临时保护基团，应当理解是例如在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，Greene T.W.和Wuts P.G.M.，John Wiley et Son出版，1991和《保护基团》(Protective Groups)，KocienskiP.J.，1994，Georg Thieme Verlag中描述的保护基团。
本技术领域的技术人员可同样选择合适的保护基团。式(I)化合物可以含有在后面一个或多个步骤中产生其他官能团的前体基团.
本发明还有一个目的是制备式(I)化合物的方法，其特征在于：
1)在A代表-C≡C-基团的情况下：
a)或者，如果n＝1，下式苯基乙炔衍生物：
式中R1、X和Y如式(I)中所定义，与甲醛和胺(1)HNR2R3之间进行Mannich反应，其中R2和R3如式(I)中所定义；
b)或者，在碱和金属催化剂存在下，下式化合物：
式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定义，和Z代表溴、碘或三氟甲磺酸酯基团(OTf)，与式R1-B(OR)2硼衍生物(2)进行Suzuki偶联反应，其中R代表氢原子，烷基或芳基；
c)或者，R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基，环庚基，4-四氢吡喃基，4-氢硫代吡喃基或金刚烷基时，在碱存在下，Z代表碘或溴原子的化合物(Ia)与相应于用 代表R1的酮(3)进行偶联反应，在中间得到下式化合物：
式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定义；所述的化合物(I′)再在选择性条件下还原；
d)或者下式胺：
式中n、R2和R3如式(I)中所定义；以及与下式化合物
Figure C0081114100131
式中R1、X和Y如式(I)中所定文，Z代表溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基团(triflate或OTf)；
2)在A代表-CH＝CH-基团的情况下，用初生氢进行氢化作用，其中在式(I)化合物的环己烯存在下，式中A代表乙炔基团-C≡C-，制备出呈Z和E异构体混合物形式的乙烯化合物(I)，或在载体载带的金属催化剂存在下进行这种氢化作用，制备出呈Z形式的乙烯化合物(I)，或让金属氢化物与式中A代表乙炔基团-C≡C-的式(I)化合物反应，制备出呈Z形式的乙烯化合物(I)；
3)在A代表-CH2-CH2-基团的情况下，进行式中A代表-CH＝CH-或-C≡C-的化合物(I)的氢化作用，
在本发明的步骤1a，在加热条件下，优选地在温度80-90℃下，在如1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二氧杂环己烷(二噁烷)的极性溶剂中进行。为了有利于缩合反应，可以使用催化剂，例如金属盐，像氯化铜(II)或氯化铜(III)。
在本发明的步骤1b，优选地在Z代表OTf的化合物(Ia)与式R1-B(OH)2的硼衍生物(2)之间进行Suzuki偶联反应。该反应在碱存在下进行，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、烃氧基碱金属或碱土金属、碱金属或碱土金属磷酸盐或碳酸盐，更特别地磷酸钾或碳酸钠。该反应在金属催化剂存在下进行，例如铜、锡催化剂或优选地钯催化剂，像四(三苯基膦)钯，任选地还有起助催化剂作用的氯化锂类卤化物。在加热条件下，优选地在温度60-80℃下，在如甲苯或1，2-二甲氧基乙烷惰性溶剂中，或优选地在甲苯/水溶液双相介质中，任选地还有一部分醇如乙醇中进行。
曾在许多出版物中研究过Suzuki偶联反应，例如像《合成通报》(Synth.Commun.)，1981，11(7)，513-519和《有机化学杂志》，1993，58(8)，2201-2208。式R1-B(OH)2的硼酸(2)是市售的，或通常地用相应卤化衍生物，优选地用相应的溴化衍生物R1Br，在如叔丁基锂的碱存在下，通过例如硼酸三甲酯的作用制备所述硼酸(2)。
在步骤1c，优选地在如正丁基锂的碱存在下，在惰性溶剂中，优选地在乙醚溶剂中，在低的温度下，-80℃至-70℃是优选的温度范围，让Z代表硼原子的化合物(Ia)进行偶联反应。(I′)还原成(I)在选择性条件下进行，例如根据在《四面体》(Tetrahedron)，1995，51，11043-11062中描述的方法，通过在乙腈/如二氯甲烷的含氯溶剂混合物中，氯三甲基硅烷和碘化钠的作用，接着在锌存在下，用醋酸处理，或通过氢碘酸作用或在三氟甲磺酸中，通过四硼氢化钠作用进行离子氢化作用。
在方法的步骤1d，在钯催化剂存在下，进行一种或多种叔胺和任选地氯化锂的偶联反应。优选使用Z代表三氟甲磺酸酯的化合物(III)，并在四(三苯基膦)钯或二氯二(三苯基膦)钯类的钯催化剂，以及任选如碘化铜助催化剂存在下进行操作。在Z代表三氟甲磺酸酯的情况下，还应使用氯化锂。优选地在三乙胺和吡啶存在下，在反应化合物回流下进行这种偶联反应。这类偶联反应，也称之Sonogashira偶联反应，可以参看《有机化学杂志》，1993，58，7368-7376和1998，63，1109-1118；《合成通讯》(Syn.Lett.)，1995，1115-1116和《合成》(Synthesis)，1987，981。
为了制备呈Z形式的A代表-CH＝CH-的化合物(I)，一般地在环己烯和载体载带的金属催化剂存在下，其催化剂如硫酸钡或碳酸钙载带的钯，或Raney镍，或优选地Lindlar催化剂，在如石油醚的对反应惰性的溶剂或醇溶剂中进行氢化反应。为了制备呈E形式的化合物(I)，在如甲苯惰性溶剂中，作为金属氢化物，优选使用二异丁基氢化铵(DIBALH)。
为了制备A代表-CH2-CH2-的化合物(I)，一般地在醇例如乙醇中，在如氧化铂的催化剂，或优选地在炭载钯(Pa/C)催化剂存在下进行氢化反应。
关于还原上述使用的链烯烃和链炔烃的技术，可以参看《催化氢化反应：有机化学中的技术与应用》，Robert L.Augustine，1965，Marcel Dekker，Inc.纽约。
在下述流程1中描述了制备A代表乙炔基-C≡C-的化合物(I)的一般方法。
                                           流程1
Figure C0081114100151
在流程1中，A＝-C≡C-，以及X、Y、n、R1、R2和R3与式(I)定义相同，R代表氢原子，烷基或芳基，Z代表溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯，而Z代表溴原子、碘原子时，Z′代表三氟甲磺酸酯，否则Z′代表溴原子或碘原子。在下文将详细说明在路线D偶联反应中取代基Z和Z′种类的重要性。
通过在碱性介质中处理下式氯丙烯醛：
式中X、Y和R1与式(I)定义相同，优选地在如四氢呋喃，优选地1，4-二氧杂环己烷的溶剂中，在溶剂回流的温度下，通过氢氧化钠的作用，可得到化合物(II)。
使用下式苯乙酮：
式中X、Y和R1与式(I)定义相同，通过Vilsneier配合物的作用可以制备氯丙烯醛(IV)。例如使用(氯亚甲基)二甲基氯化铵，即市售的Vilsmeier反应剂，或使用与草酰氯、氯氧磷或碳酰氯结合的二取代甲酰胺所得到的Vilsmeier反应剂。一般地在含氯溶剂或醚中，在温度-20℃至40℃下操作。更特别地，使用由下述方法得到的Vilsmeier反应剂：在如二氯甲烷或1，2-二甲氧基乙烷是溶剂中，在温度-10℃至10℃下，使用二甲基甲酰胺和草酰氯制得其反应剂。
