CN1083055A - 药剂 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物及其药用可接受的盐在制造治疗
需钙通道拮抗剂症状的药物中的应用。
新的式(I)化合物，他们的制备方法和含有他们
的药用组合物也被描述。
Description
本发明涉及芳氧基烷基氨基和芳硫基烷基氨基衍生物，他们的制备方法，含有他们的药用组合物及其在治疗中的应用，尤其是用于局部缺血性中风（ischaemic stroke）治疗。
据报道，中风在发达国家中是第三个最为普遍的死亡原因。现行的局部缺血性中风的治疗受到限制并存在一些缺陷，如有使出血恶化的危险。所以需要对局部缺血性中风有新的和改进的治疗方法。
欧洲专利公开第103252号（EP-A-103252）公开了广泛的一类芳氧基烷基氨基衍生物。据说这些化合物可用作除莠剂。
法国专利申请第1601591号描述了一类由苯氧基烷基醇衍生的含氮杂环化合物，据说此类化合物可作为降胆固醇剂。
我们现在已经发现某些芳氧基烷基氨基和芳硫基烷基氨基衍生物显示出作为钙通道拮抗剂的活性。
所以本发明第一个方面是提供式（Ⅰ）化合物及其药用可接受盐在制造治疗与哺乳动物脑细胞中钙积累有关症状的药物上的应用。
其中n为3到8;
q为5到11;
R1代表C1-6烷基或C1-6烷氧基;
s为0，1或2;
X代表氧原子或硫原子;和
Ar代表由选自卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-2亚烷基二氧基（如亚甲基二氧基）、三氟甲基、三氟甲氧基、或基团Ph-（CH2）m-Y-（CH2）p-（其中Ph为任意取代的苯基、m和p各自独立地为0到4，且Y是一个键、O、S或CH＝CH，以m+p不超过4为条件）的这些取代基进行1-3个任意取代后的苯基，或者Ar是一种任意取代的三环杂芳基：
其中Y1是Y（CH2）X（X是0或1并且Y是0、S或NR而R是氢或C1-4烷基），z是（CH2）r或-CH＝CH-（r是0、1或2）或者Ar为相应的三环脱氢环系。
优选n为4、5或6，最优选5。
优选q为6到9，最优选7。
当S不为零时R1优选代表C1-6烷基，如甲基。
X优选代表氧原子。
当Ar由Ph-（CH2）mY（CH2）p-基团取代时，Y优选氧或一个化学键。当Y是氧优选的P是零而优选的m为0或1。当Y是一个化学键，m+p的和优选为1或2。当Y代表CH＝CH时，m和p优选均为零。
优选Ar为由苯氧基、苄基、苄氧基或卤素单取代的苯基;由卤素双取代的苯基;或者Ar为2-二苯并呋喃基。最优选Ar是由苄基或苄氧基取代的苯基。
三环杂芳基的例子包括二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、咔唑、N-甲基咔唑、吖啶和dibenzoxepine。三环部分可通过任何适当的环原子被连接到式（Ⅰ）的其余部分上。
Ph和三环杂芳基的适合取代基包括例如选自卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的1到3个取代基。
在式（Ⅰ）化合物中出现的烷基（单独的或作为另一基团的部分）可以是直链的或支链的。因此，C1-6烷基可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基或其任何支链异构体如异丙基、叔丁基、或仲戊基。
用于药物中的化合物（Ⅰ）的盐应该是药用可接受的这一点是需考虑的。药用可接受的盐的例子包括无机或有机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酯酸盐、富马酸盐;马来酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或类似的药用可接受的无机或有机酸加成盐。其它非药用可接受盐可被例如使用在最终产物的分离中，并且也被包括在本发明的范围之中。
式（Ⅰ）化合物可含有一个或多个不对称中心这也是要注意到的。此类化合物将以旋光异构体（对映体）方式存在。两种单一对映体、外消旋混合物（每个对映体各占50%）和两者的非等量混合物都被包含在本发明的范围之中。更进一步，所有可能的非对映形（单一对映体及其混合物）都在本发明范围之内。
确信某些式（Ⅰ）化合物是新的。因此，本发明进一步提供一种式（ⅠA）化合物或其盐：
其中n、q、R1、s和X与式（Ⅰ）定义相同并且Ar1为一种式（Ⅰ）定义的任意取代的三环杂芳基。
本发明更进一步也提供一种式（ⅠB）的化合物或其盐：
其中R1、s、n和X与式（Ⅰ）定义相同，并且Ar2代表式（Ⅰ）定义过的由Ph-（CH2）m-Y-（CH2）p-任意取代的苯基或者三环杂芳基团。
式（ⅠB）化合物中，n优选从4到6，最优选5。X优选代表氧。当s不是零时，R1优选代表C1-4烷基。Ar2优选代表Ph-（CH2）mY（CH2）p-取代的苯基。最优选Ar2代表由苯氧基、苄基或苄氧基取代的苯基。通常苯基取代基优选相对于基团X来说在苯环的4-位上。
式（ⅠA）和（ⅠB）化合物表示基于其作为钙通道拮抗剂的活性来说是新的和有利的选择。
相信为新化合物的本发明具体的化合物包括：
7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-氟苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（3-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2-二苯并呋喃基氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄氧基苯氧基）-1-吡咯烷子基庚烷（pyrrolidinoheptane），
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚烷基]-六亚甲基亚胺，
9-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基壬烷，
9-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基壬烷，
8-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基辛烷，
8-（4-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基辛烷，
6-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基己烷，
7-｛4-[2-（4-氯苯基）乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷，
反式-7-[4-（2-苯基乙烯基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（2-苯乙基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-甲氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-叔丁基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（3，4-亚甲基二氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（3，4-二氯苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（4-氟苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-2-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-3-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲基哌啶
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-2，6-二甲基哌啶
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲氧基哌啶，和
5-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基戊烷，
及其药用可接受的盐。
本发明的化合物能够通过类似于本技术领域中那些已知的方法制得。所以本发明更进一步提供一种制备新的式（Ⅰ）化合物的方法，尤其是制备式（ⅠA）或（ⅠB）化合物的方法，该方法包括：
（a）将式（Ⅱ）化合物
其中n、R1、s和q与式（ⅠA）中定义相同，并且L1为可由亲核试剂置换的基团，与式（Ⅲ）化合物反应，
式（Ⅲ）中X与式（ⅠA）中所定义的相同并且当q与式（ⅠA）定义相同时Ar3代表Ar1或者当q为7时代表Ar2;
（b）式（Ⅳ）化合物
其中X和q与式（ⅠA）中定义相同，Ar3与式（Ⅲ）中定义相同并且L2为离去基团，与式（Ⅴ）化合物反应，
