CZ2000275A3

CZ2000275A3 - Substituované 1,2,2,4-tetrahydronaftalenové deriváty

Info

Publication number: CZ2000275A3
Application number: CZ2000275A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Berg; Mats Linderberg; Svante Ross; Seth-Olov Thorberg; Bengt Ulff
Original assignee: Astra Aktiebolag
Priority date: 1998-07-15
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-09-13

Abstract

Řešení se týká nových 1,2,3,4-tetrahydronaftalenových derivátů substituovaných piperidylem nebo piperazinylem, které mají obecný vzorec I, ve kterém Xje N nebo CH, Yje NR2CH2, CH2-NR2, NR2-CO, CO-NR2 nebo NR2-SO2, kde R2 je H nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, Ri je H, alkylová nebo cykloalkylová skupina, R3 je alkylová, cykloalkylová nebo (CH2)n-arylová skupina, kde aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O a S, a který může být mono- nebo disubstituován, n je 0 až 4, R9 je alkylová skupina, cykloalkylová skupina, OCF3, OCHF2, OCH2F, halogen, CN, CF3, OH, alkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, NRJU, SO3CH3, SO3CF3, SO2NReR7, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, zvolené z N a O, kde substituentyjsou alkylová skupina nebo CORg, kde Rs, R7 a Rs mají význam definovaný výše, jako (R)-enantiomery, (S).enantiomery nebo racemáty ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, způsob jejich přípravy, farmaceutické přípravky obsahující uvedené terapeuticky aktivní sloučeniny a použití uvedených sloučenin při léčení, jako antagonistů h5-HTiB.

Description

Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalenové deriváty

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových 1,2,3,4-tetrahydronaftalenových derivátů substituovaných piperidylem » nebo piperazinylem jako (R)-enantiomeru, (S)-enantiomeru nebo racemátů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících uvedené terapeuticky aktivní sloučeniny a použití uvedených aktivních sloučenin při léčení.

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout sloučeniny pro léčebné použití, zvláště sloučenin se selektivním účinkem na podskupinu receptorů 5-hydroxytryptaminu, označovaných receptor h5-HT_1B (dříve nazýván receptor 5-HT_1Dbeta) u savců včetně člověka. .

Cílem tohoto vynálezu je také poskytnutí sloučenin s léčebným účinkem po orálním podání.

Dosavadní stav techniky

Různé třídy derivátů benzanilidu substituovaného piperazinylem jako antagonistů 5-HT_1D jsou zveřejněny mezi . jinými v EP 533 266, EP 533 267, EP 533 268, GB 2,273 930 a ve WO 95/11243.

WO 94/13659 zveřejňuje extrémně širokou třídu kondenzovaných benzosloučenin, které mají na aromatickém kruhu piperidylovou nebo piperazinylovou skupinu substituovanou v poloze para, přičemž u uvedených tříd se • · — 2 — »· 4 · · · € € β y · · · tvrdí, že se váží na receptor 5-HT^.

WO 94/21619 zveřejňuje plně aromatické naftalenové kruhové systémy, které mohou být substituovány piperidylovou nebo piperazinylovou skupinou, přičemž u uedených sloučenin se také tvrdí, že jsou mocnými agonisty a antagonisty serotoninu (5HTJ .

EP 402 923 zveřejňuje 1,2,3,4-tetrahydronaftalenové deriváty substituované 2-aminoalkyl- nebo -alkylenaromatickou skupinou, které jsou dále substituovány na atomu dusíku v poloze 5 tetralinového kruhu, přičemž uvedené sloučeniny působí jako agonisté dopaminu.

U různých poruch centrálního nervového systému, jako je deprese, úzkost atd.., se zdá, že zahrnují narušení neurotransmiterů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT), posledně jmenovaný je také znám jako serotonin. U léčiv nejčastěji používaných při léčení depresí se věří, že působí prostřednictvím zlepšení neurotransmise jednoho nebo obou z těchto fyziologických agonistů. Zdá se, že .

, ,í posílení neurotransmise 5-HT primárně ovlivňuje deprimovanou, náladu a úzkost, zatímco posílení naroadrenalinové neurotransmise ovlivňuje retardační symptomy objevující se u depresivních pacientů. Tento vynález se týká sloučenin., které mají účinek na neurotransmisi 5-HT.

U aktivity serotoninu, neboli 5-HT, se má za to, že se účastní mnoha různých typů psychiatrických poruch. Má se například za to, že zvýšení aktivity 5-HT je spojeno s úzkostí, zatímco snížení uvolňování 5-HT je spojováno s depresí·. Serotonin je navíc spojován s účastí v tak různých stavech, jako jsou poruchy příjmu potravy, gastrosf.·:

β'· ·· intestinální poruchy, kardiovaskulární regulace a sexuální chování.

Receptory 5-HT

Různé účinky 5-HT mohou být spojeny s tou skutečností,·že serotonergní neurony stimulují sekreci různých hormonů, např. kortisolu, prolaktinu, beta-endorfinu, vasopresinu a jiných. Sekrece každého z těchto jiných hormonů zdá se regulována na specifickém základě, různými podtypy receptorů 5-HT (serotoninu). Pomocí technik molekulární biologie byly k dnešnímu dni tyto receptory klasifikovány jako 5-HT!, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄,

5-HT₅, 5-HT₆ a 5-HT₇,. přičemž receptor 5-HT_x se dále dělí na. podtypy 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E a 5-HT_1F. 'Každý podtyp receptorů se účastní různé funkce .serotoninu a má odlišné vlastnosti.

Regulace transmise 5-HT

Uvolňování 5-HT na nervových zakončeních je regulováno zpětnou vazbou dvěma různými podtypy receptorů 5-HT. Inhibiční autoreceptory 5-HT_1A jsou umístěny na tělech buněk v raphé nuclei, které po stimulaci 5-HT sníží propagaci impulsu v serotoninových neuronech a tím sníží uvolňování 5-HT na nervových zakončeních. Jiný podtyp inhibičních receptorů 5-HT je umístěn na serotoninových nervových zakončeních, receptory h5-HT_1B (u hlodavců receptory r5-HT_1B),. které regulují synaptickou koncentraci 5-HT ovládáním množství 5-HT, které je uvolňováno. Antagonista těchto autoreceptorů ze zakončení tedy zvyšuje množství 5-HT uvolněného nervovým impulsem, což bylo ukázáno jak v experimentech in vitro, tak v experimentech

in vivo.

Použití antagonisty h5-HT_1Bautoreceptoru ze zakončení tudíž zvýší synaptickou koncentraci 5-HT a usnadní transmisi v serotoninovém systému. To by tedy mělo vést k navození antidepresivního účinku, což je užitečné jako léčivo proti depresi.

Eistují také jiná umístění podtypu receptoru h5-HT_1B. Velká část těchto postsynaptických receptorů je zdá *

se umístěna na nervových zakončeních jiných neuonálních systémů (takzvané heteroreceptory) . Jelikož receptor h5-HT_1Bzprostředkovává inhibiční odpovědi, mohl by antagonista tohoto podtypu receptoru také zvšovat uvolňování jiných neurotransmiterů, než je 5-HT.

Sloučeniny, které mají aktivitu H5-HT_1B mohou být podle dobře známých a uznávaných . farmakologických testů rozděleny na plné agonisty, částečné angonisty a antagonisty.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí sloučenin, které mají_x selektivní účinek na h5-HT_1Breceptoru, výhodně antagonistické vlastnosti, stejně jako r mají dobrou biologickou dostupnost. Byl zkoumán účinek na jiné receptory zvolené například z receptoru 5-HTδ-ΗΓ^, D_lř D^, D₃, alfa! a alfa₂.

Předložený vynález tudíž poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

X je N nebo CH,.

Y je NR₂CH₂, CH₂-NR₂, NR₂-CO, CO-NR₂ nebo NR₂SO₂, kde

R₂ je H nebo -alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, r₄ je H, alkylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, r₃ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂) „-arylová skupina, kde aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O a S, a který může být mono- nebo disubstituován R₄ a/nebo R₅, kde R₄ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až,6 atomy uhlíku, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až. 6 atomy uhlíku, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 6 • ·

- 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyskupina, alkylfenyl s. 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0, S, SO a S0₂, kde substituent(substituenty), je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo CORg, kde R₆ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, R₇ je H, alkylová skupina s 1· až 6 atomy uhlíku' nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a .Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

CF₃, NR₆R₇, fenyl, heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N,.O a S nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0, S, SO a S0₂, ft kde R₅ je H, OH, CF₃, OCF₃, halogen, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, • ·· η je Ο až 4,

R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy- i alkylové části, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené- z N, 0 a S, kde substituent (substituenty) je (jsou) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo COR₈, t

kde R₆, R₇ a R₈.mají význam, jak je definován výše, jako (R)-enantiomery, (S)-enantiomery nebo racemát ve formě volné'báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, které máji vysoce selektivní účinek na receptorů h5-HTi_B a také vykazují dostatečnou biologickou dostupnost po orálním podání.

V předloženém kontextu alkylová skupina s 1 až“6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená. Alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, n-pentyl, isopentyl, terč.-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl nebo isohexyl. -

V předloženém kontextu alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku může být přímá nebo rozvětvená. Alkoxyskupina

JÍ..

- 8 • * (

»

9 4 9 9 9

9 4 4 4 9

449 6 ‘9 9 «'

4 6 44 9 4 4 ·, · s 1 až 6 atomy uhlíku může být methoxy-, ethoxy-, n-propóxy-, isopropoxy-, η-butoxy-, isobutoxy-, sek.-butoxy-, terc.-butoxy-, n-pentyloxy-, isopentyloxy-, terc.-pentyloxy-, neopentyloxy-, n-hexyloxy- nebo isohexyloxyskupina. ‘

V předloženém kontextu cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku může být cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyí nebo cyklohexyl.

*

V předloženém kontextu halogen může být fluor, chlor, brom nebo jod.

v

V předloženém kontextu heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z Ν, 0 a S je výhodně 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh a· může jím být furyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl,· pyrrolyl, thiazolyl nebo thienyl. Heteroaromatický kruh může být buď substituovaný nebo' nesubstituovaný.

V předloženém kontextu heterocyklický kruh obsahující.1 nebo 2 heteroatomy zvolený z N, 0, S, SO a S0₂ může případně obsahovat karbonylovou funkci a jeto výhodně 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh a může to být imidazolidinyl, imidazolinyl, morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, piperidonyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyranyl, thiomorfolinyl, výhodně piperidinoskupína, 1-piperazinyl, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina a 4-piperidon-l-yl.

Výhodné ztělesnění tohoto vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce I, kde Y je NHCO nebo CONH tj.

• • · · ·.

• · · • toto·* • β · ··· ·· ·· • · · ··' • to amidů. Z těchto sloučenin jsou výhodné ty sloučeniny, kde Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, OCHF₂ nebo OCH₂F a R₃ je nesubstituovaný fenyl, nebo mono- nebo disubstituovaný fenyl, a zvláště ortho-, meta- nebo para-substituovaný fenyl, a obzvláště těch sloučenin, kde substituent R₄ je fenyl, fenylalkyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, cyklohexyl, piperidinoskupína, 1-piperazinyl, morfolinoskupina, CF₃, 4-piperidon-l-yl, n-butoxyskupina nebo COR₈, kde R₈ je fenyl, cyklohexyl, 4-piperidan-l-yl, 1-piperazinyl, morfolinoskupina, CF₃, piperidinoskupína nebo NR₆R₇. ¹

Příklady kombinací substituentů jsou: .·

X je Ν, Y je. CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je Ή, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, .

R₂’ je’ H,. R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je CH, Y je CONR₂, R₃ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H_7rR₂ je H,_a R₂ je CH₂-fenyl, R„ je piperidinoskupína, R₅ je H,

R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je NR₂CO, R, je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupína, R₅ je H_yR₉ je OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, R₃ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H_7yR₂ je H, R₃ je (CH₂)-fenyl, R₉ je OCH₃,

- 10 ··· • · ·· • · • ··· ·· • « ·' • · · • · ·

9'

X je Ν, Y je NR₂CO, Ř_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉je CH₃, C₂H_s nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ j e och₃,

X je CH, Y je CONR₂, R₇ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂) 2-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH_z-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R_g je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R₃ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R_g je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, R_lř je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂)₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je CH, Y je CONR₂, R₂ je H, CH₃, C₂H₃ nebo C₃H_7yR₂ je H, R₃ je fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R_g je

OCH₃,

	X	je Ν, Y	je	CONR₂,	Ri	je	H, CH₃, C₂H₅	nebo C₃H₇,	r₂
je H, R₃	je	fenyl, R,	i je	cor₈,	r₈	je	cyklohexyl,	R₉ je CH₃,
C₂H₅ nebo	C₃H	Ί t
	X	je Ν, Y	je	nr₂co,	Rl	je	H, CH₃, C₂H₅	nebo C₃H₇,	r₂

• · ·* je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R_g je och₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, · C₂H₅ nebo C₃H₇,_ R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R_?je H, R₃ jé fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo ,C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R_g . je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R_g je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂)2-fenyl, R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je. H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je H, R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je

OCH₃,

- 12 · ' · '· · · · · · · · ese e · · ·. ·· * · · · • · · · · · · · ·· ·· ·· ·· ·*

X je Ν,. Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R_gje OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₃ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl,

R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je fenyl, R₉ je OCH₃,

X, je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R_g je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_r je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R„ je piperidinoskupina, R₅ je H, R_g je OCH;.;, , · ,

X je Ν, Y je CONR₂,. R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C.₃H₇, R₂je H, R₃ j e CH₂-fenyl, R„ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je OCH₃, . .

X je Ν) Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂.je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl·, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H,

R₉ je CH₃, C₂H₅'nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, Rg je OCH₃,

- 13 ·· ·· ·· ··

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, Ri je H, . CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R_g je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je NR₂CO, R₂ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl,

R₅ je H, Rg je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_xje H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,. R₂je H, R₃ je (CH₂j₂-fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, . R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R, je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R₉je OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, R₂ je. H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H,

R_g je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R, je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je COR₈, R₈ je morfolinoskupina, R₉ je OCH₃,

X.je CH, Y je CONR₂, R₃ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H,

R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R₂ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, Ř₂ ·· · · · · · · · • ··· ·· ·· * · · · * ě · · · · · · · · ·· ·· ·· . ·'· ·· ,®^e je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R_gje OCH₃, .

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C2H5 nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R_g je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je H, R₃ je fenyl, R„ je COR₈, R₈ je morfolinoskupina, R_g j e OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,·

R₂ je H, R₃ je fenyl, R_g je OCH₃,

X.je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃,, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R_g je OCH₃, · , _

X je CH, Y je CONR₂, Ri je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, .

R₂ je H, R₃ j.e fenyl, R_g je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C.₂H₅ nebo. C₃H₇„

R₂ j.e H,. R₃ je (CH₂) 2-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉je OCH₃, . .

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je-CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R_g je OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je fenyl, R₄ je piperidinoskupina,.R₅ je H, R_g je

OCH₃,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, . C₂H₅ nebo C₃H₇,

- 15 ·« ·· fe* fefe *« « · · · · · ·· · • · · · fefefe · fefe fe ··· fefe fe · fefefe fefe fe.

e · fe· · ·.··,· • · ·· ·· · · ' ·ο

r₂	je	H,	R₃je (CH,) 2-fenyl, R₉	je	OCH	3/
			X	je Ν, Y je CONR₂,	Ri	je	H,	CH₃,	c₂h₅	nebo	C₃H₇, R₂
je	H,	r₃	je	fenyl, R₄ je COR₈,	r₈	je	cyklohexyl,	R_g je	: OCH₃, ‘
			X	je Ν, Y je CONR₂,	. Ri.	je	H,	ch₃,	c₂h₅	nebo	C₃H₇, r₂
je	H,	r₃	je	fenyl, R₉ je OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, .R_x, je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, Ř₄ je COR₈, R₈ je NR₆R₇, R₆R₇CH₃, C₂ří₅nebo C₃H₇., R_g je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH,-fenyl, R₉ je OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, R₇ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, Ri je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉je OCH₃, .

X je CH, Y je NRjCO, R₇ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R, je H, R₃.je (CH₂) ₂-fenyl, R₉ je OCH₃, .

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄'je pipéridinoskupina, R₅ je H, R₉ je. CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je fenyl, R₄ je pipéridinoskupina, R₅ je H, R₉ je

CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, tttt tttt • · · · • tttt • · · · « • tttt ’ • · tttt

C,H • · · · · ♦ ·♦ • ··· · · · · · tt tt · · · · ··· tttt ·· ♦·

X je CH, Y je CONR₂, Ri je H, CH₃, C₂H₅ nebo R₂ je H, R₃ je (CH₂)-fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je N, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂)₂-fenyl, R₉ je OCH₃,

X je N, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH,) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H,

R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C,H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉je OCH₃,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C,H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH,-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R_g je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, Rj je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je COR₈, R_e je NR₆R₇, R₆R₇CH₃,. C₂H₅nebo C₃H₇, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je N, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je N, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H_s nebo C₃H₇,

X je N, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H, R_s je OCH₃,

- 17 • ·· ·· · · • φ · • ··· · • ' β φφφ φφ φφ • φ · • · ·Φ· • φ · φ φ φ φ · φφ φ· φφ φφ • φ · · φ φ · · • φ φ · · φ φ φ · φφ φφ

X je CH, Υ je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H_s nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nébo C₃H₇,

X je CH, Y.je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, R₅ je H,

R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H_7řR₂ je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂)-fenyl, R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃,' C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina, Ř₅ je H, R₉je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je Ή, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je (CH₂) -fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

- 18 00 00 • ·0 *· ·*

0« 0 * * *

0·0 · ; ··· • „0 0 0 · · ·

0 0 β β ·

000 00 ··' ··

X je Ν, Υ je CONR₂, Rj je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je piperidinoskupína, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, Rj. je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R, je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H_V,

R₂ je H, R₃ je . (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupína, R₅ je H, R₉ je CH₃, G2H5 nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X-je Ν, Y je NR₂CO, Rj. je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl,

R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl,

R₅ je H, Rg je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, Rj je H,. CH₃, C₂H₅ nebo C₃H_7/

R₂ je H, R₃je fenyl, R₄ je piperidinoskupína, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H_s nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, Rj je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je CH₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, Rj je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂

- 19 • 4 > · » 4

999 9 je H, R₃ je (CH₂) 2-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je- fenyl, R₄ je COR₈, R₈ je morfolinoskupina, R_g je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je, H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, ,

R₂ je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je· H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₂ je fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, R_x je H,1 CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,· R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl,. fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je-H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je fenyl, R₄ jé morfolinoskupina, R₅ je H, R_s. j e OCH₃,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ neboýíH·,,

A,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂ je H, R₃ je fenyl, R₄₇je COR₈, R₈ je morfolinoskupina, R₉ je · · · · · ·

- ZU - 0··«· ·« et

CK₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,.

