CN1219763C - 取代的吲哚曼尼希碱 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的取代的吲哚曼尼希碱，它们的制备方法，含有所述化合物的药剂和所述化合物在制备药剂，尤其是用于治疗疼痛的药剂中的用途。在式(I)中，R1、R2、R4-R7具有在权利要求1中的意义，R3＝式(a)和R13＝(取代的)苯基。

Description

取代的吲哚曼尼希碱
本发明涉及取代的吲哚曼尼希碱，它们的制备方法，含有这些化合物的药剂和这些化合物制备药剂的用途。
疼痛是一种基本的临床症状。对有效的疼痛治疗有着广泛的需要。适合于所述患者的对于疼痛的慢性状态和非-慢性状态的靶向治疗作用的迫切需要，已记载在镇痛应用和伤害感受的基础研究领域中近年来发表的大量科学著作中，而所述靶向治疗被认为是对疼痛患者的成功的和满意的治疗。
常用的阿片样物质，如吗啡，在重度疼痛至剧烈疼痛的治疗上是有效的。然而，它们具有伴随的不需要的症状，特别是呼吸道抑制、呕吐、镇静、便秘和产生耐药性。
曲马朵盐酸盐-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)-环己醇在具有对中枢神经系统的作用的镇痛剂中占有特殊的位置，因为这种活性化合物对疼痛产生强效的抑制作用而无阿片样物质的副作用(J.Pharmacol.Exptl.Ther.267，33(1993))。涉及其它的疼痛-抑制剂的研究正在世界范围内进行。
因此本发明的目的是提供新的化合物，该化合物特别适合于作为药剂中的活性化合物。这些活性化合物应特别适合于疼痛的治疗和适合于治疗炎性反应和过敏反应、药物滥用和/或酒精滥用、腹泻、胃炎、溃疡、心血管疾病、尿失禁、抑郁、休克状态、偏头痛、嗜眠症、体重过重、哮喘、青光眼、多动综合征、动力缺乏、食欲过盛、食欲缺乏和/或强直性昏厥、用于焦虑症、用于增加警惕性和/或增加性欲。
根据本发明，通过提供下面通式I的取代的吲哚曼尼希碱可达到此目的，该化合物具有显著的镇痛作用，尤其是还针对慢性疼痛，而且该化合物适用于治疗/抑制炎性反应和过敏反应、药物滥用和/或酒精滥用、腹泻、胃炎、溃疡、心血管疾病、尿失禁、抑郁、休克状态、偏头痛、嗜眠症、体重过重、哮喘、青光眼、多动综合征、动力缺乏、食欲过盛、食欲缺乏和/或强直性昏厥、用于焦虑症、用于增加警惕性和/或增加性欲。
因此本发明涉及通式I的取代的吲哚曼尼希碱和/或它们的外消旋体、对映体、非对映体和/或相应的碱和/或生理学上可耐受酸的相应的盐
Figure C0081773100191
其中
R1为H、C1-10-烷基或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选为H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基连接的芳基，特别优选为H或C1-2-烷基，
R2为H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHR8、SR9、OR10、SO2NH2、SO2NHR21、CO(OR11)、CH2CO(OR12)、COR19、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选为H、Cl、F、NO2、OR10、CO(OR11)、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基连接的芳基，特别优选为H、C1-2-烷基或未取代的苯基，
R3为CH(R13)N(R14)(R15)，
R4、R5、R6、R7可相同或不同，为H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、NHR8、SR9、OR10、SO2NH2、SO2NHR21、CO(OR11)、CH2CO(OR12)、COR19、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选为H、Cl、F、NO2、OR10、CO(OR11)、芳基、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基连接的芳基，特别优选为H、NO2、C1-2-烷基或未取代的苯基，
R8为H、COR16或C1-10-烷基或芳基，优选为C1-6-烷基，
R9为H或C1-10-烷基或芳基，优选为C1-6-烷基或苯基，
R10为H、COR17、C1-10-烷基或芳基，或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选为H、C1-6-烷基或通过C1-12-亚烷基连接的芳基，
R11为H或C1-10-烷基或芳基，优选为H或C1-6-烷基，
R12为H、C1-10-烷基或芳基，优选为C1-6-烷基，
R13为未取代的苯基或由下列基团至少一取代的苯基：C1-4-烷基、C1-3-烷氧基、卤素、CF3、CN、O-苯基或OH，优选为未取代的苯基或由下列基团至少一取代的苯基：甲基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br或CF3，特别优选为未取代的苯基或2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基苯基、2，3-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，4，5-三甲氧基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基，
特别优选未取代的苯基，
R14、R15可相同或不同，表示分支或未分支的、饱和的或不饱和的、未取代的或至少一取代的C1-6-烷基，或未取代的或至少一取代的苯基、苄基或苯乙基，优选饱和的、未取代的或至少一取代的C1-6-烷基，特别优选CH3基团，
或R14和R15一起表示(CH2)n，其中n为3-6的整数，或(CH2)2O(CH2)2，优选(CH2)n，其中n为4或5，
R16为C1-10-烷基、芳基或杂芳基，优选为C1-6-烷基，
R17为C1-10-烷基，优选为C1-6-烷基，
R18为C1-10-烷基、芳基、杂芳基或萘基，优选为C1-6-烷基，
R19为H、NHNH2、NHR20、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选为C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基连接的芳基，
R20为H、C1-10-烷基、芳基或杂芳基，或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选为C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基连接的芳基，R21为H、COR17、C1-10-烷基或芳基，或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选为H、C1-6-烷基或通过C1-2-亚烷基连接的芳基，其中基团R3为CH(R13)N(R14)(R15)的化合物的外消旋体排除在外，且在每种情况下
基团R4-R7和R2为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5和基团R1为H、CH3或苄基
或
基团R4-R7和R2为H，基团R13为苯基，基团R14、R15各为CH3和基团R1为H、CH3或苄基
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为2-氯-苯基，基团R14和R15各为CH3或基团R14和R15一起为(CH2)2O(CH2)2，基团R2为COOR11和基团R11为C2H5和相应的盐酸盐
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5，基团R2为COOR11和基团R11为CH3，为盐酸盐
或
基团R4-R7和R2为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)4，基团R1为H、CH3、CH2-CH＝CH2或4-氯代苄基和对于R1为CH3，也为该化合物的相应的盐酸盐
或
基团R4-R7、R1和R2为H，基团R13为苯基，基团R14为苯基和基团
R15为4-乙氧基苯基
或
基团R4-R7为H，基团R13为2，4，6-三甲氧基苯基，基团R14和R15一起为(CH2)2O(CH2)2，基团R1为CH3和基团R2为苯基
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基、2-羟基苯基或2-羟基-5-甲基苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5和基团R2为CH3和对于R13为苯基，也为相应的硫酸氢盐
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基、基团R14和R15一起为(CH2)2O(CH2）2，基团R2为CH3和该化合物的相应的硫酸氢盐
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5，基团R2为COOR11和基团R11为CH3，为盐酸盐
或
基团R1、R4、R6、R7为H，基团R2为COOR11，基团R11为C2H5，基团R14和R15各为CH3，基团R13为2-氯代苯基和基团R5为3-[(2-氯代苯基)-二甲基氨基甲基]-5-亚甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯或3-[(2-氯代苯基)-二甲基氨基甲基]-5-hydroxate-1H-吲哚-2-羧酸乙酯。
优选将烷基理解为被下列基团至少一取代的烃基：卤素、OH、CN或CF3，特别优选被F、Cl、Br或OH一取代。如果这些烷基含有一个以上的取代基，则这些取代基可以是相同的或不同的。所述烷基可以是分支的、未分支的或环状的。在烷基中，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、庚基、壬基或癸基是特别优选的。
优选将芳基理解为被下列基团至少一取代的苯基或萘基：OH、卤素(优选F、Br或C1)、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基。未取代的或取代的苯基也可以与其它的环稠合。在芳基中，2-、3-和4-溴代苯基、4-溴-2-氟代苯基、5-溴-2-氟代苯基、3-溴-4-氟代苯基、4-叔丁基苯基、2-氯-4-氟代苯基、2-氯-6-氟代苯基、4-氰基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-、3-和4-氟代苯基、2-甲氧基苯基、2-、3-和4-甲基苯基、3-苯氧基苯基、2-和4-三氟甲基苯基或3，4，5-三甲氧基苯基是特别优选的。
杂芳基可被理解为具有至少一个杂原子，优选氮和/或氧和/或硫，特别优选氮和/或氧，且该杂原子可优选被卤素、CN、CF3或OH基团取代的芳族化合物。所述杂芳基特别优选为取代的或未取代的噻吩、吡咯基或糠基。
特别优选下列取代的吲哚曼尼希碱：
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
[(5-氟-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
[(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-4-醇，
二甲基-[(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
乙酸3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-4-基酯，
{[2-(4-氯代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺，
5-苄氧基-3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
二甲基-[(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
二甲基-[(2-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
[(6-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
{[2-(4-氟代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺，
{[2-(3-氯-4-氟代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺，
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸，
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
1-甲基-3-(吗啉-4-基-苯基甲基)-1H-吲哚，
3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-甲基-1H-吲哚，
1-乙基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚，
3-[(2-氯代苯基)-哌啶-1-基-甲基]-1-乙基-2-苯基-1H-吲哚，
1-乙基-2-苯基-3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚，
1-乙基-3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚，
2-苯基-3-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚，
2-苯基-3-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚，
3-[(2-氯代苯基)-哌啶-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚，
