CN1183098C - 3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物及其制备和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇及其制备和作为药物的应用，其中R1至R5和A具有权利要求1中的含义。

Description

3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物及其制备和应用
技术领域
本发明涉及通式I的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇
Figure C0010497900111
其中
R1和R2彼此独立地代表C1-6烷基，或者R1和R2一起代表一个(CH2)2-6环，该环也可以被苯基取代，
R3代表C3-6烷基、C3-6环烷基、环系中任选含有杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，或是式XII的取代的C1-3烷基苯基，
n＝1，2或3
R4和R5彼此独立地代表C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、苯乙基，或者R4和R5一起形成一个(CH2)3-6环或CH2CH2OCH2CH2环，
R6至R8彼此独立地代表H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OH、OCF3、OR14、NR15R16、SR14、苯基、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、CN、COOR14、CONR15R16，或者R6和R7一起形成一个OCH2O、OCH2CH2O、CH=CHO、CH＝C(CH3)O或(CH2)环，其中
R14代表C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基，
R15和R16彼此独立地代表H、C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基，
A代表在环系中可任选含有杂原子和/或可任选被取代的芳基，
本发明还涉及它们的碱形式或生理上相容酸的盐形式的非对映体或对映体，以及它们的制备和作为药物的应用，但1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇、它的碱形式的非对映体或对映体及其与甲基碘的反应产物不包括在内。
背景技术
慢性和非慢性疼痛的治疗在医学中十分重要，因为疼痛是临床实践中遇到的基本症状之一。目前，在世界范围内都需要另外的高度有效的疼痛疗法，而不只是鸦片类物质。近来在应用止痛药和伤害感受的基础研究领域出现了大量科学文章，证明了对于慢性和非慢性疼痛进行对患者无害的和靶向的治疗的急切需要，这种治疗意味着对患者疼痛的成功和令人满意的控制。
常规的类鸦片物质，例如吗啡，在治疗严重和极严重的疼痛方面十分有效。但其应用受到公知的副作用的限制，例如呼吸阻抑、呕吐、镇静作用、便秘、上瘾、依赖性和产生耐性等。因此，只有在遵守特别的安全预防措施(例如特殊的管理规定)下才能长期或以较高剂量服用(Goodman，Gilman，治疗学的药理基础(The Pharmacological Basis ofTherapeutics)，Pergamon Press，New York，1990)。另外，它们对某些疼痛，特别是神经病痛的情形，不太有效。
构成本发明基础的目标是提供一类新型结构的适合治疗疼痛的止痛有效物质。本发明的另一目标是提供活性试剂，它们还适合作为局部麻醉和/或抗心律失常药物和/或止吐和/或亲神经组织药物，和/或用于心血管病症和/或尿失禁和/或腹泻和/或瘙痒和/或酒精、麻醉药、药物依赖性和/或炎症的治疗/疗法。通常，这些物质也适合用于治疗抑郁和/或改进警觉性及专注性，以及改善性欲。
现已发现，通式I这类化合物的特点是具有显著的止痛作用。另外，通式I化合物显示出对于钠通道的结合位2(BTX结合)、L-型钙通道的苯并硫氮杂和苯基烷基胺结合位(硫氮酮和维拉帕米结合)的明显的亲合性，以及抑制突触小体去甲肾上腺素的摄取(NA摄取抑制)。因此，通式I这类化合物也适合用来作为局部麻醉和/或抗心律不齐和/或止吐和/或亲神经组织药物，和/或用于心血管病症和/或尿失禁和/或腹泻和/或瘙痒和/或酒精、麻醉药、药物依赖性以及/或炎症的治疗/疗法。通常，式I这类化合物也适合用来改善警觉性和专注性，以及/或改善性欲和/或用于治疗抑郁。
因此，本发明涉及式I的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇类，
其中基团R1至R5和A具有上述含义，本发明还涉及它们的碱形式或生理相容酸的盐形式的相应的非对映体或对映体，但1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇、它的碱形式的非对映体和对映体及其与甲基碘的反应产物除外。
优选通式I化合物中R1和R2一起形成一个(CH2)2-6环，特别是(CH2)4环，它可任选地被苯基取代，R3至R5和A具有通式I定义的含义，或者
通式I化合物中R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R1、R2、R4和R5以及A具有通式I定义的含义，或者
通式I化合物中R3代表在环系中任选含有杂原子和在芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R1、R2、R4和R5及A具有通式I定义的含义，或者
通式I化合物中A代表式XI的取代苯基
其中R9至R13彼此独立地代表H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR14、NO2，或者R9与R10或R10与R11一起形成一个OCH2O或OCH2CH2O环，R14代表C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基，
或者A代表一个未取代的或取代的噻吩或者未取代的或取代的呋喃，基团R1至R5具有对通式I所定义的含义。
同样优选通式I化合物中R1和R2一起形成一个(CH2)2-6环，特别是(CH2)4环，该环可任选地被苯基取代，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5和A具有通式I定义的含义，或者
通式I化合物中R1和R2一起形成一个(CH2)2-6环，特别是(CH2)4环，它可任选地被苯基取代，R3代表在环系中任选含有杂原子和在芳基环上任选带有R6至R8取代基的芳基，R4和R5及A具有通式I的定义的含义，或者
通式I化合物中R1和R2一起形成一个可任选被苯基取代的(CH2)4环，A代表选自式XI的取代苯基、取代或未取代的噻吩、未取代或取代的呋喃的一个基团，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5具有通式I定义的含义，或者
通式I化合物中R1和R2一起形成一个可任选被苯基取代的(CH2)4环，A代表选自式XI的取代苯基、未取代或取代的噻吩或未取代或取代的呋喃的一个基团，R3代表在环系中任选含有杂原子和在芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R4至R5具有通式I定义的含义。
同样优选的通式I化合物中，R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的噻吩，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5具有通式I定义的含义，或者
通式I化合物中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的噻吩，R3代表环系中任选含有杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R4至R5具有通式I定义的含义，或者
通式I化合物中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的呋喃，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5具有通式I定义的含义。
通式I化合物中R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的呋喃，R3代表在环系中任选含有杂原子和在芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R4和R5具有通式I定义的含义。
进一步优选的化合物包括：
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基环己醇及相应的盐酸盐
3-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-对甲苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-二甲基氨基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苯并[1，3 ]二氧杂环戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基环己醇及相应的盐酸盐
1-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
(+)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
(-)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
4-[ 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯-4-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-[二甲基氨基(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-(3-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-萘-2-基环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[(3，4-二氯苯基)(二甲基氨基甲基]-1-苯乙基环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-1-苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)二环己基-1-醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，5-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(3，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯-6-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，3-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1，5-二苯基戊-3-醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯苄基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
4-{二甲基氨基-[ 2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)环己基]甲基}苄腈及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯甲酸甲酯及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺酰基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基五氟苯基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
3-(4-叔丁基苄基)-1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯乙基环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]环己醇及相应的盐酸盐。
本发明化合物也包括作为碱形式或生理相容酸的盐形式的非对映体或对映体的通式I化合物。
在本发明的一项特殊实施方案中，包括放弃要求的化合物在内的本发明化合物是以非等摩尔量对映体混合物的形式在药物中作为活性物使用，任选地与其它活性物一起使用。在这种情形，一种对映体的比例优选为5-45％重量。
“C1-6烷基”在本发明范围内代表有1-6个碳原子的直链或支链烃基。作为实例可以提到甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
“C3-7环烷基”在本发明范围内代表总计有3-7个碳原子的饱和环状烃或者包含饱和环状烃的直链或支链烷基。作为实例可以举出环丙基、环丙基甲基、甲基环丙基、环丁基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、环戊基、环戊基甲基、环己基或环庚基。
“芳基”在本发明范围内优选代表芳香环系，可任选地被单取代或双取代，并可任选地在环系中含有杂原子。芳基优选是被基团R9至R13单取代或双取代。优选的5-或6-元不饱和杂环化合物可任选地与其它环缩合并任选地被单取代或多取代，在其环系中可含有一或二个杂原子，例如氮、氧和/或硫。
作为实例，可以举出以下杂芳基化合物：呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘或1，3-二氮杂萘。
另外，制备通式I化合物的方法也是本发明的目标。
用于制备通式I化合物的方法(但1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及其非对映体和对映体除外)的特征在于，使式II的Mannich碱与合适的亲核化合物，优选与有机金属化合物R3Y在-70℃和+110℃之间的温度下反应，其中Y代表MgCl、MgBr、MgI或Li
Figure C0010497900201
式II的Mannich碱与其中Y代表MgCl、MgBr或MgI的Grignard化合物R3Y，或与有机锂化合物R3Li的转化反应，可以在脂族醚(例如乙醚和/或四氢呋喃)、烃(例如己烷或甲苯)或烃与脂族醚的混合物中剂(优选1，2-二溴甲烷)的情况下制备。或者是，芳族Grignard化合物R3Y可以通过芳族碘化物R3I与有机镁化合物(例如异丙基氯化镁或二异丙基镁)进行碘-镁交换得到。有机锂化合物R3Li可以由有机卤化物R3Z与例如正丁基锂/己烷溶液进行卤素-锂交换反应得到，其中Z代表Cl、Br或I。
在式II的Mannich碱与有机金属化合物R3Y反应时，依赖于反应条件，优选得到具有式Ia相关构型的叔醇，其中当R1和R2形成环系时，氨基芳基甲基基团是以相对于羟基成顺式位置排列。在开链体系中，得到类似的有关立体化学结构，其特征为反式。通式I化合物及其盐，例如盐酸盐，可以通过柱色谱分离或结晶得到非对映异构体的纯形式。
Figure C0010497900211
式II的Mannich碱可以通过使式III的烯胺与式IV的亚铵盐反应得到，其中Y代表例如Cl-、AlCl4 -、Br-或I-。
烯胺是用文献中已知的方法由式V的酮类和仲胺类(例如二甲基胺、吡咯烷、哌啶或吗啉)制备(斯堪的纳维亚化学学报(Acta Chem.Scand.)B 38(1984)49-53)。亚铵盐是用文献中已知的方法，通过式VI的胺基醛类与酰基氯类(例如乙酰氯或亚硫酰二氯)反应制备(Houben-Weyl“有机化学方法”(Methoden der OrganischenChemie)E21b(1995)1925-1929)。
Figure C0010497900221
式IV的亚铵盐不需要分离，而是可以原位生成并与式III的烯胺反应以形成式II的Mannich碱(应用化学(Agnew.Chem.) 106(1994)2531-2533)。由于烯胺-亚胺互变异构作用(与酮-烯醇互变异构相似)，故也可以使用式VII的亚胺代替式III的烯胺。或者是，式V的酮也可以直接与式IV的亚铵盐反应。
但是，式II的Mannich碱也可以通过式III的烯胺与式VIII的芳香醛及一种仲胺HNR4R5反应来直接制备，该仲胺也可以是相应的盐酸盐HNR4R5，HCl的形式，所述反应在三乙胺、三甲基氯硅烷和碘化钠存在下进行(合成快报(Synlett)，(1997)，974-976)。
根据反应条件，通过上述方法制备的式II的Mannich碱优选以具有式IIa的有关构型的形式得到，其中氨基与R1成反位排列。式IIa化合物及其盐，例如盐酸盐，可以通过结晶或色谱分离以纯的非对映异构体形式得到。
Figure C0010497900223
然而，通过式X的仲胺向式IX的烯酮的1，4-加成得到式II的Mannich碱，其立体选择性较差(US 4,017,637)，上述式IX烯酮是由式V的酮与式VIII的芳香醛进行醛醇缩合得到的。因此，此方法适合制备其它可能的立体异构体。
Figure C0010497900231
若用手性胺制备式III的烯胺或式VII的亚胺，则按照以下的Mannich反应可以得到从对映体富集到对映体纯的式II Mannich碱(Houben-Weyl，有机化学方法(Methoden der OrganischenChemie)，E21b(1995)1925-1929)。
其中R3含有酚类取代基的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇化合物可以例如由相应的甲醚衍生物与二异丁基氢化铝在芳烃(例如甲苯)中于60～130℃的温度下反应制备(合成(Synthesis)，(1975)617-630)。
式I化合物可以以已知的方式转化成与生理上相容的酸形成的盐，这些酸的实例有盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸。成盐优选在溶剂中进行，例如在乙醚、二异丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中。另外，三甲基氯硅烷在水溶液中适合用于制备盐酸盐。
符合式I的物质是毒理上安全的，这意味着可以使用它们作为药物中的药物活性剂。因此，本发明的另一目的是含有至少一种通式I化合物作为活性物的药物。本发明的药物优选作为止痛剂使用。
生物化学研究表明，通式I的物质除了止痛作用之外，还对于钠通道的结合位2(BTX结合)，或L-型钙通道的苯并硫氮杂和苯基烷基胺结合位(硫氮酮和维拉帕米结合)有显著的亲合性和对小突触体去甲肾上腺素摄取具有抑制作用(NA摄取抑制)。因此，除了特别优选用于治疗疼痛之外，通式I物质还适合用来作为局部麻醉剂和/或抗心律不齐剂和/或止吐剂和/或亲神经组织药物和/或用于心血管病症和/或尿失禁和/或腹泻和/或瘙痒和/或酒精、麻醉药、药物依赖性和/或炎症的治疗/疗法。通常，本发明的物质也适合用于治疗抑郁和/或改善警觉性和专注性，以及/或改善性欲。
本发明的止痛药，除了至少一种式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物之外，还含有赋形剂、填料、溶剂、稀释剂、染色剂和/或粘合剂。辅助物质及其用量的选择取决于该药物是口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、经颊、或是局部给药，例如用于治疗皮肤感染、眼感染或粘膜感染。对于口服使用，合适的制剂是片剂、包糖药丸、胶囊、粒状粉剂、滴剂、汁剂和糖浆，而对于非肠道给药、局部给药和吸入给药，合适的形式是溶液、悬浮液、容易重新构成的干剂以及喷雾剂。将式I的本发明化合物以溶解的形式或以药膏形式置于持续释放的物质中，任选地与促进皮肤渗透的试剂一起，是合适的透皮施用制剂。这些可以口服或经皮使用的制剂形式可以产生本发明式I化合物的延迟释放。
要对患者施用的活性药物的数量取决于患者的体重、给药形式、症状和病况严重性。通常服用0.5-500mg/kg至少一种式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物。
药理研究
在小鼠扭动试验中的止痛作用
在小鼠的苯基苯醌诱发的扭动试验中研究止痛作用(如I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)在药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.) 125，237-240中所改进的)。使用重25-30g的雄性NMRI小鼠进行试验。将每组10只动物，对于各物质剂量，在静脉内施用试验物质10分钟后，各自经腹膜内施用0.3ml 0.02％苯基苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma公司，Deisenhofen；配好的溶液并加入5％乙醇，保持在45℃水中)。将动物逐个地放在观察笼中。疼痛诱发的伸张运动(所谓的扭动反应＝身体拉直和后肢伸展)的次数在服用苯基苯醌5-20分钟后用按钮式计数器测定。使用只接受生理盐水的动物作为对照。所有物质均按10mg/kg的标准剂量进行试验。按以下公式计算某物质产生的对扭动反应的抑制百分数(抑制％)：
对于有些物质，由与平行研究的苯基苯醌对照组相比较的与剂量有关的扭动反应的降低，利用回归分析法(Martens EDV Service，Eckental的评价程序)以95％的置信度计算出ED50值。
所研究的所有本发明化合物都显示出显著的止痛作用。结果总结在表1中。
表1：在小鼠扭动试验中的止痛效果检验
实施例  在静脉内10mg/kg条件下的扭动反应抑制％ 实施例  在静脉内10mg/kg条件下的扭动反应抑制％
    1     85     29     96
    2     88     30     85
    3     83     31     76
    4     75     32     100
    5     100     33     84
    6     83     34     99
    7     85     35     81
    8     81     36     100
    9     73     37     93
    10     97     38     85
    11     99     39     94
    12     95     40     72
    13     100     41     88
    14     70     42     76
    15     73     43     80
    16     75     44     100
    17     100     45     82
    18     100     46     68
    +19     74     47     89
    -19     88     48     94
    20     96     49     100
    21     97     50     85
    22     68     51     99
    23     100     52     70
    24     97     53     90
    25     100     54     98
    26     94     55     92
    27     82     56     94
    28     100     57     84
表1(续)：在小鼠扭动试验中的止痛效果检验
实施例  在静脉内10mg/kg条件下的扭动反应抑制％
    58     98
    59     59
    60     63
    61     90
    62     94
    63     86
    64     88
    65     76
    66     91
    67     84
    68     55
    69     45
    70     98
    71     55
    72     89
    73     75
    74     37
    75     57
    76     60
    77     54
    78     73
    79     71
    80     61
    81     75
    82     100
生物化学研究
关于去甲肾上腺素摄取抑制作用(NA摄取抑制)的研究
为了在体外进行此项研究，从鼠脑中分离出新鲜的小突触体。在每种情形都使用所谓的“P2”级分，该级分按照Gray和Whittaker的步骤制备(E.G.Gray和V.P.Whittaker(1962)，解剖学杂志(J.Anat.) 76，79-88)。对于NA摄取，这些囊状粒子从雄性大鼠脑的下丘脑中分离得到。
对于NA转运蛋白确定以下特征数据：
NA摄取：Km＝0.32±0.11μM
(在每种情形，N＝4，即由4个独立系列实验中得到的平均值±SEM，每个系列的实验均以三个平行试验的形式进行)。
关于此方法的详细说明可在文献中找到(M.Ch.Frick，H.H.Hennies，W.Englberger，M.Haurand和B.Wilffert(1996)药物研究(Arzneim.-Forsch./Drug Res.)， 46(III)，11，1029-1036)。
在L钙通道中的结合性研究
苯并硫氮杂结合位(硫氮酮结合)
由大鼠大脑皮层分离出生物膜材料。使用[3H]-顺-(+)-硫氮酮(试验中为5nM)作为配体。将材料在25℃下温育20分。在(±)-硫氮酮(试验中为10-6M)存在下测得的放射性定义为非特异性结合。在温育完成后，利用Whatman Glasfiber GF/B膜，用过滤法分离掉未结合的放射性配体级分。洗膜后用β-计数器测定放射性。此方法是以Schoemaker和Langer发表的详述(H.Schoemaker和S.Z.Langer(1985)，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.) 111，273-277)为根据。此高度亲合性结合位的KD值为4.10±0.75nM(N＝3，即，由3个独立系列实验中得出的平均值±SEM，每系列实验进行三个平行实验)。
