CZ301998A3 - Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalemové deriváty, jejich použití a způsob - Google Patents

Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalemové deriváty, jejich použití a způsob Download PDF

Info

Publication number
CZ301998A3
CZ301998A3 CZ983019A CZ301998A CZ301998A3 CZ 301998 A3 CZ301998 A3 CZ 301998A3 CZ 983019 A CZ983019 A CZ 983019A CZ 301998 A CZ301998 A CZ 301998A CZ 301998 A3 CZ301998 A3 CZ 301998A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
naphthyl
mmol
methylpiperazin
formula
Prior art date
Application number
CZ983019A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Berg
Lennart Florvall
Svante Ross
Seth-Olov Thorberg
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of CZ301998A3 publication Critical patent/CZ301998A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, piperidinyl- nebo piperazinyl-substituovaných derivátů 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu ve formě (R)-enantiomerů, (S)-enantiomerů nebo racematů, a ve formě volné baze nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících uvedené terapeuticky účinné sloučeniny a použití uvedených účinných sloučenin v terapii.
Cílem vynálezu je poskytnout sloučeniny pro terapeutické použití, zejména sloučeniny, selektivně působící na podskupinu 5-hydroxy-tryptaminových receptorů označovaných jako receptor 5-HT1D, u savců včetně člověka.
Cílem vynálezu je také poskytnout sloučeniny mající terapeutický účinek při orálním podání.
Dosavadní stav techniky
Jako antagonisté 5-HT1D jsou uváděny různé třídy piperazinyl-substituovaných derivátů benzanilidu, mezi jinými v EP 533266, EP 533267, EP 533268, GP 2273930 a WO 95/11243.
Ve WO 94/13659 je uvedena mimořádně rozsáhlá třída kondenzovaných benzosloučenin substituovaných v poloze para aromatického kruhu piperidinylovým nebo piperazinylovým radikálem, kde o uvedené třídě sloučenin se uvádí, že se váže na receptor 5-HT1A.
• Λ · · · · Φ · 9 · • ·· * · ·® · · · · « • · ·· · ···· * · 9 9 9 9 9 999999 • · 9 9 9 · · ···· ···· «· ·«·· ·« ·«
Ve WO 94/21619 je uveden plně aromatický naftalenový kruhový systém substituovaný piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinou, kde u uvedených sloučenin se uvádí, že jsou účinné jako agonisté a antagonisté serotoninu (5HT-J.
V EP 402923 jsou uvedeny 2-aminoalkyl- nebo alkylenaromatické substituované deriváty tetrahydronaftalenu mající další substituci dusíkem v poloze 5 tetralinového kruhu, kde uvedené sloučeniny působí jako agonisté dopaminu.
U různých chorob centrálního nervového systému jako jsou deprese, úzkostné stavy atd. se jeví, že zahrnují poruchu neurotransmiterů noradrenalinu (NA) a 5-hydroxytryptaminu (5-HT) známého také jako serotonin. U léčiv často používaných pro léčení deprese se předpokládá že působí tak, že zlepšují neurotransmisi jednoho nebo obou těchto fyziologických agonistů. Zdá se, že zvýšení neurotransmise 5-HT primárně ovlivňuje depresivní náladu a úzkost, zatímco zvýšení neurotransmise noradrenalinu ovlivňuje retardační symptomy vyskytující se u depresivních pacientů. Vynález se týká sloučenin majících účinek na neurotransmisi 5-HT.
serotoninu nebo-li 5-HT se předpokládá, že je aktivní v mnoha různých typech psychiatrichých chorob. Například se předpokládá, že zvýšení aktivity 5-HT je spojeno s úzkostí, zatímco snížení uvolňování 5-HT je spojeno s depresí.
Serotonin je kromě toho zahrnut v tak různých stavech jako jsou poruchy přijímání potravy, gastrointestinální choroby, poruchy kardiovaskulární regulace a sexuálního chování.
5-HT receptory
Různé účinky 5-HT mohou souviset se skutečností, že ·· • · · 4 • · « 4 «4 · * 4 4 44
4 4 4 4 ·· · • · 4 4 4 4 4
4 4 4 444 444
4 4 « 4
4 4444 44 44 serotoninergní neurony stimulují sekreci několika hormonů, například kortisolu, proláklinu, β-endorfinu, vasopresinu a dalších. Zdá se, že sekrece každého z těchto různých hormonů je regulována na specifické bázi několika různými 5-HT (serotonin) receptorovými subtypy. Pomocí způsobů molekulární biologie jsou v současnosti tyto receptory klasifikovány jako 5-HTi, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-ht5, S-hte a 5-ht7 s tím, že receptor 5-HTi je dále rozdělen na subtypy 5-HTia, 5-HT1b, 5-HTid, 5-HTie a 5-HTif. Každý subtyp receptoru se účastní jiné funkce serotoninu a má různé vlastnosti.
Regulace transmise 5-HT
Uvolňování 5-HT na nervových zakončeních je zpětnou vazbou regulováno dvěma různými subtypy 5-HT receptorů. Inhibující 5-HTia autoreceptory jsou lokalizovány v tělech buněk jádra rhaphe a při stimulaci 5-HT snižují propagaci impulzu v 5-HT neuronech a tím snižují uvolňování 5-HT v nervových zakončeních. Druhý subtyp inhibujících 5-HT receptorů, které jsou lokalizovány na 5-HT nervových zakončeních, receptory 5-HTid (u hlodavců receptory 5-HTib), regulují synaptickou koncentraci 5-HT řízením množství 5-HT které se uvolní. Antagonisté těchto koncových autoreceptorů tedy zvyšují množství nervovými impulzy uvolněného 5-HT jak bylo prokázáno pokusy jak in vitro tak in vivo.
Použití antagonisty koncového autoreptoru 5-HTid tedy zvyšuje synaptickou koncentraci 5-HT a zvyšuje transmisi v 5-HT systému. Tímto způsobem uvedený antagonista poskytuje antideprisivní účinek a lze ho využít jako léčivo při depresi.
Také existují další lokalizace receptorového subtypu
5-HTid. Zdá se, že velká část těchto receptorů je lokalizována « · ·· ·· ·· »4 • · 9 · · « · na nervových zakončeních jiných neuronálních systémů (tak zvané heteroreceptory). Protože receptor 5-HTid zprostředkovává inhibiční odezvy, antagonista tohoto receptorového subtypu může také zvyšovat uvolňování jiných neurotrasmiterů než je 5-HT,
Sloučeniny mající aktivitu na 5-HTid lze podle známých a uznáváných farmakologických testů rozdělit na plné agonisty, částečné agonisty a antagonisty.
Podstata vynálezu
Primárním cílem tohoto vynálezu je poskytnout sloučeniny se selektivním účinkem na 5-HTid receptor, výhodně s antagonistickým účinkem, majících rovněž dobrou biologickou dostupnost. Byl také hodnocen účinek na další receptory vybrané například ze skupiny zahrnující 5-HTia, 5-HT2A, Di, D2A, D3, ai a 02 receptor.
Podle výše uvedeného poskytuje vynález sloučeniny vzorce
kde
X znamená N nebo CH;
• 4 44
44444444 44 ·· ·· 44 • · · · 4 4 • 4 4 4« • 4 444 444 • · 4 ♦··· φ* 4»
Υ znamená NR2CH2, CH2~NR2, NR2-CO, CO-NR2 nebo NR2SO2;
Ri znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cealkyl nebo C3~C6cykloalkyl;
R2 znamená skupinu zahrnující H nebo Ci-Cealkyl;
R3 znamená skupinu zahrnující Ci-Cóalkyl, C3-Cfecykloalkyl nebo (CH2)n-aryl, kde aryl znamená fenylovou skupinu nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S a které mohou být monosubstituované nebo disubstituované R4 a/nebo R5;
R4 znamená skupinu zahrnující H, Ci~C6alkyl,
C3-Cecykloalkyl, halogen, CN, CF3, OH, Ci~C6alkoxy, NR&R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NR6R?, fenyl, fenylCi-Cealkyl, fenoxy, Ci-Cealkylfenyl, Ci-Cealkylbeterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nebo substituované heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a SO2, případně substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nebo substituované heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO, a SO2, kde případný substituent (substituenty) je (jsou) vybrán ze skupiny zahrnující Ci-Cealkyl, C3~C6cykloalkyl a fenylCi-Cealkyl; nebo CORs;
R5 znamená skupinu zahrnující H, OH, CF3, OCF3, halogen, Ci-Cealkyl nebo Ci-Cealkoxy;
Rď znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cealkyl nebo C3-C6cykloalky1;
R7 znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cealkyl nebo C3-C6cykloalky1;
Re znamená skupinu zahrnující Ci-Céalkyl,
C3-C6cykloalkyl, CF3, NR&R7, fenyl, nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nebo substituované heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a SO2; n znamená 0-4;
ve formě (R)-enantiomeru, (S)-enantiomeru nebo racematu, ve formě volné baze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, poskytující vysoce selektivní účinek na 5-HTid receptor a rovněž mající dostatečnou biologickou dostupnost při orálním podání.
V této přihlášce uváděná Ci-C6alkylskupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Ci-Cealkylskupina může znamenat skupinu zahrnující methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, isopentyl, terc.pentyl, neopentyl, hexyl, nebo isohexyl.
V této přihlášce uváděná Ci-Cealkoxyskupina může mít přímý nebo rozvětvený řetězec. Ci-Cóalkoxyskupina může znamenat skupinu zahrnující methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terc.butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, terč.pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy nebo isohexyloxy.
V této přihlášce uváděná C3-C6cykloalkylskupina může znamenat skupinu zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, ·· ·* ♦· ··
Σ · · · · · « · « • · · * · ·* ···· ·· ·9 cyklopentyl nebo cyklohexyl, výhodně cyklohexyl.
V této přihlášce uváděný halogen může znamenat fluor, chlor, brom nebo jod.
V této přihlášce uváděný heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S výhodně je 5- nebo 6-členný heteroaromatický kruh a může znamenat skupinu zahrnující furyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrrollyl, thiazolyl nebo thienyl. Tento heteroaromatický kruh může být bud substituovaný nebo nesubstituovaný.
V této přihlášce uváděný heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nebo substituované heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a SO2 může případně obsahovat karbonylovou funkční skupinu a výhodně je to 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh a může znamenat skupinu zahrnující imidazolidiny1, imidazoliny1, morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidonyl, pyrazolidiny1, pyrazolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, tetrahydropyrany1, thiomorfolinyl, výhodně piperidino, 1-piperaziny1, morfolino, thiomorfolino a 4-piperidon-l-yl.
Výhodné provedení podle vynálezu se týká sloučenin vzorce I, ve kterých piperidinylová nebo piperazinylová skupina je v poloze 5> . Nejvýhodnější provedení podle vynálezu se týká sloučeni vzorce I ve kterých piperidinylová nebo piperazinylová skupina je v poloze 8· Další možností je že uvedená piperidinylová nebo piperazinylová skupina je v poloze 6 nebo v poloze 7.
·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · ♦ · · · · · · · · • · · · · ···« • · 9 9 9 9 9 999999 • · 9 9 9 9 9
9999 9999 9 9 9 9 99 9 9 9 9
Další výhodné provedení podle vynálezu se týká sloučenin vzorce I, ve kterých Y znamená NHCO nebo CONH, t.j. amidů. Z těchto sloučenin jsou výhodné ty sloučeniny, ve kterých R3 znamená nesubstituovanou fenylovou skupinu, nebo mono- nebo disubstituovanou fenylovou skupinu, a zejména orto-, metanebo para- substituovanou fenylovou skupinu, a zvláště ty sloučeniny, ve kterých R4 znamená skupinu zahrnující fenyl, fenyl-Ci-Cealkyl, cyklohexyl, piperidino, 1-piperazinyl, morfolino, CF3. 4-piperidon-l-yl, butoxy nebo CORs, kde Rs znamená skupinu zahrnující fenyl, cyklohexyl,
4-piperidon-l-yl, 1-piperazinyl, morfolino, CF3, piperidino nebo NR6R7.
Příklady vhodných kombinací substitučních skupin zahrnuj í;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2-fenyl, R4 znamená piperidinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2-fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3 , C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená piperidinyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7 , R2 znamená H, R3 znamená CH2-fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 ·* ·· ·« 44 ·· 44 * · · · · · · · 4 44 « • · · · · ···· * · * · · · · 44···· • · 4 · 4 · · ···· 44·· ·· ···· ·· ·« nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená piperidinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3 , C2H5 nebo C3H7 , R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2-fenyl;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)-fenyl;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7 , R2 znamená H, R3 znamená (CH2)-fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, R5 znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R/t znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená piperidinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2_fenyl, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
I (1 ·· *4 • «4 ·· ·4
4 4
44
4 4
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3 , C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~feny1, R4 znamená piperidiny1, Eg znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená morfolinyl R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Rl znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená piperidinyl, Rg znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)-fenyl;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Rl znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~feny1;
X znamená N, Y znamená CONR2, Rl znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2-fenyl, R4 znamená piperidinyl. R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~feny1, R4 znamená piperidinyl, Rg znamená H;
9
9
H, CH3, C2H5 znamená i 1 ·· ··
8 9 8
9
8
8 »· 8988
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl, R4 znamená piperidinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2-fenyl, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená CORs, Re znamená morfolinyl;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7 , R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, R5 znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3> C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~feny1, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~fenyl, R4 znamená
2 • ft ftft ·· ·· ·· ft· • · · · · ·· · · ·· · • · · · · · · · · fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7 , R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl, R4 znamená piperidinyl, R5 znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2-fenyl, R4 znamená CORe, Rs znamená NR6R7, R6R7CH3, C2H5 nebo C3H7;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~fenyl, R4 znamená morfolinyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2-feny1;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená Η, OH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~feny1. R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl, R4 znamená morfolinyl, Rs znamená H;
·· ·· ► · » «
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7 , R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená COR8, Re znamená morfolinyl;
X znamená CH, Y znamená CONR2. Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~fenyl;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~feny1, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2-fenyl, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená CH, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2-fenyl, R4 znamená pí per idiny1 , Rg znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl, R4 znamená fenyl, fenylmethyl nebo fenylethyl, Rs znamená H;
X znamená CH, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~fenyl, R4 znamená piperidinyl, R5 znamená H;
·· ·· ·· ·· ·· ·· • ·· · · ·· · · * · · • ··» · · · · · • · ·· · ·· ······ • · · · · · · ········ ·· ···· ·· »«
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)2~fenyl, R4 znamená morfolinyl, R5 znamená H;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, G2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl, R4 znamená CORg, Rs znamená cyklohexyl;
X znamená N, Y znamená CONR2, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená fenyl;
X znamená N, Y znamená NR2CO, Ri znamená H, CH3, C2H5 nebo C3H7, R2 znamená H, R3 znamená CH2~fenyl.
Výhodné sloučeniny jsou:
(R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-(tri fluoracetyl)benzamid, (R)-N-[8-(1-methylpiperidín-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf o 1inobenzamid, (R) -N-[8-(4-methy1piperazin-1-y1)-1 ,2,3.4-t etrahydro-2-nafty 1]-4-pi peridinobenzamid, (S) -N-[8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-N,N-diethylaminobenzamid, (R)-N-[8-(4-propylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morfo 1inobenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-ethylbenzamid, ·· ·♦ • · · ·· ·· * · · ·· ·· • · · · (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morfolinokarbonylbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfo 1inobenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-butoxybenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-(lH-pyrrol-l-yl)henzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-3-methyl-4-morfo1inobenzamid, (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-(4-ethylf eny1)benzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-í-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-tri fluormethylbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-(N,N-dipropylaminosulfony1)benzamid, (R)-N-[8-(4-ethylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf o 1inobenzamid, (R)-N-[8—(1-methylpiperidin-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-trifluormethylbenzamid, (R)-N-[8-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-butoxybenzamid,
6 ·· 99 99 99
9 9 · 9 9 · • · · 9 · • · 9 · · 9 · • 9 9 9 9 • 99 999· ·· ····
99 · · · · · · · 9 9 9 9 ·
99 (R)-N-[8-(4-methy1pi peraz i η-1-y1)-1,2,3,4-tetrabydro-2-naftyl]-4-cyklohexvlbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazín-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-(4-piperidon-l-y1)benzamid, (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morf olinobenzamid,
N-(4-morfo1inokarbonylfenyl)-8-[4-(methylpiperaz in—1—yl)]—1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2-karboxamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-i,2,3,4-tetrahvdro-2-naf ty1]-4-(4-morf o 1inomethy1)benzamid, (R)-N-[8-(4-methy1piperaz in-1-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)benzami d, (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid nebo (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-thiomorfolinobenzamid.
Další výhodná skupina sloučenin zahrnuje:
(R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-2-methylbenzamid.
(R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-kyanbenzamid.
·· 99
9 9
• 9 • 9 ·· • · 9 • 9 · 9 9 9 (R) -Ν- [8- (4-me thy 1 piperaz i n-1-y 1) -1. ,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]-4-fluorbenzamid.
(R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-(4-hydroxyfenyl)benzamid.
(R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-3-fenoxybenzamid.
Sloučeniny podle vynálezu jsou ve formě racematu nebo ve formě (R)- nebo (S)-enantiomeru, ve formě volné baze nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu. Výhodné jsou sloučeniny ve formě (R)-enantiomeru.
K přípravě netolických farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin podle vynálezu s kyselinami lze použít jak organické tak anorganické kyseliny. Příklady těchto kyselin zahrnují kyselinu sírovou, dusičnou, fosforečnou, šťavelovou, chlorovodíkovou, mravenčí, bromovodikovou, citrónovou, octovou, mléčnou, vinnou, dibenzoylvinnou, diacetylvinnou, palmitoolejovou, ethandisulfonovou, amidosírovou, jantarovou, propionovou, glykolovou, jablečnou, glukonovou, pyrohroznovou, fenyloctovou, 4-aminobenzoovou, anthrani1ovou, salicylovou, 4-aminosalicylovou, 4-hydroxybenzoovou, 3,4-dihydroxybenzoovou, 3,5-dihydroxybenzoovou, 3-hydroxy-2-naftoovou, nikotinovou, methansulfonovou, sulfani 1ovou, naftalensulfonovou, askorbovou, cyklohexylamidosírovou, fumarovou, maleinovou a benzoovou. Tyto soli lze snadno připravit způsoby známými v oboru.
Farmaceutické přípravky • Φ ·· φ» ·· ·· ·· · ·' Φ Φ ·· Φ · φ 9 9 • · · ί * · » · ♦ • · 9 9 9 99 999 999 • Φ · φ « » · • ΦΦΦ ···· ·· Φ··Φ ·· »»
Podle druhého aspektu vynálezu, vynález poskytuje farmaceutický přípravek obsahující jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I ve formě enantiomeru nebo racematu, ve formě volné baze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, případně ve spojení s ředidly, přísadami nebo inertními nosiči.
Podle vynálezu se sloučenina podle vynálezu obvykle podává orálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických přípravků obsahujících účinnou složku bud ve formě volné baze nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné netoxické soli, jako je například hydrochlorid, hydrobromid, mléčnan, octan, fosforečnan, síran, amidosíran, citran, vinan, šfavelan a podobně ve formě farmaceuticky přijatelné dávkové formě. Tato dávková forma může být pevná, polotuhá nebo tekutá. Obvykle účinná složka tvoří podíl v rozmezí 0,1 až 99 % hmotnostních přípravku, specifičtěji mezi 0,5 až 20 % hmotnostními u přípravků určených pro injekční podání a mezi 0,2 až 50 % hmotnostními u přípravků vhodných pro orální podání.
Při přípravě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeninu podle vynálezu v dávkových jednotkách pro orální aplikaci, lze vybranou sloučeninu smísit s pevnou přísadou, například laktosou, sacharosou, sorbitolem, mannitolem. škroby jako jsou bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulosy, pojivém jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon. s kluzným prostředkem jako je stearan hořečnatý, stearan vápenatý , polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně a potom lisovat do tablet. Jestliže je žádoucí příprava potažených tablet, připraví se způsobem uvedeným výše jádra tablet, která pak lze potáhnout koncentrovaným cukerným roztokem který může obsahovat t * · * » » « ♦ · • » · e · ·· · · ··
například arabskou klovatinu, želatinu, talek, oxid titaničitý a podobně. Alternativně lze tablety potahovat polymerem, známým pracovníkům v oboru, který je rozpustný ve snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Do těchto potahů lze přidávat barviva, čímž se umožní snadné rozlišení tablet obsahujících různé účinné složky nebo různá množství účinné složky.
Při přípravě měkkých želatinových tobolek lze účinnou složku předem smísit například s rostlinným olejem nebo polyethy1englýko 1em. Tvrdé želatinové tobolky mohou obsahovat granule účinné složky připravené bud s použitím výše uvedených přísad pro tablety, například laktosy, sacharosy, sorbitolu, mannitolu, škrobů (například bramborového škrobu, kukuřičného škrobu nebo amy1opektinu), derivátů celulosy, nebo s použitím želatiny. Do tvrdých želatinových tobolek lze plnit rovněž tekuté nebo polotuhé formy léčiva.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci mohou tvořit roztoky nebo suspenze, nebo je lze připravit ve formě čípků obsahujících účinnou složku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo ve formě želatinových rektálních tobolek obsahujících účinnou složku smíšenou s rostlinným nebo parafinovým olejem. Tekuté přípravky pro orální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například ve formě roztoků obsahujících od asi 0,1 % do asi 20 % hmotnostních v této přihlášce popsané účinné složky, kde zbytek obsahuje cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Případně mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, prostředky ovlivňující chuť a vůni, sacharin, a karboxymethy1celulosu jako zahušťující prostředek, nebo další přísady známé pracovníkům v oboru.
» «· · · ···*
9 9
9
9
9 9 9 99
9 9
9 9
999 99
Roztoky pro parenterální injekční aplikaci lze připravit jako vodný roztok obsahující ve vodě rozpustnou farmaceuticky přijatelnou sůl účinné složky, výhodně v koncentraci od asi 0,1 % do asi 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační prostředky a/nebo tlumící prostředky a mohou být připraveny s obsahem různých dávkových jednotek v ampuli.
Vhodné denní dávky sloučeniny podle vynálezu v humánní terapii jsou asi 0,01-100 mg/kg tělesné hmotnosti při pernrálním podání, a 0,001-100 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podání.
Použití v lékařství a ve farmacii
Podle dalšího aspektu vynálezu, vynález poskytuje použití sloučenin vzorce I v terapii, a to ve formě antagonistů, částečných agonistů a plných agonistů 5-HTid, výhodně ve formě antagonistů, a jejich použití při léčení chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem. Příklady těchto chorob zahrnují choroby CNS jako jsou poruchy nálady (deprese, hluboké záchvaty deprese, dysthymie, sezónní afektivní porucha, depresivní fáze bipolární choroby), úzkostné stavy (nutkavá porucha, panický syndrom s/bez agarofobie, sociální fóbie, specifická fóbie, všeobecná úzkost, potraumatický stres) , choroby poruchy osobnosti (poruchy ovládání podnětů, trichotelomanie), obezita, anorexie, bulimie, premenstruační syndrom, sexuální poruchy, alkoholismus, tabakismus, autismus, deficit pozornosti, hyperaktivitni porucha, migréna, poruchy paměti (zhoršení paměti související s věkem, presenilní a senilní demence), patologická agrese, schizofrenie, endokrinní choroby (například hyperprolaktinemie), mrtvice, dyskinese, Parkinsonova choroba, poruchy termoregulace, bolest a *· *· 99 ·· «« 99 «99 9 9 9«« «99» · 9 9 9 9999
9 99 9 · 9 999999
9 9 9 9 9 9 ···· 9999 99 999« 99 99 hypertense. Další příklady chorob zprostředkovaných
5-hydroxytryptaminem jsou močová inkontinence, vasospasmus a kontrolu růstu nádorů (například u rakoviny plic).
