SK8522002A3 - Substituted indole mannich bases, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same - Google Patents

Substituted indole mannich bases, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same Download PDF

Info

Publication number
SK8522002A3
SK8522002A3 SK852-2002A SK8522002A SK8522002A3 SK 8522002 A3 SK8522002 A3 SK 8522002A3 SK 8522002 A SK8522002 A SK 8522002A SK 8522002 A3 SK8522002 A3 SK 8522002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
group
alkyl
methyl
unsubstituted
Prior art date
Application number
SK852-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthias Gerlach
Corinna Maul
Original Assignee
Gruenenthal Chemie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Chemie filed Critical Gruenenthal Chemie
Publication of SK8522002A3 publication Critical patent/SK8522002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

SUBSTITUOVANÁ INDOLOVÁ MANNICHOVA ZÁSADA, SPÔSOB JEJ
PRÍPRAVY, JEJ POUŽITIE A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK, KTORÝ JU
OBSAHUJE
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných indolových Mannichových zásad, spôsobov ich prípravy, liečiv, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú a použitia týchto zlúčenín na prípravu liečiv.
Doterajší stav techniky
Bolesť je jedným zo základných klinických symptómov. Celosvetovo sa hľadá účinné ošetrenie bolesti. Urgentná potreba cieľovo orientovaného ošetrovania chronických a nechronických stavov bolesti vhodného pre pacientov, ktorým sa rozumie úspešné a dostatočné ošetrenie bolesti pacientov, je podložená veľkým počtom vedeckých prác, ktoré boli zverejnené v odbore aplikovaných analgetík a základných výskumov týkajúcich sa nervov, vedúcich bolestivé podnety v poslednom období.
Bežné opioidy, napríklad morfín, sú účinné pri ošetrovaní závažnej a veľmi závažnej bolesti. Majú však nežiaduce vedľajšie účinky, napríklad respiračnú depresiu, dávivosť, sedativne pôsobenie, zápchu a vývoj návyku.
Tramadolhydrochlorid, čo je (1RS,2RS)-2-[(dimetylamino)-metyl]-1-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, má zvláštne miesto medzi analgetikami pôsobiacimi na centrálny nervový systém, pretože táto účinná látka silne inhibuje bolesť bez vedľajších účinkov opioidov (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, str. 33, 1993). V celom svete sa uskutočňuje výskum zameraný na hľadanie ďalších účinných látok inhibujúcich bolesť.
Tento vynález sa taktiež týka nových zlúčenín, ktoré sú zvlášť vhodné ako účinné zlúčeniny pre liečivá.
Tieto účinné zlúčeniny by mali byť vhodné na ošetrovanie bolesti a tiež zvlášť na ošetrovanie zápalových a alergických reakcií, pri odvykaní od drog a/alebo alkoholu, pri hnačke, na ošetrovanie gastritídy, vredov, kardiovaskulárnych ochorení, močovej inkontinencie, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadváhy, astmy, glaukómu, hyperkinetického syndrómu, nedostatku činorodosti, bulímie, anorexie a/alebo katalepsie, na ošetrovanie pocitov úzkosti, na ošetrovanie nespavosti a/alebo na zvyšovanie libida.
Podľa vynálezu plnia úlohu podľa vynálezu substituované indolové Mannichove zásady všeobecného vzorca I, ktoré majú výrazné analgetické pôsobenie, zvlášť tiež v prípade chronickej bolesti, ktoré sú navyše vhodné na ošetrovanie zápalových a alergických reakcií, pri odvykaní od drog a/alebo alkoholu, pri zápche, na ošetrovanie gastritídy, vredov, kardiovaskulárnych ochorení, močovej inkontinencie, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadváhy, astmy, glaukómu, hyperkinetického syndrómu, nedostatku činorodosti, bulímie, anorexie a/alebo katalepsie, na ošetrovanie pocitov úzkosti, na ošetrovanie nespavosti a/alebo na zvyšovanie libida.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je substituovaná indolová Mannichova zásada všeobecného vzorca I
kde znamená
R1 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo arylovú alebo heteroarylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka a predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 2 atómami uhlíka,
R2 atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12)COR19, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú alebo heteroarylovú, alebo arylovú alebo heteroarylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka, chlóru, fluóru, nitroskupinu, skupinu OR10, CO(OR11), skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka a predovšetkým atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 2 atómami uhlika alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu,
R3 skupinu CH(R13)N(R14)(R15),
R4, R5, R6, R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlika, arylovú alebo heteroarylovú, alebo arylovú alebo heteroarylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka, chlóru, fluóru, nitroskupinu, skupinu OR10, CO(OR11), skupinu arylovú, alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka a predovšetkým atóm vodíka, nitroskupinu, skupinu alkylovú s 1 až 2 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu,
R8 atóm vodíka, skupinu COR16, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlika, alebo arylovú, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
R9 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo arylovú, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlika alebo fenylovú,
R10 atóm vodíka, skupinu COR17, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylovú alebo arylovú alebo heteroarylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlika, výhodne atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka,
R11 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylovú, výhodne atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
R12 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylovú, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
R13 nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu aspoň monosubstituovanú skupinou alkylovou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, O-fenylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu aspoň monosubstituovanú skupinou metylovou, terc-butylovou, metoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetylovou skupinou a predovšetkým nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu 2metoxyfenylovú, 3-metoxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 2-metylfenylovú, 3metylfenylovú, 4-metylfenylovú, 2-terc-butylfenylovú, 3-terc-butylfenylovú, 4terc-butylfenylovú, 2-fluórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2-brómfenylovú, 3brómfenylovú, 4-brómfenylovú, 5-bróm-2-fluórfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú,
2-chlór-5-fluórfenylovú, 2-chlór-6-fluórfenylovú, 4-bróm-2-fluórfenylovú, 3bróm-4-fluórfenylovú, 3-bróm-2-fluórfenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4- dichlórfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 2,3-dimetylfenylovú,
2,4-dimetyl-fenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2,3-dimetoxyfenylovú, 2,4- dimetoxyfenylovú, 2,5-dimetoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 3,4,5trimetoxyfenylovú, 2-trifluórmetylfenylovú, 3-trifluórmetylfenylovú alebo 4trifluórmetylfenylovú a predovšetkým hlavne však nesubstituovanú fenylovú skupinu,
R14, R15 ktoré sú rovnaké alebo rôzne, rozvetvenú alebo nerozvetvenú nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú, výhodne nasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu metylovú, alebo
R14, R15 spolu dohromady skupinu (CH2)n, kde n znamená celé číslo 3 až 6 alebo skupinu (CH2)2O(CH2)2, výhodne skupinu (CH2)n, kde n znamená číslo 4 alebo 5,
R16 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú alebo heteroarylovú, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
R17 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
R18 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú, heteroarylovú alebo naftylovú, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
R19 atóm vodíka, skupinu NHNH2, NHR20 , skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú alebo heteroarylovú, alebo arylovú alebo heteroarylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka,
R20 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú alebo heteroarylovú, alebo arylovú alebo heteroarylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka,
R21 atóm vodíka, skupinu COR17, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylovú alebo arylovú alebo heteroarylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka, a/alebo jej racemáty, enantioméry, diastereoméry a/alebo zodpovedajúce zásady a/alebo zodpovedajúce soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, s výnimkou racemátov zlúčenín, kde R3 znamená skupinu vzorca CH(R13)N(R14)(R15) a v každom prípade
R4 až R7 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady (CH2)5 a R1 atóm vodíka, metylovú alebo benzylovú skupinu, alebo
R4 až R7 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 vždy metylovú skupinu a
R1 atóm vodíka, metylovú alebo benzylovú skupinu, alebo
R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 2-chlórfenylovú skupinu, R14 a R15 vždy metylovú skupinu alebo R14 a R15 spolu dohromady skupinu vzorca (CH2)2O(CH2)2, R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 etylovú skupinu a zodpovedajúce hydrochloridy, alebo
R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)5 a R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 etylovú skupinu a zodpovedajúce hydrochloridy, alebo
R4 až R7 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)4 a R1 atóm vodíka, skupinu metylovú, CH2-CH=CH2 alebo 4-chlórbenzylovú a v prípade, že znamená R1 skupinu metylovú tiež zodpovedajúce hydrochloridy, alebo
R4 až R7, R1 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 skupinu fenylovú a R15 skupinu 4-etoxyfenylovú, alebo
R4 až R7 atóm vodíka, R13 skupinu 2,4,6-trimetoxyfenylovú, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)2O(CH2)2 a R1 skupinu metylovú a R2 skupinu fenylovú, alebo
R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 skupinu fenylovú, 2-hydroxyfenylovú alebo 2-hydroxy5-metylfenylovú, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)5 a R2 skupinu metylovú a v prípade, že znamená R13 skupinu fenylovú tiež zodpovedajúci hydrogénsulfát, alebo
R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)2O(CH2)2 a R2 skupinu metylovú a tiež zodpovedajúci hydrogénsulfát, alebo
Ί
R4 až R7 a R2 atóm vodíka, R13 skupinu fenylovú, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)5, R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 metylovú skupinu a zodpovedajúce hydrochloridy, alebo
R1, R4, R6, R7 vždy atóm vodíka, R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 etylovú skupinu, R14 a R15 vždy metylovú skupinu, R13 2-chlórfenylovú skupinu a R5 skupinu etylesteru
3-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-5-metylén-1 H-indol-2-karboxylovej kyseliny alebo skupinu etylesteru 3-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-5-hydroxát-1 H-indol-2karboxylovej kyseliny.
Alkylovými skupinami sa výhodne myslia uhľovodíkové skupiny, ktoré sú aspoň monosubstituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou obzvlášť atómom fluóru, chlóru, brómu alebo hydroxylovou skupinou. Pokiaľ alkylové skupiny obsahujú viac ako jeden substituent, sú tieto substituenty rovnaké alebo rôzne. Alkylové skupiny majú priamy alebo rozvetvený reťazec alebo sú cyklické. Ako zvlášť výhodné alkylové skupiny sa uvádzajú skupina metylová, etylová, propylová, 1-metyletylová, butylová, 1-metylpropylová, 2metylpropylová, 1,1-dimetylpropylová, 1,2-dimetylpropylová, 2,2-dimetylpropylová, hexylová, 1-metylpentylová, heptylová, nonylová alebo dekanylová skupina.
Arylovými skupinami sa výhodne myslia skupina fenylová alebo naftylová, ktoré sú aspoň monosubstituované hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, zvlášť atómom fluóru, brómu alebo chlóru, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou. Nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina môže byť tiež kondenzovaná s ďalšími cyklami. Ako zvlášť výhodnými arylovými skupinami sú skupina 2-, 3- a 4-brómfenylová, 4-bróm-2-fluórfenylová, 5-bróm-2fluórfenylová, 3-bróm-4-fluórfenylová, 4-terc-butylfenylová, 2-chlór-4-fluórfenylová, 2chlór-6-fluórfenylová, 4-kyanofenylová, 2,3-dichlórfenylová, 2,4-dichlórfenylová, 2,6dichlórfenylová, 3,4-dichlórfenylová, 2,3-dimetoxyfenylová, 3,4-dimetoxyfenylová, 2,4dimetylfenylová, 2,5-dimetylfenylová, 2-, 3- a 4-fluórfenylová, 2-metoxyfenylová, 2-, 3a 4-metylfenylová, 3-fenoxyfenylová, 2- a 4-trifluórmetylfenylová alebo 3,4,5trimetoxyfenylová skupina.