二甲基-[(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺，
2-苯基-3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚，
3-[(2-甲氧基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚，
4-甲基-3-(哌啶-1-基-邻甲苯基-甲基)-1H-吲哚，
3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-4-甲基-1H-吲哚，
5-苄氧基-3-(苯基-哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚，
[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基甲基]-二甲胺，
7-乙基-3-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-1H-吲哚，
3-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚，
5-氯-3-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-1H-吲哚，
5-氯-3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吲哚，
5-苄氧基-3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吲哚，
[(2-甲氧基苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基]-苯基-甲基}-二甲胺，
3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚，
1-甲基-3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚，
3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚，
[(1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
5-苄氧基-3-(苯基-吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚，
[(5-溴-2-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(5-溴-2-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-溴-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-溴-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3-溴-苯基)-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3-溴-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-4-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-4-氟-苯基)-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
{(2-氯-6-氟-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-3-基]-甲基}-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3-氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2，3-二氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2，4-二氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2，3-二甲氧基-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
3-[(2，3-二甲氧基-苯基)-二甲基氨基-甲基]-4，7-二氢-1H-吲哚-6-羧酸，
3-[(2，3-二甲氧基-苯基)-二甲基氨基-甲基]-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸，
[(3，4-二甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[[2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-二甲胺，
[(3，4-二甲氧基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3，4-二甲氧基-苯基)-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3，4-二甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-甲基)-二甲胺，
[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-二甲胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(2-氟-苯基)-甲基]-二甲胺，
[(4-氟-苯基)-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺，
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-二甲基-胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-间-甲苯基-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-对-甲苯基-甲基]-胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-对-甲苯基-甲基]-二甲基-胺，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-胺，
[(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-二甲胺，
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-胺，
[[2-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-二甲胺，
[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-二甲基-胺，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-胺。
本发明也提供制备通式I的取代吲哚曼尼希碱的方法，其特征在于使通式II的芳族醛化合物
其中R13具有根据通式I的含义，与通式III的仲胺反应
其中R14和R15具有根据通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物
该反应在碱，优选碳酸钾或硼酸酐的存在下，优选在-10至110℃的温度下，在溶液(优选在有机溶剂，特别优选在甲苯)中进行，
这些通式IV的缩醛胺化合物(无需进一步纯化)再与酰氯(优选乙酰氯)在无水溶剂(优选乙醚)中反应，得到通式V的亚铵盐
Figure C0081773100283
这些通式V的亚铵盐(无需进一步纯化)再与通式VI的吲哚和/或取代的吲哚化合物
其中基团R3为H和基团R1、R2、R4-R12和R16-R21具有根据通式I的含义，在溶液，优选在乙腈和/或甲苯中反应，然后将以这种方法得到的通式I的吲哚曼尼希碱通过洗涤和/或提取，优选通过用丙酮洗涤纯化，并通过常规方法分离。
本发明也提供制备通式I的取代吲哚曼尼希碱的其它方法，其中基团R1不为H和基团R2-R21具有根据通式I的含义，其特征在于使通式II的芳族醛化合物
Figure C0081773100292
其中R13具有根据通式I的含义，与通式III的仲胺反应
Figure C0081773100293
其中基团R14和R15具有根据通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物
该反应在碱，优选碳酸钾或硼酸酐的存在下，优选在-10至110℃的温度下，在溶液(优选在有机溶剂，特别优选在甲苯)中进行，
这些通式IV的缩醛胺化合物(无需进一步纯化)再与酰氯(优选乙酰氯)在无水溶剂(优选乙醚)中反应，得到通式V的亚铵盐
Figure C0081773100302
这些通式V的亚铵盐(无需进一步纯化)再与通式VI的吲哚和/或取代的吲哚化合物
其中基团R1和R3各为H及基团R2、R4-R12和R16-R21具有根据通式I的含义，在溶液，优选在乙腈和/或甲苯中反应，然后将以这种方法得到的通式VI的化合物，其中R1为H和基团R2-R21具有根据通式I的含义，与通式XR22的化合物在溶液(优选二甲亚砜)中反应，在通式XR22中，R22表示C1-10烷基或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，优选C1-6烷基或通过C1-2-亚烷基连接的芳基，和X为Cl、Br或I(优选C1)，该反应在碱(优选三乙胺或叔丁醇钾)的存在下，优选在10至150℃的温度下进行，然后将以这种方法得到的通式I的化合物，其中R1表示C1-10烷基或通过C1-6-亚烷基连接的芳基或杂芳基，其它基团R2-R21具有根据通式I的含义，通过过滤纯化，优选通过清除树脂过滤纯化，特别优选通过结合聚合物的三(2-氨基乙基)-胺(Novabiochem，Bad Soden)和/或3-(3-巯基苯基)丙烷-酰胺基甲基聚苯乙烯(Argonaut，Muttenz，Switzerland)过滤纯化，及通过常规方法分离。
根据本发明的取代的吲哚曼尼希碱的合成优选在购自Zymark的根据如下所述的图1和图2的自动单元中进行。
以本领域专家已知的方法，采用生理学上可耐受的酸，优选使用盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸，可以将根据本发明的通式I的取代吲哚曼尼希碱转化为它们的盐。成盐的过程优选在溶剂，特别优选在乙醚、二异丙基醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮中进行。最优选成盐的过程在甲基乙基酮中，用三甲基氯代硅烷进行。
根据本发明的通式I的取代吲哚曼尼希碱在毒理学上是可接受的，因而是合适的药用活性化合物。
因此，本发明也提供包含作为活性化合物的至少一种通式I的取代的吲哚曼尼希碱和任选的其它活性化合物和/或辅助物质的药剂。
所述药剂也可优选包含作为活性化合物的至少一种通式I的取代的吲哚曼尼希碱的对映体的混合物，所述混合物优选不含有等摩尔量的对映体。特别优选所述对映体之一的相对比例为基于该对映体混合物的5-45％摩尔，最优选10-40％摩尔。
所述药剂优选用于治疗疼痛/或镇痛，特别是慢性疼痛，和/或炎性反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酒精滥用和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管疾病和/或尿失禁和/或抑郁和/或休克状态和/或偏头痛和/或嗜眠症和/或体重过重和/或哮喘和/或青光眼和/或多动综合征和/或动力缺乏和/或食欲过盛和/或食欲缺乏和/或强直性昏厥和/或用于焦虑和/或用于增加警惕性和/或增加性欲。
本发明也提供至少一种根据本发明的通式I的取代吲哚曼尼希碱在制备用于治疗疼痛/或镇痛，特别是慢性疼痛，和/或炎性反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酒精滥用和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管疾病和/或尿失禁和/或抑郁和/或休克状态和/或偏头痛和/或嗜眠症和/或体重过重和/或哮喘和/或青光眼和/或多动综合征和/或动力缺乏和/或食欲过盛和/或食欲缺乏和/或强直性昏厥和/或用于焦虑和/或用于增加警惕性和/或增加性欲的药剂中的用途。
除了至少一种通式I的取代吲哚曼尼希碱外，还使用载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，以配制合适的药用制剂。辅助物质的选择取决于药剂是否经口服、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、口腔或局部(例如对皮肤、粘膜和眼感染)给予。为片剂、包衣片、胶囊、颗粒、滴剂、汁和糖浆剂形式的制剂适合于口服给予，溶液、悬浮液、易重新配制的干制剂和喷雾剂适合于胃肠外、局部和吸入给予。
为贮库型制剂的根据本发明的通式I的吲哚曼尼希碱(以溶解的形式或以贴剂)，任选加入促进透过皮肤的试剂，为适合经皮给予的制剂。根据本发明的通式I的化合物可以以延缓的方式从口服或经皮制剂形式中释放出来。
药理学研究：
1.)体外试验
通过常规高通量的筛选方法，如在John P.Devlin，HighThroughput Screening，1997，Marcel Dekker Inc.中所述的方法，对根据本发明的吲哚曼尼希碱的活性进行宽范围的试验。这些筛选方法被引入本文中作为参考，因而为本公开内容的一部分。
本发明的吲哚曼尼希碱的作用特别是通过对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体家族，对α-肾上腺素能受体和阿片样物质受体的亲和力来测定。
通过例如在M.Ch.Frink，H.-H.-Hennies，W.Englberger，M.Haurand和B.Wilffert，Arzneim.-Forsch./Drug.Res.46(III)，11，1996，1029-1036页中描述的方法进行5-羟色胺重摄取抑制(5-HT摄取抑制)的研究。同样，这些方法被引入本文中作为参考，因而成为本公开内容的一部分。
