CN1144800C - 作为5-羟色胺能药物的吲哚基衍生物 - Google Patents
作为5-羟色胺能药物的吲哚基衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1144800C CN1144800C CNB998078212A CN99807821A CN1144800C CN 1144800 C CN1144800 C CN 1144800C CN B998078212 A CNB998078212 A CN B998078212A CN 99807821 A CN99807821 A CN 99807821A CN 1144800 C CN1144800 C CN 1144800C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- acceptable salt
- pharmacy acceptable
- indoles
- indol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐,其中R1和R2各独立代表氢、羟基、F、Cl、Br、I、CN、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、硝基、CF3和苯基氧基或苄氧基,其中芳环可由选自C1-C6烷氧基(优选OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代;R3和R4各独立是氢、1-6个碳的烷基或CH2Ph,其中苯环可由选自C1-C6烷氧基(优选OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代;Y选自CH2或CH,和X选自由N、CR3、CHR3和CHCH代表的基团;以及提供药用组合物和使用该化合物治疗中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、药物戒断症状、进食障碍和性功能障碍和其它使用5-羟色胺重摄取抑制剂的疾病。
Description
本申请要求U.S.临时专利第60/122,057号的权益,该申请由依据37 C.F.R.1.53(c)(2)(i)提出的申请,在1998年4月29日申请的U.S.专利申请第09/069,045号转换而来。
本发明涉及一系列新的杂芳基-β-羟基丙胺化合物,它们是治疗与5-羟色胺重摄取有关的或受其影响的疾病的有效药物。该化合物尤其用于治疗抑郁症、焦虑症、药物戒断症状、进食障碍和性功能障碍及其它使用5-羟色胺重摄取抑制剂的疾病。
本发明背景
Freter等在他们的文章“4-(吲哚基-3)-1-(苯并咪唑酮基烷基)-哌啶,一类新的有效的抗变态反应化合物”(Arzneim.-Forsch,35(1),272-276页(1985))中公开了下式化合物:
由于它们的组胺H1-阻断作用以及弱的肥大细胞稳定性能,可作为抗变态反应药物。
本发明概述
抑郁症是一种认为与5-羟色胺释放减少有关的精神病。大多数抗抑郁药(例如氟西汀)通过阻断通过重摄取进入神经末稍终止其活性来增强5-羟色胺的作用。本发明提供一系列新的抑制5-羟色胺重摄取的吲哚基衍生物、制备它们的方法、含有它们的药用组合物和它们在中枢神经系统疾病尤其是抑郁症治疗中的用途。
由通式(1)代表本发明的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
R1和R2各独立代表氢、羟基、F、Cl、Br、I、CN、1-6个碳的烷基、1-6个碳的烷氧基、硝基、CF3和苯氧基或苄氧基,其中芳环可由选自C1-C6烷氧基(优选OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代;
R3和R4各独立是氢、1-6个碳的烷基或CH2Ph,其中苯环可由选自C1-C6烷氧基(优选OMe)、F、Cl、Br、I和CF3中的1-3个基团任选取代;
Y选自CH2或CH,和
X选自由N、CR3、CHR3和CHCH代表的基团。
优选的一组本发明化合物是那些其中X是N和R1、R2、R3、R4和Y如以上所定义的化合物。本文另一组优选的化合物包括其中X是CR3、CHR3或CHCH和R1、R2、R3、R4和Y如上所定义的化合物。
所述药学上可接受的盐是酸加成盐,它们可由以上通式的化合物和药学上可接受的无机酸如磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、乙酸、乳酸或甲磺酸形成。
本发明详细说明
本发明化合物可用常规方法制备。例如,用缩水甘油基甲苯磺酸酯处理吲哚或苯并咪唑衍生物(2)得到环氧化物(3)。该环氧化物与哌啶或四氢吡啶衍生物(4)和(5)反应得到相应的产物(1)。
适当取代的3-(4-哌啶基)吲哚和3-(4-四氢化吡啶基)吲哚可由已知的和常规的方法制备。例如,使任选取代的吲哚与4-哌啶酮反应得到3-(4-四氢吡啶基)吲哚(5)。可用标准的催化的氢化方法将该化合物还原得到3-(4-哌啶基)吲哚(4)。此方法由C.Gueremy等,J.Med.Chem.,1980,23,1306-1310;J-L.Malleron等.,J.Med.Chem.,1993,36,1194-1202和J.Bergman,J.Heterocyclic.Chem.,1970,1071-1076描述。