Heteroarylovou skupinou sa myslia zvyšky aromatických zlúčenín, ktoré majú aspoň jeden heteroatóm, výhodne atóm dusíka a/alebo kyslíka a/alebo síry, zvlášť výhodne atóm dusíka a/alebo kyslíka a ktorá je výhodne substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou. Heteroarylovou skupinou je výhodne substituovaná alebo nesubstituovaná skupina tiofénová, pyrolylová alebo furfurylová.
Ako zvlášť výhodné substituované indolové Mannichove zásady sa uvádzajú: etylester 3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-2-karboxylovej kyseliny,
3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-2-karboxylová kyselina, [(5-fluór-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín, [(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín, [(5-metoxy-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín,
3-(dimetylaminofenylmetyl)-5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín,
3-(dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-4-ol, dimetyl-[(4-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín, [(5-chlór-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín, [(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín,
3-(dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-4-ylester kyseliny octovej, {[2-(4-chlórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín, 5-benzyloxy-3-(dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-2-karboxylová kyselina, dimetyl-[(2-metyl-5-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amin, dimetyl-[(2-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amin, [(6-fluór-2-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín, {[2-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3yl]fenylmetyl}dimetylamin, {[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín, [(7-etyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín,
3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-6-karboxylová kyselina, d imety l-[( 1 -metyl-1 H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín,
-metyl-3-(morfolín-4-ylfenylmetyl)-1 H-indol,
3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1 -ylmetyl]-1 -metyl-1 H-indol,
-ety l-2-feny l-3-(py rol id í n-1 -yl-o-tolylmety I)-1 H-indol,
3-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]-1-etyl-2-fenyl-1 H-indol,
1-etyl-2-fenyl-3-(fenylpyrolidin-1-ylmetyl)-1 H-indol,
1- etyl-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-2-fenyl-1 H-indol,
2- fenyl-3-(pyrolidín-1-yl-o-tolylmetyl)-1 H-indol,
2- fenyl-3-(piperidín-1-yl-o-tolylmetyl)-1 H-indol,
3- [(2-ch lórfeny I) piperid í n-1 -y Imety l]-2-feny I-1 H-indol, dimetyl-[(2-fenyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]amin,
2- fenyl-3-(fenylpyrolidín-1 -ylmetyl)-1 H-indol,
3- [(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1 -y lmetyl]-2-feny I-1 H-indol,
4- mety l-3-(piperid í n-1 -yl-o-tolylmety I)-1 H-indol,
3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1 -ylmetyl]-4-metyl-1 H-indol,
5- benzyloxy-3-(fenylpiperidín-1 -y Imety I) -1 H-indol, [(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamin,
7-etyl-3-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]-1 H-indol,
3-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -y lmetyl]-2-feny 1-1 H-indol, 5-chlór-3-[(2-metoxyfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-1 H-indol, 5-chlór-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-1 H-indol, 5-benzyloxy-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidin-1-ylmetyl]-1 H-indol, [(2-metoxyfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, {[1 -(4-metoxybenzyl-1 H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín,
3-(fenylpiperidín-1 -ylmetyl)-1 H-indol,
-metyl-3-(fenylpiperidín-1-ylmetyl)-1 H-indol,
3-(feny Ipy rol id í n-1 -y Imety l)~ 1 H-indol, [(1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín,
5-benzyloxy-3-(fenylpyrolidín-1 -ylmety I)-1 H-indol, [(5-bróm-2-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(5-bróm-2-fluórfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylam!n, [(2-brómfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-brómfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3-brómfenyl)-(7-etyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3-brómfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yI)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-4-fluórfenyl)-(4-nitro-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-4-fluórfenyl)-(4-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, {(2-chlór-6-fluórfenyl)-[2-(4-chlórfenyl)-1 H-indol-3-yl]metyl}dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3-ch lórfeny l)-( 1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2,3-dichlórfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin, [(2,4-d ich lórfeny l)-( 1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-4-fluórfenyl)-(2-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2l3-dimetoxyfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin,
3-[(2,3-dimetoxyfenyl)dimetylaminometyl]-4,7-dihydro-1H-indol-6-karboxylová kyselina,
3-[(2,3-dimetoxyfenyl)dimetylaminometyl]-5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina, [(3,4-dimetoxyfenyl)-2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin, [(2,4-chlórfenyl-1H-indol-3-yl)-3,4-dimetoxyfenylmetyl]dimetylamín, [(3,4-dimetoxyfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dirnetylamín, [(3,4-dimetoxyfenyl)-(7-etyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3,4-dimetoxyfenyl)-(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3,4-dimetoxyfenyl)-[2-(4-fluórfenyl)-1-1H-indol-3-yl]metyl]dimetylamin, [[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]dimetylamin, [(5-chlór-1H-indol-3-yl)-(2-fluórfenyl)metyl]dimetylamín, [(4-fluórfenyl)-(4-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(7-etyl-1H-indol-3-yl)-(2-metoxyfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-O'tolylmetyl]amín, [(7-etyl-1 H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín, dimetyl-[(1-metyl-1 H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín, [(5-chlór-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín, [(5-chlór-1H-indol-3-yl)-m-tolylmetyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-p-tolylmetyl]amin, [(5-chlór-1 H-indol-3-yl)-p-tolylmetyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amin, [(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín, [(7-etyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín, [[2-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín, [[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(4-metyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín, [(5-chlór-1H-indol-3-yl]-(2-trifluórmetylfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1 H-indol-3-yl)-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]amín,
Spôsob prípravy substituovaných indolových Mannichových zásad všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, spočíva podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať aromatický aldehyd všeobecného vzorca II
kde R13 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, v roztoku výhodne v organickom rozpúšťadle, zvlášť v toluéne, v prítomnosti zásady, výhodne uhličitanu draselného alebo anhydridu kyseliny boritej, pri teplote výhodne -10 až 110 °C, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III
(III) kde R14 a R15 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, za získania aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV)
a táto aminozlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia s chloridom kyseliny, výhodne s acetylchloridom, v absolútnom rozpúšťadle, výhodne v dietyléteri, za získania imíniovej soli všeobecného vzorca V
(V) a imíniová soľ všeobecného vzorca V sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia v roztoku, výhodne v acetonitrile a/alebo v toluéne, s indolom a/alebo so substituovaným derivátom indolu všeobecného vzorca VI
(VI) kde R3 znamená atóm vodíka a skupiny R1, R2, R4 až R12 a R16 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, a tak získaná indolová Mannichova zásada všeobecného vzorca I sa čistí premytím a/alebo extrakciou, výhodne premytím acetónom a izoluje sa známymi spôsobmi.
Podstatou vynálezu je tiež obmenený spôsob prípravy substituovaných indolových Mannichových zásad všeobecného vzorca I, kde R1 neznamená atóm vodíka a R2 až R21 majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, ktorý spočíva podľa vynálezu vtom, že sa necháva reagovať aromatický aldehyd zlúčenina všeobecného vzorca II
R13 (II) kde R13 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, v roztoku výhodne v organickom rozpúšťadle, zvlášť v toluéne, v prítomnosti zásady, výhodne uhličitanu draselného alebo anhydridu kyseliny boritej, pri teplote výhodne -10 až 110 °C, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca lll
R’k /R15 y (m)
H kde R14 a R15 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, za získania aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV
R14 R14
R15^ CH ^R15
R13 (IV) a táto aminozlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia s chloridom kyseliny, výhodne s acetylchloridom v absolútnom rozpúšťadle, výhodne v dietyléteri, za získania imíniovej soli všeobecného vzorca V
II cr
CH
(V) a imíniová soľ všeobecného vzorca V sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia v roztoku, výhodne v acetonitrile a/alebo v toluéne, s indolom a/alebo so substituovaným derivátom indolu všeobecného vzorca IV (VI)
R' kde znamená R1 a R3 atóm vodíka a skupiny R2, R4 až R12 a R16 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, a tak získaná zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde znamená R1 atóm vodíka a skupiny R2 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, sa necháva reagovať v roztoku, výhodne v dimetylsulfoxide, so zlúčeninou všeobecného vzorca XR22, kde R22 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylovú alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, a X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, výhodne atóm chlóru, pri teplote výhodne 10 až 150 ’C, v prítomnosti zásady, výhodne trietylamínu alebo terc-butylátu draselného a zlúčenina všeobecného vzorca I, získaná týmto spôsobom, kde znamená R1 alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo arylovú alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, a ostatné skupiny R2 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, sa čistí filtráciou, výhodne filtráciou cez lapaciu živicu, zvlášť výhodne filtráciou cez polymérom viazaný tris(2-aminoetyl)amín (Novabiochem, Bad Soden) a/alebo 3-(3-merkaptofenyl)propánamidometylpolystyrén (Argonaut, Muttenz, Švajčiarsko) a izoluje sa známymi spôsobmi.
Spôsob prípravy substituovaných indolových Mannichových zásad podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje na automatickej jednotke Zymark podľa obr.1 a 2, nižšie opísané.
Substituované indolové Mannichove zásady všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu prevádzať na svoje soli spôsobom známym pracovníkom v odbore s použitím fyziologicky prijateľných kyselín, ako sú výhodne kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, mravčia, octová, šťavelová, jantárová, vínna, mandľová, fumárová, mliečna, citrónová, glutámová a/alebo asparágová kyselina. Soli sa výhodne pripravujú v rozpúšťadlách, zvlášť výhodne v dietyléteri, v diizopropyléteri, v alkylesteroch kyseliny octovej, v acetóne a/alebo v 2-butanóne. Predovšetkým sa príprava solí uskutočňuje s trimetylchlórsilánom v metyletylketóne.
Substituované indolové Mannichove zásady všeobecného vzorca I podľa vynálezu sú toxikologický prijateľné a sú preto vhodnými farmaceutický účinnými zlúčeninami.
Vynález sa preto tiež týka liečiv, ktoré obsahujú ako účinnú látku aspoň jednu substituovanú indolovú Mannichovu zásadu všeobecného vzorca I a prípadne ďalšie účinné zlúčeniny a/alebo pomocné látky. Liečivá môžu výhodne tiež obsahovať ako účinnú látku zmes enantiomérov aspoň jednej substituovanej indolovej Mannichovej zásady všeobecného vzorca I, pričom zmes výhodne neobsahuje ekvimolárne množstvo enantiomérov. Relatívne podiely jedného z enantiomérov sú zvlášť výhodne 5 až 45 mol % a predovšetkým W až 40 mol %, vztiahnuté na zmes enantiomérov.
Liečivá sa používajú výhodne na ošetrovanie bolesti, zvlášť chronickej bolesti a na ošetrovanie zápalových a alergických reakcii, pri odvykaní od drog a/alebo alkoholu, pri hnačke, na ošetrovanie gastritídy, vredov, kardiovaskulárnych ochorení, močovej inkontinencie, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadváhy, astmy, glaukómu, hyperkinetického syndrómu, nedostatku činorodosti, bulímie, anorexie a/alebo katalepsie, na ošetrovanie pocitov úzkosti, na ošetrovanie nespavosti a/alebo na zvyšovanie libída.