为了进行这些研究，从大鼠大脑区新分离突触小体。在每种情况下，使用所谓的“P2”部分，它根据在E.G.Gray和V.P.Whittaker，J.Anat.76，79-88页，1962中的说明制备。该文献被引入本文中作为参考，因而成为本公开内容的一部分。为测定5-HT的摄取，从雄性大鼠脑的脑桥和延髓区分离这些囊泡颗粒。
测定5-HT转运蛋白的下列特征数据：
5-HT摄取：Km＝0.084±0.011μM
Vmax：    38.13±4.52pmol/min/mg蛋白。
在每种情况下，研究的结果被表示为得自2个平行实验的均值。
2.)在小鼠扭体试验中的镇痛试验
根据本发明的化合物对苯基醌诱导的小鼠扭体的镇痛活性进行了深入研究(由I.C.Hendershot，J.Forsaith，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959)改进)。为此，使用了体重为25-30g的NMRI雄性小鼠。按每种药物剂量10只动物分组，在静脉给予试验药物后10分钟，每组小鼠经腹膜内给予，接受0.3ml/小鼠的0.02％苯基醌水溶液(苯基苯醌，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制备该溶液并于45℃水浴中贮存)。将动物各自置于观察笼中。在给予苯基醌后，通过按钮记数器对疼痛-引起的伸展运动(所谓的扭体反应定义为后肢伸展的身体伸长)的次数计数5-20分钟。仅仅接受生理盐水溶液的动物也作为对照进行试验。
在10mg/kg的标准剂量下测试各种药物。根据下面的等式计算药物对扭体反应的抑制：
Figure C0081773100341
以下实施例用于说明本发明，但并不限定总的发明思路。
实施例：
对制备通式IV的缩醛胺化合物的总的合成说明
总的合成说明1：
于20℃搅拌下，将1.0当量的通式II的具体芳醛化合物缓慢滴加至具有通式III的2.7当量的40％具体仲胺的溶液中。然后于80℃搅拌该溶液另外30分钟，然后冷却至室温，加入0.57当量碳酸钾。此时形成两相，使两相彼此分离，每次用100ml乙酸乙酯提取水相，提取3次。经碳酸钾干燥合并的有机相并除去溶剂。以此种方式获得的通式IV的缩醛胺化合物无须进一步纯化而用于随后的反应。
总的合成说明2：
将1.6当量的硼酸酐加入到1.0当量的通式II的具体芳醛化合物的80ml无水甲苯溶液中。然后在剧烈搅拌下，加入2.4当量的通式III仲胺的85ml无水甲苯溶液。通过温度的明显增加可观察到反应开始。然后于45-50℃搅拌该反应溶液另外2小时。冷却至室温后，分离出过量的硼酸酐，使滤液去掉溶剂。以此种方式获得的通式IV的缩醛胺化合物无须进一步纯化而用于随后的反应。
对合成通式V的亚铵盐的总的合成说明
总的合成说明3：
搅拌下，将1.0当量乙酰氯的无水乙醚溶液缓慢滴加至根据总的合成说明1或2制备的1.0当量通式III的缩醛胺的冰冷却溶液或悬浮液中。然后于约20℃搅拌该反应混合物过夜。此时形成沉淀，在氮气氛下采用抽吸过滤，然后在油泵真空下干燥。以此种方式获得的通式V的亚铵盐无须进一步纯化而用于随后的反应中。
对合成通式I的吲哚曼尼希碱的总的合成说明
总的合成说明4：
根据图1和图2，在购自Zymark的自动单元上进行根据本发明的吲哚曼尼希碱的合成：
图1在此包括封口站(1号)(用以封闭反应试管)、自动机1(2号)和自动机2(3号)，自动机1移动反应试管而自动机2将试剂吸移至反应试管中、可控制温度的反应装置(block)(4号)、搅拌装置(5号)和过滤装置(6号)(其中反应溶液被过滤)。
图2也包括自动机1(1号)和自动机2(2号)，这两个自动机将装有反应产物的容器带到各个工作站，在这些站对来自根据图1的自动合成单元的合成产物进行后处理。
在此将丙酮加入到在涡动器(3号)上的合成产物中，在旋转反应器(4号)中充分混合各成分，然后倾析出丙酮。
对于合成而言，提供具有螺纹的圆底玻璃试管(直径16mm，长度125mm)，该试管可手工安装搅拌器并在封口站(1号)用具有隔膜的螺帽封闭。通过自动机1(2号)将该试管置于反应装置中，其温度控制在0℃。自动机2(3号)按顺序吸移下列试剂：
1.)1ml 0.1M的通式VI的吲哚或取代的吲哚化合物的乙腈溶液
2.)1.2ml 0.1M的通式V的亚铵盐的乙腈溶液。
如在以下实施例中所述预先制备亚铵盐。此后，于15℃在搅拌装置之一(5号)搅拌反应混合物665分钟。然后在过滤站(6号)过滤该反应溶液。
首先经真空离心除去溶剂。然后将带有试管的试管架手工置于图2所示的自动处理单元(3号)中。将2ml丙酮加入到在涡动器上的反应混合物中。在旋转反应器(4号)中充分混合各成分10分钟，最后倾出丙酮。将该过程再进行3次，最后以真空离心除去溶剂。
对合成通式I的N-烷基化吲哚曼尼希碱的总的合成说明
总的合成说明5：
用1.0当量氢氧化钾处理1.0当量通式I的吲哚曼尼希碱(其中R1＝H)的无水二甲亚砜溶液15分钟，然后加入1.0当量的烷基化剂(R12-Hal)，随后于约20℃搅拌该混合物另外24小时。然后向其中加入3.0当量3-(3-巯基苯基)-丙烷-酰胺基甲基聚苯乙烯，使各成分互相反应另外3小时，滤出PS树脂，真空浓缩滤液。使以这种方式获得的残留物溶于1∶1二氯甲烷/水的混合物中，搅拌该混合物30分钟，分离各相，用二氯甲烷提取水相3次，每次20ml。经硫酸镁干燥合并的有机相并除去溶剂。
对合成通式I的N-酰基化吲哚曼尼希碱的总的合成说明
总的合成说明6：
用1.0当量氢氧化钾处理1.0当量通式I的吲哚曼尼希碱(其中R1＝H)的无水二甲亚砜溶液15分钟，然后加入1.0当量的酰基化试剂(R1-Hal)，随后于约20℃搅拌该混合物另外24小时。然后向其中加入3.0当量结合聚合物的三(2-氨基乙基)胺，使各成分互相反应另外3小时，滤出PS树脂，真空浓缩滤液。使以这种方式获得的残留物溶于1∶1二氯甲烷/水的混合物中，搅拌该混合物30分钟，分离各相，用二氯甲烷提取水相3次，每次20ml。经硫酸镁干燥合并的有机相并除去溶剂。
实施例1：
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
第1步
氯化亚苄基-二甲基-铵
根据总的合成说明1，使32.0ml(0.213mol)二甲胺溶液与8.0ml(0.079mol)苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与4.7ml(0.079mol)乙酰氯反应，得到9.5g(相当于理论计算得量的70.7％)的氯化亚苄基-二甲基-铵。
第2步
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
根据总的合成说明4，由1H-吲哚-2-羧酸乙酯和氯化亚苄基-二甲基-铵进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：323.2，278.4(M*)。
实施例2：
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据总的合成说明4，由1H-吲哚-2-羧酸和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：295.2，250.4，206.6(M*)。
实施例3：
[(5-氟-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由5-氟-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：313.3，268.3，224.6(M*)。
实施例4：
[(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：310.5(M*)。
实施例5：
[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由5-甲氧基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：325.1，280.3(M*)。
实施例6：
Figure C0081773100401
3-(二甲基氨基苯基甲基)-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸
根据总的合成说明4，由5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：310.6，266.4，222.5(M*)。
实施例7：
Figure C0081773100402
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：220.5(M*)。
实施例8：
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-4-醇
根据总的合成说明4，由4-羟基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：267.1，222.5(M*)。
实施例9：
Figure C0081773100412
二甲基-[(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺
根据总的合成说明4，由4-甲基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：220.5(M*)。
实施例10：
Figure C0081773100421
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：240.6(M*)。
实施例11：
Figure C0081773100422
[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由5-苄氧基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：312.4(M*)。
实施例12：
乙酸3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-4-基酯
根据总的合成说明4，由乙酸1H-吲哚-4-基酯和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：264.3，222.5(M*)。
实施例13：
Figure C0081773100432
{[2-(4-氯代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(4-氯代苯基)-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：316.3(M*)。
实施例14：
Figure C0081773100441
5-苄氧基-3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸
根据总的合成说明4，由5-苄氧基-1H-吲哚-2-羧酸和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：401.1，356.3，312.4(M*)。
实施例15：
Figure C0081773100442
二甲基-[(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-5-硝基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：265.4，235.6(M*)。
实施例16：
Figure C0081773100451
二甲基-[(6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺
根据总的合成说明4，由6-硝基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：251.4(M*)。
实施例17：
Figure C0081773100452
[(6-氟-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由6-氟-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：224.4(M*)。
实施例18：
Figure C0081773100461
{[2-(4-氟代-苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(4-氟代苯基)-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：300.5，224.5(M*)。
实施例19：
{[2-(3-氯-4-氟代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(3-氯-4-氟代苯基)-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：334.4(M*)。
实施例20：
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由7-乙基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：234.5(M*)。
实施例21：
Figure C0081773100472
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸
根据总的合成说明4，由1H-吲哚-6-羧酸和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：264.4，250.5(M*)。
实施例22：
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺
根据总的合成说明4，由1-甲基-1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：265.1(M*)。
实施例23：
Figure C0081773100482
1-甲基-3-(吗啉-4-基-苯基甲基)-1H-吲哚
第1步