式（Ⅴ）中n、R1和s与式（ⅠA）中定义相同;或
（c）式（Ⅵ）或（Ⅶ）酰胺的还原：
其中R1、s、n、q、X和Ar3定义如上;
（d）将式（Ⅷ）醛在如上定义的式（Ⅴ）化合物存在下进行还原性胺化反应：
其中q、X和Ar3定义同前文;
（e）式（Ⅸ）化合物
其中R1、s、n、q和X定义同前文;与一种式（Ⅹ）的烷基化剂
其中Ph、m和L1定义同前文，进行烷基化反应，制备其中Ar3代表由Ph（CH2）mO-取代的苯基的化合物;
f）将式（Ⅺ）吡啶衍生物还原，制备n为5的化合物，
其中R1、s、q、X和Ar3定义同前文而A-为抗衡阴离子;
g）将一种式（Ⅰ）的化合物互变为不同的另一种式（Ⅰ）化合物，如将Y代表CH＝CH的化合物还原为Y代表-CH2CH2-的化合物;如需要再形成盐。
在方法（a）中，式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物之间的反应可在常规条件下进行。例如当L1为羟基时，该反应在偶氮二甲酸二乙基酯和三苯基膦存在下进行。此反应称作Mitsunobu反应（按Synsthesis 1981，1中描述的）。该反应在如四氢呋喃这类溶剂存在下可任意实现。另外离去基团L1可以是例如卤原子或磺酰氧基，如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。在这种情况下，该反应可在有如二甲基甲酰胺或丁酮这类溶剂下或者不存在这些溶剂情况下，并在如氢化钠或碳酸钾的碱存在下，于0到200℃范围的温度条件下进行。
按方法（b），式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物的反应可以按常规方式进行，例如使用过量的胺作为溶剂或者另外使用一种有机溶剂，如乙醇或二甲基甲酰胺。离去基团L2可以是一种卤化物如溴化物或氯化物，一种酰氧基如乙酰氧基或氯代乙酰氧基或者一种磺酰氧基如甲磺酰氧基或对-甲苯磺酰氧基。该反应优选在碱如碳酸钾、氢化钠或叔丁氧钾的存在下进行。
按方法（c），酰胺的还原可以使用一种合适的还原剂如氢化锂铝来实现。
在方法（d）中，醛（Ⅷ）的还原性胺化反应可使用一种还原剂如氰基氢硼化钠，在式（Ⅴ）化合物存在下，按本领域公知的程序来实现。
在方法（e）中，化合物（Ⅸ）和（Ⅹ）的反应可以用与上文描述的方法（a）类似的方式来实现。
按方法（f）吡啶鎓衍生物（Ⅺ）的还原可通过加氢反应来实现，使用贵金属催化剂如载钯活性炭、铂或氧化铂（亚当斯催化剂）在如乙醇这类醇溶剂中进行。
按方法（g），互换反应可使用标准方法来进行。所以，如Y代表-CH＝CH-的式（Ⅰ）化合物转变为Y代表-CH2CH2-的式（Ⅰ）化合物，可通过催化加氢来实现。
在标准的烷基化条件下，通过式（Ⅻ）化合物与前文定义的式（Ⅴ）化合物反应，能够制得式（Ⅱ）化合物，
其中L1、L2和q定义同前文。按上述方法（b）所描述的类似条件下该反应可顺利进行。
应当考虑式（Ⅻ）化合物中的离去基团L1和L2要进行优选，以便能使式（Ⅴ）化合物选择与L2反应。例如，在式（Ⅻ）化合物中L1适于为羟基而L2适于为卤。
式（Ⅲ）化合物可从市场购得或可用本领域中公知的标准方法来制备。
式（Ⅳ）化合物能通过前文所定义的式（Ⅲ）化合物与前文所定义的式（Ⅻ）化合物反应来制备。在该反应中，L1和L2两者可以是相同的，如卤。该反应适合在弱碱如碳酸钾存在下进行。另外，该反应可以在相转移条件下，使用一种强碱如氢氧化钾来进行。
式（Ⅴ）和（Ⅻ）化合物可从市场购得或可通过标准方法制得。
式（Ⅵ）化合物可按文中描述的一般方法（a）和（b）使用一种与式（Ⅱ）或（Ⅴ）相对应的合适的酰胺来制备。
式（Ⅶ）化合物例如可通过将式（Ⅴ）化合物用一种合适的酰氯或酯来进行酰化制备，该酰基氯或酯本身可由式（Ⅲ）化合物与一种合适的、可购得的溴代烷基酯或酸反应来制备，如需要或为更理想再转变为酰氯。另外，化合物（Ⅶ）也可通过类似于（a）的方法来制备。
式（Ⅷ）的醛，例如可以通过相应的腈使用一种还原剂如二异丁基氢化铝（diisobutyl aluminium hydride），在惰性溶剂如甲苯存在下进行还原来制备。醛的还原性胺化反应便于在原位进行，即式（Ⅰ）化合物由腈在一锅反应中不与中间体醛分离而直接获得，腈本身可通过将L2为卤的式（Ⅳ）化合物与氰化钾反应来制备。化合物（Ⅷ）也可通过其它标准方法如酯的还原或醇的氧化来制备。
式（Ⅸ）化合物可通过类似于本文中所描述的方法（a）-（d）的任何一种来制备。此外化合物（Ⅸ）也可通过将一种相应的Ar代表苄氧基苯基的式（Ⅰ）化合物经催化加氢来获得。由此提供了进一步将式（Ⅰ）化合物转变为另外的式（Ⅰ）化合物的方法。
式（Ⅺ）化合物也可以按类似于以上所描述的（a）到（d）的方法来制备。
当获得式（ⅠA）或（ⅠB）化合物的对映体混合物时，可通过常规方法，如在拆分剂存在下结晶，或用色谱，如使用手性HPLC柱来进行分离。
应当注意当式（Ⅱ）到式（Ⅻ）中间体参照式（ⅠA）和（ⅠB）来定义时，以上方法能被用于制备式（Ⅰ）范围内的任何其它新化合物，并且本发明延伸到此类化合物的制备。
本发明也包括了本文中所描述的任何新的中间体，具体是式（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅸ）和（Ⅺ）的那些化合物。
本发明的化合物已发现显示高钙流入阻滞活性，例如在神经元中。鉴于此，预期这些化合物在治疗与哺乳动物，特别是人类脑细胞中钙累积有关的症状和疾病方面是具治疗用途的。例如，预期这些化合物将用于缺氧症、局部性缺血（包括中风）、偏头痛、内脏疼痛、癫痫、脑外伤或脊柱损伤、与爱滋病有关的痴呆、神经变性疾病（如阿尔茨海默疾病和与年龄有关的记忆障碍）、情绪障碍和药物脱瘾（如乙醇脱瘾）的治疗。
按本发明特别优选的化合物是7-（4-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷和7-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷（也被称为1-[7-（4-苄基苯氧基）庚基]哌啶和1-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]哌啶）及其药用可接受的盐。这些化合物能抑制Ca++流尤其是神经通道中的Ca++流。这些化合物也表明在各种局部性缺血动物模型中，当出现局部缺血后给药时，具有神经保护作用。
本发明也提供一种治疗与哺乳动物脑细胞钙积累有关的（如由此引起或恶化的）症状或疾病的治疗方法，该方法包括根据需要给予受治疗者有效量的前文所定义的式（Ⅰ）化合物或其药用可接受的盐。
例如，本发明提供一种治疗缺氧症、局部性缺血（包括中风）、偏头痛、内脏疼痛、癫痫、脑外伤或脊柱损伤、与爱滋病有关的痴呆、神经变性疾病（如阿尔茨海默病和与年龄有关的记忆障碍）、情绪障碍和药物脱瘾（如乙醇脱瘾）的方法，该方法包括根据需要给予接受治疗者有效量的式（Ⅰ）化合物或其药物可接受的盐。
为用作医药，本发明的化合物通常按标准的药用组合物来施药。所以本发明更进一步方面是提供含有一种前文所定义的新的式（Ⅰ）化合物或其药用可接受的盐和一种药用可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
本发明的化合物可以通过任何方便的方法来施药，如通过口服、非肠道、颊腔、直肠或透皮吸收施用并采用相应适宜的药用组合物。通常非肠道使用是优选的。
当口服使用时，活性的式（Ⅰ）化合物及其药用可接受的盐可被配制成液体或固体制剂，例如糖浆、混悬液或 乳液、片剂、胶囊剂和锭剂。
液体制剂通常由该化合物或药用可接受的盐在一种合适的液体载体（一种或多种）中形成一种混悬液或溶液组成，液体载体是例如乙醇、甘油、非水溶剂如聚乙二醇、油、或水并加有混悬剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
片剂形式的组合物能够使用任何合适的常规用于制备固体制剂的药用载体（一种或多种）来制备。此类载体的例子包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊形式的组合物可采用常规的囊化方法来制备。例如，含有活性组分的药丸用标准的载体来制备，然后填充在硬明胶胶囊中;此外，使用任何合适的药用载体（一种或多种）如水性树胶、纤维素、硅酸盐或油来制备分散液或悬浮液，然后将此分散液或悬浮液填充进软明胶胶囊中。
本发明的化合物也可以经非肠道给药，通过分批注射（bolus injection）或连续输注。典型的非肠道组合物由化合物或药用可接受的盐在无菌水载体或非肠道可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或悬浮液组成。
此外，该溶液能被冷冻干燥然后在给药前用合适的溶剂重新配制。
液体或固体组合物都可包含药学领域中已知的其它赋形剂、如环糊精。
优选该组合物是单位剂量形式，如片剂、胶囊或安瓿。
每个口服使用的剂量单位优选含有从1到250mg（而非肠道给药优选含有从0.1到60mg）的一种式（Ⅰ）化合物或其一种药用可接受的盐（按其游离碱计算）。