本发明提供抑制哺乳动物(优选人)的5-羟色胺重摄取的方法。本发明化合物以非常强的亲合力来抑制帕罗西汀与5-羟色胺转运蛋白的结合,因此,它们用于治疗中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症(包括一般的焦虑症)、睡眠障碍、性功能障碍、强迫性障碍、肥胖症、神经性贪食症、偏头痛、慢性疲劳综合征、疼痛、特殊的神经痛、恐慌症、创伤后精神紧张性障碍、晚期黄体期焦虑症(也称为经前期综合征)、图雷特氏综合征、酒精和可卡因成瘾、帕金森氏病、精神分裂症和用于例如早老性痴呆中的识别增强。
可以理解,在具体的精神病治疗中使用的治疗有效剂量必须由主治医师主观上决定。所涉及的可变因素包括具体的精神病或焦虑症以及病人的身高、体重、年龄和反应模式。用于治疗与5-羟色胺重摄取有关的或受其影响的疾病的本发明的新方法包括给予温血动物(包括人)有效量的至少一种本发明的化合物或其无毒的、药学上可接受的加成盐。该化合物可口服、直肠、肠胃外或局部施于皮肤和粘膜给药。一般日剂量根据具体的化合物、治疗的方法和医治的疾病而定。口服给药可用0.01-1000mg/Kg的有效剂量、优选0.5-500mg/Kg,肠胃外给药可用0.1-100mg/Kg的有效剂量、优选0.5-50mg/Kg。治疗特殊精神病使用的治疗有效量必须由主治医师主观决定。所涉及的可变困素包括具体的疾病以及病人的身高、体重、年龄和反应模式。
本发明也包括含有本发明化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。合适的固体载体或赋形剂可包括一种或多种也可用作调味剂、润滑剂、加溶剂、悬浮剂、填充剂、增滑剂、压缩助剂、粘合剂或片剂-崩解剂或包封材料的物质。在粉剂中,载体为与细碎的活性成分混合的细碎的固体。在片剂中,该活性成分与具有必需的压缩性的载体以合适的比例混合并压制成所需的形状和大小。该粉剂和片剂优选包含高至99%的活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体例如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药用添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂。增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(尤其含有如上的添加剂例如纤维素衍生物,优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇例如二元醇)和它们的衍生物以及油(例如分级的椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油性酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌的液体载体用于供肠胃外给药的无菌液体组合物中。为无菌溶液或悬浮液的液体药用组合物也可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射使用。无菌溶液也可静脉给药。口服给药可以是液体或固体的组合物形式。
优选的药用组合物是单位剂量形式,例如片剂或胶囊。在此剂型中,该组合物可再分为含有适当量的活性成分的单位剂量;所述单位剂量形式可以是包装的组合物,例如包装的粉剂、管形瓶、安瓿、预装填的注射器或含有液体的香囊。所述单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身或是包装形式的任何该组合物的合适数量。
药物对于5-羟色胺转运蛋白的亲合力通过评估药物从大鼠的皮质膜中特异性置换结合的3H-帕罗西汀的能力来确定。这种方法为Cheetham等,1993(Neuropharmacol.32:737-743,1993)所用方法的改进方法。用氟西汀测定非特异性结合。用该测试方法,测定以下一系列标准5-羟色胺重摄取抑制剂的Ki值。
3H-帕罗西汀结合以测试药物对5-羟色胺转运蛋白的亲合力:
使用与Cheetham等(Neuropharmacol.32:737,1993)所使用类似的方案以便测定化合物对5-羟色胺转运蛋白的亲合力。简单地说,将由雄性S.D.大鼠制备的前皮质膜与3H-帕罗西汀(0.1nM)一起在25℃下温育60分钟。所有试管也含有溶媒,或试验化合物(1-8个浓度)或饱和浓度的氟西汀(10μM)以便确定特异性结合。通过加入冰冷的Tris缓冲液终止所有反应,随后用Tom Tech过滤装置快速过滤,以便将结合的3H-帕罗西汀与游离的3H-帕罗西汀分离。用Wallac 1205 Beta Plate计数器对结合的放射活性进行定量。使用非线性回归分析以便测定IC50值并用Cheng和Prusoff的方法(Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)将其转换为Ki值;Ki=IC50/((放射性配体浓度)/(1+KD))。
化合物 对[3H]-帕罗西汀结合的抑制
Ki(nM)
氯米帕明 0.18
氟西汀 4.42
丙米嗪 17.6
齐美定 76.7
在该标准实验的测试方法中式(1)化合物的一些实施例的结果如下:
化合物 对[3H]-帕罗西汀结合的抑制
Ki(nM)
实施例8 1.4
实施例10 0.01
实施例11 0.04
实施例12 1.7
实施例13 0.4
实施例14 0.03
实施例15 0.3
括以下非-限制性的具体实施例以便说明用于制备式1化合物的合成方法。在这些实施例中,所有的化学试剂和中间体可购买得到或可通过在文献中查到的或有机合成领域技术人员已知的标准方法制备。
实施例1
1-N-缩水甘油基-5-氟代-吲哚