氯化4-亚苄基-吗啉-4-鎓
根据总的合成说明2，使17.9ml(0.200mol)吗啉与10.1ml(0.100mol)苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与6.0ml(0.100mol)乙酰氯反应，得到10.1g(相当于理论计算得量的48％)的氯化4-亚苄基-吗啉-4-鎓。
第2步
1-甲基-3-(吗啉-4-基-苯基甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1-甲基-1H-吲哚和氯化4-亚苄基-吗啉-4-鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：220.4(M*)。
实施例24：
Figure C0081773100491
3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-甲基-1H-吲哚
第1步
氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓
根据总的合成说明2，使6.9ml(0.084mol)吡咯烷与4.8g(0.035mol)2-甲氧基苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与2.1ml(0.035mol)乙酰氯反应，得到6.2g(相当于理论计算得量的78％)的氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓。
第2步
3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1-甲基-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1-甲基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：250.4(M*)。
实施例25：
Figure C0081773100501
1-乙基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚
第1步
氯化1-(2-甲基-亚苄基)-吡咯烷鎓
根据总的合成说明2，使8.2ml(0.100mol)吡咯烷与7.0g(0.050mol)2-甲基苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与3.9g(0.050mol)乙酰氯反应，得到6.6g(相当于理论计算得量的63％)的氯化1-(2-甲基-亚苄基)-吡咯烷鎓。
第2步
1-乙基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲基-亚苄基)-吡咯烷鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：324.4(M*)。
实施例26：
3-[(2-氯代苯基)-哌啶-1-基-甲基]-1-乙基-2-苯基-1H-吲哚
第1步
氯化1-(2-氯代-亚苄基)-哌啶鎓
根据总的合成说明2，使8.5g(0.100mol)哌啶与7.0g(0.050mol)2-氯代苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与3.9g(0.050mol)乙酰氯反应，得到7.1g(相当于理论计算得量的58％)的氯化1-(2-氯代-亚苄基)-哌啶鎓。
第2步
3-[(2-氯代苯基)-哌啶-1-基-甲基]-1-乙基-2-苯基-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-氯代-亚苄基)-哌啶鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：344.4(M*)。
实施例27：
Figure C0081773100521
1-乙基-2-苯基-3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚
第1步
氯化1-亚苄基-吡咯烷鎓
根据总的合成说明2，使16.4ml(0.200mol)吡咯烷与10.1ml(0.100mol)苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与6.0ml(0.100mol)乙酰氯反应，得到14.1g(相当于理论计算得量的72％)的氯化1-亚苄基-吡咯烷鎓。
第2步
1-乙基-2-苯基-3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化1-亚苄基-吡咯烷鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：310.5(M*)。
实施例28：
Figure C0081773100531
1-乙基-3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-2-苯基-IH-吲哚
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓(根据实施例24制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：340.4(M*)。
实施例29：
Figure C0081773100532
2-苯基-3-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲基-亚苄基)-吡咯烷鎓(根据实施例25制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：296.5(M*)。
实施例30：
第1步
氯化1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓
根据总的合成说明2，使9.5ml(0.096mol)哌啶与4.7ml(0.040mol)2-甲基苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与2.4ml(0.040mol)乙酰氯反应，得到5.8g(相当于理论计算得量的65％)的氯化1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓。
第2步
2-苯基-3-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：296.5(M*)。
实施例31：
Figure C0081773100551
3-[(2-氯代苯基)-哌啶-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-氯代-亚苄基)-哌啶鎓(根据实施例26制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：316.5(M*)。
实施例32：
Figure C0081773100552
二甲基-[(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基甲基]-胺
第1步
氯化二甲基-(2-甲基-亚苄基)-铵
根据总的合成说明1，使14.0ml(0.108mol)二甲胺溶液与4.6ml(0.040mol)2-甲基苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与2.4ml(0.040mol)乙酰氯反应，得到5.3g(相当于理论计算得量的73％)的氯化二甲基-(2-甲基-亚苄基)-铵。
第2步
二甲基-[(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-苯基-1H-吲哚和氯化二甲基-(2-甲基-亚苄基)-铵进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：296.6(M*)。
实施例33：
2-苯基-3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由2-苯基-1H-吲哚和氯化1-亚苄基-吡咯烷鎓(根据实施例27制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：282.5(M*)。
实施例34：
Figure C0081773100571
3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓(根据实施例24制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：312.3(M*)。
实施例35：
Figure C0081773100572
4-甲基-3-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由4-甲基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲基-亚苄基)-哌啶鎓(根据实施例30制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：234.5(M*)。
实施例36：
Figure C0081773100581
3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-4-甲基-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由4-甲基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓(根据实施例24制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：250.4(M*)。
实施例37：
5-苄氧基-3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚
第1步
氯化1-亚苄基-哌啶鎓
根据总的合成说明2，使19.8ml(0.200mol)哌啶与10.1ml(0.100mol)苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与6.0ml(0.100mol)乙酰氯反应，得到11.7g(相当于理论计算得量的56％)的氯化1-亚苄基-哌啶鎓。
第2步
5-苄氧基-3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由5-苄氧基-1H-吲哚和氯化1-亚苄基-哌啶鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：397.3，312.5(M*)。
实施例38：
[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基甲基]-二甲基胺
根据总的合成说明4，由5-苄氧基-1H-吲哚和氯化二甲基-(2-甲基-亚苄基)-铵(根据实施例32制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：326.5(M*)。
实施例39：
Figure C0081773100592
7-乙基-3-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-1H-吲哚
第1步
氯化4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓
根据总的合成说明2，使18.8ml(0.216mol)吗啉与12.4g(0.09mol)2-甲氧基苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与5.3ml(0.110mol)乙酰氯反应，得到7.61g(相当于理论计算得量的38％)的氯化4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓。
第2步
7-乙基-3-[(2-甲氧基苯基)-吗啉-4-基-甲基]-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由7-乙基-1H-吲哚和氯化4-(2-甲氧基-亚苄基)-吗啉-4-鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：264.3(M*)。
实施例40：
3-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚
第1步
氯化1-(2-甲氧基亚苄基)-哌啶鎓
根据总的合成说明2，使18.4g(0.216mol)哌啶与25.9g(0.090mol)2-甲氧基苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与5.3ml(0.11mol)乙酰氯反应，得到13.4g(相当于理论计算得量的62％)的氯化1-(2-甲氧基亚苄基)-哌啶鎓。
第2步
3-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由2-苯基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基亚苄基)-哌啶鎓进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：312.3(M*)。
实施例41：
5-氯-3-[(2-甲氧基苯基)-哌啶-1-基-甲基]-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-哌啶鎓(根据实施例40制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：355.0，270.3(M*)。
实施例42：
Figure C0081773100612
5-氯-3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓(根据实施例24制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：340.9，270.2(M*)。
实施例43：
Figure C0081773100621