对于一个成年病人来说每日剂量范围例如可以是，口服剂量在1mg和500mg之间，优选在1mg和250mg之间，如5到200mg，或者静脉注射、皮下注射或肌内注射剂量在0.1mg和100mg之间，优选0.1mg和60mg之间，如1到40mg，的式（Ⅰ）化合物或其按游离碱计算的药用可接受的盐，每天服用1到4次该化合物。此外，本发明的化合物可通过连续静脉输注来给药，优选剂量可高达每天400mg。因此，口服使用的每日总剂量可在1-2000mg的范围中，而非肠道施用的每日总剂量可在0.1到400mg的范围内。可以在一段连续治疗期使用该化合物，如一周或更长时间。
假如需要，式（Ⅰ）化合物或其药用可接受的盐可以与一种或多种其它治疗剂组合或同时使用，这些治疗剂例如像anistreplase，溶栓酶或组织纤维蛋白溶酶原激活剂这类血栓溶解剂;像NMDA拮抗剂这类刺激性氨基酸拮抗剂;游离基抑制剂;或钙蛋白酶抑制剂。
生物学数据
体外
Ca++流的测量
细胞的制备
从一天大的幼鼠中分离出脊神经节的感觉神经元（Forda et al，Developmental Brain Research，22（1985），55-65）。将细胞涂镀到盖玻片上并在3天内使用容许施加Ca++流的有效电压箝位（voltage clamp）。
溶液
移液管（内含溶液）含有（以mM计）：CsCl 130;HEPES，10;EGTA，10;MgCl2，4;ATP，2;用CsOH缓冲到PH7.2。整个细胞记录建立前将细胞浸浴进标准Tyrodes溶液中，此时该浸浴溶液变成容许Ca2+流分离之溶液。用于记录Ca++通道流的外加溶液含有（以mM计）：BaCl2，10;氯化四乙铵（TEA-Cl），130;葡萄糖10;HEPES，10;MgCl2，1;用TEA-OH缓冲到PH7.3。钡被用作电荷载体以帮助电流分离并避免电流的钙依赖性灭活。将化合物溶在DMSO中而制成20mM原液。在该药物使用浓度下赋形剂（0.1%）对Ca2+流没有显著影响。所有实验在21到24℃温度下完成。使用List EPC-7放大器来记录整个细胞电流并贮存，使用类似于从前已描述过的PC基础软件为尔后的分析进行数字化处理（Benham & Tsien，Journal of Physiology（1988），404，767-784）。
Ca++电流（Ca++currents）
用10mM Ba++作为电荷载体来记录脊神经节神经元的进入Ca++通道的电流达到10nA时的峰值电压。每15秒钟，从-80mv操纵电位提升到0或+10mv的试验电位而引起电流。此试验电位处于电流电压关系的峰值处，并且在此点上评价阻滞，以便减小因操纵电位的漂移而引起的任何误差。当记录Ca++电流时，正如普遍观察到的情况，一些细胞显示电流慢慢衰减。测量对照条件下的衰减速度，并且由给药时间外推得出对照值与影响电流的药物之间的关系。施用药后3分钟评价20μM药物的阻滞作用。
本发明化合物的平稳Ca++电流抑制水平的百分值在35-100%的范围内。
体内
试验化合物A＝7-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷盐酸盐
试验化合物B＝7-（4-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷盐酸盐
沙氏鼠BCAO模型
将体重在60-80g之间的雄性蒙古沙氏鼠用氟烷麻醉，放置在热垫上并堵塞颈总动脉。再灌注后，将该动物缝合并放置在保持体温的保温箱中直到恢复。然后将各动物分开关入笼中，并在手术后第四天，用自动运动活性检测系统来评价他们的运动活性。在这些实验中，剂量施用法是在局部性缺血后30分钟通过腹膜内途径注射，然后每日两次共三天。实验分两组进行。在第一组中堵塞时间为8分钟并采用以上剂量制给予10mg·Kg-1或3mg·Kg-1的试验化合物A。在第二组实验中，堵塞10分钟并且局部性缺血后30分钟给予30mg·Kg-1的试验化合物A和B，然后再每日两次给予10mg·Kg-1剂量共3天。
在8分钟局部性缺血期实验中，10mg·Kg-1的试验化合物A可明显逆转只用赋形剂处理动物所见到的海马CA1区域的组织学损伤。该剂量也产生轻度的（尽管没有统计意义）诱导局部性缺血的过度运动的逆转，用于第二组实验中的较高剂量的试验化合物A和B，对由局部性缺血10分钟而诱导的运动缺损产生明显的逆转，但在组织学上不产生有统计意义的作用。
鼠四碘四氯荧光素模型
将用氟烷麻醉的雄性Lister Hooded 鼠（250-280g）放置在一个定向性框中。保持直肠温度为39℃。暴露出脑壳，并将由300w氙弧灯产生的一种分支的光纤光标（直径3.0mm），对准脑壳前囟置于托架上的前后平面上，该托架设计用来将光标各头聚集在中线左右2.5mm处。将四碘四氯荧光素（20mg·Kg-1）注射到侧尾静脉中。将脑壳照射5分钟，此后将伤口缝合并中断麻醉。手术后10分钟以30mg·Kg-1剂量腹膜内给予试验化合物，手术后1小时再进一步给予10mg·Kg-1的剂量然后每天给药两次共三天。观察到化合物A使损伤体积减小75%。
试验化合物A和B使用上述剂量时，没有观察到不利的毒性作用。
心血管审查（Cardiovascnlar Screen）
用戊巴比妥钠（60mg·Kg-1腹膜内注射）麻醉雄性Lister Hooded鼠。测量药物注入期间对舒张压和心率的作用。在30分钟期间注入试验化合物A（溶于10%HPCD，10mg·Kg-1）。观察到与赋形剂处理的动物所见相似，具较小的增压效应，同时也具较小的心率降低作用。这些结果表明在该试验剂量下，此化合物没有显著的心血管作用。
已经发现式（Ⅰ）化合物显示出良好的脑渗透特性。
药剂配方
1.静脉内输注液配方
式（Ⅰ）化合物 0.1～60mg
氢氧化钠/盐酸 至PH大约为7
聚乙二醇 0-30ml
丙二醇 0-30ml
乙醇 0-10ml
水 至100ml
2.分批注射配方
式（Ⅰ）化合物 0.1～60mg
氢氧化钠/盐酸 至PH大约为7
聚乙二醇 0-2.5ml
乙醇 0-2.5ml
水 至5ml
也可以加入一种毒性调节剂如氯化钠，右旋糖甘露糖醇。
3.口服片剂 mg/片
式（Ⅰ）化合物 25
乳糖 153
淀粉 33
交联聚维酮（Crospovidone） 12
微晶纤维素 30
硬脂酸镁 2
255
实施例
中间体的制备
1）7-哌啶子基庚醇
在室温，30分钟内把5.0g7-溴庚醇加入被搅拌的20ml哌啶中。把所得到的混合物静置60小时然后溶于氯仿中。该溶液用稀氢氧化钠溶液，含几滴稀氢氧化钠的盐水清洗，并用硫酸镁干燥。除去溶剂并用Kugelrohr蒸馏剩余物得到4.53g固体的本题目化合物（m.p.37-39℃）。
2）1-溴-7-（2-二苯并呋喃氧基）庚烷
在回流温度，把1，7-二溴庚烷（8.5g），2-羟基二苯并呋喃（4.66g），碳酸钾（6.91g）和丁-2-酮（100ml）混合物加热18小时。过滤混合物并蒸发滤液。剩余物于氯仿和稀氢氧化钠中分配。分离出氯仿层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并除去溶剂。把剩余物悬浮于煮沸的己烷（100ml）中，并过滤，使滤液冷却。过滤收集沉淀物得到本题目化合物（1.89g）（m.p.65-70℃），无需提纯则可使用。蒸发滤液得到第二批本题目化合物（5.82g）
3）7-（4-苄氧基苯氧基）-1-溴庚烷
把12.9g1，7-二溴庚烷滴加到经搅拌的4-苄氧基苯酚（10g），氢氧化钠（2.5g），氯化苄基三乙基铵（0.4g）和水（30ml）溶液中。在50℃搅拌该混合物18小时，加50ml水并用二氯甲烷（2×100ml）萃取该溶液。把二氯甲烷萃取液合并用硫酸镁干燥，除去溶剂，残留物在硅胶柱上用己烷/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，得到本题目化合物固体4.25g（m.p.56-59℃）。
4）6-哌啶子基己醇
从6-溴己醇（10.0g）开始，用与中间体1相似方法制备本题目化合物。kugelrohr蒸馏（炉温150°于0.1mmHg）得到清沏油状的本题目化合物（9.07g）。
5）8-哌啶子基辛醇
从8-溴辛醇（10.0g）开始，用与中间体1相似方法制备本题目化合物。kugelrohr蒸馏（炉温160°于0.1mmHg）得到本题目化合物的白色固体（9.06g，m.p.45-47℃）
6）9-哌啶子基壬醇
从9-溴壬醇（5.0g）开始，用与中间体1相似方法制备本题目化合物。kugelrohr蒸馏（炉温180°于0.05mmHg）得到本题目化合物的白色固体（4.632g）m.p.53-55℃。
7）7-（4-羟基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
在50磅/英寸2氢气气压下摇荡7-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷（13.28g），5%载钯碳（0.5g）和乙醇（250ml）混合物16小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液。残余物从乙腈中重结晶，得到本题目化合物的白色晶体（8.438g），m.p.106-106.5℃。