Způsoby přípravy
Vynález se také týká způsobů přípravy sloučenin vzorce (I) . V průběhu dále popsaných způsobů se rozumí, Že tam kde je to vhodné se připojují k reagujícím složkám a meziproduktům vhodné chránící skupiny které se pak odstraňují, přičemž se používají způsoby snadno pochopitelné pracovníkům v oboru organické syntézy. Obvyklé způsoby použití těchto chránících skupin rovněž jako příklady vhodných chránících skupin jsou popsány například v práci Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991.
Níže uvedené způsoby pro substituci v poloze 8 lze aplikovat také pro substituci v poloze 5,
Způsoby přípravy meziproduktů
1.
(i) Benzylací sloučeniny vzorce (II) bud ve formě racematu nebo ve formě enantiomeru
(II) kterou lze provést reakcí s vhodným benzylačním prostředkem
9 «9 * ·
J · 9 9 9 9 · 9 9 9 9 · • 9 * · 9 « ΐ| » • ·' 9 “* 9 « 99*999
9 «99 4 ·
9·9· 999» 9· 9999 9· ·» například s benzylhalogenidem jako je benzylbromid nebo benzylchlorid nebo s aktivovaným alkoholem například s benzylmesylatem nebo benzy1tosylatem se ziská sloučenina vzorce (III). Tuto reakci lze uskutečnit s použitím baze nebo soli sloučeniny (II) ve vhodném rozpouštědle například v Ν,Ν-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu a vhodné baze například NaOH, NaHCCh, K2CO3 nebo trialkylaminu jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí + 20 °C až + 150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, například jodidu draselného nebo jodidu sodného může zvýšit rychlost reakce. Dusík ve sloučenině (II) lze také chránit redukční alkylací pomocí arylaldehydu v přítomnosti redukčního činidla jako je kyantrihydrogenboritan sodný, tetrahydrogenboritan sodný nebo katalyticky pomocí H2 a vhodného katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, dioxanu, methanolu nebo ethanolu Ke katalýze tvorby iminu/enaminu lze použít proton-donoru jako je kyselina p-toluensulfonová a rychlost reakce vedoucí ke sloučenině (III) lze zvýšit úpravou pH na slabě kyselou hodnotu použitím vhodné kyseliny jako je kyselina octová.
(ii) Demethylací sloučeniny vzorce (III)
(III) se získá sloučenina vzorce (IV) a tuto reakci lze provést zpracováním uvedené sloučeniny s kyselým činidlem jako je • 4 4« 44 44
44 4 4 4»· • 4 4 4 « 4 4 • * 4 4 444444
4 4 4 4 •4 4444 4» ·4 vodný HBr, ΗΙ, HBr/CH3COOH, BBr3, A1C13, pyridin-HCl nebo s bazickým nukleofilním činidlem jako je CH3C&H4S nebo CzHsS ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem může být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat v rozmezí -78 °C až 60 °C.
(iii) Konverzi sloučeniny vzorce (IV) na sloučeninu
(IV) (V) lze provést reakcí se sloučeninou vzorce (VI)
(VI) kde X znamená odštěpítelnou skupinu například halogen jako chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu jako je p-toluensulfonyloxyskupina, a Ra a Rb znamenají vodík nebo nižší alkylovou skupinu například methylskupinu. Tento
4
4» ·4 · · 4 4
4 4
4 4 4
4 4 *4 · 4 ·· ··
I 4 4 4 • 4 4 4 «44 444 • 4
4 4 4 způsob lze provést se solí sloučeniny vzorce (IV) získané reakcí s baží jako je K2CO3, Na2CO3, KOH, NaOH, BuLi nebo NaH Reakci lze provést ve vhodném rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan, N,N-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, benzen nebo petrolether, přičemž reakce probíhá mezi + 20 °C až + 150 °C.
(iv) Transformaci sloučeniny vzorce (V) na sloučeninu vzorce (VII)
(VII) lze provést ve vhodném rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan, 1,1,3,3-tetramethylmočovina, tetrahydrofuran nebo hexamethy1triamid kyseliny fosforečné pomocí vhodné baze, například K2CO3, KOH, terč.butoxidu draselného nebo NaH při teplotě v rozmezí + 20 °C až 150 °C.
Přítomnost ko-rozpouštědla jako je 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidon nebo hexamethy1triamid kyseliny fosforečné přítomného v rozpouštědle ve vhodné koncentraci může zvýšit rychlost reakce.
(v) Hydrolýzu sloučeniny vzorce (VII) na sloučeninu «» «« «· «» ·· ·«
4*4 4 ·· 4 44··
4 44 * · 4 4 4 • 4 4 · 4 4 « 444444
4 4 4 4 · · vzorce (VIII) lze provést za kyselých podmínek s použitím kyselin jako jsou H2SO4, HC1 nebo HBr ve vhodném rozpouštědle, například v H2O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsích, přičemž reakce probíhá mezi + 20 °C až + 100 °C, nebo za bazických podmínek s použitím baží jako jsou NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle, například v H2O, ethanolu, methanolu nebo jejich směsích, přičemž reakce probíhá při teplotě mezi + 20 °C až + 100 oc.
(vi) Konverzi sloučeniny vzorce (VIII) na sloučeninu vzorce (IX)
(VIII) (IX) lze provést
a) reakcí se sloučeninou vzorce (X)
O
HO
HO
N-FL
O (X) •t ·· ·· ·· « · · · · · t
Λ 9 9 · 9 9 '« · · · ······· * · 999 9 k>V ·« • 9 · · • · · 9
99 999
9 ♦· kde Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu. Způsob lze provést ve vhodném rozpouštědle, například v aprotickém/bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, za přítomnosti kopulačního činidla jako je N,N1-karbonyldiimidazol, přičemž reakce může probíhat mezi + 20 °C až + 130 °C. Po této reakci následuje redukce imidu vhodným redukčním prostředkem, například L1AIH4, ve vhodném rozpouštědle, například v diethyletheru nebo tetrahydrofuranu při teplotě mezi + 20 °C až teplotě zpětného toku, nebo
b) reakcí se sloučeninou vzorce (XI)
kde X znamená odštěpitelnou skupinu například halogen, jako je chlor nebo brom, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu jako je p-toluensulfonyloxyskupina a Ri znamená Ci-Cóalkylskupinu nebo C3-C&cykloalkylskupinu. Tento způsob lze provést ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, butanol,
Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu s vhodnou baží, například s K2CO3, NaHCO3 nebo KOH, přičemž reakce může probíhat při + 20 °C až + 150 °C.
Alternativně lze sloučeninu vzorce (IX) připravit * · »» Φ φ «· ·» 8 9
8 9 * Φ ♦ · Φ Φ Φ · ·
Φ · ΦΦ Φ Φ Φ · Φ
Φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ 989889
8 9 8 8 8 Φ (vii) benzylací sloučeniny vzorce (XV) bud ve formě racematu nebo ve formě enantiomeru,
(XV) kde Rc znamená halogen jako je brom nebo jod, nebo trifluormethylsulfonyloxyskupinu, reakcí s vhodným benzylačním prostředkem například benzylhalogenidem jako je benzylbromid nebo benzylchlorid nebo aktivovaným alkoholem například benzylmesylatem nebo benzy1tosylatem za získání sloučeniny vzorce (XVI). Reakci lze provést s použitím soli nebo baze sloučeniny (XV) ve vhodném rozpouštědle, například v N,N-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu s vhodnou baží jako je například NaOH, NaHCCb, K2CO3 nebo trialkylamin jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí + 20 °C až + 150 °C. Přítomnost vhodného katalyzátoru, například jodidu alkalického kovu jako je jodid draselný nebo jodid sodný může rychlost reakce zvýšit.
Dusík ve sloučenině (XV) může být chráněn redukční alkylací s arylaldehydem v přítomnosti redukčního činidla jako je kyantrihydrogenboritan sodný, tetrahydrogenboritan sodný, nebo katalyticky pomocí H2 a vhodného katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran, dioxan, methanol nebo ethanol. Ke katalýze tvorby iminu/enaminu lze použít proton-donoru jako je kyselina ft· ·· ·4 ·· ·· ·· • · β 4 4 4 4 4 ftft·· • · 4 4 · ···· • 4 ·· · · 4 444444
4 · 4 4 4 · ******** ·♦ ···· ftft ·· ρ-toluensulfonová, a úprava pH do slabě kyselé oblasti vhodnou kyselinou jako je kyselina octová může reakci vedoucí ke sloučenině (XVI) urychlit.
(XVI) (IX) (viii) Konverzi sloučeniny vzorce (XVI) na sloučeninu vzorce (IX), kde Ri znamená Ci-Cóalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, lze provést reakcí se sloučeninou vzorce (XVII) .
H
«i (XVII)
Tento způsob lze provést ve vhodném rozpouštědle například v aprotickém rozpouštědle jako je například benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, s vhodnou baží jako je terc.butoxid sodný nebo 1 ithium-bis(trimethyl9 9 · 9 9 9 9 9 99 99
9999 9999 999 9 • 9 99 9 9999
9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 silyl)amid v přítomnosti vhodného paladiového katalyzátoru jako je PdX2, L2Pd(0) nebo L,2PdX2, kde X znamená halogen jako je chlor nebo brom a L znamená vhodný ligand jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, tri fenylarsin nebo benzylidenaceton a s nebo bez přídavku ligandu L’, jakým je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylf osf in, 2,2'-bi s(difenylfosf ino)-1,1'-binaf talen (bud jako racemat nebo jako enantiomer) nebo trifenylarsin, přičemž reakce může probíhat při teplotě mezi + 20 °C až + 150 °C a vede ke sloučenině vzorce (IX).
Konverze sloučeniny (XVI) na (IX) může také probíhat způsobem transformace (XVII) na aminostannan nebo aminoboran jako je (Ν,Ν-diethylamino)tributylcín a tris(dimethylamino)boran, ve vhodném rozpouštědle, například aprotickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, a potom s použitím podobných podmínek jaké jsou uvedeny výše se získá sloučenina vzorce (IX).
Sloučeninu vzorce (IX) lze také připravit (ix) alkylací sloučeniny vzorce (XIII), ve které Ri znamená vodík, vhodným alkylačním činidlem jako je Ri-L, kde L znamená odštěpítelnou skupinu, například atom halogenu jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu jako je p-toluensulfonyloxyskupina a Ri znamená
Ci-Cealkylskupinu. Reakci lze provést ve vhodném rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, s vhodnou baží jako je K2CO3, NaHCCb, NaOH nebo trialkylamin jako je triethylamin. Reakci lze provést při teplotě v rozmezí + 20 °C až + 120 °C.
• 9 9« 99 ·· ·· ··
9 9 · 9 9 9 9 9999
9 99 9 9999
9999 99 999 999
9 9 9 9 9 9
99999999 99 9999 99 99
Alternativně, (x) lze provést konverzi sloučeniny vzorce (XIII), ve které Ri znamená vodík na sloučeninu vzorce (IX), redukční alkylací sloučeninou Ri-CHO, ve které Ri znamená vodík nebo Ci-Csalkylovou skupinu, nebo s C3-C6cyklickým ketonem, v přítomnosti redukčního činidla jako je kyantrihydrogenboritan sodný, tetrahydrogenboritan sodný nebo pomocí H2 katalyzovaného vhodným katalyzátorem obsahujícím paladium, platinu, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran, dioxan, methanol nebo ethanol. Pro katalýzu tvorby imin/enamin lze použit proton-donoru jako je kyselina p-toluensulfonová a úpravou pH do slabě kyselé oblasti vhodnou kyselinou jakou je kyselina octová lze reakci, vedoucí ke sloučenině (IX) zrychlit.
(xi) konverzi provést
V případě, kdy Ri sloučeniny vzorce znamená methylskupinu, lze (XIII) na sloučeninu vzorce (IX)
R
β (XLVI)
a) konverzí sloučeniny vzorce (XIII) na sloučeninu vzorce (XLVI), ve které Re znamená Ci-C&alkylovou skupinu, s činidlem jako je alkylchlorformiat, například φ Φ φ · φ · · φ φφ φφ φ · φ · φφφφ φφφφ φ φ φφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ «φφ φφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ ethylchlorformiat, v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dioxan nebo diethylether a s vhodnou baží jako je K2CO3, NaHC03, NaOH nebo trialkylamin jako je triethylamin při teplotě reakce mezi -20 °C až + 60 °C s následnou
b) redukcí sloučeniny vzorce (XLVI) na sloučeninu vzorce (IX) vhodným redukčním činidlem jako je 1 ithiumaluminiumhydrid ve vhodném rozpouštědle jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě mezi + 20 °C až teplotě zpětného toku.
(xii) Konverzi sloučeniny vzorce (IX) na sloučeninu vzorce (XII
NH2 R1 (xii) kde Ri znamená Ci-Cóalkylovou skupinu nebo C3~C6cykloalkylovou skupinu, lze provést
a) hydrogenací s použitím katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu, rhodium nebo nikl, ve vhodném rozpouštědle jako je například kyselina octová nebo ethanol, při teplotě reakce mezi + 20 °C až + 120 °C, nebo
b) debenzylací ve vhodném rozpouštědle jako je methanol a
4
4 4
44 • · 4 · 4
4 ·
4 · · • 4 4
44
4 4 4
4 4 4 • 4 4 · 4 4
4
44 v přítomnosti amoniumformiatu a Pd/C a reakční teplotě mezi + 20 °C až teplotě zpětného toku.
(XIII) (xiii) V případě, kdy Ri znamená vodík, lze konverzi sloučeniny vzorce (VIII) na sloučeninu vzorce (XIII) provést reakcí se sloučeninou (XI), kde X znamená odštěpitelnou skupinu, například halogen jako je chlor nebo brom, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu jako je p-toluensulfonyloxyskupina a Ri znamená vodík. Postup lze provést ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, butanol, N,N-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu s vhodnou baží jako je například K2CO3, NaHC03 nebo KOH přičemž reakce probíhá mezi + 20 °C až!50 <>C.
(xiv) Konverzi sloučeniny vzorce (XIII), znamená vodík na sloučeninu vzorce (XIV), ve které Ri
N-(Bn)2
(XUi) (XIV) • φ φφ • · φφ φ φ ·· ···· ve které Rd znamená vhodnou chránící skupinu lze provést
a) hydrogenací s použitím katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle jako je například kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě mezi + 20 °C až + 120 °C, nebo
b) debenzylací ve vhodném rozpouštědle jako je methanol v přítomnosti amoniumformiatu a Pd/C a při reakční teplotě mezi + 20 °c až teplotě zpětného toku.
Po uvedené reakci se provede chránění piperazinového kruhu v prostředí vhodného rozpouštědla jako je například methylenchlorid nebo chloroform, vhodným chránícím činidlem jako je například di-terc.butyldikarbonat a s vhodnou baží jako je například triethylamin nebo K2CO3 a při teplotě mezi - 20 °C až + 60 °C, čímž se získá sloučenina vzorce (XIV).
(XVI) (XVIII) (xv) konverzí sloučeniny vzorce (XVI) na sloučeninu vzorce (XVIII) , ve které Rd znamená vhodnou chránící skupinu ·· *· *« ·4 ·· 44
4·44 <4·· · 4 · 4 · · · · · · · · • · ·· 4 · · ······ · 4 4 · 4 4 jako je benzylová skupina nebo terč.butyloxykarbonylová skupina provedenou reakcí se sloučeninou vzorce (XIX).
H
(XIX)
Tento způsob lze provést ve vhodném rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid, s vhodnou baží jako je terc.butoxid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid lithný v přítomnosti vhodného paladiového katalyzátoru jako je PdX2, Í2Pd(0) nebo L2PdX2, kde X znamená halogen jako je chlor nebo brom a L znamená vhodný ligand jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzylidenaceton a s nebo bez přidání ligandu L' jako je trifenylfosfin tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (bud ve formě racematu nebo ve formě enantiomeru) nebo trifenylarsin, kdy reakce může probíhat při teplotě mezi + 20 °C až + 150 °C a vede k získání sloučeniny vzorce (XVIII).
Konverzi (XVI) na (XVIII) lze také uskutečnit způsobem transformace (XIX) na aminostannan nebo aminoboran s použitím činidel jako je (Ν,Ν-diethylamino)tributylcín a tris(dimethylamino)boran, ve vhodném rozpouštědle například v aprotickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo Ν,Ν-dimethylformamid a potom s použitím ·· ···· ·· ·· • · · · podobných podmínek jaké jsou uvedeny výše za získání sloučeniny vzorce (XVIII).
(XVIII) (XX) (xvi) Konverzi sloučeniny vzorce (XVIII) na sloučeninu vzorce (XX) lze provést odstraněním chránící skupiny Rd ze sloučeniny vzorce (XVIII) způsoby známými v oboru jako
a) hydrolýzou terč.butyloxykarbonylové skupiny ve vhodném rozpouštědle jako je například dichlormethan nebo chloroform pomocí vhodné kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, při teplotě mezi + 20 °C až + 60 °C a následným
b) štěpením benzylskupin hydrogenací s vhodným katalyzátorem obsahujícím paladium, rhodium, platinu nebo nikl, ve vhodném rozpouštědlu jako je například kyselina octová nebo ethanol, při teplotě mezi + 20 °C až + 120 °C, nebo alternativně
c) debenzylací ve vhodném rozpouštědle jako je methanol v přítomnosti amoniumformiatu a Pd/C a při reakční teplotě mezi + 20 °C a teplotou zpětného toku.
·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · « ···· ···· • · ·· · ···· • · · · · · · ······ • · · · · · · ···· ···· ·· ···· ·· ··
Po uvedené reakci se provede chránění piperazinového kruhu v prostředí vhodného rozpouštědla jako methylenchlorid nebo chloroform pomocí vhodného chránícího činidla, například di-terc.butylkarbonatu s vhodnou baží, jako je triethylamin nebo K2CO3 při teplotě v rozmezí - 20 °C až + 60 °C za tvorby sloučeniny vzorce (XIV).
2.
(i) Halogenaci sloučeniny vzorce (XXI) bud ve formě racematu nebo ve formě enantiomeru
(XXI) (XXII) za tvorby sloučeniny vzorce (XXII) lze provést aromatickou elektrofilní substitucí s použitím halogenačního činidla jako je Br2, CI2, I2, IC1, nebo SO2CI2. Reakci lze provést s použitím baze nebo soli sloučeniny (XXI) ve vhodném rozpouštědle jako je například kyselina octová, HCl/ethanol nebo voda, s použitím nebo bez použití vhodné baze jako je například octan alkalického kovu a při reakční teplotě mezi 20 °C a teplotou místnosti.
(Βη)2
Hal • 4 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4
4444
44
4
44 (XXIII) (ii) Benzylaci sloučeniny vzorce (XXII) bud ve formě racematu nebo ve formě enantiomeru za tvorby sloučeniny vzorce (XXIII) lze provést reakcí s vhodným benzylačním činidlem například benzylhalogenidem jako je benzylbromid nebo benzy1chlorid. Reakci lze provést s použitím soli nebo baze sloučeniny (XXII) ve vhodném rozpouštědle, například v Ν,Ν-dimethylformamidu, acetonu nebo acetonitrilu s vhodnou bázi jako je triethylamin, NaOH, NaHCO3 nebo K2CO3 při teplotě v rozmezí + 20 °C až + 150 °C. Rychlost reakce lze zvýšit přítomností vhodného katalyzátoru například halogenidu alkalického kovu jako je jodid draselný nebo jodid sodný.
Dusík ve sloučenině (XXII) lze rovněž chránit redukční alkylací pomocí arylaldehydu v přítomnosti redukčního činidla jako je kyantrihydrogenboritan sodný, tetrahydrogenboritan sodný nebo katalytickým způsobem pomocí H2 a vhodného katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran, dioxan, methanol nebo ethanol. Ke katalýze tvorby imin/enamin lze použít proton-donoru jako je kyselina p-toluensulfonová a úpravou pH do slabě kyselé oblasti vhodnou kyselinou jako je ·· «· «« ·· ·· «· ····> · · · « · · · · • · · * · φφφφ « φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ » φ » φ φ φ φ φφφφφφφφ φφ φφφφ φφ kyselina octová lze zvýšit rychlost reakce vedoucí ke sloučenině (XXIII) .
(XXIV) (iii) Konverzi sloučeniny vzorce (XXIII) na sloučeninu vzorce (XXIV) , kde Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu lze provést výměnou kov-halogen, ve vhodném bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether s použitím vhodného alkyllithia nebo kovu jako je například butyl1ithium, třísky lithia nebo hořčíku, potom zpracováním s vhodným piperidonem jako je N-methy1-4-piperidon a následným vhodným vhodným zpracováním. Reakci lze provést při teplotě v rozmezí -78 °C až do teploty místnosti.
(XXV) ftft · · · · · β · · ftft • · ft ft ftft·· «·« · • · · · · · ft ftft • · · · · · ,» ftftft ftftft • ft ftftft ftft •ftftft ···· ftft ···· ft* ftft (iv) Sloučeninu vzorce (XXIV) lze redukovat na sloučeninu vzorce (XXV) zpracováním s vhodným redukčním činidlem jako je tetrahydrogenboritan sodný a protonačním činidlem jako je CF3COOH, CF3SO3H nebo HCOOH ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo diethylether. Reakci lze provést při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku.
(XXVI) (v) Demethylaci sloučeniny vzorce (XXV) za tvorby sloučeniny vzorce (XXVI) lze provést zpracováním této sloučeniny s kyselým činidlem jako je vodný HBr, HI, HBr/kyselina octová, BBr3, AICI3, pyridin-HCl, nebo s bazickým nukleofilním činidlem jako je C2H5S“ nebo CH3C6H4S- ve vhodném rozpouštědle. Vhodným rozpouštědlem může být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat při teplotě mezi -78 °C až + 60 °C.
• ς* Φ Φ · · ί* ΦΦΦΦ # · · · · φ · ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ ΦΦ Φ Φ »Φ · φ » · « φ · φ φ φ φ φ · · * φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ΦΦΦΦ ···· ·ν
(XXVII) (vi) Konverzi sloučeniny vzorce (XXVI) na sloučeninu vzorce (XXVII) lze provést pomocí sloučeniny jako je anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chlorid uhličitý v přítomnosti baze jako je 2,4,6-kolidin, triethylamin nebo pyridin při teplotě reakce v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.