X je CH, Y je CONR₂, R₇ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, R₃ je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_T je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je.H, R₃ je fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je Ν, Y je CONR₂, R₃ je H, CH₃, C₂H₃ nebo C₃H₇, R₂je H, R_? je CH₂-fenyl, R,. je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, R_g ' je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO,’ R₃ je H, . CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je CH,-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉‘ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo. C₃H₇,

R₂ je H, R₃je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina,' R₅ je H, R₉ je OCH₃,

X je Ν, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je (CH₂) 2-fenyl, R₄ je morfolinoskupina, R₅ je H, R₉je OCH₃,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃je (CH₂) ₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, Rg je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, i

• · · · · *>

• · »· ··

X je Ν, Υ je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇, R₂je H, R₃ je CH₂-fenyl, R₄ je piperidinoskupina/ R₅ je H, R₉je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je CONR₂, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ je H, R₃ je (CH₂) ₂-fenyl, R₉ je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

X je CH, Y je NR₂CO, R_x je H, CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇,

R₂ jé H, R₃je CH₂-fenyl, R₄ je fenyl, fenylmethyl nebo fenethyl, R₅ je H, Rg je CH₃, C₂H₅ nebo C₃H₇.

Výhodnými sloučeninami jsou:

(R)-N-[5-methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4'-morfolinobenzamid, (R) -N- [5-brom-8- (4-methylpiperazin-l-yl) ^-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluorméthylbenzamid, (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid, (R)-N-[5-methoxy-8-{4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4- 22 • · · · · · · · · · * ··· · · i»· · * · ·· Υ • ···· · · · · • a · · · » ® ^e * ·

-ťetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinkarbonylbenzamid, .

(R) -N- [5-methyl-8- (piperazin-l-yl) -1,2,3, 4-tetrah'ydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2, 3, 4- ,

-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinkarbonylbenzamid,

N-(4-morfolinfenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid,

N-(morfolinkarbonylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (Rj-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, , .

(R)-N-[5-eth.yl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid, (R)-N-[5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid a (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou ve formě racemátu nebo (R) — nebo (S)-enantiomeru ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu. Sloučeniny ve formě (R)-enantiomeru jsou výhodnými sloučeninami.

K vytvořeni netoxických farmaceuticky přijateL ných solí sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinou mohou být využity jak organické, tak anorganické kyseliny. Ilustrativními kyselinami jsou kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, oxalová, chlorovodíková, mravenčí, bromovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, dibenzoylvinná, diacetylvinná, palmová, ethandisulfonová, sulfamová, jantarová, propionová, glykolová, jablečná, glukonová, pyrohroznová, fenyloctová, 4-aminobenzoová, anthranilová, salicylová, 4-amínosalicylová, 4-hydroxybenzopvá, 3,4-dihydroxybenzoová, 3,5-dihydroxybenzoová, 3-hydroxy-2-naftová, nikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, hydroxyethaňsulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, sulfanilová, naftalensulfonová, askorbová, .cyklohexylsulfamová, fumarová, maleinové a benzoová. Tyto soli se- rychle připraví způsoby .známými v , oboru. ' Výhodnými solváty 'sloučenin podle tohoto vynálezu jsou hydráty. ' . '

Farmaceutické přípravky

V druhém aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek zahrnující jako aktivní složku terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I jako enantiomer nebo racemát ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu., případně ve spojení s ředidly, .pomocnými látkami-nebo inertními nosiči.

Podle předloženého vynálezu bude sloučenina podle tohoto vynálezu normálně podávána orálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických přípravků fi-4'íÁ

- 24 zahrnujících aktivní složku buď jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou, např. hydrochlorid, hydrobromid, laktat, acetat, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrat, oxalat apod. ve farmaceuticky přijatelné dávkovači formě. Dávkovači forma může být tuhý, polotuhý nebo kapalný přípravek. Obvykle bude aktivní látka tvořit mezi 0,1 a 99 % hmotnostími přípravku, specifičtěji mezi 0,5 a 20 % hmotnostními pro přípravky určené pro injekci a mezi 0,2 a 50 % hmotnostními pro přípravky vhodné pro orální podání.

Pro výrobu farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci může být -zvolená sloučenina smíchána s tuhou pomocnou látkou, např. laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škoby, jako je bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivý, jako je želatina, nebo polyviriylpyrrolidon a lubrikantem, jako je stearat hořečnatý, stearat vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin, apod. a potom stlačena do tablety. Pokud jsou požadovány potahované tablety, mohou být jádra, připravená jak je popsáno výše, potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, talek, oxid titaničitý apod. Alternativně může být tableta potažena polymerem známým odborníkovi v oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva, aby se snadno rozlišily tablety obsahující různé aktivní, látky nebo různá množství aktivní sloučeniny.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní látka smíchána s např. rostlinným olejem netoo

- 25 • · • fefefe · • fe fefefe fe' ·' polyethylenglykolem. Tvrdé želetinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní látky, přičemž se použije jakákoli z výše zmíněných pomocných látek pro tablety, např. laktóza, sacharoza, sorbitol, mannitol, škroby (např. bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatina. Do tvrdé želatinové kapsle může léčivo být také plněno v kapalné nebo polotuhé podobě.

Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze nebo mohou být připraveny ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální mastnou bází, nebo želatinových rektálních kapslí obsahujících aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo parafinovým olejem. Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od asi 0,1 % do asi 20 % hmotnostních aktivní látky zde popsané, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Případně mohou takové přípravky obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťující činidlo nebo jiné pomocné látky známé odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterální aplikace injekcí mohou být připraveny ve formě vodného roztoku farmaceuticky. přijatelné soli aktivní látky rozpustné ve vodě, výhodně v koncentraci od asi 0,1 % do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufrovací činidla a mohou příhodně být poskytnuty v ampulích o různých dávkových jednotkách.

Vhodné denní dávky sloučeniny podle předloženého

- 26 vynálezu pro terapeutické použití ů lidí jsou asi 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při perorálním použití a 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním použití.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být použity spolu s inhibitorem zpětného příjmu 5-HT, jako je fluoxetin, paroxetin, citalopram, klomipramin, sertralin, alaproklat nebo fluovoxamin, výhodně paroxetin nebo citalopram. Další možnou kombinací je použití sloučeniny podle předloženého vynálezu spolu s inhibitorem monoaminooxidasy, jako je moklobemid, tranylcypramin, brofaromid nebo fenelzin, výhodně moklobemid nebo fenelzin. Ještě další možnou kombinací je sloučenina podle předloženého vynálezu spolu s antagonistou 5-HT^, jako jsou sloučeniny zveřejněné ve WO 96./33710, výhodně (R)-5-karbamoyl-3-(N,N-dicyklobutylamino)-8-fluor-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran.

Lékařské a farmaceutické použití

V dalším aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučenin obecného vzorce I při léčení jako antagonistů h5-HT_IB, parciálních agonistů nebo úplných agonistů, výhodně jako antagonistů a použití pří léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem. Příklady takových poruch jsou poruchy CNS, jako poruchy nálady (deprese, velké depresivní episody, dysthymie, sezónní afektivní porucha, depresivní fáze bipolární poruchy), úzkostné poruchy (obsesivní kompulsivní porucha, panická porucha s/bez agarofobie, sociální fóbie, specifické fóbie, generalizovaná úzkostná porucha, postraumatická stresová porucha), poruchy osobnosti (poruchy ovládání nutkání, trichotellomanie), obezita, anorexie, bulimie,

- 27 premenstruální syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, zneužívání tabáku, autismus, nedostatek pozornosti, hyperaktivní porucha, migréna, poruchy paměti (zhoršení paměti spojené s věkem, presenilní a senilní demence), patologická agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy (např. hyperprolaktinemie), mrtvice, dyskinezie, Parkinsonova porucha, termoegulace, bolest a hypertenze. Jiné příkladyporuch zprostředkovaných hydroxytryptaminem jsou močová inkontinence, vasospasmus a růstová kontrola tumorů (např. plicního karcinomu).

Způsoby přípravy

Předložený vynález se. také týká způsobů přípravy, sloučeniny obecného vzorce I. Během následujícího popisu takových. postupů se rozumí, že, tam kde je to příhodné, budou k různým reaktantům a meziproduktům přidány a následně odstraněny vhodné chránicí skupiny způsobem, který odborník v oboru organické syntézy snadno.pochopí. Konvenční postupy pro použití takových chránících skupin stejně jako příklady vhodných chránících skupin jsou popsány napříkad v Protective Groups in Organic Synthesis, T:. W. Greene, Willey-Interscience, New York, 1991.

Způsoby přípravy meziproduktů

1. V případě, kde Y je NR₂CO a X je N (i) Benzylace sloučeniny vzorce II, buď jako racemátů nebo jako enantiomeru,

- 28 • ’ · · · · ^L · • · · ·· · · ·

(Π) aby se získala sloučenina obecného vzorce III, se může provést reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid,:nebo aktivovaným alkoholem, např. benzylmesylatem nebo benzyltosylatem. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny vzorce II ve vhodném rozpouštědle, např. N, N-dimethýlformamidu, acetonu nebo. acetonitrilu s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO_3/ K₂CO₃ nebo ’ trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí +.20 °C až +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného, může zvýšit rychlost reakce. Atom dusíku ve sloučenině vzorce·

II také může být chráněn redukční alkylací arylaldehydem:. za přítomnosti redukčního činidla jako je kyanoborohydrid sodný, borohydrid sodný, nebo katalyticky pomocí H₂ a vhodného katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu neboethanolu. Donor protonu, jako je kyselina p-toluensulfonová, může být použit ke katalýze tvorby iminu/enaminu, a upravení pH do lehce kyselé oblasti pomocí příhodné kyseliny, jako je kyselina octová, může zrychlit reakci, 'čímž vznikne sloučenina obecného vzorce III.

(ii) Demethylace sloučeniny obecného vzorce III, • · · · · . · · · ·

(ΠΙ) aby se získala sloučenina obecného vzorce IV, se může provádět tím, že se sloučenina vystaví působení kyselého činidla, jako je vodný HBr, HI, . HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃.a pyridin-HCl, nebo bázického nukleofilního činidla, jako je CH₃C₆H₄S nebo C,H₅S' ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly mohou být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat' od -78 °C do +.6Ó °Č.

(iii) Konverze sloučeniny obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce V - ' ’

(IV)

ft reakcí se sloučeninou obecného vzorce se může provádět

(VI)

ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu, např. halogen’ jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupiny, jako je p-toluensulfonyloxyskupina a R_a a R_b jsou vodík nebo nižší alkylová skupina, např. methyl. Způsob se může provádět se solí sloučeniny obecného vzorce IV, která se získá reakcí s bází, jako je K₂CO₃, Na₂CO₃,

KOH, NaOH, BuLi nebo NaH.,Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozouštědle, jako je dioxan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether a.reakce může probíhat od +20 °C do + 150 °C.

(iv) Přesmyk sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce VII

se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, dioxan,

1,1, 3, 3-tet.ramethylmočovina, tetrahydrofuran nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné s vhodnou bází, např.

K₂CO₃, KOH, terč.-butoxid draselný nebo NaH při teplotě v rozmezí od +20 °C do +150 °C.

Přítomnost spolurozpouštědla, jako.je 1, 3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon nebo ·

4·· “31- · ••••••β** ····· ·· ·· ·· ·· triamidu kyseliny hexamethylfosforečné v příhodné koncentraci v rozpouštědle může zvýšit rychlost reakce.

(v) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce VII na sloučeninu obecného vzorce VIII se může provádět v kyselém prostředí za použití kyselin, jako je H₂SO₄, HCl nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, např. H₂0, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi a reakce může probíhat mezi +20 °C a +100 °C nebo v zásaditém prostředí za použití bází, jako je NaOH nebo KOH ve vhodném.rozpouštědle, např. H₂O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi a reakce může probíhat od +20 °C do +100 (vi) Konverze sloučeniny obecného vzorce VIII.na sloučeninu obecného vzorce IX

se může provádět

a) reakcí se sloučeninou obecného vzorce X

ve kterém Rj je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo

- 32 • toto ·· ·· ·· ·· ··· · · ·· · ·· · • · to · · · · · · · · · • ··· ·· ·> ··· to· « • · toto to to toto»· ··· ·· ·· ·· ·· ·· cykloalkylová skupina sé 3 až 6 atomy uhlíku. Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém/bezvodém rozpouštědle jako-je tetrahydrofuran nebo

Ν,Ν-dimethylformamid za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je Ν, N'-karbonyldiimidazol a reakce může probíhat mezi +20 °C' a +130 °C. Reakce je následována redukcí imidu vhodným redukčním činidlem, např., LiAlH₄ ve vhodném rozpouštědle, např. diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, nebo

b) reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI

(xi) ve kterém X znamená odštěpitelnou skupinu, např. halogen jako je chlor nebo brom nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxyskupina a R_x je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. Způsob se může provádět ve 'vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, buthanol,, N,N-dimethylformamíd, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu s vhodnou bází, např. K₂CO₃, NaHCO₃ nebo KOH a reakce může probíhat od +20 °C do +150 °C.

(vii) Sloučenina obecného vzorce IX také může být připravena benzylací sloučeniny obecného vzorce LVIII, ve kterém R_e je halogen jako je chlor, brom nebo jod, buď jako racemát nebo jako enantiomer,

0» 00 00 00 • · · 0 0 ' 0 00 0

0 9 0 .· 0 0 0 0 · 0

00000 00 000 0· 0 • 0 00 e e e e 0 • 00 0 0 '·'· ·«

(LVni) (UX) aby se získala sloučenina obecného vzorce LIX reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem jako je benzylbromid nebo benzylchlorid nebo aktivovaný alkohol, např. benzylmesylat nebo benzyltosylat. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce LVIII ve vhodném rozpouštědle, např.. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminu, jako je triethylamin,,při teplotě v rozmezí od +20 °C do +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného může zvýšit rychlost reakce.

(viii) Konverze sloučeniny obecného vzorce LIX na sloučeninu obecného vzorce IX, .ve kterém R₇ je vodík, alkylová skupina s l.až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina se 3 až' 6 atomy uhlíku, se může provádět reakcí se sloučeninou obecného-vzorce XXII

H

Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, s vhodnou bází, jako je terc.-butoxid sodný nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid za přítomnosti vhodného

·· • 4 ·· 4· ·»

4 4 4 4 4

444· 4 44 4

444 44 4

4 Β · 4 4 4

4 ·· «« ϋ palladiového katalyzátoru jako je PdX₂, L₂Pd(0) nebo L₂PdX₂, ve kterém X znamená halogen, jako je chlor nebo brom a L znamená vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzylidenaceton, a s nebo bez přidání ligandu L', jako . je trifenylfosfin,' tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin,

2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (buď jako racemát nebo jako enantiomer) nebo trifenylarsin a reakce může probíhat při teplotě od +20 °C do +150 °C, přičemž vzniká sloučenina obecného vzorce IX.

Konverze sloučeniny obecného vzorce LIX na sloučeninu obecného vzorce IX může také probíhat cestou transformace sloučeniny obecného vzorce XXII na aminostannan nebo aminoboran za použití činidel, jako je (N,N-diethylamino)tributylcín nebo tris(dimethylamino)boran ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethylformamid a potom se použijí podobné podmínky, jaké jsou popsány ve výše uvedeném popisu, přičemž vzniká sloučenina obecného vzorce IX.

(ix) Halogenace sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R₂je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

Hal

i i

R, R, (IX) (ΧΠ)

* 99 ·» 94 ·· ·Φ ····«·« · · « · ····*·«·»·«· • τ r ♦····· ··»»··»« , - □□ “ ® *»···««%© . ··«·· 99 9 9 '·'· «« aby se získala sloučenina obecného vzorce XII, se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného halogenačníhó činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂z IC1 nebo SO₂C1₂. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce IX v příhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, směsi HCl/ethanol nebo vodě s nebo bez vhodné báze, např. octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, při reakční teplotě mezi -20 °C a teplotou místnosti.

Sloučenina obecného vzorce XII také může být připravena benzylací, sloučeniny obecného vzorce IX, aby se získala sloučenina obecného vzorce XII reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid nebo aktivovaný alkohol, např. benzylmesylat nebo benzyltosylat ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo . acetonitrilu, s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozme-'. zí od +20 °C do +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného, může zvýšit rychlost reakce. .

(ΧΠ) (ΧΠΙ) ·

tt ·

- 36 • · · · · » · ♦ tt .tt · tttttttt * tt e β β· · .· · tt tt ··· ·· ·*. β.» ·· ·· (x) Konverze sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninu obecného vzorce XIII, ve.kterém R_xje vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět výměnou kov-halogen, v příhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo'diethylether za použití vhodného alkyllithia nebo kovu, např. buthyllithia, lithia nebo hořčíkových hoblin, následovanou působením pomocí příhodného alkylhalogenidu, jako je methyljodid, ethylbromid nebo propyljodid a reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, následovanou odštěpením benzylových skupin hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu a při reakční teplotě od +20 °C do +120 °C, nebo působením jinými elektrofily, jako je acetaldehyd nebo methylchloroformiat a poté následným vhodným zpracováním. Reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti. ' .

V případě, ve kterém se jako elektrofilní činidlo použije acetaldehyd, je výše uvedná reakce následována redukcí benzylalkoholu a odštěpením benzylových skupin hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do +120 °C.

V případě, kdy se jako elektrofilní činidlo použije methylchloroformiat, je výše uvedená reakce následována redukcí methylesteru ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, s příhodným ft ftft ?· * ® f- ftft • · « · · · · ftft·* • · · · ft··· « « · « • ftftft ft · ftft ftftft ftft ft _ ^7 _ e «·······«

I ftftftftft 4 9 « ft ft · ·· redukčním činidlem, jako je lithiumaluminňmhydrid, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do teploty zpětného toku, následovanou odštěpením benzylových skupin a redukcí benzylalkoholu hydrogenaci na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat mezi +20 °C a +120 °C.

Když Ri je vodík, pak je piperazinový dusík chráněn vhodnou chránící skupinou před lithiačním krokem, jako je benzylová skupina nebo jiná chránící skupina . známá odborníkovi v oboru a potom se odstraní způsoby odborníkovi v oboru známými, přičemž vzniká sloučenina obecného.vzorce XIII. ' (xi) Sloučenina obecného vzorce XIII, ve kterém R_x je vodík, také může být připravena

(LIX) konverzí sloučeniny obecného vzorce LIX na sloučeninu obecného vzorce LX, reakcí se sloučeninou obecného vzorce LXI, ve kterém R_c je vhodná chránící skupina, jako je benzylová skupina.

I ^Rc (LXI)

Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid s vhodnou bází, jako je terč.-butoxid sodný nebo lithiumbis(trimethylsilyl)amid, za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako je PdX₂, L₂Pd(0) nebo L₂PdX₂, ve kterém X znamená halogen jako. je chlor nebo brom a L znamená vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, trí-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzylidenaceton, a s·nebo bez přidání ligandu L', jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, . 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1’-binaftalen (buď jako racemát nebo jako enantiomer) nebo trifenylarsin, přičemž reakce může probíhat při teplotě ód +20 °C do +150 °C, přičemž vzniká sloučenina obecného vzorce LX.