将溴代1,2-环氧丙烷(epibromohydrin)(1.4ml,16.5mmol)加入到溶于无水DMF(20ml)中的5-氟代吲哚(2.0g,15mmol)和氢化钠(0.66g,16.5mmol)的搅拌的溶液中,在氮气下,将该混合物在60℃加热15小时。加入水(100ml)并将该产物萃取到CH2Cl2(3×35ml)中。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机物并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到粗制产物,为粘性黄色油(2.7g)。将该油经快速硅胶层析(己烷中的30%乙酸乙酯)纯化得到标题产物,为粘性油(2.5g,89%产率)。
C11H10FNO的元素分析
计算值:C,69.10;H,5.27;N,7.33
实测值:C,64.24;H,5.67;N,7.36
实施例2
1-N-缩水甘油基-4-甲氧基-吲哚
将溴代1,2-环氧丙烷(0.64ml,7.5mmol)加入到溶于无水DMF(20ml)中的4-甲氧基吲哚(1.0g,6.8mmol)和氢化钠(0.3g,7.8mmol)的搅拌的溶液中,在氮气下,将该混合物在60℃加热2小时。加入水(100ml)并将该产物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机物并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到粗制产物,为黄色油(1.5g)。将该油经快速硅胶层析(己烷中的30%乙酸乙酯)纯化得到标题产物,为轻油(1.27g,92%产率)。
C12H13NO2的元素分析
计算值:C,70.92;H,6.45;N,6.89
实测值:C,71.05;H,6.57;N,6.96
实施例3
1-N-缩水甘油基-4-氟代-吲哚
将溴代1,2-环氧丙烷(0.64ml,7.5mmol)加入到溶于无水DMF(20ml)中的4-氟代吲哚(1.0g,7.4mmol)和氢化钠(0.32g,8.1mmol)的搅拌的溶液中,在氮气下,将该混合物在60℃加热15小时。加入水(100ml)并将该产物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机物并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到粗制产物,为黄色油(1.34g)。将该油经快速硅胶层析(己烷中的30%乙酸乙酯)纯化得到标题产物,为轻油(1.27g,90%产率)。
C11H10FNO的元素分析
计算值:C,69.10;H,5.27;N,7.33
实测值:C,69.24;H,5.37;N,7.46
实施例4
1-N-缩水甘油基-吲哚
将溴代1,2-环氧丙烷(0.73ml,8.5mmol)加入到溶于无水DMF(20ml)中的吲哚(1.0g,8.5mmol)和氢化钠(0.34g,8.5mmol)的搅拌的溶液中,在氮气下,将该混合物在60℃加热2小时。加入水(100ml)并将该产物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机物并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到粗制产物,为浅黄色油(1.45g)。将该油经快速硅胶层析(己烷中的30%乙酸乙酯)纯化得到标题产物,为轻油(1.37g,93%产率)。
C11H11NO的元素分析
计算值:C,76.27;H,6.40;N,8.09
实测值:C,76.24;H,6.37;N,8.06
实施例5
1-N-(S)-缩水甘油基-4-甲氧基吲哚
将(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(1.55g,6.8mmol)加入到溶于无水DMF(20ml)中的4-甲氧基吲哚(1.0g,6.8mmol)、氢化钠(0.3g,7.5mmol)和18-冠醚-6(10mg)的搅拌的溶液中,在氮气下,将该混合物在60℃加热5小时。加入水(100ml)并将该产物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机物并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到粗制产物,为浅黄色油(1.15g)。将该油经快速硅胶层析(己烷中的30%乙酸乙酯)纯化得到标题产物,为轻油(0.65g,47%产率)。
C12H13NO2的元素分析
计算值:C,70.92;H,6.45;N,6.89
实测值:C,71.11;H,6.59;N,6.99
实施例6
1-N-(S)-缩水甘油基-4-氟代吲哚
将(2S)-(+)-缩水甘油基甲苯磺酸酯(1.7g,7.4mmol)加入到溶于无水DMF(20ml)中的4-氟代吲哚(1.0g,7.4mmol)、氢化钠(0.33g,8.1mmol)和18-冠醚-6(10mg)的搅拌的溶液中,在氮气下,将该混合物在60℃加热5小时。加入水(100ml)并将该产物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机物并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到粗制产物,为浅黄色油(1.15g)。将该油经快速硅胶层析(己烷中的30%乙酸乙酯)纯化得到标题产物,为轻油(0.4g,28%产率)。
C11H10FNO的元素分析
计算值:C,69.10;H,5.27;N,7.33
实测值:C,69.27;H,5.40;N,7.43
实施例7
1-N-缩水甘油基-2-甲基苯并咪唑
将溴代1,2-环氧丙烷(1.0g,7.6mmol)加入到溶于无水DMF(20ml)中的2-甲基苯并咪唑(1.0g,7.6mmol)和氢化钠(0.3g,7.6mmol)的搅拌的溶液中,在氮气下,将该混合物在60℃加热0.5小时。加入水(100ml)并将该产物萃取到CH2Cl2(3×25ml)中。用水(25ml)、盐水(25ml)洗涤合并的有机物并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空下浓缩得到粗制产物,为浅黄色油(1.4g)。将该油经快速硅胶层析(CH2Cl2中的10%甲醇)纯化得到标题产物,为轻油(0.64g,45%产率)。
C11H12N2O的元素分析
计算值:C,70.19;H,6.43;N,14.88
实测值:C,70.24;H,6.47;N,14.98
实施例81-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-
2-醇
在氮气氛下,将从实施例1中得到的1-N-缩水甘油基-5-氟代吲哚(0.52g,3.0mmol)和3-(4-四氢吡啶基)吲哚(0.59g,3.0mmol)的甲醇溶液回流15小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯)纯化该产物得到标题化合物,为浅黄色固体(0.91g,78%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的盐,为黄色固体。该产物从乙醇中重结晶。
mp.206-207℃
C24H24FN3O.0.5C4H4O4的元素分析
计算值:C,69.78;H,5.86;N,9.39
实测值:C,69.46;H,5.71;N,9.21
实施例9
1-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇
在氮气氛下,将从实施例1中得到的1-N-缩水甘油基-5-氟代吲哚(0.52g,3.0mmol)和3-(4-哌啶基)吲哚(0.6g,3.0mmol)的甲醇溶液回流15小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯)纯化该产物得到标题化合物,为一种油(0.599g,50%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的产物,为白色固体。该产物从乙醇中重结晶两次。
mp.215-216℃
C24H26FN3O.0.5C4H4O4.0.8CH2Cl2的元素分析
计算值:C,68.65;H,6.22;N,9.21
实测值:C,68.44;H,6.36;N,9.14
实施例101-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-
2-醇
在氮气氛下,将从实施例3中得到的1-N-缩水甘油基-4-氟代吲哚(0.52g,3.0mmol)和3-(4-四氢吡啶基)吲哚(0.59g,3.0mmol)的甲醇溶液回流15小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯)纯化该产物得到标题化合物,为浅黄色固体(0.61g,53%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的产物,为黄色固体。该产物从乙醇中重结晶。
mp.136-137℃
C24H24FN3O.0.5C4H4O4.0.12H2O.0.3EtOH的元素分析
计算值:C,68.93;H,6.10;N,9.07
实测值:C,68.58;H,6.17;N,8.82
实施例111-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙
-2-醇
在氮气氛下,将从实施例2中得到的1-N-缩水甘油基-4-甲氧基吲哚(0.6g,3.0mmol)和3-(4-四氢吡啶基)吲哚(0.59g,3.0mmol)的甲醇溶液回流15小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯)纯化该产物得到标题化合物,为黄色固体(0.73g,60%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的产物,为黄色固体。该产物从乙醇中重结晶。
mp.140-143℃
C25H27N3O2.0.5C4H4O4.0.17H2O的元素分析
计算值:C,70.10;H,6.39;N,9.08
实测值:C,69.70;H,6.27;N,8.93
实施例121-吲哚-1-基-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇
在氮气氛下,将从实施例4中得到的1-N-缩水甘油基吲哚(0.52g,3.0mmol)和3-(4-四氢吡啶基)吲哚(0.59g,3.0mmol)的甲醇溶液回流24小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯)纯化该产物得到标题化合物,为黄色固体(0.53g,47%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的产物,为黄色固体。该产物从乙醇中重结晶。
mp.209-210℃
C24H25N3O2.0.5C4H4O4的元素分析
计算值:C,72.71;H,6.34;N,9.78
实测值:C,72.72;H,6.49;N,9.62
实施例131-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-
丙-2-醇