5-苄氧基-3-[(2-甲氧基苯基)-吡咯烷-1-基-甲基]-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由5-苄氧基-1H-吲哚和氯化1-(2-甲氧基-亚苄基)-吡咯烷鎓(根据实施例24制备)进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：412.9，342.3(M*)。
实施例44：
[(2-甲氧基苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
第1步
氯化(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-铵
根据总的合成说明1，使17.0ml(0.135mol)二甲胺溶液与6.8g ml(0.050mol)2-甲氧基苯甲醛反应，接着根据总的合成说明3与3.0ml(0.050mol)乙酰氯反应，得到4.8g(相当于理论计算得量的48％)的氯化2-甲氧基-亚苄基-二甲基-铵。
第2步
[(2-甲氧基苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基-铵进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：250.3(M*)。
实施例45：
Figure C0081773100631
{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺
根据总的合成说明4和5，由1H-吲哚、氯化亚苄基-二甲基-铵和4-甲氧基苄基氯进行制备。
对于鉴定而言，记录ESI-MS：
MS(EI)m/z：327.1(M*)。
实施例46：
Figure C0081773100641
[(1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1H-吲哚和氯化亚苄基-二甲基-铵(根据实施例1制备)进行制备。
通过以下数据证实其结构：13C-NMR，δ＝144.35；136.73；128.30；127.89；126.55；126.28；123.32；121.20；119.96；118.75；111.72；69.67；44.49ppm。
实施例47：
3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1H-吲哚和氯化1-亚苄基-吡咯烷鎓(根据实施例27制备)进行制备。
通过ESI-MS证实其结构：质量计算值276.38g/mol，质量实测值M+H＝276.9g/mol。
实施例48：
1-甲基-3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1-甲基-1H-吲哚和氯化1-亚苄基-哌啶鎓(根据实施例37制备)进行制备。
通过ESI-MS证实其结构：质量计算值304.44g/mol，质量实测值M+H＝304.8g/mol。
实施例49：
Figure C0081773100652
3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由1H-吲哚和氯化1-亚苄基-哌啶鎓(根据实施例37制备)进行制备。
通过ESI-MS证实其结构：质量计算值290.41g/mol，质量实测值M+H＝290.9g/mol。
实施例50：
5-苄氧基-3-(苯基-吡咯烷基-甲基)-1H-吲哚
根据总的合成说明4，由5-苄氧基吲哚和氯化亚苄基-吡咯烷鎓(根据实施例27制备)进行制备。
实施例51：
[(5-溴-2-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由4-硝基吲哚和氯化(5-溴-2-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由5-溴-2-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例52：
[(5-溴-2-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(5-溴-2-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由5-溴-2-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例53：
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-苯基吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例54：
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-乙基吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例55：
[(2-氯-6-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由4-硝基吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例56：
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例57：
[(2-溴-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由4-硝基吲哚和氯化(2-溴-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-溴-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例58：
[(2-溴-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(2-溴-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-溴-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例59：
[(3-溴-苯基)-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由7-乙基吲哚和氯化(3-溴-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由3-溴-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例60：
[(3-溴-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(3-溴-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由3-溴-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例61：
[(4-叔丁基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-甲基吲哚和氯化(4-叔丁基-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由4-叔丁基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例62：
[(4-叔丁基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基吲哚和氯化(4-叔丁基-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由4-叔丁基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例63：
[(4-叔丁基-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(4-叔丁基-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由4-叔丁基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例64：
[(2-氯-4-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由4-硝基吲哚和氯化(2-氯-4-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-4-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例65：
[(2-氯-4-氟-苯基)-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由4-甲基吲哚和氯化(2-氯-4-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-4-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例66：
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-苯基吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例67：
{(2-氯-6-氟-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-3-基]-甲基}-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(4-氯代苯基)-吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例68：
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例69：
[(3-氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(3-氯-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由3-氯-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例70：
[(2，3-二氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(2，3-二氯-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2，3-二氯-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例71：
[(2，4-二氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基吲哚和氯化(2，4-二氯-亚苄基)-二甲基-铵(根据实施例24，由2，4-二氯-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例72：
[(4-叔丁基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化(4-叔丁基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由4-叔丁基苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例73：
[(2-氯-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(2-氯-4-氟-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-氯-4-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例74：
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(2-氯-6-氟-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-氯-6-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例75：
[(2，3-二甲氧基-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由4-硝基-1H-吲哚和氯化(2，3-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2，3-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例76：
3-[(2，3-二甲氧基-苯基)-二甲基氨基-甲基]-4，7-二氢-1H-吲哚-6-羧酸
根据总的合成说明4，由1H-吲哚-6-羧酸和氯化(2，3-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2，3-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例77：
3-[(2，3-二甲氧基-苯基)-二甲基氨基-甲基]-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸
根据总的合成说明4，由1H-吲哚-5-羟基-2-羧酸和氯化(2，3-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2，3-二甲氧基-氟代-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例78：
[(3，4-二甲氧基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(3，4-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3，4-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例79：