Vynález sa tiež týka použitia aspoň jednej substituovanej indolovej Mannichovej zásady všeobecného vzorca I podľa vynálezu na prípravu liečiv na ošetrovanie bolesti, zvlášť chronickej bolesti a na ošetrovanie zápalových a alergických reakcií, pri odvykaní od drog a/alebo alkoholu, pri hnačke, na ošetrovanie gastritídy, vredov, kardiovaskulárnych ochorení, močovej inkontinencie, depresie, šokových stavov, migrén, narkolepsie, nadváhy, astmy, glaukómu, hyperkinetického syndrómu, nedostatku činorodosti, bulímie, anorexie a/alebo katalepsie, na ošetrovanie pocitov úzkosti, na ošetrovanie nespavosti a/alebo na zvyšovanie libida.
Okrem aspoň jednej substituovanej indolovej Mannichovej zásady všeobecného vzorca I sa používajú nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, riedidlá, farbivá a/alebo plnidlá na formuláciu prijateľných farmaceutických prostriedkov. Voľba pomocných prísad záleží od toho, či sa liečivo má podávať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne alebo lokálne, napríklad pri ošetrovaní infekcii pokožky, sliznice a oči. Prostriedky vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, kapsúl, granúl, kvapiek, štiav a sirupov sú vhodné na orálne podanie, roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prostriedky a spreje sú vhodné na parenterálne, topické a inhalačné podanie.
Indolové Mannichove zásady všeobecného vzorca I podľa vynálezu v depotnom mieste v rozpustnej forme alebo ako náplasť, prípadne s prísadou činidiel, ktorá podporuje penetráciu pokožkou, sú vhodnými prostriedkami na perkutánne podanie. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa môžu uvoľňovať z foriem na orálne alebo perkutánne podanie predĺženým spôsobom.
Farmakologické testy
1) Testy in vitro
Rozsiahle testy indolových Mannichových zásad podľa vynálezu sa uskutočňujú na zistenie ich účinnosti bežnými skrínovacími spôsobmi, ktoré opísal John P. Devlin (High Throughput Screening, 1997, Marcel Dekker Inc.).
Pôsobenie indolových Mannichových zásad podľa vynálezu sa stanovuje zvlášť afinitou pre rodinu N-metyl-D-aspartátového (NMDA) receptoru, pre aadrenergické receptory a pre opioidové receptory.
Výskum inhibície serotonínovej reabsorpcie (inhibicia absorpcie 5-HT) sa uskutočňuje spôsobmi, ktorí opísal M.Ch. Frink, H.-H. -Hennies, W. Engelberger, M. Haurand a B. Wilffert (Arzneim. -Forsch./Drug. Res. 46 (III), 11, str. 1029 až 1036, 1996).
Na uskutočňovanie takýchto výskumov sa čerstvo izolujú synaptozómy z oblasti krysieho mozgu. V každom prípade sa používa takzvaná „P2„ frakcia, ktorá sa pripraví spôsobom, ktorý opísal E. G. Gray a V. P. Whittaker (J. Anat. 76, str. 79 až 88, 1962). Na stanovenie 5-HT absorpcie sa vezikulárne častice izolujú z mostu a z oblasti medulla oblongata mozgu krysích samcov.
Stanovujú sa nasledujúce hodnoty pre transportér 5-HT:
5-HT absorpcia: Km = 0,084 ± 0,011 μΜ vmax: 38,13 ± 4,52 pmol/min/mg proteínu
Výsledky testov sa v každom prípade uvádzajú ako stredná hodnota dvoch paralelných skúšok.
2) Analgetický test pri teste zvíjania myší
Hĺbkový výskum zlúčenín podľa vynálezu so zreteľom na ich analgetickú aktivitu sa uskutočňuje testom zvíjania myší navodeného fenylchínónom (modifikovaná skúška, ktorú opísal I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, str. 237 až 240, 1959). Testuje sa samec myši NMRI s hmotnosťou 25 až 30 g. Skupiny 10 myší na testovanú zlúčeninu sa ošetria dávkou 0,3 ml/myš 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, Sigma, Deisenhofen; roztok s pridanými 5 % etanolu a skladovaný vo vodnom kúpeli s teplotou 45 °C), ktorý sa podáva intraperitoneálne 10 minút po intravenóznom podaní testovanej zlúčeniny. Myši sa jednotlivo umiestnia v klietkach na pozorovanie. Počet kŕčovitých reakcii vyvolaných bolesťou (takzvaná reakcia zvíjania je vypnutie tela s roztiahnutím zadných končatín) sa sčíta stlačením gombíka 5 až 20 minút po podaní fenylchinónu. Myši, ktorým sa podal iba fyziologický roztok, sa používajú na kontrolu.
Zlúčeniny sa testujú v štandardnej dávke 10 mg/kg. Inhibícia reakcie zvíjania vyvolaná testovanou zlúčeninou sa vypočíta podľa rovnice:
zvíjanie ošetrených myší % inhibície = 100--x 100 zvíjanie kontrolných myší
Nasledujúce obrázky a príklady praktického uskutočnenia vynález bližšie objasňujú, nijako však neobmedzujú. Percentá sú myslené vždy hmotnostné, pokiaľ nie je uvedené inak.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je automatická syntetizačná jednotka
Na obr. 2 je automatická spracovávacia jednotka
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné pokyny na prípravu aminozlúčenín všeobecného vzorca IV:
Všeobecné pokyny na prípravu 1:
Pomaly sa prikvapká 1,0 ekvivalent zodpovedajúceho aromatického aldehydu všeobecného vzorca II za miešania pri teplote 20 °C do 2,7 ekvivalentov 40 % roztoku zodpovedajúceho sekundárneho amínu všeobecného vzorca III. Získaný roztok sa mieša ďalších 30 minút pri teplote 80 °C, potom sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a pridá sa 0,57 ekvivalentov uhličitanu draselného. Vytvoria sa dve fázy, oddelia sa od seba, vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 100 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom draselným a odstráni sa rozpúšťadlo. Takto získané aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV sa použijú v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.
Všeobecné pokyny na prípravu 2:
Pridá sa 1,6 ekvivalentov anhydridu kyseliny boritej do roztoku zodpovedajúceho aromatického aldehydu všeobecného vzorca II v 80 ml absolútneho toluénu. Za intenzívneho miešania sa pridajú 2,4 ekvivalenty sekundárneho amínu všeobecného vzorca III v 85 ml absolútneho toluénu. Začiatok reakcie sa prejaví významným zvýšením teploty. Reakčný roztok sa mieša ďalšie dve hodiny pri teplote 45 až 50 °C. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa nadbytok anhydridu kyseliny boritej oddelí a filtrát sa zbaví rozpúšťadla. Takto získané aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV sa použijú v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.
Všeobecné pokyny na prípravu imíniových solí všeobecného vzorca V:
Všeobecné pokyny na prípravu 3:
Roztok 1,0 ekvivalentu acetylchloridu v absolútnom dietyléteri sa pomaly prikvapká za miešania do 1,0 ekvivalentu ľadom chladeného roztoku alebo suspenzie aminozlúčeniny všeobecného vzorca III pripravenej podľa všeobecných pokynov na prípravu 1 alebo 2. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote približne 20 °C. Vytvorená zrazenina sa odfiltruje za odsávania v prostredí dusíka, potom sa suší vo vákuu olejovej vývevy. Imíniové soli všeobecného vzorca V sa použijú v následných reakciách bez ďalšieho čistenia.
Všeobecné pokyny na prípravu indolových Mannichových zásad všeobecného vzorca I:
Všeobecné pokyny na prípravu 4:
Indolové Mannichove zásady podľa vynálezu sa pripravia na automatickej jednotke od fy. Zymark podľa obr. 1 a 2.
Na obr. 1 je viečkovacie stanovište 1 na uzatváranie reakčných skúmaviek, robot 1 2 a robot 2 3, robot 1 odovzdávajúci reakčné skúmavky a robot 2 pipetujúci do nich reakčné činidlá, teplotné riadený reaktorový blok 4, miešací blok 5 a filtračné stanovište 6, kde sa reakčný roztok filtruje.
Na obr. 2 je tiež robot 1 1 a robot 2 2, pričom obidva roboty prenášajú nádobky s reakčnými produktami na rôzne stanovištia, v ktorých sa syntetizované produkty z automatickej syntetizačnej jednotky podľa obr. 1 spracovávajú.
Do syntetizovaných produktov sa tu pridáva acetón vo vírovom miešadle 3, zložky sa opatrne zmiešajú v rotačnom reaktore 4 a acetón sa dekantuje.
Pre syntézu sa opatri ručne miešadlom sklenená skúmavka s guľatým dnom (priemer 16 mm, dĺžka 125 mm) so šraubovacím uzáverom a uzavrie sa šraubovacím viečkom s priehradkou vo viečkovacom stanoVišti 1. Skúmavka sa robotom 1 2 prenesie do reaktorového bloku s riadenou teplotou 0 °C. Robot 2 3 postupne pipetuje nasledujúce reakčné činidlá:
1) 1 ml 0,1 M roztoku indolu alebo substituovanej indolovej zlúčeniny všeobecného vzorca VI v acetonitrile,
2) 1,2 ml 0,1 M roztoku imíniovej soli všeobecného vzorca V v acetonitrile.
Imíniové soli sa pripravia predbežne, ako je opísané v nasledujúcich príkladoch. Potom sa reakčná zmes mieša 665 minút pri teplote 15 °C v jednom z miešacích blokov 5. Reakčný roztok sa prefiltruje vo filtračnom stanovišti 6.
Rozpúšťadlo sa najskôr odstráni vo vákuovej odstredivke. Rámček so skúmavkami sa prenesie ručne do automaticky spracovávajúcej jednotky 3, obr. 2. Do reakčnej zmesi sa pridajú 2 ml acetónu na miešadle. Zložky sa opatrne miešajú 10 minút v rotačnom reaktore 4 a nakoniec sa acetón dekantuje. Proces sa opakuje trikrát, pričom sa rozpúšťadlo odstráni na rotačnej vákuovej odparke.
Všeobecné pokyny na prípravu N-alkylovaných indolových Mannichových zásad všeobecného vzorca I:
Všeobecné pokyny na prípravu 5:
Roztok 1,0 ekvivalentu indolovej Mannichovej zásady všeobecného vzorca I, kde R1 znamená atóm vodíka, v absolútnom dimetylsufloxide sa spracováva 15 minút 1,0 ekvivalentom hydroxidu draselného, pridá sa 1,0 ekvivalent alkylačného reakčného činidla (R12-Hal) a zmes sa mieša ďalších 24 hodín pri teplote približne 20 ’C. Pridajú sa 3,0 ekvivalenty 3-(3-merkaptofenyl)-propánamidometylpolystyrénu, zlúčeniny sa nechajú reagovať navzájom počas ďalších 3 hodín, živica PS sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Získaná živica sa vyberie do zmesi 1:1 metylénchlorid/voda, zmes sa mieša 30 minút a fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 20 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odstráni sa rozpúšťadlo.
Všeobecné pokyny na prípravu N-acylovaných indolových Mannichových zásad všeobecného vzorca I:
Všeobecné pokyny na prípravu 6:
Roztok 1,0 ekvivalentu indolovej Mannichovej zásady všeobecného vzorca I, kde R1 znamená atóm vodíka, v absolútnom dimetylsufloxide sa spracuje 15 minút 1,0 ekvivalentom hydroxidu draselného, pridá sa 1,0 ekvivalent acylačného reakčného činidla (R1-Hal) a zmes sa mieša ďalších 24 hodín pri teplote približne 20 °C. Pridajú sa 3,0 ekvivalenty na polymér viazaného tris-(2-aminoetyl)amínu, zlúčeniny sa nechajú reagovať navzájom počas ďalších troch hodín, živica PS sa odfiltruje a filtrát sa skoncentruje vo vákuu. Získaná živica sa vyberie do zmesi 1:1 metylénchlorid/voda, zmes sa mieša 30 minút a fázy sa oddelia, vodná fáza sa extrahuje trikrát vždy 20 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým a odstráni sa rozpúšťadlo.
Príklad 1
Etylester 3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-2-karboxylovej kyseliny
Stupeň 1
Benzylidéndimetylamóniumchlorid
Reakciou 32,0 ml (0,213 mol) roztoku dimetylamínu a 8,0 ml (0,079 mol) benzaldehydu podľa všeobecných pokynov na prípravu 1 a následnou reakciou sa
4,7 ml (0,076 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 sa získa
9,5 g (70,7 % teórie) benzylidéndimetylamóniumchloridu.
2. Stupeň
Etylester 3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-2-karboxylovej kyseliny
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím etylesteru 1H-indol-2-karboxylovej kyseliny a benzylidéndimetylamóniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS: MS (El) m/z: 323,2, 278,4 (M+).
Príklad 2
3-(Dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-2-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím etylesteru 1H-indol-2-karboxylovej kyseliny a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 295,2, 250,4, 206,6 (M+)
Príklad 3
[(5-Fluór-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamin
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5fluór-1 H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 313,3, 268,3, 224,6 (M+)
Príklad 4
[(1 -Etyl-2-fenyl-1 H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyf-2-fenyl-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 310,5 (M+).
Príklad 5
[(5-Metoxy-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5metoxy-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu
1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS(EI) m/z: 325,1, 280,3 (M+).
Príklad 6
3-(Dimetylaminofenylmetyl)-5-hydroxy-1 H-indol-2-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5hydroxy-1H-indol-2-karboxylovej kyseliny a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 310,6, 266,4, 222,5 (M+)
Príklad 7
Dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 220,5 (M+).
Príklad 8
3-(Dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-4-ol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4hydroxy-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 267,1,222,5 (M+).
Príklad 9
Dimetyl-[(4-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4metyl-1 H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 220,5 (M+)
Príklad 10 /
Cl
N [(5-Chlór-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 240,6 (M+).
Príklad 11 [(5-Benzyloxy-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5benzyloxy-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 312,4 (M+).
Príklad 12
3-(Dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-4-yl ester kyseliny octovej
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1H-indol-4-ylesteru kyseliny octovej a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 264,3, 222,5 (M+).
Príklad 13
{[2-(4-Chlórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(4-chlórfenyl)-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 316,3 (M+).
Príklad 14
5-Benzyloxy-3-(dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-2-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5benzyloxy-1H-indol-2-karboxylovej kyseliny a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 401,1, 356,3, 312,4 (M+).
Príklad 15
Dimetyl-[(2-metyl-5-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amin
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-5-nitro-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 265,4, 235,6 (M+).
Príklad 16
Dimetyl-[(6-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 6nitro-1 H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 251,4 (M+).
Príklad 17
[(6-Fluór-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 6fluór-1 H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 224,4 (M+).
Príklad 18
{[2-(4-Fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(4-fluórfenyl)-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 300,5, 224,5 (M+).
Príklad 19
{[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(3-chlór-4-fluórfenyl)-1 H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 334,4 (M+).
Príklad 20
[(7-Etyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 7etyl-1 H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 234,5 (M+).
Príklad 21
3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-6-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1 H-indol-6-karboxylovej kyseliny a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 264,4, 250,5 (M+).
Príklad 22
Dimetyl-[(1-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metyl-1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, ktorý bol pripravený podľa príkladu 1.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 265,1 (M+).
Príklad 23
1-Metyl-3-(morfolín-4-yl)fenylmetyl)-1H-indol
Stupeň 1
4-Benzylidénmorfolín-4-iumchlorid
Reakciou 17,9 ml (0,200 mol) morfolínu a 10,1 ml (0,100 mol) benzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následnou reakciou so 6,0 mi (0,100 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 sa získa 10,1 g (48 % teórie) 4-benzylidénmorfolín-4-iumchlorid.
Stupeň 2
-Metyl-3-(morfolín-4-yl-fenylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metyl-1H-indolu a 4-benzylidénmorfolin-4-iumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 220,4 (M+).
Príklad 24
3-[(2-Metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-1-metyl-1 H-indol
Stupeň 1
1-(2-Metoxybenzylidén)pyrolidíniumchlorid
Reakciou 6,9 ml (0,084 mol) pyrolidínu a 4,8 g (0,035 mol) 2metoxybenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následnou reakciou s 2,1 ml (0,035 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 sa získa 6,2 g (78 % teórie) 1-(2-metoxybenzylidén)pyrolidíniumchloridu.
Stupeň 2
3-[(2-Metoxyfenyl)pyrolidín-1 -ylmetyl]-1 -metyl-1 H-indol
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metyl-1H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)pyrolidíniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 250,4 (M+).
Príklad 25
-Ety l-2-feny l-3-(pyrol id í n-1 -yl-o-tolylmety l)-1 H-indol
Stupeň 1
1-(2-Metylbenzylidén)pyrolidíniumchlorid
Reakciou 8,2 ml (0,100 mol) pyrolidínu a 7,0 g (0,050 mol) 2-metoxybenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následnou reakciou s 3,9 g (0,050 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 sa získa 6,6 g (63 % teórie) 1-(2-metylbenzylidén)pyrolidíniumchloridu.
Stupeň 2
1-Etyl-2-fenyl-3-(pyrolidin-1-yl-o-tolylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-metylbenzylidén)pyrolidíniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 324,4 (M+).
Príklad 26
3-[(2-Chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]-1-etyl-2-fenyl-1 H-indol
Stupeň 1
1-(2-Chlórbenzylidén)piperidíniumchlorid
Reakciou 8,5 ml (0,100 mol) piperidínu a 7,0 g (0,050 mol) 2-chlórbenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následnou reakciou s 3,9 g (0,050 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 sa získa 7,1 g (58 % teórie) 1-(2-chlórbenzylidén)piperidíniumchloridu.
Stupeň 2
3-[(2-Chlórfenyl)piperidín-1-yl-metyl]-1-etyl-2-fenyl-1H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-chlórbenzylidén)piperidíniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 344,4 (M+)
Príklad 27
-Etyl-2-fenyl-3-(fenylpyrolidín-1 -ylmetyl)-1 H-indol
Stupeň 1
1-Benzylidénpyrolidíniumchlorid
Reakciou 16,4 ml (0,200 mol) pyrolidínu a 10,1 g (0,100 mol) benzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následnou reakciou s 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 sa získa 14,1 g (72 % teórie) 1-benzylidénpyrolidíniumchloridu.
Stupeň 2
-Etyl-2-feny l-3-(fenylpy rolid í n-1 -ylmety I)-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-fenyl-1H-indolu a 1-benzylidénpyrolidiniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 310,5 (M+).
Príklad 28
-Etyl-3-[(metoxyfenyl)pyrolid ín-1 -y I m etyl]-2 -f enyl -1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-fenyl-1H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)pyrolidíniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 24.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 340,4 (M+)
Príklad 29
2-Fenyl-3-(pyrolid í n-1 -y l-o-tolylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenyl-1H-indolu a 1-(2-metylbenzylidén)pyrolidíniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 25.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 296,5 (M+).
Príklad 30
Stupeň 1
1- (2-Metylbenzylidén)piperidíniumchlorid
Reakciou 9,5 ml (0,096 mol) piperidínu a 4,7 ml (0,040 mol) 2metylbenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následnou reakciou s
2,4 ml (0,040 mol) acetylchloridu podľa všeobecných pokynov na prípravu 3 sa získa
5,8 g (65 % teórie) 1-(2-metylbenzylidén)piperidíniumchloridu.
Stupeň 2
2- Fenyl-3-(piperidín-1 -yl-o-tolylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenyl-1H-indolu a 1-(2-metylbenzylidén)piperidíniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 296,5 (M+).
Príklad 31
3-[(2-Chlórfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]-2-fenyl-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenyl-1H-indolu a 1-(2-chlórbenzylidén)piperidíniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 26.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 316,5 (M+).
Príklad 32
Dimetyl-[(2-fenyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]amín
Stupeň 1
Dimetyl-(2-metylbenzylidén)amóniumchlorid
Reakcia 14,0 ml (0,108 mol) dimetylaminového roztoku a 4,6 ml (0,040 mol) 2metylbenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 1 a následná reakcia s
2,4 mol (0,040 mol) acetylchloridu podľa všeobecného pokynu na prípravu 3 poskytuje 5,3 g (73 % teórie) dimetyl-(2-metylbenzylidén)amóniumchloridu.
Stupeň 2
Dimetyl-[(2-fenyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]amin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenyl-1H-indolu a dimetyl-(2-metylbenzylidén)amóniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 296,6 (M+).
Príklad 33
2-Fenyl-3-(fenylpyrolidín-1-ylmetyl)-1H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenyl-1 H-indolu a 1 -benzylidénpyrolidíniumchloridu, pripraveného podľa príkladu 27.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 282,5 (M+).
Príklad 34
3-[(2-Metoxyfenyl)pyrolidín-1 -ylmetyl]-2-fenyl-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenyl-1 H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)pyrolidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 312,3 (M+)
Príklad 35
4-Metyl-3-(piperidín-1 -yl-o-toly Imety I)-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4metyl-1 H-indolu a 1-(2-metylbenzylidén)piperidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 30.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 234,5 (M+).
Príklad 36
3-[(2-Metoxyfenyl)pyrolidín-1 -ylmetyl)-4-metyl-1 H-indol
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4metyl-1 H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)pyrolidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 250,4 (M+).
Príklad 37
5-Benzyloxy-3-(fenylpiperidín-1 -y Imetyl]-1 H-indol
Stupeň 1
1-Benzylidénpiperidíniumchlorid
Reakcia 19,8 ml (0,200 mol) piperidínu a 10,1 ml (0,100 mol) benzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následná reakcia s 6,0 ml (0,100 mol) acetylchloridu podľa všeobecného pokynu na prípravu 3 poskytuje 11,7 g (56 % teórie) 1-benzylidénpiperidíniumchloridu.
Stupeň 2
5-Benzyloxy-3-(fenylpiperidín-1-ylmetyl]-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5benzyloxy-1H-indolu a 1-benzylidénpiperidíniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 397,3, 312,5 (M+).
Príklad 38
[(5-Benzyloxy-1 H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamin
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5benzyloxy-1 H-indolu a dimetyl-(2-metylbenzylidén)amóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 32.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 326,5 (M+).
Príklad 39
7-Etyl-3-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]-1H-indol
Stupeň 1
4-[(2-Metoxybenzylidén)morfolín-4-iumchlorid
Reakcia 18,8 ml (0,216 mol) morfolínu a 12,4 g (0,090 mol) 2metoxybenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následná reakcia s
5,3 ml (0,110 mol) acetylchloridu podľa všeobecného pokynu na prípravu 3 poskytuje 7,61 g (38 % teórie) 4-[(2-metoxybenzylidén)morfolín-4-iumchloridu.
Stupeň 2
7-Etyl-3-[(2-metoxyfenyl)morfolin-4-ylmetyl]-1H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 7etyl-1 H-indolu a 4-[(2-metoxybenzylidén)morfolin-4-iumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 264,3 (M+).
Príklad 40
3-[(2-Metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]-2-fenyl-1 H-indol
Stupeň 1
1-(2-Metoxybenzylidén)piperidíniumchlorid
Reakcia 18,4 g (0,216 mol) piperidínu a 25,9 g (0,090 mol) 2metoxybenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 2 a následná reakcia s
5,3 ml (0,110 mol) acetylchloridu podľa všeobecného pokynu na prípravu 3 poskytuje 13,4 g (62 % teórie) 1-(2-metoxybenzylidéň)piperidiniumchloridu.
Stupeň 2
3-[(2-m etoxyfe n y I) p i pe ri d í n-1 -y I m ety l]-2-f e n y I-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenyl-1H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)piperidíniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 312,3 (M+).
Príklad 41
5-Chlór-3-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -y I mety I]-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)piperidiniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 40. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 355,0, 270,3 (M+).
Príklad 42
5-Chlór-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-1H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)pyrolidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 340,9, 270,2 (M+).
Príklad 43
5-Benzyloxy-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1 -y Imety I]-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5benzyloxy-1H-indolu a 1-(2-metoxybenzylidén)pyrolidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 412,9, 342,3 (M+).
Príklad 44 [(2-Metoxyfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Stupeň 1 (2-Metoxybenzylidén)dimetylamóniumchlorid
Reakcia 17,0 ml (0,135 mol) dimetylaminového roztoku a 6,8 g (0,050 mol) 2metoxybenzaldehydu podľa všeobecného pokynu na prípravu 1 a následná reakcia s 3,0 mol (0,050 mol) acetylchloridu podľa všeobecného pokynu na prípravu 3 poskytuje 4,8 g (48 % teórie) 2-metoxybenzylidéndimetylamóniumchloridu.
Stupeň 2 [(2-Metoxyfenyl)-(2-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1H-indolu a 2-metoxybenzylidéndimetylamóniumchloridu. Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 250,3 (M+).
Príklad 45
{[1-(4-Metoxybenzyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 a 5 s použitím 1H-indolu, benzylidéndimetylamóniumchloridu a 4-metoxybenzylchloridu.
Na charakterizáciu sa zaznamená ESI-MS:
MS (El) m/z: 327,1 (M+).
Príklad 46
[(1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1H-indolu a benzylidéndimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 1.
Štruktúru dokladá 13C-NMR, δ = 144,35; 136,73; 128,30; 127,89; 126,55; 126,28; 123,32; 121,20; 119,96; 118,75; 111,72; 69,67; 44,49 ppm.
Príklad 47
3-(Fenylpyrolidín-1 -ylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1H-indolu a 1-benzylidénpyrolidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu
27.
Štruktúra doložená ESI-MS: vypočítané 276,38 g/mol, nájdené M+H = 276,9 g/mol.
Príklad 48
1-Metyl-3-(fenylpiperidín-1-ylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metyl-1H-indolu a 1-benzylidénpiperidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 37.
Štruktúra doložená ESI-MS: vypočítané 304,44 g/mol, nájdené M+H = 304,8 g/mol.
Príklad 49
3-(Fenylpiperidín-1 -ylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím
1H-indolu a 1-benzylidénpiperidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu
37.
Štruktúra doložená ESI-MS: vypočítané 290,41 g/mol, nájdené M+H = 290,9 g/mol.
Príklad 50
5-Benzyloxy-3-(fenylpyrolidinylmetyl)-1 H-indol
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5benzyloxyindolu a benzylidénpyrolidíniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 27.
Príklad 51 [(5-Bróm-2-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4nitroindolu a (5-bróm-2-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 52 [(5-Bróm-2-fluórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (5-bróm-2-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 5-bróm-2-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 53 [(2-Chlór-6-fluórfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenylindolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 54 [(2-Chlór-6-fluórfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etylindolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 55 [(2-Chlór-6-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4nitroindolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu,
Príklad 56 [(2-Chlór-6-fluórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 57 [(2-Brómfenyl)-(4-nitro-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4nitroindolu a (2-brómbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-brómbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 58 [(2-Brómfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (2-brómbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-brómbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 59 [(3-Brómfenyl)-(7-etyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 7etylindolu a (3-brómbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 3-brómbenzaldehydu a z dimetylaminu.
Príklad 60 [(3-Brómfenyl)-(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (3-brómbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 3-brómbenzaldehydu a z dimetylaminu.
Príklad 61 [(4-terc-Butylfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metylindolu a (4-terc-butylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 4-terc-butylbenzaldehydu a z dimetylaminu.
Príklad 62 [(4-terc-Butylfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimeťylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-fenylindolu a (4-terc-butylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 4-terc-butylbenzaldehydu a z dimetylaminu.
Príklad 63 [(4-terc-Butylfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (4-terc-butylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 4-terc-butylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 64 [(2-Chlór-4-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4nitroindolu a (2-chlór-4-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-4-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 65 [(2-Chlór-4-fluórfenyl)-(4-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4metylindolu a (2-chlór-4-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-4-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 66 [(2-Chlór-6-fluórfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2fenylindolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 67 {(2-Chlór-6-fluórfenyl)-[2-(4-chlórfenyl-1H-indol-3-yl]metyl}]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(4-chlórfenyl)indolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 68 [(2-Chlór-6-fluórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 69 [(3-Chlórfenyl)-( 1 -metyl-! H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (3-chlórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 3-chlórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 70 [(2,3-Dichlórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (2,3-dichlórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2,3-dichlórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 71 [(2,4-Dichlórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metylindolu a (2,4-dichlórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 24 z 2,4-dichlórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 72 [(4-terc-Butylfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-fenyl-1 H-indolu a (4-terc-butylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 4-terc-butylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 73 [(2-Chlór-4-fluórfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)-metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1 H-indolu a (2-chlór-4-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-chlór-4-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 74 [(2-Chlór-6-fluórfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1 H-indolu a (2-chlór-6-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-chlór-6-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 75 [(2,3-Dimetoxyfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4nitro-1 H-indolu a (2,3-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2,3-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 76
3-[(2,3-Dimetoxyfenyl)dimetylaminometyl]-4,7-dihydro-1H-indol-6-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím
1H-indol-6-karboxylovej kyseliny a (2,3-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2,3-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 77
3-[(2,3-Dimetoxyfenyl)dimetylaminometyl]-5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1 H-indol-5-hydroxy-2-karboxylovej kyseliny a (2,3-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2,3-dimetoxyfluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 78 [(3,4-Dimetoxyfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1 H-indolu a (3,4-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3,4-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 79 [[2-(4-Chlórfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(4-chlórfenyl)-1 H-indolu a (3,4-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3,4-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 80 [(3,4-Dimetoxyfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-feny I-1 H-indolu a (3,4-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3,4-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 81 [(3,4-Dimetoxyfenyl)-(7-etyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 7etyl-1 H-indolu a (3,4-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3,4-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 82 [(3,4-Dimetoxyfenyl)-(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metyl-1 H-indolu a (3,4-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3,4-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 83 [(3,4-Dimetoxyfenyl)-[2-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(4-fluórfenyl)-1 H-indolu a (3,4-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3,4-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 84 [(2-(3-Chlór-4-fluórfenyl-1H-indol-3-yl]-[(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(3-chlór-4-fluórfenyl)-1 H-indolu a (3,4-dimetoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3,4-dimetoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príkladu 85 [(5-Chlór-1H-indol-3-yl)-(2-fluórfenyl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1 H-indolu a (2-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 86 [(4-Fluórfenyl)-(4-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4metyl-1H-indolu a (4-fluórbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 4-fluórbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 87 [(7-Etyl-1H-indol-3-yl)-(2-metoxyfenyl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 7etyl-1 H-indolu a (2-metoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-metoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 88
Dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]amín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1 H-indolu a (2-metylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-metylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 89 [(7-Etyl-1 H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 7etyl-1 H-indolu a (2-metylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-metylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 90
D imety l-[( 1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]amín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metyl-1H-indolu a (2-metylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-metylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 91 [(5-Chlór-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1H-indolu a (2-metylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-metylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 92 [(5-Chlór-1H-indol-3-yl)-m-tolylmetyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1H-indolu a (3-metylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-metylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 93
Dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-p-tolylmetyl]amin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1H-indolu a (4-metylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 4-metylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 94 [(5-Chlór-1H-indol-3-yl)-p-tolylmetyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1H-indolu a (4-metylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 4-metylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 95
Dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1H-indolu a (3-fenoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-fenoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 96 [(1-Etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1etyl-2-fenyl-1 H-indolu a (3-fenoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-fenoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 97 [(7-Etyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 7etyl-1 H-indolu a (3-fenoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-fenoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 98
Dimetyl-[(1-metyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 1metyl-1 H-indolu a (3-fenoxybenzylidén)dimetylamóniumchioridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-fenoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 99 [(2-(4-Fluórfenyl)-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(4-fluórfenyl)-1 H-indolu a (3-fenoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-fenoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 100 [(2-(3-Chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2(3-chlór-4-fluórfenyl)metyl-1 H-indolu a (3-fenoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-fenoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 101
Dimetyl-[(4-metyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 4metyl-1 H-indolu a (3-fenoxybenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 3-fenoxybenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 102 [(5-Chlór-1 H-indol-3-yl)-(2-trifluórmetylfenyl)metyl]dimetylamin
Príprava sa uskutoční podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 5chlór-1 H-indolu a (2-trifluórmetylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 2-trifluórmetylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Príklad 103
Dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]amín
Príprava sa uskutočni podľa všeobecných pokynov na prípravu 4 s použitím 2metyl-1 H-indolu a (4-trifluórmetylbenzylidén)dimetylamóniumchloridu, pripraveného spôsobom podľa príkladu 44 z 4-trifluórmetylbenzaldehydu a z dimetylamínu.
Farmakologické testy
1) Testy in vitro
Indolové Mannichove zásady podľa vynálezu sa testujú so zreteľom na svoju vyššie uvedenú účinnosť.
Skúma sa vhodnosť zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu ako aj ligandu pre a2-subtyp ľudského α-adrenergického receptora, ktorý má význam pre pocity bolesti.
Afinita zlúčenín podľa vynálezu pre tento a2-subtyp a-adrenergického receptora sa stanovuje použitím testu SPA, ktorý opísal John P. Devlin (High Throughput Screening, 1997, str. 307 až 316, Marcel Dekker Inc.). Afinita zlúčenín podľa vynálezu sa v každom prípade stanovuje v koncentráciách 10 μΜ. Výsledky testov sú v tabuľke I.
Tabuľka I
Príklad číslo Percento inhibície a2 (ľudí), 10 μΜ
36 67
50 51
34 95
30 40
7 68
15 40
51 43
52 37
53 38
54 55
55 49
56 39
57 64
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež testujú so zreteľom na inhibíciu reabsorpcie serotonínu.
Výsledky selektívneho prieskumu inhibície reabsorpcie serotonínu sú uvedené v tabuľke II.
Tabuľka II
Príklad číslo Inhibicia 5HT absorpcie v %
44 48
72 60
73 41
74 72
75 39
76 42
77 38
78 73
79 50
80 42
81 68
82 42
83 39
84 44
85 44
86 41
87 50
88 62
89 45
90 44
91 49
92 46
93 78
94 64
95 70
96 55
97 79
98 66
99 42
100 48
101 41
102 42
103 74
2) Analgetický test pri teste zvíjania myší
Hĺbkový výskum zlúčenín podľa vynálezu so zreteľom na ich analgetickú aktivitu sa uskutočňuje testom zvíjania myší navodeného fenylchinónom, ako je opísané vyššie.
Testované zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú analgetické pôsobenie. Výsledky vybraných testov zvíjania sú uvedené v tabuľke lll.
Tabuľka lll
Analgetické pôsobenie pri teste zvíjania myší
Príklad číslo Inhibícia reakcie zvíjania v %
22 39
23 75
Priemyselná využiteľnosť
Substituovaná indolová Mannichova zásada alebo jej farmaceutický vhodná soľ alebo solvát na výrobu farmaceutického prostriedku , najmä na ošetrovanie bolestí a chronických bolesti.

Claims (55)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (upravené nároky)
    1. Substituovaná indolová Mannichova zásada všeobecného vzorca I kde znamená
    R1 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R2 atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9 OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R3 skupinu CH(R13)N(R14)(R15),
    R4, R5, R6, R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R8 atóm vodíka, skupinu COR16, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom,
    R9 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom,
    R10 atóm vodíka, skupinu COR17, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo hydroxylovou skupinou,
    R11 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom,
    R12 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom,
    R13 nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu aspoň monosubstituovanú skupinou alkylovou s 1 až 4 atómami uhlíka, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alebo hydroxylovou skupinou,
    R14, R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú, alebo
    R14, R15 spolu dohromady skupinu (CH2)n, kde n znamená celé číslo 3 až 6 alebo skupinu (CH2)2O(CH2)2,
    R16 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R17 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka,
    R18 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R19 atóm vodíka, skupinu NHNH2, NHR20, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R20 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou,
    R21 atóm vodíka, skupinu COR17, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlika alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, a/alebo jej racemáty, enantioméry, diastereoméry a/alebo zodpovedajúce zásady a/alebo zodpovedajúce soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami, s výnimkou racemátov zlúčenín, kde znamená R3 skupinu vzorca CH(R13)N(R14)(R15) a v každom prípade
    R4 až R7 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)5 a R1 atóm vodíka, metylovú alebo benzylovú skupinu, alebo
    R4 až R7 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 vždy metylovú skupinu a R1 atóm vodíka, metylovú alebo benzylovú skupinu, alebo
    R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 2-chlórfenylovú skupinu, R14 a R15 vždy metylovú skupinu alebo R14 a R15 spolu dohromady skupinu vzorca (CH2)2O(CH2)2, R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 etylovú skupinu a zodpovedajúce hydrochloridy, alebo
    R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)5 a R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 metylovú skupinu, alebo
    R4 až R7 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)4 a R1 atóm vodíka, skupinu metylovú, CH2-CH=CH2 alebo 4-chlórbenzylovú a v prípade, že znamená R1 skupinu metylovú tiež zodpovedajúce hydrochloridy, alebo
    R4 až R7, R1 a R2 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 skupinu fenylovú a R15 skupinu 4-etoxyfenylovú, alebo
    R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, 2-hydroxyfenylovú alebo 2-hydroxy5-metylfenylovú, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)5 a R2 skupinu metylovú a ak znamená R13 skupinu fenylovú, tiež zodpovedajúci hydrogénsulfát, alebo
    R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)2O(CH2)2 a R2 skupinu metylovú a tiež zodpovedajúci hydrogénsulfát, alebo
    R4 až R7 a R1 atóm vodíka, R13 fenylovú skupinu, R14 a R15 spolu dohromady skupinu (CH2)s, R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 metylovú skupinu a zodpovedajúce hydrochloridy, alebo
    R1, R4, R6, R7 vždy atóm vodíka, R2 skupinu vzorca COOR11 a R11 etylovú skupinu, R14 a R15 vždy metylovú skupinu, R13 2-chlórfenylovú skupinu a R5 skupinu etylesteru 3-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-5-metylén-1 H-indol-2-karboxylovej kyseliny alebo skupinu etylesteru 3-[(2-chlórfenyl)dimetylaminometyl]-5-hydroxát-1 H-indol-2-karboxylovej kyseliny.
  2. 2. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka a R2 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  3. 3. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a R2 až R21 majú význam uvedený v nároku
    1.
  4. 4. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom a R2 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  5. 5. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R atóm vodíka a R až R majú význam uvedený v nároku 1.
  6. 6. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka a R3 až R21 majú význam uvedený v nároku
    1.
  7. 7. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 nesubstituované fenylovú skupinu a R3 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  8. 8. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom a R3 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  9. 9. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 atóm chlóru alebo fluóru a R3 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  10. 10. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 nitroskupinu a R3 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  11. 11. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R2 skupinu OR10 a R3 až R21 majú význam uvedený v nároku
    1.
  12. 12. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 4 všeobecného vzorca I, kde R2 znamená skupinu CO(OR11) a R3 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  13. 13. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená atóm vodíka a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  14. 14. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená atóm chlóru alebo fluóru a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  15. 15. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne s 1 až 2 atómami uhlíka a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  16. 16. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená nitroskupinu a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  17. 17. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  18. 18. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená skupinu OR10 a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  19. 19. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená skupinu CO(OR11) a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  20. 20. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 12 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R4, R5, R6 alebo R7 znamená fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu, a ostatné skupiny R4, R5, R6 alebo R7 a R8 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  21. 21. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 20 všeobecného vzorca I, kde znamená R8 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R9 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  22. 22. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 21 všeobecného vzorca I, kde znamená R9 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlika a R10 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  23. 23. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 21 všeobecného vzorca I, kde znamená R9 fenylovú skupinu a R10 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  24. 24. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 23 všeobecného vzorca I, kde znamená R10 atóm vodíka a R11 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  25. 25. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 23 všeobecného vzorca I, kde znamená R10 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R11 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  26. 26. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 23 všeobecného vzorca I, kde znamená R10 fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom a R11 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  27. 27. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 26 všeobecného vzorca I, kde znamená R11 atóm vodíka R12 až R21 majú význam vedený v nároku 1.
  28. 28. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 26 všeobecného vzorca I, kde znamená R11 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R12 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  29. 29. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 28 všeobecného vzorca I, kde znamená R12 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R13 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  30. 30. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 29 všeobecného vzorca I, kde znamená R13 nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu aspoň monosubstituovanú skupinou metylovou, terc-butylovou, metoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo trifluórmetylovou skupinou a predovšetkým nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo skupinu 2metoxyfenylovú, 3-metoxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 2-metylfenylovú, 3metylfenylovú, 4-metylfenylovú, 2-terc-butylfenylovú, 3-terc-butylfenylovú, 4-tercbutylfenylovú, 2-fluórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2-brómfenylovú, 3-brómfenylovú, 4-brómfenylovú, 5bróm-2-fluórfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú, 2-chlór-5-fluórfenylovú, 2-chlór-6fluórfenylovú, 4-bróm-2-fluórfenylovú, 3-bróm-4-fluórfenylovú, 3-bróm-2-fluórfenylovú,
    2,3-dichlórfenylovú, 2,4-dichlórfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 2,3dimetylfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2,3-dimetoxyfenylovú, 2,4dimetoxyfenylovú, 2,5-dimetoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 3,4,5trimetoxyfenylovú, 2-trifluórmetylfenylovú, 3-trifluórmetylfenylovú alebo 4 trifluórmetylfenylovú a úplne predovšetkým však nesubstituovanú fenylovú skupinu, a R14 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  31. 31. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 30 všeobecného vzorca I, kde aspoň jedna skupina R14 a R15 znamená rozvetvenú alebo nerozvetvenú nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodne metylovú skupinu a druhá skupina R14 a R15 a ostatné skupiny R16 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  32. 32. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 30 všeobecného vzorca I, kde skupina R14 a R15 znamenajú spolu dohromady skupinu (Chhjn, kde znamená n celé číslo 4 alebo 5 a ostatné skupiny R16 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  33. 33. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 32 všeobecného vzorca I, kde znamená R16 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a ostatné skupiny R17 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  34. 34. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 33 všeobecného vzorca I, kde znamená R17 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a ostatné skupiny R18 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  35. 35. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 34 všeobecného vzorca I, kde znamená R18 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a ostatné skupiny R19 až R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  36. 36. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 35 všeobecného vzorca I, kde znamená R19 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a ostatné skupiny R20 a R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  37. 37. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 35 všeobecného vzorca I, kde znamená R19 fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom a ostatné skupiny R20 a R21 majú význam uvedený v nároku 1.
  38. 38. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 37 všeobecného vzorca I, kde znamená R20 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a R21 má význam uvedený v nároku 1.
  39. 39. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 37 všeobecného vzorca I, kde znamená R20 fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom a R21 má význam uvedený v nároku 1.
  40. 40. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 39 všeobecného vzorca I, kde znamená R21 atóm vodíka.
  41. 41. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 39 všeobecného vzorca I, kde znamená R21 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
  42. 42. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 až 39 všeobecného vzorca I, kde znamená R21 fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom.
  43. 43. Substituovaná indolová Mannichova zásada podľa nároku 1 zo súboru zahrňujúceho etylester 3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-2-karboxylovej kyseliny,
    3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-2-karboxylová kyselina, [(5-fluór-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín, [(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamin, [(5-metoxy-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín,
    3-(dimetylaminofenylmetyl)-5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín,
    3-(ďimetylaminofenylrnetyl)-1H-indol-4-ol, dimetyl-[(4-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín, [(5-chlór-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín, [(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín,
    3-(dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-4-ylester kyseliny octovej, {[2-(4-chlórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamin,
    5-benzyloxy-3-(dimetylaminofenylmetyl)-1H-indol-2-karboxylová kyselina, dimetyl-[(2-metyl-5-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amin, dimetyl-[(2-metyl-6-nitro-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín, [(6-fluór-2-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylarnin, {[2-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín, {[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín, [(7-etyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamin,
    3-(dimetylaminofenylmetyl)-1 H-indol-6-karboxylová kyselina, dimetyl-[(1-metyl-1H-indol-3-yl)fenylmetyl]amín,
    1 -metyl-3-(morfolín-4-ylfenylmetyl)-1 H-indol,
    3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidin-1-ylmetyl]-1-metyl-1H-indol,
    1- etyl-2-fenyl-3-(pyrolidín-1-yl-o-tolylmetyl)-1 H-indol,
    3-[(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]-1-etyl-2-fenyl-1 H-indol,
    1 -ety l-2-feny l-3-(feny I py rol id í n-1 -ylmetyl)-1 H-indol,
    1 -etyl-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1 -y Imety l]-2-fe ny I-1 H-indol,
    2- feny l-3-(py ro I id i n-1 -y l-o-toly I mety I)-1 H-indol,
    2- feny l-3-(piperid í n-1 -y l-o-toly Imety I)-1 H-indol,
    3- [(2-chlórfenyl)piperidín-1-ylmetyl]-2-fenyl-1 H-indol, dimetyl-[(2-fenyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]amin,
    2-fenyl-3-(fenylpyrolidín-1-ylmetyl)-1 H-indol,
    3- [(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1 -ylmetyl]-2-fenyl-1 H-indol,
    4- metyl-3-(piperidin-1 -y l-o-tolylmety l)-1 H-indol,
    3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1 -ylmetyl]-4-metyl-1 H-indol,
    5- benzyloxy-3-(fenylpiperidín-1-ylmetyl)-1 H-indol, [(5-benzyloxy-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín,
    7-etyl-3-[(2-metoxyfenyl)morfolín-4-ylmetyl]-1 H-indol, 3-[(2-metoxyfenyl)piperidín-1 -ylmetyl]-2-fenyl-1 H-indol, 5-chlór-3-[(2-metoxyfenyl)piperidin-1-ylmetyl]-1 H-indol, 5-chlór-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-1 H-indol, 5-benzyloxy-3-[(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-1 H-indol, [(2-metoxyfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, {[1-(4-metoxybenzyl-1H-indol-3-yl]fenylmetyl}dimetylamín, 3-(fenylpiperidín-1 -ylmetyl)-1 H-indol,
    1 -metyl-3-(fenylpiperidín-1 -ylmetyl)-1 H-indol,
    3-(feny Ipy rol id í n-1 -ylmetyl)-1 H-indol, [(1H-indol-3-yl)fenylmetyl]dimetylamín,
    5-benzyloxy-3-(fenylpyrolidín-1-ylmetyl)-1 H-indol, [(5-bróm-2-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(5-bróm-2-fluórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-brómfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-brómfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin, [(3-brómfenyl)-(7-etyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3-brómfenyl)-(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-4-fluórfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-4-fluórfenyl)-(4-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, {(2-chlór-6-fluórfenyl)-[2-(4-chlórfenyl)-1H-indol-3-yl]metyl}dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3-chlórfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2,3-dichlórfenyl)-(1-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2,4-d ich lórfenyl)-( 1 -metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(4-terc-butylfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin, [(2-chlór-4-fluórfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2-chlór-6-fluórfenyl)-(2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2,3-dimetoxyfenyl)-(4-nitro-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, 3-[(2,3-dimetoxyfenyl)dimetylaminometyl]-4,7-dihydro-1H-indol-6-karboxylová kyselina, 3-[(2,3-dimetoxyfenyl)dimetylaminometyl]-5-hydroxy-1H-indol-2-karboxylová kyselina, [(3,4-dimetoxyfenyl)-2-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(2,4-chlórfenyl-1H-indol-3-yl)-3,4-dimetoxyfenylmetyl]dimetylamín, [(3,4-dimetoxyfenyl)-(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamin, [(3,4-dimetoxyfenyl)-(7-etyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3,4-dimetoxyfenyl)-(1-metyl-1 H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(3,4-dimetoxyfenyl)-[2-(4-fluórfenyl)-1-1H-indol-3-yl]metyl]dimetylamin, [[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3,4-dimetoxyfenyl)metyl]dimetylamin, [(5-chlór-1 H-indol-3-yl)-(2-fluórfenyl)metyl]dimetylamín, [(4-fluórfenyl)-(4-metyl-1H-indol-3-yl)metyl]dimetylamín, [(7-etyl-1H-indol-3-yl)-(2-metoxyfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]amín, [(7-etyl-1H-indol-3-yl)-o-tolylrnetyl]dimetylarnín, dimetyl-[(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín, [(5-chlór-1H-indol-3-yl)-o-tolylmetyl]dimetylamín, [(5-chlór-1H-iňdol-3-yl)-m-tolylmetyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-p-tolylmetyl]amín, [(5-chlór-1 H-indol-3-yl)-p-tolylmetyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín, [(1-etyl-2-fenyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín, [(7-etyl-1H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(1 -metyl-1 H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín, [[2-(4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3-fenoxyfenyl)metyl]dirnetylamín, [[2-(3-chlór-4-fluórfenyl)-1H-indol-3-yl]-(3-fenoxyfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(4-metyl-1 H-indol-3-yl)-(3-fenoxyfenyl)metyl]amín, [(5-chlór-1H-indol-3-yl]-(2-trifluórmetylfenyl)metyl]dimetylamín, dimetyl-[(2-metyl-1H-indol-3-yl)-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]amín.
  44. 44. Spôsob prípravy substituovaných indolových Mannichových zásad podľa nároku 1 až 43 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú pri všeobecnom vzorci I uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať aromatický aldehyd všeobecného vzorca II
    O.
    (II) kde R13 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, v roztoku v prítomnosti zásady, pri teplote výhodne -10 až 110 °C, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III
    H (III) kde R14 a R15 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, za získania aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV
    R14 (IV) a táto aminozlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia s chloridom kyseliny v absolútnom rozpúšťadle za získania iminiovej soli všeobecného vzorca V (V) a imíniová soľ všeobecného vzorca V sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia v roztoku, výhodne v acetonitrile a/alebo v toluéne, s indolom a/alebo so substituovaným derivátom indolu všeobecného vzorca VI (VI) kde znamená R3 atóm vodíka a skupiny R1, uvedený pri všeobecnom vzorci I, a tak všeobecného vzorca I sa čisti premytím acetónom a izoluje sa známymi spôsobmi.
    R2, R4 až R12 a R16 až R21 majú význam získaná indolová Mannichova zásada a/alebo extrakciou, výhodne premytím
  45. 45. Spôsob prípravy substituovaných indolových Mannichových zásad podľa nároku 1 až 43 všeobecného vzorca I, kde R1 neznamená atóm vodíka a R2 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať aromatický aldehyd všeobecného vzorca II (H) kde R13 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, v roztoku v prítomnosti zásady pri teplote výhodne -10 až 110 °C, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III (III) (III) kde R14 a R15 má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, za získania aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV
    R,s/ (IV) a táto aminozlúčenina všeobecného vzorca IV sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia s chloridom kyseliny v absolútnom rozpúšťadle za získania iminiovej soli všeobecného vzorca V
    R (V) a iminiová soľ všeobecného vzorca V sa necháva reagovať bez ďalšieho čistenia v roztoku, výhodne v acetonitrile a/alebo v toluéne, s indolom a/alebo so substituovaným derivátom indolu všeobecného vzorca VI (VI) kde znamená R1 a R3 atóm vodíka a skupiny R2, R4 až R12 a R16 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, a tak získaná zlúčenina všeobecného vzorca VI, kde znamená R1 atóm vodíka a skupiny R2 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, sa necháva reagovať v roztoku so zlúčeninou všeobecného vzorca XR22, kde R22 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom a alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo hydroxylovou skupinou a X znamená atóm chlóru, brómu alebo jódu, pri teplote výhodne 10 až 150 °C, za prítomnosti zásady a zlúčenina všeobecného vzorca I, získaná týmto spôsobom, kde znamená R1 alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo hydroxylovou skupinou a ostatné skupiny R2 až R21 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, sa čistí filtráciou a izoluje sa známymi spôsobmi,
  46. 46. Spôsob podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia zlúčenín všeobecného vzorca XR22 uskutočňuje v dimetylsulfoxide.
  47. 47. Spôsob podľa nároku 45 a 46, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XR22, kde X znamená atóm chlóru.
  48. 48. Spôsob podľa nároku 45 až 47, vyznačujúci sa tým, že sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca XR22, kde R22 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom.
  49. 49. Spôsob podľa nároku 45 až 48, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia zlúčenín všeobecného vzorca XR uskutočňuje v prítomnosti hydroxidu draselného.
  50. 50. Spôsob podľa nároku 45 až 49, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I čistia filtráciou cez lapaciu živicu, zvlášť výhodne filtráciou cez polymérom viazaný tris(2-aminoetyl)amín a/alebo 3-(3-merkaptofenyl)propánamidometylpolystyrén.
  51. 51. Spôsob podľa nároku 44 až 50, vyznačujúci sa tým, že sa nechávajú reagovať aromatické aldehydy všeobecného vzorca II v organických rozpúšťadlách, výhodne v toluéne, so sekundárnymi amínmi všeobecného vzorca III.
  52. 52. Spôsob podľa nároku 44 až 51, vyznačujúci sa tým, že sa nechávajú reagovať aromatické aldehydy všeobecného vzorca II za prítomnosti uhličitanu draselného a/alebo anhydridu kyseliny boritej ako zásady.
  53. 53. Spôsob podľa nároku 44 až 52, vyznačujúci sa tým, že sa nechávajú reagovať aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV s acetylchloridom za získania imíniových soli všeobecného vzorca V.
  54. 54. Spôsob podľa nároku 44 až 53, vyznačujúci sa tým, že sa nechávajú reagovať aminozlúčeniny všeobecného vzorca IV v absolútnom dietyléteri za získania imíniových solí všeobecného vzorca V.
  55. 55. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje aspoň jednu substituovanú indolovú Mannichovu zásadu všeobecného vzorca I kde znamená
    R1 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, výhodne atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, predovšetkým však atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka,
    R2 atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11). CH2CO(OR12), COR19, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlika alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, výhodne atóm vodíka, fluóru, chlóru, nitroskupinu, skupinu OR10, CO(OR11), skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlika, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je viazaná prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, predovšetkým však atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 2 atómami uhlíka alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu,
    R3 skupinu CH(R13)N(R14)(R15),
    R4, R5, R6, R7, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, atóm vodíka, fluóru, chlóru, brómu, skupinu trifluórmetylovú, kyanoskupinu, nitroskupinu, skupinu NHR8, SR9, OR10, SO2NH2, SO2NHR21, CO(OR11), CH2CO(OR12), COR19, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlika, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlika, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, výhodne atóm vodíka, fluóru, chlóru, nitroskupinu, skupinu OR10, CO(OR11), skupinu fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú viazanú prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlika alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom, predovšetkým však atóm vodíka, nitroskupinu alebo alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlika alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu,
    R8 atóm vodíka, skupinu COR16, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R9 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu,
    R10 atóm vodíka, skupinu COR17, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlika alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je pripadne kondenzovaná s ďalším cyklom alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, alebo hydroxylovou skupinou, výhodne atóm vodíka, alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je viazaná prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituované hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom,
    R11 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, výhodne atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R12 atóm vodíka alebo skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R13 nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu aspoň monosubstituovanú hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, skupinou alkylovou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo alkylovú skupinu bez kyslého protónu v α-polohe, výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, tiofénovú skupinu alebo furfurylovú skupinu, ktorá je aspoň monosubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, O-fenylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, zvlášť výhodne nesubstituovanú fenylovú skupinu, tiofénovú skupinu alebo furfurylovú skupinu, alebo skupinu
    2-metoxyfenylovú, 3-metoxyfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 2-metylfenylovú, 3 metylfenylovú, 4-metylfenylovú, 2-terc-butylfenylovú, 3-terc-butylfenylovú, 4terc-butylfenylovú, 2-fluórfenylovú, 3-fluórfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2-brómfenylovú, 3brómfenylovú, 4-brómfenylovú, 5-bróm-2-fluórfenylovú, 2-chlór-4-fluórfenylovú,
    2-chlór-5-fluórfenylovú, 2-chlór-6-fluórfenylovú, 4-bróm-2-fluórfenylovú, 3bróm-4-fluórfenylovú, 3-bróm-2-fluórfenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4dichlórfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 3,4-dichlórfenylovú, 2,3-dimetylfenylovú,
    2,4-dimetyl-fenylovú, 2,5-dimetylfenylovú, 2,3-dimetoxyfenylovú, 2,4dimetoxyfenylovú, 2,5-dimetoxyfenylovú, 3,4-dimetoxyfenylovú, 3,4,5trimetoxyfenylovú, 2-trifluórmetylfenylovú, 3-trifluórmetylfenylovú alebo 4trifluórmetylfenylovú a celkom predovšetkým však nesubstituovanú fenylovú skupinu, tiofénovú alebo furfurylovú skupinu,
    R14, R15, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, rozvetvenú alebo nerozvetvenú, nasýtenú alebo nenasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu fenylovú, benzylovú alebo fenetylovú, výhodne nasýtenú, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a predovšetkým skupinu metylovú, alebo
    R14, R15 spolu dohromady skupinu (CH2)n, kde znamená n celé číslo 3 až 6 alebo skupinu (CH2)2O(CH2)2, výhodne skupinu (CH2)n, kde znamená n číslo 4 alebo 5,
    R16 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R17 skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R18 skupinu alkylovú s. 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlika, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlika alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, alebo heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, výhodne alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R19 atóm vodíka, skupinu NHNH2, NHR20, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou a predovšetkým alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je viazaná prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom,
    R20 atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka, fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, a predovšetkým alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je viazaná prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom,
    R21 atóm vodíka, skupinu COR17, alkylovú s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je aspoň monosubstituovaná hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s
    1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom alebo heteroarylovú skupinu viazanú prostredníctvom skupiny alkylénovej s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná atómom halogénu, kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo hydroxylovou skupinou, a predovšetkým atóm vodíka, alkylovú skupinu s
    1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá je viazaná prostredníctvom alkylénovej skupiny s 1 až 2 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo aspoň monosubstituovanú hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou a je prípadne kondenzovaná s ďalším cyklom, a/alebo jej racemáty, enantioméry, diastereoméry a/alebo zodpovedajúce zásady a/alebo zodpovedajúce soli s fyziologicky prijateľnými kyselinami a prípadne ďalšie účinné látky a/alebo pomocné prísady.
SK852-2002A 1999-12-27 2000-12-20 Substituted indole mannich bases, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same SK8522002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19963178A DE19963178A1 (de) 1999-12-27 1999-12-27 Substituierte Indol-Mannichbasen
PCT/EP2000/012974 WO2001047885A1 (de) 1999-12-27 2000-12-20 Substituierte indol-mannichbasen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK8522002A3 true SK8522002A3 (en) 2002-12-03

Family

ID=7934622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK852-2002A SK8522002A3 (en) 1999-12-27 2000-12-20 Substituted indole mannich bases, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same

Country Status (29)

Country Link
US (1) US7091220B2 (sk)
EP (1) EP1261585B1 (sk)
JP (1) JP2003519124A (sk)
KR (1) KR20020062314A (sk)
CN (1) CN1219763C (sk)
AR (2) AR027060A1 (sk)
AT (1) ATE374184T1 (sk)
AU (1) AU782585B2 (sk)
BR (1) BR0016747A (sk)
CA (1) CA2392866A1 (sk)
CO (1) CO5251383A1 (sk)
CY (1) CY1107080T1 (sk)
CZ (1) CZ20021708A3 (sk)
DE (2) DE19963178A1 (sk)
DK (1) DK1261585T3 (sk)
ES (1) ES2293935T3 (sk)
HK (1) HK1051367A1 (sk)
HU (1) HUP0203873A3 (sk)
IL (1) IL149426A0 (sk)
NO (1) NO20022803D0 (sk)
NZ (1) NZ518876A (sk)
PE (1) PE20010993A1 (sk)
PL (1) PL355446A1 (sk)
PT (1) PT1261585E (sk)
RU (1) RU2265594C2 (sk)
SK (1) SK8522002A3 (sk)
UY (1) UY26511A1 (sk)
WO (1) WO2001047885A1 (sk)
ZA (1) ZA200203444B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003000253A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Wyeth Substituted indole acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
DE10153346A1 (de) 2001-10-29 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte Indole
CA2509191A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Aryl, aryloxy, and alkyloxy substituted 1h-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
MXPA05006287A (es) * 2002-12-10 2005-09-08 Wyeth Corp Derivados de acido indoloxo-acetilaminoacetico sustituidos como inhibidores del inhibidor del activador de plasminogeno 1 (pai-1).
CN1726190A (zh) 2002-12-10 2006-01-25 惠氏公司 作为纤溶酶原激活物抑制剂－1(pai－1)的抑制剂的取代3－羰基－1h－吲哚－1－基乙酸衍生物
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004052853A2 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7442805B2 (en) 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7265148B2 (en) 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7268159B2 (en) 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7420083B2 (en) 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7534894B2 (en) * 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7332521B2 (en) 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
RU2007106868A (ru) * 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Оксазол-нафтиловые кислоты и их применение в качестве модуляторов ингибитора активатора плазминогена-1 (pai) для лечения тромбоза и сердечно-сосудистых заболеваний
CN101044127A (zh) * 2004-08-23 2007-09-26 惠氏公司 用作纤溶酶原激活剂抑制剂－1的噻唑基－萘基酸
BRPI0514549A (pt) * 2004-08-23 2008-06-17 Wyeth Corp ácidos de pirrol-naftila como inibidores de pai-1
EP1919866A2 (en) * 2005-08-17 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Substituted indoles and use thereof
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
DE102006033109A1 (de) * 2006-07-18 2008-01-31 Grünenthal GmbH Substituierte Heteroaryl-Derivate
CA2760462C (en) * 2009-05-01 2017-05-30 Henkel Corporation Cure accelerators for anaerobic curable compositions
US9416104B2 (en) 2011-08-26 2016-08-16 Uwm Research Foundation, Inc. Vitamin D receptor-coregulator inhibitors
CN102687719A (zh) * 2012-06-04 2012-09-26 陕西海安实业有限责任公司 一种新型高效油田用杀菌剂及其制备方法
WO2015143020A1 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 The Board Of Regents For Oklahoma State University Systems and methods for production of artificial eumelanin
KR20180046531A (ko) * 2016-10-28 2018-05-09 주식회사 대웅제약 3-아미노알킬레이티드 인돌 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3296072A (en) * 1962-06-11 1967-01-03 Upjohn Co Method of treating mental depression
FR2181559A1 (en) 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
GB1374414A (en) 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
GB1456208A (en) * 1972-12-28 1976-11-24 Agfa Gevaert Thermographic processes and recording material for use therein
DE2724809A1 (de) 1977-06-02 1978-08-31 Dieter P Philippen Urinflaschen-spuelgeraet
US4341402A (en) * 1980-03-06 1982-07-27 Sterling Drug Inc. Systems employing indole color formers
DE3209305A1 (de) 1982-03-15 1983-09-22 SIC AG, 4020 Basel Verfahren zur automatischen entleerung und reinigung von hygienegefaessen unter optimaler zufuehrung des spuelwassers bei minimalem wasserverbrauch
SE8505715L (sv) * 1984-12-04 1986-06-05 Glaxo Group Ltd Indolderivat
SE449483B (sv) 1986-03-12 1987-05-04 Juhani Jervinen Anordning for att avlegsna urin fran en flexibel urinuppsamlingspase
US4855448A (en) * 1986-08-26 1989-08-08 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-aroyl-γ-oxobenzenebutanoic acids and esters
GB9226537D0 (en) 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2130294A1 (en) 1994-08-17 1996-02-18 F. W. Arthur Morrow Method of cleaning an ostomy pouch
AU7261196A (en) 1995-10-10 1997-04-30 Eli Lilly And Company N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists
US5735301A (en) * 1996-02-22 1998-04-07 Rower; Gary Urostomy patient equipment irrigation system
CN1310706A (zh) 1998-02-25 2001-08-29 遗传研究所有限公司 磷脂酶抑制剂
DE19823326A1 (de) 1998-05-26 1999-12-02 Volker Fesser Einrichtung zum Entleeren und Desinfizieren von Urin- und Sekretbeuteln
DE19963177A1 (de) * 1999-12-27 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Substanzbibliothek
US6263887B1 (en) 2000-01-14 2001-07-24 Dornoch Medical Systems, Inc. Liquid waste disposal and canister flushing system and method

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022803L (no) 2002-06-12
ZA200203444B (en) 2003-06-25
NO20022803D0 (no) 2002-06-12
ATE374184T1 (de) 2007-10-15
IL149426A0 (en) 2002-11-10
CN1413192A (zh) 2003-04-23
BR0016747A (pt) 2002-09-03
AU782585B2 (en) 2005-08-11
ES2293935T3 (es) 2008-04-01
CN1219763C (zh) 2005-09-21
NZ518876A (en) 2005-02-25
UY26511A1 (es) 2001-01-31
AR027059A1 (es) 2003-03-12
EP1261585A1 (de) 2002-12-04
US7091220B2 (en) 2006-08-15
JP2003519124A (ja) 2003-06-17
RU2265594C2 (ru) 2005-12-10
EP1261585B1 (de) 2007-09-26
CA2392866A1 (en) 2001-07-05
HUP0203873A2 (hu) 2003-03-28
RU2002120478A (ru) 2004-01-10
AR027060A1 (es) 2003-03-12
KR20020062314A (ko) 2002-07-25
AU3161001A (en) 2001-07-09
DE19963178A1 (de) 2001-07-05
DE50014679D1 (de) 2007-11-08
DK1261585T3 (da) 2007-12-17
PE20010993A1 (es) 2001-10-06
US20030060497A1 (en) 2003-03-27
CO5251383A1 (es) 2003-02-28
HUP0203873A3 (en) 2005-03-29
PL355446A1 (en) 2004-04-19
CY1107080T1 (el) 2012-10-24
PT1261585E (pt) 2007-12-11
CZ20021708A3 (cs) 2002-08-14
HK1051367A1 (en) 2003-08-01
WO2001047885A1 (de) 2001-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK8522002A3 (en) Substituted indole mannich bases, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
US7879858B2 (en) Substituted tetrahydropyrrolopyrazine compounds and the use thereof in pharmaceutical compositions
RU2309157C2 (ru) Производные индолилалкиламина в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6
CZ305298A3 (cs) Benzyl(iden)laktamové deriváty, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsob léčení
MXPA05000649A (es) Derivados de 1-heterociclilalquil-3-sulfonilindol o indazol como ligandos de 5-hidroxitriptamina-6.
EP1560823A1 (de) 4-substituierte 1-aminocyclohexan-derivate zur verwendung als orl1-rezeptor- und mu-opiat-rezeptor-liganden
US5616705A (en) N-substituted azabicycloheptane derivatives, their preparation and use
US5521209A (en) N-substituted azabicyclo[3.2.0]heptane derivatives as neuroleptics, the preparation and use thereof
ES2232132T3 (es) Derivados de indolil como agentes serotoninergicos.
SK7302002A3 (en) Substituted pyrrole mannich bases to combat pain and allergic reactions
ES2241688T3 (es) Bases de mannich 1- y 2-naftol-sustituidas.
MXPA02005123A (en) Substituted indole mannich bases
RU2139287C1 (ru) Соединения 3-замещенного 1-арилиндола и фармацевтическая композиция на их основе
MXPA98007983A (en) Lact derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FB9A Suspension of patent application procedure