对于这类反应，可以参看例如《化学学会杂志》(J.Chem.Soc.)(c)1970，2484-2488和《Angew.Chem.Internat.Ed.》，1963，2，98-99。
苯乙酮(V)是已知的，或根据如《Gazz.Chim.Ital.》，1949，79，453-457和《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，1947，69，1651-1652中描述的已知方法进行制备。
流程2说明制备化合物(V)所使用的方法。
                                     流程2
Figure C0081114100171
在流程2中，X、Y和R1与式(I)定义相同，Cy与前面式(I′)定义相同，Z代表溴原子、碘原子或OTf，R代表氢原子、烷基或芳基，P代表酮官能团的保护基团，如甲基。
通过如(Ia)转变为(I)所描述的硼化合物R1-B(OH)2(2)的作用，由化合物(Va)可直接得到化合物(V)。还可以采用通常的方式，例如在如对-甲苯磺酸的酸存在下，在相应醇中，通过原甲酸三烷基酯的作用，保护化合物(Va)的酮官能团。在(Ia)转变为(I′)所描述的条件下，与酮
Figure C0081114100172
进行反应，于是得到化合物(Vp)。在酸性介质中，通过水解使酮官能团去保护，得到化合物(V′)。所述的化合物(V′)这
时在(I′)转变为(I)所描述的温和条件下被还原。
在某些情况下，例如，R1代表4，4-二甲基环己基或4-四氢吡喃基时，可以在中间生成下式化合物：
Figure C0081114100181
式中X＝O或-C(CH3)2，它的酮官能团预保护之后，例如在甲醇中，在碳载钯存在下进行氢化反应，接着对期望的化合物(V)的酮官能团去保护。可以采用该技术领域技术人员已知的方法，使用X＝Y＝H的化合物(V)可以制得式中X和/或Y不是氢的化合物(V)。例如，在X和/或Y代表氯原子的情况下，在如二氯甲烷的含氯溶剂中，优选地在0℃下，在Lewis酸，优选地在三氯化铝存在下，通过气态氯的作用氯化芳族核。
化合物(Va)是市售的，或根据本技术领域的技术人员已知的方法可以制备该化合物。
例如，在Z代表三氟甲磺酸酯的情况下，如流程3中的方法可以制备化合物(Va)：
                              流程3
Figure C0081114100182
在流程3中，X和Y与式(I)定义相同。化合物(VIII)是市售的，或按照通常方式制备。
根据另外一个方面，本发明另一个目的是下式(Ia)化合物：
Figure C0081114100191
式中X、Y、n、R2和R3如式(I)中所定义，Z代表溴、碘原子或OTf。这些化合物是新的，是合成化合物(I)的关键中间体。
本发明还涉及制备式(Ia)衍生物的方法，其特征在于：
-或者，n＝1时，下式苯基乙炔衍生物：
式中X和Y如式(I)中所定义，Z代表溴、碘原子或OTf，与甲醛和胺(1)HNR2R3进行Mannich反应；
-或者，下式胺：
Figure C0081114100193
式中R2、R3和n如式(I)中所定义，与下式衍生物：
Figure C0081114100194
式中X和Y如式(I)中所定义，Z代表溴、碘原子或三氟甲磺酸酯，和如果Z代表三氟甲磺酸酯，则Z′代表溴、碘原子，否则Z′代表三氟甲磺酸酯，在钯催化剂、一种或多种叔胺和任选地氯化锂的存在下进行偶联反应。
在(II)转变为(I)所描述的相同条件下进行Mannich反应。
对于化合物(IIIa)与(4)偶联，使用就化合物(III)与(4)偶联所描述的Sonogashira反应。Z代表三氟甲磺酸酯，而Z′代表溴或碘原子时，在没有氯化锂存在下操作。相反地，Z代表溴或碘原子，而Z′代表三氟甲磺酸酯时，在氯化锂存在下操作。使用氯化锂能够使偶联反应定向。
采用通常的方式，例如根据《四面体快报》(Tetrahedron.Lett.)，1989，30(13)，1679-1682描述的方法，在乙腈中，在温度50-80℃下，使用胺(1)HNR2R3和3-溴丙炔，通过碳酸钾的作用，可以制备炔丙基胺(4)(n＝1的情况)。
使用相应的下式醇：
Figure C0081114100201
式中X、Y和R1如式(I)中所定义，在吡啶中，通过三氟甲磺酸酐(三氟甲磺酸酐)的作用，可以得到Z＝OTf的化合物(III)。
根据前面就(Ia)转变为(I)或(Va)转变为(V)所描述的方法，醇(IX)本身可以用下式化合物制备得到：
式中Z″代表溴或碘原子。化合物(IXa)是市售的，或可根据该技术领域的技术人员熟知的技术制备化合物(IXa)。
用下式氯丙烯醛制备化合物(IIa)：
式中X和Y如式(I)中所定义，而Z代表代表溴、碘原子或OTf，它本身可以按照就(IV)转变为(II)或(V)转变为(IV)所描述的方法用下式苯乙酮得到：
式中X、Y和Z如前面式(IVa)中所定义。
本发明的化合物构成了生物化学和药理学研究的课题。式(I)化合物以及它们在药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物与σ受体异性结合，特别是与中枢神经系统的σ受体异性结合。
根据De Haven-Hudkins等人《生命科学》(Life Science)，1993，53，41-48，使用3H-(+)戊唑辛作为配体，曾研究过活体外豚鼠脑膜上σ-1受体的亲合性。(+)戊唑辛特异性地固定在σ-1受体上。根据通常的方法准备豚鼠脑膜片段。在0.5纳摩尔(nM)[3H]-(+)戊唑辛存在下，在37℃培养膜标本(0.3毫克蛋白质/毫升)150分钟。在10nM(+)戊唑辛存在下，测定了非特异性结合。然后，过滤，再洗涤膜3次。分析过滤的物质，确定特异性结合的[3H]-(+)戊唑辛的分数。在这些条件下，下述实施例的本发明化合物的CI50为0.1-100nM。
根据R.Paul等人《神经免疫学杂志》(Journal ofNeuroimmunology)，1994，52，183-192，曾研究过活体外使用[3H]-DTG作为配体，在鼠的脾膜上本发明化合物与σ-2受体相互作用的能力。在20℃用2nM[3H]-DTG培养膜标本(1毫升)90分钟。在10微摩尔(μM)DTG或氟哌丁苯存在下，估算出非特异结合量。过滤这些膜，洗涤2次，再分析过滤的物质，确定特异结合的[3H]-DTG的量。本发明化合物的σ-2活性为1-500nM。
根据P.Worms等人《生命科学》，1986，39，2199-2208，曾使用[3H]-3PPP(0.05微克/毫升)配体，采用感应旋转模式，研究过鼠活体内的σ-1活性。采用腹膜内方式以0.25毫克/千克剂量，或采用口服以1毫克/千克剂量使用本发明的化合物。
根据《Neuropharmacology》，1993，32(6)，605-615中描述的不同试验，研究了本发明化合物潜在的抗精神病活性(如下)。使用安非他明(采用腹膜内方式，以2.5毫克/千克剂量)和使用可卡因(采用腹膜内方式，以16毫克/千克剂量)，按照对鼠诱导机能亢进模式，研究过本发明的化合物。还使用鼠的活性避免试验。这些试验表明了这些实施例列出的本发明化合物的抗精神病活性。本发明化合物还构成了电生理学研究课题，这些研究表明本发明化合物与通常的精神抑制药之间有一种相似性，在一次用药后与反复用药后同样如此。对于某些化合物，得到的结果证明与9A(黑色物质)中相比，A10(腹部盖区域＝VTA)中本发明产品的选择性高，即只是在A10中自生活性的多巴胺能神经数增加，而在A9中不是这样。这种性质是非常有意义的，因为在用通常的抗精神病药所达到锥体束外的效果中极大地涉及结构A9(L.A.Chiodo和B.S.Bunney；儿茶酚胺：神经药理学与中枢神经系统(Neuropharmacology and Central Nervous System)-理论状况1984，369-391)。
根据这些生化与行为试验所观察的结果，本发明的化合物具有抗精神病活性。
通过人肝的微粒体部分在活体外新陈代谢研究可以证明CYP2D6的参与性(involvement)。最常使用的概念是酶的特异性抑制剂对于酶的抑制作用：以其Ki20倍使用奎尼丁，Ki是对酶的活性成分抑制常数绝对值。
不同的模式能够证明在特异性代谢反应中CYP2D6的参与性。
-可以使用人肝的微粒体部分，它们含有在氧化还原辅因子(NADPH)存在下，在有或没有与CYP2D6相比为Ki20倍的奎尼丁的情况下培养的全部人肝异构重整体。在奎尼丁存在下观察到的代谢作用降低可能与CYP2D6异构重整体的抑制作用有关，因此证明了在一种或多种研究的代谢途径中其可能的参与性。
-还可以使用只表达唯一一种P-450细胞色素异构重整体的转染细胞(GENTEST Corp.)制备的微粒体部分。
-还可以使用原始培养物中能够进行I和II期代谢反应的人肝细胞。这时，在奎尼丁(即CYP2D6强特效抑制剂)存在下或不存在下进行动态培养24小时。可以参看《J.Pharm.Exp.Ther.》，1996，277，321-332。
本发明的化合物特别进行了如下的研究：
-所述化合物与人肝的微粒体部分，NADPH(氧化还原辅因子)，以及在奎尼丁存在下或不存在下进行培养。在奎尼丁存在下所观察的代谢抑制作用的程度在所述化合物代谢作用中反映出CYP2D6的参与性。人肝的微粒体部分代谢幅度足够(即高于或等于10％起始基质量)时，这种方法是可使用的。
-所述化合物在肝微粒体上代谢对于精确定量抑制作用来说太低的情况下，或必须进行补充检验时，对原始培养物中人的肝细胞进行更深入的补充动态研究24小时。这时，奎尼丁存在时，任选地所观察的所述化合物固有清除率的降低，揭示了在总肝代谢作用中CYP2D6的参与程度。
-得到的结果表明，本发明化合物的代谢率低和/或在氧化过程中CYP2D6参与程度低。
使用药理活性剂量的这些化合物未观察到任何毒性信号，它们的毒性因此与它们作为药物使用是相容的。
因此，本发明的化合物是特别有利的，可以有利地用作药物，特别是用作抗精神病药，用于治疗与大脑缺血和精神分裂症阳性与阴性症状相关的疾病。
本发明的化合物对神经保护活性也是非常有意义的，特别地涉及凋亡(apoptose)尤其如此。本发明的化合物还能用作镇痛药，或对治疗过度使用药品以及与药品依赖性和/或停药相关的症状也很好。
另外，本发明的化合物在心血管方面，特别在调节心律疾病方面也具有活性。
因此，本发明还有一个目的是药物组合物，它们含有有效量的本发明化合物或所述化合物在药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，以及合适的赋形剂。
所述的赋形剂可根据药物形式和所希望的用药方式进行选择。
在口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮、直肠或眼内用药的本发明药物组合物中，上述式(I)活性组分，或它们的选择性盐、溶剂化物和水合物，与药学上可接受的载体混合成用药单位剂型，给动物或人用药，以便预防或治疗上述的病症或疾病。合适的用药单位剂型包括口服形式，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂和口服液或悬液，舌下、口腔、气管内、鼻内用药形式，皮下、肌内或静脉内用药形式以及直肠用药形式。对于局部用药，可以以乳膏、油膏、洗剂或洗眼剂使用本发明化合物。
为了达到所要求的预防与治疗效果，活性组分的剂量可以是每千克体重每天0.02-1毫克。
每个单位剂量可以含有1-25毫克，优选地5-12毫克与药用载体配合的活性组分。其单位剂量可以每天使用1-5次，以便每天使用剂量达到1-100毫克，优选地达到5-60毫克。
制备呈片剂固体组合物时，基本的活性组分与药用载体混合，载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶或类似物。可以用蔗糖、纤维素衍生物或其他合适物质包衣，或使片剂浸挂糖衣，或可以如此处理，以致它们具有延长或缓释的活性，它们连续地释放预定量的活性组分。
将活性组分与稀释剂混合，并把得到的混合物放入软或硬胶囊中，可得到胶囊制剂。
糖浆或.酏剂或滴剂制剂可以含有与增甜剂优选无热量甜味剂结合使用的活性组分，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及增香剂和合适的着色剂。
在水中可分散的粉剂或颗粒剂可以含有与分散剂或湿润剂或悬浮剂混合的活性组分，如聚乙烯吡咯烷酮，以及增甜剂或增香剂。
对于直肠用药，它包括用在直肠温度下熔化的粘合剂制备的栓剂，例如椰油或聚乙二醇。
对于不经肠用药，使用含水悬液、等渗盐溶液或灭菌注射液，它们含有分散剂和/或药理学可接受的湿润剂，例如聚乙二醇或丁二醇。
还可选择性地用一种或多种载体或添加剂，或用基质，例如聚合物或环糊精(块，以延长释放的形式)，将活性组分配制成微胶囊。
本发明的组合物除了上述式(I)产品，它们的药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物外，还可以含有对治疗上述病症或疾病有效的其他活性组分。
因此，本发明还有一个目的是含有几种活性组分组合的药物组合物，其中一种活性组分是本发明的混合物。
具体实施方式
下述制备方法和实施例说明本发明，而不限制其保护范围。
熔点是根据Micro-Kofler法测量的。
核磁共振谱(NMR)是在二甲基亚砜(除非另外指出)中在200MHz下测量的，化学位移用ppm表示。后面使用的缩写如下：
s＝单峰，m＝多重峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰。
通常，采用下述方式对化合物(I)的苯基确定位置(编号)：
在下述制备方法和实施例中，n等于1。
制备方法1
1-溴-4-(1，1-二甲氧基乙基)苯，化合物Vp
(Vp)：X＝Y＝H ；Z＝Br；P＝CH3
19.905克1-(4-溴苯基)乙酮(ethanone)，101.4毫升甲醇、0.22克水合对-甲苯磺酸和19.9毫升原甲酸三甲酯混合物在室温下搅拌6小时。用1％氢氧化钾甲醇溶液中和该溶液，再减压浓缩。得到的油用石油醚溶解，过滤除去沉淀，然后滤液在减压下蒸发。采用蒸馏纯化化合物Vp：转化率(rdt)＝95％；沸点(TEb)＝82℃(在0.3帕斯卡(0.003毫巴)压力下)。
制备方法2
1-[4-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V′.1
Figure C0081114100261
在-78℃，往10克1-溴-4-(1，1-二甲氧基苯基)苯(化合物Vp)在100毫升四氢呋喃中的溶液中，滴加27.5毫升1.6摩尔正丁基锂己烷溶液。反应混合物在这个温度下搅拌2小时。在20分钟内加入6.92毫升3，3，5，5-四甲基环己酮在20毫升四氢呋喃中的溶液，再在-78℃搅拌反应混合物1小时。在降到室温后，再加入140毫升饱和氯化铵水溶液。经倾析后，用乙醚提取水溶液，有机相合并，再用硫酸镁干燥，然后在减压下蒸去溶剂。得到的油用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，95/5)洗脱；rdt＝88％；F＝135℃。
同样地，制备下述化合物：
[4-(羟基-3，3-二甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V′.2
Figure C0081114100262
F＝99℃
1-[4-(羟基-金刚烷-2-基)苯基]乙酮，化合物v′.3
1H NMR：7.9(d，2H)；7.6(d，2H)；4.8(s，1H)；2.6-1.4(m，18H)。
制备方法3
1-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V.1
Figure C0081114100271
往40.45克1-[4-(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮(化合物V′.1)和56.21克碘化钠在2 30毫升无水乙腈中的溶液，在45分钟内加入38.1毫升氯三甲基硅烷。在加入氯三甲基硅烷期间，将温度保持在35-40℃。在搅拌2小时后，加入40毫升乙腈和39.4毫升醋酸乙酯。然后，在搅拌与室温下，分份加入29.4克细锌粉。在强烈搅拌下，反应混合物加热回流4小时。在降到室温后，用硅藻土过滤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相在减压下浓缩，再用硅胶柱色谱纯化得到的油，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，95/5)洗脱；rdt＝68％；F＝54℃。
同样地，制备下述化合物：
1-[4-(3，3-四甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V.2
1H NMR：7.8(d，2H)；7.2(d，2H)；2.7(m，1H)；2.5(s，3H)；1.8-1.1(m，8H)；1.0(s，3H)；0.9(s，3H)。
1-(4-金刚烷-2基苯基)乙酮，化合物V.3
F＝75℃
制备方法4
1-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V.4
Figure C0081114100281
在惰性气氛下，往350毫升二氯甲烷中，在0℃下加入40.25克氯化铝，然后加入5克1-[4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮(化合物V.1)在二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌2小时后，往反应中鼓17.1毫升气态氯(d＝1.565，在-78℃下液态测量)。在降到室温后，往反应混合物加入水/冰混合物。用二氯甲烷提取，倾析，用硫酸镁干燥有机相，再在减压下浓缩。再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/二氯甲烷混合物(以体积计，7/3)洗脱；rdt＝74％；F＝64℃。
还分离二氯化化合物：
1-[3，5-二氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V.5
1H NMR：7.9(s，1H)；7.8(s，1H)；3.9(m，1H)；2.5(s，3H)；2.1(m，2H)；1.2(m，4H)；1.0(s，6H)；0.9(s，6H)。
1-[3，6-二氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V.6
Figure C0081114100291
1H NMR：7.6(s，1H)；7.2(s，1H)；3.3(m，1H)；2.6(s，3H)；1.5(m，2H)；1.2(m，4H)；1.1(s，6H)；0.9(s，6H)。
根据对化合物V.4描述的操作方式，分离了下述化合物：
1-[3-氯-4-(3，3-二甲基环己基)苯基]乙酮，化合物V.7
Figure C0081114100292
1H NMR：7.9(s，1H)；7.8(d，1H)；7.4(d，1H)；3.1(m，1H)；2.5(s，3H)；1.8-1.1(m，8H)；0.9(s，3H)；0.8(s，3H)。
1-(3-氯-4-叔丁基苯基)乙酮，化合物V.8
Figure C0081114100293
1H NMR：7.8(s，1H)；7.7(d，1H)；7.5(d，1H)；2.5(s，3H)；1.4(s，9H)。
1-(3，5-氯-4-环己基苯基)乙酮，化合物V.9
Figure C0081114100294
制备方法5
1-[(3-氯-4-羟基)苯基]乙酮，化合物VII.1
(VII.1)：X＝3-Cl；Y＝H
在惰性气氛下，往63.5毫升2-氯-1-甲氧基苯在500毫升1，2-二氯乙烷中的溶液中，加入167克三氯化铝，然后滴加167克乙酰氯在200毫升1，2-二氯乙烷中的溶液。反应混合物在45℃加热48小时。将反应混合物倒入水/冰混合物，用二氯甲烷提取，在减压蒸去溶剂，再用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，90/10)洗脱。化合物VII.1在环己烷中重结晶；F＝107℃。
制备方法6
1-丙炔-2-基氮杂环庚烷，化合物4.1
Figure C0081114100301
往20.8毫升六亚甲基胺和27.9克碳酸钾在300毫升乙腈中的溶液中，滴加18.8毫升80％3-溴丙炔在甲苯中的溶液。反应混合物在50℃加热12小时，在80℃加热6小时。过滤，在减压下蒸去溶剂。采用蒸馏纯化化合物4.1；在26.7帕压力下Teb＝61℃。
1H NMR：3.3(s，2H)；3.0(S，1H)；2.5(m，4H)；1.5(m，8H)。
以同样方式制备：
1-丙炔-2-基氮杂环辛烷，化合物4.2
Figure C0081114100302
1H NMR：3.3(s，2H)；3.0(s，1H)；2.5(m，4H)；1.5(m，10H)。
1-丙炔-2-基哌啶，化合物4.3
Figure C0081114100303
1H NMR：3.2(s，2H)；3.1(s，1H)；2.3(m，4H)；1.5(m，2H)；1.3(m，4H)。
制备方法7
4-乙酰基-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Va.1
(Va.1)：X＝3-Cl；Y＝H；Z＝OTf
在0℃，往26.7克1-[(3-氯-4-羟基)苯基]乙酮(化合物VII.1)在700毫升吡啶中的溶液，滴加26.2毫升三氟甲磺酸酐。反应混合物在0℃搅拌36小时，在减压下蒸去溶剂，残留物用0.1N盐酸在二氯甲烷中的溶液溶解。倾析后。有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。再用硅胶柱色谱纯化得到的残留物，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，95/5)洗脱。
1H NMR：8.2(s，1H)；8.0(d，1H)；7.8(d，1H)。
以同样方式制备下述化合物：
4-乙酰基-2，6-二氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Va.2
(Va.2)：X＝3-Cl；Y＝6-Cl；Z＝OTf
1H NMR：8.2(s，2H)；2.6(s，3H)。
4-溴-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.1，使用4-溴-2-氯酚。
(IIIa.1)：X＝3-Cl；Y＝H
1H NMR：8.1(s，1H)；7.7(d，1H)；7.6(d，1H)。
4-溴-3-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.2
(IIIa.2)：X＝2-Cl；Y＝H
1H NMR：8.0(m，2H)；7.5(d，1H)。
4-溴-2-甲基苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.3
(IIIa.3)：X＝2-CH3；Y＝H
1H NMR：7.7(s，1H)；7.6(d，1H)；7.3(d，1H)；2.3(s，3H)。
4-溴苯基三氟甲磺酸酯，化合物IIIa.4
(IIIa.4)：X＝Y＝H
1H NMR：7.8(d，2H)；7.4(d，2H)。
制备方法8
4-[3-(1-氮杂环庚烷基)丙炔-1-基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.1
Figure C0081114100321
在惰性气氛下，往4克4-溴-2-氯苯基三氟甲磺酸酯(化合物IIIa.1)、0.062克碘化酮、10毫升吡啶和20毫升三乙胺中，加入1.96克1-丙炔-2-基氮杂环庚烷(化合物4.1)，然后加入0.457克二氯双(三苯基膦)钯催化剂。反应混合物加热回流2小时，在减压下蒸去溶剂，用二氯甲烷溶解得到的残留物，用水洗涤，再用硫酸镁干燥。在减压蒸去溶剂后，得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(80/20)洗脱；F＝192℃。
1H NMR：7.8(s，1H)；7.5(m，2H)；3.6(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)。
以同样方式制备下述化合物：
4-[3-(1-氮杂环庚烷基)丙炔-1-基]-3-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.2
Figure C0081114100322
1H NMR：7.7(d，1H)；7.6(s，1H)；7.3(d，1H)；3.5(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)。
4-[3-(1-氮杂环庚烷基)丙炔-1-基]-2-甲基苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.3
Figure C0081114100323
1H NMR：7.5(s，1H)；7.4(m，2H)；3.5(s，2H)；2.6(m，4H)；2.3(s，3H)；1.5(m，8H)。
4-[3-(1-氮杂环辛烷基)丙炔-1-基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.4
1H NMR：7.8(s，1H)；7.5(m，2H)；3.6(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，10H)。
4-[3-(1-哌啶基)丙炔-1-基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.5
1H NMR：7.8(s，1H)；7.6(m，2H)；3.5(s，2H)；2.4(m，4H)；1.8-1.5(m，6H)。
4-[3-(1-氮杂环庚烷基)丙炔-1-基]苯基三氟甲磺酸酯，化合物Ia.6
制备方法9
1-[3-氯-4-(4-氟苯基)苯基]乙酮，化合物V.10
在惰性气氛下，将19.7克4-乙酰基-2-氯苯基三氟甲磺酸酯(化合物Val)、10克4-氟苯硼酸、2克四(三苯基膦)钯、17.9克碳酸钠在84.5毫升水的溶液、591毫升甲苯、200毫升乙醇和5.51克氯化锂中的混合物，在60℃下搅拌8小时。然后反应混合物在室温下搅拌12小时。过滤，在减压下蒸去溶剂。得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，97/3)洗脱；rdt＝94％。
1H NMR：8.0(1H，s)；7.9(1H，d)；7.5(3H，m)；7.3(2H，m)；2.6(3H，s)。
以同样方式制备在下表1中列出的化合物V.11-V.15。
                   表1
Figure C0081114100341
其中Y＝H
Figure C0081114100342
                          表1(续)
Figure C0081114100351
1-(2，6-二氯-联苯-4-基)乙酮，化合物V.16
1H NMR：8.0(s，2H)；7.4(m，3H)；7.2(m，2H)；2.6(s，3H)。
1-(2，6-二氯-4’-氟苯-4-基)乙酮，化合物V.17
Figure C0081114100353
1H NMR：8.0(s，2H)；7.3(m，4H)；2.6(s，3H)。
制备方法10
3-氯-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙烯醛，化合物IV.1
Figure C0081114100354
在温度-5℃至2℃下，往3.72毫升二甲基甲酰胺和20毫升无水二氯甲烷溶液中，滴加3.51毫升草酰氯，然后反应混合物在室温下搅拌30分钟。这时快速加入3.92克1-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙酮(化合物V.6)在10毫升二氯甲烷中的溶液，然后反应混合物在室温下搅拌12小时。把反应混合物倒入水/冰混合物中，然后加入20毫升2.84M乙酸钠水溶液。用50毫升碳酸氢钠溶液和50毫升水洗涤，倾析，有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的油再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，97/3)洗脱。
1H NMR：10.2(d，1H)；7.7(s，1H)；7.5(d，1H)；7.3(d，1H)；6.6(d，1H)；3.4(m，1H)；1.5(M，2H)；1.3(m，4H)；1.1(s，6H)；0.9(s，6H)。
以同样方式制备在下表2和3中列出的化合物IV.2-IV.18。
表2
Figure C0081114100371
其中Y＝H
Figure C0081114100372
表2(续)
表3
Figure C0081114100391
其中X＝Cl
制备方法11
3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环已基)苯基乙炔，化合物II.1
Figure C0081114100401
在惰性气氛与搅拌下，将5.3克氢氧化钠溶解于150毫升水中。加入80毫升1，4-二噁烷，并加热回流。快速加入15克3-氯-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙烯醛(化合物IV.1)在130毫升1，4-二噁烷中的溶液，并且反应混合物保持回流1小时。在降到室温后，把反应混合物倒入大量的二氯甲烷中。倾析，有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂.得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷洗脱；rdt＝80％。
1H NMR：7.5(1H，s)；7.3(2H，m)；4.2(1H，s)；3.2(1H，m)；1.4(2H，m)；1.2(4H，m)；1.0(6H，s)；0.9(6H，s)。
以同样方式制备在下表4和5中列出的化合物II.2-II.16。
表4
Figure C0081114100411
其中Y＝H
Figure C0081114100412
表4(续)
Figure C0081114100421
表5
Figure C0081114100422
其中X＝Cl
                        表5(续)
Figure C0081114100431
制备方法12
3，5-二氟苯硼酸，化合物2.1
在-78℃，往20克1-溴-3，5-二氟苯在300毫升乙醚中加入91.5毫升叔丁基锂。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后加入14.2毫升硼酸三甲酯。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。加入200毫升1N盐酸水溶液。用乙醚提取，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物用环己烷溶解，过滤分离得到的沉淀。
1H NMR：7.4(3H，m)；7.2(2H，m)。
制备方法13
4-溴-3-氯-苯乙酮，化合物Va.3
(Va.3)：X＝3-Cl；Y＝H；Z＝Br
在0℃，往133.34克氯化铝在600毫升二氯甲烷的溶液中，滴加100克4-溴苯乙酮在250毫升二氯甲烷中的溶液。在0℃搅拌2小时后，往0℃介质通入(鼓泡)28.3毫升预冷冻(-75℃)的氯。在室温下搅拌12小时，然后水解反应混合物。倾析后，用二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物再在己烷中重结晶：rdt＝57％；F＝80℃。
制备方法14
3-氯-3-(4-溴-3-氯苯基)丙烯醛，化合物IVa.1
(IVa.1)：X＝3-Cl；Y＝H；Z＝Br
在温度3-6℃下，在强烈搅拌下加入15.08毫升草酰氯和16毫升二甲基甲酰胺在200毫升二氯甲烷中的溶液。在返回到室温后，搅拌30分钟，然后加入13.4克4-溴-3-氯苯乙酮(化合物Va.3)在40毫升二氯甲烷中的溶液。反应混合物在室温下搅拌12小时后，加入18.9克醋酸钠在50毫升水中的溶液水解反应混合物。在室温下搅拌30分钟后，倾析，用二氯甲烷提取，有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物在环己烷中重结晶：rdt＝87％；F＝134℃。
制备方法15
1-[3-(4-溴-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮杂环庚烷，化合物Ia.7
a)1-溴-2-氯-4-乙炔苯，化合物IIa.1
在惰性气氛下，把6.9克氢氧化钠溶解于220毫升水中，加入100毫升1，4-二噁烷，反应混合物加热到75℃。再加入16克3-氯-3-(4-溴-3-氯苯基)丙烯醛(化合物IVa.1)在400毫升1，4-二噁烷中的溶液，反应混合物在85℃搅拌30分钟。让反应混合物返回到室温，然后加入1300毫升二氯甲烷。倾析后，有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，再蒸去溶剂。得到的化合物直接用于下个步骤。
b)1-[3-(4-溴-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮杂环庚烷，化合物Ia.7
往2.46毫升六亚甲基胺在40毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液加入2.53毫升36％甲醛水溶液。在0.17克二水合氯化铜(II)于120毫升1，2-二甲氧基乙烷中的溶液存在下加入4.28克前面得到的化合物，加入上述溶液。反应混合物在回流下搅拌1小时，再在减压下蒸去溶剂，然后得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，90/10-80/20变化)洗脱；rdt＝82％。
1H NMR：7.7(d，1H)；7.6(s，1H)；7.2(d，1H)；3.5(s，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)。
制备方法16
2-{2-氯-4-[3-(1-氮杂环庚烷基)丙炔-1-基]苯基}金刚烷-2-醇，化合物I′.1
Figure C0081114100451
在-78℃下，往3.1克1-[3-(4-溴-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮杂环庚烷(化合物Ia.7)在50毫升乙醚中的溶液中，加入5.6毫升15％正丁基锂在己烷中的溶液，并在-75℃保持搅拌1小时。始终在-78℃下，加入1.38克金刚烷-2-酮在25毫升乙醚中溶液，然后反应混合物在-78℃下搅拌1小时。
让反应混合物再回到室温下，然后加入水/冰混合物。经倾析后，用乙醚提取，有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，85/15)洗脱；rdt＝73％；F＝95℃。
制备方法17
4，4-二甲基环己酮，化合物3.1
a)4，4-二甲基环己-2-烯酮
往81毫升丁-3-烯-2-酮和88毫升2-甲基丙醛在450毫升苯中的溶液，在室温下加入1毫升浓硫酸，然后将反应混合物加热回流13小时，以便通过共沸除去水。在返回到室温后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，，然后用水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。在蒸馏后，分离出31.1克期望的化合物；TEb＝78℃(在2200帕斯卡(22毫巴)压力下)。
b)31.1克4，4-二甲基环己-2-烯酮在100毫升戊烷中的溶液在压力釜中，1.6克5％炭载钯存在下，在5×105帕斯卡(5巴)压力下进行氢化。反应混合物经过滤后，在减压下蒸去溶剂。
制备方法18
2-氯-4-(4，4-二甲基环己基)酚，化合物IX.1
a)2-氯-4-(1-羟基-4，4-二甲基环己基)酚
往15.1克4-溴-2-氯酚在150毫升四氢呋喃中的溶液，于-78℃下加入100毫升1.6摩尔丁基锂在己烷中的溶液，反应混合物在-78℃搅拌1小时。加入10.1克4，4-二甲基环己酮(化合物3.1)，反应混合物再在-78℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌12小时。反应混合物用1N盐酸溶液进行水解，再用醋酸乙酯提取。有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的固体再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，98/2至90/10)洗脱。得到11.8克固体。
1H NMR：7.4(s，1H)；7.2(d，2H)；6.9(d，2H)；4.5(s，1H)；1.9-1.1(m，8H)；0.9(s，6H)。
b)往11.8克2-氯-4-(1-羟基-4，4-二甲基环己基)酚在200毫升醋酸中的溶液，加入50毫升57％氢碘酸水溶液。反应混合物加热回流3小时，再在减压下蒸去溶剂。加入40％氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液，然后加入硫酸氢钠水溶液，再用乙醚提取。有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的化合物用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，95/5)洗脱。
1H NMR：9.8(s，1H)；7.1(s，1H)；7(d，1H)；6.9(d，1H)；1.9(m，1H)；1.6-1.2(m，8H)；0.9(s，6H)。
制备方法19
2-氯-4-(4，4-二甲基环己基)苯基三氟甲磺酸酯，化合物III.1
往9.7克2-氯-4-(4，4-二甲基环己基)苯酚(化合物IX.1)在60毫升吡啶中的溶液，于5℃加入8.2毫升三氟甲磺酸酐，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物经水解后，用二氯甲烷提取。有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物用甲苯溶解，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，100/0至99/1)洗脱。得到15克化合物。
1H NMR：7.7(s，1H)；7.5(d，1H)；7.4(d，1H)；2.5(m，1H)；1.6-1.2(m，8H)；0.92(s，3H)；0.86(s，3H)。
实施例1
1-{3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙炔-2-基}氮杂环庚烷盐酸盐
Figure C0081114100471
在惰性气氛下，往2.57克3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]乙炔(化合物II.1)在20毫升1，2-二甲氧基乙烷(DME)中的溶液，加入0.08克二水合氯化铜(II)。然后快速加入1.19毫升甲醛和1.162六亚甲基亚胺在10毫升DME中的溶液。反应混合物加热回流1小时。在返回到室温后，再在减压下蒸去溶剂。残留物用乙醚溶解，在强烈搅拌下通入(鼓泡)气态盐酸。然后过滤分离生成的沉淀。这种沉淀在减压下干燥，然后在甲苯中重结晶；rdt＝75％；F＝187℃(HCl)。
以同样方式制备在下面表6和7中列出的实施例2-16化合物：
表6
Figure C0081114100481
其中Y＝H
Figure C0081114100482
表6(续)
Figure C0081114100491
表7
Figure C0081114100492
其中X＝Cl
表7(续)
Figure C0081114100501
实施例17
1-[3-(4-金刚烷-2-基-3-氯苯基)丙炔-2-基]氮杂环庚烷盐酸盐
在惰性气氛下，往3.68克2-{2-氯-4-[3-(1-氮杂环庚烷基)丙-1-炔基]苯基}金刚烷-2-醇(化合物I′.1)在20毫升乙腈和10毫升二氯甲烷中的溶液，加入3.46克碘化钠，然后加入2.35毫升氯三甲基硅烷。反应混合物在30℃搅拌2小时，然后加入1.06毫升醋酸，10毫升乙腈，然后加入1.81克锌粉。反应混合物在80℃加热3小时，再降到室温，过滤，用乙醚洗涤。有机相用硫酸钠干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，87.5/12.5)洗脱；F＝218℃(HCl)。
实施例18
1-[3-(2-氯-3，5-二氟联苯-4-基)丙-2-炔基]氮杂环庚烷盐酸盐
在惰性气氛下，9.5克4-[3-(1-氮杂环庚烷基)丙-1-炔基]-2-氯苯基三氟甲磺酸酯(化合物Ia.1)，5克3，5-二氟苯硼酸(化合物2.1)，31毫升2M碳酸钠水溶液，2.1克氯化锂，300毫升甲苯，100毫升乙醇和0.7克四(三苯基膦)钯在80℃搅拌12小时。在减压下蒸去溶剂，得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用甲苯/乙醇混合物(以体积计，99/1)洗脱。得到的化合物用乙醚溶解，并且通入(鼓泡)盐酸气。过滤后，所得到的沉淀再在甲苯中重结晶；F＝196℃(HCl)。
以同样方式制备在下面表中列出的实施例19-32化合物：
表8
Figure C0081114100522
表8(续)
(a)1H RMN：7.7-7.3(m，7H)；3.6(s，2H)；2.7(m，4H)；1.6(m，8H)
(b)1H RMN ：7.6-6.8(m，7H)；3.5(d，2H)；2.6(m，4H)；1.5(m，8H)
(c)1H RMN：7.8(s，1H)；7.7(s，1H)；7.6-7.5(m，4H)；4.3(s，2H)；3.4-3.3(m，4H)；1.9(m，4H)；1.6(m，4H)
(d)1H RMN：7.8(s，1H)；7.6-7.1(m，5H)；4.3(s，2H)；3.4(m，2H)；3.3(m，2H)；1.8(m，4H)；1.6(m，4H)
实施例31
1-{3-[4-(3，5-二氟苯基)-3-氯苯基]丙-2-炔基}氮杂环辛烷盐酸盐。
Figure C0081114100541
F＝182℃(HCl；0.1 H2O)
实施例32
{3-[4-(3，5-二氟苯基)-3-氯苯基]丙-2-炔基}哌啶盐酸盐
Figure C0081114100542
F＝220C(HCl)
实施例33
{3-[4-(4，4-二甲基环己基)-3-氯苯基]丙-2-炔基}氮杂环庚烷盐酸盐
Figure C0081114100543
在惰性气氛下，往3.6克1-丙-2-炔基氮杂环庚烷(化合物4.1)、8克[4-(4，4-二甲基环己基)-3-氯苯基]三氟甲磺酸酯(化合物III.1)，0.103克碘化铜，1.83克氯化锂在200毫升三乙胺和100毫升吡啶中的溶液，加入0.76克二氯双(三苯基膦)钯。反应化合物加热回流12小时。在减压下蒸去溶剂，得到的残留物再用硅胶柱色谱纯化，用环己烷/醋酸乙酯混合物(以体积计，95/5)洗脱。得到的残留物再用乙醚溶解，通入(鼓泡)盐酸，生成了盐酸盐。在过滤后，得到的残留物在甲苯中重结晶。
实施例34
1-{(Z)-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙烯-2-基}氮杂环庚烷盐酸盐
Figure C0081114100551
在惰性气氛与大气压下，在2.3毫升环己烷和0.23克被3.5％铅中毒的碳酸钙载带钯(Lindlar催化剂)的存在下，在40毫升石油醚中使2.28克实施例1化合物氢化。用硅藻土过滤，得到的油状残留物用乙醚溶解，同时通入(鼓泡)盐酸气。过滤半在减压下干燥该沉淀；F＝190℃(HCl)。
以同样方式制备在下面表中列出的实施例35-64化合物：
表9
Figure C0081114100561
Figure C0081114100562
表9(续1)
Figure C0081114100571
表9(续2)
Figure C0081114100581
表9(续3)
实施例63
1-{(Z)-3-[3-氯-4-(3，5-二氟苯基)苯基]丙烯-2-基}氮杂环辛烷盐酸盐
Figure C0081114100601
F＝176℃(HCl).
实施例64
1-{(Z)-3-[3-氯-4-(3，5-二氟苯基)苯基]丙烯-2-基}哌啶盐酸盐
Figure C0081114100602
F＝142C(HCl)
实施例65
1-{(E)-3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙烯-2-基}氮杂环庚烷盐酸盐
Figure C0081114100611
在惰性气氛下，往3克实施例1化合物在25毫升甲苯中的溶液，滴加19.5毫升1M二异丁基氢化铝(DIBALH)在甲苯中的溶液。反应混合物在40℃搅拌1小时，然后把反应混合物倒入水/冰混合物。用二氯甲烷提取，倾析，有机相用硫酸镁干燥，再在减压下蒸去溶剂。得到的残留物再用乙醚溶解，鼓盐酸气泡。过滤，再干燥得到的沉淀：rdt＝74％；F＝205℃(HCl)。
以同样方式制备在下面表10中列出的实施例66-69的化合物：
表10
Figure C0081114100621
其中Y＝H
Figure C0081114100622
实施例70
1-{3-[3-氯-4-(3，3，5，5-四甲基环己基)苯基]丙基}氮杂环庚烷盐酸盐
在0.36克1 0％炭载钯和50毫升乙醇存在下，氢化实施例1的化合物3.6克。过滤，再在减压下蒸去溶剂。用乙醚溶解得到的油状残留物，鼓盐酸气泡。过滤并干燥所得到的沉淀：rdt＝59％；F＝215℃(HCl)。
以同样方式制备在下面表11中列出的实施例71-85的化合物：
表11
Figure C0081114100632
Figure C0081114100633
表11(续1)
表11(续2)
Figure C0081114100651

Claims (15)

1.下述式(I)化合物和这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物：
式中：
-A代表选自下述的基团：
-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-；
-n等于1；
-X代表氢原子、氯或氟原子或甲基；
-Y代表氢原子、氯或氟原子；
-R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基；用氟原子或氯原子或用C1-C3烷氧基或三氟甲基单取代或双取代的苯基；环庚基、叔丁基或1-或2-金刚烷基；或R1代表苯基，其条件是在这种情况下，X或Y不是氢；或R1代表环己基，其条件是在这种情况下，X和Y不是氢；
-R2和R3与它们连接的氮原子一起形成有5-8元的环状胺。
2.根据权利要求1所述的化合物和这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物，其中
-A代表选自下述的基团：
-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-；
n等于1；
-X代表氢原子、氯原子或甲基；
-Y代表氢原子或氯原子；
-R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基；用氟原子或氯原子或用甲氧基或三氟甲基单取代或双取代的苯基；叔丁基或1-或2-金刚烷基；或R1代表苯基，其条件是在这种情况下，X和Y不是氢；或R1代表环己基，其条件是在这种情况下，X和Y不是氢；
-R2和R3与它们连接的氮原子一起形成有6-8元的环状胺。
3.根据权利要求1所述的化合物和这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物：
式中：
-A代表选自下述的基团：
-C≡C-；-CH＝CH-；-CH2-CH2-
-X代表氢原子或氯原子；
-Y代表氢原子或氯原子；
-R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基；用氟原子或氯原子或用甲氧基单取代或双取代的苯基；叔丁基或1-或2-金刚烷基；或R1代表环己基或苯基，其条件是在这种情况下，X和Y不是氢。
4.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其中A代表-CH＝CH-基团。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A代表(Z)构型的-CH＝CH-基团。
6.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物，其中X代表氯原子和Y代表氢原子。
7.根据权利要求1-3中任一权利要求所述的化合物和这些化合物与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物，其中R1代表被氟或氯原子或甲氧基单取代或双取代的苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物：
-1-[(Z)-3-(2-氯-3′-氟联苯-4-基)丙烯-2-基]氮杂环庚烷；
-1-[(Z)-3-(2-氯-3′，5′-二氟联苯-4-基)丙烯-2-基]氮杂环庚烷；
-1-[(Z)-3-(2-氯-3′-甲氧基联苯-4-基)丙烯-2-基]氮杂环庚烷；以及它们与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物。
9.根据权利要求1所述的1-[(Z)-3-(2-氯-3′-甲氧基联苯-4-基)丙烯-2-基]氮杂环庚烷；以及它们与药学上可接受的酸的加合盐，以及它们的溶剂化物和水合物。
10.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其中A代表-C≡C-基团，其特征在于：
a)或者，下式苯基乙炔衍生物：
Figure C0081114100041
式中R1、X和Y如权利要求1中式(I)所定义，与甲醛和胺(1)HNR2R3之间进行Mannich反应，其中R2和R3如权利要求1中式(I)所定义；
b)或者，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯催化剂存在下，下式化合物：
Figure C0081114100042
式中X、Y、n、R2和R3如权利要求1中式(I)所定义，和Z代表溴、碘或三氟甲磺酸酯基团，与式R1-B(0R)2硼衍生物(2)进行Suzuki偶联反应，其中R1如权利要求1中式(I)所定义，R代表氢原子，烷基或芳基；
c)或者，R1代表用甲基单取代、双取代、三取代或四取代的环己基，环庚基，1-或2-金刚烷基时，在碱存在下，Z代表碘或溴原子的化合物(Ia)与相应于R1代表
Figure C0081114100043
的酮(3)进行偶联反应，得到下式中间化合物：
式中X、Y、n、R2和R3如权利要求1中式(I)所定义；所述的化合物(I′)再在选择性条件下还原；
d)或者下式胺：
Figure C0081114100052
式中n、R2和R3如权利要求1中式(I)所定义；与下式化合物
Figure C0081114100053
式中R1、X和Y如权利要求1中式(I)所定义，Z代表溴原子、碘原子或三氟甲磺酸酯基团，进行偶联反应。
11.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其中A代表-CH＝CH-基团，其特征在于在Lindlar催化剂存在下在载体上进行氢化作用，制备出呈Z形式的乙烯化合物(I)，或让二异丁基氢化铵与式中A代表乙炔基团-C≡C-的式(I)化合物反应，制备出呈E形式的乙烯化合物(I)。
12.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其中A代表-CH2-CH2-基团，其特征在于进行式中A代表-C≡C-的化合物(I)的氢化作用。
13.含有权利要求1所述的化合物作为活性组分的药物组合物。
14.权利要求1所述的化合物在制备治疗精神病药物中的应用。
15.权利要求14所述的应用，其中精神病是精神分裂症。
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