在氮气氛下,将从实施例7中得到的1-N-缩水甘油基-2-甲基苯并咪唑(0.64g,3.4mmol)和3-(4-四氢吡啶基)吲哚(0.67g,3.4mmol)的甲醇溶液回流24小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯中10%甲醇)纯化该产物得到标题化合物,为淡黄色固体(0.11g,9%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的产物,为黄色固体。该产物从乙醇中重结晶。
mp.206-208℃
C24H26N4O.0.5C4H4O4.1.5H2O的元素分析
计算值:C,66.22;H,6.63;N,11.88
实测值:C,66.29;H,6.20;N,11.73
实施例14(2S)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-
基)-丙-2-醇
在氮气氛下,将从实施例5中得到的1-N-(S)-缩水甘油基-4-甲氧基吲哚(0.65g,3.2mmol)和3-(4-四氢吡啶基)吲哚(0.63g,3.2mmol)的甲醇溶液回流24小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯中10%己烷)纯化该产物得到标题化合物,为浅黄色固体(0.6g,47%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的产物,为黄色固体。该产物从乙醇中重结晶。
mp.155-158℃
C25H27N3O2.0.5C4H4O4.1H2O的元素分析
计算值:C,67.91;H,6.54;N,8.80
实测值:C,67.81;H,6.31;N,8.50
实施例15(2S)-1-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-
丙-2-醇
在氮气氛下,将从实施例6中得到的1-N-(S)-缩水甘油基-4-氟代吲哚(0.396g,2.3mmol)和3-(4-四氢吡啶基)吲哚(0.46g,2.3mmol)的甲醇溶液回流24小时。在真空下浓缩该反应混合物并经快速硅胶层析(乙酸乙酯中10%己烷)纯化该产物得到标题化合物,为浅黄色固体(0.44g,48%产率)。用富马酸(0.5当量)的0.25M乙醇溶液处理得到所需的产物,为黄色固体。该产物从乙醇中重结晶。
mp.135-136℃
C24H24FN3O.0.5C4H4O4.0.5H2O.0.32EtOH的元素分析
计算值:C,67.90;H,6.19;N,8.92
实测值:C,68.08;H,6.10;N,8.76
Claims (13)
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是1-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是1-(5-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-哌啶-1-基]-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是1-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是1-吲哚-1-基-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(2-甲基-苯并咪唑-1-基)-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是(2S)-1-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(4-甲氧基-吲哚-1-基)-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,该化合物是(2S)-1-(4-氟代-吲哚-1-基)-3-[4-(1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]-丙-2-醇或其药学上可接受的盐。
10.含有药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制哺乳动物5-羟色胺重摄取的药物中的用途。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物抑郁症的药物中的用途。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物焦虑症的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6904598A | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
US09/069,045 | 1998-04-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1307574A CN1307574A (zh) | 2001-08-08 |
CN1144800C true CN1144800C (zh) | 2004-04-07 |
Family
ID=22086373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998078212A Expired - Fee Related CN1144800C (zh) | 1998-04-29 | 1999-04-28 | 作为5-羟色胺能药物的吲哚基衍生物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1075471B1 (zh) |
