CN1293669A - 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途 - Google Patents

苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN1293669A
CN1293669A CN99804026A CN99804026A CN1293669A CN 1293669 A CN1293669 A CN 1293669A CN 99804026 A CN99804026 A CN 99804026A CN 99804026 A CN99804026 A CN 99804026A CN 1293669 A CN1293669 A CN 1293669A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound according
hydrogen
piperazinyl
alkyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99804026A
Other languages
English (en)
Inventor
雷纳塔·X·科弗
席尔瓦·特贾亚恩
珍尼弗·特兰
安德鲁·瑟考夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurogen Corp filed Critical Neurogen Corp
Publication of CN1293669A publication Critical patent/CN1293669A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了式(Ⅰ)化合物或其可药用加成盐,其中:Y代表氧或硫;Z是氮或CH;R1、R2和R3代表氢、卤素、羟基、烷氧基、烷基、三氟甲基或三氟甲氧基;R4和R4 ’代表氢、烷基或与和它们相连的原子一起形成环;R5代表氢、烷基、烷氧基或烷硫基;并且R6代表氢或烷基,或者,R5和R6与它们相连的原子一起形成环;并且R7、R8、R9、R10和R11代表氢或烷基,该化合物可用于治疗和/或预防神经心理疾病,包括神经分裂症、狂噪、痴呆、抑郁症、焦虑、强迫行为、物质滥用、类帕金森氏运动障碍和与使用精神抑制剂有关的运动障碍。本发明还包括式(Ⅶ－a)和(Ⅶ－b)中间体,其中X代表氧或硫或CH2,m为0或1—4的整数,L是离去基团。

Description

苄基哌嗪基-和苄基哌啶基-乙酮衍生物、其制备方法 及其用作多巴胺D4受体拮抗剂的用途
发明背景
发明领域
本发明涉及取代的2-(4-苄基-哌嗪-1-基)和2-(1-苄基-哌啶-4-基)乙酮和含有该类化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物在治疗或预防诸如神经分裂症的精神病及其他中枢神经系统疾病中的用途。
相关技术说明
通称为安定药的常用的精神抑制药的治疗作用通常被认为是通过阻断多巴胺受体而实现的。然而，由于D2受体在脑纹状体区中的阻断，精神抑制药常常会引起不期望的锥体束外副作用(EPS)和迟发性运动障碍。现已识别了多巴胺D4受体亚型(Nature，347：146(Sokoloff等，1990))。其在边缘脑区的独特定位及其对各种精神抑制药的不同识别作用表明：D4受体在神经分裂症的病因学中可以起着重要作用。选择性D4拮抗剂被看作是有效的精神抑制药，而没有常用安定药所显示的神经性副作用。
现已描述了多种4-苄基哌嗪。例如，参见Arch．Med．Res．，25：
435-440(Terron等，1994)和 Toxicol．Appl．Pharmacol．，7：257-267(Schmidt和Martin，1965)。
发明概述
本发明提供了与多巴胺受体亚型相互作用的新型化合物。因此，一般而言，本发明提供了式Ⅰ化合物：其中：
Y代表氧或硫；
Z是氮或CH；
R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、低级烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或
R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；
R5代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R6代表氢或C1-6烷基；或者
R5和R6一起表示C1-5亚烷基、C1-4亚烷氧基、C1-4亚烷硫基，其中的氧或硫原子紧邻苯环，进而与连接它们的原子一起形成具有5-9个环原子的环；和
R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。
多巴胺D4受体集中于控制识别和情绪的边缘系统中(Science，265：1034(Taubes，1994))。因此，能与这些受体相互作用的化合物可用于治疗识别障碍。所述识别障碍包括识别缺乏，其是神经分裂症消极症状(社会性退隐和无应答性)的一个重要组成部分。其它障碍包括那些涉及记忆损伤或注意力缺乏等障碍。
本发明化合物在与D4受体亚型的结合中显示了高亲和性和选择性。因此，这些化合物可用于治疗多种神经心理疾病，例如，精神分裂症，精神抑郁症和狂躁症。通过调节D4受体，还可以直接或间接治疗其它多巴胺引起的疾病，如帕金森神经功能障碍和迟发性运动障碍。
由于D4受体选择性存在于控制情绪和识别功能的区域中，通过调节D4受体，本发明化合物还可用于治疗抑郁症、记忆损伤或阿耳茨海默氏病。
因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗和／或预防神经心理或情感疾病的方法，所述疾病包括例如神经分裂症、躁狂、痴呆、抑郁、焦虑、强迫行为、(精神作用)物质滥用、记忆损伤、识别缺乏、诸如帕金森神经功能障碍和张力障碍的类帕金森运动障碍以及与使用精神抑制剂有关的运动障碍。本发明的化合物还可用于治疗抑郁症、记忆损伤或阿耳茨海默氏病。此外，本发明化合物可用于治疗其它对多巴胺能阻断有反应的疾病，如(精神作用)物质滥用和强迫观念与行为疾病。本发明的化合物还可用于治疗与使用常用精神抑制剂有关的锥体束外副作用。
另一方面，本发明提供了含有式Ⅰ化合物的药物组合物。
再一方面，本发明提供了制备式Ⅰ化合物的中间体。
发明详述
如上所述，本发明包括式Ⅰ所示的取代的2-(4-苄基)-哌嗪基-和哌啶基-1-乙酮。优选的式Ⅰ化合物是其中R2和R3不同时为氢的化合物。其他优选的式Ⅰ化合物是其中R7、R8、R9和R10均为氢的化合物。在本发明的化合物中，R11优选为氢、甲基或乙基，最优选为氢。
如上所述，本发明包括其中R5和R6一起表示C1-5亚烷基、C1-4亚烷氧基和C1-4亚烷硫基的化合物。在这些化合物中，氧或硫原子紧邻带有R5基的苯环。此时，R5和R6与连接它们的原子一起形成具有5-9个环原子的环。所述环的实例包括下列环：
Figure 9980402600111
在上述二环系中，优选其中n为0或整数1或2的化合物。
在这些化合物中，R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环。所得到的代表性螺环系包括下列螺环：其中R5和R6与连接它们的原子一起形成上述具有5-9个环原子的环的化合物由式Ⅱ表示：
Figure 9980402600122
其中：
X表示氧、硫或CH；
Y是氧或硫；
Z是氮或CH；
n是0或1-4的整数；
R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、低级烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或
R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；
R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。
优选的式Ⅱ化合物是其中R2和R3不同时为氢的化合物。在优选的式Ⅱ化合物中，R4和R4′各自代表氢或C1-4烷基。在其它优选的式Ⅱ化合物中，n是0或1，更优选0。
一组优选的式Ⅱ化合物是其中Y是氧、X是CH2并且Z是CH的化合物。该组化合物由下式Ⅱa表示：其中，n、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同上述式Ⅱ中的定义。
在式Ⅱa化合物中，R11优选是氢、甲基或乙基。在优选的式Ⅱa化合物中，R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素。更优选的式Ⅱa化合物是其中R11是氢或甲基，R1是氢或卤素，并且R2和R3不同时为氢的化合物。尤其优选的式Ⅱa化合物是其中R11是氢或甲基，R2是氢，R3是甲基、甲氧基、氯或氟，R4和R4′各自为氢或低级烷基，最优选C1-2烷基且R1是氢或卤素的化合物。
另一组优选的式Ⅱ化合物是其中Z是氮且X是CH2的化合物。该组化合物通常由下式Ⅱb表示：其中，n、Y、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同上述式Ⅱ中的定义。
在上述化合物中，R11优选是氢、甲基或乙基。而且，在这类优选的化合物中，Y是氧，R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素。更优选的式Ⅱb化合物是其中R11是氢或甲基，Y是氧，R1是氢或卤素，并且R2和R3不同时为氢的化合物。尤其优选的式Ⅱb化合物是其中R11是氢或甲基，Y是氧，R2是氢，R3是甲基、甲氧基、氯或氟，R4和R4′各自为氢或低级烷基，最优选C1-2烷基且R1是氢或卤素的化合物。
其中R5为氢或低级烷基且R6是氢的式Ⅰ化合物由下式Ⅲ表示：其中，Y、Z、R1、R2、R3、R4、R4′、R5、R7、R8、R9、R10和R11的定义同式Ⅰ中的定义。在式Ⅲ化合物中，R2和R3优选不同时为氢。
一组优选的式Ⅲ化合物，下文称为式Ⅲa化合物，是其中Y是氧、Z是氮、R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素的化合物。更优选的式Ⅲa化合物是其中R2和R3不同时为氢的化合物。其它优选的式Ⅲa化合物是其中R2是氢，R3是甲基、氯或氟，R4和R4′中之一或二者同时为低级烷基，最优选C1-2烷基且R1是氢或卤素的化合物。尤其优选的式Ⅲa化合物是其中R2是氢和R3是在苯环4位上的甲基、氯或氟的化合物。其它尤其优选的式Ⅲa化合物是其中被R2和R3取代的苯基为2-烷氧基-5-卤代苯基的化合物。这类尤其优选化合物的代表性实例是其中带有R2和R3取代基的苯基为2-(C1-C2)烷氧基-5-氟或5-氯苯基的化合物。
另一组优选的式Ⅲ化合物，下文称为式Ⅲb化合物，是其中Y是氧、Z是CH、R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素的化合物。更优选的式Ⅲb化合物是其中R2和R3不同时为氢的化合物。其它优选的式Ⅲb化合物是其中R2是氢，R3是甲基、氯或氟，R4和R4′中之一或二者同时为低级烷基，最优选C1-2烷基且R1是氢或卤素的化合物。尤其优选的式Ⅲb化合物是其中R2是氢和R3是在苯环4位上的甲基、氯或氟的化合物。其它尤其优选的式Ⅲb化合物是其中被R2和R3取代的苯基为2-烷氧基-5-卤代苯基的化合物。这类尤其优选化合物的代表性实例是其中带有R2和R3取代基的苯基为2-(C1-C2)烷氧基-5-氟或5-氯苯基的化合物。
Figure 9980402600152
式Ⅲa和式Ⅲb化合物上的取代基的定义同式Ⅲ化合物中的定义。
另一组优选的本发明化合物由式Ⅳ表示，即，其中R5和R6一起形成环并且R4和R4′也一起构成环：其中，X、n、Y、Z、R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10和R11的定义同式Ⅰ中的定义，m是0或1-4的整数。在式Ⅳ化合物中，R2和R3优选不同时为氢。
优选的式Ⅳ化合物是其中X是CH2，n是0，R4和R4′与连接它们的原子一起形成五员碳环(即，m是2)且R11是氢的化合物。当式Ⅳ中的Z是CH时，所得到的m是2的化合物由式Ⅳa表示。当式Ⅳ中的Z是氮时，所得到的m是2的化合物由式Ⅳb表示。
Figure 9980402600163
在式Ⅳb和式Ⅳb各自优选的化合物中，X是CH2，Y是氧且n是0。更优选的化合物是其中X是CH2，Y是氧，n是0，R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立选自氢、C1-6烷基和卤素的化合物。还更优选的式IVa和式IVb化合物是其中X是CH2，Y是氧，n是0并且R2和R3不同时为氢的化合物。其它优选的式Ⅳa和式Ⅳb化合物是其中Z是CH，Y是氧，R2是氢且R3是甲基、氟或氯的化合物。特别优选的式Ⅳa和式Ⅳb化合物是其中X是CH2，Y是氧，n是0，R2是氢且R3是苯环4位上的甲基、氟或氯的化合物。其它特别优选的式Ⅳa和式Ⅳb化合物是其中被R2和R3取代的苯基为2-烷氧基-5-卤代苯基的化合物。
本发明还包括用于制备本发明化合物的中间体。因此，本发明提供了下式Ⅶ-a化合物：其中，X、n、Y和R1的定义同式Ⅰ的定义，m是0或1-4的整数，L是离去基团，如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基。优选的一组Ⅶ-a化合物是其中Y是氧，X是氧或更优选是亚甲基，m是2且R1是氢或卤素的化合物。
另一组中间体化合物由下式Ⅶ-b表示：
Figure 9980402600172
其中，Y、R1、R4、R4′和R5的定义同式Ⅰ中的定义，L是离去基团。
优选的一组式Ⅶ-b化合物是其中Y是氧或更优选是亚甲基，且R1是氢或卤素的化合物。其它优选的式Ⅶ-b化合物是其中R4和R4′中之一或二者同时为低级烷基，最优选为C1-2烷基，且R1是氢或卤素的化合物。
在某些情况下，式Ⅰ化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，使得化合物可以不同的立体异构体形式存在。这些化合物可以是例如外消旋体或旋光体。在这些情况下，单一的对映体，即，旋光体可通过不对称合成或外消旋体的拆分得到。外消旋体的拆分可通过例如常规方法，例如，在拆分试剂存在下结晶的方法或使用例如手性HPLC柱的色谱法完成。
本发明代表性的化合物，即式Ⅰ所表示的化合物，包括但不局限于表Ⅰ中的化合物及其可药用的酸加成盐。此外，如果本发明化合物是以酸加成盐的形式获得，那么通过酸式盐溶液的碱化可得到游离碱。相反，如果产物为游离碱，则根据由碱性化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解于适当的有机溶剂中，并用酸处理该溶液，就可制得加成盐，特别是可药用的加成盐。
无毒的可药用盐包括酸的盐，所述酸是例如盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸，如乙酸、HOOC-(CH2)n-ACOOH，其中n为0-4，等等。本领域熟练技术人员可以识别大量的无毒可药用加成盐。
本发明还包括式Ⅰ化合物的酰化前体药物。本领域熟练技术人员知道各种合成方法，这些方法可用于制备无毒的可药用加成盐和式Ⅰ所包括化合物的酰化前体药物。
本发明中的“烷基”或“低级烷基”是指C1-6烷基，即具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。
本发明中的“烷氧基”或“低级烷氧基”是指C1-C6烷氧基，即具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本发明中的术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。
本发明的代表性化合物列于下表1中。
表1
Figure 9980402600191
Figure 9980402600201
本发明化合物可用于治疗神经心理疾病；本发明化合物的药物用途可通过下文实施例中所描述的多巴胺受体亚型亲合性试验来说明。本发明的取代的2-(4-苯基甲基)-哌嗪基-1-乙酮与多巴胺受体亚型的相互作用产生了这些化合物的药物活性。
通式Ⅰ化合物可采用含有常用的无毒可药用载体、辅药和赋形剂的剂量单位制剂的形式，通过吸入或喷雾或经直肠实施口服给药、局部给药、肠胃外给药。此处使用的术语“肠胃外给药”包括皮下注射、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术。此外，本发明还提供了含有通式Ⅰ化合物和可药用载体的药物制剂。一种或多种通式Ⅰ化合物可结合一种或多种无毒可药用载体和／或稀释剂和／或辅药和其它活性组分-如果需要的话。含有通式Ⅰ化合物的药物组合物可以适用于口服的剂型存在，例如，片剂、锭剂、糖锭、含水或油状悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆或酏剂。
用于口服的组合物可根据现有技术中任何已知的用于生产药物组合物的方法来制备。这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药物上美观且适口的药物制剂。片剂中含有与适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂相混合的活性组分。这类赋形剂可以是例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未涂覆的，或者，可以按已知技术进行涂覆以延缓在胃肠道中的崩解与吸收，从而实现在较长时间内的持续作用。例如，可使用延迟物质，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服制剂也可以硬胶囊形式存在，其中活性组分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合；或以软胶囊形式存在，其中活性组分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油的油性介质混合。
含水悬浮液中含有与适于生产含水悬浮液的赋形剂相混的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是天然磷脂，如卵磷脂；或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，如聚氧乙烯硬脂酸酯；或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七乙氧基十六醇；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯；或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液中还可含有一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种甜味剂，以及一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油或矿物油中而配制，其中植物油是例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，矿物油是例如液体石蜡。这类油性悬浮液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上所述的甜味剂和增香剂以获得可口的口服制品。这些组合物可通过加入诸如抗坏血酸的抗氧化剂来保存。
适于通过加水制备含水悬浮液的分散粉末和颗粒可得到与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混的活性组分。合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂如上所述。也可存在其它的赋形剂，如甜味剂、增香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以水包油型乳液的形式存在。油相可为诸如橄榄油或花生油的植物油或诸如液体石蜡的矿物油或者这些油的混合油。合适的乳化剂可为天然树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和衍生自脂肪酸和己糖醇、酸酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯；以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳液中还可含有甜味剂和增香剂。
糖浆和酏剂可用诸如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖的甜味剂配制。这类制剂中还可含有湿润剂、防腐剂以及增香剂和着色剂。药物组合物可为无菌注射含水或含油悬浮液。该悬浮液可根据现有技术，采用上述合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可是无菌注射溶液或是无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的悬浮液，例如是1，3-丁二醇溶液。能用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固定油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油，包括合成的一或二甘油酯。此外，在注射制剂的制备中，发现了诸如油酸的脂肪酸的用途。
通式Ⅰ化合物也可以栓剂的剂型用于药物的直肠给药。这些组合物可通过将所述药物与适当的无刺激赋形剂混合来制备，其中无刺激赋形剂在常温下为固态，但在直肠温度下为液态，因而在直肠中融化释放药物。这种赋形剂可为可可油和聚乙二醇。