Konverze sloučeniny obecného vzorce LIX’na sloučeninu obecného vzorce LX může také probíhat cestou transformace sloučeniny obecného vzorce LXI na amino- .· stannan nebo aminoboran, přičemž se použije činidel, jako je (N, N-diethyl-amino) tributylcín nebo tris (dimethylamino) boran ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen,dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid a potom se použijí podobné podmínky, jaké jsou popsány ve výše uvedeném popisu, přičemž vzniká sloučenina obecného vzorce LX.

• · · · · · «· • · · · * · ·' • · · · « · · · · «I • · · · a » » · » e « · » » · * ·

(LX) (L™ aby. se získala sloučenina obecného vzorce LXII, se může provádět .aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂, IC.1 nebo SO₂C1₂. Reakce, se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce LX v příhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, směsi HCl/ethanol nebo ve vodě s nebo bez vhodné báze, např. octanu alkalického kovu, jako je octan sodný a při reakční teplotě, od -20 °C do teploty místnosti. , ‘

(LXH) (ΧΠΙ) (xiii) Konverze sloučeniny obecného vzorce LXII na sloučeninu obecného vzorce XIII, ve kterém R₇ je vodík a R₉je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může

- 40 β »·'· · * · · < · · · · · 0 « provádět výměnou kov-halogen, v příhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodného alkyllithia nebo kovu, např. buthyllithia, lithia nebo hořčíkových spon, následovanou působením příhodným alkylhalogenidem, jako je methyljodid, ethylbromid nebo propyljodid, přičemž reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, následovanou odštěpením benzylových skupin hydrogenaci na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, a při reakční teplotě mezi +20 °C a +120 °C, nebo působením jinými elektrofily, jako je acetaldehyd nebo methylchloroformat, a následovným vhodným zpracováním. Reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od. -78 °C do teploty místnosti..

V případě, kdy se jako elektrofil použije acetaldehyd, je výše uvedená reakce následována redukcí benzylalkoholu a odštěpením benzylových skupin hydrogenaci na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do +120 °C.

V případě, kdy se jako elektrofil použije methylchloroformiat, je výše uvedená reakce následována redukcí methylesteru ve vhodném rozpouštědle,' jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, příhodným redukčním činidlem, jako je lithiumaluminumhydrid a reakce může probíhat od +20 °C do teploty zpětného toku, následovanou odštěpením benzylových skupin a redukcí benzylalkoholu hydrogenaci na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např.

» ·· • to • · · ·

Λ · kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat od +2 0 °C do +120 °C.

(xiv) Konverze sloučeniny obecného vzorce XIII, ve kterém R_x je vodík, na sloučeninu obecného vzorce XIV,

*1 (ΧΠΙ) · (XIV) ve kterém R_c je vhodná chránící skupina, se může provádět ochranou piperazinového kruhu-ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu nebo chloroformu, příhodným chránícím činidlem, např. di-terc.-butyldikarbonatem, s vhodnou bází např. triethylaminem nebo K₂CO₃, a při teplotě od -20 °C do +60 °C.

(ix) (xv) (xv) Konverze sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R_xje vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo

4;

• * · «’ · tf · • · · · · fl 4 i fl. ’ fl · · '»♦ -.·. fl flfl fl.

• flfl · · · · * • fl flfl ··' flfl cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce XV, ve kterém Rj je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, se může provádět odštěpením benzylových skupin hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle např. kyselině octové nebo· ethanolu, přičemž reakce může probíhat mezi +20 °C a +120 °C.

(xvi) Halogenace sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R_x je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

Hal

aby se získala sloučenina obecného vzorce XVI, se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I₂, ICI nebo SO₂C1₂. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze.sloučeniny obecného vzorce XV v příhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, směsi HCl/ethanol nebo ve vodě s nebo bez vhodné báze, např. octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, a při reakční teplotě od -20 °C do teploty místnosti.

- 43 9 9 9 4 · · · · ··'·*·♦“· 9 4

9 9 4 4

4 4 9 49 99 (xvii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém •R_x je vodík, na sloučeninu obecného vzorce XVII,

Hal

NH,

R, (XVI) (ΧΥΠ) ve kterém R_c je vhodná chrániči skupina, se může provádět ochranou piperazinového kruhu piperazinového kruhu, ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu nebo chloroformu, příhodným chránícím činidlem, např. di-terc.-butyldikarbonátem, s vhodnou bází např.''triethylaminem nebo K₂CO₃, a při teplotě od -20 °C do +60 °C.

(xviii) Halogenace sloučeniny obecného vzorce XVIII, ve kterém R₉ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, buď jako racemát nebo jako enantiomer,

NH₂

^NH2í (xvm) (xrx)

aby se získala sloučenina obecného vzorce XIX, se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného halogenačního činidla, jako je- Br₂, Cl₂, I₂, ICI nebo SO₂C1₂. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce XVIII v příhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, směsi HCl/ethanol nebo ve vodě s nebo bez vhodné báze, např. octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, a při reakční teplotě od -20 °C do teploty místnosti.

N-(Bn)₂

Hal (XX) (xix) Benzylace sloučeniny obecného vzorce XIX, buď . jako racemát nebo jako enantiomer, aby se získala sloučenina obecného vzorce XX, reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem jako je benzylbromid nebo benzylchlorid nebo aktivovaný alkohol, např. benzylmesylat nebo benzyltosylat. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce XIX ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu, s vhodnou bází jako

- 45 • · · ft je triethylamin, NaOH, NaHCO₃ nebo K₂CO₃ při teplotě v rozmezí od +20 °C do +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. halogenidú alkalického kovu, jako je jodid draselný nebo jodid sodný, může zvýšit rychlost

N-(Bn).

(XX)

N-(Bn), (XXI) (xx) Konverze sloučeniny obecného vzorce, XX na sloučeninu obecného vzorce XXI, ve kterém.R₃ je vodík,-alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a R₉ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět reakcí se sloučeninou Obecného vzorce XXII, ve kterém Ri je vodík, alkylová skupina s 1. až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. .

H

I

R, (XXH)

Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. aprotickém rozpouštědle, jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, s vhodnou bází jako je terč.-butoxid sodný nebo lithium φ ·· bis(trimethylsilyl)amid za přítomnosti vhodného palladiového katalyzátoru, jako jé PdX₂, L,Pd(0) nebo L₂PdX₂, ve kterém X znamená halogen jako je chlor nebo brom, a L znamená vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzylidenaceton, a s nebo bez přidání ligandu L', jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin,

2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (buď jako racemát nebo jako enantiomer) nebo trifenylarsin a reakce může probíhat při teplotě od +20 °C do +150 °C.

(xxi) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXI na sloučeninu obecného vzorce XXIII

r;

(xxm) ve kterém R_x je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a R₉ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět hydrogenací za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu,·rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, při reakční teplotě od +20 °C do +120 °C.

(xxii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXIII, ve kterém R_x je vodík, na sloučeninu obecného vzorce XXIV,

• fefe

R.

fefe ·· » ·' ♦ ·.

> · · · » · · · » fefe · ϊγχτπ) (XXIV) ve kterém R_c je vhodná chránící skupina, se může provádět ochranou piperazinového kruhu ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu nebo chloroformu, příhodným chránícím činidlem, např. di-terc.-butyldikarbonatem, pomocí vhodné báze, např. triethylaminu nebo K₂CO₃, a při teplotě od -20 °C do +60 °C.

(xxiii) Dealkylace sloučeniny obecného vzorce XXI,

aby se'získala sloučenina obecného vzorce XXV, ve kterém R₂ je vodík, alkylová skupina s 1 az 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová s'kupina se 3 až 6 atomy uhlíku, se může provádět působením na sloučeninu kyselým činidlem, jako je vodný HBr, HI, směs HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃ a směs

- 48 tt tt ;tt · ···

999 fl 9 9 9 19 9 1 9 · • ...» -tt· '* · © e e pyridin-HCl, nebo pomocí bazického nukíeofiliního činidla, jako je CH₃G₆H₄S' nebo C₂H₅S' ve vhodném rozpouštědle.

Vhodnými rozpouštědly mohou být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat od -78 °C do +60 °C.

(xxiv) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXV na sloučeninu obecného vzorce XXVI

(XXVI) ve kterém R_x je vodík, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy * uhlíku, se může provádět hydrogenací za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, při reakční teplotě od +20 °C do +120 °C.

(ΧΠ) (xxvn)

• · · to · < · • ···« to ·· ·

- 49 (xxv) Konverze sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce XXVII, ve kterém R_xje alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až· 6 atomy uhlíku, se může provádět výměnou kov-halogen, v příhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodného alkyllithia nebo kovu, např. buthyllithia, lithia nebo hořčíkových hoblin, následovanou působením pomocí příhodného elektrofilu, jako je methylester brommethylu a následovanou vhodným zpracováním. Reakce se může provádět při reakčni teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti...

• ·· · to toto e ·· ·· ·· ··'

(xxvm) (xxvi) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXVII, ve kterém R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomý uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce XXVIII, ve kterém R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, se může provádět odštěpením benzylových skupin hydrogenaci na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve » · · 4 » » · I » · * 4 • · · ·· vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat mezi' +20 °C a +120 °C.

N-(Bn)₂| (XXIX) (xxvii) Alkylace sloučeniny obecného vzorce XXV,. ve kterém Rj je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s.e 3 až 6 atomy uhlíku, aby se získala sloučenina obecného vzorce'XXIX, ve kterém R_x jé alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová' skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,, se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je isopropanol nebo dioxan,, pomocí vhodného alkylačního .činidla, jako je chlordifluormethan, za přítomnosti vhodné báze, jako je NaOH nebo KOH, při reakční teplotě od +20 °C do +80 ^QC.

i

R,

NH (XXX) • ft · · · · · · · ft · • · · * · ··· · · · · ft · · · · · · · · ft · · · '·* • · · ft · β e e e « ··· »ft ·* ·· ·· ··

- 51 (xxviii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXIX, ve kterém R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina Se 3 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce XXX, ve kterém R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až, 6 atomy uhlíku, se může provádět odštěpením benzylových skupin hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do + 120 °C.

(XV) (XXXI) (xxix) Konverze sloučeniny obecného vzorce XV, ve kterém R_xje alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného · vzorce XXXI, ve kterém Y je NR₂CO, R₂ je vodík a R₃je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo. (CH₂)n-aryl, ve kterém aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O a S, a který může být mononebo disubstituován substituenty R₄ a/nebo R₅, se může provádět acylací pomocí příhodné aktivované karboxylové kyseliny, jako je chlorid kyseliny ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází,

- 52 • ·· ·» ·· ·· ·· ·· · · · · · · · 0 ·.

• « · · « ··· · · · « • ··· · · · · · · · · · * • · · · · β © e β · ©···· ©r ·· ·· · · např. trialkylaminem, jako je triethylamin, nebo za použití karboxylové kyseliny (R₃COOH) s aktivačním činidlem, např. Ν,N'-karbonyldiimidazolem, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosfinové, s vhodnou bází jako je N-methylmorfolin ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dímethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž se reakce může provádět při teplotě odi +20 °C do +150 °C.

2, V případě, ve kterém Y je CONR₂ a X je N (i) Nitrace sloučeniny obecného vzorce XXXII, popsaná v Johnson D.W. , Mander L.N., Aust. J. Chem., 27., 1277-1286 (1974), buď jako racemát nebo jako enantiomer,. aby se zísrkala sloučenina obecného vzorce XXXIII,

(ΧΧΧΠ) eman) ve kterém R_d je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného nitračního činidla, jako je kyselina dusičná nebo kyselina dusičná a kyselina'sírová ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové, anhydridů kyseliny octové nebo vodě, při reakční teplotě od -20 °C do teploty místnosti.

(ii) Hydrolýza sloučeniny obecného vzorce XXXIII se může

- 53 ·: ··*. .··..·· : *··: ♦: ·:·· ··· ·· .»··..

·· provádět za kyselých podmínek za použití kyselin, jako je H₂SO₄, HCl, HBr, ve vhodném rozpouštědle, jako je H₂0, ethanol, methanol, kyselina octová nebo jejich směsi, přičemž reakce může probíhat při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, nebo v zásaditém prostředí za použití bází, jako je NaOH nebo KOH, ve vhodném rozpouštědle, jako je H₂O, ethanol, methanol nebo jejich směsi, přičemž reakce může probíhat při teplotě mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, čímž se získá sloučenina obecného vzorce XXXIV.

(XXXIV)

(iii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXXIV na sloučeninu obecného vzorce XXXV, ve kterém Y je CONR₂, se může provádět aktivací kyselé funkce sloučeniny obecného vzorce XXXIV, jako je halogenid kyseliny, jako je chlorid kyseliny,, s vhodnou bází, jako je trialkylamin, např. triethylamin, nebo za použití aktivačního činidla, jako je Ν,N'-karbonyldiimidazol, N,N-dicyklohexylkarbodiimid nebo chlorid kyseliny difenylfosfinové, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin, ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu, chloroformu, toluenu, N,N-dimethylformamidu, dioxanu nebo tetrahydrofuranu, -následovanou přidáním příhodného aminu nebo anilinu HNR₂R₃, kde R₂ je H nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R₃ je • ··

- 54 $

ΦΦΦ alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂)_n-aryl, kde aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S, a který může být mononebo disubstituován substituenty R₄ a/nebo R₅, přičemž· reakce může probíhat od 0 °C do +120 °C.

(iv) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXXV na sloučeninu obecného vzorce XXXVI, kde Y je CONR₂, R₂ je H nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a R₃ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂)_n-aryl, kde aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O a S, a který může být mononebo disubstituován substituenty R₄ a/nebo R₅, se může provádět

(XXXVI) hydrogenací za použití katalyzátoru obsahujícího palladium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, methanol nebo kyselina octová, při reakční teplotě od +20 °C do +120 °C, nebo redukcí dithionitem sodným ve vhodném rozpouštědle.

3. V případě, kdy X je CH a Y je NR₂CO.

φ « 4 4 • to (XXXVII) (XXXVni) (i) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXXVII, kde R₉ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, na sloučeninu obecného vzorce XXXVIII, kde R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a R₉ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět výměnou kov-halogen, v příhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodného alkyllithia nebo kovu, např. butyllithia, lithia nebo hořčíkových hoblin, následovanou působením příhodného N-alkylpiperidonu, ve kterém alkyl (R_x) je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jako je N-methyl-4-piperidon, následovaná vhodným zpracováním. Reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

(XXXIX)

(ii) Sloučenina obecného vzorce XXXVIII se může redukovat na sloučeninu obecného vzorce XXXIX působením vhodného redukčního činidla, -jako je borohydrid sodný a protonačního činidla, jako je CF₃COOH, CF₃SO₃H nebo HCOOH, v příhodném rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether. Reakce se může provádět při reakční teplotě od 0 °C do teploty zpětného toku.

R.

(XL) (iii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XXXIX na sloučeninu obecného vzorce XL se může provádět hydrogenací za použití katalyzátoru,, jako je palladium, platina, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě od +20 °C do +120 °C.

4. V případě, kdy Y je NR₂CO a R₉ je v poloze 6 (i) Benzylace sloučeniny obecného vzorce XLI, buď jako racemátů nebo jako enantiomeru,

CH, I ³O.

H.

(XLI)

- 57 ·: i : » ··· ft··. «4 ί» * · ft « · ft' • «',·«· ft · ft ft • ft · ·\·«» V · Λ • · « « · « · » » 4 9 9 9 9«!

aby se získala sloučenina obecného vzorce XLII, se může provádět reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenid, jako je benžylbromid nebo benzylchlorid, nebo aktivovaný alkohol, např. benzylmesylat nebo benzyltosylat. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce XLI ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu, s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo . a trialkylaminém, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od +20 °C do +150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného, může zvýšit rychlost reakce. .

(ii) Demethylace sloučeniny obecného, vzorce XLII,

aby se získala sloučenina obecného vzorce XLIII, se může provádět vystavením sloučeniny působení kyselého činidla, jako je vodná HBr, HI, směs HBr/CH₃COOH, BBr₃, A1C1₃ a pyridin-HCl, nebo pomocí bazického nukleofilního činidla, jako je CH₃C₆H₄S^_ nebo C^S' ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly mohou být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat od -7 8 °C do +60 °C.

HO

TfO

N-(Bn)₂

N-(Bn)₂ (XLIH) (XLIV)

- 58 ,tt tttt β

?

• ·>*

i • e

9* ·» » « r tt tt «·Λ • tt · tt · tt • · ·> <9 tt· tt' · * « ♦ · * t' tt · tt · (iíi) Konverze sloučeniny obecného vzorce XLIII na sloučeninu obecného vzorce XLIV se může provádět pomocí sloučeniny, jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo tetrachlormethan, za přítomnosti báze, jako je 2,4,6-kollidin, triethylamin nebo.pyridin, při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

(iv) Konverze sloučeniny obecného vzorce XLIV na sloučeninu obecného vzorce XLV, ve kterém R_d je a alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid nebo N,N-dimethylformamid, s vhodnou bází, jako je a trialkylamin, např. triethylamin; za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako' je Pd(OAc)₂ a vhodného ligandu, jako je trifenylfosfin,

1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen nebo 1,3-bis(difenylfosfino)propan, a vhodného alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo propanol, pod atmosférou oxidu uhelnatého při reakční teplotě od 40 °C do 120 °C.

(XLVI) * · • ··« • ·«

- 59 ·♦ · » ·· ',· · '1 • · ,« «fe ee (v) Halogenace sloučeniny obecného vzorce XLV, ve kterém R_dje alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, aby se získala sloučenina obecného vzorce XLVI, se může provádět pomocí vhodného halogenačního činidla, jako je 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce XLV v příhodném rozpouštědle, např. CF₃SO₃H nebo H₂SO₄ a při reakční teplotě od 30 °C do 150 °C. - .

N-(Bn)₂ i

^Rl (ΧΙΛΉ) (vi) Konverze sloučeniny obecného vzorce XLVI na sloučeninu obecného vzorce XLVII, ve kterém Rj je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, se může provádět reakcí se sloučeninou obecného vzorce XXII, ve kterém R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku.

H

I

SK

I

FL (ΧΧΠ)

Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle,

- 60 * · « 0 0 '· 0 · > 0 0 -ί·» 0. 0 ·

0000 0 · · ·

00 f '* · * · · « 00 0 · ·· ·

0·' ·· * ě 0’» např. aprotickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, s vhodnou bází, jako je terc.-butoxid sodný nebo lithium(trimethylsilyl)amid, za přítomností vhodného palladiového katalyzátoru, jako je PdX₂, L₂Pd(0) nebo L₂PdX₂, kde X znamená halogen, jako je chlor nebo brom, a L znamená vhodný ligand, jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzylidenaceton, a s nebo bez přidání ligandu L', jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (buď jako racemát nebo jako enantiomer) nebo trifenylarsin, přičemž reakce může probíhat při . teplotě od +20 °C do +150 °C.

I

R₁ (XLVHI) (vii) Konverze sloučeniny obecného vzorce XLVII na sloučeninu obecného vzorce XLVIII se může provádět redukcí alkylesteru ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, pomocí příhodného redukčního činidla, jako j.e. lithiumaluminumhydrid, přičemž reakce může probíhat mezi +20 °C a teplotou zpětného toku, následovanou odštěpením benzylových skupin a redukcí benzylalkoholu hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může

- 61 • ·' · · β» · probíhat od +20 °C do +120 °C.

(viii) Sloučenina obecného vzorce XLVIII také může být připravena chráněním aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce XVIII, buď jako racemátů nebo jako enantiomeru, í*

(XVHD (XLIX) aby se získala sloučenina obecného vzorce XLIX, reakcí s vhodným acylačním činidlem, např. trifluoracetylchloridem nebo anhydridem kyseliny trifluoroctové. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce XVIII ve vhodném rozpouštědle, např. methylenchloridu nebo chloroformu, s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od -20 °C do +80 °C..

(ix) Nitrace sloučeniny obecného vzorce XLIX,

cf₃ (L) aby se získala sloučenina obecného vzorce L, se může provádět vystavením sloučeniny působení vhodného nitračního činidla, jako je kyselina dusičná ve vhodném rozpouštědle, jako je kyselina octová, přičemž reakce může

- 62 • · · · probíhat od 0 °C do +30 °C

(x) Halogenace sloučeniny obecného vzorce L, aby se získala sloučenina obecného vzorce LI, se může provádět pomocí vhodného halogenačního činidla, jako je

N-bromsukcinimid nebo 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Reakce se může provádět .v příhodném rozpouštědle, jako je chloroform nebo methylenchlorid, s nebo bez vhodné kyseliny, např. CF₃SO₃H nebo H₂SO₄ a při reakční teplotě od °C do +80 °C.

(LU) (xi) Konverze sloučeniny obecného vzorce LI na sloučeninu obecného vzorce Lil se může provádět

a) hydrolýzou amidu ve sloučenině obecného vzorce LI v. kyselém prostředí za použití kyselin jako je H₂SO, HCl nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, např. H₂O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi, přičemž reakce může probíhat od 20 °C do .Jí.

· · +100 °C nebo v zásaditém prostředí za použití bází jako je NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle, např. H₂O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsi, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do +100 °C.

Hydrolýza je následována

b) benzylací primárního aminu reakcí s vhodným benzylačním činidlem, např. benzylhalogenidem, jako je benzylbromid nebo benzylchlorid nebo aktivovaný alkohol, např. benzylmesylat nebo benzyltosylat. Reakce se může provádět ve vhodném rozpouštědle, např. N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu, s vhodnou bází, např. NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃ nebo trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od +20 °C do +150 °C, přičemž vzniká sloučenina obecného vzorce Lil. Přítomnost vhodného katalyzátoru, např. jodidu draselného nebo jodidu sodného může zvýšit rychlost reakce.

(xii) Redukce sloučeniny obecného vzorce Lil, aby se získala sloučenina obecného vzorce LI, se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako jsou směsi methanol/voda nebo ethanol/voda za přítomnosti vhodného redukčního činidla, např. hydrogensiřičitanu sodného při reakční teplotě od +20 °C do +100 °C.

Br

NH₂ (LIU) ·· ··

4' 9' ♦

Φ · ΦΦ* • » ·

Φ'9 •i

O 9 9 (xiii) Konverze sloučeniny obecného vzorce Lili na sloučeninu obecného vzorce LIV

Ri (LIV) se může provádět reakcí se sloučeninou obecného vzorce XI

X

(XI) kde X znamená odštěpitelnou skupinu, např. halogen, jako je chlor nebo brom, nebo alkanovou skupinu nebo arensulfonyloxyskupinu, jako je p-toluensulfoxyskupina, R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku. Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, buthanol, N,N-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s vhodnou bází, např. K₂CO₃, NaHCO₃ nebo KOH, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do +150 °C.

·*' _ ·· ♦ ·_ ·'·

(LV) (xiv) Konverze sloučeniny obecného vzorce LIV na sloučeninu obecného vzorce LV, kde R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, se může provádět výměnou kov-halogen, v příhodném bezvodém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo diethylether, za použití vhodného alkyllithia nebo kovu, např. buthyllithia, lithia nebo hořčíkových hoblin, následovanou působením příhodného alkylhalogenidů, jako je methyljodid, ethylbromid nebo propyljodid, přičemž se reakce může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti, nebo působením jinými elektrofilními činidly, jako je acetaldehyd nebo methylchloroformiat, a následným vhodným zpracováním. Reakce se může provádět při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

V případě, kdy se jako elektrofilní činidlo použije acetaldehyd je výše uvedená reakce následována redukcí benzylalkoholu hydrogenací na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do +120 °C.

- 66 • 'toto 'to

V případě, kdy se jako elektrofilní činidlo použije methylchloroformiat je výše uvedená reakce následována redukcí methylesteru ve vhodném rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran, pomocí příhodného redukčního činidla, jako je lithiumaluminumhydrid, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do teploty zpětného toku, následovanou redukcí benzylalkoholu hydrogenaci na vhodném katalyzátoru obsahujícím palladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, např. kyselině octové nebo ethanolu, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do +120 °C.

I

Ri (LVI) (xv) Demethylace sloučeniny obecného vzorce LV, aby se získala sloučenina obecného vzorce LVI, se může provádět tak, že se sloučenina vystaví působení kyselého činidla, jako je vodná HBr, HI, směs HBr/kyselina octová, BBr₃,

A1C1₃ a pyridin-HCl, nebo působení nukleofilního činidla, jako je C₂H₅S' nebo CH₃C₆H₄S' ve vhodném rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly mohou být kyselina octová, methylenchlorid nebo chloroform, přičemž reakce může probíhat od -78 °C do + 60 °C.

(xvi.) Konverze sloučeniny obecného vzorce LVI na sloučeninu obecného vzorce LVII se může provádět tak, že se sloučenina vystaví působení sloučeniny, jako je anhydrid kyseliny trifluoromethansulfonové ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo tetrachlormethan, za přítomnosti báze, jako je 2,4,6-kollidin, trethylamin nebo pyridin, při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.

(XLvm) (xvii) Konverze sloučeniny obecného vzorce LVII na sloučeninu obecného vzorce XLVIII se může provádět

a) vystavením sloučeniny obecného vzorce LVII působení vhodného palladiového katalyzátoru, jako je octan palladnatý a vhodného ligandu, jako je trifenylfosfin, za přítomnosti vhodné kyseliny, např. kyseliny mravenčí, ve

- 68 • ·· *♦ -·· . • · ·· 4 · · 9' “j_·_,· ·♦♦ __ · • · · · · · · '· ‘- «Γ 9 4 • · e e · · · ,««· ·· ·· 44 vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid, při reakční teplotě od +20 °C do + 120 °C, následovaným

b) reakcí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, za přítomnosti mravenčanu amonného a Pd/C při reakční teplotě od +20 °C do teploty zpětného toku, čímž vzniká sloučenina obecného vzorce XLVIII.

Způsoby přípravy konečných produktů

Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou způsoby A(i), A(ii), B nebo C pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I

A (i) acylací, v případě kdy R_r je'alkylová skupina· s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová‘skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je NR₂CO, R₂ je vodík a X, R₃ a R₉ mají význam definovaný u obecného vzorce I uvedeného výše, s tou výjimkou, -kdy R₉ je substituent, který je citlivý na . jistá acylační činidla, sloučeniny obecného vzorce A,

^Ri ^R (A) (I) ¢5

aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COL, kde L je odštěpitelná skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny R₃-COOH s aktivačním činidlem.

Acylace podle způsobu A(i) se tedy může provádět příhodnou aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃COL, kde R₃má význam definovaný výše a L je odštěpitelná skupina, jako je halogen, např. chlor, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě od -20 °Č do teploty zpětného toku, nebo za použití karboxylové kyseliny R₃COOH, kde R₃ má význam definovaný výše, s aktivačním činidlem, např. Ν,N'-karbonyldiimidazolem,

Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosfinové, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin ve vhodném rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž reakce se může provádět při teplotě od +20 °C do +150 °C.

A (ii) acylací, v případě, kdy R₃ je vodík, Y je NR₂CO,

R_c je vodík, R₃ je chránící skupina a X, R₃ a R₉ mají 'význam definovaný u obecného vzorce I výše, s tou výjimkou, kdy R₂je substituent, který je citlivý na jistá acetylační činidla, sloučeniny obecného vzorce B

(Β) ω aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COL, kde L je odštěpitelná skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny R₃-COOH s aktivačním činidlem, následovanou odstraněním chránící skupiny R_c.

Acylace podle způsobu A(ii) se tedy může provádět příhodnou aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃COL, kde R₃ má význam definovaný výše a L je odštěpitelná skupina, jako je halogen, např. chlor, ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou bází, např. trialkylaminem, jako je triethylamin, při teplotě mezi -20 °C a teplotou zpětného toku, nebo za použití karboxylové kyseliny R₃COOH, kde R₃ má význam definovaný výše, s aktivačním činidlem, např. N,N'-karbonyldiimidazolem, Ν, N'-dicyklohexylkarbodiimidem nebo chloridem kyseliny difenylfosfinové, s vhodnou bází, jako je N-methylmorfolin ve vhodném rozpouštědle, jako je N, N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž reakce se může provádět při teplotě od +20 °C do +150 °C, následovaná odstraněním chránící skupiny R_c hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle, jako je methylenchlorid nebo chloroform, pomocí vhodné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová při teplotě od +20 °C do +60 °C.

- 71 '· ·,· reakcí, v případě, kdy Y je CONR₂, R₂, R₃ a R₉mají význam definovaný u obecného vzorce I výše, s tou' výjimkou, kdy R₉ je substituent, který je citlivý na jistá alkylační činidla XI, sloučeniny obecného vzorce C

i (C) (i) se sloučeninou obecného vzorce XI, kde X je odštěpitelná skupina.

Reakce podle způsobu B se může provádět se sloučeninou obecného vzorce XI, kde R_x má význam definovaný u obecného vzorce I a X je odštěpitelná skupina, např. halogen, jako je chlor nebo brom, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupina, jako je p-toluensulfonyloxyskupina. Způsob se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol, butanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu, s nebo bez vhodné báze např. K₂CO₃, NaHCO₃ nebo KOH, přičemž reakce může probíhat od +20 °C do +150 °C.

C

- 72 '· 'to • to a • to reakcí, v případě, kdy Y je NR₂CO, R₉ je halogen a R_lz R₂ a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I výše sloučeniny obecného vzorce D

(D) Φ s vhodným halogenačním činidlem, jako je Br₂, Ci₂, I₂, ICI, nebo SO₂C1₂.

Reakce podle způsobu C se může provádět aromatickou elektrofilní substitucí za použití vhodného halogenačního činidla, jako je Br₂, Cl₂, I,, ICI nebo SO₂C1₂. Reakce se může provádět za použití soli nebo báze sloučeniny obecného vzorce D v příhodném rozpouštědle, např. kyselině octové,.směsi HCl/ethanol nebo ve vodě, s nebo bez vhodné báze, např. octanu alkalického kovu, jako je octan sodný, a při reakční teplotě od -20 °C do teploty místnosti.

Meziprodukty

Dalším předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce

ve kterém

X je N nebo CH,

Z je NH, nebo COOH,

R_x je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy .uhlíku,

R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy- i v alkylové části, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N a 0, kde substituent (substituenty) je (jsou) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo COR₈, kde

R₆ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy ·· ·· tt* tttt ·· tt · · · · tttttt· tt · · · tttttt ·-··'« tt tttttt tt tttttt · • tttt ·· tttt tttt tttt

- 74 uhlíku, r₇ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a

Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

CF₃, NR₆R₇, fenyl, hetéroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0, S, SO a S0₂, kde

Rg a R₇ mají význam definovaný výše a

ve kterém je C0NR₂, kde R₂ je H nebo alkylová skupina s. 1 až 6 atomy uhlíku,

R?

je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂)_n-aryl, kde aryl je fenyl nebo hetéroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O a S, a který může být mono- nebo disubstituován

• ft ftft ft ft ftft ftftft·

- 75 ·· ·

-ft * ft ft ftftft ftft • ftftft· ·· 99 substituenty R₄ a/nebo R₅, kde R₄, R₅ a n mají význam definovaný výše, je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s. 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy- i alkylové části, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N a 0, kde substituent (substituenty) je (jsou) alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku nebo COR₈, kde R₆, R₇ a R_g mají význam definovaný výše.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady vynález popisují, nikoli však omezuj i.

Příklad 1 (R) -2-N, N-Dibenzylamino-8-methoxy-l, 2, 3,'4-tetrahydronaftalen

K roztoku hydrochloridu (R)-8-methoxy-2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrilu (600 ml) se přidá uhličitan draselný (53 g, 0,39 mol), jodid draselný (katalytické množství) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakční směs se míchá při zpětném toku po dobu 35 hodin. Poté, co se sraženina odfiltruje a acetonitril odpaří ve vakuu, se odparek rozdělí mezi

- 76 φ « · β β '«

9 9 '· · 9 · · · diethylether a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší (Na₂SO₄) 'a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt, který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetat, (3:1) jako eluentu. Výtěžek: 36 g (91 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílá tuhé látky: t.t. 105 až 107 °C, ,[alfa]²¹D +124° (c = 1,0, chloroform),

EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 357 (100, M⁺) .

Příklad 2 (R)-7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (R)-2-N,N Dibenzylamino-8-methoxy-l, 2,3, 4-tetrahydronaftalen (43 g, 0,12 mol) se rozpustí v diethyletheru (800 ml) a po kapkách se přidá přebytek roztoku HCl v etheru. Sraženina se zfiltruje a vysuší ve vakuu, aby se získala bílá tuhá látka. Tento surový produkt (42 g, 0,11 mol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (1 litr) a ochladí se na -60 °C. K roztoku se po kapkách přidá bromid boritý (16 ml, 0,15 mol), rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (100 ml).

Reakční teplota se nechá dosáhnou -5 °C a udržuje se na této hodnotě přes noc. K ledově studenému roztoku se po kapkách přidá 2M vodný roztok hydroxidu amonného a směs se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, aby se získal surový odparek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: methylent chlorid) se získá 34 g (93% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako viskózní čirý olej: [alfa]²¹D +118° (c = 1,5, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (53, M⁺) .

- 77 0 9* 0* «-0 9· ·· · 9 · · · 0 · ♦ ♦

0 0 0 0 0 00 $ »0 · «0·.-»· 0 0 « · 0 ·· Λ • 9 · 0 0 · · · · 9 » · · · · 0· 0.0 ι? · 0 0

Příklad 3 (R)-2-(7-Ν,Ν-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamid (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftol (10 g, 29 mmol) se 1 hodinu míchá v bezvodém dioxanu (150 ml) s hydridem sodným (80% v oleji, 0,96 g, mmol). Přidá se 2-brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol, popsaný v Coutts, I. G. C., Southcott, M. R. J.

Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 767-770 (1990)) a reakční směs se 2,5 hodiny zahřívá na 100 °C. Po ochlazení se vysrážený bromid sodný odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid.

Organická fáze se oddělí,, vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří, aby se získal surový produkt, který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití methylenchloridu jako eluentu. Výtěžek: 9,6 g (76 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílých krystalů: t.t. 125 až 126 °C, [alfa]²¹D +98° (c = 1,1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní ...intenzita) 428 (13, M⁺) .

Příklad 4 (R)-Ν-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid

K roztoku (R)-2-(7-N,N dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydrb-l-naftyloxy)-2-methylpropanamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodém 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidonu (10 ml) a suchém Ν,Ν-dimethylformamidu.

(100 ml) se přidá hydrid sodný (80% v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakční směs 8 hodin se zahřívá na 130 °C. Roztok • · ·

« β ·

- 78 se vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se 3-krát ethylacetatem. Spojené organické fáze se vysuší. (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluent: chloroform/ethanol nasycený NH₃, • · · * ’ • · · ·

9 9 · ♦ · , · 4 · « · ο · φ ·Φ ®

100:0	,5)	se	získá	7,6 g (84% výtěžek)	jako	bílé krystaly,
t.t.	134	až	135 °C	[alfa]²¹D +130° (c =	1,1,	chloroform),
EIMS	(70	eV)	m/ z	(relativní intenzita)	428	(1, M⁺) .

Příklad 5 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-Ν-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyl-2-hydroxy-2-methylpropionamid (7,4 g, 17 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (200 ml) a 20% vodného roztoku HCI (300 ml) a 8 hodin se zahřívá ke zpětnému toku. Ethanol se odpaří ve vakuu zbývající roztok se 2-krát promyje diethyletherem a ochladí se na ledové lázni. Po alkalizaci 45% vodným roztokem hydroxidu sodného se směs extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu.. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití chloroformu jako eluentu se získá 3,8 g (76% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle hnědého oleje: [alfa]²¹D +124° (c = 0,9, chloroform), EIMS (70 eV) ;m/z (relativní intenzita) 342 (92, M⁺) .

Příklad 6 (R) -1-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-N-methylpiperazin-2,6-dion

1,1'-Karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol) se

- 79 « » ft ft · ft · · · · ft ft ··· · · ft 4 «··· · ·· · » * · · · • · ft · · ft · · · ·· «· <· #· ·· přidá k míchané suspenzi kyseliny methyliminodioctové (2,7 g, 18 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml). Reakční směs se 1,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Potom se přidá (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,7' g, 17 mmol) a v míchání při zpětném toku se pokračuje 17 hodin. Přidá se další množství 1,1'-karbonyldiimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a v zahřívání při zpětném .toku se pokračuje dalších 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:0,5) jako,eluentu. Výtěžek: 6,6 g (87%) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje: [alfa]²¹D +90° (c = 0,52, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (8, M⁺) .

.Příklad 7 „(R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl) - - .

-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-l-(7-N,N-Dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-methylpiperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol) se přidá k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (0,57 g,. 15 mmol) v bezvodém diethyletheru (70 ml). Reakční směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakce se uhasí přidáním vody (0,60 ml), 15% vodného roztoku hydroxidu sodného (0,60 ml) a znovu vody (1,8 ml). Směs se zfiltruje, vysuší (Na₂SO₄) a odpaří ve vakuu. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:2) jako eluentu se získá 1,0 g (79% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako viskózního oleje: [alfa]²¹D +53° (c = 0,5, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intensita) 425 (2, M⁺) .

- 80 W V W «' V W — v v w — — • · · Φ' · · « « · · ··< ·· <<► ·· ··

Příklad 8 (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetráhydronafthalenu (2,8 g, 6,5 mmol) a octanu sodného (6,8 g, 83 mmol) v kyselině octové (100 ml) se v jedné dávce přidá brom (370 μΐ, 7,2 mmol) a reakční směs se 5 minut míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbývající tuhá látka se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid a vychladí na ledové lázni. Vodná fáze se alkalizuje 2 M vodného roztoku hydroxidu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt, který se vyčistí sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:2) jako eluentu. Výtěžek: 2 g (61%) viskózního hnědého oleje: EIMS(70 eV) m/z (relativní intenzita) 503 a 505 (0, 6, M⁺) .

Příklad 9 , (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (2,1 g, 4,7 mmol) v kyselině octové (40 ml) se přidá 47% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (20 ml) a reakční'směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí ve vodě (75 ml) a ochladí na ledové lázni. Roztok se alkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Fáze

* «I * ' • ♦ · · · «

se oddělí a organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako eluentu se získá 1,8 g (89% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako viskózního oleje: EIMS (70 eVj m/z (relativní intenzita) 441 (7,M⁺) .

Příklad 10 (R)-2-Amino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,70 g, 1,6 mmol) a mravenčanu amonného (2,4 g, 38 mmol) v methanolu (50 ml) se přidá palladium (10%) na aktivním uhlí. Směs se 4 hodiny udržuje při zpětném toku a palladium se pak odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi diethylether a 2M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se promyje vodou a diethyletherem a potom se vysuší ve vakuu.

Výtěžek: 200 mg (44 %) šedých krystalů: t.t. 238 až 239 °C, [alfa]²¹D +43° (c· = 0,5, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 261 (65, M⁺) .

Příklad 11 (R) -N- [5-Hydroxy-8- (4-methylpiperazín-Í-yl) -1,2, 3, 4-tetjrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid

K ledově vychlazenému roztoku (R)-2-amino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro- 82 naftalenu (100 mg, 0,38 mmol) a triethylaminu (79 μΐ, 0,57 mmol) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se po kapkách přidá

4-butoxybenzoylchlorid v N,N-dimethylformamidu (5 ml). Po přidání se reakční směs 15 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako eluent. Výtěžek: 73 mg (44 %) jako amorfní tuhá látka: t.t. 125 °C (rozklad), [alfa]²¹D -20° (c = 0,25, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 437 (16, M⁺) .

Příklad 12 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (9,8 g, 39 mmol) a hydrochlorid bis-(2-chlorethyl)aminu (5,5 g, 32 mmol) se rozpustí v n-butanolu (80 ml). Reakční směs se míchá při 100 °C a po 65 hodinách se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid sodný (95:5:0,5) jako eluentu se získá 6,0 g (51% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako viskózní olej: [alfa]²¹D +72° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 411 (2, M⁺) .

Příklad 13 (R) -2-Amino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

- 83 • > ·· ·0 00 ·*' _φ « ♦ 0 0 '« 0' 0 0 · 0

0 0 · 0 0 0'« 0 «0 «.

»00 0 0 0-'0 · 0' 0 0 0 '0 '· « 0 0 0 »000

0 0' 0 0 '0 0' 0/· 0 0 '0 0

Κ roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,5 g, 13 mmol) v methanolu (400 ml) se přidá mravenčan amonný (20 g, 0,32 mol) a palladium (10%) na aktivním uhlí (1,9 g) , Směs se 1 hodinu udržuje při zpětném toku a palladium se potom odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2M roztok.hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt, který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:20:2,5) jako eluentu. Výtěžek: 2,4 g (76%) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje: [alfa]²¹D +9,9° (c = 1,0, chloroform),

EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 231 (24, M⁺) .

Příklad 14 (R)-2-Amino-5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina pojmenovaná v·záhlaví se připraví z (R)-2-amino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu podle obecného postupu z příkladu 8. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchlorid/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:20:2) jako eluentu se získá 0,8 g (67% výtěžek) viskózního světle hnědého oleje: [alfa]²¹D -6,2° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 309 a 311 (3,5, M⁺) .

Příklad 15 terč. -Butyl-[(R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboxylat]

- 84 • 4 9 · 4 4 ·>

»· ♦' · 4¹ » >4 · « 4 <44 '444 04 4' ^;·

4 β 4 9 • 44 4 4 4 4 4^4

9 ·· · « 9 · • 4 9 · «4 9 '9 9

Κ ledově vychlazenému roztoku (R)-2-amino-5~ -brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,8 g, 2,6 mmol) a triethylaminu (0,53 ml, 3,9 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se přidá di-terc.-butyldikarbonat {0,56 g, 2,6 mmol) rozpuštěný v methylenchloridu (10 ml).

Po přidání se reakční směs nechá míchat pří teplotě místnosti 1 hodinu. Přidá se voda (10 ml) a směs se ochladí na ledové lázni. Vodná fáze se alkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt, který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako eluentu. Výtěžek: 0,41 g (38%) viskózního bezbarvého oleje: -[alfa]²¹D +13° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 409 a 411 (75, M⁺) .

Příklad 16 (R) -N- [5-Brom-8- (4^-terc. -butoxykarbonylpiperazin-l-yl) — 1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (0,50 g, 2,4 mmol, popsaná v Degutis, J., Rasteikiene, L., Degutiene, A. Zh. Org. Khim., 14. (10), 2060-2064 (1978)) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml). Po 2 minutách se thionylchlorid odpaří ve vakuu a odparek se vystaví působení toluenu a opět se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (81 mg, 0,36 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a po kapkách se‘přidá k roztoku terč.-butyl-[(R)-4-(7-amino-4-brom-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboxylatu] (140 mg, 0,34 mmol) a triethylaminu (71 μΐ, 0,51 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po přidání se

- 85 tt tttt tttt · tt tttt tttt ·· 'tt · tttt* ·'·*<· • tt · tt · · · · · · · · tt tttttttt· tt · tt tt · tttt · • · · tt tt · tttt· · tttt· tttt tttt tttt tttt tttt reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se.promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:2) jako eluentu. Výtěžek: 160 mg (79 %) viskózního bezbarvého oleje: [alfa]²¹D -11° (c = 1, chloroform), TSPMS m/z (relativní intensita)-599 a 601 (35, M⁺+l) .

Příklad 17 (R)-N-[5-Brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K ledově vychlazenému roztoku (R)-N-[5-brom-8-(4-terc.-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-na‘ftyl]-4-morfolinobenzamidu (150 mg, 0,26-mmol) v methylenchloridu (20 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (0,7 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozzpustí ve vodě (20.ml), alkalizuje se 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se methylenchloridem. Fáze sé oddělí a organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (90:10:1) jako eluentu.

Výtěžek: 94 mg (72 %) bílých krystalů: t.t. 228 až 229 °C, [alfa]²¹D -6° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 498 a 500 (1,5, M⁺) .

Příklad 18

- 86 • · ftft ► · ii · • •ft (R)-2-Amino-8-(4-methylpíperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4,0 g, 9,4 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá mravenčan amonný (14 q, 56 mmol) a palladium (10%) na aktivním uhlí (1,4 g). Směs se 3 hodiny udržuje při zpětném toku a » palladium se potom odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt, který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (90:9:0,5) jako eluentu. Výtěžek: 1,9 g (83 %) jako olej: [alfa]²¹D -2,7° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 245 (5, M⁺) .

Příklad 19 (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpíperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen * Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví' z (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydroI* naftalenu podle obecného postupu z příkladu 8. Vyčištěním i, na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (80:20:2) jako eluentu * se získá 630 mg (89% výtěžek) viskózního bezbarvého oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 323 a 325 (20, M⁺) .

Příklad 20 ·· ·< ·« flfl '· · lfl · · · · · · · , · '· . · · ···· · flfl 8'

9 9 9 9 99 999 99 9

9 9 '9 9 · · ·' · '9 9 9 9 9 4 9' 4 9 flfl

- 87 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R)-2-amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydronaftalenu podle obecného postupu z příkladu 16. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:1) jako eluentu se získá 100 mg (62% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 245 až 246 °C [alfa]²¹D -23° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 512 a 514 (1, M⁺) .

Příklad 21

Hydrochlorid (R) -2-amino-8-brom-5-methoxy-l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalenu

Hydrochlorid (R) -2-amino-5-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,0 g, 23 mmol) se rozpustí v kyselině octové (300 ml) pod atmosférou dusíku. Přidá se octan sodný (5,5 g, 70 mmol) a potom v jedné dávce brom (3,5 g, 23 mmol). Směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, aby se získal tuhý odparek, který se rozdělí mezi ethylacetát a NaOH (2M). Vrstvy se rozdělí a vodná fáze se 2-krát extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí a vysuší (Na₂SO₄) . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, aby se získal hnědý olejový odparek. Hydrochloridová sůl se vysráží ze směsi diethylether/methylenchlorid přidáním HCl v diethyletheru (3M): výtěžek 7,7 g (94%). Rekrystalizaci z methanolu se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako jehličkovité krystaly: t.t. 264 až 265 °C, [alfa]²¹D +54° (c

- 88 • · φ · · · * Φ ·· • φ φ · φφφ φ · · · φφφ φ φ φ φ φ·' φ φ φ φ φ φ φ β β φ φφφ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ· Φ'Φ = 1, MeOH), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 257 (30, M⁺, ⁶¹Br), 255 (31, M⁺, ⁷⁹Br) .

Příklad 22 (R)-8-Brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen

Hydrochlorid (R)-2-amino-8-brom-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (10Ό mg, katalytické množství) se smíchají s acetonitrilem (250 ml) pod atmosférou dusíku a 18 hodin se udržují při zpětném toku. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a odparek se rozdělí mezi ethylacetát a amoniak (2M). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, aby se získal odparek, který se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/methylenchlorid 8:2 jako eluentu. Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se získá jako olej. Výtěžek 7,5 g (98 % ): [alfa]²¹D +87° (c = 1,

MeOH), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 437 (12, M⁺, ⁸¹Br) , 435 (13, M⁺, ⁷⁹Br) .

Příklad 23 . (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-lyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (19 g, 44 mmol) v suchém toluenu (500 ml) pod atmosférou argonu se přidá N-methylpiperazin (5,9 ml, 53 mmol), tris(dibenzyliden- 89 ♦'i '· · 'to· · ♦··' .to‘^! to to to · · 9 · » ·· · • to · to to · '# to·'· to · · • ·· ’« to ·' e to to • to · ·· toto toto «'to aceton)diipalladium(O) (0,41 g, 0,44 mmol), (R)-BINAP (0,82 g, 1,3 mmol) a terč.-butoxid sodný (0,40 mg, 4,2 mmol) . Tmavý roztok se 23 hodin míchá při 85 °C a potom se ochladí, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycený NH₃ (100:2) jako eluentu se získá 19 g (97% výtěžek) viskózního bezbarvého oleje: [alfa]²¹D +72° (c =

1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (15, M⁺) .

Příklad 24 (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R) -2-N, N-dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-lyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalenu podle obecného postupu z příkladu 10. Výtěžek: 5,3 g (82%) viskózního bezbarvého oleje: [alfa]²¹D +20° (c = 1,1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 275 (53, M⁺) .

Příklad 25 (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2, 3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K roztoku kyseliny 4-morfolinbenzoové (0,92 g,

4,5 mmol, popsané v Degutis, J., Rasteikiene, L.,

Degutiene, A. Zh. Org. Khim. , 14.(10), 2060-2064 (1978)) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (75 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,76 g, 4,8 mmol) a reakční směs se zahřívá na 75 °C. Když ustane tvorba oxidu uhličitého (po

- 90 ·♦' ft* ·· ·· ·· i· '9 · · ;· ft. · · '· *··Σ » ! ·*·**· · J J · I • · ·’ · · · e e_ . « «se ft· ·· ·· <· ·ft minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,2 g, 4,2 mmol) rozpuštěného v bezvodém N,N-dimethylformamidu (20 ml). Reakční směs se nechá míchat při teplotě místnosti 48 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (180:5:0,5) jako eluentu «· následovaným rekrystalizací z ethylacetátu a několika kapek methanolu se získá 1,0 g (53% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 237 až 238 °C [alfa]²¹D -40° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 464 $

(5, M⁺) .

Příklad 26 (R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-kyanbenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R)-2-amino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4tetr.ahydronaf talenu obecného postupu z příkladu 11.

Vyčištěním na' sloupci silikagelu za použití směsi * chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95:5:0,5) jako eluentu se získá 71 mg (45% výtěžek) r

světle hnědých krystalů: t.t. 144 °C (slinutí), % [alfa]²¹D +15° (c = 0,25, methanol), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 390 (12, M⁺) .

Příklad 27 (R)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid

• ·· ·· ·· ·· ·· • · ’· '· · · · · · · · ··''· · · · ··· · · « ;·

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R)-2-amino-5-mthoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu podle obecného postupu z příkladu 16. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (96:4:0,3) jako eluentu se po rekrystalizaci ze směsi ethylacetat/diéthylether získá 93 mg (52% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 209 až 210 °C, [alfa]²¹D -18° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 492 (36, M⁺) .

Příklad'28 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R)-2-amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalenu podle obecného postupu z příkladu 16. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (96:4:0,3) jako eluentu se po rekrystalizaci ze směsi ethylacetat/diethylether 110 mg (64% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 228 až 230 °C, [alfa]²¹D -10° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 540 a 542 (32, M⁺) .

Příklad 29

Methyl-[5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2karboxylat]

- 92 • ·· 44 44 44 44

4 4 '· 4 4 4 9 9 4 · • '· · · · · · · · · · · • eeí e e 99 999 99 · • · ···· 9 4 9 ·

994 '·· ·· 44 49 ··

Methyl-[5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylat]_D (1,1 g, 5 mmol, popsaný v Johnson, D.W.,

Mander, L.N., Aust. J. Chem., 8., 1277-1286 (1974)) rozpuštěný v anhydridu kyseliny octové (20 ml)., se na 1 hodinu vystaví působení 70% kyseliny dusičné (0,4 ml) při 0 °C a směs se vlije do směsi ledu s vodou a diethyletheru. Organická fáze se oddělí, odpaří ve vakuu a odparek se trituruje diisopropyletherem, aby se získalo 0,27 g (20 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako krystaly: t.t. 100 až 104 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 265 (35,

M⁺) .

Příklad 30

Kyselina 5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2karboxýlová . .

Směs methyl-[5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxylatu] (1,9 g, 7,1 mmol) v methanolu (20 ml) a 2M NaOH (10 ml).se 1,5 hodiny udržuje při zpětném toku a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme ethylacetátem a okyselí. Organická fáze se oddělí a vysuší a odpaří ve vakuu, aby se získalo 1,7 g (95% výtěžek) krystalů: t.t. (po rekrystalizaci ze směsi diisopropylether/ethanol) 189 až 190 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 251 (30, M⁺) .

Příklad 31

N-(4-Morfolinofenyl)-5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Směs kyseliny 5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetra— • ·· 44 44 44 44

444 · 4 44- 4 44 4 ' 4 4 4 4 4 444 4444 _ ηα _ ·4·4»4 44Φ44 44 4 · 4444 444 4

444 '·'· 44 ·· 44 44 hydronaftalen-2-karboxylové (1,3 g, 5 mmol), toluenu (20 ml) a thionylchloridu (1,8 ml, 25 mmol) se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a odparek, rozpuštěný v methylenchloridu (10 ml), se přidá k roztoku 4-morfolinoanilinu (890 mg, 5 mmol) a triethylaminu (1,0 g, 10 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při 0 °C. Směs se 2 hodiny míchá 20 °C, přidá se voda a sraženina se zfiltruje, aby se získalo 1,9 g (90 %) produktu pojmenovaného v záhlaví v podobě krystalů: t.t.

251 až 253 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 411 (100, M⁺) .

Příklad 32

N-(4-Morfolinofenyl)-8-amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-5-methoxy-8-nitro-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (2,05 g, 5 mmol) a dithionitu sodného (3,5 g, 20 mmol) v Ν,N-dimethylformamidu (20 ml) a vodě (2 ml) se 7 hodin azhřívá na 90 °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetát, fáze se oddělí a organická fáze se 2-krát promyje vodou a odpaří ve vakuu. Odparek se trituruje směsí diisopropylether/ethylacetat, čímž se získá 1,4 g (72% výtěžek) produktu pojmenovaného v záhlaví v podobě krystalů: t.t. 219 až 222 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 381 (70, M⁺) .

Příklad 33

N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid tt

- 94 tttt tttt tttt tttt tttt • · tttttt tttt·· • · · tttttttt · tttt · tt tttttttt tttt· · • tttt tttt tttt tttt tttt

Roztok N-(4-morfolinofenyl)-8-amino-5methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamídu (1,4 g,

3,5 mmol), hydrochloridu bis(2-chlorethyl)methylaminu (960 mg, 5 mmol) a hydrogenuhlčitanu sodného (420 mg, 5 mmol) v n-butanolu (30 ml) se 5 hodin zahřívá 'na 90 °C. Po ochlazení, se přidá 2M hydroxid amonný (30 ml) a směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Fáze se oddělí, odpaří ve vakuu a vyčistí bleskovou chromatografií na sloupci silikagelu í směsí chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný jako eluentu. Výtěžek: 320 mg {20 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví: t.t. 230 až 232 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 464 (75, M⁺) .

Příklad 34

N-(4-Morfolinokarbonylfenyl)-5-methoxy-8-nitro-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Směs kyseliny 5-methoxy-8-nitro-l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen-2-karboxylové (1,0 g, 4 mmol), toluenu (20 ml) , N, N-dimethylformamidu (10 kapek) a thionylchloridu (1,5 ml, 20 mmol) se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek, rozpuštěný v methylenchloridu (20 ml), se přidá k roztoku 4-aminobenžoylmorfolinu (820 mg, 4 mmol, popsaný v Devlin J.P.,

J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 830-841 (1974)) a triethylaminu (800 mg, 8 mmol) v methylenchloridu (30 ml) při 5 °C-. Po 2 hodinách míchání při 20 °C se přidá voda a' organická fáze se oddělí, vysuší a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Olejový odparek se krystaluje ze směsi diisopropylether/ethylacetat, čímž se získá 1,2 g (73% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví v podobě .-95-

·· »· • · · · • · ··· ·· ··

9 • · • * · 9 ·· krystalů: t.t. 186 až 189 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 439 (20, M⁺) . .

Příklad 35

N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-methoxy-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(4-morfolinokarbonylfenyl)-5-methoxy-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (1,3 g,

2,8 mmol) a dithionitu sodného (2,0 g, 11 mmol) v

N,N-dimethylformamidu (20. ml) a vodě (2,5 ml) se 3 hodiny zahřívá na 85 °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a ethylacetat, fáze se oddělí a organická fáze se 2-krát promyje vodou a odpaří ve vakuu. Organická fáze vysuší a odpaří. Odparek se vystaví působení diisopropyletheru, aby se získalo 310 mg (30% výtěžek) produktu^pojmenovaného v záhlaví v podobě krystalů: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 409 (100, M⁺) .

Příklad 36

N-(Morfolinokarbonylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid

Roztok N-(morfolinokarbonylfenyl)-8-amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu (280 mg, 0,69 mmol), hydrochloridu bis(2-chlorethyl)methylaminu (190 mg, 1,0 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (84 mg, 1,0 mmol) v n-butanolu (20 ml) se 5 hodin zahřívá na 90 °C. Po ochlazení se přidá 2M roztok hydroxidu amonného (10 ml) a směs se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Organická fáze se odpaří ve vakuu a odparek se vyčistí bleskovou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (90:10:0,5) jako eluentu, aby se získalo 60 mg (18%) sloučeniny pojmenované v záhlaví: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 4 92 (50), M⁺) .

Příklad 37 (R)-2-Amino-5-methoxy-8-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4tetrahydronaftalen (R)-8-Brom-2-N,N dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (6,8 g, 16 mmol) se rozpustí v bezvodém- tetrahydrofuranu (100 ml) pod atmosférou dusíku. Roztok se ochladí se na -78 °C a po kapkách se během 3 minut přidá n-butyllithium (11,7 ml, 1, 6M, 19 mmol). Směs se 5 minut míchá a během 3 minut se přidá N-methyl-4-piperidon (5,4 g, 48 mmol). Chladicí lázeň se odstraní a teplota se nechá vystoupit na 0 °C dříve než se reakce zhasí přidáním vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odstraní vé vakuu, aby se získal odparek,který se vyčistí krystalizací (ethylacetat/hexan) . Výtěžek 5,8 g (77 %) : EIMS (70 eV.) m/z (relativní intenzita) 470 (2, M⁺) . Krystaly (4,6 g, 9,8 mmol) se rozpustí v toluenu a přidá se kyselina p-toluensulfonová (2,8 g, 15 mmol) a reakční směs se pří zpětném toku 8 hodin míchá pod atmosférou dusíku s azeotropickým odstraňováním vody za použití Dean-Starkova nástavce. Ochlazená reakční směs se promyje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného a fáze se oddělí, -vysuší (MgSOJ , zfiltrují a odpaří ve vakuu, aby se-získal viskózní olej: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 452 (1, M⁺) . Olej (0,6 g, 1,3 mmol) se rozpustí v roztoku

- 97 0 ·

methanolu (30 ml) a vody (15 ml) a přidá se mravenčan amonný (1,7 g, 26 mmol) a palladium (0,3 g: 10 % aktivním uhlí). Směs se 45 minut udržuje při zpětném toku a palladium se odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a. odparek'se rozdělí mezi ethylacetát a 2M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získalo 300 mg (95 % výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví.

Příklad 38 (R) -N-[5-Methoxy-8-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R)-2-amino-5-methoxy-8-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen podle obecného postupu z příkladu 16. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchlorid/ethanol/koncentrovaný hydroxid amonný (10:1:0,5) jako eluentu se získá 135 mg (53% výtěžek) krystalů: t.t. 237 až 242 °C (rozklad), [alfa]²¹D -2° (c = 0,5, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 463 (15, M⁺) .

Příklad 39

Chromatografická příprava enantiomeru N-(4-morfolinofenyl) -8-(4-methylpiperazinyl-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu

N-(4-Morfolinofenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid (5 mg) se rozpustí ve 4 ml eluentu sestávajícím z acetonitrilu a • · “ -'θ ········· « · « · · · · ·« · · fe· fosfátovém pufru o pH 3,0,“ μ = 0,1 (62,5 : 37,5, objemově). Tento roztok se vyčistí na sloupci Nucleosil 7

C₁₈ (25 x 250 mm) pomocí výše uvedené mobilní fáze, aby se odstranily pozdě se eluující nečistoty. Shromážděné frakce hlavní složky se odpaří za sníženého tlaku při 35 až 39 °C.

Odparek se rozpustí v 30 ml eluentu- složeném z 10 mM octanu amonného, diethylaminu a kyseliny octové (4000+2+2, objemově, pH 5,26) a chirální semi-preparace enantiomeru

N-(4-morfolinofenyl-8-(4-methylpiperazinyl}-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamidu se provádí na semi-preparativním sloupci Chiral AGP (10 x 150 mm) za použití doprovodného sloupce se stejnou stacionární fází.

Použije se průtoku 2,0 ml/min a detekce se monitoruje při

260 nm. Frakce obou enántiomerů se odděleně shromáždí a za sníženého tlaku při 3.5 až 39 °C odpaří na objem asi 5 ml..

pH odpařených frakcí se upraví na hodnoty 10 až 11 pomocí

5M roztoku NaOH a frakce se extrahují chloroformem. Obě organické fáze se promyjí vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po zfiltrování přes skelnou vatu se organické filtráty odpaří ve vakuu, čímž se získají oba enantiomery jako dvě světle žluté tuhé látky. '

Příklad 40 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethyl)-8-(4-methylpiperazin-l-ylj -1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen (1,4 g, 2,8 mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (100 ml), profoukne se argonem a ochladí na -78 °C. K roztoku se přidá terč.-butyllithium (2,6 ml, 1,4M v pentanu, 3,7 mmol) a červenavý roztok se míchá 10 minut při teplotě

místnosti. Přidá se acetaldehyd (320 μΐ, 5,7 mmol) a reakční směs se 10 minut míchá při -78 °C, 2 hodiny při 0 °C a při teplotě místnosti 10 minut. Reakce se uhasí vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi diethylether (100 ml) a 2M NH₃ (20 ml) a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá 2,0 g surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃ (95:5:0,5) jako eluentu se získá 910 mg (68% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutavé pěny: ESI m/z (relativní intenzita) 470 (100, M+l).

Příklad 41 (R) -2-Amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-(1-hydroxyethylj -1, 2,3,4-tetrahydronaftalen (1,6 g, 3,4 .mmol) se rozpustí v kyselině octové (80 ml) a 2 hodiny se míchá při 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v methanolu (150 ml). Přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí· (600 mg) a roztok se profoukne dusíkem. K roztoku se přidá mravenčan amonný (1,7 g, 28 mmol) a reakční směs se míchá .2 hodiny při 65 °C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,3 g surového produktu. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid (120 ml) a 2M NH₃ (30 ml). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (20 ml) a vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 740 mg (79% výtěžek ) sloučeniny pojmenované v záhlaví «fe.:.

• « · · • · » · • · · · • · · · · · · · * ♦ • fl· flfl «fl ·· ·· ··

-100jako bílé polokrystalické tuhé látky: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 273 (24, M⁺) .

Příklad 42 (R)-N-[5-Ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (64 mg, 0,31 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (1 ml) a přidá se 1,1-karbonyldiimidazol (52 mg, 0,32 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu při 75 °C a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se roztok (R)-2-amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (80 mg, 0,29 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (3 ml) a reakční směs se míchá 14 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se vysuší ve vakuu.

Surový produkt se vyčistí preparativní TLC na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃ (95:5:0,5) jako eluentu,což poskytne 85 mg (59% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 234 °C (rozklad), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 462 (27, M⁺) , [alfa]²¹D -4,8° (c =

0,09, chloroform).

Příklad 43 (R)-N-[5-Éthyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl] - (4-morfo.linokarbonyl) benzamid'

Kyselina 4-morflinokarbonylbenzoová (180 mg, 0,77 mmol, popsaná v J. Med. Chem., 37.(26), 4538-4554 (1994)) a 1,1'-karbonyldiimidazol (130 mg, 0,80 mmol) se

-101 rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (3 ml) a 2 hodiny se míchá při 75 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá roztok (R)-2-amino-5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (200 mg, 0,73 mol) v suchém N,N-dimethylformamidu a reakční směs se míchá 60 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid (60 ml) a 2M NH₃ (5 ml). Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysuší (Na₂SO₄) . Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 360 mg surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografi na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃ (95:5:0,5) jako eluentu se získá 240 mg (65% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 213 až 214 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 490 (27,

M⁺) , [alfa]²¹D -28° (c =· 0,15, chloroform).

Příklad 44 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1 g, 2,3 mmol) ve 2-propanolu (75 ml) se za míchání přidává hydroxid sodný (2,8 g, 69 mmol), až se většina z něj rozpustí (1,5 h) a reakční směs se zahřívá na 65 °C.

Reakční směs se 6 minut za silného míchání profukuje chlordifluormethanem a reakční směs .se nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a' odpaří ve vakuu. Vyčištěním na

-102 • · · · · φ · · · • · φ · · · · · « φ · sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycený NH₃ (100:1) jako eluentu se získá 230 g (21% výtěžek) viskózního bezbarvého oleje: [alfa] ²¹D. +119° (c = 0,5 chloroform) EIMS(70 eV) m/z (relativní intenzita) 491 (1, M⁺) .

Příklad 45 (R)-2-Amino-5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-diflurmethoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl).-1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalenu podle obecného postupu z příkladu 10. Výtěžek: 67 mg (42%) viskózního bezbarvého oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)

311 (28, M⁺) .

Příklad 46 »

(R)-N-[5-Difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se připraví z (R) -2-amino-5-difluoromethoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydronaftalenú podle obecného postupu z příkladu 25. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycené NH₃ (100:3) jako eluentu se získá 26 mg (24% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 222 až 223 °C, [alfa]²¹D -51° (c = 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 500 (0, 9, M⁺) .

-103 4 · 4 4 4 4 4 ·

4 4 4 « 4 4 • ···· · ·· · · · 44 · · · 4 · · 4 4 44 4 • 4 44 44 4-4

Příklad 47 (R)-Ν-[8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid

K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,44 mmol) a triethylaminu (91 μΐ, 0,66 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá 4-(trifluormethyl ) benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přidání se reakční směs nechá míchat 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje ředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří ve vakuu, aby se získal surový produkt, který se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/ethanol nasycený NH₃ (100:2) jako eluentu. Výtěžek: 150 mg (81 %) sloučeniny pojmenované v záhlaví v podobě krystalů: t.t. 203 až 204 °C, [alfa]²¹D -20° (c = 1,0' chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 417 (10, M⁺) . ,

Příklad 48 (R)-N-[5-Brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid (R) -N-‘[8- (4-Methylpiperazin-l-yl) -1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid (80 mg, 0,1 9 mmol) a octan sodný (200 mg) se rozpustí v kyselině octové (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti. Po kapkách se k reakční směsi přidá brom (34 mg, 0,21 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se

- 1042M roztok hydroxidu sodného (100 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (2x50 ml).. Spojené organické fáze se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Vyčištěním na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchlorid/ethanol nasycený NH₃ (94:6) jako eluentu se získá 80 mg (85% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 229 až 230 °C, [alfa]²¹D -5,4° (c - 1, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)

495 a 497 (3, M⁺) .

Příklad 49 (R)-2-N,N-Dibenzylamino>5-methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4’-tetřahydronaftalen (R) -5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen (400 mg, 0,79 mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (40 ml), profoukne se argonem a ochladí na -78 °C. K roztoku se přidá terč.-butyllithium (740 μΐ, 1,4M v pentanu, 1,0 mmol). Červenavý roztok se míchá při teplotě místnosti 10 min. Přidá se brommethylmethylether (65 μΐ, 0,79 mmol) a reakční směs se 1 hodinu míchá při -7 8 °C, 1 hodinu při 0 °C a 10 minut při teplotě místnosti. Reakce se uhasí vodou a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozdělí mezi diethylether (70 ml) a 2M NH₃ (15 ml) a vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (15 ml) a vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 330 mg surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na 2 sloupcích silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃ (250:5:0,5) a (180:5:0,5) jako eluentu se získá 160 mg (43% výtěžek) sloučeniny

-105-

pojmenované v záhlaví jako žlutavého oleje; EIMS (.70 eV) m/z (relativní intenzita) 469 (4, M⁺), [alfa]²¹D +33 (c = 0,13, chloroform).

Příklad 50 (R)-2-Amino-5-methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R) -2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxymetyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (160 mg, 0,34 mmol) se rozpustí v methanolu a roztok se profoukne dusíkem. Přidá se palladium (10%) ná aktivním uhlí (80 mg) a mravenčan amonný (170 mg, 2,7 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 65 °C. Ktalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 97 mg surového produktu. Vyčištěním preparativní.TLC za použití směsi chloroform/ethanol nasycený.amoniakem (8:1) jako eluentu se získá 72 mg (73% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako polotuhého materiálu: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 289 (40, M⁺) , [alfa]²¹D -10° (c = 0,06, chloroform).

Příklad 51 (R)-N [5-Methoxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobenzoová (54 mg, 0,26 mmol) se rozpustí v N,N-dimethylformamidu (1 ml) a přidá se 1,1'-karbonyldiimidazol. Reakční směs se míchá při 75 °C

1,5 hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se roztok (R)-2-amino-5-methoxymethyl-8-(4-methylpipe-106-

razin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (72 mg, 0,25 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (3 ml). Reakční směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 160 mg surového produktu. Vyčištěním preparativní TLC za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃ (95:5:0,5) jako eluentu se získá 95 mg (80% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. 200 °C (rozklad), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 478 (7, M⁺) , [alfa]²¹D -46° (c = 0,12, chloroform). .

Příklad 52 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-5-Brom-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen (800 mg, 1,6 mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (80 ml), profoukne se argonem a ochladí na -78 °C. K roztoku se přidá terč.-butyllithium (1,5 ml, 1,4 M v pentanu, 2,1 mmol) a reakční směs se míchá při při teplotě místnosti 10 minut. Přidá se methylchloroformiat (250 μΐ, 3,2 mmol) a reakční směs se míchá 50 minut při -78 °C a 1 hodinu při 0 °C. Reakce se zhasí vodou a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi diethylether (90 ml) a 2M NH₃ (15 ml). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (10 ml) a vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 770 mg surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsí chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃ (250:5:0,5) jako eluentu se získá 610 mg (R)-5-karboxymethyl-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-107• ·· toto toto ·· ·· •« · · · to * ·· to · • to · · · «· · · ·· · tetrahydronaftalenu (obsahujících 13% odpovídajícího

5-hydrogen analogu) jako žlutavého oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 483 (1, M⁺) . Methylester (610 mg, 1,1 mmol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (35 ml) a přidá se lithiumaluminumhydrid (120 mg, 3,1 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při 45 °C, potom následuje ochlazení na teplotu místnosti. Reakční směs zalije vodou (120 μΐ), 15% NaOH (120 μΐ) a vodou (240 μΐ) , « následuje míchání suspenze při teplotě místnosti po 2,5 hodiny. Sraženina se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 730 mg surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatograf ii na sloupci’ silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃(95:5:0,5) jako eluentu se získá 360 mg (50% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé pěny: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (1, M⁺) , [alfa] ²ý +44° (c = 0,12, chloroform).

Příklad 53 (Ř) -2-Amino-5-methyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3, 4-tetrahydronaftalen * (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-hydroxymethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (360 mg, *

0,78 mmot) se rozpustí v methanolu (35 ml), přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí (170 mg) a roztok se profoukne dusíkem. K roztoku se přidá mravenčan amonný (390 mg, 6,2 mmol) a reakční směs se 13 hodin míchá při 65 °C. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 220 mg odparku. Surová hydroxymethylová sloučenina se rozpustí v kyselině octové (25 ml), přidá se palladium (10%) na aktivním uhlí (60 mg) a

-108-

·· «· ·· ·· • · · · · · · • ···· · · · · • · · ··· ·· · • · · · · 4 4 9

44 ·· 44 roztok se profoukne vodíkem. Reakční směs se 4 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a přidá se další palladium (10%) na aktivním uhlí (160 mg), potom následuje hodinová hydrogenace při teplotě místnosti a při atmosférickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek rozdělí mezi diethylether (70 ml) a koncentrovaný NH₃ a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného (5 ml). Organická vrstva se vysuší (MgSO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získalo 120 mg (61 % výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílé polokrystalické tuhé látky: EIMS m/z (relativní intenzita) 259 (20, M⁺) , [alfa]²¹D -1° (c = 0,09, chloroform).

Příklad 54 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l·, 2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Kyselina 4-morfolinobénzoová (92 mg, 0,44 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (2 ml) a profoukne se dusíkem. K roztoku se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (76 mg, 0,47 mmol) a reakční směs se 1,5.hodiny míchá při 75 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se (R)-2-amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (110 mg, 0,42 mmol), rozpuštěný v suchém N,N-dimethylformamidu (2 ml). Roztok se míchá při teplotě místnosti 30 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 290 mg surového produktu. Vyčištěním preparativní TLC na silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃ (95:5:0,5) jako eluentu se získá 145 mg (73% výtěžek) sloučeniny • tt

-109 • ·« tttt tttt ·· • tttttt · · · · ·« · · tttttttt tt tt tttttt tttt · · · · · • · ···· ··· • tttt tttt tttt tttt tttttttt pojmenované v záhlaví jako bílé tuhé látky: t.t. >231 °C (rozklad), EIMS (70 eV) m/z (relativní .intenzita) 448 (3,

M⁺), [alfa]²¹D -60° (c - 0,15, chloroform).

Příklad 55 (S)-2-Amino-8-brom-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu z příkadu. 1 za použití (S)-formy: [alfa]²¹D -62° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 257 (17, M⁺, ⁸¹Br) , 255 (20, M⁺, ⁷⁹Br) .

Příklad 56 (S)-8-Brom-2 N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje, podle postupu z příkladu 22 za použití (S)-formy: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 437 (38, M⁺, ⁸¹Br) , 435 (41,

M⁺, ¹⁹Br) .

Příklad 57 (S)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu z příladu 23 za použiti (S)-formy: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 455 (10, M⁺) .

Příklad 58 • fe

- 110• fe · « • · · • ··· fe · ··· ·· S « · · · · · fe fefefe · fefe · ·· fefefe ·· · • fefe · · ·· · • fe ·· ·· ·· (S)-2-Amino-5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu z příkladu 24 za použití (S)-formy: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 275 (55, M⁺) .

Příklad 59 (S)-N-[5-Methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu z příkladu 25 za použití (S)-formy: t.t. 229 až 232 °C, [alfa]²¹D +48° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 465 (92, M⁺) .

Příklad 60 (R)-N-[5-Hydroxy-8-(4-methyipiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

Sloučenina pojmenovaná v záhlaví se syntetizuje podle postupu z příkladu 25 za použití produktu z příkladu 10: t.t. 84 až 88 °C, [alfa]²¹D -46° (c = 1,0, chloroform), EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 450 (32,M⁺) .

Příklad 61 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

-111 * · · · » · « · · φ ·β· ·· ·« ·· ·9 ··

Roztok (R)-2-N,N dibenzylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (58 g, 0,14 mol), N-benzylpiperazinu (31 g, 0,18 mol), R-BINAP (6,7 g, 11 mmol), bis(dibenzylidenaceton) diipalladia (0) (4,4 g, 4,8 mmol) a terc.-butoxidu sodného (19 g, 0,2 mol) se 17 hodin zahřívá na 100 °C pod atmosférou argonu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zfiltruje přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo se odstraní a surový odparek se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi heptan/ethylacetat (4:1), jako eluentu, aby se získalo 62 g (86% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako světle hnědého oleje: [alfa]²¹D + 63° ,(c =. 1, CHC1₃) , EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 501 (1, M⁺) .

Příklad 62 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-benzylpiperazin-l-yl) -1, 2, 3, 4-.tetrahydronafthalenu (61 g, 0,12 mol) a octanu sodného (148 g, 1,8 mol) v kyselině octové (2 litry) se za míchání přidá brom (24 g, 0,15 mol) . Směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti a roztok se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi diethylether (1,5 litru) a vodu (1 litr). Organická fáze se shromáždí a extrahuje se vodným roztokem hydroxidu sodného (5M), promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší (Na₂SO₄) , zfiltruje a odpaří.ve vakuu, aby se získalo 70 g hnědého oleje- Olej se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi heptan/ethylacetat (5:1) jako eluentu, aby se získalo 41 g (58% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje. [alfa]²% +19° (c = 1, CHC1₃) , EIMS (70 eV) m/z • · · » · «9 · · · · <ř · · · ·«· · * · · • · · · · · · · · · i ·

-112- · *········ ··» ·· ·· »· ·· ·· (relativní intenzita) 579 a 581 (0,2, M⁺) .

Příklad 63 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Roztok (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-brom-8-(4-benzylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (35 g, 59 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (650 ml) pod atmosférou argonu se ochladí na -70 °Č následovanou, potom se po kapkách přidá n-butyllithium (36 ml, 89 mmol, 2,5M v hexanu) během 1 hodiny. Roztok se 2 hodiny míchá při -70 °C a pomalu se přidá jodmethan (9,3 g, 65 mmol) rozpuštěný v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml). Roztok se 1 hodinu udržuje při -70 °C a potom další hodinu při 0 °C a potom se reakce uhasí přidáním 2-propanolu (8 ml). Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid (700 ml) a vodu (350 ml). Organická vrstva se shromáždí a vodná fáze se extrahuje methylenchloridem (200 ml). Spojená organická fáze se vysuší (Na₂SO₄), zfiltruje a odpaří, aby se získalo 31 g hnědého oleje. Olej se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi heptaň/diethylether (5:1) jako eluentu, aby se získalo 20 g (64% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 515 (2, M⁺) .

Příklad 64 (R)-2-Amino-5-methyl-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

Směs (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-methyl-8-(4-ben-113 ·β· ·· zyipiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (20 g, 38 mmol), mravenčanu amonného (57 g, 0,98 mol) a 10% palladia na aktivním uhlí (5,6 g) se 3 hodiny udržuje v methanolu (2 litry) při zpětném toku. Směs se ochladí se na teplotu místnosti a zfiltruje přes vrstvu celitu. Roztok se odpaří ve vakuu a odparek se rozdělí mezi methylenchlorid (750 ml) a vodný roztok amoniaku (2M, 250 ml). Organická fáze se shromáždí a vodná fáze se re-extrahuje methylenchloridem (250 ml). Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltrují a odpaří ve vakuu, aby se získalo 8,8 g (95% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje. Olej se trituruje diethyletherem, aby se získaly světle hnědé krystaly: t.t. 204 až 205 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 245 (31, M⁺) .

Příklad 65 terč.-Butyl- [ (R) -4- (4-methyl-7.-amino-5, 6, 7,8-tetrahydro-lnaftyl)piperazin-l-karboxylat]

Roztok (R)-2-amino-5-methyl-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (8,3 g, 34 mmol) a triethylaminu (4,0 g, 40 mmol) v methylenchloridu (2 litry) se ochladí na 2 °C- a po kapakách se během 30 minut přidá di-terc.-butyldikarbonat (7,4 g, 34 mmol) methylenchloridu (250 ml). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak následuje přidání vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchlorid/methanol/vodný roztok NH₃(10:0,6:0,06) jako eluentu, aby se získalo 3,7 g (32% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje,

-114<· ·· 4 · ft* · 4 ftft * 9 ft 4 ‘9 · 4 · ft ft ft

4 4 4 4 4' «4 · 44 · • ··· ,«·' ftft- ftftft 4 9 » • «' 4 · 9 4 «944 ft ftft ·· ftft ft* ftft který po trituraci v diethyletheru ztuhne. EIMS. (70 eV) m/z (relativní intenzita) 345 (37, M⁺) .

Příklad 66 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-terc.-butoxykarbonylpiperazin-lyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid

K roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové (2,5 g, mmol, popsané v Degutis, J., Rasteikiene, L.,

Degutiene, A. Zh. Org. Khim., 14.(10), 2064-2064 (1978)) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (120 ml) se po částech pod atmosférou argonu přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (2,1 g, 13 mmol) . Roztok se 30 minut zahřívá na 7 5 °C a potom se ochaldí na teplotu místnosti. K roztoku se po kapkách přidá terč.-butyl-[(R-4-(4-methyl-7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)piperazin-l-karboxylat (3,7 g, 11 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (60 ml) a směs se 24 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový odparek se vyčistí na sloupci·silikagelu za použití.směsi heptan/ethylacetat (3:2) jako eluentu, aby se získalo 4,2 g (74% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje.

¹³C-NMR (75 MHz, CDC1₃) delta 166, . 155, 153, 135, 132, 130, 128, 128, 125, 117, 114, 79, 66, 52, 48, 45, 32, 28,5, 29,5, 26, 19.

Příklad 67 (R)-N-[5-Methyl-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinobenzamid

-115 • •ftft · ·· ft · · · ft - ft · ft · · · · ft ftft · ,· ···.·· ftft · Aj» ft ftft · • . ft · · · · · · · ft' «ftft ftft ftft ftft ftft ft*·

K roztoku (R)-N-[5-methyl-8-(4-terc.-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (4,2 g, 7,9 mmol) v methylenchloridu (390 ml) při 5 °C se přidá kyselina trifluoroctové (12 ml) .

Roztok se míchá při teplotě místnosti 24 hodin a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi methylenchlorid (250 ml) a 5M vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, pH 10 až 11). Organická fáze se shromáždí a vodná fáze se re-extrahuje methylenchloridem (100 ml).

Spojené organické fáze se vysuší (Na₂SO₄) , zfiltrují a odpaří ve vakuu. Surový produkt se vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi methylenchloríd/methanol/vodný roztok NH₃ (10:0,8:0,08) jako eluentu, aby se získalo 3,2 g (92% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako oleje, který krystaluje (světle hnědé krystaly) triturací v diethyletheru: t.t. 207 až 210 °C, [alfa]²⁰D -57° (c = 0,5,

CHC1₃) , EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (23,

M⁺) .

Příklad 68 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-chlorbenzamid .

K roztoku (R)-2-amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalenu (52 mg, 0,20 mmol) a triethylaminu (1 ml, 7,7 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidá roztok 4-chlorbenzoylchloridu (50 mg,

0,29 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C. V míchání se pokračuje další 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se vyčistí na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího triethylamin (7,5 %)

-116• »· ·» 0 0 0 0 • 9 9 f> » · · · «ι · 0

0 0 · < 000 0 » 9 ·

099.0 0 9 0' 0 · 0 00 ·

0 000 $ «99 0

009 00 0.0 ·9 00 00 jako eluentu, aby se získalo 50 mg (63% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako bílých krystalů:

t.t. 210 a.ž 212 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)

397 (28, M⁺) .

Příklad 69 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydronaftalen

Hydrochlorid (R)-8-brom-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (50 g, 0,19 mol) se rozdělí mezi diethylether (700 ml) a 2M vodný roztok NaOH (100 ml).

Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem (50 ml) a spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (75 ml). Etherová vrstva se vysuší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přičemž se získá 43,3 g volné báze. Báze se suspenduje v acetonitrilu (600 ml) a přidají se benzylbromid (54 ml, 0,46 mol), uhličitan draselný (66 g, mol), jodid draselný (200 mg, 1 mmol) a dalších 100 ml acetonitrilu a reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku.

Po 9 hodinách míchání se anorganické soli odfiltrují, potom následuje odpaření rozpouštědla ve vakuu, čímž se získá 91 g odparku. Surový.produkt se rozpustí v diethyletheru (100 ml), ochladí na ledu a pomalu se přidá HCI v diethyletheru (200 ml, 200 mmol, IM). K suspenzi se přidá hexan (1,2 litru) a sraženina še odfiltruje a promyje hexanem (1 litr) . Přidá se diethylether (-1,5 litru) a 2M vodný roztok NaOH (150 ml) a směs se 2 hodiny míchá. Fáze se oddělí a vodná fáze se re-extrahuje diethyletherem (100 ml) a.spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší (Na,SO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 73 g (94% výtěžek) sloučeniny pojmenované v

-117záhlaví jako žlutého oleje. Analytický vzorek se vyčistí preparativní TLC na oxidu křemičitém za použití směsi chloroform/hexan (1:5) jako eluentu, [alfa)²²D +134° (c = 0,72, CHC1₃) . EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 405 a 407 (6 a 9, M⁺) .

Příklad 70 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-brom-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (48 g, 118 mmol) a 4-methylpiperazin (16 ml, 0,14 mol) se rozpustí v toluenu (450 ml) a profouknou argonem. K roztoku se přidá (R)-(+)-2,2’-bis(difenyl)fosfino-1,1'-binaftyl (5,5 g, 8,9 mmol), tris(dibenzylidenaceton) dipalladium(O) (3,4 g, 3,7 mmol) a terč.-butoxid sodný (16 g, 0,17 mmol) a reakční směs s 3 hodiny míchá při 85 °C. Filtrací přes celit za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný amoniak (95:5:0,5) jako eluentu následovanou odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 68 g surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na sloupci oxidu křemičitého za použití směsi ethylacetat/triethylamin (100:1) jako eluentu se získá 44 g (88% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutavého oleje, který po odstát! krystaluje: t.t. 82 až 84 °C, EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 425 (26, M⁺) [alfa]²²D +40° (c = 0,57, CHC1₃) .

Příklad 71 (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen

-118• to r to · « > · - · « · *?

• · · · to··· · · to · to ··· · · · · · to · · · • · · · ·' · · to · · tor· ·· ·· ·.-· · «> ·«' (R)-2-N,N-Dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (47 g, 0,11 mol) se rozpustí v kyselině octové (480 ml) a vloží se do Buchiho skleněného autoklávu (1 litr). K roztoku se přidá 10% Pd/C (9,4 g, obsahující 50 % H₂0) . Reakční směs se 10 hodin míchá při 70 °C a při tlaku vodíku 500 kPa. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 65 surového materiálu jako oleje. Surový materiál se bez isolace volného aminu použije v dalším kroku.

, Analytický vzorek se získá rozdělením surového produktu mezi methylenchlorid a vodný roztok NH₃ . Fáze se oddělí a organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší (Na₂SO₄) a vyčistí na sloupci silikagelu za použití směsi chloroform/methanol/koncentrovaný NH₃(90:9:0,5) jako eluentu, čímž se získá sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako hnědavý olej: EIMS (70 eV) m/Z ' (relativní intenzita) 245 (10, M⁺) , [alfa]²⁵D -2,7° (c = 1,0 CHC1₃) .

Příklad 72' (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2, 3, 4-tetrahydronaftalen (R)-2-Amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (27 g, 0,11 mmol) a octan sodný (9,6 g, 0,12 mol) se rozpustí v kyselině octové (145 ml). K roztoku se přidá během 13 minut a při maximální teplotě 23 °C brom (6,0 ml, 0,12 mmol) rozpuštěný v kyselině octové (145 ml). Po ukončení přidávání se reakční směs míchá při teplotě místnosti 1,25 hodiny. Rozpouštědlo odpaří ve l

9 '·' · ' ·' · ·. · · * • · · · ···· · · · ·

-119 - : ··: ‘: :: :*::::

• · · · · · 9 ·,· ·» · · vakuu a přidá se další kyselina octová (60 ml) a odpaří.

Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a H₂O (100 ml) a ochladí na ledu. Hodnota pH se upraví na 11 až 12 přidáním vodného roztoku- NaOH (45%) a fáze se-oddělí.

Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x200 ml) a spojené organické fáze se promyjí roztokem chloridu sodného (80 ml) a vysuší (Na₂SO₄) . Rozpouštědlo se odpaří .

ve vakuu, čímž se získá 27 g sloučeniny pojmenované v záhlaví jako hnědavého oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 324 a 325 (22 a 17, M⁺, [alfa]²²D + 3,5° (c = 0,23, CHC1₃) .

Příklad 73 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-Amino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen (35 g, 0,10 mol) se rozpustí v methanolu (250 ml) a profoukne se dusíkem. Přidá se benzaldehyd (11 ml, 0,10 mol) a kyselina octová (18 ml,

0,31 mol) a roztok se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Kyanoborohydrid sodný (6,9 g, 0,10 mol) se rozpustí v methanolu (100 ml) a přidá během 8 minut.

Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 40 °C. Během 48 hodin se po částech přidá další množství benzaldehydu (21 ml,

208 mmol) a NaCNBH₃ (3,5 g, 52 mmol). Reakční směs se míchá dalších 7 hodin, uhasí se kyselinou octovou (27 ml, 0,49 mol) a 1,5 hodiny se míchá při teplotě místnosti. K roztoku se přidá vodný roztok NaOH (30 ml, 45%) a po 3,5 hodinách se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (400 ml) a H₂0 (100 ml) a hodnota pH se upraví na 11 pomocí vodného roztoku NaOH • · · ··♦·

-120• · · · · · · < ·' (14 ml, 45%). Fáze se oddělí a vodná fáze se re-extrahuje ethylacetatem (150 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (100 ml). Organická fáze se vysuší (Na₂SO₄) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 68 g surového produktu. Vyčištěním sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití'směsi ethylacetat/triethylamin (100:1) jako eluentu se získá 45 g (85%.výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako žlutavého oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)

504 a 505 (0,8 a 0,6, M⁺) , [alfa]²²D +25° (c = 1,09, CHC1₃) .

Příklad 74 (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-y.l) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen (16 g, 0,31 mol) se rozpustí v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (300 ml) a ochladí se na -78 °C pod atmosférou argonu. K roztoku se po kapkách během 45 minut při maximální teplotě -76 °C přidá n-butyllithium (19 ml, 1,6M v hexanu, 0,31 mol). Tmavě zelený roztok se míchá dalších 20 minut. Během 25 minut se při maximální teplotě -74 °C po kapkách přidá roztok methyljodidu (1,9 ml, 0,31 mol) v čerstvě destilovaném tetrahydrofuranu (10 ml), v důsledku čehož zelená barva zmizí. Reakční směs se míchá při -78 °C 50 minut a při 0 °C 50 minut. Reakce se uhasí isopropylalkoholem (3 ml) a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.

Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (300 ml) a H₂0 (30 ml) a fáze se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (30 ml) . Po vysušení (Na₂SO₄) a odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 15 g surového produktu.

-121 Vyčištěním sloupcovou chromatografií na oxidu křemičitém za použití směsi ethylacetát/triethylamin (100:1) jako eluentu se získá 11 g (82% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví jako hnědého oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 439 (5, M⁺) , [alfa]²²D +86° (c = 0,05, CHC1₃) .

Příklad 75 (R)-2-Amino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-Dibenzylamino-5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl )-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (28 g, 64 mmol) se rozpustí v kyselině octové (280 ml) a vloží s do Bii.chiho skleněného autoklávu (1 litr). Přidá se 10% palladium na aktivním uhlí (2,8 g, obsahující 50% H₂0) . Reakční směs se míchá při 70 °C a při tlaku vodíku 500 kPa

3,5 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozdělí mezi ethylacetát (400. ml) a vodu (100 ml) a ochladí se na ledové lázni. Hodnosta pH se upraví na 12 přidáním vodného roztoku NaOH (45%) a fáze se oddělí. Vodná fáze se re-extrahuje ethylacetatem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší (Na₂SO₄ ) . Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 18 g (99% výtěžek) sloučeniny pojmenované v záhlaví, jako hnědého oleje. EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 259 (34, M⁺) , [alfa]²²D -1,1° (c = 0,09, CHC1₃).

Příklad 76

Soli (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

-122Veškeré teploty tání jsou stanoveny za použití diferenční skanovací kalorimetrie (DSC). Teplotní skanovací rychlost byla 10 °C za minutu, přičemž se vycházelo z teploty místnosti. Vzorky se podrobily stanovení na hliníkových pánvích s volnými poklicemi pod atmosférou dusíku.

Hydrogen-(2S,3S)-tartrát (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (150· mg, 0,33 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) zahříváním a po kapkách se přidá kyselina D-(-)-vinná (110 mg, 0,69. mmol), rozpuštěná v tetrahydrofuranu (3 ml). Bílá sraženina se odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem, aby se získalo 180 mg (86% výtěžek). Surová sůl (170 mg) se rekrystalizuje z 3% vodného roztoku acetonu (30 ml) a po 3. hodinách stání při teplotě místnosti se láhev vloží do ledničky na 65 hodin. Tuhá látka·se odfiltruje a promyje studeným acetonem, aby se získalo 120 mg (61% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 142 až 148 °C. Analýza: vypočítáno pro C₂₇H3₆N₄₀O₂xC₄H₆O₆x2H₂O: C, 58,7, H, 7,0, N, 8,8, nalezeno: C, 58,6, H, 7,1, N, 8,8.

Příklad 77

Hydrogen-(2R,3R)-tartrát (R)-N-(5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu

-123 0 ·· · • ·· (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1, 2,3, 4-tetrahydro-2-nafthyl]-4-morfolinobenzamid (150 mg, 0,33 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) zahříváním a po kapkách se přidá kyselina L-(+)-vinná (110 mg, 0,69 mmol), rozpuštěná v tetrahydrofuranu (3 ml). Bílá sraženina se odfiltruje a..promyje tetrahydrofuránem, aby se získalo 180 mg (86% výtěžek).. Surová sůl (180 mg) se rekrystaluje ze 3% vodného roztoku acetonu (48 ml) (nerozpustný materiál se odfiltruje) a po stání přes noc při teplotě místnosti se tuhá látka odfiltruje, aby se jí získalo 8 mg. Rozpouštědlo se odstraní z matečného louhu za použití jemného proudu dusíku tak, aby 4 ml zbyly.

Láhev se nechá stát při teplotě místnosti 65 hodin a potom se na 5 hodin vloží do.lednice. Tuhá látka se odfiltruje a promyje studeným acetonem, aby se získalo 61 mg (29% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 120 až 130 °C. Analýza: vypočítáno pro C₂₇H₃₆N₄O₂xC₄H₆O₆x2H₂O: C, 58,7, H, 7,0, N, 8,8, nalezeno: C, 58,9, H, 7,1, N, 8,6.

Příklad 78

Benzensulfonat (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafthyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) zahříváním a po kapkách se přidá kyselina benzensulfonová (40 mg,'0,24 mmol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (4 ml). Přidá se diethylether a výsledný olej se trituruje. Tuhá látka se odfiltruje a promyje diethyletherem, aby se získala bílá tuhá látka, která se skladuje v exsikátoru nad modrým gelem: t.t. >250 °C. Analýza: vypočítáno pro

-124• fl

C₃₇H₃₆N₄O₂xC₆H₆O₃SxH₂O: C, 63,4, H, 6,8, N, 9,0, nalezeno: C,

63,1, H, 7,0, N, 8,7.

Příklad 79

Hydrogen-1,2-ethandisulfonat (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1, 2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) zahříváním a po kapkách se přidá dihydrát kyseliny

1,2-ethandisulfonové (55 mg, 0,24 mmol) (2 ml) rozpuštěný v tetrahydrofuranu. Přidá se diethylether (2 ml), tuhá látka se odfiltruje a promyje směsí tetrahydrofuran/diethylether, aby se získala bílá tuhá látka, která se skladuje v exsikátoru nad modrým gelem: t.t. 220 °C (rozklad). Analýza: vypočítáno pro C₂₇H₃₅N₄O₂xC₂H₆O₆S₂x4H₂O: C,

48,9, H, 7,1, N, 7,9, nalezeno: C, 49,1, H, 6,8, N, 7,6.

Příklad 80

Hydrogenmaleat' (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) zahříváním a po kapkách se přidá kyselina maleinová (29 mg, 0,24 mmol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (1 ml). K čirému roztoku se přidá diethylether (5 ml), aby se získal olej. Rozpouštědlo se slije a výsledný olej se trituruje z ·· diethyletheru. Tuhá látka se odfiltruje a promyje diethyletherem, aby se získala bílá tuhá látka, která se skladuje v exsikátoru nad modrým gelem: t.t. 160 °C (rozklad),. Analýza: vypočítáno pro C₂₇H₃₆N₄O₂xC₄H₄O₄xH₂O : C, 63,8, H, 6,9, N, 9,6, nalezeno: C, 63,7, H, 7,2, N, 9,3.

Příklad 81

Hydrogensulfat (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-{4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) zahříváním a po kapkách se přidá kyselina sírová (25 mg, 0,24 mmol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (1 ml). Bílá sraženina se odfiltruje a promyje tetrahydrofuranem, aby se získalo 110 mg produktu (89% výtěžek). Surová sůl (80 mg) se rekrystaluje z H₂O (12 ml) a v lednici se nechá stát přes noc. Tuhá látka se odfiltruje a promyje studenou vodou, aby se získalo 28 mg (31% výtěžek) bílé tuhé látky: t.t. 230 °C (rozklad). Analýza: vypočítáno pro C₂₇H₃₆N₄O₂xH₂O₄SxH₂O: C, 57,4, H, 7,1, N, 9,9, nalezeno: C,

57,7, H, 7,4, N, 9,9.

Příklad 82

Glukonat (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg,

0,22 mmol) se rozpustí v ethanolu (3 ml) a po kapkách se

-126• ·· ·· ·· ♦ · ·· • · · · · · · · · · · • · · · ···· · '· · · • ··· · · · · · · · · · · • · · · · ft · · · · • · '· · · .· · · · · · · · přidá 50% vodný roztok kyseliny D-glukonové (80 μΐ, 0,24 mmol). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, aby se získal bílý viskózní olej. Surový olej se rekrystaluje z 5% roztoku vody v acetonu (3 ml) a 10% roztoku vody v acetonu (3 ml), slije se a potom se nechá stát při teplotě místnosti 65 hodin. Tuhá látka se odfiltruje a promyje studeným 3% roztokem vody v acetonu, aby se získalo 95 mg (65% výtěžek) bílé tuhé látky: t.t. 130 až 140 °C. Analýza:

vypočítáno pro C₂₇H3₆N₄O₂xC₆H₁₂O₇xH₂O: C, 59,8, H, 7,6, N, 8,5, nalezeno: C, 60,0, H, 7,4, N, 8,3.

Příklad 83

Hydrogensukcinat (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (2 ml) zahříváním a po kapkách se přidá kyselina jantarová (56 mg, 0,46 mmol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (2 ml). Přidává se diethylether (4 ml) dokud se roztok nezakalí. Roztok se zahřeje ke zpětnému toku a dá se stranou vychladit. Tuhá látka se odfiltruje, aby se získalo 42 mg (34% výtěžek) bílé tuhé látky, která se skladuje v exsikátoru nad modrým gelem: t.t. 150 °C (rozklad).

Příklad 84

Methansulfonat (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)·· • fe fefe ·· ·· • · · fefefefe • fefefefe fefefe fe • fefe · · fefe · • fe ·· fefe fefe

- 127-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-mo.rfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol).se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a po kapkách se přidá kyselina methansulfonová (42 mg, 0,44 mmol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (5 ml) . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, aby se získala bílá tuhá látka, která se rekrystaluje z acetonu (5 ml) a potom z 15% roztoku vody v acetonu (7 ml). Krystaly se odfiltrují, aby se získalo 37 mg (31% výtěžek) světle žlutých krystalů, které se skladují v exsikátoru nad modrým gelem: t.t. 250 °C (rozklad) . Analýza vypočítáno pro C₂₇H₃₆N₄O₂xCH₄O₃Sx2H₂O: C,

57,9, H, 7,6, N, 9,7, nalezeno: C, 58,1, H, 7,4, N, 9,6.

Příklad 85

Hydrogen-(S)-malát (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafthyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg, 0,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a po kapkách se přidá kyselina L-(-)-jablečná (59 mg, 0,44 mmol) rozpuštěná v tetrahydrofuranu (3 ml). Sraženina se odfiltruje a tuhý materiál se rekrystalizuje z 15% roztoku vody v acetonu (7 ml). Tuhá látka se odfiltruje, aby se získalo 100 mg (77% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 200 °C (rozklad). Analýza: vypočítáno pro: C₂₇H₃₆N₄O₂xC₄H₆O₅x2H₂O: C,

57,9, H, 7,6, N, 9,7, nalezeno: C, 58,1, H, 7,4, N, 9,6.

Příklad 86

Dihydrogencitrat (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidm • 4

·· 44 44

4 4 4 4 4 4

4 44 4 4 4 4 4 • 44 444 44 4

9 4 4 4 4 4 4

44 49 44 (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-ylj-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg,

0,22 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) a po kapkách se přidá kyselina citrónová (51 mg, 0,27 mmol), rozpuštěná v 10% roztoku vody v tetrahydrofuranu (5 ml).

Tuhý materiál se odfiltruje a rekrystaluje z 20% vody v ethanolu (5 ml). Tuhá látka se odfiltruje, aby se získalo 88 mg (62% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 160 °C (rozklad) . Analýza: vypočítáno pro C₂₇H₃₆N₄O₂xC₆H₈O₇x2H₂O: C, 57,9, H,

7,6, N, 9,7, nalezeno: C, 58,1, H, 7,4, N, 9,6.

Příklad 87

Hydrochlorid (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (R)-N-[5-Methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid (100 mg,

0,22.mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) a po kapkách-se přidává HCl v bezvodém diethyletheru (,4M) dokud roztok není kyselý. Bílá sraženina se odfiltruje a promyje diethyletherem, aby se získala sloučenina pojmenovaná v záhlaví jako bílé krystaly.

Farmakologie

Stimulace uvolňování [³H]-5-HT z okcipitální části mozkové kůry morčat elektrickým polem [³H]-5-HT se uvolňuje stimulací elektrickým polem z řezů okcipitální mozkové kůry morčat, která byla preinkubována [³H]-5-HT. Toto uvolňování se podobá uvolňování zapříčiněnému nervovou stimulací, např. exocytálnímu_

- 129• ftft ·· ·· ·· ·· ftft · · ftftft · · · * ftftft ftft ftftft · · · · ft ftftft · · ftft ftftft ftft ft • · ftftftft ftftftft • ftft ftft ftft ·« ftft ·· uvolňováni, ze serotoninergních nervových zakončení, závisejícímu na přítomnosti Ca²⁺v inkubačním mediu. Uvolňování

5-HT je regulováno na úrovni nervových zakončení autoreceptory, které u morčat (podobně jako u lidí) patří k podtypu h5-HT_1B receptorů. Agonisté h5'-HT_1B receptorů tedy snižují množství [³H]-5-HT uvolněného stimulací elektrickým polem, zatímco uvolňování je zvýšeno antagonisty tohoto typu receptorů. Testování sloučenin touto metodou je tudíž příhodnou screeningovou technikou pro stanovování účinnosti a funkčních účinků nových agonistů a antagonistů receptorů h5-HT_1B.

Postupy a materiály

Složení pufru (mM) : NaHCO₃ (25), NaH₂PO₄.H₂O (1,2), NaCI (117), KCI (6), MgSO₄x7H₂O (1,2), CaCl₂ (1,3), EDTA Na₂(0,03). Pufr se přinejmenším 30 minut před použitím probublává plynem. Hodnota pH pufru je asi 7,2 při teplotě místnosti, ale při 37 °C stoupá na-7,4,

Příprava řezů okcipitální části mozkové kůry

Morčata (200 až 250 g) se dekapitují a celé mozky se vyjmou. Odřízne se okcipitální část mozkové kůry a pomocí Mcllwainova kráječe se nakrájí na řezy 0,4x4 mm.

Bílé část tkáně se před krájením musí opatrně odstranit pinzetou. Řezy se inkubují v 5 ml pufru za přítomnosti 5 mM pargylinchloridu. Po inkubaci 0,1 mM [Ή]-5-ΗΤ po dalších 30 minut se řezy přenesou do zkumavky a 3-krát se promyjí stejným objemem pufru. Řezy se přenesou pomocí plastikové pipety do promývacích komůrek a 40 minut se promývají pufrem za přítomností inhibitoru zpětného příjmu serotonínu citalopramu o koncentraci 2,5 μΜ s průtokem 0,5

- 130• *9 . *· 9 9 *· ·9 ··· · · » 9 · · 9 · • · · · · « ·* 9 · · · • ··· · · ·· * * · · · · • · 9 9 9 9 ···· ·< 9 ·· , ·· · · 99 99 ml za-minutu.

Elektrická stimulace uvolňování 5-HT

Promývací pufr se shromáždí do 2ml frakcí. Řezy se stimulují elektřinou řadou pulsů o frekvenci 3 Hz, trvání 2 ms a proudem 30 mA po dobu 3 minut při 4. a 13. frakci. Testovaná léčiva se přidávají od 8. frakce až do konce experimentu.

.Výsledky

První stimulace elektřinou (nebo K⁺) vede k uvolnění standardního množství [³H]-5-HT (SJ . Před první a druhou stimulací se do media přidá antagonista h5-HT_1B, což po druhé stimulaci vede ke zvýšenému uvolňování (S₂) závislém na dávce. Viz obr. 1.

Poměr SýS,, který je procentem, uvolněného [³H]-5-HT. při druhé stimulaci (S₂) děleným procentem první, stimulace (SJ , se použije ke stanovení účinků' léčiva na uvolňování transmiteru.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ίζΡί)ί)-^5

1. Sloučenina obecného vzorce I

R, (I) ve kterém

X je Ν nebo CH,

Υ je NR₂CH₂, CH₂-NR₂, NR₂-CO, CO-NR, nebo NR₂SO₂, kde

R₂ je H nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R_x je H, alkylová skupina a 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₃ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂) „-arylová skupina, kde aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S, a který může být mono- nebo disubstituován R, a/nebo R₅, kde R₄ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy ·· • · t · · · · e · · · • · · · ···· · ·· ft . 1 99 - · ·····♦··· uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃,

SO₂NR₆R₇, fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyskupina, alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z

N, O, S, SO a S0₂, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s

1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylová skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo COR₈, kde R₆ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, R₇ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a

R₈ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

CF₃, NR₆R₇, fenyl, heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O a S nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0, S, SO a S0₂, to to • · · « to to

- 133 • · ····»··· • toto · to ·· «· toto toto kde R₅ je H, OH, CF₃, OCF₃, halogen, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, n je 0 až 4,

Rg je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy- i alkylové části, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃,

SO₂NR₆R₇, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O a S, kde substituent (substituenty) je (jsou) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo-COR₈, kde R₆, R₇ a R₈ mají význam, jak je definován výše, jako (R)-enantiomery, (S)-enantiomery nebo racemát ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y je NR₂-CO nebo CO-NR_?.
3. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 2, kde X je N.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R_x je H nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

- 134 - ··
5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R₃ je (CH₂)_n-aryl.
6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde R₃ je (CH₂)_n-aryl, který je substituován substituentem R₄, heterocyklickým nebo heteroaromatickým kruhem obsahujícím 1 nebo 2 atomy zvolené z N, 0 a S, který je případně substituován, nebo COR₈.
7. Sloučenina podle některého z nároků 5 a 6, kde n = 0.
8. Sloučenina podle nároku 6, kde R_e je heterocyklický kruh obsahující 2 heteroatomy zvolené z N a O.
9.. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 8, kde R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, OCHF₂, halogen nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde X je Ν, Y j.e NR,CO a R₉ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
11. Sloučenina .podle nároku 10, kde X je Ν, Y je NR₂CO, R₄je morfolinoskupina nebo CR₈a R₉ je alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

12. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde X je Ν, Y je NR,CO a . R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku. 13. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 9, kde X je

Ν, Y je NR,CO a Rj je H, R₃ je (CH₂)_n-aryl a R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

- 135 •» · · · · · ·

9 ·' » ... _ ·' .. .» · «..

• ···· · ·· ·
14. Sloučenina podle nároku 12, kde X je Ν, Y je NR₂CO, R₄je morfolinoskupina nebo CR₈a R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.
15. Sloučenina, kterou je (R)-N-[5-methoxymethyl-8- (4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4'-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2, 3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid, (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-brom-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-hydroxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydró-2-naftyl]-4-butoxybenzamid, (R)-N-[5-methoxy-8-{4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-methoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3, 4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinkarbonylbenzamid, (R)-N-[5-methyl-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-brom-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinkarbonylbenzamid, ·'· ft ft· · · ··· · «· -» ft ft • » ft ft ftft·· · ·· ·

-136 - · ········· • ftft «-· ft* ftft ftft «.ft

N-(4-morfolinfenyl)-8-(4-methylpiperazinyl)-5-methoxy-1,2,3, 4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid,

N-(morfolinkarbonylfenyl)-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[5-ethyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-(4-morfolinokarbonyl)benzamid, (R)-N-[5-difluormethoxy-8-(4-methylpiperazin-l-yl) -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid nebo (R)-N-[5-methyl-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid.' ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu.
16. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku terapeuticky aktivní množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 jako enantiomer nebo racemát ve formě volné báze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, případně ve spojení s ředidly, pomocnými látkami nebo inertními nosiči.
17. Farmaceutický přípravek podle nároku 16, pro použití při léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
18. Farmaceutický přípravek podle některého z nároků 16

- 137nebo 17, pro použití při léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti, hypertenze, močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů.
19. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 15, pro použití při léčení.
20. Sloučenina podle nároku 19, pro použití při léčení poruch centrální nervovésoustavy.
21. Sloučenina podle nároku 20, pro použití při léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti a hypertenze.
22. Sloučenina podle nároku 19, pro použití při léčení močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů.
23. Sloučenina podle nároku 19, pro použití při. léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
24. Sloučenina podle nároku 23, pro použití jako antagonista h5-HT_1B.

- 138'·· ·'- fe··'· · '·'··' <.....·' fe -fe • ·' · · · '· · · · fefe · • fefefefe· · · fefefe fefe · • fefefefe · fefefefe ··· ·· . ··' ·'· fefe *.·
25. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 k přípravě léčiva pro léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů.
26. Použití sloučeniny podle nároku 25 k přípravě léčiva pro léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie,

Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti a hypertenze.
27. Použití sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15 k přípravě léčiva pro léčení poruch zprostředkovaných

5-hydroxytryptaminem.
28. Použití podle nároku 27, kde sloučeninou podle některého z nároků 1 až 15 je použita jako antagonista h5-HT_1B.
29. Způsob léčení poruch centrální nervové soustavy a/nebo močové inkontinence, vasospasmu a růstové kontroly tumorů, vyznačující se tím, že savci, včetně člověka, který takové léčení potřebuje, se podává terapauticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 15.
30. Způsob podle nároku 29, pro léčení poruch nálady, úzkostných poruch, poruch osobnosti, obezity, anorexie, '· φ .-’·· ··-' ·-·· ·ι ·' · ·' • · · · · · · · · · ·

-139bulimie, premenstruálního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, zneužívání tabáku, autismu, nedostatku pozornosti, hyperaktivní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinní poruchy, mrtvice, dyskinezie, Parkinsonovy nemoci, poruch termoregulace, bolesti a hypertenze.
31. Způsob podle nároku 29, pro léčení poruch zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se t i m, že sloučenina podle některého z nároků 1 až 14 se použije jako antagonista h5-HT_1B.
33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že jde o

A(i) acylaci, v případě kdy R_x je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, Y je NR,CO, R₂ je vodík a X, R₃ a R₉ mají význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, s tou výjimkou, kdy R_g je substituent, který je citlivý na jistá (A)

- 140• · '·>

aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COL, kde L je odštěpitelná skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny R3-COOH s aktivačním činidlem,

A (ii) acylaci, v případě, kdy Ri je vodík, Y je NR,CO,

R, je vodík, R_c je chránící skupina a X, R₃ a R₉ mají význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, s tou výjimkou, kdy R₉ je substituent, který je citlivý na jistá acetylační činidla, sloučeniny obecného vzorce B,

I

I ^R1

σ) ^Rc (B) aktivovanou karboxylovou kyselinou R₃-COL, kde L je odštěpitelná skupina, nebo za použití karboxylové kyseliny R3-COOH s aktivačním činidlem, následovanou odstraněním chránící skupiny R_c,

B reakci, v případě, kdy Y je CONR,, R₂, R₃ a R₉mají význam defined u obecného vzorce I v nároku 1, s tou výjimkou, kdy R_s je substituent, který je citlivý na jistá alkylační činidla, sloučeniny obecného vzorce C

-141 - reakci, v případě, kdy Y je NR₂CO, R₉ je halogen a R_lř R₂ a R₃ mají význam definovaný u obecného vzorce I v nároku 1, sloučeniny obecného vzorce D s vhodným halogenačním činidlem, jako je Br₂, Cl₂, I₂, IC1, nebo SO₂C1₂.

-142
34. Sloučenina obecného vzorce ve kterém je N nebo CH, je NH₂ nebo COOH,

Ri je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

R_o je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, OCF₃, OCHF₂, OCHoF, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalky.lová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy- i v alkylové části, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N a 0, kde substituent (substituenty) je (jsou) alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo C0R₆, kde

R₆ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku

-143 nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₇ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a

R_g je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

CF₃, NR₆R₇, fenyl, heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0, S, SO a S0₂, kde

R₆ a R₇ mají význam definovaný výše.
35. Sloučenina obecného vzorce

Y /^3 ve kterém

Y je CONR₂, kde R₂ je H nebo alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku,

R₃ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku nebo (CH₂)_n-aryl, kde aryl je fenyl nebo heteroaromatický kruh

- 144obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S, a který může být mono- nebo disubstituován substituenty R₄ a/nebo R₅,

-¹¾

-, kde R₄ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, fenyl, fenylalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, fenoxyskupina, alkylfenyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, O, S, SO a S0₂, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, případně substituovaný heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S, kde substituent (substituenty) je (jsou) zvolen (zvoleny) z alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a fenylalkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, nebo COR₈, kde

R₆ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová.skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

R₇ je H, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku a

- 145 R₈ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku,

CF₃, NR₆R₇, fenyl, heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0 a S nebo heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N, 0, S, SO a S0₂, kde R₆ a R₇ mají význam definovaný výše, kde R₅ je H, OH, CF₃, OCF₃, halogen, alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, n je 0 až 4,

R₉ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, halogen, CN, CF₃, OH, alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxy- i alkylové části, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, nesubstituovaný nebo substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené z N a 0, kde substituent (substituenty) je (jsou) . alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo COR₈, kde R₆, R₇ a R₈ mají význam, jak je definován výše.

^οΰϋ-ίίΆΪ' % bazálního uvolňování