JP (1) | JP2002513015A (zh) |
CN (1) | CN1144800C (zh) |
AR (1) | AR015037A1 (zh) |
AT (1) | ATE282606T1 (zh) |
AU (1) | AU3667699A (zh) |
CA (1) | CA2330436A1 (zh) |
DE (1) | DE69921983T2 (zh) |
DK (1) | DK1075471T3 (zh) |
ES (1) | ES2232132T3 (zh) |
PT (1) | PT1075471E (zh) |
TW (1) | TW528754B (zh) |
WO (1) | WO1999055694A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7291646B2 (en) | 1999-11-24 | 2007-11-06 | Wyeth | Ethers of O-desmethyl venlafaxine |
ATE284878T1 (de) * | 2001-07-11 | 2005-01-15 | Lilly Co Eli | Pharmazeutische verbindungen mit serotonin rezeptor aktivität |
US7517899B2 (en) * | 2004-03-30 | 2009-04-14 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
US7414052B2 (en) | 2004-03-30 | 2008-08-19 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
AR056544A1 (es) * | 2005-09-29 | 2007-10-10 | Wyeth Corp | Derivados fenilaminopropanol y metodos de uso de los mismos |
US9232959B2 (en) | 2007-01-02 | 2016-01-12 | Aquabeam, Llc | Multi fluid tissue resection methods and devices |
US8814921B2 (en) | 2008-03-06 | 2014-08-26 | Aquabeam Llc | Tissue ablation and cautery with optical energy carried in fluid stream |
US9848904B2 (en) | 2009-03-06 | 2017-12-26 | Procept Biorobotics Corporation | Tissue resection and treatment with shedding pulses |
JP6080872B2 (ja) | 2012-02-29 | 2017-02-15 | プロセプト バイオロボティクス コーポレイション | 自動化された画像誘導組織切除および治療 |
CN105431096B (zh) | 2013-02-14 | 2018-07-31 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 液体消融液体束眼外科手术的方法和装置 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA954689B (en) * | 1994-06-08 | 1996-01-29 | Lundbeck & Co As H | 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines |
TW421649B (en) * | 1995-01-31 | 2001-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4-(1H-indol-1yl)-1-piperidinyl derivatives |
ZA9711376B (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-21 | Lundbeck & Co As H | Indole or dihydroindole derivatives |
-
1999
- 1999-04-27 TW TW088106734A patent/TW528754B/zh active
- 1999-04-28 AT AT99918860T patent/ATE282606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-28 EP EP99918860A patent/EP1075471B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 CA CA002330436A patent/CA2330436A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 WO PCT/US1999/009129 patent/WO1999055694A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-28 DK DK99918860T patent/DK1075471T3/da active
- 1999-04-28 AU AU36676/99A patent/AU3667699A/en not_active Abandoned
- 1999-04-28 DE DE69921983T patent/DE69921983T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-28 AR ARP990101976A patent/AR015037A1/es unknown
- 1999-04-28 JP JP2000545854A patent/JP2002513015A/ja active Pending
- 1999-04-28 ES ES99918860T patent/ES2232132T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-28 PT PT99918860T patent/PT1075471E/pt unknown
- 1999-04-28 CN CNB998078212A patent/CN1144800C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1075471B1 (en) | 2004-11-17 |
JP2002513015A (ja) | 2002-05-08 |
TW528754B (en) | 2003-04-21 |
AU3667699A (en) | 1999-11-16 |
DE69921983T2 (de) | 2005-04-07 |
AR015037A1 (es) | 2001-04-11 |
ES2232132T3 (es) | 2005-05-16 |
DK1075471T3 (da) | 2005-01-17 |
CA2330436A1 (en) | 1999-11-04 |
PT1075471E (pt) | 2005-02-28 |
DE69921983D1 (de) | 2004-12-23 |
ATE282606T1 (de) | 2004-12-15 |
EP1075471A1 (en) | 2001-02-14 |
CN1307574A (zh) | 2001-08-08 |
WO1999055694A1 (en) | 1999-11-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1155567C (zh) | 抑制精神的吲哚基衍生物 | |
CN1022566C (zh) | 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法 | |
CN1227237C (zh) | 作为五羟色胺5-ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物 | |
CN1144800C (zh) | 作为5-羟色胺能药物的吲哚基衍生物 | |
CN1234023A (zh) | 作为多巴胺d2激动剂和5ht1a的配位体的4-氨基乙氧基吲哚 | |
CN1662541A (zh) | 呋喃基化合物 | |
CN88102247A (zh) | 新颖的吡唑并[3,4-d]嘧啶、其制备方法及其药物组合物 | |
CN1429200A (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
CN1039491C (zh) | 四氢咔唑化合物及其制备方法和应用 | |
CN1145618A (zh) | 新的哌啶-衍生物 | |
CN86106194A (zh) | 抗精神病的γ-咔啉 | |
CN1230423C (zh) | 可有效用作尿-选择性α1-肾上腺素能受体封阻剂的1,4-双取代的哌嗪衍生物 | |
CN1105360A (zh) | 1-[2h-1-苯并吡喃-2-酮-8-基]-哌嗪衍生物 | |
CN1414962A (zh) | 用于治疗中枢神经系统疾病的[(吲哚-3-基)-环烷基]-3-取代的氮杂环丁烷 | |
CN1293669A (zh) | 苄基哌嗪基-和苄基哌啶基-乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途 | |
CN1185214C (zh) | 新的茚并吲哚酮化合物,其制备方法和含有这种化合物的药物组合物 | |
CN1794984A (zh) | 作为毒蕈碱受体拮抗剂的取代的氮杂双环己烷衍生物 | |
CN1138042A (zh) | 治疗偏头痛的吲哚烷基-吡啶基和嘧啶基哌嗪的1,2,5-噻二唑衍生物 | |
CN1067068C (zh) | 用作速激肽受体拮抗剂的杂环取代的哌嗪酮衍生物 | |
CN1159316C (zh) | 异吲哚并吲哚酮化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 | |
CN1159806A (zh) | 咪唑并吡啶-吡咯烷酮和咪唑并吡啶-噁唑烷酮 | |
CN1167694C (zh) | 1-苯基-4-(1-[2-芳基]环丙基)甲基哌嗪:多巴胺受体配体 | |
CN1307573A (zh) | 作为5-羟色胺能药物的吲哚基衍生物 | |
CN1131870C (zh) | 新的吡咯磺酰胺化合物 | |
CN1260791A (zh) | 3-苄基哌啶类化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |