ES2232132T3 - Derivados de indolil como agentes serotoninergicos. - Google Patents
Derivados de indolil como agentes serotoninergicos.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula (1): en la que: R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno, hidroxi, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de 1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, nitro, CF3 y feniloxi o benziloxi, en el que el anillo aromático puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi C1-C6, F, Cl, Br, I, y CF3; R3 y R4 son cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 carbonos o a CH2Ph en el que el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 a 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi C1-C6 (preferiblemente OMe), F, Cl, Br, I, y CF3; Y se selecciona de entre CH2 o CH y, X se selecciona de entre un grupo representado por N ó CR3; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
Derivados de indolil como agentes
serotoninérgicos.
Esta solicitud reivindica los beneficios de la
solicitud provisional de patente U.S. nº 60/122.057, derivada de la
solicitud de patente U.S. nº 09/069.045, presentada el 29 de abril
de 1998, de conformidad con una petición presentada al amparo de la
disposición 37 C.F.R. 1.53 (c) (2) (i).
La presente invención se refiere a una serie de
nuevas
heteroaril-p-hidroxipropilaminas que
son productos farmacéuticos eficaces para el tratamiento de
afecciones relacionadas con o afectadas por la recaptación de
serotonina. Los compuestos son particularmente útiles para el
tratamiento de la depresión, ansiedad, abstinencia de drogas,
trastornos de la alimentación y trastornos sexuales y otras
afecciones para las que se utilizan los inhibidores de la
recaptación de la serotonina.
En su artículo
"4-(Indolyl-3)-1-(benzimidazolonylalkyl)-piperidines,
a Novel Group of Potential Antiallergy Compounds",
Arzneim-Forsch, 35 (1), 272-276
(1985), Freter et al. dan a conocer compuestos de la
fórmula:
como agentes
anti-alérgicos en virtud de sus acciones bloqueantes
de histamina H1, además de sus propiedades estabilizadoras de
mastocitos
débiles.
Se sospecha que la depresión es una afección
psiquiátrica que se asocia al descenso de la liberación de
serotonina. La mayoría de los fármacos antidepresivos (p. ej.,
fluoxetina) potencian los efectos de serotonina bloqueando la
terminación de su actividad mediante su recaptación en los
terminales nerviosos. La presente invención proporciona una serie de
nuevos derivados indolilo que inhiben la recaptación de serotonina,
a procedimientos para su preparación, a las composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso terapéutico para el
tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, en
particular la depresión.
Los compuestos de la presente invención están
representados por la fórmula general (1)
en la
que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de
1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, nitro, CF_{3} y feniloxi
o benziloxi, en que el anillo aromático puede estar opcionalmente
sustituido por entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre un grupo
alcoxi C_{1}-C_{6}, F, Cl, Br, I, y
CF_{3};
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
un hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 carbonos o un CH_{2}Ph en el que
el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 y
3 grupos seleccionados de entre un alcoxi
C_{1}-C_{6} (preferiblemente OMe), F, Cl, Br, I,
y CF_{3} ;
Y se selecciona de entre CH_{2} ó CH y,
X se selecciona de entre un grupo representado
por N ó CHR_{3}, CHCH;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Un grupo preferido de compuestos de esta
invención son aquellos en los que X es N y R_{1},R_{2}, R_{3},
R_{4} e Y son tal como se han definido anteriormente. Otro grupo
preferido en esta invención comprende compuestos en los que X es
CR_{3}, CHR_{3} o CHCH y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} e Y
son los definidos anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables son las
sales por adición de ácido que se pueden formar a partir de un
compuesto con la fórmula general anterior y un ácido inorgánico
farmacéuticamente aceptable, tal como el ácido fosfórico, sulfúrico,
clorhídrico, bromhídrico, cítrico, maleico, fumárico, acético,
láctico o metanesulfónico.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse mediante procedimientos convencionales. Por ejemplo, el
tratamiento del derivado indol o benzimidazol (2) con glicidil
tosilato proporciona el epóxido (3). La reacción del epóxido con los
derivados piperidina o tetrahidropiridina (4) y (5) proporciona los
productos respectivos (1).
La preparación de los indoles
3-(4-piperidinil) e indoles
3-(4-tetrahidro piridinil) apropiadamente
sustituidos puede conseguirse utilizando procedimientos conocidos y
convencionales. Por ejemplo, la reacción de un indol opcionalmente
sustituido con 4-piperidona proporciona el indol
3-(4-tetrahidropiridinil) (5) que se puede reducir
usando metodología catalítica estándar para proporcionar un indol
3-(4-piperidinil) (4). Esta metodología se describe
en C. Gueremy et al., J. Med. Chem., 1980, 23,
1306-1310, J-L. Malleron et
al., J. Med. Chem., 1993, 36, 1194-1202 y
J. Bergman, J. Heterocyclic. Chem., 1970,
1071-1076.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona procedimientos
para inhibir la recaptación de serotonina en mamíferos,
preferiblemente en el hombre. Los compuestos de la presente
invención inhiben con una afinidad de unión muy alta la unión de
paroxetina al transportador de serotonina, y en consecuencia, son
útiles para el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso
central, tales como depresión, ansiedad, incluido el trastorno de
ansiedad generalizado, trastornos del sueño, trastornos
obsesivo-compulsivos, obesidad, bulimia nervosa,
migraña, síndrome de fatiga crónica, dolor, en particular el dolor
neuropático, trastorno de angustia, trastorno de estrés
postraumático, trastorno disfórico de la fase lútea tardía (también
conocido como síndrome premenstrual), síndrome de Tourette, adición
a alcohol y cocaína, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y para
potenciar la cognición por ejemplo en la enfermedad de
Alzheimer.
Se entiende que el médico responsable debe
determinar subjetivamente la posología terapéuticamente eficaz que
se va a usar en el tratamiento de una psicosis específica. Las
variables implicadas son la psicosis o estado de ansiedad
específicos y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. El
nuevo procedimiento de la invención para el tratamiento de las
afecciones relacionadas con o afectadas por la recaptación de
serotonina comprenden la administración a animales de sangre
caliente, incluido el hombre, de una cantidad eficaz de al menos un
compuesto de esta invención o de una de sus sales no tóxicas
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse
por vía oral, rectal, parenteral o tópica sobre la piel y mucosas.
La dosis diaria habitual depende del compuesto específico, del
procedimiento de tratamiento y de la afección tratada. Para la
aplicación oral puede usarse una dosis eficaz de
0,01-1000 mg/kg, preferiblemente
0,5-500 mg/Kg, y para la aplicación parenteral puede
usarse una cantidad eficaz de de 0,1-100 mg/Kg,
preferiblemente 0,5-50 mg/Kg. El médico responsable
debe determinar subjetivamente la posología terapéuticamente eficaz
que se va a utilizar en el tratamiento de una psicosis específica.
Las variables son la enfermedad o trastorno específico y el tamaño,
la edad y el patrón de respuesta del paciente.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la
invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o
más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
vehículos o excipientes aplicables pueden ser una o más sustancias
que también pueden actuar como agentes saborizantes, lubricantes,
solubilizantes, suspensores, de relleno, deslizantes, facilitadores
de la compresión, aglutinantes o agentes disgregantes de los
comprimidos o un material para encapsulación. En forma de polvo, el
vehículo es un sólido finamente dividido que se mezcla con el
principio activo finamente dividido. En los comprimidos, el
principio activo se mezcla con un vehículo que tenga las propiedades
de compresión necesarias en las proporciones adecuadas y que se
compacta con la forma y el tamaño deseados. Los polvos y comprimidos
contienen preferiblemente hasta un 99% del principio activo. Los
vehículos sólidos adecuados son, por ejemplo, fosfato cálcico,
estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón,
gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica,
polivinilpirrolidona, ceras de punto de fusión bajo y resinas
intercambiadoras de iones. Los vehículos líquidos pueden usarse para
preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
El principio activo de esta invención se puede disolver o suspender
en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable como agua, un
disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas
farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede contener
otros aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes
solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes,
saborizantes, espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad,
estabilizantes u osmorreguladores. Ejemplos adecuados de vehículos
líquidos para la administración oral y parenteral son agua (en
particular, que contiene aditivos como los anteriores, p. ej.,
derivados de celulosa, preferiblemente una solución de
carboximetilcelulosa sódica), alcoholes (incluidos los alcoholes
monohídricos y los alcoholes polihídricos, p. ej., glicoles) y sus
derivados, y aceites (p. ej., aceite de coco y aceite de cacahuete
fraccionados). Para la administración parenteral, el vehículo
también puede ser un éster oleoso como etil oleato y miristato de
isopropilo. Los vehículos líquidos estériles se usan en forma de
líquido estéril a partir de composiciones para administración
parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
soluciones o suspensiones estériles se pueden utilizar, por ejemplo,
por inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
soluciones estériles también se pueden administrar por vía
intravenosa. La administración oral puede ser en forma de
composición líquida o sólida.
Preferiblemente la composición farmacéutica es
una forma posológica unitaria, p. ej., como comprimidos o cápsulas.
En dicha forma, la composición se subdivide en la dosis unitaria que
contiene las cantidades apropiadas del principio activo; las formas
posológicas unitarias pueden ser composiciones envasadas, por
ejemplo, polvos, viales, ampollas, jeringas precargadas o sobres que
contienen líquidos, todos ellos envasados. La forma posológica
unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o un comprimido por si
mismos, o puede ser un número apropiado de cualquiera de tales
composiciones en forma envasada.
La afinidad de los fármacos por el transportador
de serotonina se determinó evaluando la capacidad de los fármacos
para desplazar la unión de ^{3}H-paroxetina unida
específicamente en las membranas corticales de rata. Este
procedimiento es una modificación del utilizado por Cheetham et
al., 1993 (Neuropharmacol. 32: 737-743,1993). La
unión inespecífica se determinó mediante fluoxetina. Con este
procedimiento se determinaron las siguientes Ki para varios
inhibidores estándar de la recaptación de serotonina.
Se usó un protocolo similar al utilizado por
Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32: 737, 1993) para
determinar la afinidad de los compuestos por el transportador de
serotonina. Brevemente, las membranas de la corteza frontal
preparadas a partir de ratas S.D. macho se incubaron con
^{3}H-paroxetina (0,1 nM) durante 60 minutos a
25ºC. Todos los tubos contenían también o el vehículo, el compuesto
en estudio (concentraciones uno a ocho) o una concentración
saturante de fluoxetina (10 \muM) para definir la unión
específica. Todas las reacciones se terminaron mediante la adición
de tampón Tris enfriado en hielo seguido por una filtración rápida
usando un dispositivo de filtración Tom Tech para separar la
^{3}H-paroxetina unida de la libre. La
radiactividad del enlace se cuantificó usando un contador Wallac
1205 Beta Plate®. Para determinar los valores de la IC_{50} se
utilizó el análisis de regresión no lineal; estos valores se
convirtieron en valores de Ki usando el procedimiento de Cheng y
Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973); Ki =
CI_{50}/((concentración del radioligando)/(1 + KD)).
| Compuesto | Inhibición de la Ki de unión de [^{3}H]-paroxetina (nM) |
| Clomipramina | 0,18 |
| Fluoxetina | 4,42 |
| Imipramina | 17,6 |
| Zimelidina | 76,7 |
Los resultados de varios ejemplos de compuestos
de la fórmula (1) en este procedimiento de estudio experimental
estándar fueron los siguientes:
| Compuesto | Inhibición de la Ki de unión de [^{3}H]-paroxetina (nM) |
| Ejemplo 8 | 1,4 |
| Ejemplo 10 | 0,01 |
| Ejemplo 11 | 0,04 |
| Ejemplo 12 | 1,7 |
| Ejemplo 13 | 0,4 |
| Ejemplo 14 | 0,03 |
| Ejemplo 15 | 0,3 |
Los siguientes ejemplos específicos no limitantes
se incluyen para ilustrar los procedimientos de síntesis utilizados
para preparar compuestos de la fórmula (1). En estos ejemplos, todos
los productos químicos e intermedios están comercializados o se
pueden preparar por los procedimientos estándar encontrados en la
literatura, o son conocidos por los expertos en el campo de la
síntesis orgánica.
Se añadió epibromhidrina (1,4 ml, 16,5 mmol) a
una solución agitada de
5-fluoroindol (2,0 g, 15 mmol) e hidruro sódico
(0,66 g, 16,5 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó
hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. Se añadió
agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 35
ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml)
y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el
producto crudo como un aceite viscoso de color amarillo (2,7 g).
Este producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica
gel (30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto
del encabezamiento como un aceite viscoso (2,5 g, rendimiento del
9%).
Análisis elemental de:
C_{11}H_{10}FNO
Calculado: C, 69,10; H, 5,27; N, 7,33
Encontrado: C, 69,24; H, 5,67; N, 7,36
Se añadió epibromhidrina (0,64 ml, 7,5 mmol) a
una solución agitada de
4-metoxiindol (1,0 g, 6,8 mmol) e hidruro sódico
(0,3 g, 7,8 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó
hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Se añadió
agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25
ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml)
y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el
producto crudo como un aceite de color amarillo (1,5 g). Este
producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel
(30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del
encabezamiento como un aceite claro (1,27 g, rendimiento del
92%).
Análisis elemental de:
C_{12}H_{13}NO_{2}
Calculado: C, 70,92; H, 6,45; N, 6,89
Encontrado: C, 71,05; H, 6,57; N, 6,96
Se añadió epibromhidrina (0,64 ml, 7,5 mmol) a
una solución agitada de 4-fluoroindol
(1,0 g, 7,4 mmol) e hidruro sódico (0,32 g, 8,1 mmol) en DMF anhidro
(20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de
nitrógeno durante 15 horas. Se añadió agua (100 ml) y el producto se
extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La combinación de las capas
orgánicas se lavó con agua (25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml)
y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La filtración y la
concentración al vacío dieron el producto crudo como un aceite de
color amarillo (1,34 g). Este producto se purificó mediante
cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de etilo en hexano)
para proporcionar el producto del encabezamiento como un aceite
claro (1,27 g, rendimiento del 90%).
Análisis elemental de:
C_{11}H_{10}FNO
Calculado: C, 69,10; H, 5,27; N, 7,33
Encontrado: C, 69,24; H, 5,37; N, 7,46
Se añadió epibromhidrina (0,73 ml, 8,5 mmol) a
una solución agitada de indol (1,0 g, 8,5 mmol) e hidruro
sódico (0,34 g, 8,5 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se
calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante dos horas. Se
añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3
x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25
ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el
producto crudo como un aceite de color amarillo claro (1,45 g). Este
producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel
(30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del
encabezamiento como un aceite claro (1,37 g, rendimiento del
93%).
Análisis elemental de:
C_{11}H_{11}NO
Calculado: C, 76,27; H, 6,40; N, 8,09
Encontrado: C, 76,24; H, 6,37; N, 8,06
Se añadió (2S)-(+)-glicidil
tosilato (1,55 g, 6,8 mmol) a una solución agitada de
4-metoxiindol (1,0 g, 6,8 mmol), hidruro sódico (0,3
g, 7,5 mmol) y 18-crown-6 (10 mg) en
DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo
atmósfera de nitrógeno durante cinco horas. Se añadió agua (100 ml)
y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La
combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml), cloruro
sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico anhidro. La
filtración y la concentración al vacío dieron el producto crudo como
un aceite de color amarillo claro (1,15 g). Este producto se
purificó mediante cromatografía rápida en silica gel (30% acetato de
etilo en hexano) para proporcionar el producto del encabezamiento
como un aceite claro (0,65 g, rendimiento del 47%).
Análisis elemental de:
C_{12}H_{13}NO_{2}
Calculado: C, 70,92; H, 6,45; N, 6,89
Encontrado: C, 71,11; H, 6,59; N, 6,99
Se añadió (2S)-(+)-glicidil
tosilato (1,7 g, 7,4 mmol) a una solución agitada de
4-fluoroindol (1,0 g, 7,4 mmol), hidruro sódico
(0,33 g, 8,1 mmol) y 18-crown-6 (10
mg) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se calentó hasta 60ºC bajo
atmósfera de nitrógeno durante cinco horas. Se añadió agua (100 ml)
y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La
combinación de las capas orgánicas se lavó con agua (25 ml) y
cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato sódico
anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el
producto crudo como un aceite de color amarillo claro (1,15 g). Este
producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel
(30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar el producto del
encabezamiento como un aceite claro (0,4 g, rendimiento del
28%).
Análisis elemental de:
C_{11}H_{10}FNO
Calculado: C, 69,10; H, 5,27; N, 7,33
Encontrado: C, 69,27; H, 5,40; N, 7,43
Se añadió epibromhidrina (1,0 g, 7,6 mmol) a una
solución agitada de
2-metilbenzimidazol (1,0 g, 7,6 mmol) e hidruro
sódico (0,3 g, 7,6 mmol) en DMF anhidro (20 ml), y la mezcla se
calentó hasta 60ºC bajo atmósfera de nitrógeno durante 0,5 horas. Se
añadió agua (100 ml) y el producto se extrajo en CH_{2}Cl_{2} (3
x 25 ml). La combinación de las capas orgánicas se lavó con agua
(25 ml) y cloruro sódico saturado (25 ml) y se secó sobre sulfato
sódico anhidro. La filtración y la concentración al vacío dieron el
producto crudo como un aceite de color amarillo claro (1,4 g). Este
producto se purificó mediante cromatografía rápida en silica gel
(10% metanol en CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el producto del
encabezamiento como un aceite claro (0,64 g, rendimiento del
45%).
Análisis elemental de:
C_{11}H_{12}N_{2}O
Calculado: C, 70,19; H, 6,43; N, 14,88
Encontrado: C, 70,24; H, 6,47; N,
14,98
Una solución en metanol de
1-N-glicidil-5-fluoroindol
(0,52 g, 3,0 mmol) del ejemplo 1 y
3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,59 g, 3,0 mmol)
se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado
mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color
amarillo claro (0,91 g, rendimiento del 78%). El tratamiento con una
solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio
la sal requerida como un sólido de color amarillo. El producto se
recristalizó a partir de etanol.
PF: 206-207ºC
Análisis elemental de:
C_{24}H_{24}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 69,78; H, 5,86; N, 9,39
Encontrado: C, 69,46; H, 5,71; N, 9,21
Una solución en metanol de
1-N-glicidil-5-fluoroindol
(0,52 g, 3,0 mmol) del ejemplo 1 y
3-(4-piperidinil)indol (0,6 g, 3,0 mmol) se
llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas. La
mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado
mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del encabezamiento como un aceite (0,599
g, rendimiento del 50%). El tratamiento con una solución 0,25 M de
ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio el producto
requerido como un sólido blanco. El producto se recristalizó dos
veces a partir de etanol.
PF: 215-216ºC
Análisis elemental de:
C_{24}H_{26}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,8
CH_{2}C_{12}
Calculado: C, 68,65; H, 6,22; N, 9,21
Encontrado: C, 68,44; H, 6,36; N, 9,14
Una solución en metanol de de
1-N-glicidil-4-fluoroindol
(0,52 g, 3,0 mmol) del ejemplo 3 y
3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,59 g, 3,0 mmol)
se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado
mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del encabezamiento como un sólido de color
amarillo claro (0,61 g, rendimiento del 53%). El tratamiento con una
solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5 equivalentes) dio
el producto requerido como un sólido de color amarillo. El producto
se recristalizó a partir de etanol.
PF: 136-137ºC
Análisis elemental de:
C_{24}H_{24}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,12 H_{2}O
0,3 EtOH
Calculado: C, 68,93; H, 6,10; N, 9,07
Encontrado: C, 68,58; H, 6,17; N, 8,82
Una solución en metanol de
1-N-glicidil-4-metoxiindol
(0,6 g, 3,0 mmol) del ejemplo 2 y
3-(4-tetrahidropiridinil)indol (0,59 g, 3,0
mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 15
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto
purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de
etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un
sólido de color amarillo (0,73 g, rendimiento del 60%). El
tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5
equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color
amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.
PF: 140-143ºC
Análisis elemental de:
C_{25}H_{27}N_{3}O_{2} 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,17
H_{2}O
Calculado: C, 70,10; H, 6,39; N, 9,08
Encontrado: C, 69,70; H, 6,27; N, 8,93
Una solución en metanol de de
1-N-glicidilindol (0,52 g, 3,0 mmol)
del ejemplo 4 y
3-(4-tetrahidropiridinil)indol (0,59 g, 3,0
mmol) se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto
purificado mediante cromatografía rápida en silica gel (acetato de
etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un
sólido de color amarillo (0,53 g, rendimiento del 47%). El
tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5
equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color
amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.
PF: 209-210ºC
Análisis elemental de:
C_{24}H_{25}N_{3}O_{2} 0,5 C_{4}H_{4}O_{4}
Calculado: C, 72,71; H, 6,34; N, 9,78
Encontrado: C, 72,72; H, 6,49; N, 9,62
Una solución en metanol de de
1-N-glicidil-2-metilbenzimidazol
(0,64 g, 3,4 mmol) del ejemplo 7 y
3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,67 g, 3,4 mmol)
se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado
mediante cromatografía rápida en silica gel (10% metanol en acetato
de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un
sólido de color amarillo claro (0,11 g, rendimiento del 9%). El
tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5
equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color
amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.
PF: 206-208ºC
Análisis elemental de:
C_{24}H_{26}N_{4}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 1,5 H_{2}O
Calculado: C, 66,22; H, 6,63; N, 11,88
Encontrado: C, 66,29; H, 6,20; N,
11,73
Una solución en metanol de
1-N-(S)-glicidil-4-metoxiindol
(0,65 g, 3,2 mmol) del ejemplo 5 y
3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,63 g, 3,2 mmol)
se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado
mediante cromatografía rápida en silica gel (10% hexano en acetato
de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un
sólido de color amarillo claro (0,6 g, rendimiento del 47%). El
tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5
equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color
amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.
PF: 155-158ºC
Análisis elemental de:
C_{25}H_{27}N_{3}O_{2} 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 1
H_{2}O
Calculado: C, 67,91; H, 6,54; N, 8,80
Encontrado: C, 67,81; H 6,31; N, 8,50
Una solución en metanol de
1-N-(S)-glicidil-4-fluoroindol
(0,396 g, 2,3 mmol) del ejemplo 6 y
3-(4-tetrahidropiridinil) indol (0,46 g, 2,3 mmol)
se llevó hasta reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 24 horas.
La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto purificado
mediante cromatografía rápida en silica gel (10% hexano en acetato
de etilo) para proporcionar el compuesto del encabezamiento como un
sólido de color amarillo claro (0,44 g, rendimiento del 48%). El
tratamiento con una solución 0,25 M de ácido fumárico en etanol (0,5
equivalentes) dio el producto requerido como un sólido de color
amarillo. El producto se recristalizó a partir de etanol.
PF: 135-136ºC
Análisis elemental de:
C_{24}H_{24}FN_{3}O 0,5 C_{4}H_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O
0,32 EtOH
Calculado: C, 67,90; H, 6,19; N, 8,92
Encontrado: C, 68,08; H, 6,10; N, 8,76
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula (1):
en la
que:
R_{1} y R_{2} representan cada uno
independientemente hidrógeno, hidroxi, F, Cl, Br, I, CN, alquilo de
1 a 6 carbonos, alcoxi de 1 a 6 carbonos, nitro, CF_{3} y feniloxi
o benziloxi, en el que el anillo aromático puede estar opcionalmente
sustituido por entre 1 y 3 grupos seleccionados de entre un alcoxi
C_{1}-C_{6}, F, Cl, Br, I, y CF_{3};
R_{3} y R_{4} son cada uno independientemente
un hidrógeno, un alquilo de 1 a 6 carbonos o a CH_{2}Ph en el que
el anillo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por entre 1 a
3 grupos seleccionados de entre un alcoxi
C_{1}-C_{6} (preferiblemente OMe), F, Cl, Br, I,
y CF_{3};
Y se selecciona de entre CH_{2} o CH y,
X se selecciona de entre un grupo representado
por N ó CR_{3};
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-(5-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-(5-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-propan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-(4-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propanol-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-[4-(1H-indoI-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-(4-metoxi-indol-1-il)-propan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-indol-1-il-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, que es
1-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-(2-metil-benzoimidazol-1-il)-propan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, que es
(2S)-1-[4-(1H-indoI-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-3-(4-metoxi-indol-1-il)-propan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, que es
(2S)-1-(4-fluoro-indol-1-il)-3-[4-(1H-indol-3-il)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-il]-propan-2-ol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Composición farmacéutica que comprende un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de
un medicamento destinado a la terapia mediante inhibición de la
recaptación de serotonina en un mamífero.
12. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de la depresión en un
mamífero.
13. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de la ansiedad en un
mamífero.
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