(XXVIII) (vii) Konverzi sloučeniny vzorce (XXVII) na sloučeninu vzorce (XXVIII) lze provést • 4 44 «· 44 44 44 • 444 444« 4444 · 44 » · · 4 4
4 44 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
a) hydrogenaci s použitím katalyzátoru jako je paladium, platina, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle jako je kyselina octová nebo ethanol při teplotě reakce mezi + 20 °C až 120 OC, nebo
b) reakcí ve vhodném rozpouštědle jako methanol v přítomnosti amoniumformiatu a Pd/C a při teplotě reakce mezi + 20 °C a teplotou zpětného toku.
Alternativně lze sloučeninu vzorce (XXVIII) připravit
(XXIX) (viii) konverzí sloučeniny vzorce (XVI), kde Rc znamená halogen jako je brom, na sloučeninu vzorce (XXIX) kde Ri znamená Ci-C6alkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu. Konverzi lze provést výměnou kov-halogen ve vhodném bezvodém rozpouštědlo jako je tetrahydrofuran nebo diethylether s použitím vhodného alkyllithia nebo kovu například butyllithia, třísek lithia nebo hořčíku, a potom zpracováním s vhodným piperidonem jako je N-methy1-4-piperidon a následným vhodným zpracováním. Reakci lze provést při reakční teplotě v rozmezí - 78°C do teploty místnosti.
9 ·· 9· ·· 9 9 99 «99 9 * · · · 9 9 9 9 « · 99 · · · 9 9
9 Λ 9 · 9 V «99999
9 9 9 9 9 9
(XXX) (ix) Sloučeninu vzorce (XXIX) lze redukovat na sloučeninu vzorce (XXX) zpracováním s vhodným redukčním činidlem jako je tetrahydrogenboritan sodný a protonačním činidlem jako je CF3COOH, CF3SO3H nebo HCOOH ve vhodném rozpouštědlo jako je tetrahydrofuran nebo diethyl ether. Reakci lze provést při reakční teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku.
(x) Konverzi sloučeniny vzorce (XXX) na sloučeninu vzorce (XXVIII) kde Ri znamená Ci-Csalkylovou skupinu nebo C3-Cscykloalky1ovou skupinu, lze provést
a) hydrogenací s použitím katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu, rhodium nebo nikl ve vhodném rozpouštědle jako je například kyselina octová nebo ethanol, při reakční teplotě v rozmezí od + 20 °C do + 120 °C, nebo
b) debenzylací ve vhodném rozpouštědle jako je methanol v přítomnosti amoniumformiatu a Pd/C a při reakční teplotě v rozmezí od + 20 °C do teploty zpětného toku.
3.
(i) Konverzi sloučeniny vzorce (XXXI), která je popsaná v práci Sunkyung L., Stewart P„ David E.N. , Synth.Commun.
1995, 25(18), 2775-2780, kde chráněný keton může být chráněn formou ketalů, cyklických nebo acyklických, nebo jinými chránícími skupinami známými pracovníkům v oboru (viz
T.W.Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991), na sloučeninu vzorce (XXXII)
Br (XXXI) kde Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu lze provést reakcí se
skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou sloučeninou vzorce (XVII).
N
I *1 (XVII)
Tento způsob lze uskutečnit ve vhodném rozpouštědle, ·» φφ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφφ «φφφ φ » φ» φ φφφφ φ φ φφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ například v aprotickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran nebo N,N-dimethy1 formamid s vhodnou baží jako je terc.butoxid sodný nebo bis(trimethy1silyl)amid lithia, v přítomnosti vhodného paladiového katalyzátoru jako je PdX2, L2Pd(0) nebo L2PdX2, kde X znamená halogen jako je chlor nebo brom a L znamená vhodný ligand jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, trifenylarsin nebo dibenzy1idenaceton a s přídavkem nebo bez přídavku ligandu L', jako je trifenylfosfin, tri-o-tolylfosfin, trifurylfosfin, 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftalen (bud ve formě racematu nebo ve formě enantiomeru) nebo trifenylarsin, přičemž reakce za tvorby sloučeniny vzorce (XXXII) může probíhat při teplotě mezi + 20 °C až + 150 °C.
Konverzi (XXXI) na (XXXII) lze také provést cestou transformace (XVII) na aminostannan nebo aminoboran s použitím činidel jako je (N,N-diethylamino)tributylcín a tris(dimethylamino)boran ve vodném rozpouštědle, například v aprotickém rozpouštědle jako je benzen, toluen, dioxan, tetrahydrofuran, nebo N,n-dimethylformamida a potom s použitím podobných podmínek jaké jsou uvedeny výše za tvorby sloučeniny vzorce (XXXII).
I
R, (XXXIII) ·· 99 99 99 99 99
99 9 9 99 9 9 99 9
9 99 9 9999
-9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99 (ii) Konverzi sloučeniny vzorce(XXXII) na sloučeninu vzorce (XXXIII) lze provést s použitím vhodné vodné kyseliny jako je HC1, HBr nebo kyselina octová při reakční teplotě v rozmezí od + 20 °C do do teploty zpětného toku, nebo jinými způsoby známými pracovníkům v oboru (viz T.W.Greene,
Wiley-Interscience, New York, 1991).
I
R!
(XXXIV)
Po reakci uvedené výše následuje konverze ketonu vzorce (XXXIII) na sloučeninu vzorce (XXXIV), která se provede reakcí s vhodným kyanačním činidlem jako je tosylmethy1-isokyanid, v přítomnosti vhodné baze, například terč.butoxidu draselného, ve vhodném rozpouštědle, jako je 1,2-dimethoxyethan, dimethylsulfoxid nebo hexamethy1triamid kyeliny fosforečné, s obsahem menšího množství alkoholu jako je methanol, ethanol nebo terč.butanol, při teplotě v rozmezí od 0 °C do + 100 °C, nebo se použije způsob přes tvorbu kyanhydrinu a následnou konverzi na sloučeninu vzorce (XXXIV)
4 4 4 4 44 4 4 44 4
4 44 4 4444 • 4 44 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
44444444 44 4444 44 44
(XXXV) (iii) Hydrolýza sločeniny vzorce (XXXIV) na sloučeninu vzorce (XXXV) může být provedena za kyselých podmínek s použitím kyselin jako je H2SO4, HC1, HBr, ve vhodném rozpouštědle jako je H2O, ethanol, methanol, kyselina octová nebo jejich směsi, přičemž reakce může probíhat při teplotě v rozmezí od + 20 OC do teploty zpětného toku, nebo za bazických podmínek s použitím baží jako je NaOH nebo KOH ve vhodném rozpouštědle jako je H2O, ethanol, methanol nebo jejich směsi při teplotě v rozmezí od + 20 °C do teploty zpětného toku.
(i) Nitrace sloučeniny vzorce (XXXVI) popsané v práci Johnson D.W., Mander L.N., Aust.J.Chem. 1974, 27, 1277-1286, bud ve formě racematu nebo ve formě enantiomeru, vedoucí k tvorbě sloučeniny vzorce (XXXVII)
4 4 4 · 4 · · 4 4 4 4 • · ·· · ···· • 4 44 4 · · · · 4 4 · 4
4 4 4 4 4 4
4444 4·4· ·· 4444 4· 44
(XXXVI) (XXXVII) kde Re znamená Ci-Cealkyl, může být provedena aromatickou elektrofilní substitucí s použitím vhodného nitračního činidla jako je kyselina dusičná nebo kyselina dusičná a kyselina sírová, ve vhodném rozpouštědle jako je například kyselina octová, anhydrid kyseliny octové nebo voda, při reakční teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty místnosti.
(ii) Demethylaci sloučeniny vzorce (XXXVII) vedoucí ke sloučenině vzorce (XXXVIII)
(XXXVIII) ·· ·· ·· ·· ·· 99 • ♦ · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99 lze provést zpracováním této sloučeniny s kyselým činidlem jako je vodný HBr, HI, HBr/CH3C00H, BBr3, AICI3, pyridin-HCl nebo s bazickým nukleofilním činidlem jako je CH3C6H4S nebo C2H5S··. Vhodným rozpouštědlem může být methylenchlorid nebo chloroform a reakce může probíhat v rozmezí od -78 °C do 60 °C.
Během demethylace sloučeniny (XXXVII) může docházet k hydrolýze a kyselá složka pak může být zpětně převedena na esterovou způsoby známými pracovníkům v oboru (viz T.W.Greene Wiley-Interscience, New York, 1991).
(iii) Konverzi sloučeniny vzorce (XXXVIII) na sloučeninu vzorce (XXXIX)
(XXXIX) lze provést reakcí s aktivovaným trifluormethansulfonovým činidlem například s anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform nebo chlorid uhličitý, v přítomnosti vhodné baze jako je triethylamin, pyridin nebo 2,4,6-kolidin při reakční teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty místnosti.
(iv) Konverzi sloučeniny vzorce (XXXIX) na sloučeninu • · ·· φφ φ φ « • φφ • φ φφφ φ
φ φ vzorce(XL) lze provést
(XL)
a) hydrogenací s použitím katalyzátoru obsahujícího paladium, platinu nebo nikl ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, methanol nebo kyselina octová, při teplotě v rozmezí od + 20 °C do + 120 <>C, nebo
b) reakcí probíhající ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, v přítomnosti amoniumformiatu, jako je triethylamoniumformiat a v přítomnosti Pd/C při reakční teplotě v rozmezí od + 20 °C do teploty zpětného toku.
(v) Konverzi sloučeniny vzorce (XL) na sloučeninu vzorce (XLI)
R1 (XLI) lze provést reakcí sloučeniny vzorce (XI)
kde X znamená odštěpítelnou skupinu například halogen jako je chlor nebo brom, nebo alkan- nbo arensulfonyloxyskupinu, a Ri znamená vodík, Ci-Cóalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu. Tento způsoblze provést ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol, butanol, Ν,Ν-dimethylformamid, acetonitril nebo směs vody a acetonitrilu s vhodnou baží jako je například K2CO3, NaHC03 nebo KOH, a reakce může probíhat při teplotě v rozmezí od + 20 °C do + 150 °C.
Během cyklizační reakce (XL) může docházet k hydrolýze esteru.
I (XXXV) • · «φ φ » φφ φφ φφ φ φφ φ φ φφ φ φ φφ φ (vi) Hydrolýzu sloučeniny vzorce (XLI) lze provést za kyselých podmínek s použitím kyselin jako je H2SO4, HC1, HBr, ve vhodném rozpouštědle jako je H2O, ethanol, methanol, kyselina octová nebo jejich směsi, při teplotě v rozmezí od + 20 °C do teploty zpětného toku, nebo za bazických podmínek s použitím baží jako je NaOH nebo KOH, ve vhodném rozpouštědle jako je H2O, ethanol, methanol nebo jejich směsi, při teplotě v rozmezí od + 20 °C do teploty zpětného toku, čímž se získá sloučenina vzorce (XXXV), ve které Ri znamená vodík, Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu.
(vii) Jestliže Ri znamená vodík, lze sloučeninu vzorce (XXXV) převést na její chráněnou formu vzorce (XLII) kde Rd znamená chránící skupinu
(XXXV) (XLII) reakcí s vhodným chránícím činidlem jako je di-terc.buty1-dikarbonat, ve vhodném rozpouštědle jako je například methylenchlorid nebo chloroform s vhodnou baží jako je triethylamin nebo K2CO3, při teplotě v rozmezí od -20 °C do +60 OC.
·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · ···· ·· · • ·
(XII) (XLIII) (i) Konverzi sloučeniny vzorce (XII), kde Ri znamená Ci-Cealkylovou nebo C3~C6cykloalkylovou skupinu na sloučeninu vzorce (XLIII) lze provést alkylací sloučeniny vzorce (XII) vhodným alkylačním činidlem jako je R2-Z, kde Z znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu například halogen, jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkan- nebo arensulfonyloxyskupinu jako je p-toluensulfonyloxyskupina a R2 znamená Ci-Cealkylovou skupinu. Reakci lze provést ve vhodném rozpouštědle jako je N,N-dimethy1formamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran, s vhodnou baží, jako je K2CO3, NaHCO3, NaOH nebo trialkylamin jako je triethylamin. Reakci lze provést při teplotě v rozmezí od + 20 °C do + 120 <>C.
(ii) V případě, kdy R2 znamená methylovou skupinu, lze konverzi sloučeniny (XII) na sloučeninu (XLIII) provést ·· ·· ·« ·· ·· ··
9 9 9 9999 9999
9 99 9 9999
9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
I (XLIV)
a) konverzí sloučeniny vzorce (XII) na sloučeninu vzorce (XLIV), kde Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, a Re je Ci-Cď alkylová skupina, pomocí činidla jako je alkylchlorformiat například ethylchlorformiat, v rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, dioxan nebo diethylether, s vhodnou baží, jako je K2CO3, NaHC03, NaOH nebo trialkylamin jako je triethylamin, při reakční teplotě v rozmezí - 20 °C až + 60 °C, s následnou redukcí
b) redukcí sloučeniny vzorce (XLIV) na sloučeninu vzorce (XLIII) vhodným redukčním činidlem jako je například ithiumaluminiumhydrid, ve vhodném rozpouštědle jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí od + 20 °C do teploty zpětného toku.
Způsoby přípravy konečných produktů
Způsob A(i):
·· ·· ·· • · · · ···· • ··· · ····· · • · ··· ···· ·«·· ·· ····
I ftft · » ftft · ftftft ftftft
(XII) (I) (XXVII)
Acylaci sloučeniny vzorce (XII), kde X znamená N, nebo sloučeniny vzorce (XXVIII), kde X znamená CH, a Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, lze provést pomocí vhodně aktivované karboxylové kyselině, R3-COL, kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a L znamená odštěpítelnou skupinu jako je halogen, například chlor, ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou baží například trialkylaminem jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od - 20 °C do teploty zpětného toku, nebo s použitím karboxylové kyseliny, R3-COOH, kde R3 má význam uvedený v nároku 1, s aktivačním činidlem například N,N1-karbonyldiimidazolem nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem, ve vhodném rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, přičemž reakci lze provést při teplotě v rozmezí + 20 °C až + 150 °C, a získá se tak sloučenina podle vynálezu vzorce (I), kde Y znamená NR2CO, kde R2 znamená vodík, a X znamená N nebo CH a Ri znamená Ci-Céalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, a R3 má význam uvedený v nároku 1.
(XlVa)
Acylací sloučeniny vzorce (XlVa), kde X znamená N nebo CH a Ra znamená chránící skupinu, kterou lze provést pomocí vhodně aktivované karboxylové kyseliny R3-COL, kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a L znamená odštěpitelnou skupinu jako je halogen například chlor, ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou baží, například s trialkylaminem jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od -20 °C do teploty zpětného toku, nebo s použitím karboxylové kyseliny R3COOH, kde R3 má význam uvedený v nároku 1, s aktivačním činidlem například Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem nebo N,N'-dicyklohexylkarbodiimidem, ve vhodném rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od· + 20 °C do + 150 °C, s následným odstraněním chránící skupiny Ra hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform pomoci vhodné kyseliny jako je kyselina trifluoroctová při teplotě v rozmezí od + 20 °C do + °C, se získá sloučenina podle vynálezu vzorce (I) ve které Y znamená NR2CO, Ri a R2 znamenají vodík, X a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
φ· • · · db • «i • Φ
Ι· ·· • Φ Φ ·
Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦΦ · · φΦ ΦΦ
Způsob A(iii)
(XLIIIa) (I)
Acylací sloučeniny vzorce (XLIIIa), kde X znamená N nebo CH a Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo
Ci-Cscykloalkylovou skupinu, R2 znamená Ci-Cealkylovou skupinu, kterou lze provést pomocí vhodně aktivované karboxylové kyseliny R3-COL, kde R3 má význam uvedený v nároku 1 a L znamená odštěpítelnou skupinu jako je halogen například chlor, ve vhodném rozpouštědle jako methylenchlorid nebo chloroform, s vhodnou baží, například s trialkylaminem jako je triethylamin, při teplotě v rozmezí od - 20 °C do teploty zpětného toku, s použitím karboxylové kyseliny R3COOH, kde R3 má význam uvedený v nároku 1, nebo s použitím aktivačního činidla například N,N'-karbonyIdiimidazolu nebo N,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, ve vhodném rozpouštědle jako je N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od + 20 °C do +
150 °C, se získá sloučenina podle vynálezu vzorce (I) ve které Y znamená NR2CO, R2 znamená Ci-Cealkylovou skupinu, Ri znamená Ci-Cůalkylovou skupinu nebo C3~C6cykloalkylovou skupinu, a X a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
(XXXVa)
Konverzi sloučeniny vzorce (XXXVa), kde X znamená N nebo CH a Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3~C6cykloalkylovou skupinu, na sloučeninu vzorce (I) podle vynálezu, kde Y znamená CONR2, R2 znamená vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu a X a R3 mají význam uvedený v nároku 1, lze provést aktivací kyselé funkční skupiny sloučeniny vzorce (XXXVa) jako je halogenid kyseliny, jako je chlorid kyseliny, nebo použitím aktivačního činidla jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazol nebo N,N-dicyklohexylkarbodiimid ve vhodném rozpouštědle jako je například methylenchlorid, chloroform, toluen, Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan nebo tetrahydrofuran, s následným přídavkem vhodného aminu nebo anilinu HNR2R3, přičemž reakce probíhá v rozmezí od 0 °C do +-120 °C.
Způsob B(ii)
(XLIIa) (O « · · · 9 9 «
O · · · ···· • 9 9 9 • · 9 ·
999 999 «
· · ·
Konverzi sloučeniny vzorce (XLIIa), kde X znamená N nebo CH a Ra znamená chránící skupinu, na sloučeninu vzorce (I) podle vynálezu, kde Y znamená CONR2, R2 znamená vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu a X a R3 mají význam uvedený v nároku 1, lze provést aktivací kyselé funkční skupiny sloučeniny vzorce (XLIIa) jako je halogenid kyseliny jako chlorid kyseliny, nebo použitím aktivačního činidla jako je N,N'-karbonyldiimidazol nebo Ν,Ν-dicyklohexylkarbodiimid ve vhodném rozpouštědle jako je například methylenchlorid, chloroform, toluen, Ν,Ν-dimethylformamid, dioxan nebo tetrahydrofuran, s následným přídavkem vhodného aminu nebo anilinu HNR2R3, přičemž reakce probíhá v rozmezí od 0 °C do .+120 °C, s následným odstraněním chránící skupiny Ra způsoby známými pracovníkům v oboru jako je hydrolýza ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform s vhodnou kyselinou jako je například kyselina trifluoroctová, při teplotě v rozmezí od +20 °C do *60 °C.
Způsob C
(Xlla)
Konverzi sloučeniny vzorce (Xlla), kde X znamená N nebo CH a Ri znamená Ci-C&alkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, na sloučeninu vzorce (I) podle
Σ> 9 ·* ·· ► · 4 β ř · · · ··· ··· • · • 4 · 4 vynálezu, kde Y znamená NR2SO2, R2 znamená vodík, Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3~C&cykloalkylovou skupinu a X a R3 mají význam uvedený v nároku 1, lze provést reakcí s vhodně aktivovanou sulfonovou kysel odštěpítelnou skupinu jako j vhodném rozpouštědle jako je vhodnou baží, například s tr přičemž reakce se provede př ~ť60 °C.
inou R3SO2L, kde L znamená halogen, například chlor, ve methylenchlorid nebo chloroform s ialkylaminem jako je triethylamin, teplotě v rozmezí od -20 °C do
Redukci sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu, kde X znamená N nebo CH, Y znamená NR2CO, R2 znamená vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu, Ri znamená vodík, Ci~C6alkylovou skupinu nebo C3~C6cykloalkylovou skupinu a X a R3 mají význam uvedený v nároku 1 (výše je označena (Ia)), která se připraví způsoby A(i), A(ii) nebo A(iii) uvedenými výše, na sloučeninu vzorce (I) podle vynálezu, ve které Y znamená NR2CH2 a X, Ri , R2 a R3 mají význam uvedený výše (sloučenina je výše označena (Ib)), lze provést vhodným redukčním činidlem jako je 1 ithiumaluminiumhydrid ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě v ϋ
··«« rozmezí od +20 °C do teploty zpětného toku.
Redukci sloučeniny vzorce (I) podle vynálezu, kde X znamená N nebo CH, Y znamená CONR2, R2 znamená vodík nebo Ci~C6alkylovou skupinu, Ri znamená vodík, Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu a X a R3 mají význam uvedený v nároku 1 (výše je označena Cle)) , která se připraví způsoby B(i), nebo B(ii) uvedenými výše, na sloučeninu vzorce (I) podle vynálezu, ve které Y znamená CH2NR2 a X, Ri,
R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1 (sloučenina je výše označena (Id)), lze provést vhodným redukčním činidlem jako je 1ithiumaluminiumhydrid ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od +20 °C do teploty zpětného toku.
Způsob E
(XIIa),(XlVa),(XLHIa) (I) ο 1 φφφφ φ φ· φ φ φ
φ φφφ φφφ φ
φ φ
Alkylaci sloučeniny vzorce (Xlla), kde X znamená N nebo CH, Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, R2 znamená vodík, nebo sloučeniny vzorce (XlVa), kde X znamená N nebo CH, Ri znamená Rd, kde Rd znamená chránící skupinu a R2 znamená vodík, nebo sloučeniny vzorce (XLIIIa), kde X znamená N nebo CH, Ri znamená Ci-Csalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu a R2 znamená Ci-Ctalkylovou skupinu, na sloučeninu vzorce (I) podle vynálezu, kde Y znamená NR2CH2, X, Ri a R2 mají význam uvedený výše, a R3 má význam uvedený v nároku 1, lze provést pomocí vhodného alkylačního činidla jako je R3CH2-L, kde L znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, například halogen jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina jako je p-toluensulfonyloxyskupina. Reakci lze provést ve vhodném rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran s vhodnou baží jako je K2CO3, NaHC03,
NaOH nebo trialkylamin jako je triethylamin. Reakci lze provést při teplotě v rozmezí od +20 °C do -+120 °C. V případě, kdy Ri znamená Rd, následuje po alkylaci odstranění chránící skupiny Rd hydrolýzou ve vhodném rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform vhodnou kyselinou jako je kyselina tri f luoroctová, při teplotě mezi +20 °C až +-60 °C.
Způsob F
(le) O»)
4 »« · · ·♦ 4 4 • 4» · 4 ·» 4 4 44 4
4 44 4 4444 · 44 4 4 4 444444 • 4 4 4 4 4 4
Alkylaci sloučeniny vzorce (Ie) podle vynálezu kde X znamená N nebo CH, Y znamená NR2CO, R2 znamená vodík nebo Ci-Cealkylovou skupinu a R3 má význam uvedený v nároku 1, která se připraví způsobem A(ii), kterou se získá sloučenina (If) podle vynálezu, kde Y znamená NR2CO, R2 znamená vodík nebo Ci-Cůalkylovou skupinu, Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu a X a R3 mají význam uvedený v nároku 1, lze provést pomocí vhodného alkylačního činidla jako je Ri-L, kde L znamená vhodnou odštěpítelnou skupinu, například halogen jako je chlor, brom nebo jod, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina jako je p-toluensulfonyloxyskupina a Ri znamená Ci-Cealkylovou skupinu. Reakci lze provést ve vhodném rozpouštědle jako je Ν,Ν-dimethylformamid, aceton, acetonitril nebo tetrahydrofuran s vhodnou baží jako je K2CO3, NaHCC>3,
NaOH nebo trialkylamin jako je triethylamin. Reakci lze provést při teplotě v rozmezí od *-20 °C do +120 °C.