通式Ⅰ化合物可在无菌介质中肠胃外给药。根据所用的介质和浓度的不同，药物既可悬浮在介质中，也可溶解在介质中。将诸如局部麻醉剂的辅药、防腐剂和缓冲剂溶解在介质中是有利的。
在上述疾病的治疗中，可采用的剂量为每天每千克体重约0．1毫克～140毫克(每天每位患者约0．5毫克～7克)。可与载体物料结合形成单剂量形式的活性组分的量取决于接受治疗的患者以及具体的给药方式。单位剂量通常含有约1毫克～500毫克活性组分。
但是，可以理解的是，对于任何特定病人的具体剂量范围将取决于很多因素，包括所用具体化合物的活性、患者年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率，药物组合情况以及进行治疗的具体疾病的严重程度。
下列反应图解说明了适用于制备本发明化合物的代表性方法。本领域技术熟练人员将认识到可以通过改变原料以及采用附加的步骤来制备本发明包括的化合物。例如，在某些情况下，需要对诸如氨基基团的活性部位进行保护。
根据反应图解1所示反应可制得式Ⅰ的2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-乙酮化合物。
反应图解1其中，R1、R2、R3、R4、R4′、R5、R6和Y的定义同上文所述式Ⅰ中的定义。
如反应图解1所示，通式Ⅴ表示的具有适当仲氨基的苯胺与氯代乙酰氯或其适当的衍生物(Ⅵ)缩合。然后，使得到的中间体Ⅶ与通式Ⅷ表示的哌嗪衍生物反应，得到式Ⅰ表示的2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-乙酮衍生物。所述哌嗪衍生物Ⅷ一般可由市场上购得，但也可以采用文献中公开的方法制备。
根据下面反应图解2所示的反应可制得本发明的2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-乙酮类化合物。
反应图解2
Figure 9980402600241
其中的取代基的定义与上文所述式Ⅰ中的定义相同。
如反应图解2所示，在诸如铂的催化剂存在下，使用氢气可以将吡啶-4-乙酸的酯(Ⅺ)还原，得到哌啶氨基酯衍生物Ⅻ。氨基酯Ⅻ可以与含有离去基团W的适当的苄烷基化试剂缩合，其中，W可以是卤素或磺酸酯等，得到结构式Ⅷ所示的N-苄基哌啶。Ⅷ的酯基可以在碱中皂化，得到结构式ⅩⅣ所示的氨基酸，该氨基酸随后与仲胺缩合，得到所需的式Ⅰ化合物，其中Z是次甲基碳(Z=CH)。
本领域熟练技术人员可认识到的是，如下列实施例所述，可以改变原料和采用附加的步骤来制得本发明所包括的化合物。在某些情况下，为了实现上文所述的某些转变，对一些活性官能团的保护是必要的。通常，对于有机合成领域的熟练技术人员而言，对于这些保护基团的需求以及接上并除去这些基团的条件是显而易见的。
本发明将通过下列实施例进一步阐述，并不认为这些实施例将本发明的范围或精神限制在其所述的具体步骤范围内。
实施例1
原料和中间体的制备
原料和各种中间体可以市场上获得或由市购的有机化合物制得或采用公知的合成方法制得。
制备本发明乙酮中间体的方法的代表性实施例如下所述。
2-氯-1-二氢吲哚基乙-1-酮
将一定量的2，3-二氢-1H-1-吲哚(也称作二氢吲哚，2．1g，17．6mmol)溶解在甲苯(60ml)中。向该胺的甲苯溶液中加入溶解在1，2-二氯乙烷(20ml)中的乙酰氯(2．0g，17．6mmol)。一经加入酰基氯，反应混合物即变为棕色。在搅拌条件下，于室温下进行反应约3小时，之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用50∶50(v／v)的水∶饱和NaCl溶液洗涤(2次)。用无水MgSO4干燥有机层并浓缩，得到浅棕色固体状的2-氯-1-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基)-1-乙酮(也可以称为2-氯-1-二氢吲哚基乙-1-酮)，收率85％(2．92g，15mmol)。
实施例2
2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-二氢吲哚基乙-1-酮
Figure 9980402600252
向(4-氯苄基)-哌嗪(1．5g，7．2mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入2-氯-1-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基)-1-乙酮(1．4g，7．16mmol)和K2CO3(12g，87mmol)。反应混合物在室温下反应约6小时。然后过滤反应混合物并浓缩，残余物再悬浮在乙酸乙酯中并用HCl(3M)萃取。水相用NaOH(10M)碱化，然后用另外的乙酸乙酯反萃取。最终的乙酸乙酯相用盐水洗涤、用无水MgSO4干燥并浓缩。得到浅粉色固体状的2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基-1-(2，3-二氢-1H-1-吲哚基)-1-乙酮(或称为：2-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-二氢吲哚基乙-1-酮)(1．3g，3．5mmol)，收率50％。
Mp：139．5-140℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)d8．23ppm(d．，1H，8．8Hz)，7．26ppm(m．，4H)，7．24ppm(m．，2H)，7．01ppm(t．，1H，7．2Hz)，4．16ppm(t．，2H，8．4Hz)，3．48ppm(s，2H)，3．25ppm(s．，2H)，3．19ppm(br．t．，2H，8．4Hz)，2．64ppm(br，s，4H)，2．51ppm(br．s．，4H)和MS(CI)M+369。
由甲醇溶液(使用48％HBr水溶液)制得标题化合物的HBr盐(化合物19)，从乙醇／丙酮中重结晶，得到白色固体，mp：258-260℃。
实施例3
基本上按照上述实施例1和2的方法制备下述化合物：
(a)2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基-1-(2-甲基-2，3-二氢-1H-1-吲哚基)-1-乙酮(化合物3)(二氢溴酸盐：化合物3a)。
(b)2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基-1-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)-1-乙酮(化合物4)(二氢溴酸盐：化合物4a)。
(c)2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4-恶嗪-4-基)-1-乙酮(化合物5)(二氢溴酸盐：化合物5a)。
(d)2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4-噻嗪-4-基)-1-乙酮(化合物6)(二氢溴酸盐：化合物6a)。
(e)1-(2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基)乙-1-酮(化合物7)。
(f)1-(2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-甲基苄基)-哌嗪基)乙-1-酮(化合物8)。
(g)1-(2-甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-甲基苄基)-哌嗪基)乙-1-酮(化合物9)。
(h)2-(4-[4-氯苄基]-哌嗪基)-1-螺[环戊烷-2，2′-二氢吲哚-1-基]乙酮(化合物10)。
(i)2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基)-1-(4-氟二氢吲哚基)乙-1-酮(化合物11)。
(j)1-(5-氯-2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)乙-1-酮(化合物12)。
(k)2-(4-(5-氯-2-甲氧基苄基)哌嗪基)-1-(2-甲基二氢吲哚基)乙-1-酮(化合物13)。
(1)2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-(2-甲基二氢吲哚基)乙-1-酮(两个已拆分的对映体)。
Figure 9980402600271
(m)1-二氢吲哚基-2-(4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙-1-酮(化合物15)。
(n)1-(2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-氟苄基)哌嗪基)乙-1-酮(化合物16)。
(o)2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-(7-甲基二氢吲哚基)乙-1-酮(化合物17)。
(p)1-(6-氯二氢吲哚基)-2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)乙-1-酮(化合物18)。
(q)N-丁基-2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-N-苯基乙酰胺(化合物2)(二氢溴酸盐：化合物2a)。
实施例4
将4-吡啶基乙酸乙酯(5g)溶解在乙醇(30ml)中，用氧化铂催化剂(30mg)处理并在帕尔装置上加氢4小时。虑除催化剂，在真空条件下除去溶剂以分离出4-哌啶基乙酸乙酯。然后将其溶解在乙腈(50ml)中，并用4-氯苄基氯(4．9g)和碳酸钠(10g)处理。在甲醇(30ml)中加热得到的混合物并用氢氧化锂(2g)的水(10ml)溶液处理。将混合物静置过夜。加入47．6ml 1N的HCl，然后浓缩并用氯仿萃取残余物，得到所需的1-(4-氯苄基)-4-哌啶乙酸。将一部分产物(1g)溶解在二氯甲烷中，用1，1′-羰基二咪唑(0．65g)处理，并静置过夜。然后将得到的溶液用2-甲基二氢吲哚(0．5g)处理。2小时后，将得到的混合物用水洗涤3次，干燥并浓缩。用硅胶柱色谱法提纯，得到1．2g所需的2-(1-[4-氯苄基]哌嗪-4-基)-1-(2-甲基二氢吲哚-1-基)-1-乙酮(化合物1)。随后制得二盐酸盐(化合物1a)。
实施例5
D2和D4受体结合活性试验
本发明化合物的药学实用性通过下述多巴胺受体亚型亲合性试验来说明。
将含有由c-DNA克隆的人类D2或D4受体的CHO细胞片用于试验(Tallman，J．f．等人，J．Pharm．Exp．Ther．，1997，282，1011)。在温度为4℃、pH为7．4且含有120mM NaCl、1mM EDTA和5mM MgCl2的100体积(重量／体积)0．05M Tris-HCl缓冲液中匀化该克隆膜。将样品在48，000Xg下离心，然后再次进行悬浮与匀化。将最终的组织样品冷冻直至使用。在使用前，将组织按1∶20(重量／体积)的比例重新悬浮在含120mM NaCl的0．05MTris-HCl缓冲液中。
在48℃下进行培养，且1毫升总培养物中含有0．4毫升组织样品、0．5nM 3H-YM 09151-2(Nemonapride，顺-5-氯-2-甲氧基-4-(甲基氨基)-N-(2-甲基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷基)苯甲酰胺)以及试验的化合物。非特异性结合定义为在1mM螺哌隆存在下发现的结合；无其它加成时，非特异性结合少于总结合的20％。对于大鼠的纹状体匀浆，诸如式Ⅰ包括的化合物对D2和D4受体亚型的结合特性如表2所示。
表2化合物序号1  D4K1(nM)   D2K1(nM)1              7            922              154          ND3              0．7         744              47           10，0005              429          26106              14．2        10，000
1化合物序号对应于表1所示化合物。
式Ⅰ化合物对D4受体的结合常数以nM表示，通常在大约0．1纳摩尔(nM)～500纳摩尔(nM)之间。优选的化合物具有大约0．1-100nM的结合常数。优选的化合物对D2受体的结合常数通常是其对D4受体的结合常数的至少大约10-15倍。因此，本发明化合物对D4受体的选择性是其对D2受体的选择性的至少大约10倍。优选这些化合物对D4受体的选择性是其对D2受体的选择性的至少20倍，更优选至少25～50倍，最优选式Ⅰ化合物对D4受体的选择性是对D2受体的选择性的至少100倍。
在上文中，本发明化合物及其制备和使用的方式和方法以完整、清楚、简洁和准确的术语进行了描述，使得与之相关的本领域技术熟练人员能制备与使用本发明的化合物。可以理解的是：上文描述的是本发明的优选实施方案，并且，在不偏离权利要求所述的本发明的精神和范围的条件下可进行改进。为了特别指出和清晰地要求保护本发明的主题，下列权利要求总结了本发明。

Claims (38)

1．下式所示的化合物或其可药用的加成盐：其中：
Y代表氧或硫；
Z是氮或CH；
R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或
R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；
R5代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R6代表氢或C1-6烷基；或者
R5和R6一起代表C1-5亚烷基、C1-5亚烷氧基、C1-5亚烷硫基，其中的氧或硫原子紧邻苯环，进而与连接它们的原子一起形成具有5-9个环原子的环；和
R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。
2．根据权利要求1的化合物，其中R2和R3中仅一个为氢。
3．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：
Figure 9980402600031
其中：
X表示氧、硫或CH；
Y是氧或硫；
Z是氮或CH；
n是0或1-4的整数；
R1、R2和R3各自代表氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或
R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；
R7、R8、R9、R10和R11各自代表氢或C1-6烷基。
4．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：
Figure 9980402600032
其中，n、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。
5．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：
Figure 9980402600041
其中，n、R1、R2、R3、R4、R4′、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。
6．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：
Figure 9980402600042
其中，R1、R2、R3、R4、R4′、R5、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。
7．根据权利要求1的化合物，其具有下式结构：其中，X、n、R1、R2、R3、R7、R8、R9、R10和R11的定义同权利要求1中的定义。
8．根据权利要求7的化合物，其中Y是氧、R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和卤素。
9．根据权利要求8的化合物，其中R2和R3不同时为氢。
10．根据权利要求8的化合物，其中R2为氢和R3为甲基、氯或氟。
11．根据权利要求10的化合物，其中R3是在苯环的4位上的甲基、氯或氟。
12．根据权利要求11的化合物，其中n是0。
13．根据权利要求6的化合物，其中Y是氧、R1是氢或卤素，并且R2和R3各自独立地选自氢、C1-6烷基和卤素。
14．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-二氢吲哚基乙-1-酮。
15．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基-1-(2-甲基-2，3-二氢-1H-1-吲哚基)-1-乙酮。
16．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基-1-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)-1-乙酮。
17．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4-恶嗪-4-基)-1-乙酮。
18．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)-哌嗪基-1-(3，4-二氢-2H-苯并[b]1，4-噻嗪-4-基)-1-乙酮。
19．根据权利要求1的化合物，其为1-(2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)乙-1-酮。
20．根据权利要求1的化合物，其为1-(2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-甲基苄基)哌嗪基)乙-1-酮。
21．根据权利要求1的化合物，其为1-(2-甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-甲基苄基)哌嗪基)乙-1-酮。
22．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-螺[环戊烷-2，2′-二氢吲哚-1-基]乙酮。
23．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-(4-氟二氢吲哚基)乙-1-酮。
24．根据权利要求1的化合物，其为1-(5-氯-2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)乙-1-酮。
25．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(5-氯-2-甲氧基苄基)哌嗪基)-1-(2-甲基二氢吲哚基)乙-1-酮。
26．根据权利要求1的化合物，其为
Figure 9980402600061
27．根据权利要求1的化合物，其为
28．根据权利要求1的化合物，其为1-二氢吲哚基-2-(4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙-1-酮。
29．根据权利要求1的化合物，其为1-(2，2-二甲基二氢吲哚基)-2-(4-(4-氟苄基)哌嗪基)乙-1-酮。
30．根据权利要求1的化合物，其为2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-1-(7-甲基二氢吲哚基)乙-1-酮。
31．根据权利要求1的化合物，其为1-(6-氯二氢吲哚基)-2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)乙-1-酮。
32．根据权利要求1的化合物，其为1-(4-(4-氟苄基)-哌嗪基)-2-二氢吲哚基乙-1-酮。
33．根据权利要求1的化合物，其为N-丁基-2-(4-(4-氯苄基)哌嗪基)-N-苯基乙酰胺。
34．下式化合物：
Figure 9980402600071
其中，
X是氧、硫或亚甲基；
Y是氧或硫；
R1是氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
m是0或1-4的整数；和
L是离去基团。
35．根据权利要求34的化合物，其中Y是氧、X是亚甲基、m是2且R1是氢或卤素。
36．下式化合物：
Figure 9980402600081
其中，
Y是氧或硫；
R1是氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R4和R4′各自代表氢或C1-6烷基；或
R4和R4′与连接它们的原子一起形成具有3-7个环原子的环；
R5是氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基；
R6是氢或C1-6烷基；或
R5和R6一起表示C1-5亚烷基、C1-5亚烷氧基、C1-5亚烷硫基，其中的氧或硫原子紧邻苯环，进而与连接它们的原子一起形成具有5-9个环原子的环；和
L是离去基团。
37．根据权利要求36的化合物，其中Y是氧或亚甲基，R5是氢或C1-6烷基，且R1是氢或卤素。
38．根据权利要求37的化合物，其中R4和R4′中之一或二者为C1-2烷基且R1是卤素。
CN99804026A 1998-02-26 1999-02-26 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途 Pending CN1293669A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3098798A 1998-02-26 1998-02-26
US09/030,987 1998-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1293669A true CN1293669A (zh) 2001-05-02

Family

ID=21857045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99804026A Pending CN1293669A (zh) 1998-02-26 1999-02-26 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP1068193A1 (zh)
JP (1) JP2002504549A (zh)
KR (1) KR20010041341A (zh)
CN (1) CN1293669A (zh)
AU (1) AU2881499A (zh)
CA (1) CA2321830A1 (zh)
HU (1) HUP0100926A3 (zh)
IL (1) IL137930A0 (zh)
NO (1) NO20004271L (zh)
PL (1) PL342597A1 (zh)
WO (1) WO1999043670A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095437A1 (fr) * 2002-05-08 2003-11-20 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Derives d'aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu'agent protecteur du nerf cerebral

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6084098A (en) 1999-02-26 2000-07-04 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
AU5487300A (en) * 1999-06-14 2001-01-02 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
US6355644B1 (en) 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
EP1177792A3 (en) 2000-07-27 2002-10-23 Pfizer Products Inc. Dopamine D4 Ligands for the treatment of novelty-seeking disorders
KR100394086B1 (ko) 2000-12-04 2003-08-06 한국과학기술연구원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의 제조방법
KR100394083B1 (ko) 2000-12-04 2003-08-06 학교법인 성신학원 도파민 ｄ3 및 ｄ4 수용체의 선택적 활성을 지닌 신규4,5-디히드로이소옥사졸릴알킬피페라진 유도체와, 이의제조방법
DE102004027358A1 (de) 2004-06-04 2005-12-29 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidinverbindungen und ihre Verwendung
GB201106817D0 (en) * 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
LT3071203T (lt) 2013-11-18 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Tetrahidrochinolino kompozicijos kaip bet bromodomeno inhibitoriai
EP3071205B1 (en) 2013-11-18 2020-02-05 Forma Therapeutics, Inc. Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
SG11201604795RA (en) 2013-12-20 2016-07-28 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
CN103966340B (zh) * 2014-05-26 2015-09-16 宁波大学 一种用于辅助诊断阿尔茨海默病的检测试剂盒及其应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2863752A (en) * 1953-10-30 1958-12-09 Monsanto Chemicals Herbicides
US2909523A (en) * 1957-10-11 1959-10-20 American Cyanamid Co Substituted piperazines and method of preparing the same
US3268584A (en) * 1961-08-28 1966-08-23 Monsanto Co Herbicidal alpha-haloacetanilides
GB1065801A (en) * 1964-02-19 1967-04-19 Nippon Soda Co N-substituted fluoroacetamides and their use as insecticides
DE2604224A1 (de) * 1976-02-04 1977-08-11 Hoechst Ag Herbizide mittel
JPS5318540A (en) * 1976-08-02 1978-02-20 Nippon Nohyaku Co Ltd Alpha-chloroacetamides and their use
WO1989008654A1 (en) * 1988-03-11 1989-09-21 Pfizer Inc. Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds
WO1998007703A1 (fr) * 1996-08-22 1998-02-26 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Derives quinoleine et agent psychotrope
EP0920423B1 (en) * 1996-08-23 2005-01-26 Neurosearch A/S Disubstituted morpholine, oxazepine or thiazepine derivatives, their preparation and their use as dopamine d4 receptor antagonists
AU6256198A (en) * 1997-02-19 1998-09-09 Hoechst Marion Roussel, Inc. Benzamides having dopamine d4 receptor affinity
WO1999021848A2 (en) * 1997-10-27 1999-05-06 Neurogen Corporation Novel 1-(n'-(arylalkylaminoalkyl))aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU1286399A (en) * 1997-10-31 1999-05-24 Neurogen Corporation 3-aminoalkylamino- 2h-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino- 2h-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003095437A1 (fr) * 2002-05-08 2003-11-20 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Derives d'aralkyl formyl-alkyl piperazine et leurs utilisations en tant qu'agent protecteur du nerf cerebral
US7326710B2 (en) 2002-05-08 2008-02-05 Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry Aralkyl formyl-alkyl piperazine derivatives and their uses as a cerebral nerve protective agent

Also Published As

Publication number Publication date
NO20004271D0 (no) 2000-08-25
JP2002504549A (ja) 2002-02-12
IL137930A0 (en) 2001-10-31
HUP0100926A2 (hu) 2001-09-28
HUP0100926A3 (en) 2003-03-28
WO1999043670A1 (en) 1999-09-02
KR20010041341A (ko) 2001-05-15
EP1068193A1 (en) 2001-01-17
NO20004271L (no) 2000-10-25
PL342597A1 (en) 2001-06-18
AU2881499A (en) 1999-09-15
CA2321830A1 (en) 1999-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6444819B1 (en) Benzylpiperazinyl and piperidinyl ethanone derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CN1227237C (zh) 作为五羟色胺5－ht2受体拮抗剂的哌嗪基吡嗪化合物
CN1293669A (zh) 苄基哌嗪基－和苄基哌啶基－乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途
JP4150161B2 (ja) 置換されたクロマン誘導体
CN1662534A (zh) 用作抗精神病和抗肥胖药物的1,2,3,4,7,8－六氢－6h－[1,4]二氮杂庚因并[6,7,1－ij]喹啉衍生物
US6214829B1 (en) Piperazine compounds, their preparation, and methods of using them
CN1185214C (zh) 新的茚并吲哚酮化合物,其制备方法和含有这种化合物的药物组合物
CN1167694C (zh) 1-苯基-4-(1-[2-芳基]环丙基)甲基哌嗪:多巴胺受体配体
CN1188405C (zh) 新的吗啉代苯甲酰胺盐
CA2307905A1 (en) 3-aminoalkylamino-2h-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino- 2h-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
CN1043764C (zh) 作为5－ht1a拮抗剂的双环甲酰胺
CN1148594A (zh) 哌啶基甲基噁唑烷酮
US6100255A (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
CN1439004A (zh) 用于治疗中枢神经系统疾病的吲哚衍生物
CN1361776A (zh) 新的氟化咪唑啉苯并二噁烷,其制备及其治疗用途
US6291463B1 (en) 1-(Benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6486164B2 (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
MXPA00008291A (en) Benzylpiperazinyl- and benzylpiperidinyl ethanone derivatives, their preparation and their use as dopamine d4
WO1999064396A1 (en) Substituted 1-aryl-3-benzylaminopyrrolidine: dopamine receptor subtype specific ligands
CN1022485C (zh) 制备芳族2-氨烷基-1，2-苯并异噻唑-3(2h)酮-1，1-二氧化物衍生物的方法
WO2000012500A2 (en) 2-aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl) methylimidazoles: dopamine d4 receptor subtype ligands
WO2000000482A1 (en) 1-(benzothiazol-2-yl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
CA2336089A1 (en) 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl)chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
CZ2000275A3 (cs) Substituované 1,2,2,4-tetrahydronaftalenové deriváty

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1034710

Country of ref document: HK