[[2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚和氯化(3，4-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3，4-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例80：
[(3，4-二甲氧基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化(3，4-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3，4-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例81：
[(3，4-二甲氧基-苯基)-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由7-乙基-1H-吲哚和氯化(3，4-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3，4-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例82：
[(3，4-二甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-甲基-1H-吲哚和氯化(3，4-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3，4-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例83：
[(3，4-二甲氧基-苯基)-[2-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和氯化(3，4-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3，4-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例84：
[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3，4-二甲氧基-苯基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-吲哚和氯化(3，4-二甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3，4-二甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例85：
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(2-氟-苯基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化(2-氟-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例86：
[(4-氟-苯基)-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由4-甲基-1H-吲哚和氯化(4-氟-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由4-氟-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例87：
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由7-乙基-1H-吲哚和氯化(2-甲氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-甲氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例88：
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(2-甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例89：
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由7-乙基-1H-吲哚和氯化(2-甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例90：
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由1-甲基-1H-吲哚和氯化(2-甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例91：
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-二甲基-胺
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化(2-甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例92：
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-间-甲苯基-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化(3-甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例93：
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-对-甲苯基-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(4-甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由4-甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例94：
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-对-甲苯基-甲基]-二甲基-胺
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化(4-甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由4-甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例95：
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(3-苯氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-苯氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例96：
[(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由1-乙基-2-苯基-1H-吲哚和氯化(3-苯氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-苯氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例97：
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由7-乙基-1H-吲哚和氯化(3-苯氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-苯氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例98：
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由1-甲基-1H-吲哚和氯化(3-苯氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-苯氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例99：
[[2-(4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-二甲胺
根据总的合成说明4，由2-(4-氟-苯基)-1H-吲哚和氯化(3-苯氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-苯氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例100：
[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1H-吲哚-3-基]-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-(3-氯-4-氟-苯基)-甲基-1H-吲哚和氯化(3-苯氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-苯氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例101：
二甲基-[(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-(3-苯氧基-苯基)-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由4-甲基-1H-吲哚和氯化(3-苯氧基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由3-苯氧基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例102：
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-二甲基-胺
根据总的合成说明4，由5-氯-1H-吲哚和氯化(2-三氟甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由2-三氟甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
实施例103：
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-胺
根据总的合成说明4，由2-甲基-1H-吲哚和氯化(4-三氟甲基-亚苄基)-二甲基铵(根据实施例44，由4-三氟甲基-苯甲醛和二甲胺制备)进行制备。
药理学研究
1.)体外试验
如上所述测定根据本发明的吲哚曼尼希碱的活性。
研究中的根据本发明的通式1的化合物适合于用作人α-肾上腺素能受体的α2-亚型的配体，所述亚型受体对痛觉具有重要性。
借助于如在John P.Devlin，High Throughput Screening，MarcelDekker Inc.1997，307-316页中描述的SPA试验已测定出根据本发明的化合物对α-肾上腺素能受体的这种α2-亚型的亲和力。该文献引入到本文中作为参考，并因此成为本公开内容的一部分。在每种情况下测定根据本发明的化合物在10μM浓度下的亲和力。
选择的研究的结果在下表1中给出：
表1：
  实施例号   对α2(人)的％抑制率，10μM
  36   67
  50   51
  34   95
  30   40
  7   68
  15   40
  51   43
  52   37
  53   38
  54   55
  55   49
  56   39
  57   64
  58   82
  59   37
  60   66
  61   63
  62   51
  63   60
  64   48
  65   42
  66   44
  67   36
  68   88
  69   75
  70   63
  71   50
而且研究的根据本发明的化合物也显示5-羟色胺重摄取的抑制作用。
5-羟色胺重摄取抑制的选择的研究结果再现于下表2中：
表2：
  实施例号  5HT摄取的％抑制率
  44  48
  72  60
  73  41
  74  72
  75  39
  76  42
  77  38
  78  73
  79  50
  80  42
  81  68
  82  42
  83  39
  84  44
  85  44
  86  41
  87  50
  88  62
  89  45
  90  44
  91  49
  92  46
  93  78
  94  64
  95  70
  96  55
  97  79
  98  66
  99  42
  100  48
  101  41
  102  42
  103  74
2.)在小鼠扭体试验中的镇痛试验
如上所述，进行根据本发明的化合物对苯基醌诱导的小鼠扭体的镇痛活性的深入研究。
研究的根据本发明的化合物显示镇痛作用。
选择的扭体研究的结果概括于下表3中。
表3：在小鼠扭体试验中的镇痛试验
  实施例号   扭体反应的％抑制率
  22   39
  23   75
  46   41
  47   57
  48   6
  49   82

Claims (59)

1.通式I的取代的吲哚曼尼希碱或它们的外消旋体、对映体、非对映体或相应的碱或生理学上可耐受酸的相应的盐
Figure C008177310002C1
其中
R1为H、C1-6-烷基或者通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，
R2为H、F、Cl、Br、CF3、CN、OR10、CO(OR11)、CH2CO(OR12)、COR19、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R3为CH(R13)N(R14)(R15)，
R4、R5、R6、R7可相同或不同，为H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、OR10、CO(OR11)、CH2CO(OR12)、COR19、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R10为H、COR17、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，或者通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，
R11为H、C1-6-烷基或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R12为H、C1-6-烷基或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R13为未取代的苯基或由下列基团至少一取代的苯基：C1-4-烷基-、卤素-、CF3-、CN-或OH，
R14、R15可相同或不同，表示分支或未分支的、饱和C1-6-烷基，
或R14和R15一起表示(CH2)n，其中n为3-6的整数，或(CH2)2O(CH2)2，
R17为C1-6-烷基，
R19为NHR20、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R20为H、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
其中基团R3为CH(R13)N(R14)(R15)且在每种情况下
基团R4-R7和R2为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5和基团R1为H、CH3或苄基
或
基团R4-R7和R2为H，基团R13为苯基，基团R14、R15各为CH3和基团R1为H、CH3或苄基
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为2-氯-苯基，基团R14和R15各为CH3或基团R14和R15一起为(CH2)2O(CH2)2，基团R2为COOR11和基团R11为C2H5和相应的盐酸盐
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5，基团R2为COOR11和基团R11为CH3
或
基团R4-R7和R2为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)4，基团R1为H、CH3、CH2-CH＝CH2或4-氯代苄基和对于R1为CH3，也为该化合物的相应的盐酸盐
或
基团R4-R7、R1和R2为H，基团R13为苯基，基团R14为苯基和基团
R15为4-乙氧基苯基
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基、2-羟基苯基或2-羟基-5-甲基苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5，基团R2为CH3和对于R13为苯基，也为相应的硫酸氢盐
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基、基团R14和R15一起为(CH2)2O(CH2)2，基团R2为CH3和该化合物的相应的硫酸氢盐
或
基团R4-R7和R1为H，基团R13为苯基，基团R14和R15一起为(CH2)5，基团R2为COOR11和基团R11为CH3，为盐酸盐
或
基团R1、R4、R6、R7为H，基团R2为COOR11，基团R11为C2H5，基团R14和R15各为CH3，基团R13为2-氯代苯基和基团R5为3-[(2-氯代苯基)-二甲基氨基甲基]-5-亚甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯或3-[(2-氯代苯基)-二甲基氨基甲基]-5-hydroxate-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的化合物的外消旋体排除在外。
2.权利要求1的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R1为H和R2-R20具有根据权利要求1的含义。
3.权利要求1的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R1为C1-6-烷基，和R2-R20具有根据权利要求1的含义。
4.权利要求3的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R1为C1-2-烷基。
5.权利要求1的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R1为通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，基团R2-R20具有根据权利要求1的含义。
6.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为H和R3-R20具有根据权利要求1的含义。
7.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为C1-6-烷基，和R3-R20具有根据权利要求1的含义。
8.权利要求7的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为C1-2-烷基。
9.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为未取代的苯基和R3-R20具有根据权利要求1的含义。
10.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，其它的基团R3-R20具有根据权利要求1的含义。
11.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为Cl或F，和其它的基团R3-R20具有根据权利要求1的含义。
12.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为OR10，和其它的基团R3-R20具有根据权利要求1的含义。
13.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R2为CO(OR11)，和其它的基团R3-R20具有根据权利要求1的含义。
14.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为H，其它的特定基团R4、R5、R6或R7和R10-R20具有根据权利要求1的含义。
15.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为Cl或F，其它的特定基团R4、R5、R6或R7和R10-R20具有根据权利要求1的含义。
16.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为C1-6-烷基，其它的特定基团R4、R5、R6或R7和R10-R20具有根据权利要求1的含义。
17.权利要求16的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为C1-2-烷基。
18.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为NO2，其它的特定基团R4、R5、R6或R7和R10-R20具有根据权利要求1的含义。
19.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为OR10，其它的特定基团R4、R5、R6或R7和R10-R20具有根据权利要求1的含义。
20.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为CO(OR11)，其它的特定基团R4、R5、R6或R7和R10-R20具有根据权利要求1的含义。
21.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R4、R5、R6或R7中的至少一个为苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，其它的特定基团R4、R5、R6或R7和R10-R20具有根据权利要求1的含义。
22.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R10为H和基团R11-R20具有根据权利要求1的含义。
23.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R10为C1-6-烷基和基团R11-R20具有根据权利要求1的含义。
24.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R10为通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，和基团R11-R20具有根据权利要求1的含义。
25.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R11为H和基团R12-R20具有根据权利要求1的含义。
26.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R11为C1-6-烷基和基团R12-R20具有根据权利要求1的含义。
27.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R12为C1-6-烷基和基团R13-R20具有根据权利要求1的含义。
28.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R13为未取代的苯基或由下列基团至少一取代的苯基：甲基、叔丁基、F、Cl、Br或CF3，及基团R14-R20具有根据权利要求1的含义。
29.权利要求28的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R13为未取代的苯基或2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-叔丁基-苯基、3-叔丁基-苯基、4-叔丁基-苯基、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-溴-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、5-溴-2-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-溴-2-氟-苯基、3-溴-4-氟-苯基、3-溴-2-氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基或4-三氟甲基-苯基。
30.权利要求29的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R13为未取代的苯基。
31.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R14或R15中的至少一个为分支或未分支的、饱和C1-6-烷基，其它的特定基团R14或R15和R17-R20具有根据权利要求1的含义。
32.权利要求31的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R14或R15中的至少一个为CH3基团。
33.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R14和R15一起表示(CH2)n，其中n为4或5，及基团R17-R20具有根据权利要求1的含义。
34.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R19为C1-6-烷基及基团R20具有根据权利要求1的含义。
35.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R19为苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，及基团R20具有根据权利要求1的含义。
36.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R20为C1-6-烷基。
37.权利要求1-5中任一项的取代的吲哚曼尼希碱，其特征在于基团R20为苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代。
38.权利要求1的取代的吲哚曼尼希碱：
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
[(5-氟-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
[(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
[(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-5-羟基-1H-吲哚-2-羧酸，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-4-醇，
二甲基-[(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
乙酸3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-4-基酯，
{[2-(4-氯代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺，
5-苄氧基-3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸，
二甲基-[(2-甲基-5-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