Meziprodukty
Vynález se také týká nových meziproduktů a to meziproduktů vzorce
kde
Z = NH2 nebo COOH, ó3 • 9 99 9« 99 ·· 99 • 9 9 · 9 9 9 9 ·«·· • 9 99 9 9999
9 99 9 9 9 9*9999
9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99
X = CH nebo N, a
Ri = H, Cι-Cealkylová skupina nebo C3-C6cykloalkylová skupina.
Vynález je dále objasněn následujícími příklady provedení, kterými však není nijak omezen.
Pokud není uvedeno jinak, tak všechny nezbytné výchozí složky pro všechny způsoby přípravy a příklady provedení byly použity v obchodně dostupné formě.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku hydrochloridu (R)-8-methoxy-2-amino-l,2,3,4tetrahydronaftalenu (24 g, 0,11 mol) v acetonitrilu (600 ml) se přidá uhličitan draselný (53 g, 0,39 mol), jodid draselný (katalytické množství) a benzylbromid (34 ml, 0,28 mol). Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku 35 hodin.
Po odfiltrování sraženiny se acetonitril odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2S04) a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím hexanu/ethylacetatu (3 : 1) jako elučního činidla. Výtěžek: 36 g (91 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky: t.t. 105-107 °C; [a]21D +124° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 357 (100, M+).
• 4 «4 ·· 44 44 44
44 · ···· ···· • 4 44 · 4444 « 4 ·· · · · ······ • 4 · · · 4 4 ···· ···· ·· ···· ·· ··
Příklad 2 (S)-2-Ν,N-dibenzylamino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf talen
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 1 s použitím (S)-formy: t.t. 106-107 °C; [ct]21D -118° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
357 (100, M+).
Příklad 3 (R)-7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tol (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (43 g, 0,12 mol) se rozpustí v diethyletheru (800 ml) a po kapkách se přidá v nadbytku roztok HCl v etheru.
Sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá bílá, pevná látka jako surový produkt (42 g, 0,11 mol), který se rozpustí v bezvodém methylenchlorid (1 1) a roztok se ochladí na -60 °C. K tomuto roztoku se přidá po kapkách bromid boritý (16 ml, 0,015 mol) rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (100 ml). Teplota roztoku se zvýší na -5 °C a roztok se ponechá přes noc.
K ledem chlazenému roztoku se po kapkách přidá 2 M roztok hydroxidu amonného a směs se dvakrát extrahuje methy 1 enchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2SC>4) , zfiltrují se a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo: methylenchlorid) se získá 34 g (93% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního čirého oleje; [a]21D +118° (c=l,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
343 (53, M+).
·· ·· ·· • · · · · · < · φφφ φφφ # * φ φφφφ φφ φφ
Příklad 4 (S)-7-Ν,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 3 s použitím (S)-formy: [α]21π -116° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (100, M+).
Příklad 5 (R) -2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamid (R) -2-N, N-d i benzy lamino--5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tol (10 g, 29 mmol) se míchá 1 hodinu s hydridem sodným (80% v oleji, 0,96 g, 32 mmol) v bezvodém dioxanu (150 ml).Přidá se 2-brom-2-methylpropanamid (4,8 g, 29 mmol); sloučenina je popsána v práci Coutts I.G.C., Southcott M.R., J.Chem.Soc. Perkin Trans., 1 1990, 767-770) a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny při 100 °C. Po ochlazení se vysrážený bromid sodný odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím methylenchloridu jako elučního činidla. Výtěžek: 9,6 g (76 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 125-126 °C; [<x]21d +98° (c=l,l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (13, M+).
Příklad 6 (S) -2-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyloxy)-2-methylpropanamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v ·· ·· ·· ·· ·· ·· • » · · ♦ · · · ···· • · · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· • · · · · · · příkladu 5 s použitím (S)-formy: t.t. 124-125 °C; [a]21D -100° (c=0,52, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (4, M+).
Příklad 7 (R) -N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid
K roztoku (R)-2-(7-N,N-dibenzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro-1-naftyloxy)-2-methylpropanamidu (9,1 g, 21 mmol) v bezvodém 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidonu (10 ml) a suchém Ν,Ν-dimethylformamxdu (100 ml) se přidá hydrid sodný (80% v oleji, 1,4 g, 47 mmol) a reakční směs se zahřívá 8 hodin při 130 °C. Roztok se pak vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se třikrát ethylacetatem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2S04), zfiltrují se a odpaří se ve vakuu.
Chromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo chloroform/ethanol nasycený NH3; 100 : 0,5) se získá 7,6 g (84% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 134-135 °C; [a]21d +130° (c=l,l, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
428 (1, M+).
Příklad 8 (S) -N-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 7 s použitím (S)-formy: t.t. 132-134 °C; [a]21D -132° (c=0,53, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (<1, M+).
Příklad 9 (R)-N-(7-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaf talen
• · ·
ΦΦ ·· φφφ φ
φ φ (R)-Ν-(7-Ν,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamid (7,4 g, 17 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (200 ml) a 20% vodné roztoku HC1 (300 ml) a směs se zahřívá 8 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se ethanol odpaří ve vakuu a zbylý roztok se promyje dvakrát diethyl etherem a ochladí se v lázni led-voda. Po alkalizaci 45% vodným roztokem hydroxidu sodného se směs extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu jako elučního činidla se získá 3,8 g (76% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě světle hnědého oleje: [a]21D +124° (c=0,9, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 342 (92, M+).
Příklad 10 (S)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaf talen
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v přikladu 9 s použitím (S)-formy: [o]21d -127° (c=0,53, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 342 (89,
M+) .
Příklad 11 (R) — 1 — (7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tyl)-4-Nmethylpiperazin-2,6-dion
K míchané suspenzi kyseliny methy1iminodioctové (2,7 g, mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (6,0 g, 37 mmol). Reakčni směs se zahřívá 1,5 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se přidá (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-1,2,3,4-tetrahydronaf ta1en (5,7 g, 17 mmol) a pokračuje se 17 hodin v míchání při
teplotě zpětného toku. Pak se přidá další podíl 1,1'-karbony1diimidazolu (2,9 g, 18 mmol) a pokračuje se v míchání při teplotě zpětného toku dalších 17 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 6,6 g (87 %) titulní sloučeniny ve formě oleje: [<x]21d +90° (c=0,52, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (8, M+) .
Příklad 12 (R) -2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
K suspenzi 1 ithiumaluminiumhydridu (0,57 g, 15 mmol) v bezvodém diethyletheru (70 ml) se přidá (R)-l-(7-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl)-4-methy1piperazin-2,6-dion (1,4 g, 3,1 mmol). Reakční směs se zahřívá 7 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakce ukončí přídavkem vody (0,60 ml), 15% vodného hydroxidu sodného (0, ml) a opět vody (1,8 ml). Tato směs se zfiltruje, vysuší se (NazSO4) a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2) jako elučního činidla se získá 1,0 g (79% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D +53° (c=0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
425 (2, M+).
Příklad 13 (S) -2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (S)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (3,0 g, 8,8 mmol), jodid draselný (73 mg, 0,4 mmol) a ·· ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· · · · · • ··· · · · · · • · ·· · · · ······ • · · · · · · ········ ·· ···· ·· ·· hydrochlorid N-methyl-bis(2-chlorethy1)aminu (3,4 g, 17,6 mmol) se smísí s acetonitrilem (100 ml) a s vodou (17 ml) v atmosféře dusíku. Směs se zahřívá 7 hodin při teplotě zpětného toku. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se přidá 2 M hydroxid sodný (20 ml). Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu na zbytek asi 70 ml. Tento zbytek se dvakrát extrahuje ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí a vysuší se (Na2SO4). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím methylenchloridu/ethanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (90 : 9,5 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 2 g (53 %) titulní sloučeniny ve formě oleje: [a]21D -60° (c=l, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 425 (0,2, M+).
Příklad 14 (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (4,0 g, 9,4 mmol) v methanolu (250 ml) se přidá amoniumformiat (14 g, 56 mmol) a paladium (10%) na aktivním uhlí (1,4 g). Směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se paladium odfiltruje. Rozpouštědlo se pak odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí a vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/ koncentrovaného hydroxidu amonného (90 : 9 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 1,9 g (83 %) ve formě oleje:
[a]21o -2,7° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 245 (5, M+).
ΰ ·· »· ·· ·· »· ·· • · · · · · · · « φφ · • φφφ φ φ φ φ <
> φφφφ φ · ·»« ··· • φφφ· > ·
Alternativní způsob:
(R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiprazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,0 g, 2,4 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (70 ml) a přidá se paladium (10%) na aktivním uhlí’ (100 mg) a směs hydrogenuje při 50-55 °C. Pak se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve vodě (20 ml) a ochladí s v lázni led-voda. Po zalkalizování 2M roztokem hydroxidu sodného se směs dvakrát extrahuje methylenchloridem. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší (Na2SCU), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu s použitím chloroforrau/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (90 : 9 : 0,5) jako elučního činidla a získá se tak 330 mg (57% výtěžek) titulní sloučeniny.
Příklad 15 (S)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaf tal en
V atmosféře dusíku se smísí (S)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,8 g, 1,9 mmol), paladium na aktivním uhlí (10%, 400 mg), amoniumformiat (1,8 g, 28 mmol), methanol (25 ml) a voda (10 ml). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Pak se katalyzátor odfiltruje a přidá se ethylacetat a hydroxid sodný (2 M). Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí a vysuší se (Na2SO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vaku a získá se tak 0,35 g titulní sloučeniny ve formě oleje (75% výtěžek): [a]21D -22° (c=l, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 245 (5,
M+) .
·· · · · · · 4 · 4 4 • · 4 · · 4 · · * · 44 · 4 4 444449 • · 4 4 4 4 4
Příklad 16 (R) - 2-N,N-dibenzylamino-8-(piperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (9,8 g, 39 mmol) a hydrochlorid bis(2-chlorethy1)aminu (5,5 g, 32 mmol) se rozpustí v butanolu (80 ml). Reakční směs se míchá při 100 °C a po 65 hodinách se směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 6,0 g (51% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D +72° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 411 (2, M+).
Příklad 17 (R) -2-amino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,5 g, 13 mmol) v methanolu (400 ml) se přidá amoniumformiat (20 g, 0,32 mol) a paladium (10%) na aktivním uhlí: (1,9 g). Tato směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu a pak se paladium odfiltruje.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší se (NaaSOí), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (80 : 20 : 2,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 2,4 g (76 %) titulní sloučeniny ve formě oleje:
[a]21D +9,9° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 231 (24, M+).
• · ♦ · · · »· • * * 4 4 9 4 * ♦ »«44
Í4 9 44· 444 • 4 4
4944 í · 9«
Příklad 18
Terč.butyl- (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-nafty 1) piperaz in-l-karboxylat
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(piperazin-1-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,5 g, 6,5 mmol) a triethylaminu (1,0 ml, 7,5 mmol) v methylenchloridu (400 ml) se přidá po kapkách di-terc.butylkarbonat (1,5 ml, 6,5 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Po tomto přídavku se směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Methylenchloridová fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu, a přečištěním surového produktu na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 1,0 g (45% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého viskozního oleje:
[a]21D +34° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 331 (100, M+).
Příklad 19 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,41 mmol) a triethylaminu (110 μΐ, 0,82 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se přidá acetylchlorid (31 μΐ , 0,43 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po přídavku se reakční směs nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/
Ί3
9 ·9 » .· 9 V 9 9 9 9 <••»9 9 9 99 9 9 9« 9 · ·· 9 999»
9 99 f 9 * 999999
9 9 9 « 9 9 raethanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 4 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 110 mg (90 %) titulní sloučeniny ve formě oleje. Krystalizaci z ethylacetatu/hexanu se získá 52 mg (44% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 152-154 °C; [a]21D +66° (c=0,13, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 287 (9, M+).
Příklad 20 (R)-N-[8-(piperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]acetamid
K ledem chlazenému roztoku terc.butyl-(R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-nafty1)piperazin-l-karboxylatu (120 mg, 0,36 mmol) a triethylaminu (100 μΐ, 0,72 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se po kapkách přidá acetylchlorid (26 μΐ, 0,36 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 20 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Methylenchloridová fáze se pak vysuší (NazSCU) , zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, ze kterého se přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla získá 130 mg (92% výtěžek) viskozního oleje: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 373 (40, M+) . Tento olej se bez další charakterizace rozpustí v methylenchloridu (25 ml) a přidá se kyselina trifluoroctová (1,0 ml). Reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti, přidá se voda a směs se ochladí na ledové lázni. Po zalkalizování 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného se směs dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a odpaří se ve vakuu.
Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 60 mg (61% výtěžek z • ft ·* »· · · · · · · ··«· « · <* · · · ft · • · · · ί···* • · · · · · « ft····» • ft > · · · · • ••••••ft «· ft··· ·· ·· terc.buty1- (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftyl) piperazin-l-karboxylatu) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D +31° (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 273 (100, M+).
Příklad 21 (R)-N-[8-(4-ethylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]acetamid
Ke směsi (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]acetamidu (100 mg, 0,37 mmol), uhličitanu draselného (76 mg, 0,54 mmol) a jodidu draselného (15 mg, 0,10 mmol) v acetonu (20 ml) se přidá ethylbromid (56 μΐ, 0,74 mmol) a reakční směs se intenzivně přes noc míchá. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla. Získá se tak 87 mg (78% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě oleje, který se čistí krystalizací z ethylacetatu/hexanu. Výtěžek: 55 mg (50 %) ve formě bílých krystalů: t.t. 142-143 °C; [a]21D +27° (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 301 (100, M+) .
Příklad 22 (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-propylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
Ke směsi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (200 mg, 0,49 mmol) a uhličitanu draselného (100 mg, 0,74 mmol) v acetonu (15 ml) se přidá propyljodid (72 μΐ, 0,74 mmol) a reakční směs se intenzivně míchá přes noc při 50 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a ♦ ♦ ·· ·· *· 44 ·β *··· « · *' ♦ · · 9 4 * · · · · · 4 4 4 • ·' ·· · · 4 444444
4 4 4 4 » « rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 1) jako elučního činidla. Získá se 180 mg (81% výtěžek) titulní sloučeniny: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (5, M+).
Příklad 23 (R)-2-amino-8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-propylpiperazin—1—yl)—1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (180 mg, 0,4 mmol) v methanolu (15 ml) se přidá amoniumformiat (0,60 g, 2,4 mmol) a paladium (10%) na aktivním uhlí (60 mg). Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se paladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě oleje. Výtěžek:
mg (78 %): EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 273 (4, M+) .
Příklad 24 (R)-N-[8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-propy1piprazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (85 mg, 0,31 mmol) a triethylaminu (38 μΐ, 0,31 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá acetylchlorid (23 μΐ, 0,31 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se promyje vodou.
Methylenchloridová fáze se vysuší (NaaSO*), zfiltruje se a *4 4· • 4 4 ·
4
4
4
4« 44 44 44 «44« 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4< 4 4 4 444 444
4 4 4 4
4444 4 4 44 odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného (NH3) (100 : 3) jako elučního činidla. Získá se 91 mg (93% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě oleje, která krystalizuje z ethylacetatu/hexanu. Výtěžek: 61 mg (62) ve formě bílých krystalů: t.t. 139-140 °C; [a]2iD + 260 (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 315 (78, M+) ,
Příklad 25 (R) -2-N,N-dibenzylamino-8-(4-butylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
Ke směsi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (300 mg, 0,73 mmol), uhličitanu draselného (150 mg, 1,1 mmol) a jodidu draselného (katalytické množství) v Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se přidá butylbromid (130 mg, 0,85 mmol) a reakční směs se intenzivně míchá přes noc při 60 °C.Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 1) jako elučního činidla. Získá se tak 300 mg (86% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě oleje: [a]21D +68° (c=0,72, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 467 (5, M+).
Příklad 26 (R)-2-amino-8-(4-butylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-butylpiperazin— 1—yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (300 mg, 0,63 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá amoniumformiat (0,95 g, 3,8 mmol) a paladium (10%) na aktivním uhlí (90 mg). Tato směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se paladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 M roztok hydroxidu amonného. Oddělí se organická fáze, vysuší se (NazSOá), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá ve formě oleje titulní sloučenina. Výtěžek: 100 mg (56 %) : [<xpiD ~4,6θ (c=l,3, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 287 (10, M+).
Příklad 27 (R) -N-[8-(4-butylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-butylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,35 mmol) a triethylaminu (53 μΐ, 0,53 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá acetylchlorid (25 μΐ, 0,35 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po ukončeném přídavku se směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se promyje vodou.
Methylenchloridová fáze se vysuší (NažSOá), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jak elučního činidla. Po následné krystalizaci z diethyletheru se získá 100 mg (89% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 118-120 °C; [a]21D +25° (c=0,54, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 329 (41, M+).
ΦΦ Φ· • Φ I
Příklad 28 (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaf tal en
Ke směsi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (500 mg, 1,2 mmol), uhličitanu draselného (250 mg, 1,8 mmol) a jodidu draselného (katalytické množství) v N,N-dimethylformamidu (30 ml) se přidá pentylbromid (220 mg, 1,5 mmol) a reakční směs se intenzivně míchá přes noc při 60 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (Í00 : 1). Získá se tak 460 mg (79% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě oleje: [a]21D +55,4° (c=l,1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 481 (3, M+).
Příklad 29 (R) -2-amino-8-(4-pentylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-pentylpiperazin— 1—yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (450 mg, 0,94 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá amoniumformiat (1,4 g, 5,6 mmol) a paladium (10%) na aktivním uhlí (0,14 g). Pak se směs zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny a potom se paladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 M roztok hydroxidu amonného Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se, a odpařením ve vakuu se získá ve formě oleje titulní sloučenina. Výtěžek: 180 mg (64%); [a]21D -3,7θ (c=0,57, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 301 (47, M+) .
Příklad 30 (R)-N-[8-(4-pentylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty 1]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-penty1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (170 mg, 0,57 mmol) a triethylaminu (86 μΐ, 0,86 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se po kapkách přidá acetylchlorid (41 μΐ, 0,57 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou.
Methylenchloridová fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje z diethyletheru/hexanu. Získá se tak 120 mg (62 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 119-120 °C; [<x]21d +25° (c=0,97, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (49, M+).
Příklad 31 (R) -2-N,N-dibenzylamino-8-(4-hexylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Ke směsi (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (440 mg, 1,1 mmol), uhličitanu draselného (220 mg, 1,8 mmol) a jodidu draselného (katalytické množství) v Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se přidá hexylbromid (320 pg, 2,3 mmol) a reakční směs se intenzivně míchá přes noc při 60 °C. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 jako elučního činidla (100 :1). Získá se tak 460 mg (79% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě oleje: [a]21D +37° (c=l,2, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 495 (3, M+) .
Příklad 32 ·· ·® φφ φφ φφφφ • · φ φ φ · φ φ φφφφ • φ φφ · φ φ · φ • * φφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φφ (Ρ) -2-amino-8-(4-hexylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-naf tal en
K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(4-hexylpiperazin—1—yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (300 mg, 0,60 mmol) v methanolu (30 ml) se přidá amoniumformiat (0,90 g, 3,6 mmol) a paladium (10%) na aktivním uhlí! < (90 mg). Pak se směs zahřívá při teplotě zpětného toku 2 hodiny a potom se paladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a 2 M roztok hydroxidu amonného. Organická fáze se oddělí, vysuší se (NaaS04), zfiltruje se, a odpařením ve vakuu se získá ve formě oleje titulní sloučenina. Výtěžek:
130 mg (68%); [α]2ΐπ -2,3θ (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 315 (91, M+) .
Příklad 33 (R)-N-[8-(4-hexylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-hexy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (97 mg, 0,31 mmol) a triethylaminu (51 μΐ, 0,37 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá acetyIchlorid (23 μΐ, 0,32 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou.
Methylenchloridová fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Následnou krystalizací z diethyletheru/ hexanu se získá 92 mg (83% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 117-118 °C; [a]21D +19° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 357 (43, M+).
• · · · ·9 · · ·· · · • 999 9999 9999 • 9 99 9 9999
9999 99 99
Příklad 34 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]trifluoracetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,49 mmol), pyridinu (100 μΐ, 1,2 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (20 mg, 0,16 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se po kapkách přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (72 μΐ, 0,51 mmol).
Po přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Methylenchloridová fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím ethylacetatu/ methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (96 : 4 : 0,5) jako elučního činidla. Následnou krystalizací z diethyl etheru/ hexanu se získá 41 mg (24 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 158-159 °C; [apiD +39° (c=0,25, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 341 (49, M+) .
Příklad 35 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]methansulf onamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,49 mmol) a triethylaminu (0,50 ml, 3,6 mmol) v pyridinu (15 ml) se po kapkách přidá methansulfonylchlorid (62 μΐ, 0,54 mmol). Po přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/ koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako • · elučního činidla. Následnou krystalizací z diethyletheru se získá 100 mg (63 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 135-137 <>C; [a] 2iD +220 (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 323 (59, M+) .
Příklad 36 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]cyklohexankarboxamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,46 mmol) a triethylaminu (0,92 μΐ, 0,66 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá cyklohexankarbonylchlorid (67 μΐ, 0,46 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 10 minut při teplotě místnosti, pak se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se, zfiltruje se, odpaří se ve vakuu a zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Získá se tak 71 mg (45% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 183-184 °C; [a]21D +12° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 355 (56, M+) .
Příklad 37 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]butanamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (300 mg, 1,2 mmol) a triethylaminu (260 μΐ, 1,2 mmol) v methylenchloridu (50 ml) se po kapkách přidá butyrylchlorid (140 μΐ,
1,3 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, pak se promyje zředěným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší se (Na2SOá), zfiltrují se, odpaří se ve vakuu a surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/ nasyceného hydroxidu amonného (95 : 4 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 330 mg (86 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 131-132 <>C; [a]2iD +24θ (c=0,50 chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 315 (39, M+) .
Příklad 38 (R)-2-N-butylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-N-[8-(4-raethylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]butanamidu (290 mg, 0,92 mmol) v bezvodém diethyletheru (35 ml) se přidá 1 ithiumaluminiumhydrid (100 mg, 2,8 mmol). Pak se reakční směs zahřívá 7 hodin při teplotě zpětného toku, potom se ochladí a reakce se přeruší přídavkem vody (100 μΐ) , 15% vodného hydroxidu sodného (100 μΐ) a opět vody (530 μΐ). Směs se pak zfiltruje, vysuší se (Na2SOá) a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 170 mg (63% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje. [a]21D +3,1° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 301 (52, M+). Ze 70 mg baze se z diethyletheru vysráží šťavelanová sůl. Surová sůl se rekrystalizuje z absolutního ethanolu a získá se 77 mg (69% výtěžek) ve formě bílých krystalů: t.t. 167-168 °C.
Příklad 39 (R)-N-buty1-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro2-naftyl]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-N-butylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-I,2,3,4-tetrahydronaftalenu (91 mg,
0,30 mmol) a triethylaminu (50 μΐ, 0,36 mmol) v methy1enchloridu (15 ml) se po kapkách přidá acetylchlorid (23 μΐ, 0,36 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Methy1enchloridová fáze se vysuší (NazSOa), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/ koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla a získá se tak 99 mg (96% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje. [o.]21d +14° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (30, M+).
Sťavelanová sůl se vysráží z diethyletheru, a surová sůl se rekrystalizuje z absolutního ethanolu/diethyletheru a vyizoluje se 97 mg (73% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 153-154 °C.
Příklad 40 (R)-2-N-methylamino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (250 mg, 1,0 mmol) a triethylaminu (210 μΐ, 1,5 mmol) v bezvodém 1,4-dioxanu se přidá po kapkách ethylchlorformiat (110 μΐ, 1,2 mmol) a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Slabě žlutý, zakalený roztok ·· ·· ·· ·· ·· 99
9999 9999 9999 • «99 · · · · ·
9 99 9 9 9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 ····«··· 99 9··9 ·· ·· se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový olejovitý produkt, který se rozpustí v diethyletheru (30 ml) a malém množství tetrahydrofuranu (8,0 ml). Přidá se 1 ithiumaluminiumhydrid (230 mg, 6,3 mmol) a reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 20 hodin, pak se reakce přeruší přídavkem vody (240 μΐ), 15% vodného hydroxidu sodného (240 μΐ) a opět vody (720 μΐ). Tato směs se zfiltruje, vysuší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 120 mg (47% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D +20° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
259 (64, M+).
Příklad 41 (R) -N-methy1-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-N-methylamino-8-(4methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (85 mg,
0,33 mmol) a triethylaminu (55 μΐ, 0,33 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá acety1chlorid (25 μΐ, 0,35 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 61 mg (66 %) titulní sloučeniny ve formě oleje: [a]21D +54° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 301 (18, ·· ·· ·· • · · · ·· ·· • · · · · • · · • · · · • · ·
M+) .
Příklad 42 (R)-2-N-isopropylamino-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (R)-2-amino-8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf tal en (200 mg, 0,81 mmol) a aceton (0,20 ml, 2,7 mmol) se rozpustí v methanolu (5,0 ml). Hodnota pH se upraví kyselinou octovou na 6 a přidá se kyantrihydrogenboritan sodný (66 mg, 1,1 mmol). Po 3 hodinách při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Vodné fáze se zalkalizují 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného a fáze se oddělí. Organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu.
Chtromatografií na oxidu křemičitém (eluční činidlo:
chloroform/methanol/koncentrovaný hydroxid amonný (95 : 5 : 0,5)) se získá 110 mg (47% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě čirého viskozního oleje: [a]21D +3° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 287 (23, M+) .
Příklad 43 (R) -N-i sopropy1-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]acetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-N-isopropylamino-8-(4methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg,
0,38 mmol) a triethylaminu (63 μΐ, 0,46 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá acetylchlorid (31 μΐ, 0,40 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá • ·· · ···· • ·· · · * ··· ··· • · · · « « ··· ·· ···· ·· ·· surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (92 %) titulní sloučeniny ve formě oleje: [a]21D -24° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 329 (31, M+) . Sťavelanová sůl se vysráží z diethyletheru a surová sůl se rekrystalizuje z absolutního ethanolu/diethyletheru a vyizoluje se 85 mg (48% výtěžek) bílých krystalů: t.t. 181-183 OC.
Příklad 44 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-l,1'-bif eny1-4-karboxamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-N-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg,
0,41 mmol) a triethylaminu (62 μΐ, 0,45 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá 4-bifenylkarbonylchlorid (89 mg, 0,41 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (NazSCU) , zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 100 mg (59 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 232-233 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 425 (11, M+).
Příklad 45 (R) -8-(4-methylpiperazin-l-y1)-2-N-(4-feny1)benzylamíno-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
K roztoku (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,488
9 9 9 9 9 9 9 9· ··
9 9 9 · · · · · · » • · · « 9 * · * · • 9 9 9 9 9 9 ··· ···
9 · 9 9 9 9
999 9999 99 9999 99 9·
-tetrahydro-2-naftyl]-l,1'bifenyl-4-karboxamidu (210 mg, 0,49 mmol) v bezvodém diethyletheru (75 ml) a tetrahydrofuranu (8 ml) se přidá 1 ithiumaluminiumhydrid (95 mg, 2,5 mmol). Reakční směs se zahřívá 4 hodiny při teplotě zpětného toku a pak se reakce přeruší přídavkem vody (95 μΐ), 15% vodného hydroxidu sodného (95 μΐ) a opět vody (290 μΐ). Tato směs se pak zfiltruje, vysuší se (NazSCU) a odpaří se ve vakuu.
Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 4 : 0,5) jako elučního činidla se získá 180 mg (87% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje:[a]21D +15° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
411 (7, M+).
Příklad 46 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-2-f enylthiazol-4-karboxamid
K roztoku 4-karboxy-2-fenylthiazolu (88 mg, 0,43 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se přidá 1,1'—
-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1 ,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,41 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakční směs míchá 17 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla se získá 99 mg (56% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 175-176 °C; [a]21D -85° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 432 (6, M+).
·» »e ♦ · • · · · · · • · · · t Φ β · · • ♦ · · ········ ·· φφ φφ ·· > · · « · φ · · · · • · ··· ··· • · · ··· φ· ··
Příklad 47 (R)-Ν-[8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-2-(4-pyridyl)thiazol-4-karboxamid
K roztoku 4-karboxy-2-(4-pyridyl)thiazolu (89 mg, 0,43 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se přidá 1,1’— -karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnost a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,41 mmol) v bezvodém
N, N-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakční směs míchá 17 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla se získá 110 mg (61% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 187-188 °C; [a]21D -82° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 433 (2, M+).
Příklad 48 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-benzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (210 mg,
O, 86 mmol) a triethylaminu (180 μΐ, 1,28 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se po kapkách přidá benzoylchlorid (130 mg, 0,90 mmol) v methylenchloridu (5 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 • 4 4ft «· *4 ** • 4 · 4 4 ·4 * * ·· • 4 «· * 444 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 250 mg (84 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 195-196 °C; [a]2iD -310 (C=1,O, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 349 (53, M+).
Příklad 49 (P)-N-[8- (4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2nafty1]-4-methoxybenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (130 mg,
0,53 mmol) a triethylaminu (110 μΐ , 0,80 mmol) v methylenchloridu (30 ml) se po kapkách přidá 4-methoxybenzoylchlorid (95 mg, 0,56 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (NažSCU), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 143 mg (71 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 186-187 °C; [a]2iD -520 (c=0,50, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 379 (23, M+).
Příklad 50 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf tyl]-4-kyanbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (130 mg,
0,53 mmol) a triethylaminu (110 μΐ, 0,80 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá 4-kyanbenzoylchlorid (92 mg, 0,56 mmol) v methylenchloridu (5
9 9
9« 99 99 • 9 9 9 · 9 · • · 9 ♦ 9 a 9 · 9 · 9 ·
9 · 9 9
999*999 99 9 9 9 9 teplotě spoj ené ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organické fáze se vysuší (NaaSCU), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NHa (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (61 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 184-186 °C; [a]2iD -470 (C=1,O, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 374 (54, M+).
Příklad 51 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-tri fluormethy1 sulfonyloxybenzamid
4-karboxyfenyl-trifluormethansulfonat (0,40 g, 1,5 mmol; sloučenina je popsaná v práci Looker J.H., Hayes C.H, Thatcher D.N, J.Am.Chem.Soc., 1957, 79, 741-4) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml) a směs se zahřívá 45 minut při 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu.
Surový chlorid kyseliny (280 mg, 0,96 mmol) se rozpustí v methy1enchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,46 mmol) a triethylaminu (96 μΐ, 0,96 mmol) v methylenchloridu (20 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (Na2SCH), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečisti na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 100 mg (44 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 178-180 °C; [a]21D -31° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní • 4 44
4 4 4
44 44 *9
444 * 44·· • 4 4 4 4 4 4
4 · * · 4 4 · ··
4 4 · ·
4444 4« 44 intenzita) 497 (17, M+) .
Příklad 52 (R)-N-[8-(4-terč.butyloxykarbonylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfo 1inobenzamid
K roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové (0,59 g, 2,8 mmol popsané v práci Degutis J., Rasteikiene L., Degutiene A., Zh.Org.Khim., 1978, 14(10), 2060-2064) v bezvodém N,Ndimethy1formamidu (30 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,48 g, 3 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok terč.butyl- (R)-4-(7-amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty 1)piperazin-l-karboxylatu (0,90 g, 2,7 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (15 ml). Pak se reakční směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2) jako elučního činidla se získá 1,5 g (84% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě tmavě červeného viskozního oleje: [a]21D -45° (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 520 (5, M+) .
Příklad 53 (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-te trahydro-2-nafty1]-4-morf o 1inobenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-N-[8-(4-terc.butyloxykarbonylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]—4—
-morfo 1inofenylkarboxamidu (1,0 g, 2,0 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (3 ml). Reakční směs se míchá 7 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě
• 4 44 • 4 4 • · * • 4 · • 4 4 · 4 ·
• 44 4 (20 ml), zalkalizuje se 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se dvakrát methylenchloridem. Fáze se oddělí, spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 580 mg (70% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 202-203 °C; [a]2iD -56 o (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 420 (5, M+).
Přiklad 54 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2nafty1]-4-morfolinobenzamid
K roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové (0,89 g, 4,3 mmol; popsané v práci Degutis J., Rasteikiene L., Degutiene A.,
Zh.Org.Khim., 1978, 14(10), 2060-2064) v bezvodém Ν,Νdimethylformamidu (30 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (0,73 g, 4,3 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,0 g, 4,1 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakční směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 1,5 g (85% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 230-231 °C; [a]21D -49° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (10, M+).
Příklad 55 »9
9 9
99
9 9 9 (S)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-i,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-morfolinobenzamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 54 s použitím (S)- formy: t.t. 228-230 °C; [a]21o +35° (c=l, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (1, M+).
Příklad 56 (R)-N-[8-(4-ethylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
K roztoku (R)-N-8-(piperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (90 mg, 0,21 mmol) v acetonu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (44 mg, 0,32 mmol) a jodethan (26 μΐ, 0,32 mmol) a reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methy1enchlorid a vodu, fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SOí), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu.
Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla se získá 63 mg (66% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 204-206 °C; [a]21D -67° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 448 (21,
M + ) .
Příklad 57 (R)-N-[8-(4-propylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-morf o1inobenzamid
K roztoku (R)-N-8-(piperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (120 mg, 0,29 mmol) v acetonu
(20 ml) se přidá uhličitan draselný (59 mg, 0,43 mmol) a 1-jodpropan (42 μΐ , 0,43 mmol) a reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu, fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu.
Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla se získá 58 mg (44% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě amorfní pevné látky. Krystalizaci z ethylacetátu/ diethyletheru se získá 11 mg (8 %) bílých krystalů: t.t. 183-185 OC; [a]21D -60θ (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 462 (25, M+) .
Příklad 58 (R) -8-(-methylpiperazin-l-yl)-2-[N-(4-morfolino)benzylamino]-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamidu (200 mg, 0,46 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá 1 ithiumaluminiumhydrid (200 mg, 5,3 mmol). Reakční směs se zahřívá 15 hodin při teplotě zpětného toku, potom se ochladí a reakce se ukončí přídavkem vody (200 μΐ), 15% vodného hydroxidu sodného (200 μΐ) a opět vody (600 μΐ). Směs se zfiltruje, vysuší se (Na2SO4) a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 61 mg (32 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: [a]21D +19° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 420 (8, M+).
Příklad 59 • ·
3-methy1-4-morf olinobenzonitrii
K roztoku 4-brom-3-methylbenzonitrilu (11 g, 56 mmol) a fluoridu draselného (3,3 g, 56 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (150 ml) se přidá morfolin (15 g, 170 mmol) a reakčni směs se zahřívá 4 dny při 145 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Fáze se oddělí a organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím toluenu a potom chloroformu jako elučních činidel se získá 1,3 g (11% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 85-86 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 202 (71, M+) .
Příklad 60
Kyselina 3-methy1-4-morfo1inobenzoová
K roztoku 3-methyl-4-morfolinobenzonitrilu (1,0 g, 4,9 mmol) v ledové kyselině octové (10 ml) se přidá 20% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (60 ml) a reakčni směs se zahřívá 35 hodin při teplotě zpětného toku. Kyselina octová se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se zalkalizuje na pH 8 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného. Roztok se promyje dvakrát chloroformem a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 4 pomocí 2M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Produkt se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 1,0 g (91% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 220-221 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 221 (100, M+).
Příklad 61 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-i-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-3-methy1-4-morfo 1inobenzamid ·· ·· • · · ·
K roztoku kyseliny 3-methyl-4-morfolinobenzoové (110 mg, 0,51 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,49 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakční směs míchá 15 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2) jako elučního činidla se získá 110 mg (50% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 172-175 θθ; [<x]2iD -470 (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 448 (5, M+).
Příklad 62 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-piperidinobenzamid
K roztoku kyseliny 4-piperidinobenzoové (88 mg, 0,43 mmol; popsané v práci Weringa W.D. , Janssen M., J.Reci.Trav. Chim.Pays-Bas, 1968, 87(12), 1372-1380) v bezvodém
N,N-dimethy1formamidu (5 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazo1 (73 mg, 0,45 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,41 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakční směs míchá 17 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2) jako elučního činidla se získá 75 mg (42% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů:
t.t. 196-198 °C; [a]2iD -63θ (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 432 (2, M+).
Příklad 63 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-cyklohexylbenzamid
Kyselina 4-cyklohexylbenzoová (0,50 g, 2,4 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (20 ml) a směs se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (96 mg, 0,43 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,41 mmol) a triethylaminu (62 μΐ, 0,45 mmol) v methylenchloridu (20 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 150 mg (85 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 224-226 0C;[a]2iD -43θ (c=l,0, chloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 431 (2, M+) .
Příklad 64 (S) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-N,N-diethylaminobenzamid
Kyselina 4-(diethylamino)benzoová (94 mg, 0,5 mmol) a 1 , 1-karbonyldiimidazol (86 mg, 0,5 mmol) se rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml) v atmosféře dusíku a směs se ·· • · míchá 30 minut při teplotě 70 °C. Pak se reakční směs nechá ochladit na teplotu místnosti a potom se přidá (S)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (0,1 g, 0,4 mmol) rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (4 ml). Tato směs se míchá 10 dní při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetatem, promyje se 2 M amoniakem a vysuší se (MgSOá). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přečištěním zbytku rychlou chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu/ ethylacetatu 20 : 1 (s obsahem 0,5 % amoniaku) jako elučního činidla se získá 40 mg (23 %): t.t. 168-170 °C (za rozkladu); [a]21D +25° (c=0,25, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 420 (13, M+).
Příklad 65 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-tri fluormethylbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg,
0,44 mmol) a triethylaminu (91 μΐ, 0,66 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá 4-(trifluormethyl)benzoylchlorid (96 mg, 0,46 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SOá), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2) jako elučního činidla. Výtěžek: 150 mg (81 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 203-204 OC; [a]21D -20° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 417 (10, M+).
99
9 9 9
100
99 • 9 9 ·
9· • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99
Příklad 66 (S)-Ν-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-trifluormethylbenzamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 65 s použitím (S)-formy: t.t. 202-204 °C; [a]21d -13° (c=l, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 417 (5,
M+) .
Příklad 67 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty 1]-4-methy1 sulf onyloxybenzamid
Suspenze kyseliny 4-methylsulfonyloxybenzoové (0,60 g,
2,8 mmol; sloučenina je popsaná v práci Looker J.H., Hayes C.H., Thatcher D.N., J.Am.Chem.Soc., 1957, 79, 741-4) v thionylchloridu (15 ml) se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku (směs se zhomogenizuje). Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (110 mg, 0,47 mmol)se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,45 mmol) a triethylaminu (94 μΐ, 0,68 mmol) v methylenchloridu (20 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (NaaSO*), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 160 mg (78 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 199-200 °C;
99
9 9 9
9 9
9 9 9 9
9 9 •9 9999
101 • 9 99
9 9 · • · 9 9
9
9 ««9 999 [a]21D -20° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 443 (3, M+).
Příklad 68 (R)-N-[8- (4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2nafty 1]-4-hydroxybenzamid
Suspenze 4-acetoxybenzoatu sodného (1,0 g, 5,4 mmol) v thionylchloridu (15 ml) se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku (směs se zhomogenizuje). Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (150 mg, 0,77 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (180 mg, 0,73 mmol) a triethylaminu (150 μΐ, 1,1 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhliči taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu.
Zbytek se rozpustí v 99,5% ethanolu (15 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Po 17 hodinách se upraví pH na 8 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a chloroform. Organická fáze se oddělí, vysuší se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 70 mg (26 %) titulní sloučeniny ve formě oleje: [a]21D -17° (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 365 (24, M+).
Příklad 69 • · · · · 1 • « ·· ·*
102 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-ethylbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg,
0,46 mmol) a triethylaminu (95 μΐ, 0,68 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá 4-ethylbenzoylchlorid (81 mg, 0,48 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (66 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 177-178 °C; [a]2 1 D -43° (c=l,0, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 377 (27, M+).
Příklad 70 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty 1]-4-butoxybenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg,
0,41 mmol) a triethylaminu (95 μΐ, 0,69 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá 4-butoxybenzoylchlorid (103 mg, 0,48 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2)
103 jako elučního činidla. Výtěžek: 150 mg (75 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 190-191 °C;
[a]21D -49° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 421 (0,6, M+).
Příklad 71 (S)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-butoxybenzamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 70 s použitím (S)-formy: t.t. 190-192 °C; [a]21D +8° (c=l, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 421 (1, M+).
Příklad 72 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]—4—fluorbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (130 mg,
0,53 mmol) a triethylaminu (110 μΐ, 0,79 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá 4-fluorbenzoylchlorid (89 mg, 0,56 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhli či taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SOzi), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 130 mg (65 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 189-190 °C;
[a]21D -30° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 367 (11, M+).
4· 44
4 4 4 • 4 4 4 • · · · · ·
4 ·· ·♦ • 4
4
104 • 4 «4
Příklad 73 (R) -Ν-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-brombenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (130 mg,
0,53 mmol) a triethylaminu (110 μΐ, 0,79 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá 4-brombenzoylchlorid (122 mg, 0,56 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SC>4) , zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (51 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 200-201 °C;
[a]21D -32° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 427 a 429 (3, M+).
Příklad 74 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf tyl]-4-chlorbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg,
0,45 mmol) a triethylaminu (93 μΐ, 0,67 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá 4-chlorbenzoylchlorid (83 mg, 0,47 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze
05
se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 97 mg (56 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 204-205 °C;
[<x]21d -46° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 383 (19, M+)·
Příklad 75 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-benzylbenzamid
Kyselina 4-benzylbenzoová (0,50 g, 2,4 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml) a směs se zahřívá 20 minut při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (100 mg, 0,46 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,44 mmol) a triethylaminu (90 μΐ, 0,65 mmol) v methylenchloridu (25 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhli či taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SC>4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 130 mg (62 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 191-192 °C; [o]21d -39° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 439 (28, M+).
Příklad 76 i 06
99
9 9
9 9
999 999
9
9 9 9 • 4 9 9
9 9 9
9 9
9 <9 9 · 9
9999 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-benzoylbenzamid
Kyselina 4-benzoylbenzoová (0,50 g, 2,2 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (15 ml) a směs se zahřívá 15 minut při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (150 mg, 0,60 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (140 mg, 0,57 mmol) a triethylaminu (120 μΐ , 0,86 mmol) v methylenchloridu (30 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanera sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (NazSCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (48 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 194-195 °C; [<x]21d -51° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (2, M+).
Příklad 77 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-(trifluoracetyl)benzamid
Kyselina 4-(trifluoracetyl)benzoová (0,50 g, 2,4 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (15 ml) a směs se zahřívá 20 minut při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (97 mg, 0,43 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se
107 φφ »i ··
Φ · Φ * · • Φ · · • Φ · · ·
Φ Φ · ·* φ ΦΦ «·
Φ φφφ· • ΦΦΦΦ • « ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
Φ · Φ Φ Φ Φ .
po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,41 mmol) a triethylaminu (85 μΐ, 0,61 mmol) v methylenchloridu (35 ml). Po přídavku se reakčni směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhli či taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 98 mg (54 %) titulní sloučeniny ve formě slabě nažloutlých krystalů: t.t.
91-93 OC; [<x]2iD -47θ (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (27, M+).
Příklad 78 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-(lH-pyrrol-l-y1)benzamid
K roztoku kyseliny 4-(ΙΗ-pyrrol-lyl)benzoové (96 mg, 0,41 mmol v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) a reakčni směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakčni směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1, 2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,49 mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakčni směs míchá 17 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla se získá 128 mg (62% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 245-247 °C; [a]21D -69° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 414 (15, M+) .
108 •4 ·44·
444 444
4
44
Příklad 79 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzamid
K roztoku kyseliny 4-(N,N-dipropylaminosulfonyl)benzoové (120 mg, 0,43 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (25 ml) se přidá 1,1'-karbonyldiimidazol (73 mg, 0,45 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin—1—yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg, 0,41 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakční směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla se získá 58 mg (27% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D -37° (c=0,50, chloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 512 (11, M+).
Příklad 80 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-fenylacetamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg,
0,43 mmol) a triethylaminu (88 μΐ, 0,64 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá fenylacetylchlorid (70 mg, 0,45 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 10 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci
109 * 9 9
9999 ·· ·· silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 95 mg (61 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 151-152 °C; [cl]21d -4,3° (c=l,0, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 363 (21, M+).
Příklad 81 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-f enylpropanamid
K. ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (99 mg,
0,40 mmol) a triethylaminu (83 μΐ, 0,42 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá fenylpropionylchlorid (72 mg, 0,42 mmol) v methylenchloridu (5 ml) . Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (61 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 184-186 °C; [a]21D +6,5° (c=l,0, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 374 (54, M+).
Příklad 82 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-f enylbutanamid
Kyselina 5-fenyImáselná (1,0 g, 6,1 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (15 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět
110
odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (86 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l—y1)—1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,45 mmol) a triethylaminu (93 μΐ, 0,68 mmol) v methylenchloridu (15 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SC>4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 150 mg (82 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 137-139 °C; [a]21D +8,4° (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 391 (23, M+).
Příklad 83 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y 1 )-í,2,3,4-tetrahydro-2naf ty 1]-f enylpentanamid
Kyselina 5-fenylvalerová (1,0 g, 5,6 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (15 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (93 mg, 0,47 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l—y1)—1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg, 0,45 mmol) a triethylaminu (93 μΐ, 0,68 mmol) v methylenchloridu (15 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3
1 1
(100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (66 %) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21o +7,4° (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
405 (11, M+).
Příklad 84 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-(4-ethy1feny1)benzamid
Kyselina 4'-ethyl-4-bifenylkarboxy1ová (1,0 g, 4,4 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (15 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (130 mg,
0,53 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,48 mmol) a triethylaminu (99 μΐ, 0,72 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (NazSCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 140 mg (53 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 234-235 °C; [aj21D -73° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (10,
M+) .