苯基烷基胺结合位(维拉帕米结合)
生物材料(离子通道粒子)根据Reynolds、Gould和Snyder的文章(I.J.Reynolds，R.J.Gould和S.H.Snyder(1983)，药理学杂志(J.Pharmacol.) 95，319-321)制备。
使用N-甲基-[3H]-维拉帕米(试验中2nM)作为放射性配体。在无放射性的维拉帕米(试验中10-4M)存在下测得的放射性定义为非特异性结合。将材料在25℃温育45分，然后用Whatman GF/B滤膜过滤，随后洗涤。用β-计数器测定保留在滤膜上的放射性(离子通道结合)。
此结合位的KD值发现为138.6nM(N＝2，即，由2个独立系列实验得到的平均值，每系列实验进行3个平行实验)。
钠通道中的结合性研究
结合位2(BTX结合)
钠通道的结合位2是所谓的树蛙毒素(BTX)结合位。使用[3H]-树蛙毒素A20α-苯甲酸盐(试验中10nM)作为配体。按照Gray和Whittaker的步骤(E.G.Gray和V.P.Whittaker(1962)，解剖学杂志(J.Anat.) 76，79-88)由大鼠大脑皮层中浓集这些离子通道粒子。在藜芦定(试验中0.3mM)存在下测得的放射性被定义为非特异性结合。将材料在37℃温育120分。试验条件根据Pauwels，Leysen和Laduron公布的步骤(P.J.Pauwels，J.E.Leysen和P.M.Laduron(1986)，欧洲药理学杂志(Eur.J.Pharmacol.)， 124，291-298)进行。
此结合位的KD值为24.63±1.56 nM。(N＝3，即，由三个独立系列实验得到的平均值±SEM，每系列实验进行3个平行实验)。
评价
除了在固定的试验物质浓度下(NA摄取：试验中1μM；离子通道试验：试验中10M)试验体系的抑制百分数之外，还研究了剂量依赖性。为此，得到IC50值，它可以根据“Cheng-Prusoff公式”(Y.C.Cheng和W.H.Prusoff(1973)，生物化学与药理学(Biochem.Pharmacol.)22，3099-3108)转化成抑制剂常数(Ki)。IC50值是用计算机程序“Figure P”(版本6.0，Biosoft，Cambridge，England)得到的。Km值根据Lineweaver和Burk(H.Lineweaver和D.Burk(1934)，美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.) 56，658-666)的方法算出。使用“Ligand”计算机程序(版本4，Biosoft，England)得到KD值。
生物化学研究的结果总结在表2中。
                表2：生物化学结果
实施例   1μM下的NA摄取抑制  10μM下的维拉帕米结合  10μM下的硫氮酮结合  10μM下的BTX结合
    1     41     76     65     77
    2     52     76     52     80
    3     41     68     50     78
    4     49     57     46     70
    5     70     56     54     97
    6     51     60     96     90
    7     38     56     78     86
    8     50     56     68     88
    9     62     91     89
    10     48     61     69     88
    11     54     61     85     79
    12     87     69     51     69
    13     95     88     94
    14     100     88     89
    15     44     87     97     94
    16     89     91     100     98
    17     57     72     54     70
    18     84     75     81     95
    19     50     81     97
    +19     62     82     85     92
    -19     36     83     85     96
    20     68     69     68
    21     17     71     85     94
    22     91     80     72     98
    23     99     100     94
    24     98     93     92
    25     98     85     91
    26     5     87     85
    27     89     96     97
    28     63     89     100
                表2(续)：生物化学结果
实施例  1μM下的NA摄取抑制   10μM下的维拉帕米结合  10μM下的硫氮酮结合   10μM下的BTX结合
    29     96     72     88
    30     98     98     96
    31     43     90     85
    32     100     90     94
    33     83     86     98
    34     96     100     100
    35     100     87     92
    36     91     98
    37     100     94     90
    38     17     67     97
    39     61     76     97
    40     58     86     98
    41     100     87     94
    42     82     50     89
    43     14     73     94
    44     99     71     95
    45     89     67     96
    46     35     93     96
    47     100     84     100
    48     29     86     96
    49     100     93     90
    50     100     93     95
    51     10     77     99
    52     38     98     99
    53     49     92     97
    54     96     76     98
    55     38     76     94
    56     92     88     99
    57     99     83     97
    58     0     80     100
                表2(续)：生物化学结果
实施例  1μM下的NA摄取抑制   10μM下的维拉帕米结合   10μM下的硫氮酮结合  10μM下的BTX结合
    59     26     64     86
    60     56     79     95
    61     100     89     98
    62     80     83     93
    63     94     95     99
    64     36     87     100
    65     0     72     78
    66     15     65     89
    67     83     98     97
    68     49     88     98
    69     76     93     96
    70     74     91     93
    71     88     74     81
    72     64     97     99
    73     61     89     93
    74     24     83     93
    75     0     89     93
    76     80     73     90
    77     27     27     56
    78     84     95     96
    79     58     67     93
    80     18     100     100
    81     66     83     99
    82     0     85     98
                        实施例
以下实施例用来更详细地说明本发明方法。
所制备的化合物的产率不是最佳产率。
所有温度均未经校正。
“醚”一词表示乙醚。
使用E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)作为柱色谱的固定相。
薄层色谱研究用E.Merck，Darmstadt生产的HPTLC现成板-硅胶60F 254进行。
外消旋物分离用Daicel公司的带有前置柱的Chiracel OD柱(250×4.6mm)进行。
所有色谱研究中溶剂的混合比均用体积/体积表示。
RT表示室温，vol.％表示体积百分数，m％表示重量百分数，％ee表示对映体过剩百分数。
                      实施例1
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，盐酸盐第一步
亚苄基二甲基氯化铵
将10g(56mmol)N，N，N′，N′-四甲基-C-苯基甲二胺(美国化学会志(J.Am.chem.Soc.)， 77，(1955)1114-1116)溶于100ml乙醚中并在冰浴中冷却到0℃。在氮气下加入4.0ml(56mmol)乙酰氯。在最初几滴后沉淀出白色的盐，温度略有升高。在室温下15小时后倾倒掉液体，将固体洗3次，每次用100ml乙醚，在氮气下经保护气玻璃砂漏斗过滤，在油泵真空下干燥至恒重。以这种方式得到7.7g亚苄基二甲基氯化铵(理论值的80.9％)。
第二步
2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮
将7.1ml(44mmol)1-(吡咯烷基)-1-环己烯溶于45ml二氯甲烷中并在氮气下于干冰/异丙醇浴中冷却到-70℃。在搅拌下加入7.5g(44mmol)步骤1的亚苄基二甲基氯化铵，将混合物在2-3小时内加热至-30℃，然后在此温度下保持15小时。加入60ml半浓的盐酸并搅拌5分钟，对混合物进行后处理。在室温下用50ml乙醚洗混合物，向水相中加入440ml氨溶液(25vol.％)，用乙醚快速萃取3次，每次用150ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500-10毫巴)。这样得到10.1g粗碱(理论值的99.5％)。将9.81g(42.4mmol)粗碱溶在83ml 2-丁酮中，依次加入0.76ml(42.2mmol)水和5.36ml(42.4mmol)三甲基氯硅烷。将溶液在室温下保持15小时，抽气滤出沉淀的固体，用少量乙醚洗，在油泵真空下干燥至恒重。这样得到8.92g 2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮的盐酸盐(理论值的78.6％)。
第三步
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，盐酸盐
将1.08g(44.5mmol)镁屑在10ml分析纯的四氢呋喃中搅拌。逐滴加入溶在40ml四氢呋喃中的5.57ml(44.5mmol)3-溴苯甲醚，结果使反应混合物温和地沸腾。加完后再在室温下搅拌混合物1小时。由11g(41.1mmol)在步骤2之后得到的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮的盐酸盐，通过加入100ml水和10ml苛性钠(32m％)，释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用100ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将8.57g(37mmol)的这种碱溶在10ml四氢呋喃中，逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下逐滴加入40ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到12.4g粗碱(理论值的99.0％)。将此粗碱溶在125ml 2-丁酮中，依次加入0.33ml(18.3mmol)水和4.63ml(36.5mmol)三甲基氯硅烷。将溶液在室温下保持15小时，抽气滤出沉淀的固体，用小份的乙醚洗，在油泵真空下干燥至恒重。以这种方式得到8.27g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐(理论值的59.4％)，熔点227-229℃。
                      实施例2
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)环己醇，盐酸盐
将0.87g(36.0mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的4.02ml(36.0mmol)3-溴氟苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将混合物在室温下再搅拌一小时。将7.0g(30mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。在冰浴中冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到9.27g粗碱(理论值的93.6％)。按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗碱中得到6.04g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)环己醇盐酸盐(理论值的54.8％)。此盐酸盐在加热至140℃以上时分解。
                    实施例3
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基环己醇，盐酸盐
将0.87g(36.0mmol)镁屑于10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的3.8ml(36.0mmol)溴苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将根据实施例1制备的7.0g(30mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴中冷却下逐滴加到Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。在冰浴中冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到8.99g粗碱(理论值的96.0％)。按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从该粗碱得到6.85g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基环己醇盐酸盐(理论值的65.4％)。该盐酸盐在加热至140℃以上时分解。
                   实施例4
3-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚，盐酸盐
第一步
(3-溴苯氧基)三甲基硅烷
将23.4g(0.145mol)六甲基硅氮烷在氮气下逐滴加到49.3g(0.285mol)3-溴苯酚中，将溶液缓慢加热至150℃并搅拌1小时，直到不再生成气体。在6毫巴下蒸馏该溶液进行纯化，主级分在79℃沸腾。以这种方式得到66.7g(3-溴苯氧基)三甲基硅烷(理论值的95.5％)。
第二步
3-[ 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚，盐酸盐
将1.25g(51.6mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的12.7g(51.6mmol)得自步骤1的(3-溴苯氧基)三甲基硅烷，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物于室温下再搅拌1小时。将10.0g(43.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在用冰浴冷却下逐滴加到上述Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。加入150ml盐酸(1M)对反应混合物进行后处理，形成了两相，其中一相是可溶于丙酮的油相。用碳酸氢钠调节水相和可溶于丙酮的油相至略呈碱性(pH约8)，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到7.51g粗碱，将其加到5.5×50cm的硅胶柱上。用乙酸乙酯/甲醇(24∶1)洗脱得到0.85g碱，由它按照实施例1(步骤3)所述步骤在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出盐酸盐。用10ml水和碳酸氢钠(pH约8)从盐酸盐中释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。将得到的670mg碱加到3×17cm的硅胶柱上。用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)洗脱，得到580mg碱，由它用0.16ml盐酸(32m％)和5ml丙酮得到0.53g 3-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚盐酸盐(理论值的3.4％)。此盐酸盐在热至140℃以上时分解。
                      实施例5
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)环己醇，盐酸盐
将0.88g(36.3mmol)镁屑于10ml分析纯的四氢呋喃中搅拌。逐滴加入溶在30ml四氢呋喃中的4.55ml(36.3mmol)4-溴苯甲醚，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物一小时。将7.0g(30.3mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml四氢呋喃中，在用冰浴冷却下逐滴加到上述Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。在用冰浴冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥、过滤、在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到10.5g粗碱(理论值的102％)。按照实施例1(步骤3)所述的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从粗碱中得到4.24g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐(理论值的37.2％)。此盐酸盐在热至150℃以上时分解。
                  实施例6
1-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.63g(25.9mmol)镁屑于分析纯的10ml乙醚中搅拌。逐滴加入溶在30ml乙醚中的4.97g(25.9mmol)4-溴氯苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下使反应混合物再沸腾1小时。将根据实施例1制备的5.0g(21.6mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在用冰浴冷却下逐滴加到上述Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到7.24g粗碱(理论值的97.4％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由上述粗碱中得到5.43g1-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的66.0％)。此盐酸盐在热至175℃时分解。
                      实施例7
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)环己醇，盐酸盐
将0.5g(20.7mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的2.28ml(20.7mmol)4-溴氟苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将4.0g(17.3mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶解在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到上述Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用80ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到5.50g粗碱(理论值的97.2％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从粗碱得到3.61g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)环己醇盐酸盐(理论值的57.4％)。此盐酸盐在热至150℃以上时分解。
                      实施例8
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-对甲苯基环己醇，盐酸盐
将0.50g(20.7mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的2.55ml(20.7mmol)4-溴甲苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将根据实施例1制备的4.0g(17.3mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到上述Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用80ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到5.35g粗碱(理论值的95.7％)。按照实施例1(步骤3)的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗碱得到1.73g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-对甲苯基环己醇盐酸盐(理论值的27.8％)。
                      实施例9
1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
第一步
C-(3-甲氧基苯基)-N，N，N′，N′-四甲基甲二胺
将18.3ml(0.15mol)3-对甲氧基苯甲醛和38ml(0.30mol)二甲胺溶液(40m％水溶液)在50℃和搅拌下加热5小时，然后在室温下再搅拌15小时。加入20ml饱和碳酸钾溶液和固体碳酸钾对反应溶液进行处理，直至达到pH约为9。反应溶液用乙酸乙酯萃取3次，每次用200ml。合并的有机萃取液用碳酸钾干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发(500至10毫巴)。以这种方式得到27.0g C-(3-甲氧基苯基)-N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(理论值的86.3％)。
第二步
(3-甲氧基亚苄基)二甲基氯化铵
将步骤1的30g(144mmol)C-(3-甲氧基苯基)-N，N，N′，N′-四甲基甲二胺溶于200ml乙醚中并在冰浴(甲醇/冰，1∶1)中冷却至-10℃。在氮气下逐滴加入10.3ml(144mmol)乙酰氯。沉淀出白色的盐，温度略有上升。在室温下15小时后将溶液倒掉，固体用乙醚洗3次，每次用100ml，经保护气玻璃砂漏斗在氮气下过滤，在油泵真空下干燥至恒重。以这种方式得到19.8g(3-甲氧基亚苄基)二甲基氯化铵(理论值的68.8％)。
第三步
2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己酮
将15.3ml(95mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯溶于100ml二氯甲烷中并在氮气下在干冰/异丙醇浴中冷却至-70℃。在搅拌下加入19g(95mmol)步骤2的(3-甲氧基亚苄基)二甲基氯化铵，在2-3小时内将混合物加热至-30℃，在此温度下保持15小时。加入60ml半浓的盐酸并再搅拌5分钟，对反应混合物进行后处理。将混合物在室温下用50ml乙醚萃取，向水相中加入100ml氨溶液(25vol.％)，快速地用乙醚萃取3次，每次200ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。以这种方式得到19.1g粗碱(理论值的76.6％)。按照实施例1(步骤2)中所述的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗碱中得到18.0g 2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己酮的盐酸盐(理论值的63.7％)，熔点142℃。
第4步
1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
将0.55g(22.4mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的2.6ml(22.4mmol)3-溴氯苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物于室温下再搅拌1小时。用60ml水和5ml苛性钠(32m％)使根据步骤3得到的6g(20.1mmol)2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己酮析出碱，用乙醚萃取3次，每次60ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将4.9g(18.7mmol)这种碱溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用80ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到6.51g粗碱(理论值的100％)。由粗碱按照实施例1(步骤3)中所述步骤在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到5.0g 1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇盐酸盐(理论值的70.1％)，熔点131-133℃。
                    实施例10
1-(4-二甲基氨基苯基)-2-[二甲基氨基苯甲基]环己醇，盐酸盐
将0.50g(20.7mmol)镁屑在5ml分析纯的四氢呋喃中搅拌。逐滴加入溶在10ml四氢呋喃中的4.14g(20.7mmol)4-溴-N，N-二甲基苯胺，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在55℃再搅拌1小时。将根据实施例1制备的4.0g(17.3mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶解在10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下加到Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩(500至10毫巴)。得到6.24g粗碱(理论值的102％)，由其按照实施例1(步骤3)中所述步骤在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出盐酸盐。用30ml水和4ml苛性钠(32m％)由此盐酸盐析出碱，用乙醚萃取3次，每次用30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到1.90g粗碱(理论值的26.9％)。由此粗碱，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到0.88g 1-(4-二甲基氨基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的10.9％)，熔点124-125℃。
                    实施例11
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将2.61g(13mmol)4-溴-1，2-亚甲二氧基苯溶在10ml四氢呋喃中并在干冰/异丙醇浴中于氮气下冷却至-70℃。在搅拌下逐滴加入9.35ml(15mmol)正丁基锂(1.6M，己烷)，使温度不超过-60℃。将反应混合物搅拌30分钟，随后在冰浴冷却下逐滴加入根据实施例1制备的3.0g(13mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮在10ml四氢呋喃中的溶液，然后在2小时内将整个反应混合物加热至室温。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用70ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。由此粗碱按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到3.05g 1-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的60.3％)，熔点209℃。
                    实施例12
(3，4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将2.82g(13mmol)3-溴藜芦醚溶在20ml四氢呋喃中并在氮气下在干冰/异丙醇浴中冷却至-70℃。在搅拌下逐滴加入9.35ml(15mmol)正丁基锂(1.6M己烷溶液)，使得温度不超过-60℃。将反应混合物再搅拌30分钟，随后在冰浴冷却下逐滴加入根据实施例1制备的3.0g(13mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮在10ml四氢呋喃中的溶液，然后在2小时内加热至室温。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用70ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到5.09g粗碱(理论值的106％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗碱中得到3.73g(3，4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的70.8％)，熔点205-207℃。
                      实施例13
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.63g(25.9mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的5.21g(25.9mmol)3-甲氧基苄基溴，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将5.0g(21.6mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用80ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到7.53g粗碱(理论值的98.6％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由粗碱得到4.45g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苄基)环己醇盐酸盐(理论值的52.8％)。此盐酸盐在热至160℃以上时分解。
                    实施例14
1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.63g(25.9mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在20ml乙醚中的4.43g(25.9mmol)苄基溴，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将5.0g(21.6mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用80ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到6.84g粗碱(理论值的97.9％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由此粗碱得到1.61g 1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的20.7％)，熔点223-225℃。
                    实施例15
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)环己醇，盐酸盐
将0.25g(10.3mmol)镁屑在15ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的2.2g(10.3mmol)5-溴-2-氟三氟甲苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将1.80g(8.57mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次40ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.9g粗碱(理论值的126％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由粗碱得到2.14g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)环己醇盐酸盐(理论值的63.7％)，熔点234-237℃。
                    实施例16
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.10g(4.2mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的1.0g(4.2mmol)4-(三氟甲氧基)苄基溴，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将0.8g(3.5mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用30ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.65g粗碱(理论值的121％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由粗碱得到0.64g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基苄基)环己醇盐酸盐(理论值的41.7％)。此盐酸盐在热至178℃以上时分解。
                    实施例17
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基环己醇，盐酸盐
将1.0g(6.8mmol)3-溴呋喃溶于10ml四氢呋喃中，并在氮气下在干冰/异丙醇浴中冷却至-70℃。在搅拌下逐滴加入5.1ml(8.1mmol)正丁基锂(1.6M己烷溶液)，使得温度不超过-60℃。将反应混合物再搅拌30分钟，然后在冰浴冷却下逐滴加入根据实施例1制备的1.57g(6.8mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮在10ml四氢呋喃中的溶液，在2小时内加热至室温。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.15g粗碱(理论值的106％)，按着实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由上述粗碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和3ml苛性钠(32m％)从盐酸盐中释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到1.29g粗碱(理论值的63.4％)。将其加到装有硅胶的4×30cm柱上。用二异丙醚/甲醇(4.7∶0.3)洗脱，得到0.33g碱，按照实施例1(步骤3)中所述方法，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该碱得到0.28g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基环己醇盐酸盐(理论值的12.4％)。此盐酸盐在热至130℃以上时分解。
                    实施例18
1-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将2.43g(7.2mmol)(1-溴萘-2-基氧基)叔丁基二甲基硅烷溶于10ml四氢呋喃中并在干冰/异丙醇浴中冷却到-70℃。在氮气和搅拌下逐滴加入5.4ml(8.6mmol)正丁基锂(1.6M己烷溶液)，然后再搅拌30分钟。将2.7g(7.2mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶解在10ml四氢呋喃中，逐滴加到前述溶液中，将反应混合物在2小时内加热到室温。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.65g粗碱(理论值的223％)，向其中加入10ml正己烷、9ml甲醇和4.7ml盐酸(2N)。分离出水相，在旋转蒸发仪上蒸出甲醇(500至10毫巴)，用碳酸钠溶液(1M)调节溶液至碱性(pH约为9)，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.34g粗碱(理论值的53.4％)，将其加到装有硅胶的3.5×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(2∶3)洗脱，得到0.23g碱，按着实施例1(步骤3)所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到0.13g 1-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的5.5％)。此盐酸盐在加热至110℃以上时分解。
                      实施例19
(-)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐，和(+)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.78g(32.1mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在20ml醚中的7.13g(31.0mmol)1-溴-3，4-二氯苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将6.0g(26.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到10.4g粗碱(理论值的106％)。
将1.96g(5.2mmol)上述碱溶于20ml 2-丁酮中，加入0.78gL(+)酒石酸(5.2mmol)并加热溶解，将反应混合物在4℃下保持1周，形成白色沉淀。滤出沉淀，用少量2-丁酮和乙醚洗几次，溶在20ml水中，随后用2ml苛性钠(32m％)使碱游离，用乙酸乙酯萃取3次，每次用30ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到0.69g(1.8mmol)粗碱。用HPLC测定其旋光纯度。将粗碱溶在己烷/异丙醇/二乙胺(990∶10∶1)中(0.1vol.％)，取20μl溶液注入到装有前置柱的Chiracel OD 250×4.6mm柱(Daicel)，用溶剂体系己烷/异丙醇/二乙胺(990∶10∶1)以1ml/分的流速流过柱子进行洗脱。在254nm波长下检测碱。纯度为98.8％ee。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.32g(0.77mmol)(-)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的29.7％)，其旋光角[α]D20＝-27.9(c＝1.097，甲醇)。将滤出的碱/酒石酸混合物的母液蒸发浓缩，如在先前得到的沉淀的情形中所述，用苛性钠使碱游离，随后在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出盐酸盐。用苛性钠再次由盐酸盐中游离出碱，得到0.62g(1.6mmol)粗碱。将此粗碱溶在6ml 2-丁酮中，加入0.25g(1.6mmol)D(-)酒石酸，滤出形成的沉淀，用少量2-丁酮和乙醚洗几次，溶解在20ml水中，用2ml苛性钠(32m％)使碱游离，用乙酸乙酯萃取3次，每次用30ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到0.33g(0.87mmol)粗碱。如上所述用HPLC测定旋光纯度。其纯度为98.5％ee。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗碱得到0.12g(0.29mmol)(+)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的11.1％)，旋光角[α]D20＝+27.3(c＝1.081，甲醇)。
                    实施例20
4-[ 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚，盐酸盐
将0.38g(15.5mmol)镁屑在5ml分析纯四氢呋喃中搅拌。逐滴加入溶在5ml四氢呋喃中的3.81g(15.5mmol)1-(4-溴苯氧基)-1-乙氧基乙烷，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在55℃再搅拌1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用80ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩(500至10毫巴)。得到5.25g粗碱，将其溶在20ml乙醚中，随后加入10ml盐酸(1N)。分离出水相，加入足量的碳酸氢钠将pH调节到8左右。用乙醚萃取该碱3次，每次用20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到1.96g粗碱(理论值的46.3％)。用0.49ml盐酸(32m％)和20ml丙酮由粗碱得到1.8g 4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚盐酸盐。该盐酸盐在热至140℃以上时分解。
                       实施例21
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基环己醇，盐酸盐
在氮气下将1.01g(25.9mmol)钾加到1.37g(14.2mmol)无水氯化镁在35ml四氢呋喃中的溶液中，在搅拌下加热至65℃。将此悬浮液回流加热3小时，逐滴加入溶在10ml四氢呋喃中的2.99g(14.0mmol)2-溴萘，将反应混合物再搅拌1.5小时，冷却至室温，然后逐滴加入根据实施例1制备的2.65g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮在10ml四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌反应混合物15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用80ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.2g粗碱(理论值的102％)，按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和3ml苛性钠(32m％)由此盐酸盐游离出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。根据实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗碱得到0.42g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基环己醇盐酸盐(理论值的9.2％)。此盐酸盐在热至240℃以上时分解。
                    实施例22
2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇，盐酸盐
第一步
N，N，N′，N′-四甲基-C-(4-三氟甲基苯基)甲二胺
在搅拌下和冰浴冷却下，将81ml(0.632mmol)二甲胺水溶液(40m％)加到55g(0.315mol)4-(三氟甲基)苯甲醛中，室温下再搅拌此混合物15小时。加入40ml饱和碳酸钾溶液和固体碳酸钾对反应混合物进行后处理，直到pH达到9左右。将反应混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次300ml。合并的有机萃取液用碳酸钾干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。以这种方式得到68.3g N，N，N′，N′-四甲基-C-(4-三氟甲基苯基)甲二胺(理论值的87.8％)。
第二步
2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]环己酮
将步骤1的63g(2.56mmol)N，N，N′，N′-四甲基-C-(4-三氟甲基苯基)甲二胺溶于450ml乙醚中并在冰浴中冷却到0℃。在氮气下逐滴加入18.3ml(256mmol)乙酰氯，在室温下搅拌反应混合物15小时。用干冰/异丙醇浴将溶液冷却至-70℃，逐滴加入溶在300ml二氯甲烷中的38.7g(256mmol)1-(吡咯烷基)-1-环己烯，在3小时内将混合物加热至-30℃，在此温度下保持15小时。加入200ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，再搅拌5分钟。分离各相，水溶液在室温下用150ml乙醚萃取，随后加入400ml氨溶液(5vol.％)，用乙醚快速萃取此混合物3次，每次用400ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地浓缩(500至10毫巴)，以这种方式得到63.1g粗碱(理论值的82.4％)。按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗碱得到51.4g 2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]环己酮的盐酸盐(理论值的59.8％)，熔点139-140℃。
第三步
2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.29g(12.0mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.42g(12.0mmol)3-甲氧基苄基溴，使反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将3.0g(10.0mmol)根据步骤2制备的2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]环己酮溶在5ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用50ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。由此粗碱，5.60g(133％理论值)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到3.26g 2-[二甲基氨基(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇盐酸盐(理论值的70.9％)。此盐酸盐在热至133℃以上时分解。
                        实施例23
1-(4-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在15ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的1.99g(15.6mmol)4-氯苄基溴，使反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下再搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到4.48g粗碱(理论值的96.5％)。按照实施例1(步骤3)所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.74g 1-(4-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-环己醇盐酸盐(理论值的34.0％)。此盐酸盐在热至208℃以上时分解。
                  实施例24
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟苄基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在15ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的1.85g(15.6mmol)2-氟苄基溴，使反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将根据实施例1制备的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.50g粗碱(理论值的79.0％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.75g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟苄基)环己醇盐酸盐(理论值的35.7％)。此盐酸盐在热至175℃以上时分解。
                    实施例25
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苄基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在15ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入溶在15ml乙醚中的1.87g(15.6mmol)4-氟苄基溴，使反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次60ml。合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.51g粗碱(理论值的102％)。按照实施例1(步骤3)的步骤，在丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到2.59g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苄基)环己醇盐酸盐(理论值的52.8％)。此盐酸盐在热至203℃以上时分解。
                    实施例26
1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
0.38g(15.6mmol)镁屑在15ml分析纯的四氢呋喃中搅拌。逐滴加入溶在15ml四氢呋喃中的3.39g(15.6mmol)1-溴-2，5-二甲氧基苯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在65℃再搅拌1.5小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到5.17g粗碱(理论值的108％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水处理，由粗碱得到4.43g 1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的84.2％)，熔点高于240℃。
                实施例27
1-(2-氯-4-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.79g(15.6mmol)2-氯-4-氟苄基溴，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中并在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到4.52g粗碱(理论值的92.8％)。将此粗碱溶在45ml 2-丁酮中，依次加入一些乙酸乙酯、0.11ml(6.0mmol)水和1.52ml(12.0mmol)三甲基氯硅烷，将反应混合物于室温下保持15小时。在旋转蒸发仪上蒸走溶剂(500至10毫巴)，残余物溶在20ml乙醚中，滤掉剩余的固体，用小份的乙醚洗，在油泵真空下干燥至恒重。以这种方式得到4.45g 1-(2-氯-4-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的83.2％)。此盐酸盐在加热至100℃以上时分解。
                    实施例28
1-(4-叔丁基苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.33g(13.5mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入2.46g(13.5mmol)4-叔丁基苄基氯在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到4.18g粗碱(理论值的98.1％)。按照实施例1步骤3中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱得到2.16g 1-(4-叔丁基苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的46.2％)，熔点为227-229℃。
                    实施例29
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苄基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.89g(15.6mmol)3-氟苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物于室温下再搅拌1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室0温下用乙酸乙酯萃取3次，每次60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩(500至10毫巴)。得到4.59g粗碱(理论值的104％)，按照实施例1(步骤3)的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由上述粗碱沉淀出盐酸盐。用40ml水和5ml苛性钠(32m％)由该盐酸盐游离出碱，用乙醚萃取3次，每次40ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.42g粗碱(理论值的77.2％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到2.72g2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苄基)环己醇盐酸盐(理论值的55.5％)，熔点146-147℃。
                    实施例30
1-(2-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在15ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.0ml(15.6mmol)2-氯苄基氯在15ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩(500至10毫巴)。得到4.50g粗碱(理论值的97.0％)。按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱沉淀出盐酸盐。用40ml水和5ml苛性钠(32m％)自盐酸盐中游离出碱，用乙醚萃取3次，每次用40ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.90g粗碱，将其加到装有硅胶的3.5×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(2∶5)洗脱，得到1.59g碱。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由其得到1.75g 1-(2-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的34.2％)。此盐酸盐在热至130℃以上时分解。
                    实施例31
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-[二甲基氨基(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
将2.61g(13.0mmol)4-溴-1，2-亚甲二氧基苯溶于10ml四氢呋喃中并在氮气下在干冰/异丙醇浴中冷却至-70℃。在搅拌下逐滴加入7.9ml(13.0mmol)正丁基锂(1.6M己烷溶液)，使得温度不超过-60℃。将反应混合物再搅拌30分钟，然后在冰浴冷却下加入根据实施例9制备的3.0g(10.8mmol)2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己酮在10ml四氢呋喃中的溶液，在2小时内将反应混合物加热至室温。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.10g粗碱(理论值的98.8％)，由它按照实施例1(步骤3)所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到1.96g 1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇盐酸盐(理论值的43.2％)。此盐酸盐在热至109℃以上时分解。
                      实施例32
1-(3-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在15ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.0ml(15.6mmol)3-氯苄基氯在15ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将3.0g(13.0mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.55g粗碱(理论值的98.0％)，根据实施例1(第三步)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由上述粗碱中沉淀出盐酸盐。用40ml水和5ml苛性钠(32m％)由盐酸盐中游离出碱，用乙醚萃取3次，每次40ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.87g粗碱，向其中加入(5ml)比例为2∶5的乙酸乙酯/正己烷。滤出不溶的残余物并干燥之。得到2.11g碱，按着实施例1(第三步)所述步骤在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从该碱沉淀出1.68g 1-(3-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的32.8％)，熔点185-188℃。
                      实施例33
1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入3.04g(15.6mmol)2，4-二氯苄基氯在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将根据实施例1制备的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次用60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.14g粗碱(理论值的97.0％)，由其按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出盐酸盐。用20ml水和3ml苛性钠(32m％)从该盐酸盐中游离出碱，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发干燥(500至10毫巴)。得到1.19g粗碱，由其按照实施例1(步骤3)所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到0.45g 1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐(理论值的8.1％)。此盐酸盐在加热至140℃以上时分解。
                        实施例34
1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
第一步
2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己酮
在搅拌下将2.47g(30.3mmol)刚刚干燥的二甲胺盐酸盐加到在冰浴中冷却到0℃的67ml(66.6mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后依次逐滴加入8.4ml(60.5mmol)三乙胺和8.4ml(66.6mmol)三甲基氯硅烷，在室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入6.0ml(30.3mmol)3-苯氧基苯甲醛，室温下再搅拌1小时。在冰浴中将反应混合物再冷却到0℃，加入4.58g(30.3mmol)1-(吡咯烷基)-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入45ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次45ml，用115ml稀氨水(5vol.％)调节到碱性范围(pH约9)。用乙醚萃取反应混合物萃取3次，每次用45ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。以这种方式得到7.41g粗碱(理论值的75.7％)。按照实施例1(步骤二)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到4.83g 2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己酮的盐酸盐(理论值的44.4％)。
第二步
1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
将0.27g(11.1mmol)镁屑在5ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入1.90g(11.1mmol)苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌一小时。用30ml水和5ml氨溶液(25vol％)从3.7g(11.4mmol)步骤1得到的2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己酮的盐酸盐使碱游离，用乙醚萃取3次，每次用30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将3.0g(9.3mmol)该碱溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.51g粗碱(理论值的91.1％)，由它根据实施例1(第三步)用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中沉淀出盐酸盐。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由盐酸盐中游离出碱，用乙醚萃取3次，每次15ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.55g粗碱(理论值的65.9％)。将其加到5×33cm的硅胶柱上。用比例为1∶4的乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到1.92g碱，按照实施例1(步骤3)中所述步骤在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从该碱得到0.51g 1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇盐酸盐(理论值的12.1％)，熔点为189-190℃。
                实施例35
1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
将0.32g(13.0mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.22g(13.0mmol)苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物于室温下再搅拌1小时。将3.0g(10.8mmol)根据实施例9制备的2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.58g粗碱(理论值的93.7％)，由其按照实施例1(步骤3)用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中沉淀出盐酸盐。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由盐酸盐中使碱游离，用乙醚萃取3次，每次15ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.2g粗碱(理论值的76.2％)，将其加到5×33cm的硅胶柱上。用比例为1∶4的乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到1.69g碱。按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到1.60g1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇盐酸盐(理论值的38.0％)，熔点101-115℃。
                    实施例36
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.33g(13.5mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入2.62g(13.5mmol)3-氯甲基三氟甲苯在10ml乙醚中的溶液，使反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将2.60g(11.2mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次60ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.49g粗碱(理论值的104％)，按着实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由粗碱沉淀出盐酸盐。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)从盐酸盐游离出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.49g粗碱。按照实施例1步骤3，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到1.80g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇盐酸盐(理论值的37.4％，熔点184℃-186℃)。
                    实施例37
2-(二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.32g(13.0mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.61g(13.0mmol)3-甲氧基苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将3.0g(10.8mmol)根据实施例9制备的2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入15ml饱和氯化铵溶液进行后处理，用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.87g粗碱(理论值的101％)，由它按照实施例1(步骤3)用三甲基氯硅烷/水在2-丁酮中沉淀出盐酸盐。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)从盐酸盐中游离出碱，用乙醚萃取3次，每次用15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.34g粗碱(理论值的61.2％)。按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱得到2.04g 2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇，盐酸盐(理论值的48.4％)。该盐酸盐在加热至75℃以上时分解。
                    实施例38
2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-萘-2-基环己醇，盐酸盐
第一步
2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己酮
在搅拌下将17.4g(213mmol)刚刚干燥的二甲胺盐酸盐加到于冰浴中冷却到0℃的471ml(469mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入60ml(427mmol)三乙胺和60ml(469mmol)三甲基氯硅烷，在室温下搅拌1小时。在冰浴冷却下加入24ml(213mmol)2-氯苯甲醛，室温下再搅拌反应混合物1小时。将反应混合物于冰浴中再次冷却到0℃，随后加入34ml(213mmol)1-(吡咯烷基)-1-环己烯，在室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入300ml半浓盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次用300ml，然后用770ml稀氨水(5vol.％)调节至碱性范围(pH约为9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次300ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。以这种方式得到38.3g粗碱(理论值的67.5％)。由该粗碱按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到33.6g 2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己酮的盐酸盐(理论值的52.0％)。
第二步
2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-萘-2-基环己醇，盐酸盐
将0.27g(11.1mmol)镁屑在5ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.32g(11.1mmol)2-溴萘，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)从按照步骤1得到的3.0g(11.2mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己酮盐酸盐中游离出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.50g(9.3mmol)这种碱溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入15ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.05g粗碱(理论值的110％)，根据实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)从盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次15ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.2g粗碱(理论值的60.0％)，将其加到3×26cm的硅胶柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱得到0.95g碱，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到0.47g 2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-萘-2-基环己醇，盐酸盐(理论值的11.3％)，熔点在230℃以上。
                    实施例39
1-苄基-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇，盐酸盐
第一步
2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]环己酮
在搅拌下将刚干燥的7.92g(97.1mmol)二甲胺盐酸盐加到用冰浴冷却至0℃的214ml(214mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入27ml(194mmol)三乙胺和27ml(214mmol)三甲基氯硅烷，在室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却下加入17.0g(97.1mmol)3，4-二氯苯甲醛，在室温下再搅拌1小时。将反应混合物用冰浴再次冷却到0℃，随后加入14.7g(97.1mmol)1-(吡咯烷基)-1-环己烯，在室温下再搅拌2小时。加入130ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次125ml，用300ml烯氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次用125ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。以这种方式得到26.6g粗碱(理论值的91％)。由该粗碱，按着实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到26.7g 2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮的盐酸盐(理论值的81.8％)。
第二步
1-苄基-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
由根据步骤1得到的3.5g(10.4mmol)2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮的盐酸盐，用30ml水和10ml氨溶液(25vol.％)释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将3.0g(10.0mmol)这种碱溶解在10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到6.0ml(12.0mmol)苄基氯化镁(2 M四氢呋喃溶液)中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入15ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.05g粗碱(理论值的77.9％)。按照实施例1(步骤3)所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从该粗碱得到2.88g 1-苄基-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇盐酸盐(理论值的67.1％)。此盐酸盐在热至200℃以上时分解。
                    实施例40
2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-苯乙基环己醇，盐酸盐
将3.0g(10.0mmol)根据实施例39制备的2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶于10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到12.0ml(12.0mmol)苯乙基氯化镁(1M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。由此得到3.88g粗碱(理论值的95.5％)，加入30ml正己烷后，按照实施例1(步骤3)的步骤在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到一种油状物。倒掉溶剂后，将该油在5ml水和20ml乙醚中搅拌，滤出形成的沉淀并干燥。以这种方式得到3.04g 2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]-1-苯乙基环己醇，盐酸盐(理论值的68.7％)。此盐酸盐在热至130℃以上时分解。
                实施例41
1-苄基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
第一步
2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己酮
在搅拌下将19.7g(242 mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐加到用冰浴冷却到0℃的532ml(532mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入67ml(483mmol)三乙胺和67ml(532mmol)三甲基氯硅烷，室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却下加入30.0g(242mmol)4-氟苯甲醛，室温下再搅拌1小时。将反应混合物用冰浴再次冷却到0℃，加入36.6g(242mmol)1-(吡咯烷基)-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入300ml半浓盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次用250ml，用750ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性(pH约9)。用乙醚萃取反应混合物3次，每次用250ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。以这种方式得到51.0g粗碱(理论值的84.6％)。按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由此粗碱得到41.7g 2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己酮(理论值的60.3％)。
第二步
1-苄基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
用30ml水和10ml氨溶液(25vol.％)由步骤1得到的3.2g(11.2mmol)2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己酮的盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.69g(10.8mmol)此碱溶在10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到6.5ml(12.9mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入15ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.42g粗碱(理论值的84.1％)，由其按着实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出盐酸盐。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由该盐酸盐游离出碱，用乙醚萃取3次，每次15ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.89g粗碱(理论值的78.6％)。根据实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到2.58g 1-苄基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己醇，盐酸盐(理论值的63.3％)，熔点178℃。
                   实施例42
2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-1-苯基环己醇，盐酸盐
第一步
2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮
在搅拌下将3.48g(42.7mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐加到用冰浴冷却到0℃的94ml(94mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入12ml(85.4mmol)三乙胺和12ml(94mmol)三甲基氯硅烷，在室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却下加入4.8ml(42.7mmol)3-氯苯甲醛，室温下再搅拌1小时。将反应混合物用冰浴再次冷却到0℃，加入6.9ml(42.7mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，在室温下再搅拌2小时。加入60ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次用60ml，用150ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次60ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500毫巴至10毫巴)，得到8.97g粗碱(理论值的79.1％)。按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱沉淀出盐酸盐。用90ml水和15ml氨溶液(25vol.％)由该盐酸盐游离出碱，用乙醚萃取3次，每次50ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500毫巴至10毫巴)。得到7.05g粗碱(理论值的62.1％)，按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到7.38g 2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基)]环己酮的盐酸盐(理论值的57.2％)。
第二步
2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-1-苯基环己醇，盐酸盐
用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)，由步骤1得到的2.5g(8.27mmol)2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基)]环己酮的盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.0g(7.5mmol)该碱溶在5ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加入到4.5ml(9.0mmol)苯基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.30g粗碱(理论值的88.8％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱得到2.18g 2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-苯基环己醇盐酸盐(理论值的76.2％)。此盐酸盐在热至139℃以上时分解。
                   实施例43
1-(2，4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-环己醇，盐酸盐
将0.76g(31.2mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.34ml(15.6mmol)二溴甲烷和3.52g 1-溴-2，4-二氯苯在10ml乙醚中的溶液的混合物，使反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将3.0g(15.6mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙酸乙酯萃取3次，每次50ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.92g粗碱(理论值的100％)，由其按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水沉淀出盐酸盐。用40ml水和5ml苛性钠(32m％)由该盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次40ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到4.53g粗碱。将该粗碱加到3.5×30cm硅胶柱上，用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱，得到2.74g碱。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到2.46g 1-(2，4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-环己醇盐酸盐(理论值的45.6％)，熔点192-195℃。
                    实施例44
1-苄基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
将2.0g(7.5mmol)根据实施例42制备的2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶在10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到4.5ml(9.0mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入10ml饱和氯化铵溶液进行后处理，用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液在硫酸镁上干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.61g粗碱(理论值的97.0％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.24g 1-苄基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇盐酸盐(理论值的41.8％)，熔点161-163℃。
                    实施例45
1-苄基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇盐酸盐
将0.27g(11.3mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.93g(11.3mmol)苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例38制备的2.5g(9.4mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物加入20ml饱和氯化铵溶液进行后处理，在室温下用乙醚萃取3次，每次20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.18g粗碱(理论值的94.4％)。按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)使碱从盐酸盐中游离，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.93g粗碱，将其加到3×25cm的硅胶柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱，得到0.92g碱。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该碱得到0.43g 1-苄基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇盐酸盐(理论值的11.5％)，熔点170℃。
                    实施例46
1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
将0.24g(9.9mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.81g(9.9mmol)4-叔丁基苄基氯在5ml乙醚中的溶液，使反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将按照实施例39制备的2.48g(8.3mmol)2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入15ml饱和氯化铵溶液进行后处理，在室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.69g粗碱(理论值的99.6％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.54g1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇盐酸盐(理论值的38.3％)。此盐酸盐在热至210℃以上时分解。
                    实施例47
2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.29g(12.1mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.35g(12.1mmol)3-氯三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例41制备的2.51g(10.1mmol)2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己酮溶于5ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到4.15g粗碱(理论值的101％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱得到3.10g 2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇盐酸盐(理论值的69.1％)。该盐酸盐在热至210℃以上时分解。
                    实施例48
2-(二甲基氨基苯甲基)二环己基-1-醇，盐酸盐
将根据实施例1制备的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到7.8ml(15.6mmol)环己基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理室温下用乙醚萃取3次，每次用20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.03g粗碱(理论值的98.5％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到2.22g 2-(二甲基氨基苯甲基)二环己基-1-醇盐酸盐(理论值的48.5％)，熔点220-223℃。
                     实施例49
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在15ml分析纯四氢呋喃中搅拌。逐滴加入2.44g(15.6mmol)4-甲氧基苄基氯在15ml四氢呋喃中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在65℃再搅拌1.5小时。将根据实施例1制备的3.0g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在15ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙醚萃取3次，每次用20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.26g粗碱(理论值的93.0％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱4.26g(理论值的93.0％)得到2.87g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)环己醇盐酸盐(理论值的56.8％)。此盐酸盐在热至130℃以上时分解。
                    实施例50
1-(2，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.29g(11.9mmol)镁屑在5ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入2.47g(11.9mmol)2，4-二氟苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将2.30g(9.9mmol)根据实施例1制备的2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙醚萃取3次，每次用15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到1.78g粗碱(理论值的49.9％)。将水溶液萃取3次，每次用15ml二氯甲烷和15ml乙醚。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.31g粗碱(理论值的36.7％)。根据实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从两份碱沉淀出盐酸盐。由第一份碱得到0.95g 1-(2，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的20.2％)，由第二份碱得到1.27g 1-(2，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯基甲基)环己醇盐酸盐(理论值的32.4％)，熔点为178℃。
                    实施例51
1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
将0.22g(9.0mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入溶在5ml乙醚中的1.65g(9.0mmol)4-叔丁基苄基氯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将按照实施例38得到的2.0g(7.5mmol)2-[(氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，在室温下用乙醚萃取3次，每次用15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.50g粗碱(理论值的80.1％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水自该粗碱得到1.03g 1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇盐酸盐(理论值的30.5％)，熔点高于225℃。
                    实施例52
2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基环己醇，盐酸盐
将根据实施例34制备的2.0g(6.2mmol)2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己酮溶在9ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到7.4ml(9.0mmol)苯乙基氯化镁(1M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次10ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.55g粗碱(理论值的96.0％)，按照实施例1(第3步)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷沉淀出盐酸盐。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由该盐酸盐游离出碱，用乙醚萃取3次，每次10ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.51g粗碱(理论值的56.8％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.31g 2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基环己醇盐酸盐(理论值的45.2％)。此盐酸盐在加热至120℃以上时分解。
                    实施例53
2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.18g(7.4mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.44g(7.4mmol)3-氯甲基三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例34制备的2.0g(6.2mmol)2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己酮溶在15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次10ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.85g粗碱(理论值的95.3％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)从盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用10ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到0.94g粗碱(理论值的31.4％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.35g 2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇盐酸盐(理论值的10.8％)。为了纯化该盐酸盐，将其与120ml环己烷在50℃下搅拌，在冰浴中冷却，倾析，将残余物干燥。以这种方式得到0.27g盐酸盐(理论值的8.4％)。
                    实施例54
1-(2，5-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.29g(11.9mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.47g(11.9mmol)2，5-二氟苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将按照实施例1制备的2.30g(9.9mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.49g粗碱(理论值的97.8％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用30ml水和10ml氨溶液(25vol.％)从该盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.75g粗碱(理论值的77.0％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到2.21g1-(2，5-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的56.4％)，熔点219-221℃。
                    实施例55
1-(3，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.29g(11.9mmol)镁屑在5ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入2.47g(11.9mmol)3，4-二氟苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例1制备的2.30g(9.9mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到上述Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.58g粗碱(理论值的100％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用30ml水和10ml氨溶液(25vol.％)从盐酸盐中释放出碱，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.31g粗碱(理论值的64.7％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到2.0g 1-(3，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的51.0％)，熔点185-188℃。
                    实施例56
1-(2-氯-6-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.38g(15.6mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.79g(15.6mmol)2-氯-6-氟苄基氯在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例1制备的3.00g(13.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次30ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.92g粗碱(理论值的101％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到3.28g 1-(2-氯-6-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的61.2％)。此盐酸盐在加热至225℃以上时分解。
                    实施例57
1-(2，3-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将0.41g(16.8mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入3.47g(16.8mmol)2，3-二氟苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例1制备的3.23g(14.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到5.13g粗碱(理论值的102％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到1.67g 1-(2，3-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的30.0％)。此盐酸盐在热至140℃以上时分解。
                    实施例58
1-苄基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
第一步
2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮
将15.1g(185mmol)刚蒸馏的二甲胺盐酸盐在搅拌下加到用冰浴冷却到0℃的407ml(407mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入52ml(370mmol)三乙胺和52ml(407mmol)三甲基氯硅烷，室温下再搅拌1小时。在冰冷却下加入26.0g(185mmol)4-氯苯甲醛，室温下再搅拌1小时。用冰浴将反应混合物再冷却到0℃，加入12.0ml(185mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入280ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次280ml，然后用700ml稀氨溶液(5vol.％)将其调节至碱性(pH约9)。用乙醚萃取反应混合物3次，每次280ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到16.2g粗碱(理论值的33.0％)，按照实施例1(步骤2)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到14.8g 2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮的盐酸盐(理论值的57.2％)。
第二步
1-苄基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由步骤1得到的2.5g(8.27mmol)2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮的盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将1.80g(6.75mmol)该碱溶于10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到4.05ml(8.13mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。得到2.30g粗碱(理论值的94.9％)，按照实施例1(步骤3)的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到1.24g 1-苄基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇盐酸盐(理论值的46.7％)。此盐酸盐在热至130℃以上时分解。
                    实施例59
1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1，5-二苯基戊-3-醇，盐酸盐
第一步
1-(1-乙基丙烯基)吡咯烷
将99g(1.39mol)吡咯烷在460ml正戊烷中的溶液逐滴加到40g(0.464mol)3-戊酮在1600ml正戊烷中的溶液里，将溶液在冰浴中冷却至0℃。在1小时内于0-10℃下逐滴加入48.4g(0.255mol)四氯化钛在480ml正戊烷中的溶液，室温下再搅拌混合物2小时，将悬浮液过滤。滤液在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，以这种方式得到44.3g 1-(1-乙基丙烯基)吡咯烷(理论值的68.6％)。
第二步
1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮
将25.9g(318mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐在搅拌下加到在冰浴中冷却到0℃的700ml(700mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入89ml(636mmol)三乙胺和89ml(700mmol)三甲基氯硅烷，在室温下再搅拌1小时。在冰冷却下加入33.8g(318mmol)苯甲醛，室温下再搅拌混合物1小时。将反应混合物在冰浴中再次冷却至0℃，加入步骤1得到的44.3g(318mmol)1-(1-乙基丙烯基)吡咯烷，室温下再搅拌2小时。在用冰冷却下加入480ml半浓盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次用480ml，用1200ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次480ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到51.3g粗碱(理论值的73.6％)。按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水自该粗碱得到26.5g 1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮的盐酸盐(理论值的32.6％)。
第三步
1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1，5-二苯基戊-3-醇，盐酸盐
用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)，由步骤2制备的2.5g(9.77mmol)1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。将1.90g(8.7mmol)该碱溶在13ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到10.4ml(10.4mmol)苯乙基氯化镁(1M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.96g粗碱(理论值的69.6％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由盐酸盐中释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸发干燥(500至10毫巴)。得到0.72g粗碱，将其加到3.5×25cm的硅胶柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱，得到0.41g碱，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从该碱得到0.19g 1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1，5-二苯基戊-3-醇盐酸盐(理论值的6.0％)，熔点63-66℃。
                实施例60
1-(2-氯苄基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
将0.22g(9.0mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.45g(9.0mmol)2-氯苄基氯在5ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将根据实施例38制备的2.00g(7.5mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，用乙醚在室温下萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.57g粗碱(理论值的87.1％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)从盐酸盐游离出碱，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到0.74g粗碱。将其加到装有硅胶的3×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱，得到0.60g碱。按照实施例1步骤3的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从该碱得到0.42g 1-(2-氯苄基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇盐酸盐(理论值的12.9％)，熔点146-147℃。
                    实施例61
1-苄基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
第一步
2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己酮
在搅拌下将2.64g(32.4mmol)刚蒸馏的二甲胺盐酸盐加到在冰浴中冷却到0℃的71ml(71mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入9.0ml(65mmol)三乙胺和9.0ml(71mmol)三甲基氯硅烷，室温下再搅拌1小时。在用冰冷却下加入6.0g(32.4mmol)4-溴苯甲醛，室温下再搅拌1小时。反应混合物用冰浴再次冷至0℃，加入5.2ml(2.45mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入50ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次50ml，然后用120ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(约pH9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次用50ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到7.37g粗碱(理论值的73.3％)，按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己酮(理论值的57.6％)。
第二步
1-苄基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐
用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由按照步骤1得到的2.0g(5.77mmol)2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己酮的盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将1.70g(5.5mmol)此碱溶在8.5ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到3.3ml(6.6mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次10ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.91g粗碱(理论值的86.6％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.86g 1-苄基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己醇，盐酸盐(理论值的35.9％)。此盐酸盐在热至151℃以上时分解。
                    实施例62
2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇，盐酸盐
将0.22g(9.0mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.03g(9.0mmol)4-溴三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例58制备的2.00g(7.5mmol)2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩(500至10毫巴)，得到2.65g粗碱(理论值的85.4％)。在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱沉淀出盐酸盐，用5ml氨溶液(25vol.％)和20ml水由该盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪蒸发浓缩(500毫巴至10毫巴)。得到0.50g粗碱(理论值的16.2％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.20g 2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇盐酸盐(理论值的6.0％)，熔点高于240℃。
                      实施例63
2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.22g(9.0mmol)镁屑在5ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入1.76g(9.0mmol)3-氯甲基三氟甲苯在5ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例58制备的2.00g(7.5mmol)2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.46g粗碱(理论值的45.6％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水从该粗碱沉淀出盐酸盐。用15ml水和5ml氨溶液(25vol.％)从该盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次15ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500毫巴至10毫巴)。得到0.33g粗碱(理论值的10.3％)，根据实施例1步骤3中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.12g 2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐(理论值的3.6％)。此盐酸盐在热至115℃以上时分解。
                      实施例64
1-(4-叔丁基苄基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇，盐酸盐
将0.15g(6.3mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.15g(6.3mmol)4-叔丁基苄基氯在5ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例34制备的1.70g(5.3mmol)2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己酮溶在5ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次10ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.01g粗碱(理论值的68.6％)。根据实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由该盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用15ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到0.70g粗碱。将该碱加到装有硅胶的3×15cm柱上。用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱，得到0.40g碱，按照实施例1(步骤3)的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水自该碱得到0.22g 1-(4-叔丁基苄基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇盐酸盐(理论值的8.2％)，熔点192-195℃。此盐酸盐在加热至92℃以上时分解。
                    实施例65
4-{二甲基氨基-[2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)环己基]甲基}苄腈，盐酸盐
第一步
4-[二甲基氨基-(2-氧代环己基]甲基}苄腈
将2.8g(34.3mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐在搅拌下加到于冰浴中冷却到0℃的75ml(75mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入9.6ml(68.6mmol)三乙胺和9.5ml(75.5mmol)三甲基氯硅烷，在室温下再搅拌1小时。在冰冷却下加入4.50g(34.3mmol)4-氰基苯甲醛，室温下再搅拌1小时。将反应混合物于冰浴中再冷至0℃，加入5.5ml(34.3mmol)1-(吡咯烷基)-1-环己烯，室温下再搅拌反应混合物2小时。在冰冷却下加入50ml半浓盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗，每次50ml，用130ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次50ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到8.2g粗碱(理论值的93％)。按照实施例1步骤2中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到6.75g 4-[二甲基氨基-(2-氧代环己基)甲基]苄腈的盐酸盐(理论值的67.2％)。
第二步
4-{二甲基氨基-[2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)环己基]甲基}苄腈盐酸盐
将0.34g(14.0mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入3.16g(14.0mmol)4-溴三氟甲苯在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由按照步骤1得到的3.5g(12.0mmol)4-[二甲基氨基-(2-氧代环己基)甲基]苄腈盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将3.0g(11.7mmol)此碱溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入20ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.52g粗碱(理论值的74.7％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，自该碱得到0.17g 4-{二甲基氨基-[2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)环己基]甲基}苄腈盐酸盐(理论值的3.3％)，熔点高于250℃。
                实施例66
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯基环己醇，盐酸盐
第一步
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己酮
将6.79g(83.2mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐在搅拌下加到于冰浴中冷却到0℃的183ml(183mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入23ml(166mmol)三乙胺和23ml(183mmol)三甲基氯硅烷，室温下搅拌1小时。在冰冷却下加入10.0g(83.2mmol)2-甲苯甲醛，室温下再搅拌反应混合物1小时。将反应混合物在冰浴中再冷却到0℃，加入13.4ml(83.2mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰冷却下向反应混合物中加入125ml半浓的盐酸，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次125ml，用310ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(pH约9)。用乙醚萃取反应混合物3次，每次用125ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到11.8g粗碱(理论值的57.8％)。按照实施例1(步骤2)中所述，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到10.4g 2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己酮的盐酸盐(理论值的44.4％)。
第二步
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯基环己醇，盐酸盐
用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由步骤1得到的3.0g(10.6mmol)2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己酮盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.50g(10.2mmol)此碱溶在15ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到6.1ml(12.2mmol)苯基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入15ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.12g粗碱，按照实施例1(步骤3)的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.97g 2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯基环己醇盐酸盐(理论值的53.7％)。此盐酸盐在热至137℃以上时分解。
                实施例67
1-苄基-2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己醇，盐酸盐
将根据实施例66制备的2.0g(7.5mmol)2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己酮溶在15ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到6.1ml(12.2mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入158ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.39g粗碱(理论值的98.5％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.83g 1-苄基-2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己醇盐酸盐(理论值的21.8％)，熔点180-183℃。
                实施例68
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)环己醇，盐酸盐
将0.32g(13.0mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.58g(13.0mmol)1-溴-3-苯基丙烷在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例1制备的2.50g(10.8mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.73g粗碱(理论值的98.2％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到2.92g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)环己醇盐酸盐(理论值的67.7％)。此盐酸盐在热至90℃以上时分解。
                    实施例69
2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇，盐酸盐
将0.22g(9.0mmol)镁屑在5ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入1.83g(9.0mmol)1-(2-溴甲基)-4-氟苯在5ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例38制备的200g(7.5mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.85g粗碱(理论值的97.2％)，按照实施例1(步骤3)的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.74g 2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[ 2-(4-氟苯基)乙基]环己醇盐酸盐(理论值的54.1％)。此盐酸盐在加热至170℃以上时分解。
                    实施例70
2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐
第一步
2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]环己酮
将4.36g(53.5mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐在搅拌下加到于冰浴中冷却到0℃的118ml(118mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入15ml(107mmol)三乙胺和15ml(118mmol)三甲基氯硅烷，室温下再搅拌1小时。在用冰浴冷却下加入6.0g(53.5mmol)噻吩-2-甲醛，室温下再搅拌1小时。用冰浴将反应混合物再冷却到0℃，加入8.6ml(53.5mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入80ml半浓的盐酸将反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗2次，每次用80ml，用200ml稀氨溶液调节至碱性范围(pH约9)，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到8.09g粗碱2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)环己酮(理论值的63.7％)。
第二步
2-(二甲基氨基噻吩)-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐
将0.31g(12.6mmol)镁屑在10ml分析纯的乙醚中搅拌。逐滴加入2.46g(12.6mmol)3-氯甲基三氟甲苯在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将根据步骤1制备的2.50g(10.5mmol)2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.33g粗碱(理论值的79.6％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱沉淀出盐酸盐。用20ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次20ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到0.63g粗碱(理论值的15.0％)。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.39g 2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇，盐酸盐(理论值的8.5％)。此盐酸盐在热至98℃以上时分解。
                    实施例71
4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯甲酸甲酯，盐酸盐
将5.6ml(10.4mmol)异丙基氯化镁(2M乙醚溶液)加到2.72g(10.4mmol)4-碘苯甲酸甲酯在20ml乙醚中的溶液里，用干冰/异丙醇浴冷却到-40℃，再搅拌1小时。将根据实施例1制备的2.0g(8.65mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于10ml乙醚中，在-40℃逐滴加到Grignard试剂中，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.19g粗碱(理论值的100％)。按照实施例1(步骤3)，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到3.49g 4-[ 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯甲酸甲酯盐酸盐(理论值的57.3％)。此盐酸盐在加热至140℃以上时分解。
                    实施例72
1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己醇，盐酸盐
第一步
1-(4-苯基环己-1-烯基)吡咯烷
将36.8g(0.517mol)吡咯烷在170ml正己烷中的溶液逐滴加到30.0g(0.172mol)4-苯基环己酮在860ml正己烷中的溶液里，将该溶液在冰浴中冷却到0℃。在0-10℃下于1小时内逐滴加入18.0g(0.095mol)四氯化钛在140ml正己烷中的溶液，室温下再搅拌2小时，随后将悬浮液过滤。在旋转蒸发仪上将滤液蒸发浓缩(500至10毫巴)，残余的油在小于1毫巴的压力下蒸馏纯化，主级分在135℃沸腾，得到22.2g粗产物。由于转化不完全，在低温下向其加入27.2g(0.379mol)吡咯烷在125ml正己烷中的溶液和13.1g(0.069mol)四氯化钛在140ml正己烷中的溶液，将该混合物回流加热2小时。以这种方式得到20.2g 1-(4-苯基环己-1-烯基)吡咯烷(理论值的51.7％)。
第二步
2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己酮
在搅拌下向冰浴中冷却到0℃的58ml(58mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中加入2.15g(26.4mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐，随后逐滴加入7.4ml(52.8mmol)三乙胺和7.3ml(58.0mmol)三甲基氯硅烷，室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却下加入2.80g(26.4mmol)苯甲醛，室温下再搅拌1小时。反应混合物在冰浴中再次冷却到0℃，加入第一步得到的6.00g(26.4mmol)1-(4-苯基环己-1-烯基)吡咯烷，将反应混合物在室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入40ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗二次，每次40毫升，用100ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次40ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到6.77g粗碱(理论值的83.5％)，按照实施例1步骤2中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到5.95g 2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己酮的盐酸盐(理论值的65.5％)。
第三步
1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己醇，盐酸盐
用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由步骤2得到的2.5g(7.27mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己酮的盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次用30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.00g(6.51mmol)此碱溶在10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加入到3.9ml(7.8mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.12g粗碱(理论值的84.6％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.67g 1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己醇盐酸盐(理论值的60.7％)，熔点高于240℃。
                    实施例73
1-(4-溴苯基)-2-二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
将2.78g(9.8mmol)1-溴-4-碘苯溶于10ml乙醚中并在冰浴(甲醇/冰)中冷却至-10℃，逐滴加入5.45ml(10.1mmol)异丙基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)。在0℃下搅拌1小时后，逐滴加入按照实施例1制备的2.5g(10.8mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮在30ml乙醚中的溶液，在室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入40ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次40ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到4.13g粗碱(理论值的98.4％)，按照实施例1(步骤3)在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱沉淀出盐酸盐。用25ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次25ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.07g粗碱(理论值的54.4％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到2.01g 1-(4-溴苯基)-2-二甲基氨基苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的43.8％)。此盐酸盐在热至165℃以上时分解。
                    实施例74
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基环己醇，盐酸盐
将0.824g(3.24mmol)1-碘萘溶于2ml乙醚中，冷却到-10℃，逐滴加入1.62ml(3.24mmol)异丙基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)。在0℃下搅拌1小时后，逐滴加入按照实施例1制备的0.50g(2.16mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮在2ml乙醚中的溶液，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入2ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用5ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到1.00g粗碱(理论值的129％)，按照实施例1步骤3中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.23g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基环己醇盐酸盐(理论值的17.9％)，熔点在250℃以上。
                    实施例75
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺酰苯基)环己醇，盐酸盐
将0.811g(3.24mmol)2-甲基巯基碘苯溶于2ml乙醚中，冷却至-10℃，逐滴加入1.62ml(3.24mmol)异丙基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)。在0℃下搅拌1小时后，逐滴加入根据实施例1制备的0.50g(2.16mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮在2ml乙醚中的溶液，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物加入2ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次5ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到0.84g(理论值的109％)粗碱。按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到0.483g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺酰基苯基)环己醇盐酸盐(理论值的38.0％)。此盐酸盐在热至230℃以上时分解。
                实施例76
1-苄基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己醇，盐酸盐
第一步
2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己酮
将19.3g(237mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐在搅拌下加到用冰浴冷却到0℃的520ml(520mmol)碘化钠溶液(1M乙腈)中，随后逐滴加入66ml(474mmol)三乙胺和66ml(521mmol)三甲基氯硅烷，室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却下加入37.0g(237mmol)2-萘甲醛，室温下再搅拌1小时。用冰浴将反应混合物再次冷却到0℃，加入38ml(237mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入350ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗二次，每次用350ml，用890ml稀氨溶液调节至碱性范围(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次350ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到54.7g粗碱(理论值的82.1％)。按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到50.8g 2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己酮的盐酸盐(理论值的67.5％)。
第二步
1-苄基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己醇，盐酸盐
用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由步骤1得到的3.0g(9.44mmol)2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己酮盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.5g(8.9mmol)此碱溶于15ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到5.3ml(10.7mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入20ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.17g粗碱(理论值的99.2％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到2.4g 1-苄基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己醇盐酸盐(理论值的68.1％)。此盐酸盐在热至180℃以上时分解。
                    实施例77
1-苄基-2-(二甲基氨基五氟苯甲基)环己醇，盐酸盐
第一步
2-(二甲基氨基五氟苯甲基)环己酮
将10.4g(128mmol)刚干燥的二甲胺盐酸盐于搅拌下加到于冰浴中冷却到0℃的280ml(280mmol)碘化钠溶液(1M乙腈溶液)中，随后逐滴加入35.5ml(255mmol)三乙胺和35.5ml(280mmol)三甲基氯硅烷，室温下再搅拌1小时。在冰浴冷却下加入25.0g(128mmol)五氟苯甲醛，室温下再搅拌1小时。反应混合物用冰浴再次冷却到0℃，加入20.5ml(128mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，室温下再搅拌2小时。在冰浴冷却下加入190ml半浓的盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗二次，每次190ml，用480ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次190ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到30.2g粗碱(理论值的73.7％)，按照实施例1(步骤2)中所述，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到14.7g 2-(二甲基氨基五氟苯甲基)环己酮的盐酸盐(理论值的32.3％)。
第二步
1-苄基-2-(二甲基氨基五氟苯甲基)环己醇，盐酸盐
用30ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由步骤1得到的3.0g(8.39mmol)2-(二甲基氨基五氟苯甲基)环己酮盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.5g(7.8mmol)此碱溶在12ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到4.7ml(9.3mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取三次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到2.46g粗碱(理论值的76.4％)。按照实施例1(步骤3)中所述，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱得到0.68g 1-苄基-2-(二甲基氨基五氟苯甲基)环己醇盐酸盐(理论值的19.4％)。此盐酸盐在热至100℃以上时分解。
                    实施例78
1-苄基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己醇，盐酸盐
第一步
2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己酮
将10g(47.7mmol)氯化1-亚苄基哌啶鎓溶于20ml二氯甲烷中并在冷却浴(异丙醇/干冰)中冷却到-70℃。加入7.21g(47.7mmol)1-吡咯烷基-1-环己烯，室温下再搅拌15小时。在冰浴冷却下加入70ml半浓盐酸对反应混合物进行后处理，搅拌10分钟，用乙醚洗二次，每次用70ml，用180ml稀氨溶液(5vol.％)调节至碱性范围(pH约9)。反应混合物用乙醚萃取3次，每次用70ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到8.73g粗碱(理论值的67.5％)，按照实施例1(步骤2)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到6.3g 2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己酮的盐酸盐(理论值的42.9％)。
第二步
1-苄基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己醇，盐酸盐
用25ml水和5ml氨溶液(25vol.％)由步骤1得到的2.5g(8.12mmol)2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己酮的盐酸盐释放出碱，用乙醚萃取3次，每次30ml，合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上不加热地蒸发浓缩(500至10毫巴)。将2.00g(7.4mmol)该碱溶于10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到4.4ml(8.8mmol)苄基氯化镁(2M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入10ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到2.29g粗碱(理论值的85.4％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到1.05g 1-苄基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己醇盐酸盐(理论值的35.7％)。此盐酸盐在热至218℃以上时分解。
                    实施例79
4-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇，盐酸盐
将0.76g(31.0mmol)镁屑在15ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入4.46ml(31.0mmol)4-溴三氟甲苯在15ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后在室温下再搅拌反应混合物1小时。将根据实施例1制备的6.0g(26.0mmol)2-(二甲基氨基苯甲基)环己酮溶于15ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入30ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用50ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到8.49g粗碱(理论值的86.7％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该粗碱得到6.62g 2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇盐酸盐(理论值的61.7％)。此盐酸盐在热至170℃以上时分解。
                实施例80
3-(4-叔丁基苄基)-1-[二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇，盐酸盐
将0.33g镁屑(13.7mmol)在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入溶在10ml乙醚中的2.50g(13.7mmol)4-叔丁基苄基氯，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温下再搅拌1小时。将2.60g(11.2mmol)根据实施例59制备的1-(二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-酮溶于10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下向反应混合物中加入20ml饱和氯化铵溶液进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.93g粗碱(理论值的93.8％)，将其加到装满硅胶的3.5×30cm柱上。用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到0.59g碱，由它按照实施例1(步骤3)中所述，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水得到0.26g 3-(4-叔丁基苄基)-1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇盐酸盐(理论值的5.6％)。此盐酸盐在热至91℃以上时分解。
                实施例81
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯基环己醇，盐酸盐
将根据实施例66制备的2.50g(9.3mmol)2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己酮溶于10ml四氢呋喃中，在冰浴冷却下逐滴加到12.2ml(12.2mmol)苯乙基氯化镁(1M四氢呋喃溶液)中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次15ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)。得到3.32g粗碱(理论值的92.7％)，按照实施例1(步骤3)中所述步骤在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水由该碱得到2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯基环己醇，盐酸盐(理论值的52.9％)，熔点187℃。
                    实施例82
1-(4-叔丁基苄基)-2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]环己醇，盐酸盐
将0.31g(12.6mmol)镁屑在10ml分析纯乙醚中搅拌。逐滴加入2.30g(12.6mmol)4-叔丁基苄基溴在10ml乙醚中的溶液，使得反应混合物温和地沸腾。加完后将反应混合物在室温再搅拌1小时。将2.50g(10.5mmol)根据实施例70制备的2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)环己酮溶在10ml乙醚中，在冰浴冷却下逐滴加到Grignard试剂中，室温下搅拌15小时。在冰浴冷却下加入15ml饱和氯化铵溶液对反应混合物进行后处理，室温下用乙醚萃取3次，每次用20ml。合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上蒸发浓缩(500至10毫巴)，得到3.69g粗碱(理论值的90.7％)。按照实施例1(步骤3)的步骤，在2-丁酮中用三甲基氯硅烷/水，由该粗碱得到1.16g 1-(4-叔丁基苄基)-2-(二甲基氨基噻吩-2-基甲基)环己醇盐酸盐(理论值的26.2％)。此盐酸盐在热至210℃以上时分解。

Claims (39)

1.通式I的取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇，
Figure C001049790002C1
其中
R1和R2彼此独立地代表C1-6烷基，或者R1和R2一起代表一个(CH2)2-6环，该环也可以被苯基取代，
R3代表C3-6烷基、C3-6环烷基、环系中任选含有一个或二个独立地选自氮、氧和硫的杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，或是式XII的取代的C1-3烷基苯基，
n＝1、2或3
R4和R5彼此独立地代表C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、苄基、苯乙基，或者R4和R5一起形成一个(CH2)3-6环或CH2CH2OCH2CH2环，
R6至R8彼此独立地代表H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OH、OCF3、OR14、NR15R16、SR14、苯基、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、CN、COOR14、CONR15R16，或者R6和R7一起形成一个OCH2O、OCH2CH2O、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O或(CH2)环，其中
R14代表C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基，
R15和R16彼此独立地代表H、C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基，
A代表在环系中可任选含有一个或二个独立地选自氮、氧和硫的杂原子和/或可任选被R9至R13中的一个或多个取代基取代的芳基，其中
R9至R13各自独立地代表H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR14、NO2，或者R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O或OCH2CH2O环，
以及它们的碱形式或与生理上相容酸的盐形式的非对映体或对映体，但对1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇、它的碱形式的非对映体和对映体以及它与甲基碘的反应产物不要求保护。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个可以被苯基取代的(CH2)2-6环，R3至R5及A具有权利要求1中的含义。
3.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个可以被苯基取代的(CH2)4环，R3至R5及A具有权利要求1中的含义。
4.权利要求1的化合物，其特征在于，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R1、R2、R4至R5和A具有权利要求1中的含义。
5.权利要求1的化合物，其特征在于，R3代表环系中任选含有一个或二个独立地选自氮、氧和硫的杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R1、R2、R4至R5具有权利要求1中的含义。
6.权利要求1的化合物，其特征在于，A代表式XI的取代苯基
其中
R9至R13各自独立地代表H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR14、OCF3、SR14、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR14、NO2，或者R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O或OCH2CH2O环，R14代表C1-6烷基、苯基、苄基、苯乙基，
或者A代表未取代的或取代的噻吩，或者未取代的或取代的呋喃，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，R1至R5具有权利要求1中的含义。
7.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个可以被苯基取代的(CH2)2-6环，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5和A具有权利要求1中的含义。
8.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个可以被苯基取代的(CH2)2-6环，环系中任选含有一个或二个独立地选自氮、氧和硫的杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R4至R5和A具有权利要求1中的含义。
9.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个可以被苯基取代的(CH2)4环，A代表式XI的取代的苯基或者未取代的或取代的噻吩或者未取代的或取代的呋喃，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5具有权利要求1中的含义。
10.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个可以被苯基取代的(CH2)4环，A代表式XI的取代的苯基或者未取代的或取代的噻吩或者未取代的或取代的呋喃，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，环系中任选含有一个或二个独立地选自氮、氧和硫的杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R4至R5具有权利要求1中的含义。
11.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表式XI的取代的苯基或者未取代或取代的噻吩，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5具有权利要求1定义的含义。
12.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表式XI的取代的苯基或者未取代或取代的噻吩，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，环系中任选含有一个或二个独立地选自氮、氧和硫的杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R4至R5具有权利要求1定义的含义。
13、权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的噻吩，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5具有权利要求1定义的含义。
14.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的噻吩，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，环系中任选含有一个或二个独立地选自氮、氧和硫的杂原子和芳基环上任选带有取代基R6至R8的芳基，R4至R5具有权利要求1定义的含义。
15.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的呋喃，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，R3代表式XII的取代的C1-3烷基苯基，R4至R5具有权利要求1定义的含义。
16.权利要求1的化合物，其特征在于，R1和R2一起形成一个(CH2)4环，A代表未取代或取代的呋喃，其中取代基为R9至R13中的一个或多个，R3代表在环系中任选含有杂原子和在芳基环中任选带有取代基R6至R8的芳基，R4至R5具有权利要求1定义的含义。
17.权利要求1的化合物：
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-苯基环己醇及相应的盐酸盐
3-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-对甲苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-(3-氯苯基)-2-[二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-二甲基氨基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇，盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟-3-三氟甲基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-呋喃-3-基环己醇及相应的盐酸盐
1-丁基-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
(+)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
(-)-1-(3，4-二氯苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯酚及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-2-基环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(4-三氟甲基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)-1-环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-氟苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-氟苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，5-二甲氧基苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯-4-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-氟苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-[二甲基氨基(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-(3-氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，4-二氯苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[二甲基氨基苯基-(3-甲氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基-(3-甲氧基苯基)甲基]-1-(3-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]-1-萘-2-基环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[(3，4-二氯苯基)(二甲基氨基甲基]-1-苯乙基环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[(3-氯苯基)(二甲基氨甲基]-1-苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，4-二氯苯基)-2-(3-二甲基氨甲基)-1-环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3，4-二氯苯基)二甲基氨甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(4-氟苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)二环己基-1-醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[(3-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-苯乙基环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，5-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(3，4-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯-6-氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(2，3-二氟苄基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(4-氯苯基)二甲基氨基甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-二甲基氨基-3-乙基-2-甲基-1，5-二苯基戊-3-醇及相应的盐酸盐
1-(2-氯苄基)-2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-[(4-溴苯基)二甲基氨甲基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[(4-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[二甲基氨基-(3-苯氧基苯基)甲基]环己醇及相应的盐酸盐
4-{二甲基氨基-[2-羟基-2-(4-三氟甲基苯基)环己基]甲基}苄腈及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(3-苯丙基)环己醇及相应的盐酸盐
2-[(2-氯苯基)二甲基氨甲基]-1-[2-(4-氟苯基)乙基]环己醇及相应的盐酸盐
2-[二甲基氨基噻分2-基甲基]-1-(3-三氟甲基苄基)环己醇及相应的盐酸盐
4-[2-(二甲基氨基苯甲基)-1-羟基环己基]苯甲酸甲酯及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基苯甲基)-4-苯基环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-溴苯基)-2-(二甲基氨基苯甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-萘-1-基环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(2-甲基磺酰基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基萘-2-基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(二甲基氨基五氟苯基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
1-苄基-2-(苯基哌啶-1-基甲基)环己醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基苯甲基)-1-(4-三氟甲基苯基)环己醇及相应的盐酸盐
3-(4-叔丁基苄基)-1-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基戊-3-醇及相应的盐酸盐
2-(二甲基氨基邻甲苯基甲基)-1-苯乙基环己醇及相应的盐酸盐
1-(4-叔丁基苄基)-2-[二甲基氨基噻吩-2-基甲基]环己醇及相应的盐酸盐。
18.含有至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物作为活性成分的药物。
19.含有权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物的对映体混合物作为活性成分的药物，两种对映体不以等摩尔量的形式存在，并可任选地含有其它活性剂。
20.权利要求19的药物，其特征在于，一种对映体的数量为对映体混合物的5-45重量％。
21.制备权利要求1至17的化合物的方法，其特征在于，通式II的Mannich碱
其中R1至R5和A具有通式I中的含义，与有机金属化合物R3Y反应，其中Y代表MgCl、MgBr、MgI或Li，R3具有式I中的含义，反应结果形成通式I的醇
Figure C001049790009C2
其中R1至R5和A具有式I的含义。
22.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备止痛药物方面的应用。
23.根据权利要求22的制备解除神经病疼痛药物的应用。
24.根据权利要求22的制备解除慢性疼痛的药物的应用。
25.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备具有局部麻醉作用的药物方面的应用。
26.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备具有抗心律不齐作用的药物方面的应用。
27.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备具有止吐作用的药物方面的应用。
28.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备具有亲神经作用的药物方面的应用。
29.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗心血管病的药物方面的应用。
30.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗尿失禁的药物方面的应用。
31.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗腹泻的药物方面的应用。
32.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗瘙痒的药物方面的应用。
33.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗酒精依赖性的药物方面的应用。
34.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗麻醉药依赖性的药物方面的应用。
35.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗药物依赖性的药物方面的应用。
36.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗炎症的药物方面的应用。
37.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于治疗抑郁的药物方面的应用。
38.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于改善性欲的药物方面的应用。
39.至少一种权利要求1-17的化合物包括根据权利要求1不要求保护的化合物在制备用于改善警觉性和专注性的药物方面的应用。
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