测得：C，74.03;H，9.81;N，4.93%
（C18H29NO2·HCL）要求：
C，74.18;H，10.03;N，4.81%
8）溴化1-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲氧基吡啶鎓
由回流加热4-甲氧基吡啶（3.21g）和7-（4-苄氧苯氧基）-1-溴庚烷（11.09g）的乙醇（100ml）溶液55小时，除去溶剂，用乙醚处理残余物并收集所得到的固体，从乙腈中重结晶得到本题目化合物（5.23g），无需提纯即可使用。
9）5-（4-苄氧基苯氧基）-1-溴戊烷
用12.64g的1，5-二溴戊烷替换中间体制备3中的1，7-二溴庚烷，其它试剂则使用相应摩尔比，得到本题目化合物（11.60g）m.p.45-46℃，无需进一步纯化即可使用。
10）6-（4-苄氧苯氧基）-1-溴己烷
搅拌4-苄氧苯酚（17.47g），1，6二溴己烷（26.9ml），氯化苄基三甲铵（1.03g），氢氧化钠，水（400ml）和二氯甲烷（45ml）混合物并加热到60℃，然后回流6小时。用二氯甲烷萃取经冷却的混合物。用水洗二氯甲烷萃取液，用硫酸钠干燥，然后除去溶剂。把残余物在己烷中重结晶两次得到本题目化合物（17.83g）m.p.74-76℃。
测得：C，63.07;H，6.25;Br，21.68%
（C19H23BrO2）要求：
C，62.82;H，6.38;Br，22.00%
11）7-（4-苄氧苯氧基）庚烷腈
搅拌6-（4-苄氧苯氧基）-1-溴己烷（10.00g），氰化钾（1.79g）和二甲基亚砜混合物并加热60℃16小时。把冷却的混合物倒入水中（1L）。收集沉淀物，水洗并从甲苯/己烷中重结晶，得到本题目化合物粗品（7.82g）。
实施例1
盐酸7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷
用偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）处理7-哌啶子基庚醇（1.0g），苯酚（0.48g），三苯膦（1.31g）的四氢呋喃（50ml）溶液。室温下搅拌所得的溶液18小时，除去溶剂，残余物在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离。将所得到的油状物溶于乙酸乙酯（50ml），并用盐酸乙醚处理。过滤收集沉淀物并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到本题目化合物的白色针状物（0.645g）m.p.154-155℃。
测得：C，69.37;H，9.62;N，4.28;Cl，11.11%;
（C18H29NO·HCl）计算值：
C，69.32;H，9.70;N，4.49;Cl，11.37%。
实施例2
盐酸7-（4-氟苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
从7-哌啶子基庚醇（1.5g），4-氟苯酚（0.84g），三苯膦（1.97g）和偶氮二甲酸二乙酯（1.30g）起始，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用盐酸乙醚处理，然后从乙酸乙酯/甲醇中重结晶得到白色固体（1.27g），m.p.126-127℃。
测得：C，65.11;H，8.49;N′，4.19;Cl，10.83%;
（C18H28FNO·HCl）计算值：
C，65.54;H，8.86;N，4.25;Cl，10.75%;
实施例3
盐酸7-（2，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
从7-哌啶子基庚醇（1.0g），2，4-二氯苯酚（0.81g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）开始用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。用硅胶柱，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离并用盐酸乙醚处理，从乙腈中重结晶得到白色固体m.p.176-178℃。
测得：C，56.54;H，7.03;N，4.00;Cl，28.39%;
（C18H27Cl2NO·HCl）要求：
C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl，27.93%;
实施例4
盐酸7-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
从7-哌啶子基庚醇（1.0g），3，4-二氯苯酚（0.81g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）开始，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用盐酸乙醚处理，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶得到白色固体（1.27g），m.p.139-141℃。
测得：C，56.62;H，7.06;N，3.57;Cl，27.64%;
（C18H27Cl2NO·HCl）要求：
C，56.78;H，7.41;N，3.68;Cl，27.93%;
实施例5
盐酸7-（4-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
从7-哌啶子基庚醇（1.0g），4-苯氧基苯酚（0.93g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）开始，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱，进行色谱分离，并用盐酸乙醚处理，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶得到白色固体（1.23g）
m.p.176-178℃。
测得：C，71.13;H，8.20;N，3.42;Cl，8.80%;
（C24H33NO2·HCl）计算值：
C，71.35;H，8.48;N，3.47;Cl，8.77%;
实施例6
盐酸7-（3-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
从7-哌啶子基庚醇（1.0g），3-苯氧基苯酚（0.93g）三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）开始，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物，在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用盐酸乙醚处理，在甲醇/乙酸乙酯中重结晶得到白色固体（0.884g）m.p.100-101℃。
测得：C，71.23;H，8.31;N，3.60;Cl，8.94%;
（C24H33NO2·HCl）计算值：
C，71.35;H，8.48;N，3.47;Cl，8.77%;
实施例7
盐酸7-（2-二苯并呋喃氧）-1-哌啶子基庚烷
在室温，20分钟内把1-溴-7-（2-二苯并呋喃氧）-庚烷（5.8g）粗产物加入搅拌的15ml哌啶中，所得到的混合物放置18小时，然后溶于氯仿中。用稀氢氧化钠溶液，含有几滴稀氢氧化钠溶液的盐水洗所得到的溶液，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，用盐酸乙醚处理残余物，并从乙腈中重结晶得到本题目化合物白色针状物（1.925g）m.p.127-129℃。
测得：C，70.70;H，7.77;N，3.37;Cl，9.03%;
（C24H31NO2·HCl0.25H2O）计算值：
C，70.91;H，7.81;N，3.44;Cl，8.72%;
实施例8
盐酸7-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
搅拌7-（4-苄氧苯氧基）-1-溴庚烷（5.0g），哌啶（2.18g）碳酸钾（2.73g）和乙醇（50ml）回流18小时。过滤混合物，用乙醇洗残余物。合并滤液，除去溶剂并将残余物于二氯甲烷和稀氢氧化钠溶液中分配。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到一种油状物，用盐酸乙醚处理。从乙酸乙酯中重结晶得到本题目化合物（1.95g）m.p.171-173℃。
测得：C，71.25;H，8.47;N，3.41;Cl，8.48%;
（C25H35NO2·HCl·0.25H2O）计算值：
C，71.07;H，8.70;N，3.30;Cl，8.30%;
实施例9
盐酸7-（4-苄氧苯氧基）-1-吡咯烷子基庚烷
从7-（4-苄氧苯氧基）-1-溴庚烷（1.0g），吡咯烷（1.13g），碳酸钾（1.62g）和乙醇（25ml）开始用与实施例8相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用盐酸乙醚处理，从丙酮中重结晶得到白色固体（0.45g），m.p.132-134℃。
测得：C，70.89;H，8.17;N，3.45;Cl，8.49%;
（C24H33NO2·HCl·0.25H2O）计算值：
C，70.56;H，8.26;N，3.42;Cl，8.69%;
实施例10
盐酸N-（7-（4-苄氧苯氧基）庚基]-六亚甲基亚胺
氮气下搅拌7-（4-苄氧苯氧基）-1-溴庚烷（1.88g）和80%氢化钠（0.17g）和二甲基甲酰胺混合物5分钟。用注射器加六亚甲基亚胺（0.563ml），并在60℃搅拌混合物4小时。用30ml水处理该溶液并用二氯甲烷萃取。用水和稀盐酸连续洗二氯甲烷层，然后用硫酸镁干燥。除去溶剂，残余物在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并从乙腈中重结晶得到本题目化合物（0.738g）m.p.162-163℃。
测得：C，71.92;H，8.66;N，3.25;Cl，8.15%;
（C26H37NO2·HCl）计算值：
C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%;
实施例11
盐酸6-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基己烷
从6-哌啶子基己醇（1.5g），3，4-二氯苯酚（1.32g）三苯膦（2.12g）和偶氮二甲酸二乙酯（1.40g）开始，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，然后用盐酸乙醚处理，并从甲醇/乙酸乙酯中重结晶得到本题目白色针晶（1.17g）m.p.138-139℃。
测得：C，55.60;H，6.83;N，3.90;Cl-，9.68%;
（C17H25Cl2NO·HCl）计算值：
C，55.67;H，7.14;N，3.81;Cl-，9.66%;
实施例12
盐酸9-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基壬烷
从9-哌啶子基壬醇（1.2g），3，4-二氯苯酚（0.84g），三苯膦（1.38g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.92g）开始，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，然后用盐酸乙醚处理，并从乙腈中重结晶，得到本题目化合物的白色针晶（1.25g）m.p.127-128℃。
测得：C，58.65;H，7.73;N，3.47;Cl，26.21%;
（C20H31Cl2NO·HCl）计算值：
C，58.76;H，7.89;N，3.43;Cl，26.01%;
实施例13
盐酸9-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基壬烷
从9-哌啶壬醇（1.2g），4-苄氧苯酚（1.05g），三苯膦（1.38g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.92g）开始，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物，在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，然后盐酸乙醚处理，并从乙腈中重结晶得到本题目化合物的白色针晶（0。834g），m.p.144-145℃。
测得：C，72.39;H，8.86;N，3.16;Cl，7.88%;
（C27H39NO2·HCl）要求：
C，72.70;H，9.04;N，3.14;Cl，7.95%;
实施例14
盐酸8-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基辛烷
用8-哌啶子基辛醇（1.3g），4-苄氧基苯酚（1.22g），三苯膦（1.60g）和偶氮二甲酸二乙酯（1.06g）作初始原料，用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，接着用盐酸乙醚处理，并从乙酸乙酯中重结晶得到本题目化合物的白色针晶（0.793g），m.p.141-143℃。
测得：C，71.63;H，8.50;N，3.16;Cl，8.47%;
（C26H37NO2·HCl·0.25H2O）
C，71.54;H，8.65;N，3.20;Cl，8.12%;
实施例15
盐酸8-（4-苯氧苯氧基）-1-哌啶子基辛烷
始于8-哌啶子基辛醇（1.3g），4-苯氧基苯酚（1.12g），三苯膦（1.60g）和偶氮二甲酸二乙酯（1.06g），用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，接着用盐酸乙醚处理，并从乙酸乙酯中重结晶，得到本题目化合物白色固体（0.98g），m.p.75-76℃。
测得：C，71.57;H，8.41;N，3.46;Cl，8.11%;
（C25H35NO2·HCl）计算值：
C，71.83;H，8.68;N，3.35;Cl，8.48%;
实施例16
盐酸6-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基己烷
始于6-哌啶子基己醇（1.5g），4-苄氧基苯酚（1.62g），三苯膦（1.12g）和偶氮二甲酸二乙酯（1.40g）用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，接着用盐酸乙醚处理并从乙酸乙酯中重结晶得到本题目化合物白色固体（1.33g），m.p.174-125℃
测得：C，71.16;H，8.24;N，3.67;Cl，9.2%;
（C24H33NO2·HCl）计算值：
C，71.35;H，8.43;N，3.46;Cl，8.80%;
实施例17
盐酸7-｛4-[2-（4-氯苯基）乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（1.0g），4-[2-（4-氯苯基）乙基]苯酚（1.19g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，接着用盐酸乙醚处理，并从乙腈中重结晶，得到本题目化合物白色针晶（0.853g）m.p.167-169℃
测得：C，69.87;H，8.09;N，3.10;Cl，15.43%;
（C26H36ClNO2·HCl）要求：
C，69.32;H，8.28;N，3.11;Cl，15.74%;
实施例18
盐酸反式-7-[4-（2-苯乙烯基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（3.0g），反式-4-羟基芪（3.01g），三苯膦（3.93g）和偶氮二甲酸二乙酯（2.61g）用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上，用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，得到白色固体（4.056g），将该物样品（1.75g）用盐酸乙醚处理，并从乙醇中重结晶得到白色固体，即为本题目化合物（1.145g），m.p.219-220℃。
测得：C，75.02;H，8.47;N，3.37;Cl，8.56%;
（C26H35NO·HCl）计算值：
C，75.43;H，8.76;N，3.38;Cl，8.57%;
实施例19
盐酸7-[4-（2-苯乙基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷
在氢气下（50磅/平方英寸）振荡反式7-4-（2-苯乙烯基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷（2.22g），10%碳载钯（0.35g），甲醇（50ml）和乙醇（50ml）的混合物2小时。过滤除去催化剂并蒸发滤液。残余物溶于乙酸乙酯中，并用乙醚盐酸处理得到一种白色固体，从乙腈中重结晶得到本题目化合物（1.253g），m.p.165-166℃。
测得：C，74.77;H，9.05;N，3.32;Cl，8.27%;
（C26H37NO·HCl）计算值：
C，75.06;H，9.21;N，3.37;Cl，8.25%
实施例20
盐酸7-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（1.0g），4-苄氧苯酚（1.14g）、三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g），用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上用甲醇/氯仿洗脱进行色谱分离，并用乙醚盐酸处理接着从乙腈中重结晶得到本题目化合物的白色针晶（1.94g），m.p.173-174℃。
测得：C，71.70;H，8.50;N，3.38;Cl，8.26%;
（C25H35NO2HCl）计算值：
C，71.83;H，8.68;N，3.35;Cl，8.48%
实施例21
盐酸7-（4-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（1.0g），4-苄基苯酚（0.93g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用乙醚盐酸处理，接着从乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到本题目化合物白色固体（1.94g），m.p.95-96℃。
测得：C，74.31;H，8.71;N，3.42;Cl，8.79%
（C25H35NO·HCl）计算值：
C，74.69;H，9.03;N，3.48;Cl，8.82%
实施例22
盐酸7-（2-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（2.0g），2-苄基苯酚（1.84g），三苯膦（2.62g）和偶氮二甲酸二乙酯（1.74g）用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用乙醚盐酸处理，接着用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到本题目化合物白色固体（1.17g），m.p.118-120℃。
测得：C，73，96;H，8.80;N，3.71;Cl，8.74%
（C25H35NO·HCl0.2H2O）计算值：
C，74.02;H，9.04;N，3.45;Cl，8.74%
实施例23
盐酸7-（4-甲氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（1.0g），4-甲氧基苯酚（0.62g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）用与实施例1的相似方法制备本题目化合物，在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用乙醚盐酸处理，接着用乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到本题目化合物白色针晶（1.143g），m.p.128-130℃。
测得：C，66.71;H，9.30;N，4.15;Cl，10.37%
（C19H31NO2·HCl）计算值：
C，66.74;H，9.43;N，4.10;Cl，10.37%
实施例24
盐酸7-（4-叔丁基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（1.0g），4-叔丁基苯酚（0.75g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g），用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用乙醚盐酸处理，接着用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到本题目化合物白色固体（0.779g），m.p.170-171℃。
测得：C，71.69;H，10.00;N，3.88;Cl，9.57%
（C22H37NO·HCl）计算值：
C，71.80;H，10.41;N，3.81;Cl，9.63%
实施例25
盐酸7-（3，4-亚甲二氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
始于7-哌啶子基庚醇（1.0g），芝麻酚（0.69g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g），用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。在硅胶柱上用甲醇/氯仿洗脱进行色谱分离，并用乙醚盐酸处理，接着用甲醇/乙酸乙酯重结晶，得到本题目化合物白色固体（1.16g），m.p.141-142℃。
测得：C，63.94;H，8.18;N，3.99;Cl，10.38%
（C19H29NO3·HCl）计算值：
C，64.11;H，8.49;N，3.93;Cl，9.96%
实施例26
盐酸7-[4-（3，4-二氯苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷
始于7-（4-羟基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷（1.45g），3，4-二氯苄醇（1.885g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g）用与实施例1相似的方法制备本题目化合物。除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷，用稀盐酸彻底洗涤该溶液，用硫酸钠干燥并蒸发。在硅胶柱上用甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱分离，并用乙醇重结晶，得到本题目化合物白色固体（0.827g），m.p.184-186℃。
测得：C，61.62;H，6.87;N，2.98;Cl，21.75%
（C25H33Cl2NO2·HCl）计算值：
C，61.67;H，7.04;N，2.88;Cl，21.84%
实施例27
盐酸7-[4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷
始于7-（4-羟基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷（1.45g）4-甲氧基苄醇（0.69g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g），用与实施例26相似的方法制备本题目化合物。在乙腈中重结晶得到本题目化合物白色晶体（0.519g），m.p.172-176。
测得：C，69.20;H，8.21;N，3.23;Cl，7.73%
（C26H37NO2·HCl·O3·1H2O）要求：
C，69.40;H，8.51;N，3.11;Cl，7.88%
实施例28
盐酸7-[4-（4-氟苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷
始于7-（4-羟基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷（1.45g），4-氟苄醇（0.63g），三苯膦（1.31g）和偶氮二甲酸二乙酯（0.87g），用与实施例26的相似方法制备本题目化合物。用乙腈重结晶得到本题目化合物白色晶体（0.782g），m.p.167-168℃。
测得：C，68.37;H，7.60;N，3.29;Cl，8.09%
（C25H34FNO2·HCl·0.1H2O）计算值：
C，68.58;H，8.07;N，3.20;Cl，8.10%
实施例29
盐酸N-[7-（4-苄氧苯氧基）庚基]-2-甲基哌啶
在氮气下搅拌7-（4-苄氧苯氧基）-1-溴庚烷（1.88g），80%氢化钠（0.17g）和二甲基甲酰胺（10ml）的混合物。用注射器加入2-甲基哌啶（0.6ml），并在60℃搅拌混合物16小时。用水处理该溶液，收集固体并用乙醚萃取。蒸发乙醚，残余物溶于二氯甲烷，用水和稀盐酸连续洗涤然后用硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物在硅胶柱上用二氯甲烷-甲醇洗脱进行色谱分离，并从乙腈中重结晶，得到本题目化合物（0.66g）m.p.128-129℃。
测得：C，72.08;H，8.63;N，3.25;Cl，8.09%
（C26H37NO2·HCl）计算值：
C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%
实施例30
盐酸N-[7-（4-苄氧苯氧基）庚基]-3-甲基哌啶
用3-甲基哌啶代替实施例29中的2-甲基哌啶，并在乙腈中重结晶该产物，得到本题目化合物白色晶体（0.989g）m.p.161-163℃。
测得：C，72.20;H，8.58;N，3.20;Cl，8.30%
（C26H37NO2·HCl）计算值：
C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%
实施例31
盐酸N-[7-（4-苄氧苯氧基）庚基]-4-甲基哌啶
用4-甲基哌啶代替实施例29中的2-甲基哌啶，并在乙腈中重结晶该产物，得到本题目化合物白色晶体（0.688g）m.p.168-170℃。
测得：C，72.20;H，8.67;N，3.32;Cl，8.12%
（C26H37NO2·HCl）计算值：
C，72.28;H，8.87;N，3.24;Cl，8.21%;
实施例32
盐酸N-[7-（4-苄氧苯氧基）庚基]-2，6-二甲基哌啶
用2，6-二甲基哌啶代替实施例29中的2-甲基哌啶，并用乙酸乙酯/甲醇重结晶该产物，得到本题目化合物（0.16g）白色结晶m.p.127-128℃。
测得：C，71.13;H，8.63;N，3.22%
（C27H30NO2·HCl·0.5H2O）计算值：
C，71.26;H，9.08;N，3.07%。
实施例33
氢溴酸N-[7-（4-苄氧苯氧基）庚基]-4-甲氧基哌啶
在50磅/平方英寸氢气下振荡溴化1-[7-4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲氧基哌啶鎓（2.0g）和亚当斯催化剂（0.1g）的乙醇（50ml）混合物24小时。过滤混合物，残余物悬浮于二氯甲烷中，过滤并蒸发滤液。残余物在硅胶柱上用乙酸乙酯/甲醇洗脱进行色谱分离，并从乙醇中重结晶，得到本题目化合物白色结晶（0.242g）m.p.140-144℃。
测得：C，63.21;H，7.56、N，3.18;Br，15.95%
（C26H37NO3·HBr）计算值：
C，63.41;H，7.78;N，2.84;Br，16.22%
实施例34
盐酸5-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基戊烷
在回流下搅拌5-（4-苄氧苯氧基）-1-溴戊烷（2.0g），哌啶（0.43g），碳酸钾（0.8g）和乙醇（50ml）混合物18小时。过滤该混合物并用乙醇洗残余物。合并滤液，除去溶剂，将残余物于乙醚和稀氢氧化钠溶液中分配。分离出乙醚层，用硫酸镁干燥，并除去溶剂，得到一种油状物，用乙醚盐酸处理，收集固体，并在乙酸乙酯中重结晶，得到一种固体，再在水中重结晶，得到本题目化合物白色固体（0.265g）m.p.202-204℃。
测得：C，68.23，H，8.00;N，3.72;Cl，8.32%
（C23H31NO2·HCl·0.75H2O）计算值：
C，68.46;H，8.36;N，3.46;Cl，8.78%
实施例35
盐酸7-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
在氮气下用氢化二异丁基铝的甲苯液（0.7ml，1.5摩尔溶液）处理7-（4-苄氧苯氧基）庚腈（0.1g）的甲苯（5ml）溶液。搅拌该混合物16小时，然后加入哌啶（1ml）。加甲醇时搅拌该混合物1小时，然后再搅拌1小时。加入水（1ml）和氰基氢硼化钠（1.0g），并搅拌混合物3小时，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取，用稀盐酸洗二氯甲烷层，用硫酸钠干燥，除去溶剂得到白色固体（0.109g），重结晶得到本题目化合物白色固体（0.03g）。该产物与实施例8得到的产物相同。
（HPLC，TLC）
实施例36
甲磺酸7-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
将实施例8的产物（1.0g）平衡于乙酸乙酯和0.5N NaOH中。用乙酸乙酯再萃取含水部分，并用H2O，盐水洗合并的有机萃取液，用无水Na2SO4干燥，蒸干，得到一种无色油状物。将该油溶于甲醇/乙酸乙酯并加入甲磺酸（0.23g，1当量）的甲醇液。浓缩混合物，并在冰箱中放置过夜，得到本题目化合物（0.86g）白色结晶，m.p.146-148℃。
测得：C，65.35;H，7.92;N，3.01%
（C23H31NO2·CH3SO3H）计算值：
C，65.38;H，8.23;N，2.93%
实施例37
酒石酸7-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
将实施例8的产物（1.0g）平衡于二氯甲烷和N NaOH中。用二氯甲烷（2X）再萃取含水部分并用水，盐水洗合并的有机萃取液，用MgSO4干燥，蒸干得到无色油状物。把该油状物溶于煮沸的甲醇中，并加入（+）-酒石酸（0.36g，1当量）的甲醇液。浓缩混合物，加入热乙酸乙酯，再浓缩得到一种白色晶体（1.15g）。将该物先在甲醇/乙酸乙酯中结晶，后在甲醇/水中结晶，得到本题目化合物（0.52g）白色晶体，m.p.83-84℃。
实施例38
草酸7-（4-苄氧苯氧基）-1-哌啶子基庚烷
在回流下搅拌7-（4-苄氧苯氧基）-1-溴庚烷（1.0g），哌啶（0.25g），碳酸钾（2.00g）和乙醇（25ml）的混合物48小时。过滤混合物并用乙醇洗涤残余物。合并滤液，除去溶剂，把残余物于二氯甲烷和稀氢氧化钠溶液中分配。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到一种油状物，用草酸在甲醇/乙酸乙酯中处理该油状物。将所得到的固体在乙酸乙酯/甲醇中重结晶，得到本题目化合物（0.49g），m.p.161-163℃。
测得：C，67.67;H，7.73;N，3.24%
（C25H35NO2·C2H2O4·0.5H2O）计算值：
C，67.47;H，7.97;N，2.91%
药物配方
下列代表本发明典型的药物配方可用标准方法制备。
Ⅳ输注液
式（Ⅰ）化合物 1-40mg
缓冲液 至PH大约7
溶剂/复合的 到100ml
分批注射液（bolus injection）
式（Ⅰ）化合物 1-40mg
缓冲液 至PH大约7
共溶剂 到5ml
缓冲液：合适的缓冲液包括柠檬酸盐，磷酸盐，氢氧化钠/盐酸
溶剂：常用水，但还可包括环糊精（1-100mg）和共溶剂如丙二醇，聚乙二醇和乙醇。
片剂
化合物 1-40mg
稀释剂/填料＊50-250mg
粘合剂 5-25mg
崩解剂＊5-50mg
润滑剂 1-5mg
环糊精 1-100mg
＊也可以包括环糊精
稀释剂：如，微晶纤维素，乳糖，淀粉
粘合剂：如，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素
崩解剂：如淀粉乙醇酸钠，交联聚维酮，
润滑剂：如，硬脂酸镁，硬脂酰富马酸钠
口服悬浮液
化合物 1-40mg
悬浮剂 0.1-10mg
稀释剂 20-60mg
防腐剂 0.01-1.0mg
缓冲剂 至PH大约5-8
共溶剂 0-40mg
香料 0.01-1.0mg
着色剂 0.001-0.1mg
悬浮剂：如黄原胶，微晶纤维素
稀释剂：如，山梨醇溶液，常用水
防腐剂：如苯甲酸钠
缓冲剂：如，柠檬酸盐
共溶剂：如，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，环糊精。
Claims (16)
1、式(Ⅰ)化合物及其药用可接受的盐在制造治疗与哺乳动物脑细胞中钙积累有关症状的药物上的应用，
其中n为3到8；q为5到11，R1代表C1-6烷基或C1-6烷氧基，S为0，1或2；X代表氧原子或硫原子；而Ar代表选自由卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-2亚烷基二氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或基团Ph-(CH2)m-Y-(CH2)p-(其中Ph为任意取代的苯基、m和p各自独立地为0到4且Y是一个键、O、S或CH=CH，以m+p不超过4为条件)这些取代基1-3个任意取代的苯基，或者Ar是一种任意取代的三环杂芳基：
其中Y1是Y(CH2)x(X是0或1，而Y是O、S或NR，此处R为氢原子或C1-4烷基的NR)，Z是(CH2)r或-CH=CH-(r是0、1或2)，或者Ar为相应的三环脱氢环系。
2、根据权利要求1化合物的应用，其中n为4到6。
3、根据权利要求1或2化合物的应用，其中q为6到9。
4、根据权利要求1到3任意化合物的应用，其中S为0。
5、根据权利要求1到4任意化合物的应用，其中X代表氧原子。
6、根据权利要求1到5的任一化合物的应用，其中Ar为由苯氧基、苄基、苄氧基或卤素单取代的苯基;由卤素二取代的苯基，或Ar为2-二苯并呋喃基。
7、根据权利要求1化合物及其药用可接受盐在制造治疗哺乳动物脑细胞钙积累有关症状的药物上的应用，其中n为3到8;q为5到11;X为氧或硫;S是0，，而Ar为由选自卤素、C1-8烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、或基团Ph-（CH2）m-Y-（CH2）p-（Ph为任意取代的苯基、m和p各自独立地为0到4，而Y为一个键、O或S，以m+p不超过4为条件）这些取代基1-3个任意取代的苯基，或者Ar为一种任意取代的三环杂芳基：
其中Y1是Y（CH2）x（X是0或1而Y是0、S或R为氢原子或C1-4烷基的NR）Z是（CH2）r或-CH＝CH-（r是0、1或2），或者Ar是相应的三环脱氢环系。
8、根据权利要求1化合物的应用，化合物选自：
7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-氟苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（3-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2-二苯并呋喃基氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶烷子基庚烷，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-六亚甲基亚胺，
6-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基己烷，
9-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基壬烷，
9-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基壬烷，
8-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基辛烷
8-（4-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基辛烷
6-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基己烷，
7-｛4-[2-（4-氯苯基）乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷，
反式-7-（4-（2-苯基乙烯基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（2-苯基乙基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-甲氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-叔丁基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（3，4-亚甲基二氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（3，4-二氯苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（4-氟苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-2-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-3-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-2，6-二甲哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲氧基哌啶，或5-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基戊烷，
或其药用可接受的盐。
9、一种治疗与哺乳动物脑细胞钙积累有关症状或病症的方法，包括按其需要给予受治疗者有效量的权利要求1到8任意权利要求定义的式（Ⅰ）化合物，或其药用可接受的盐。
10、一种制备式（ⅠA）或（ⅠB）化合物或其盐的方法：
其中n、q、R1、S和X定义与式（Ⅰ）相同，Ar1为式（Ⅰ）中定义的任意取代的三环杂芳基;而Ar2代表按式（Ⅰ）定义的由Ph-（CH2）mY（CH2）P-基任意取代的苯基或三环杂芳基，该方法包括：
（a）将式（Ⅱ）化合物：
其中n、R1、S和q定义同式（ⅠA）而L1为可由亲核试剂置换的基团，与式Ⅲ化合物反应，
其中X定义同式（ⅠA），而Ar3当q定义同式（ⅠA）时代表Ar1或当q为7时代表Ar2;
（b）将式（Ⅳ）化合物
其中X和q定义同式（ⅠA），Ar3定义同式（Ⅲ）而L2为离去基团，与式（Ⅴ）化合物反应，
其中n、R1和S定义同式（ⅠA）;或
（c）式（Ⅵ）或（Ⅶ）酰胺的还原：
其中R1、s、n、q、X和Ar3定义同上;
（d）式（Ⅷ）醛在如上定义的式（Ⅴ）化合物存在下的还原性胺化反应：
其中q、X和3定义同前文;
e）将式（Ⅸ）化合物：
其中R1、s、n、q和X定义同前文;与式（Ⅹ）烷基化剂：
其中Ph、m和L1定义同前文，进行烷基化反应来制备Ar3代表由Ph（CH2）m 0-取代的苯基的化合物;
f）将式（Ⅺ）吡啶衍生物还原，制备n为5的化合物：
其中R1、s、q、X和Ar3定义同前文而A-为抗衡阴离子;
g）一种式（Ⅰ）的化合物互变为另一种式（Ⅰ）的不同的化合物，如将Y代表CH＝CH的化合物还原为Y代表
-CH2-CH2-的化合物;
如需要然后再形成盐。
11、根据权利要求10制备式（ⅠB）化合物的方法，其中Ar2代表式（Ⅰ）定义的Ph-（CH2）m-Y（CH2）p-基任意取代的苯基。
12、根据权利要求10或权利要求11制备式（ⅠB）化合物的方法，其中s为零。
13、根据权利要求10制备选自下列化合物的方法：
7-苯氧基-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-氟苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（3-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2-二苯并呋喃基氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄氧基苯氧基）-1-吡咯烷子基庚烷，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-六亚甲基亚胺，
9-（3，4-二氯苯氧基）-1-哌啶子基壬烷，
9-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基壬烷，
8-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基辛烷，
8-（4-苯氧基苯氧基）-1-哌啶子基辛烷，
6-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基己烷，
7-｛4-[2-（4-氯苯基）乙基]苯氧基｝-1-哌啶子基庚烷，
反式-7-[4-（2-苯基乙烯基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（2-苯乙基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（2-苄基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-甲氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（4-叔丁基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-（3，4-亚甲基二氧基苯氧基）-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（3，4-二氯苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（4-甲氧基苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
7-[4-（4-氟苄氧基）苯氧基]-1-哌啶子基庚烷，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-2-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-3-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲基哌啶，
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-2，6-二甲基哌啶
N-[7-（4-苄氧基苯氧基）庚基]-4-甲氧基哌啶，或
5-（4-苄氧基苯氧基）-1-哌啶子基戊烷，
或其盐。
14、一种制备含有权利要求10到13任一化合物或其药用可接受盐的药用组合物的方法，该方法包括将所说化合物和一种药用可接受的载体或赋形剂加以结合。
15、一种制备用于治疗与哺乳动物脑细胞中钙积累有关症状的含有权利要求1到13任一式（Ⅰ）化合物或其药用可接受盐的药用组合物的方法，该方法包括将所说化合物和一种药用可接受的载体或赋形剂加以结合。
16、一种式（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）、（Ⅸ）、（Ⅺ）的新的中间体。
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