Příklad 85 (R)-N-[8-(4-methy1piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty 1]-4-(4-hydroxyf eny1)benzamid
Kyselina 41-hydroxy-4-bifenylkarboxylová (0,40 g, 1,9
112
mmol) se rozpustí v thionylchloridu (10 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (120 mg, 0,51 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (120 mg, 0,49 mmol) a triethylaminu (100 μΐ, 0,74 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (NazSO*), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/ koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 6 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 95 mg (44 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 261-262 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 441 (2, M+).
Příklad 86 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty 1]-3-tri fluormethylbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methy1piperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg,
0,42 mmol) a triethylaminu (88 μΐ, 0,63 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá 3-(trifluormethylbenzoylchlorid (93 mg, 0,44 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO«), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 130 mg (71 %) ·· »· • · · ·
113 titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D -25° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 417 (25, M+).
Příklad 87 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-1—y1)—1,2,3,4-tetrahydro-2naf tyl]-3-f enoxybenzamid
Kyselina 3-fenoxybenzoová (1,0 g, 4,7 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (15 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (0,99 mg, 0,42 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpi perazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (99 mg, 0,41 mmol) a triethylaminu (83 μΐ, 0,42 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (NažSCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 120 mg (68 %) titulní sloučeniny ve formě oleje. Krystalizací oleje z diethyletheru/hexanu se získá sloučenina: t.t. 136-137 °C; [a]2iD -9,0° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 441 (31, M+).
Příklad 88 (R)-N-[8-(4-methylpiperaz in-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf tyl]-3-hydroxybenzamid
Roztok kyseliny 3-acetoxybenzoové (130 g, 0,69 mol) v
114 «· ·· ·· ·· • · · · · · ·
thionylchloridu (400 ml) se zahřívá 4 dny při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (100 mg, 0,52 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,50 mmol) a triethylaminu (100 μΐ, 0,50 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitaném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SC>4), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu.
Zbytek se rozpustí v 99,5% ethanolu (25 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml). Po 17 hodinách se upraví pH na 8 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2SO4) a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 93 mg (51 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 117 °C (za rozkladu; [α]21υ -10° (c=l,0, chloroform): EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 365 (22, M+).
Příklad 89 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-3-methylsulf onyloxybenzamid
Suspenze kyseliny 3-methansulfonyloxybenzoové (0,20 g, 0,90 mmol; sloučenina je popsaná v práci Looker J.H., Hayes C.H., Thatcher D.N., J.Am.Chem.Soc., 1957, 79, 741-4) v thionylchloridu (5 ml) se zahřívá 45 minut při teplotě 40 °C (roztok se zhomogenizuje). Přebytek thionylchloridu
115
ΦΦ φφ φ · · · • · • · · • · φφφφ φφφφ «φ φφ • · · · • · ·
Φ 9 ·
Φ··
ΦΦ «ΦΦΦ ·· «Φ • · · · Φ Φ Φ « • ··· ««« • Φ se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (120 mg, 0,50 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (120 mg, 0,48 mmol) a triethylaminu (100 μΐ, 0,72 mmol) v methy1enchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SOí), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 4) jako elučního činidla. Výtěžek: 87 mg (41 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 159-160 °C; [a]21D -27° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 443 (21, M+).
Příklad 90 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2naf ty 1]-2-methylbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg,
0,41 mmol) a triethylaminu (85 μΐ, 0,62 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá 2-methylbenzoy1chlorid (66 mg, 0,43 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO/t), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 100 mg (80 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 179-180 °C;
116 ·· ·· « · · * • ·
9 ·
9
9999 9999 • 9 99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
99 • 9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 [α]2ΐ0 -22° (c=l,O, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 363 (21, M+).
Příklad 91 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf tyl]-2-ethoxybenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (110 mg,
0,43 mmol) a triethylaminu (90 μΐ, 0,65 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá 2-ethoxybenzoy1chlorid (84 mg, 0,45 mmol) v methylenchloridu (5 ml) . Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje vodou. Fáze' se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3 ) jako elučního činidla. Výtěžek: 110 mg (64 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky: [a]21D -36° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
393 (15, M+). Hydrochloridová sůl se vysráží z diethyletheru a vyizoluje se ve formě bílých krystalů: t. t. (spékání) 176 °C.
Příklad 92 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf tyl]-2-hydroxybenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (180 mg,
0,74 mmol) a triethylaminu (150 μΐ, 1,1 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se po kapkách přidá acetylsalicyloylchlorid (160 mg, 0,78 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě
117
• 9 · 9 ····»· • 99 · · ·· · ··· ·· *· místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhli či taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2S(h), zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 99,5% ethanolu (25 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Po 17 hodinách se pH upraví na 8 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2S04), zfiltruje se, a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3,) jako elučního činidla. Výtěžek: 110 mg (55 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 87 °C (za rozkladu); [<x]21d -18° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
365 (33, M+).
Příklad 93 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-2-methy1 sulf onyloxybenzamid
Roztok kyseliny 2-methansulfonyloxybenzoové (0,30 g,
1,4 mmol; sloučenina je popsaná v práci Looker J.H., Hayes C.H., Thatcher D.N., J.Am.Chem.Soc., 1957, 79, 741-4) v thionylchloridu (10 ml) se zahřívá 45 minut při teplotě 40 °C. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (120 mg, 0,49 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,47 mmol) a triethylaminu (98 μΐ, 0,72 mmol) v methylenchloridu (20 ml).
Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhli či taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze
118 se vysuší (Na2S04), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního činidla. Výtěžek: 110 mg (55 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 144-145 °C; [a]21D -7,1° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 443 (10, M+).
Příklad 94 (R)-2-amino-8-brom-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Hydrochlorid (R)-2-amino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5,0 g, 23 mmol) se v atmosféře dusíku rozpustí v kyselině octové (300 ml). Pak se přidá octan sodný (5,5 g, 70 mmol) a potom v jedné dávce brom (3,5 g, 23 mmol). Tato směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a získá se tak pevný zbytek, který se rozdělí mezi ethylacetat a NaOH (2 M). vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí a vysuší se (Na2SO4). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědý olejovitý zbytek. Přídavkem HC1 v diethyletheru (3 M) se z diethyletheru/methylenchloridu vysráží HC1 sůl: výtěžek 7,7 g (94 %). Rekrystali žací z methanolu se získá titulní sloučenina ve formě jehlicovitých krystalů: t.t. 264-265 °C; [a]2iD +54θ (c=l, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 257 (30, M+, 8ΐβΓ), 255 (31, M+, ?9Br).
Příklad 95 (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf tal en (R)-2-amino-8-brom-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (4,5 g, 17,5 mmol), benzylbromid (6,6 g, 38 mmol), uhličitan
119 • · < · · · · « ·· *· ·· * · ·· · · · · · • ft · · ft € · ftft • « · '? · · ft ······ • · · · · · · draselný (9,7 g, 70 mmol) a jodid draselný (100 mg, katalytické množství) se smísí v atmosféře dusíku s acetonitri lem (250 ml) a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 18 hodin. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a amoniak (2 M). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSOz») . Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím hexanu/methylenchloridu jako elučního činidla. Titulní sloučenina se získá ve formě oleje. Výtěžek 7,5 g (98 %); [a]2iD +87° (c=l, MeOH); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 437 (12, M+, 81Br), 435 (13, M+- 79Br).
Příklad 96 (R) -2-N,N-dibenzylamino-8-(l-methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (R)-8-brom-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (6,8 g, 16 mmol) se rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) v atmosféře dusíku. Pak se roztok ochladí na -78 °C a po kapkách a během 3 minut se přidá butyllithium (11,7 ml, 1,6 M, 19 mmol). Směs se míchá 5 minut a přidá se během 3 minut N-methy1-4-piperidon (5,4 g, 48 mmol). Chladící lázeň se pak odstraní, teplota se nechá vzrůst na 0 °C a reakce se přeruší přídavkem vody. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSCU). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný zbytek se přečistí krystalizací (ethylacetat/hexan); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
470 (2, M+). Tyto krystaly se rozpustí v tetrahydrofuranu v atmosféře dusíku. Přidá se tetrahydrogenboritan sodný a směs se ochladí na 0 °C. Pak se po kapkách a během 1 hodiny přidá kyselina trifluoroctová. Chladící lázeň se odstraní, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se opatrně vlije do do roztoku NaOH (40%) a zředí se vodou a diethyletherem.
120
Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSCU).
Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se pevný zbytek [EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 454 (12, M+], který se suspenduje v kyselině bromovodíkové (48%, 200 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku (veškerý zbytek je rozpuštěn) dvě hodiny. Pak se směs nechá vychladnout na teplotu místnosti. Vzniklé krystaly se zfiltrují a rozdělí se mezi ethylacetat a amoniak (2 M) . Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSOá). Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá pevný zbytek [EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 440 (5, M+)], který se suspenduje v methylenchloridu (150 ml). Přidá se 2,4,6-ko1idin (2 g, 16 mmol) a směs ochladí na -78 °C. Pak se během 5 minut přidá anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (4,4 g, 15 mmol). Chladící lázeň se odstraní a teplota reakční směsi se zvýší na -5 °C. Pak se reakční směs promyje amoniakem (2 M) a vysuší se (MgSOá). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získaný pevný zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu/ethanolu s obsahem 0,5 % amoniaku jako elučního činidla. Titulní sloučenina se získá ve formě oleje. Výtěžek je 4 g (44 %); [a]21D +45° (c=l, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 572 (2, M+).
Příklad 97 (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (4 g,
7,0 mmol), triethylamin (2,8 g, 28 mmol), kyselina mravenčí (1,3 g, 28 mmol), trifenylfosfin (0,4 g, 1,4 mmol) a octan paladnatý (85 mg, 0,35 mmol) se rozpustí v atmosféře dusíku v Ν,Ν-dimethylformamidu (20 ml). Tento roztok se míchá 18 hodin při 60 °C. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a
121 • · · · · · · · * * • · · ♦ ♦ · · · ···» • · · · · · · · · 9 9999 9 9 999 999 získaný zbytek se rozdělí mezi ethylacetat a amoniak (2 M) . Vrstvy se oddělí a organická vrstva se vysuší (MgSCh). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek ve formě tmavého hnědého oleje se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu 20 : 1 s obsahem 0,5 % amoniaku jako elučního činidla. Titulní sloučenina se získá ve formě oleje. Výtěžek 1,7 g (57 %) ; [a]2iD +530 (c=l, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 424 (1, M+) .
Příklad 98 (R) -2-amino-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf tal en (R)-2-N,N-dibenzylamino-8-(l-methylpyperidin-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1,7 g, 4,0 mmol), amoniumformiat (5,0 g, 80 mmol), paladium (10% na aktivním uhlí' , 0,8 g), methanol (30 ml), voda (15 ml) a tetrahydrofuran (40 ml) se smísí v atmosféře dusíku a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 3 hodiny (s výstupem pro přebytek plynného vodíku). Katalyzátor se odfiltruje a promyje se důkladně ethanolem. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu až na zbytek asi 30 ml. Zbytek se rozdělí ethylacetat a NaOH (2 M). Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetatem. Organické vrstvy se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se tak 0,8 g titulní sloučeniny ve formě oleje (82% výtěžek): [α]2ΐ0 +36θ (c=0,5, CHCI3); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 244 (1, M+).
Příklad 99 (R)-N-[8-(l-methylpiperidin-4-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-tri fluormethylbenzamid α,α,α-trifluor-p-toluy1ové kyseliny (0,15 g, 0,8 mmol) se
122 suspenduje v thionylchloridu (3 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku 30 minut (veškerá substance se rozpustí po několika minutách). Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu s toluenem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledově chladnému roztoku (R)-2-amino-8-(1-methylpiperidin-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (0,15 g, 0,6 mmol) a triethylaminu (92 mg, 0,9 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Tato směs se míchá 15 minut, potom se zředí ethylacetatem, promyje se amoniakem (2 M) a vysuší se (MgSOi). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu/ethanolu 5 : 1 s obsahem 0,5 % amoniaku jako elučního činidla. Titulní sloučenina se získá ve formě špinavě bílých krystalů. Výtěžek je 140 mg (55 %): t.t. 163-166 °C; [a]2iD +360 (c=0,5, CHC13); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 416 (48, M+).
Příklad 100 (R)-N-[8-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl]-4-butoxybenzamid
Kyselina 4-butoxybenzoová (0,16 g, 0,8 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (3 ml) a zahřívá se při teplotě zpětného toku 30 minut. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu s toluenem. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledově chladnému roztoku (R)-2-amino-8-(1-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (0,15 g, 0,6 mmol) a triethylaminu (92 mg, 0,9 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Tato směs se míchá 30 minut, potom se zředí ethylacetatem, promyje se amoniakem (2 M) a vysuší se (MgSCU). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu/ethanolu 5 : 1 s obsahem 0,5 % amoniaku jako
123 • 4 44 ·· *4 • · · 4 4 4 4 · • · · · · • · 4 4 · 4 • * · · · ········ · · ····
elučního činidla. Titulní sloučenina se získá ve formě bílých krystalů. Výtěžek je 170 mg (50 %): t.t. 162-164 °C; [α]2ΐ0 -2θ (c=0,5, CHCls); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 420 (40, M+).
Příklad 101 (R) -N-[8-(1-methylpiperidin-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-morfo 1inobenzamid
Kyselina 4-N-morfolinobenzoová (0,4 g, 1,6 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (3 ml) a míchá se při teplotě místnosti 5 minut. Přebytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a získá se světle žlutý zbytek. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu (10 ml) a přidá se po kapkách k roztoku (R)-2-amino-8-(1-methylpiperidin-4-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0,4 g, 1,9 mmol) a triethylaminu (0,4 g, 4,0 mmol) v methylenchloridu (5 ml) během 5 minut. Tato směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se promyje se amoniakem (2 M) a vysuší se (MgSCU). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí rychlou chromatografií na silikagelu s použitím methylenchloridu/ethanolu 5 : 1 s obsahem 0,5 % amoniaku jako elučního činidla. Výtěžek je 100 mg (12 %): t.t. 196-198 »C; [a]21D -19θ (c=l, CHC13);
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 433 (27, M+).
Příklad 102 (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf talen
K roztoku hydrochloridu (R)-5-methoxy-2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (30 g, 0,14 mol) v acetonitrilu (600 ml) se přidá uhličitan draselný (68 g, 0,49 mol), jodid draselný (katalytické množství) a benzylbromid (42 ml, 0,35 mol). Reakční směs se míchá 48 hodin při teplotě zpětného toku. Po
124 odfiltrování sraženiny se acetonitril odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2SO4) a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím hexanu/ethylacetatu (3 : 1) jako elučního činidla. Výtěžek: 46 g (92 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 112-114 °C; [aj21D +61° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 357 (38, M+).
Příklad 103 (S)-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaf talen
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 102 s použitím (S)-formy: t.t. 113-115 °C; [a]21D -59° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 357 (74, M+>·
Příklad 104 (R)-6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tol (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (46 g, 0,13 mol) se rozpustí v diethyletheru (900 ml) a po kapkách se přidá přebytek etherického roztoku HC1. Sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá bílá pevná látka. Tento surový produkt (45 g, 0,11 mol) se rozpustí v bezvodém methylenchloridu (500 ml) a ochladí se na -60 °C. Pak se k tomuto roztoku přidá po kapkách bromid boritý 14 ml, 0,15 ml) rozpuštěný v bezvodém methylenchloridu (50 ml). Pak se reakční teplota nechá vystoupit na -5 °C a roztok se tak udržuje přes noc.
K tomuto roztoku, chlazenému ledem, se pak po kapkách
125
·· ···· ·· ·· přidá 2 M vodný roztok hydroxidu amonného a směs se dvakrát extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2SO4), zfiltrují se, a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový zbytek. Chromatografi i na oxidu křemičitém (eluční činidlo: methylenchlorid) se získá 33 g (83% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě čirého viskozního oleje: [a]21D +72° (c=0,66, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (11, M+).
Příklad 105 (S)-6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tol
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 104 s použitím (S)-formy: [a]21d -71° (c=0,71, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 343 (12, M+) .
Příklad 106 (R)-2-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tyloxy)-2-methylpropanamid (R)-6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naftol (28 g, 81 mmol) se míchá 1 hodinu v bezvodém dioxanu (500 ml) s hydridem sodným (60-65% v oleji, 2,2 g, 90 mmol). Pak se přidá 2-brom-2-methylpropanamid (15 g, 90 mmol; sloučenina je popsaná v práci Coutts I.G.C., Southcott M.R.,
J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1990, 767-770) a reakční směs se zahřívá 2,5 hodiny při 80 °C. Po ochlazení se odfiltruje vysrážený bromid sodný, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi vodu a methylenchlorid. Organická fáze se oddělí, vysuší se (Na2SO4), zfiltruje se, a odpařením ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě viskozního oleje. Výtěžek:
g (70% výtěžek). Tento surový produkt se použije v dalším
126 ·· ·· • · · · • · ·· ·· φ · φ · stupni přímo, bez dalšího čištění. Přečištěním analytického vzorku (0,50 g) na sloupci silikagelu s použitím hexanu/ethylacetatu (3: 1) jako elučního činidla se získá výtěžek 0,46 g titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D +42° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (1, M+).
Příklad 107 (S)-2-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf tyloxy)-2-methylpropanamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 106 s použitím (S)-formy: [a]21D -42° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (8,
M+) .
Příklad 108 (R)-N-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty 1) -2-hydroxy-2-methylpropanamid
K roztoku (R)-2-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-1-nafty1oxy)-2-methylpropanamidu (23 g, 54 mmol) v bezvodém 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidonu (10 ml) a suchém dimethylformamidu (250 ml) se přidá hydrid sodný (60-65% v oleji, 5,4 g, 135 mmol) a reakční směs se zahřívá 10 hodin při 130 °C. Přidá se další podíl bezvodého
1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2(IH)-pyrimidonu (15 ml) a hydridu sodného (0,5 mol ekv.) a reakční směs se zahřívá při 130 °C celkovou dobu 21 hodin. Pak se roztok vlije do směsi ledu a vody a extrahuje se třikrát ethylacetatem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2SCU), zfiltrují se a odpařením ve vakuu se získá titulní sloučenina ve formě viskozního oleje. Výtěžek: 20 g (86 %). Analytický vzorek (0,50 g) se přečistí
127 ·· ·· ·· ··
na sloupci silikagelu s použitím hexanu/ethylacetatu (5 : 1) jako elučního činidla s výtěžkem 0,24 g titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [a]21D +35° (c=l,0, chloroform);
EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428 (1, M+).
Příklad 109 (S)-N-(6-N,N-dibenzy1amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty 1) -2-hydroxy-2-methylpropanamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 108 s použitím (S)-formy: [<x] 21d +33°(c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 428(4,
M+) .
Příklad 110 (R) -2-N,N-dibenzylamino-5-amino-l,2,3,4-tetrahydrofuran (R)-N-(6-N,N-dibenzy1amino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty1)-2-hydroxy-2-methylpropanamid (19 g, 44 mmol) se rozpustí v ethanolu (500 ml) a 20% vodném roztoku HC1 (500 ml) a zahřívá se 18 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se ethanol odpaří ve vakuu a zbylý roztok se promyje dvakrát ethyletherem a ochladí se v ledové lázni. Po zalkalizování pomocí 45% vodného roztoku hydroxidu sodného se směs extrahuje methylenchloridem. Spojené organické fáze se vysuší (Na2SCU), zfiltrují se a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu jako elučního činidla se získá 6,1 g (40% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě světle hnědého viskozního oleje: [a]21D +54° (c=97, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 342 (19, M+).
Příklad 111 (S) -2-N,N-dibenzylamino-5-amino-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
128
44 ·· • 4 4 4 4 • 4 4 4 • 4 · · 4 • 4 4 4 ··· ·« 4··· ·· 44 • 4 4 4
4 4 4
4·4 4·4
4
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 110 s použitím (S)-formy. [a]21d -53° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 342 (20, M+) .
Příklad 112 (R) -1-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-í-naf tyl)-4-methylpiperazin-2,6-dion
K míchané suspenzi kyseliny methy1iminodioctové (2,5 g, mmol) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (250 ml) se přidá 1,1'-karbonydiimidazol (5,5 g, 34 mmol). Reakční směs se zahřívá při 80 °C 1 hodinu. Pak se přidá (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (5,3 g, 15 mmol) rozpuštěný v bezvodém Ν,η-dimethylformamidu (75 ml) a v míchání při 80 °C se pokračuje 10 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří ve vakuu a surový produkt se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 5,0 g (87 %) ve formě viskozního oleje: [<x]2íd +51° (c=l , 1 , chloroform);
EIMS (70 eV) m/z relativní intenzita) 453 (16, M+).
Příklad 113 (S) -1-(6-N,N-dibenzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro-l-nafty1-4methylpiperazin-2,6-dion
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 112 s použitím (S)-formy: [a]21D -50° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 453 (22, M+) .
Příklad 114
129 • · • * f» >· • · ·· ·· • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· ·· • » · · • · · · • ··· ··· • · ·· ·· (R) -2-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen (R)-1-(6-N,N-dibenzylamino-5,6,7,8-tetrahydro-l-naf ty1)-4-methylpiperazin-2,6-dion (4,0 g, 8,8 mmol) se přidá k suspenzi 1 ithiumaluminiumhydridu (1,7 g, 44 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (125 ml). Reakční směs se zahřívá 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se reakce ukončí přídavkem vody (1,7 ml), 15% vodného hydroxidu sodného (1,7 ml) a opět vody (5,1 ml). Směs se zfiltruje, vysuší se (NazSCU) a odpaří se ve vakuu. Přečištěním na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 1) jako elučního činidla se získá 1,4 g (38% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě viskozního oleje: [<x]21d +7,0° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 425 (7, M+).
Příklad 115 (S) -2-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4tetrahydronaf talen
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 114 s použitím (S)-formy: [<x]21d -8,0° (c=l, i , chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 425 (6,
M+) .
Příklad 116 (R) -2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
K roztoku (R)-2-N,N-dibenzylamino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1,3 g, 3,0 mmol) v methanolu (70 ml) se přidá amoniumformiat (4,6 g, 73 mmol) a paladium (10%) na aktivním uhlí (0,45 g). Tato směs se
130 zahřívá 2 hodiny při teplotě zpětného toku a potom se paladium odfiltruje. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 360 mg (49 %) ve formě světle hnědých krystalů: t.t. 98-99 °C; [<x]21d +21° (c=l, 1, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 245 (41, M+) .
Příklad 117 (S)-2-amíno-5-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaf talen
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 116 s použitím (S)-formy: t.t. 97-98 °C; [a]21o -21° (c=l, 1 , chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
245 (55, M+).
Příklad 118 (R)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid
K roztoku kyseliny 4-morfolinobenzoové (110 mg, 0,51 mmol v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (10 ml) se přidá 1,1'— -karbonyIdiimidazol (87 mg, 0,54 mmol) a reakční směs se zahřeje na 75 °C. Jakmile se přestane uvolňovat oxid uhličitý (po 30 minutách), reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a přidá se roztok (R)-2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (120 mg, 0,49 mmol) v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu (5 ml). Pak se reakční směs míchá 18 hodin při teplotě 17 °C a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přečiští na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako elučního ί 31 ···· ···· činidla. Krystalizací z acetonitrilu se získá 65 mg (30% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 127-128 OC; [a]21D +51 o (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (14, M+).