二甲基-[(2-甲基-6-硝基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
[(6-氟-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
{[2-(4-氟代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺，
{[2-(3-氯-4-氟代苯基)-1H-吲哚-3-基]-苯基甲基}-二甲胺，
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
3-(二甲基氨基苯基甲基)-1H-吲哚-6-羧酸，
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-胺，
1-甲基-3-(吗啉-4-基-苯基甲基)-1H-吲哚，
1-乙基-2-苯基-3-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚，
3-[(2-氯代苯基)-哌啶-1-基-甲基]-1-乙基-2-苯基-1H-吲哚，
1-乙基-2-苯基-3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚，
2-苯基-3-(吡咯烷-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚，
2-苯基-3-(哌啶-1-基-邻甲苯基甲基)-1H-吲哚，
3-[(2-氯代苯基)-哌啶-1-基-甲基]-2-苯基-1H-吲哚，
二甲基-[(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺，
2-苯基-3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚，
4-甲基-3-(哌啶-1-基-邻甲苯基-甲基)-1H-吲哚，
5-苄氧基-3-(苯基-哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚，
[(5-苄氧基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基甲基]-二甲基胺，
{[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-3-基]-苯基-甲基}-二甲胺，
3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚，
1-甲基-3-(苯基哌啶-1-基-甲基)-1H-吲哚，
3-(苯基吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚[(1H-吲哚-3-基)-苯基甲基]-二甲胺，
5-苄氧基-3-(苯基-吡咯烷-1-基-甲基)-1H-吲哚，
[(5-溴-2-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(5-溴-2-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-溴-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-溴-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3-溴-苯基)-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3-溴-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-4-氟-苯基)-(4-硝基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-4-氟-苯基)-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
{(2-氯-6-氟-苯基)-[2-(4-氯-苯基)-1H-吲哚-3-基]-甲基}-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(3-氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2，3-二氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2，4-二氯-苯基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(4-叔丁基-苯基)-(1-乙基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-4-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(2-氯-6-氟-苯基)-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(2-氟-苯基)-甲基]-二甲胺，
[(4-氟-苯基)-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺，
[(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-胺
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-邻甲苯基-甲基]-二甲胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-间-甲苯基-甲基]-二甲胺，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-对-甲苯基-甲基]-胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-对-甲苯基-甲基]-二甲胺，
[(5-氯-1H-吲哚-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲基]-二甲基-胺，
二甲基-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-胺。
39.制备根据权利要求1-38中任一项的通式I的取代吲哚曼尼希碱的方法，其特征在于使通式II的芳族醛化合物
Figure C008177310011C1
其中R13具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，与通式III的仲胺反应
其中基团R14和R15具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物
该反应在碱的存在下，在溶液中进行，
这些通式IV的缩醛胺化合物无需进一步纯化再与酰氯在无水溶剂中反应，得到通式V的亚铵盐
这些通式V的亚铵盐无需进一步纯化再与通式VI的吲哚和/或取代的吲哚化合物
其中基团R3为H和基团R1、R2、R4-R12和R17-R20具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，在溶液中反应，然后将以这种方法得到的根据权利要求1-38中任一项的通式I的取代吲哚曼尼希碱通过提取和/或洗涤，并通过常规方法分离。
40.根据权利要求39的方法，其特征在于所述通式II的芳族醛化合物与通式III的仲胺反应在-10至110℃的温度下进行。
41.根据权利要求39的方法，其特征在于所述通式V的亚铵盐与通式VI的吲哚和/或取代的吲哚化合物在乙腈和/或甲苯中反应。
42.根据权利要求39的方法，其特征在于所述通式I的取代吲哚曼尼希碱通过用丙酮洗涤纯化，并通过常规方法分离。
43.制备根据权利要求1-38中任一项的通式I的取代吲哚曼尼希碱的方法，其中基团R1表示C1-6烷基、通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代和基团R2-R20具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，其特征在于使通式II的芳族醛化合物
其中R13具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，与通式III的仲胺反应
Figure C008177310013C2
其中基团R14和R15具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，得到通式IV的缩醛胺化合物
该反应在碱的存在下，在溶液中进行，
这些通式IV的缩醛胺化合物无需进一步纯化再与酰氯在无水溶剂中反应，得到通式V的亚铵盐
这些通式V的亚铵盐无需进一步纯化再与通式VI的吲哚和/或取代的吲哚化合物
其中基团R1和R3各为H及基团R2、R4-R12和R17-R20具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，在溶液中反应，然后将以这种方法得到的通式VI的化合物，其中R1为H和基团R2-R20具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，与通式XR22的化合物在溶液中反应，在通式XR22中，R22表示表示C1-6烷基、通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代和X为Cl、Br或I，该反应在碱的存在下，然后将以这种方法得到的通式I的化合物，其中R1表示C1-6烷基、通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，和其它基团R2-R20具有根据权利要求1-38中任一项的通式I的含义，通过过滤纯化并通过常规方法分离。
44.根据权利要求43的方法，其特征在于所述通式II的芳族醛化合物与通式III的仲胺的反应在-10至+110℃的温度下进行。
45.根据权利要求43的方法，其特征在于所述通式V的亚铵盐与通式VI的吲哚和/或取代的吲哚化合物在乙腈和/或甲苯中反应。
46.根据权利要求43的方法，其特征在于通式VI的化合物与通式XR22的化合物的反应在10至150℃的温度下进行。
47.权利要求43的方法，其特征在于与通式XR22的化合物的反应在二甲亚砜中进行。
48.权利要求43-47中任一项的方法，其特征在于X为Cl。
49.权利要求43-47中任一项的方法，其特征在于基团R22表示C1-6烷基。
50.权利要求43-47中任一项的方法，其特征在于与通式XR22的化合物的反应在作为碱的氢氧化钾存在下进行。
51.权利要求43-47中任一项的方法，其特征在于通式I的化合物通过经清除树脂过滤纯化。
52.权利要求51的方法，其特征在于所述清除树脂为结合聚合物的三(2-氨基乙基)-胺和/或3-(3-巯基苯基)丙烷-酰胺基甲基聚苯乙烯。
53.权利要求39-47中任一项的方法，其特征在于通式II的芳族醛化合物与通式III的仲胺在有机溶剂中反应。
54.权利要求53中任一项的方法，其特征在于有机溶剂为甲苯。
55.权利要求39-47中任一项的方法，其特征在于通式II的芳族醛化合物在作为碱的碳酸钾和/或硼酸酐存在下反应。
56.权利要求39-47中任一项的方法，其特征在于通式IV的缩醛胺化合物与乙酰氯反应，得到通式V的亚铵盐。
57.权利要求39-47中任一项的方法，其特征在于通式IV的缩醛胺化合物在无水乙醚中反应，得到通式V的亚铵盐。
58.包含作为活性化合物的至少一种通式I的取代的吲哚曼尼希碱或它们的外消旋体、对映体、非对映体或相应的碱或生理学上可耐受酸的相应的盐，以及任选的其它活性化合物或辅助物质的药剂，并且该药剂用于治疗疼痛/镇痛，和/或炎性反应和/或过敏反应和/或药物滥用和/或酒精滥用和/或腹泻和/或胃炎和/或溃疡和/或心血管疾病和/或尿失禁和/或抑郁和/或休克状态和/或偏头痛和/或嗜眠症和/或体重过重和/或哮喘和/或青光眼和/或多动综合征和/或动力缺乏和/或食欲过盛和/或食欲缺乏和/或强直性昏厥和/或用于焦虑和/或用于增加警惕性和/或增加性欲，
其中
R1为H、C1-6-烷基、或者通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，
R2为H、F、Cl、Br、CF3、CN、OR10、CO(OR11)、CH2CO(OR12)、COR19、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R3为CH(R13)N(R14)(R15)，
R4、R5、R6、R7可相同或不同，为H、F、Cl、Br、CF3、CN、NO2、OR10、CO(OR11)、CH2CO(OR12)、COR19、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，R10为H、COR17、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，或者通过C1-2-亚烷基连接的苯基或萘基，所述苯基或萘基为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代，
R11为H、C1-6-烷基或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R12为H、C1-6-烷基或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R13为未取代的或由OH、卤素、CF3、CN或C1-4-烷基至少一取代的苯基，R14、R15可相同或不同，表示分支或未分支的、饱和C1-6-烷基，或R14和R15一起表示(CH2)n，其中n为3-6的整数，或(CH2)2O(CH2)2，
R17为C1-6-烷基，
R19为NHR20、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基，
R20为H、C1-6-烷基、或者未取代的或由OH、卤素、CF3、CN、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基至少一取代的苯基或萘基。
59.权利要求58的药剂，其中所述疼痛是慢性疼痛。
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