Příklad 119 (S)-N-[5-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro2-naf tyl]morfolinobenzamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem podle příkladu 118 s použitím (S)-formy: t.t. 129-131 °C; [<x]21d -52°C (c=0,50, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 434 (8, M+).
Příklad 120 (R)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2nafty1]-3-fenoxybenzamid
Kyselina 3-fenoxybenzoová (1,0 g, 4,7 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (15 ml) a směs se zahřívá 30 minut při teplotě zpětného toku. Přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (0,70 mg, 0,30 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-5-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (70 mg, 0,28 mmol) a triethylaminu (55 μΐ, 0,42 mmol) v methylenchloridu (25 ml). Po přídavku se reakčni směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhli či taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 3) jako φ Φ φ φ • · · φ
φφφφ
132 φφ φφ φ φ φ · φ φ φ · φφ φφ elučního činidla. Výtěžek: 45 mg (36 %) titulní sloučeniny ve formě tuhé pěny. [a]21D +24° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 441 (18, M+).
Příklad 121 (S)-N-[5-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-3-f enoxybenzamid
Syntéza titulní sloučeniny se provede způsobem uvedeným v příkladu 120 s použitím (S)-formy: [a]21D -23° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 441 (20,
M+) .
Příklad 122 (R)-N-methyl-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-trifluormethylbenzamid
K ledem chlazenému roztoku (R)-2-N-methylamino-8-(4methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (100 mg,
0,39 mmol) a triethylaminu (80 μΐ, 0,58 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá 4-(trifluormethyl)benzoylchlorid (90 mg, 0,43 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhliči taném sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (NaaSCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt, který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (100 : 2) jako elučního činidla. Výtěžek: 89 mg (53 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 123-125 °C; [o]21d +104° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 431 (13,
M+) .
ϋ φ φ • φ • · · «
133
Přiklad 123 (R) -8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-2-[N-(4-tri fluormethy1)benzy1amino]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
K roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (200 mg, 0,81 mmol) v acetonitrilu (35 ml) se přidá uhličitan draselný (169 mg, 1,2 mmol), jodid draselný (katalytické množství) a 4-(trifluormethy1)benzy1bromid (184 mg, 0,81 mmol). Reakční směs se míchá 8 hodin při teplotě zpětného toku. Po odfiltrování sraženiny a odstranění acetonitrilu ve vakuu se zbytek přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 72 mg (22 %) titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje: [a]21D +12° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 403 (1, M+) . Sťavelanová sůl se vysráží z diethy1 etheru a vyizolují se světle hnědé krystaly. Výtěžek:
mg (17 %): t.t. 95 °C, spékání.
Příklad 124
Kyselina 4-thiomorfolinobenzoová
K roztoku 4-thiomorfolinobenzonitrilu (lg, 4,9 mmol); sloučenina je popsaná v práci Beach S.F., Hepworth J.D.,
Sawyer J., Hallas G., Marsden R., Mitchell M.M., Ibbitson D.A., Jones A.M., Neal G.T., J.Chem.Soc.Perkin Trans.II, 1984, 217-221) v ledové kyselině octové (20 ml) se přidá 20% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a reakční směs se zahřívá 15 hodin při teplotě zpětného toku. Kyselina octová se odpaří ve vakuu a zbylý vodný roztok se zalkalizuje 2 M vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 12. Tento roztok se dvakrát promyje diethyletherem a vodná fáze se upraví 20% vodným
134 roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 3. Produkt se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 1,0 g (91% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 233-235 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 223 (50, M+).
Příklad 125 (R) -N-[8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-thiomorf olinobenzamid
Kyselina 4-thiomorfolinobenzoová (1,0 g, 4,7 mmol) se rozpustí v thionylchloridu (25 ml). Přebytek thionylchloridu se ihned odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny (107 mg, 0,44 mmol) se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l—yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu (104 mg, 0,42 mmol) a triethylaminu (68 μΐ, 0,87 mmol) v methylenchloridu (35 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (NazSCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 58 mg (31 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 190-191 OC; [a]2iD -86® (c=0,25, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 450 (2, M+).
Příklad 126
4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzoni tri 1
K roztoku 4-fluorbenzonitrilu (3,0 g, 25 mmol) v N,N-dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1-benzylpiperazin (4,3 ml,
135
mmol) a uhličitan draselný (3,4 g, 25 mmol). Reakční směs se míchá 13 hodin při 120 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat (100 ml) a vodu (15 ml). Vodná fáze se extrahuje ethylacetatem (30 ml) a spojené organické fáze se promyjí dvakrát solným roztokem (10 ml) a vysuší se (MgSCU)· Odpařením rozpouštědla se získá 7,6 g surového produktu. Přečištěním zbytku na sloupci oxidu křemičitého s použitím ethylacetatu/methylenchloridu (1 : 9) jako elučního činidla se získají 4,0 g (59% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky: t.t. 104-105 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 277 (20, M+).
Příklad 127
Kyselina 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzoová
4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzonitri1 (4,0 g, 15 mmol se rozpustí v ledové kyselině octové (40 ml), přidá se 6 M kyselina chlorovodíková (50 ml) a reakční směs se míchá 17 hodin při 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se suspenduje ve vodě (10 ml) a pH se upraví na 3 přídavkem 2 M hydroxidu sodného (35 ml). Kaše se míchá 2 hodiny při 50 °C, ochladí se a sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 4,1 g surového produktu. Tato pevná látka se rozdělí mezi methylenchlorid (40 ml) a vodu (220 ml) s 2 M hydroxidem sodným (8 ml). Vodná fáze se promyje methylenchloridem (40 ml) a pH se upraví na 5 pomocí 2 M kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se ochladí, sraženina se odfiltruje a vysušením ve vakuu se získá 1,6 g (38% výtěžek) titulní sloučeniny: t.t. 226 °C (za rozkladu); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 296 (44,
M+) .
Příklad 128 (R)-N-8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl136
-4-(4-benzylpiperaz in-l-yl)benzamid
Suspenze kyseliny 4-(4-benzylpiperazin-l-yl)benzoové (57 mg, 0,19 mmol) a 1,1'-karbonyldiimidazolu (33 mg, 0,20 mmol) v N,n-dimethylformamidu (2 ml) se míchá 2 hodiny při 75 °C. Pak se roztok ochladí a přidá se (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin—1—yl)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (45 mg, 0,18 mmol) rozpuštěný v Ν,Ν-dimethylformamidu (1 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 40 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a vysušením zbytku ve vakuu se získá 149 mg surového produktu. Přečištěním zbytku preparativní TLC (oxid křemičitý) s použitím chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (15 : 1) jako elučního činidla se získá 63 mg (63% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky: t.t 209-210 °C; [a]21D -65° (c=0,5, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 523 (13, M+).
Příklad 129 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid
Kyselina 4-morfolinokarbonylbenzoová (130 mg, 0,54 mmol; sloučenina je popsaná v J.Med.Chem.,1994 37(26), 4538-4554), se rozpustí v thionylchloridu (5 ml). Jakmile se kyselina rozpustí, přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperaz in-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (120 mg, 0,49 mmol) a triethylaminu (100 μΐ , 0,73 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhliči taném sodným. Fáze se oddělí, organická • ·
137 fáze se vysuší (NazSCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 4 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 160 mg (72 %) titulní sloučeniny ve formě bílých krystalů: t.t. 124-127 °C; [<x] 2»D -40θ (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 462 (2, M+).
Příklad 130 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2naf ty1]-4-(N,N-dimethy1aminokarbony1)benzamid
Kyselina 4-(N,N-dimethylaminokarbonyl)benzoová (100 mg, 0,54 mmol; sloučenina je popsaná v US patentu 3607918, 1971) se rozpustí v thionylchloridu (5 ml). Jakmile se kyselina rozpustí, přebytek thionylchloridu se odpaří ve vakuu, zbytek se zpracuje s toluenem a rozpouštědlo se opět odstraní ve vakuu. Surový chlorid kyseliny se rozpustí v methylenchloridu (5 ml) a přidá se po kapkách k ledem chlazenému roztoku (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-í-yl)-1,2,3,4-tetrahydronaf talenu (120 mg, 0,49 mmol) a triethylaminu (100 μΐ, 0,73 mmol) v methylenchloridu (20 ml). Po přídavku se reakční směs míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se promyje zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Fáze se oddělí, organická fáze se vysuší (Na2SCU), zfiltruje se a odpařením ve vakuu se získá surový produkt který se přečistí na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného hydroxidu amonného (95 : 4 : 0,5) jako elučního činidla. Výtěžek: 160 mg (79 %) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny: [a]21d -30° (c=l,0, chloroform); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita)
420 (10, M+).
Příklad 131 • · ·
138 ·· ·· ·· ·* • · · • · • · ·······
Kyselina 4-(4-piperidon-l-yl)benzoová
Roztok 2 M NaOH (10 ml), 4-(8-aza-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)benzonitrilu (820 mg, 3,4 mmol; sloučenina je popsaná v práci Taylor E.C., Skotnicki J.S., Synthesis 1981, 8,
606-608), a ethanolu (7,5 ml) se zahřívá 3 hodiny při teplotě zpětného toku. Vnější zahřívání se pak odpojí a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Ethanol jako rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a zbytek se okyselí na pH 4 pomocí 2 M HC1 a potom se extrahuje ethylacetatem (50 ml). Vrstvy se rozdělí, a pH se upraví na na 6 , načež se provede další extrakce ethylacetatem (50 ml). Spojené organické vrstvy se zahustí ve vakuu a pevný zbytek se rozpustí v 6 M HC1 (10 ml). Reakční směs se pak míchá 2,5 hodiny při 75 °C a pak při 55 °C přes noc. Pak se teplota reakční směsi zvýší na 2 hodiny na 75 °C a potom se reakční směs nechá vychladnout. Hodnota pH se upraví na 4 a roztok se extrahuje ethylacetatem (50 ml). Vrstvy se oddělí a pH se upraví na hodnotu 5 načež se provede další extrakce ethylacetatem. Spojené organické vrstvy se pak vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se pak rekrystali zuje z ethylacetatu a získá se tak 300 mg (41% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě nažloutlých krystalů: t.t. >215 °C (spéká se); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 219 (M+, 100).
Příklad 132 (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl))-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-(4-piperidon-l-yl))benzamid
Kyselina 4-(piperidon-l-yl)benzoová (230 mg, 1,0 mmol) a N,N-diisopropy1 ethyl amin (180 μΐ , 1,0 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethy1formaidu (10 ml) a ochladí se na -20 °C.
139
Přidá se isobuty1chlorformiat (130 μΐ, 1,0 mmol) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Přidá se roztok (R)-2-amino-8-(4-methylpiperazin-l-yl)~l,2,3,4-tetrahydronaftalenu v N,N-dimethylformamidu (2 ml) a reakční směs se míchá 30 minut při -20 °C a 1 hodinu při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozdělí mezi mezi ethylacetat (100 ml) a 2 Μ NH3 (15 ml). Organická fáze se promyje solným roztokem (15 ml), vysuší se (MgSO) a odpařením rozpouštědla se získá 390 mg surového produktu. Přečištěním chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím chloroformu/methanolu/ koncentrovaného NH3 (950 : 50 : 5) a chloroformu/ethanolu nasyceného NH3 (15 : 1) jako elučních činidel se získá 124 mg (27% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky: t.t. '>223 °C (spéká se); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 446 (M+, 8); [<x]21d -78° (c=0,28, chloroform).
Příklad 133
3',4'-dihydr0-8'-[4-methy1(piperazin-l-y1]-spi ro-[1,3-dioxolan-2,2'(IH)-naftalen]
8'-brom-3',4'-dihydrospi ro-[1,3-dioxolan-2,2'(IH)-naftalen] (6,0 g, 22 mmol; sloučenina je popsaná v práci Sunkyung L. , Stewart P.F., David E.N., Synth.Commun., 1995, 25(18), 2775-2780) se rozpustí v toluenu a propláchne se argonem. Přidá se N-methylpiperazin (3,0 ml, 27 mmol), R-(+)-bis(difeny1fosfino)-1,1'-binaftyl (830 mg, 1,3 mmol), tetrakis(dibenzylidenaceton)dipaladium(O) (510 mg, 0,45 mmol) a terc.butoxid sodný (3,0 g, 31 mmol) a reakční směs se míchá 2,5 hodiny při 85 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá ethylacetat (400 ml) a 2 M amoniak (60 ml). Fáze se oddělí a organická vrstva se promyje 2 M amoniakem (30 ml), solným roztokem (40 ml) a vysuší se (MgSOá). Odpařením rozpouštědla se získá 7,5 g surového produktu. Přečištěním
140 > ·· • · · ·· ·· • 9 9 <
»· ·♦ • 9 · · • · • · • ·
99 9 · 99· chromatografií na sloupci oxidu křemičitého s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného NH3 (180 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 5,5 g (84 %) titulní sloučeniny ve formě nažloutlé pevné látky: t.t. 127-128 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 288 (43, M+).
Příklad 134
8-[4-methyl(piperazin-l-yl)]-2-tetralon
3',4'-dihydro-8'-[4-methy1(piperazin-l-y1)]-spiro-[1,3-dioxolan-2,2'(IH)-naftalen] (1,0 g, 3,5 mmol) se rozpustí v čerstvě předeštilovaném tetrahydrofuranu (50 ml) a roztok se ochladína 0 °C. Potom se k tomuto roztoku přidá 2 M kyselina chlorovodíková (10 ml) a po 5 minutách se chladící lázeň odstraní. Reakční směs se míchá 3,5 hodiny při teplotě místnosti, Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a zbytek se smisí s methylenchloridem (100 ml) a ochladí se v ledové lázni. Ke směsi se přidá 2 M hydroxid sodný (10 ml) a fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje solným roztokem (15 ml) a vysuší se (MgSO4). Rozpouštědlo se odpaří, a získá se 810 mg (95% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě nahnědlé krystalické pevné látky: t.t >85° (spéká se); EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 244 (51, M+).
Příklad 135
2-kyan-3,4-dihydro-8-[4-methyl(piperazin-l-yl)]-naf talen
8-[4-methyl(piperazin-l-yl)]-2-tetralon (420 mg, 1,7 mmol) se rozpustí v diethyl etheru (50 ml) a vysráží se přídavkem 3 M HC1 v diethyl etheru (1 ml, 3 mmol). Odpařením rozpouštědla se získá 520 mg soli.
Sraženina se smísí s vodou (20 ml) a vodným roztokem
141 ·· ·· • · · · • · • · · • · ········ ·· ·· • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· ·· • · · · « · · · « ·»· ··· • · ·· ·· kyanidu draselného (450 mg, 7,0 mmol v 15 ml vody) a získá se tak kaše. Reakční směs se míchá 2,5 hodiny a přidá se 2 M kyselina chlorovodíková (400 μΐ, 0,8 mmol). Po dalších 30 minutách se kaše (pH okolo 10) extrahuje ethylacetatem (100 ml). Organická fáze se promyje vodou (15 ml) a solným roztokem (15 ml) a vysuší se (MgSO^). Odpařením rozpouštědla se .získá 460 mg surového kyanhydrinu. Surový produkt se rozpustí v pyridinu (10 ml) a ochladí se na 0 °C. Přidá se chlorid-oxid fosforečný (320 μΐ, 3,5 mmol) a reakční směs se míchá 20 minut při 0 °C. Pak se chladící lázeň odstraní a reakční směs se míchá 13 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se smísí s vodou (15 ml), a pH se upraví na 11 pomocí 2 M hydroxidu sodného. Roztok se extrahuje ethylacetatem (120 ml), organická fáze se promyje vodou (15 ml) a solným roztokem (15 ml), vysuší se (MgSO/i) a odpaření rozpouštědla se získá 380 mg surového produktu. Přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/ koncentrovaného NH3 (180 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 330 mg (75% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě nažloutlé pevné látky: t.t. 104-105 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 253 (47, M+).
Příklad 136
2-kyan-l,2,3,4-tetrahydro-8-[4-methy1(piperazin-l-yl)]naf talen
2-kyan-3,4-dihydr0-8-[4-methy1(piperazin-l-yl)]naftalen (230 mg, 0,90 mmol) se rozpustí v suchém methanolu a ochladí se na 0 °C. Přidají se hořčíkové piliny (440 mg, 18 mmol) a reakční směs se míchá 45 minut při 0 °c a 4 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá 2 M kyselina chlorovodíková (20 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu, ochladí se v ledové lázni a zalkalizuje se na pH 10 2
142
9 9 e
I *
Λ 9 9 *
· ® 9
99 * 9 99 9
9 · * 9 · » i : .· · í ··!
9 9 0 9 9 9 99 + 2 x 30
M amoniakem. Roztok se extrahuje ethylacetatem (60 ml) a organická fáze se promyje solným roztokem (15 ml). Vysušením (MgSO*) a odpařením rozpouštědla se získá 210 mg surového produktu. Přečištěním pteparativní TLC na oxidu křemičitém s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného NH3 (95 : 5 : 0,5) se získá 160 mg (71% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky: t.t. 111-112 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 255 (34, M+).
Příklad 137
N-(4-morf o1inokarbonylf eny1)-8-[4-(methylpiperazin-l-yl) ] -1,2,3,4-tetrahydronaf talen-2-karboxamid
2-kyan~l,3,4-trihydro-8-[4-(methylpiperazin-l-yl)]naftalen (170 mg, 0,67 mmol) se rozpustí v methanolu (2 ml) a přidá se 2 M hydroxid sodný (1,7 ml, 3,4 mmol). Reakční směs se zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu a potom se zahustí asi na polovinu svého objemu. Tato směs se míchá 8 hodin při 100 °C a potom se ochladí v ledu. Přidá se 2 M hydroxid sodný (1,7 ml, 3,4 mmol), čímž vznikne hustá kaše. Proudem dusíku se odstraní voda a pevná látka se vysuší ve vakuu při 60 °C. Surový produkt se míchá 10 minut při 90 °C s N,N-dimethy1formamidem (10 ml) a nerozpuštěné složky se odfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří a vysušením zbytku ve vakuu při 60 °C se získá 179 mg (97% výtěžek) surové kyseliny: CIMS (CH4) m/z (relativní intenzita) 275 (100, M+ + 1). Tato kyselina (119 mg, 0,43 mmol) se smísí s N,N-dimethylformamidem (2 ml), přidá se 4-methylmorfolin (95 μΐ, 0,86 mmol) a směs se ochladí na 0 °C. Přidá se chlorid kyseliny difenylfosfinové (91 μΐ, 0,43 mmol) a reakční směs se míchá 5 minut v ledové lázni a 7 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 4-(morfolinokarbonyl ) ani 1 in (89 mg, 0,43 mmol; sloučenina je popsaná v práci Delvin J.P. a sp., J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1. 1975(9)
143 ftft &« »9 Λ'-'» ·· ·* ♦ 5» 4 · · ♦ ♦ * € · ♦ · «·· · * * · · ¢- « ft · ft · · ftftft···
830-841) a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethylacetat (60 ml) a 2 M amoniak (5 ml). Organická fáze se promyje solným roztokem (5 ml) a vysuší se (MgSO/,) .
Odpařením rozpouštědla se získá 185 mg surového produktu. Přečištěním preparativní TLC na oxidu křemičitém s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného NH3 (180 : 5 : 0,5) jako elučního činidla se získá 70 mg (35% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pěny: EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 462 (49, M+).
Přiklad 138 (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty 1]-4-(4-morf olinomethy1)benzamid
Kyselina 4-(4-morfolinomethyl)benzoová (91 mg, 0,41 mmol; sloučenina je popsaná v práci Grabeno A.D., Shevchenko L.I., Pelkis P.S., Fiziol.Akt.Veshchestva 1976, 8, 78-83) a 1,1'-karbonyldiimidazol (70 mg, 0,43 mmol) se rozpustí v suchém N,N-dimethylformamidu (3 ml) a směs se míchá 2 hodiny při 75 °C. Pak se reakční směs ochladí na 50 °C a přidá se roztok (R) -2-amino-8-(4-methylpiperaz in-l-y1)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (96 mg, 0,39 mmol) v suchém N,N-dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se pak míchá 60 hodin při 50 °C, rozpouštědlo se odpaří a vysušením ve vakuu se získá 290 mg surového produktu. Přečištěním chromatografií na sloupci silikagelu s použitím chloroformu/methanolu/koncentrovaného NH3 (95 : 5 : 0,5) jako elučního činidla a potom rekrystalizací z ethylacetatu (3 ml) a diethy1 etheru (2 ml) se získá 40 mg (23% výtěžek) titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky: t.t. 173-174 °C; EIMS (70 eV) m/z (relativní intenzita) 448 (18, M+) ; [a]2iD -0,8° (c=0,20, chloroform).
144 ·»
J* ♦
4«
44 • 4 4 ·
4 4 4 « 444 444 • 4
Farmakologi e
Stimulace uvolnění [3H]-5-HT z okcipitální kůry morčat draslíkem (K+) nebo elektrickým polem [3H]-5~HT se uvolňuje z řezů okcipitální kůry morčat, které byly předem preinkubovány s [3H]-5-HT, stimulací elektrickým polem. Toto uvolňování je podobné uvolňování vyvolanému nervovou stimulací, t.j. exobuněčnému uvolňování ze serotoninergních nervových zakončení, které závisí na přítomnosti Ca2+ v inkubačním mediu. U morčat (podobně jako u člověka) je uvolňování 5-HT na úrovni nervových zakončení regulováno autoreceptory, náležejícími subtypu 5-HTid.
Agonisté těchto 5-HTid receptorů tedy snižují množství [3H]5-HT uvolněného stimulací pomocí (K+) nebo polem, zatímco uvolňování se zvyšuje účinky antagonistů tohoto typu receptorů. Testování sloučenin tímto způsobem je tedy vhodným vyhledávacím způsobem stanovení účinnosti a funkčních účinků nových agonistů a antagonistů 5-HTid receptorů.
Způsoby provedení a potřebné prostředky
Složení pufru (mM)
NaHCO3 (25), NaH2PO4.H2O (1,2), NaCl (117), KC1 (6), MgSO4.7H2O (1,2), CaCl2 (1,3), EDTANa2(O,03). Nejméně 30 minut před použitím se pufrem probulává plyn. Při teplotě místnosti je pH pufru asi 7,2, a při 37 0 C se zvyšuje na asi 7,4.
Příprava okcipitálních kortikálních řezů
Provede se dekapitace morčat (200-250 g) a vyjmou se celé mozky. Vypreparují okcipitální korové části a připraví se řezy
145 • * »4
4 4 Λ • * · ·?
4 • ««4 I ··· • · »
4 4
4 · 4 4 4 ř « .· · ··: ·· ···«
0,4x4 mm pomocí Mcllwainova zařízení. Před řezem se pomocí pinzety z tkáně odstraní bílá hmota. Řezy se 5 ml pufru v přítomnosti 5 mM chloridu pargylinu. Po inkubaci s 0,1 mM [3H]-5-HT po dobu dalších 30 minut se řezy převedou do zkumavky a promyjí se třikrát stejným objemem pufru. Řezy se pak přenesou do superfusních komor opatřených pipetou z plastické hmoty a promývají se 40 minut pufrem s průtokovou rychlostí 0,5 ml/min v přítomnosti inhibitoru vychytávání, cetalopramu (2,5 μΜ).
Elektricky stimulované uvolňování 5-HT
Superfusní pufr se shromažduje ve frakcích po 2 ml.
Řezy se stimulují elektricky sledem impulzů frekvence 3 Hz, délky 2 ms a proudem 30 mA po 3 minuty při 4 a 13 frakci. Testovaná léčiva byla přidávána od 8 frakce do konce pokusu.
Výsledky
První elektrickou (nebo K+) stimulací dojde k uvolnění standardního množství [3H]-5-HT (Si). Mezi první a druhou stimulací se do media přidá 5-HTid antagonista což má za následek dávkově závislé zvýšené uvolňování (S2) po druhé stimulaci. Viz obr.1
Poměr S2/S1, který představuje procentní uvolnění [3H]-5-HT po druhé stimulaci (S2) dělené obdobným uvolněním po první stimulaci (Si), se použije pro odhad účinků léčiva na uvolňování mediátoru.
Sloučeniny podle vynálezu mohou mít také výhody v tom, že mohou být méně toxické, mohou mít delší dobu účinku, mohou být účinnější, mohou mít širší rozmezí aktivity, mohou produkovat pečlivě inkubui í v
146 t · ·· 9-9 · · · $ • 4 4 4 · · <9 4 4 Λ4·
4 4 f *»·*·· • * « ft ( * + ··· ··· • 4 i Ί 4 · 4 • «•4·«·· 44» 4444 <9 ·*.
méně vedlejších účinků, jsou snadněji absorbovatlené nebo mají jiné prospěšné farmakologické vlastnosti.

Claims (32)

1. Sloučenina vzorce (I)
R, (0 kde
X znamená N nebo CH;
Y znamená NR2CH2, CH2-NR2, NR2~CO, CO-NR2 nebo NR2SO2;
R^_ znamená H, C-^-Cgalkyl nebo Cg-Cgcykloalkyl;
R2 znamená H nebo C^-Cgalkyl;
R3 znamená C^-C^alkyl, C^-Cgcykloalkyl nebo (CH2)n-aryl, kde aryl znamená fenylovou skupinu nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S a které mohou být monosubstituované nebo disubstituované R4 a/nebo R5;
R4 znamená H, C-^-Cgalkyl,
Cg-Cgcykloalkyl, halogen, CN, CF3, OH, C-j^-Cgalkoxy,
4 · ·» >
148
4 49 4
4 4
NR6R7, OCF3, SO3CH3, SO3CF3, SO2NRgR7, fenyl, fenylC-^-Cgalkyl, fenoxy, C^-Cgalkylfenyl, Cj-Cgalkylheterocyklicky kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nebo substituované heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, O, S, SO a S02, případně substituovaný heterocyklický nebo heteroaromatický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nebo substituované heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO, a S02, kde případný substituent (substituenty) je (jsou) vybrán ze skupiny zahrnující C-L-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl a fenylCi-C6alkyl; nebo C0R8;
R5 znamená H, OH, CF3, OCF3, halogen, C^-Cgalkyl nebo C-^-Cgalkoxy;
Rg znamená H, C-L-Cgalkyl nebo C3-Cgcykloalkyl;
R7 znamená H, C-^-Cgalkyl nebo C3-Cgcykloalkyl;
Rg znamená C-^-Cgalkyl,
C3-C.gcykloalkyl, CF3, NRgR?, fenyl nebo heterocyklický kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy nebo substituované heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0, S, SO a S02;
n' znamená 0 až 4;
ve formě (R)-enantiomeru, (S)-enantiomeru nebo racematu, volné baze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu.
2. Sloučenina podle nároku 1, která je ve formě (R) enantiomeru.
·» ·β
I · ·
149
3. Sloučenina podle některého z nároků 1 a 2, kde piperidinylová nebo piperazinylová skupina je v poloze 8.
4. Sloučenina podle některého z nároků 1 a 2, kde piperidinylová nebo piperazinová skupina je v poloze 5.
5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde Y znamená NR2CO a R2 znamená H nebo CH3.
6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, kde Y znamená
CONR2 a R2 znamená H nebo CH3. , .
7. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 6, kde R3 znamená (CH2)n-fenyl, kde fenyl je substituovaný v poloze para s R4 a n znamená 0.
8. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, kde R4 znamená C^-Cgalkyl, fenyl, fenyl-C-]_-C6alkyl, cyklohexyl, piperidino, morfolino, CF3, 4-piperidon-l-yl, 1-pyrrolyl, C^-Cgalkoxy nebo CORS, kde R8 znamená fenyl, cyklohexyl, piperidino,
1-piperazinyl, morfolino, CF3 nebo 4-piperidon-l-yl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde Y znamená NHCO, R-j_ znamená H nebo C-^-Cgalkylovou skupinu, R2 znamená H, R3 znamená (CH2)n-fenylovou skupinu, kde fenylová skupina je v poloze para substituovaná R4 a n znamená 0, přičemž R4 znamená piperidino, morfolino, thiomorfolino, 4-piperidon-l-yl nebo n-butoxy.
10. Sloučenina, kterou je :
(R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro• 9 *9 ·♦ *9 ·9
9 9« 9 9 99 9 9 99 9
9 9 99 9 9999 • 9 9 9 9 9 f> 999999
9 9 9 9 9 9 9
99999999 99 99·9 99
150
-2-naf tyl ] -4- (trifluoracetyl) benzamid, (R)-N-[8-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R) -N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-piperidinobenzamid, (S) -N-[8 — (4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-N,N-diethylaminobenzamid, (R)-N-[8-(4-propylpiperazin-l-ýl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-nafty1]-4-ethylbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-butoxybenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylj-4-(lH-pyrrol-l-yl)benzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl ]-3-methyl-4-morf olinobenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro• ·
151
4 · • 4
4 4 • 4 « 4 ·»··
4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 *4 «44 444 • 4 4
444 4 4 49
-2-naftyl]-4-(4-ethylfenyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl ]-4-trifluormethylbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro- 2-naf tyl ] -4- (N, N-dipropylaminosulf onyl) benzamid, (R)-N-[8-(4-ethylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid, (R)-N-[8-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-trifluormethylbenzamid, (R)-N-[8-(l-methylpiperidin-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf ty1]-4-butoxybenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-cyklohexylbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-piperidon-l-yl)benzamid, (R)-N-[8-(piperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinobenzamid,
N- (4-morfolinokarbonylfenyl)-8-[4-(methylpiperazin-1-yl)]-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-karboxamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2~naftyl]-4-(4-morfolinomethyl)benzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro152
4 · 9
4 4 * · · 4 4 ·«····· 44 ···» 44 49
-2-naf tyl ] -4- (N, N-dimethylaminokarbonyl) benzamid, (R) -N- [ 8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-morfolinokarbonylbenzamid nebo (R) -N- [ 8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyl ] -4-thiomorf olinobenzamid, ve formě volné baze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu.
11. Sloučenina, kterou je:
(R) -N- [ 8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-2-methýlbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-kyanbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-fluorbenzamid, (R)-N-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-4-(4-hydroxyfenyl)benzamid nebo (R) -N- [ 8-(4-methylpiperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl]-3-fenoxybenzamid, ve formě volné baze nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu.
12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, ·· · 4 · 4 * · · · · · • ••4 · 4 4 · 4 4 4 4
4 · 4 · · 9 · · ·
4 β * · · 4 · 999 999 • 4 · 9 · 4 4
99999999 99 9999 99 99
153 že obsahuje jako účinnou složku terapeuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 ve formě enantiomeru nebo racematu, ve formě volné baze nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu případně ve spojení s ředidly, přísadami nebo inertními nosiči.
13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12 pro použití při léčbě chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
14. Farmaceutický přípravek podle nároku 12 pro použití při léčbě poruch nálady, stavů úzkosti, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, tabakismu, autismu, poruch pozornosti, hyperaktivitni poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinologických chorob, mrtvice, dyskinese, Parkinsonovy choroby, poruch termoregulace, bolesti, hypertenze, inkontinence moči, vasospasmu a při kontrole růstu nádorů.
15. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití v terapii.
16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití jako antagonisty 5-HT1D·
17. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 pro použití při léčbě chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
18. Sloučenina podle nároku 17 pro použití při léčbě chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem v centrálním nervovém systému.
19. Sloučenina podle nároku 18 pro použití při léčbě poruch • · a * • ·
154 • · · · · · · · · • · » · · · 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
9999999 99 9 99 9 99 99 nálady, stavů úzkosti, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstřuačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, tabakismu, autismu, poruch pozornosti, hyperaktivitní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinologických chorob, mrtvice, dyskinese, Parkinsonovy choroby, poruch termoregulace, bolesti nebo hypertenze.
20. Sloučenina podle nároku 17 pro použití při léčbě
5-hydroxytryptaminem zprostředkované inkontinence moči, vasospasmu a při kontrole růstu tumorů.
21. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 při výrobě léčiva pro léčbu chorob zprostředkovaných 5-hydroxytryptaminem.
22. Použití sloučeniny podle kteřéhokoli z nároků 1 až 11 při výrobě léčiva pro léčbu 5-hydroxytryptaminem zprostředkovaných chorob v centrálním nervovém systému.
23. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 při výrobě léčiva pro léčbu poruch nálady, stavů úzkosti, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstřuačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, tabakismu, autismu, poruch pozornosti, hyperaktivitní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinologických chorob, mrtvice, dyskinese, Parkinsonovy choroby, poruch termoregulace, bolesti nebo hypertenze.
24. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 při výrobě.léčiva pro léčbu 5-hydroxytryptaminem zprostředkované inkontinence moči, vasospasmu a při kontrole růstu tumorů.
·· «9
9 · ·
9 9 9
155
25. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 11 při výrobě léčiva působícího jako antagonista 5-HT1D.
26. Způsob léčení chorob zprostředkovaných
5-hydroxytryptaminem vyznačující se tím, že savci kterého je zapotřebí léčit, včetně člověka, se podá terapeuticky účinné množství sloučeniny podle některého z nároků 1 až 11.
27. Způsob podle nároku 26 pro léčbu 5-hydroxytryptaminem zprostředkovaných chorob v centrálním nervovém systému.
28. Způsob podle nároku 27,vyznačující se tím, že při léčbě je potřebný antagonista 5-ΗΤ1β.
29. Způsob podle nároku 27,vyznačující se tím, že je pro léčbu poruch nálady, stavů úzkosti, poruch osobnosti, obezity, anorexie, bulimie, premenstruačního syndromu, sexuálních poruch, alkoholismu, tabakismu, autismu, poruch pozornosti, hyperaktivitní poruchy, migrény, poruch paměti, patologické agrese, schizofrenie, endokrinologických chorob, mrtvice, dyskinese, Parkinsonovy choroby, poruch termoregulace, bolesti a hypertenze.
30. Způsob podle nároku 27,vyznačujíc i se tím, že je pro léčbu 5-hydroxytryptaminem zprostředkované inkontinence moči, vasospasmu a při kontrole růstu tumorů.
31. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje
A(i): acylaci, a to v případě kdy R-^ znamená Ci~C6alkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, Y • 9 ·9 • * 9 9
156 ti 99 99 99
9 9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9
99 9999 99 99 znamená NR2CO, R2 znamená vodík, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci (I) v nároku 1, sloučeniny vzorce (XII) nebo (XXVIII) (XII) (I.) (XXVIII) aktivovanou karboxylovou kyselinou R3-COL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu; nebo použitím karboxylové kyseliny R3~COOH s aktivačním prostředkem;
A(ii): acylaci, a to v případě kdy R^ znamená vodík, Y znamená NR2CO, R2 znamená vodík, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci (I) v nároku 1, sloučeniny vzorce (XlVa) kde Rj znamená chránící skupinu
157 • φ «φ φφ φφ φφ φφ φφφφ φφφ* φφφφ φ φ φφ φ φφφφ φ · Φφ φ φ φ φφφφφφ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φφ «φφφ φφ φφ (XlVa) aktivovanou karboxylovou kyselinou Rj-COL, kde L znamená odštěpitelnou skupinu nebo použitím karboxylové kyseliny R^-COOH s aktivačním prostředkem a s následným odstraněním chránící skupiny Rd;
A(iii): acylaci, a to v případě kdy R^ znamená Cj-Cgalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, Y znamená NR2CO, R2 znamená C-^-Cgalkylovou skupinu, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený.v obecném vzorci (I) v nároku 1, sloučeniny vzorce (XLIIIa) (XLIIIa) (I)
158 • » • ♦ • 9
9 9 9 9 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
999 9999 99 9999 99 99 aktivovanou karboxylovou kyselinou R3-COL, kde L znamená odštépitelnou skupinu, nebo použitím karboxylové kyseliny R3-COOH s aktivačním prostředkem;
B(i): reakci, a to v případě kdy R^ znamená C-^-Cgalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, Y znamená CONR2, R2 znamená vodík nebo C-^-Cgalkylovou skupinu, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci (I) v nároku 1, aktivované karboxylové kyseliny sloučeniny vzorce (XXXVa) (XXXVa) (I) s anilinem nebo s aminem HNR2R3;
B(ii): reakci, a to v případě kdy R^ znamená vodík, Y znamená CONR2, R2 znamená vodík nebo C-^-Cgalkylovou skupinu, X znamená N nebo CH, R^ znamená chránící skupinu a R3 má význam uvedený v obecném vzorci (I) v nároku 1, aktivované karboxylové kyseliny sloučeniny vzorce (XLIIa)
159 (XLIIa) s anilinem nebo s aminem HNR2R3, s následným odstraněním chránící skupiny R^;
C: reakci, a to v případě kdy R-j_ znamená C-^-Cgalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, Y znamená NR2SO2, R2 znamená vodík, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci (I) v nároku 1, sloučeniny vzorce (Xlla)
NH,
R, (i) s aktivovanou sulfonovou kyselinou R3-SO2L, kde L znamená odštěpítelnou skupinu;
160 • · · · · 4 · · · • · ·· · 4 · ·····♦ • · · · · · · ··· ···· ·· ···· ·· ··
D: redukci sloučeniny obecného vzorce (I) získané (i) způsoby A(i), A(ii) nebo A(iii) na sloučeninu obecného vzorce (I), kde znamená vodík, C-L-Cgalkylovou skupinu nebo C3_C6cykloalkylovou skupinu, Y znamená NR2CH2, R2 znamená vodík nebo -Cgalkylovou skupinu, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci vzorci (I) v nároku 1;
(ii) způsoby B(i) nebo B(ii) na sloučeninu obecného vzorce (I), kde R-l znamená vodík, C^-C6alkylovou skupinu nebo C3_C6cykloalkylovou skupinu, Y znamená CH2NR2, R2 znamená vodík nebo Cj^-Cgalkylovou skupinu, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci vzorci (I) v nároku 1;
E: alkylači, a to v případě kdy R^ znamená C-^-Cgalkylovou skupinu nebo C3-C6cykloalkylovou skupinu, Y znamená NR2CH2, R2 znamená vodík nebo C^-C^alkylovou skupinu, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci (I) v nároku 1, sloučeniny vzorců . (Xlla), (XlVa) nebo (XLIIIa) (Xlla), (XlVa),(XLIIIa) (I) sloučeninou R3CH2~L, kde L znamená odštěpitelnou skupinu »« · · · · • ·
161 jako je halogen, například brom nebo chlor, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina jako je mesylat nebo tosylat, a případné následné odstranění chránící skupiny;
F: alkylaci, a to v případě kdy R^ znamená C-^-Cgalkylovou skupinu, Y znamená NR2CO, R2 znamená vodík nebo C^-Cgalkylovou skupinu, X znamená N nebo CH a R3 má význam uvedený v obecném vzorci (I) v nároku 1, sloučeniny vzorce (Ie) (Ie) (If) sloučeninou R^-L, kde L znamená odštěpitelnou skupinu jako je halogen, například brom nebo chlor, nebo alkyl- nebo arylsulfonyloxyskupina jako je mesylat nebo tosylat.
32. Sloučenina vzorce *1
Z
162 *· «· 99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9 9
9999 9999 99 9999 99 99 kde Z znamená NH2 nebo COOH;
X znamená CH nebo N; a
R-^ znamená H, C-^-Cgalkylovou nebo C3-Cgcykloalkylovou skupinu.
CZ983019A 1996-03-22 1997-03-20 Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalemové deriváty, jejich použití a způsob CZ301998A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601110A SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ301998A3 true CZ301998A3 (cs) 1999-05-12

Family

ID=20401907

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ983019A CZ301998A3 (cs) 1996-03-22 1997-03-20 Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalemové deriváty, jejich použití a způsob

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6124283A (cs)
EP (1) EP0888319B1 (cs)
JP (1) JP2000506883A (cs)
KR (1) KR20000064751A (cs)
CN (1) CN1073101C (cs)
AR (2) AR006360A1 (cs)
AT (1) ATE231847T1 (cs)
AU (1) AU709856B2 (cs)
BR (1) BR9708093A (cs)
CA (1) CA2247940A1 (cs)
CZ (1) CZ301998A3 (cs)
DE (1) DE69718771T2 (cs)
EE (1) EE9800300A (cs)
HR (1) HRP970166A2 (cs)
HU (1) HUP9902454A3 (cs)
ID (1) ID16298A (cs)
IL (2) IL145681A0 (cs)
IS (1) IS4844A (cs)
NO (1) NO311803B1 (cs)
NZ (1) NZ331613A (cs)
PL (1) PL329121A1 (cs)
SE (1) SE9601110D0 (cs)
SK (1) SK282359B6 (cs)
TR (1) TR199801868T2 (cs)
WO (1) WO1997034883A1 (cs)
YU (1) YU40998A (cs)
ZA (1) ZA972056B (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9900190D0 (sv) * 1999-01-22 1999-01-22 Astra Ab New compounds
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703376D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703374D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703375D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703379D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
DE69919436T2 (de) 1998-04-16 2005-09-15 Pfizer Products Inc., Groton N-Acyl und N-Aroyl Aralkylamide
SE0002729D0 (sv) * 2000-07-20 2000-07-20 Astrazeneca Ab Novel compound form
KR20030070916A (ko) 2001-01-16 2003-09-02 아스트라제네카 아베 치료용 크로몬 화합물
KR20080079341A (ko) 2001-01-16 2008-08-29 아스트라제네카 아베 치료용 헤테로시클릭 화합물
EP1408976B3 (en) * 2001-07-20 2010-08-25 Psychogenics Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
SE0301798D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use IV
SE0301794D0 (sv) * 2003-06-19 2003-06-19 Astrazeneca Ab New use III
CN101119965B (zh) * 2004-12-21 2012-09-26 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 萘满和茚满衍生物及其用途
US20090054453A1 (en) * 2006-03-17 2009-02-26 Lilian Alcaraz Novel Tetralins as 5-HT6 Modulators
WO2008130322A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 5-heterocyclyl-chromane derivatives for the treatment of pain
WO2008130323A1 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel 8-piperazine-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130321A2 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or 5-heterocyclyl-chromane or 8-heterocyclyl-tetrahydronaphtalene derivatives for the treatment of pain
WO2008130319A2 (en) * 2007-04-23 2008-10-30 Astrazeneca Ab Novel n-tetrahydronaphtalene or n-chromane carboxamide derivatives for the treatment of pain
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
EP2098511A1 (en) 2008-03-07 2009-09-09 Solvias AG Process for preparing compounds containing a hydronaphtalene structure with an unsymmetrically substituted benzene ring
BR112017024745A2 (pt) * 2015-05-19 2018-11-13 Univ Northeastern compostos e métodos para modulação de receptores de serotonina na periferia.
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
CN118121595A (zh) * 2024-05-06 2024-06-04 广州市朝利良生物科技有限公司 化合物eh-p005j在制备促伤口愈合药物中的用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3919624A1 (de) * 1989-06-15 1990-12-20 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,5-diaminotetraline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ES2102456T3 (es) * 1991-02-08 1997-08-01 Lilly Co Eli 3-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalenos sustituidos en el anillo.
GB9119920D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9119932D0 (en) * 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0533268B1 (en) * 1991-09-18 2001-08-16 Glaxo Group Limited Benzanilide derivatives as 5-HT1D antagonists
DK148392D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Heterocykliske forbindelser
GB2273930A (en) * 1992-12-30 1994-07-06 Glaxo Group Ltd Benzanilide derivatives
AU6391894A (en) * 1993-03-16 1994-10-11 Pfizer Inc. Naphthalene derivatives
SE9301732D0 (sv) * 1993-05-18 1993-05-18 Haakan Wilhelm Wikstroem New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins
WO1995011243A1 (en) * 1993-10-19 1995-04-27 Smithkline Beecham Plc Benzanilide derivatives as 5ht-1d receptor antagonists
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703374D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703375D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination
SE9703376D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab A new combination

Also Published As

Publication number Publication date
SK118898A3 (en) 1999-03-12
HRP970166A2 (en) 1998-04-30
AU2186597A (en) 1997-10-10
NO311803B1 (no) 2002-01-28
TR199801868T2 (xx) 1998-12-21
ATE231847T1 (de) 2003-02-15
JP2000506883A (ja) 2000-06-06
ZA972056B (en) 1997-09-22
CN1219170A (zh) 1999-06-09
SK282359B6 (sk) 2002-01-07
US6124283A (en) 2000-09-26
DE69718771D1 (de) 2003-03-06
IL126070A0 (en) 1999-05-09
CN1073101C (zh) 2001-10-17
IS4844A (is) 1998-09-09
NO984385D0 (no) 1998-09-21
EP0888319A1 (en) 1999-01-07
EE9800300A (et) 1999-02-15
AR006360A1 (es) 1999-08-25
US6410530B1 (en) 2002-06-25
BR9708093A (pt) 1999-07-27
KR20000064751A (ko) 2000-11-06
NZ331613A (en) 2000-03-27
EP0888319B1 (en) 2003-01-29
YU40998A (sh) 1999-09-27
PL329121A1 (en) 1999-03-15
HUP9902454A3 (en) 2002-01-28
DE69718771T2 (de) 2003-10-23
ID16298A (id) 1997-09-18
IL145681A0 (en) 2002-06-30
WO1997034883A1 (en) 1997-09-25
NO984385L (no) 1998-11-23
CA2247940A1 (en) 1997-09-25
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22
AU709856B2 (en) 1999-09-09
AR010080A1 (es) 2000-05-17
HUP9902454A2 (hu) 1999-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ301998A3 (cs) Substituované 1,2,3,4-tetrahydronaftalemové deriváty, jejich použití a způsob
AU739569B2 (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
JP4150161B2 (ja) 置換されたクロマン誘導体
SK2852000A3 (en) A COMBINATION OF A 5-HT REUPTAKE INHIBITOR AND A H5-HT1Bì (54) ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
SK2872000A3 (en) Substituted chroman derivatives
EP1683790A1 (en) 3,4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine D3 ligands
SK2842000A3 (en) A COMBINATION OF A SELECTIVE 5-HT1A ANTAGONIST AND A SELECTIVEì (54) H5-HT1B ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST
CZ2000275A3 (cs) Substituované 1,2,2,4-tetrahydronaftalenové deriváty
CZ2000947A3 (cs) Substituované chromanové deriváty
MXPA00000676A (en) Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic