JP2002513015A - セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体 - Google Patents
セロトニン作動薬としてのインドリル誘導体Info
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- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Abstract
(57)【要約】
本発明は、一般式(１)：
【化１】
［式中、Ｒ1およびＲ2、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、ＣＦ3、フェニルオキシまたはベンジルオキシ(ここで、芳香族環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されていてもよい)を表す；Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたはＣＨ2Ｐｈ(ここで、フェニル環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ(好ましくは、ＯＭｅ)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換されてもよい)；Ｙは、ＣＨ2またはＣＨから選択される；ならびに、Ｘは、Ｎ、ＣＲ3、ＣＨＲ3またはＣＨＣＨで示される基から選択される］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに、これらの化合物を用いて中枢神経系障害(例えば、うつ病、不安、薬物離脱、摂食および性的障害、ならびにセロトニン再摂取阻害薬が用いられる他の状態)を治療する医薬組成物および方法を提供する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本願は、米国特許法施行規則１.５３(ｃ)(２)(ｉ)に基いて提出された請願書
に従って、1998年4月29日付で出願された米国特許出願第09/069,045号から変更
された米国仮出願第60/122,057号の利益を主張する。
に従って、1998年4月29日付で出願された米国特許出願第09/069,045号から変更
された米国仮出願第60/122,057号の利益を主張する。
【０００２】 本発明は、セロトニン再摂取に関連するか、あるいは影響を受ける状態の治療
に有効な医薬品である一連の新規なヘテロアリール-β-ヒドロキシプロピルアミ
ンに関する。かかる化合物は、特に、うつ病、不安、薬物離脱、摂食および性的
障害、ならびにセロトニン再摂取阻害薬が用いられる他の状態の治療に有用であ
る。
に有効な医薬品である一連の新規なヘテロアリール-β-ヒドロキシプロピルアミ
ンに関する。かかる化合物は、特に、うつ病、不安、薬物離脱、摂食および性的
障害、ならびにセロトニン再摂取阻害薬が用いられる他の状態の治療に有用であ
る。
【０００３】 （背景技術） 彼らの論文「4-(Indolyl-3)-1-(benzimidazolonlylalkyl)-piperidines, a No
vel Group of Potential Antiallergy Compounds(４-(インドリル-３)-１-(ベン
ゾイミダゾロニルアルキル)-ピペリジン、可能性のある抗アレルギー化合物の新
規なグループ)」［アルツナイム-フォルシュ(Arzneim.-Forsch),35(1),272-276(
1985)］中において、フレーター(Freter)らは、式：
vel Group of Potential Antiallergy Compounds(４-(インドリル-３)-１-(ベン
ゾイミダゾロニルアルキル)-ピペリジン、可能性のある抗アレルギー化合物の新
規なグループ)」［アルツナイム-フォルシュ(Arzneim.-Forsch),35(1),272-276(
1985)］中において、フレーター(Freter)らは、式：
【０００４】
【化２】
【０００５】 で示される化合物を、肥満細胞を安定化する弱い性質に加えて、それらのヒスタ
ミンＨ1-遮断作用により、抗アレルギー薬として開示している。
ミンＨ1-遮断作用により、抗アレルギー薬として開示している。
【０００６】 （発明の開示） うつ病は、減少したセロトニン放出に関連すると考えられる精神医学的な状態
である。たいていの抗うつ薬(例えば、フルオキセチン(fluoxetine))は、セロト
ニンの効果を、その活性の終結を神経末端への再摂取を通じて阻害することによ
り強化する。本発明は、セロトニン再摂取を阻害する一連の新規なインドリル誘
導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの中枢神経
系障害(特に、うつ病)の治療での使用を提供する。
である。たいていの抗うつ薬(例えば、フルオキセチン(fluoxetine))は、セロト
ニンの効果を、その活性の終結を神経末端への再摂取を通じて阻害することによ
り強化する。本発明は、セロトニン再摂取を阻害する一連の新規なインドリル誘
導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物およびそれらの中枢神経
系障害(特に、うつ病)の治療での使用を提供する。
【０００７】 本発明の化合物は、一般式(１)：
【０００８】
【化３】
【０００９】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ
、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、ＣＦ3、フェ
ニルオキシまたはベンジルオキシを表し、該芳香族環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6
アルコキシ(好ましくは、ＯＭｅ)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択さ
れる１〜３個の基で置換されていてもよい； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたはＣＨ2
Ｐｈであり、該フェニル環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ(好ましくは、Ｏ
Ｍｅ)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換され
てもよい； Ｙは、ＣＨ2またはＣＨから選択される；ならびに、 Ｘは、Ｎ、ＣＲ3、ＣＨＲ3またはＣＨＣＨで示される基から選択される］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。
、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、ＣＦ3、フェ
ニルオキシまたはベンジルオキシを表し、該芳香族環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6
アルコキシ(好ましくは、ＯＭｅ)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択さ
れる１〜３個の基で置換されていてもよい； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたはＣＨ2
Ｐｈであり、該フェニル環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ(好ましくは、Ｏ
Ｍｅ)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換され
てもよい； Ｙは、ＣＨ2またはＣＨから選択される；ならびに、 Ｘは、Ｎ、ＣＲ3、ＣＨＲ3またはＣＨＣＨで示される基から選択される］ で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩である。
【００１０】 本発明の化合物の好ましいグループは、ＸがＮであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4お
よびＹが上記のように定義されるものである。ここで、別の好ましいグループは
、ＸがＣＲ3、ＣＨＲ3またはＣＨＣＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹが上
記のように定義される化合物を包含する。
よびＹが上記のように定義されるものである。ここで、別の好ましいグループは
、ＸがＣＲ3、ＣＨＲ3またはＣＨＣＨであり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＹが上
記のように定義される化合物を包含する。
【００１１】 医薬上許容される塩は、上記の一般式で示される化合物および医薬上許容され
る無機酸(例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、酢酸、乳酸またはメタンスルホン酸)から形成することができる酸付
加塩である。
る無機酸(例えば、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、
フマル酸、酢酸、乳酸またはメタンスルホン酸)から形成することができる酸付
加塩である。
【００１２】 本発明の化合物は、従来法を用いて製造すればよい。例えば、インドールまた
はベンゾイミダゾール誘導体(２)をグリシジルトシレートで処理して、エポキシ
ド(３)を得る。このエポキシドをピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体
(４)および(５)と反応させて、各々の生成物(１)を得る。
はベンゾイミダゾール誘導体(２)をグリシジルトシレートで処理して、エポキシ
ド(３)を得る。このエポキシドをピペリジンまたはテトラヒドロピリジン誘導体
(４)および(５)と反応させて、各々の生成物(１)を得る。
【００１３】
【化４】
【００１４】 適当に置換された３-(４-ピペリジニル)インドールおよび３-(４-テトラヒド
ロピリジニル)インドールの製造は、公知の従来法により達成することができる
。例えば、所望により置換されていてもよいインドールを４-ピペリドンと反応
させて、３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(５)を得る。標準的な接触
還元法を用いて、これを還元して、３-(４-ピペリジニル)インドール(４)を得る
ことができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-1310；ジェ
イ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；およびジェイ・バーグマン(J. B
ergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyc
lic. Chem.),1970,1071-1076に記載されている。
ロピリジニル)インドールの製造は、公知の従来法により達成することができる
。例えば、所望により置換されていてもよいインドールを４-ピペリドンと反応
させて、３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(５)を得る。標準的な接触
還元法を用いて、これを還元して、３-(４-ピペリジニル)インドール(４)を得る
ことができる。かかる方法は、シー・グエレミィ(C. Gueremy)ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),1980,23,1306-1310；ジェ
イ-エル・マレロン(J-L. Malleron)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー(J. Med. Chem.),1993,36,1194-1202；およびジェイ・バーグマン(J. B
ergman)、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyc
lic. Chem.),1970,1071-1076に記載されている。
【００１５】
【化５】
【００１６】 本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおけるセロトニン再摂取を阻害する方
法を提供する。本発明の化合物は、非常に高い親和性で、セトロニントランスポ
ーターに対するパロキセチン(paroxetine)の結合を阻害し、その結果として、そ
れらは、うつ病、不安(汎発性不安障害を含む)、睡眠障害、性的機能不全、強迫
障害、肥満、神経性食欲昂進症、偏頭痛、慢性疲労症候群、疼痛(特に、神経障
害による疼痛)、恐慌障害、心的外傷後ストレス障害、黄体後期の不快障害(月経
前症候群とも呼ばれる)、トゥーレット症候群、アルコールやコカインに対する
嗜癖、パーキンソン病、精神分裂病などの中枢神経系障害の治療、ならびに、ア
ルツハイマー病などにおける認識強化に有用である。
法を提供する。本発明の化合物は、非常に高い親和性で、セトロニントランスポ
ーターに対するパロキセチン(paroxetine)の結合を阻害し、その結果として、そ
れらは、うつ病、不安(汎発性不安障害を含む)、睡眠障害、性的機能不全、強迫
障害、肥満、神経性食欲昂進症、偏頭痛、慢性疲労症候群、疼痛(特に、神経障
害による疼痛)、恐慌障害、心的外傷後ストレス障害、黄体後期の不快障害(月経
前症候群とも呼ばれる)、トゥーレット症候群、アルコールやコカインに対する
嗜癖、パーキンソン病、精神分裂病などの中枢神経系障害の治療、ならびに、ア
ルツハイマー病などにおける認識強化に有用である。
【００１７】 特定の精神病の治療に用いるべき治療上有効な用量は、担当の医師が主観的に
決定しなければならないと理解される。関係する変数としては、特定の精神病ま
たは不安の状態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
セロトニン再摂取に関連するか、あるいは影響を受ける状態を治療する本発明の
新規な方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合
物またはその非毒性の医薬上許容される付加塩を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、あるいは、皮膚および粘膜に対して局
所的に投与すればよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、および治
療される状態に依存する。経口投与に用いうる有効な用量は、０.０１〜１００
０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与に用いう
る有効量は、０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである
。特定の精神病の治療に用いるべき治療上有効な用量は、担当の医師が主観的に
決定しなければならない。関係する変数としては、特定の疾患または障害の状態
、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
決定しなければならないと理解される。関係する変数としては、特定の精神病ま
たは不安の状態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
セロトニン再摂取に関連するか、あるいは影響を受ける状態を治療する本発明の
新規な方法は、ヒトを含む温血動物に、有効量の本発明の少なくとも１種の化合
物またはその非毒性の医薬上許容される付加塩を投与することからなる。これら
の化合物は、経口的、直腸内、非経口的、あるいは、皮膚および粘膜に対して局
所的に投与すればよい。通常の一日量は、特定の化合物、治療の方法、および治
療される状態に依存する。経口投与に用いうる有効な用量は、０.０１〜１００
０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与に用いう
る有効量は、０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである
。特定の精神病の治療に用いるべき治療上有効な用量は、担当の医師が主観的に
決定しなければならない。関係する変数としては、特定の疾患または障害の状態
、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。
【００１８】 本発明は、また、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と１種または
それ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を包含す
る。適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填
剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、
担体は細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合
されている。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合
で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換
樹脂が挙げられる。液状担体は、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤およ
びエリキシル剤を製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶
媒、両者の混合物または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体
に溶解または懸濁することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、
保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤また
は浸透度調節剤などの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口お
よび非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤
、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば
、グリコール)を含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油
および落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌
の液状担体は、非経口投与用の無菌液状形態の組成物に用いられる。無菌の溶液
剤または懸濁液剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮
下注射により利用することができる。無菌の溶液剤は、静脈内に投与することも
できる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであってもよい。
それ以上の医薬上許容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物を包含す
る。適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填
剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種また
はそれ以上の物質あるいはカプセル化材料を挙げることができる。散剤の場合、
担体は細かく粉砕された固形物であり、やはり細かく粉砕された有効成分と混合
されている。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合
で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠剤は、好ま
しくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、リ
ン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリ
ン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換
樹脂が挙げられる。液状担体は、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤およ
びエリキシル剤を製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶
媒、両者の混合物または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体
に溶解または懸濁することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、
保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤また
は浸透度調節剤などの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口お
よび非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤
、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム溶液を含有する)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば
、グリコール)を含む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油
および落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチル
およびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌
の液状担体は、非経口投与用の無菌液状形態の組成物に用いられる。無菌の溶液
剤または懸濁液剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮
下注射により利用することができる。無菌の溶液剤は、静脈内に投与することも
できる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであってもよい。
【００１９】 好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤で
ある。かかる形態では、当該組成物は適当量の有効成分を含有する単位用量に細
分されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル剤、
アンプル剤、充填済シリンジまたは液体含有小袋とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成
物を適当数だけ包装形態とすることもできる。
ある。かかる形態では、当該組成物は適当量の有効成分を含有する単位用量に細
分されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル剤、
アンプル剤、充填済シリンジまたは液体含有小袋とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成
物を適当数だけ包装形態とすることもできる。
【００２０】 セロトニントランスポーターに対する薬物の親和性は、ラット皮質膜から特異
的に結合した3Ｈ-パロキセチン結合を置換する薬剤の能力を評価することにより
測定した。この方法は、チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロ
ファーマコロジー(Neurophamacol.),32:737-743(1993)］の変法である。非特異
的な結合は、フルオキセチンを用いて測定した。このアッセイを用いて、一連の
標準的なセロトニン摂取阻害薬について、下記のＫｉを求めた。
的に結合した3Ｈ-パロキセチン結合を置換する薬剤の能力を評価することにより
測定した。この方法は、チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロ
ファーマコロジー(Neurophamacol.),32:737-743(1993)］の変法である。非特異
的な結合は、フルオキセチンを用いて測定した。このアッセイを用いて、一連の
標準的なセロトニン摂取阻害薬について、下記のＫｉを求めた。
【００２１】 セロトニントランスポーターに対する薬物の親和性を評価するための3Ｈ-パロ キセチン結合 チーサム(Cheetham)らにより用いられたもの［ニューロファーマコロジー(Neu
rophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロトニントラ
ンスポーターに対する化合物の親和性を測定した。簡単に説明すると、雄Ｓ.Ｄ.
ラットから調製された前頭皮質膜を3Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と共に２５℃
で６０分間インキュベートした。すべてのチューブには、また、賦形剤、試験化
合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な結合を規定する飽和濃度のフルオキセ
チン(１０μＭ)のいずれかが含まれていた。氷冷トリス緩衝液を加えることによ
り、すべての反応を停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾過装置を用いて
急いで濾過して、遊離3Ｈ-パロキセチンから結合物を分離する。結合物の放射活
性は、ウォラック(Wallac)１２０５ベータプレート(Beta PlateR)カウンターを
用いて定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ50値を求めた。これは、チェン
(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法［バイオケミカル・ファーマコロジー(B
iochem. Pharmacol.),22:3099(1973)］を用いて、Ｋｉ値に変換した；Ｋｉ＝Ｉ
Ｃ50/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。
rophamacol.),32:737(1993)］に類似したプロトコルを用いて、セロトニントラ
ンスポーターに対する化合物の親和性を測定した。簡単に説明すると、雄Ｓ.Ｄ.
ラットから調製された前頭皮質膜を3Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と共に２５℃
で６０分間インキュベートした。すべてのチューブには、また、賦形剤、試験化
合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な結合を規定する飽和濃度のフルオキセ
チン(１０μＭ)のいずれかが含まれていた。氷冷トリス緩衝液を加えることによ
り、すべての反応を停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾過装置を用いて
急いで濾過して、遊離3Ｈ-パロキセチンから結合物を分離する。結合物の放射活
性は、ウォラック(Wallac)１２０５ベータプレート(Beta PlateR)カウンターを
用いて定量した。非線形回帰分析を用いて、ＩＣ50値を求めた。これは、チェン
(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法［バイオケミカル・ファーマコロジー(B
iochem. Pharmacol.),22:3099(1973)］を用いて、Ｋｉ値に変換した；Ｋｉ＝Ｉ
Ｃ50/((放射リガンド濃度)/(１＋ＫＤ))。
【００２２】 化合物 [3Ｈ]-パロキセチン結合の阻害 Ｋｉ(ｎＭ) クロミプラミン(Clomipramine) ０.１８ フルオキセチン(Fluoxetine) ４.４２ イミプラミン(Imipramine) １７.６ ジメリジン(Zimelidine) ７６.７
【００２３】 この標準的な実験的試験法における式(１)で示される化合物の数多くの実施例
についての結果を以下に示す。
についての結果を以下に示す。
【００２４】 化合物 [3Ｈ]-パロキセチン結合の阻害 Ｋｉ(ｎＭ) 実施例８ １.４ 実施例１０ ０.０１ 実施例１１ ０.０４ 実施例１２ １.７ 実施例１３ ０.４ 実施例１４ ０.０３ 実施例１５ ０.３
【００２５】 以下の非限定的な特定の実施例は、式(１)で示される化合物を製造するのに用
いうる合成法を例示するために包含される。これらの実施例において、すべての
化学薬品および中間体は、市販品を利用可能であるか、あるいは文献に見出され
る標準的な方法により製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者
に公知である。
いうる合成法を例示するために包含される。これらの実施例において、すべての
化学薬品および中間体は、市販品を利用可能であるか、あるいは文献に見出され
る標準的な方法により製造することができるか、あるいは有機合成分野の当業者
に公知である。
【００２６】 実施例１ １-Ｎ-グリシジル-５-フルオロ-インドール エピブロモヒドリン(１.４ｍＬ、１６.５ミリモル)を無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中
における５-フルオロインドール(２.０ｇ、１５ミリモル)および水素化ナトリウ
ム(０.６６ｇ、１６.５ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０
℃で１５時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×３５
ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を粘
稠な黄色の油状物(２.７ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー(ヘキサン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を粘稠な油
状物(２.５ｇ、収率８９％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ10ＦＮＯとして)： 計算値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.３３ 実測値：Ｃ，６９.２４；Ｈ，５.６７；Ｎ，７.３６。
における５-フルオロインドール(２.０ｇ、１５ミリモル)および水素化ナトリウ
ム(０.６６ｇ、１６.５ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０
℃で１５時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×３５
ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を粘
稠な黄色の油状物(２.７ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー(ヘキサン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を粘稠な油
状物(２.５ｇ、収率８９％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ10ＦＮＯとして)： 計算値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.３３ 実測値：Ｃ，６９.２４；Ｈ，５.６７；Ｎ，７.３６。
【００２７】 実施例２ １-Ｎ-グリシジル-４-メトキシ-インドール エピブロモヒドリン(０.６４ｍＬ、７.５ミリモル)を無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中
における４-メトキシインドール(１.０ｇ、６.８ミリモル)および水素化ナトリ
ウム(０.３ｇ、７.８ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃
で２時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)
に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色の油
状物(１.５ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(１.２７
ｇ、収率９２％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ13ＮＯ2として)： 計算値：Ｃ，７０.９２；Ｈ，６.４５；Ｎ，６.８９ 実測値：Ｃ，７１.０５；Ｈ，６.５７；Ｎ，６.９６。
における４-メトキシインドール(１.０ｇ、６.８ミリモル)および水素化ナトリ
ウム(０.３ｇ、７.８ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃
で２時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)
に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色の油
状物(１.５ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘ
キサン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(１.２７
ｇ、収率９２％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ13ＮＯ2として)： 計算値：Ｃ，７０.９２；Ｈ，６.４５；Ｎ，６.８９ 実測値：Ｃ，７１.０５；Ｈ，６.５７；Ｎ，６.９６。
【００２８】 実施例３ １-Ｎ-グリシジル-４-フルオロ-インドール エピブロモヒドリン(０.６４ｍＬ、７.５ミリモル)を無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中
における４-フルオロインドール(１.０ｇ、７.４ミリモル)および水素化ナトリ
ウム(０.３２ｇ、８.１ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０
℃で１５時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５
ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄
色の油状物(１.３４ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物
(１.２７ｇ、収率９０％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ10ＦＮＯとして)： 計算値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.３３ 実測値：Ｃ，６９.２４；Ｈ，５.３７；Ｎ，７.４６。
における４-フルオロインドール(１.０ｇ、７.４ミリモル)および水素化ナトリ
ウム(０.３２ｇ、８.１ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０
℃で１５時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５
ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄
色の油状物(１.３４ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラ
フィー(ヘキサン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物
(１.２７ｇ、収率９０％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ10ＦＮＯとして)： 計算値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.３３ 実測値：Ｃ，６９.２４；Ｈ，５.３７；Ｎ，７.４６。
【００２９】 実施例４ １-Ｎ-グリシジル-インドール エピブロモヒドリン(０.７３ｍＬ、８.５ミリモル)を無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中
におけるインドール(１.０ｇ、８.５ミリモル)および水素化ナトリウム(０.３４
ｇ、８.５ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃で２時間加
熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)に抽出した
。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明るい黄色の油状物
(１.４５ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキ
サン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(１.３７ｇ
、収率９３％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ11ＮＯとして)： 計算値：Ｃ，７６.２７；Ｈ，６.４０；Ｎ，８.０９ 実測値：Ｃ，７６.２４；Ｈ，６.３７；Ｎ，８.０６。
におけるインドール(１.０ｇ、８.５ミリモル)および水素化ナトリウム(０.３４
ｇ、８.５ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃で２時間加
熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)に抽出した
。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明るい黄色の油状物
(１.４５ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキ
サン中の３０％酢酸エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(１.３７ｇ
、収率９３％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ11ＮＯとして)： 計算値：Ｃ，７６.２７；Ｈ，６.４０；Ｎ，８.０９ 実測値：Ｃ，７６.２４；Ｈ，６.３７；Ｎ，８.０６。
【００３０】 実施例５ １-Ｎ-(Ｓ)-グリシジル-４-メトキシインドール (２Ｓ)-(＋)-グリシジルトシレート(１.５５ｇ、６.８ミリモル)を無水ＤＭＦ
(２０ｍＬ)中における４-メトキシインドール(１.０ｇ、６.８ミリモル)、水素
化ナトリウム(０.３ｇ、７.５ミリモル)および１８-クラウン-６(１０ｍｇ)の攪
拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃で５時間加熱した。水(１００ｍＬ)
を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(
２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明るい黄色の油状物(１.１５ｇ)として得
た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の３０％酢酸
エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(０.６５ｇ、収率４７％)として
得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ13ＮＯ2として)： 計算値：Ｃ，７０.９２；Ｈ，６.４５；Ｎ，６.８９ 実測値：Ｃ，７１.１１；Ｈ，６.５９；Ｎ，６.９９。
(２０ｍＬ)中における４-メトキシインドール(１.０ｇ、６.８ミリモル)、水素
化ナトリウム(０.３ｇ、７.５ミリモル)および１８-クラウン-６(１０ｍｇ)の攪
拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃で５時間加熱した。水(１００ｍＬ)
を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(
２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明るい黄色の油状物(１.１５ｇ)として得
た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の３０％酢酸
エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(０.６５ｇ、収率４７％)として
得た。 元素分析の結果(Ｃ12Ｈ13ＮＯ2として)： 計算値：Ｃ，７０.９２；Ｈ，６.４５；Ｎ，６.８９ 実測値：Ｃ，７１.１１；Ｈ，６.５９；Ｎ，６.９９。
【００３１】 実施例６ １-Ｎ-(Ｓ)-グリシジル-４-フルオロインドール (２Ｓ)-(＋)-グリシジルトシレート(１.７ｇ、７.４ミリモル)を無水ＤＭＦ(
２０ｍＬ)中における４-フルオロインドール(１.０ｇ、７.４ミリモル)、水素化
ナトリウム(０.３３ｇ、８.１ミリモル)および１８-クラウン-６(１０ｍｇ)の攪
拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃で５時間加熱した。水(１００ｍＬ)
を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(
２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明るい黄色の油状物(１.１５ｇ)として得
た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の３０％酢酸
エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(０.４ｇ、収率２８％)として得
た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ10ＦＮＯとして)： 計算値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.３３ 実測値：Ｃ，６９.２７；Ｈ，５.４０；Ｎ，７.４３。
２０ｍＬ)中における４-フルオロインドール(１.０ｇ、７.４ミリモル)、水素化
ナトリウム(０.３３ｇ、８.１ミリモル)および１８-クラウン-６(１０ｍｇ)の攪
拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０℃で５時間加熱した。水(１００ｍＬ)
を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(
２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾
過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明るい黄色の油状物(１.１５ｇ)として得
た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の３０％酢酸
エチル)で精製して、表題生成物を軽質な油状物(０.４ｇ、収率２８％)として得
た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ10ＦＮＯとして)： 計算値：Ｃ，６９.１０；Ｈ，５.２７；Ｎ，７.３３ 実測値：Ｃ，６９.２７；Ｈ，５.４０；Ｎ，７.４３。
【００３２】 実施例７ １-Ｎ-グリシジル-２-メチルベンゾイミダゾール エピブロモヒドリン(１.０ｇ、７.６ミリモル)を無水ＤＭＦ(２０ｍＬ)中にお
ける２-メチルベンゾイミダゾール(１.０ｇ、７.６ミリモル)および水素化ナト
リウム(０.３ｇ、７.６ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０
℃で０.５時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５
ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明
るい黄色の油状物(１.４ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％メタノール)で精製して、表題生成物を軽質な
油状物(０.６４ｇ、収率４５％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.１９；Ｈ，６.４３；Ｎ，１４.８８ 実測値：Ｃ，７０.２４；Ｈ，６.４７；Ｎ，１４.９８。
ける２-メチルベンゾイミダゾール(１.０ｇ、７.６ミリモル)および水素化ナト
リウム(０.３ｇ、７.６ミリモル)の攪拌溶液に加え、この混合物を窒素下、６０
℃で０.５時間加熱した。水(１００ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2(３×２５
ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(２５ｍＬ)、食塩水(２５ｍＬ)で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を明
るい黄色の油状物(１.４ｇ)として得た。これをフラッシュシリカゲルクロマト
グラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％メタノール)で精製して、表題生成物を軽質な
油状物(０.６４ｇ、収率４５％)として得た。 元素分析の結果(Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.１９；Ｈ，６.４３；Ｎ，１４.８８ 実測値：Ｃ，７０.２４；Ｈ，６.４７；Ｎ，１４.９８。
【００３３】 実施例８ １-(５-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-
３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例１の１-Ｎ-グリシジル-５-フルオロインドール(０.５２ｇ、３.０ミリ
モル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリ
モル)のメタノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃
縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し
て、表題化合物を明るい黄色の固形物(０.９１ｇ、収率７８％)として得た。フ
マル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、必要な塩を黄色の固
形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点２０６〜２０７℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６９.７８；Ｈ，５.８６；Ｎ，９.３９ 実測値：Ｃ，６９.４６；Ｈ，５.７１；Ｎ，９.２１。
３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例１の１-Ｎ-グリシジル-５-フルオロインドール(０.５２ｇ、３.０ミリ
モル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリ
モル)のメタノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃
縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し
て、表題化合物を明るい黄色の固形物(０.９１ｇ、収率７８％)として得た。フ
マル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、必要な塩を黄色の固
形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点２０６〜２０７℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，６９.７８；Ｈ，５.８６；Ｎ，９.３９ 実測値：Ｃ，６９.４６；Ｈ，５.７１；Ｎ，９.２１。
【００３４】 実施例９ １-(５-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-
ピペリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例１の１-Ｎ-グリシジル-５-フルオロインドール(０.５２ｇ、３.０ミリ
モル)および３-(４-ピペリジニル)インドール(０.６ｇ、３.０ミリモル)のメタ
ノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、生成物
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合
物を油状物(０.５９９ｇ、収率５０％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノ
ール溶液(０.５当量)で処理して、必要な塩を白色の固形物として得た。生成物
をエタノールから２回再結晶した。 融点２１５〜２１６℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ26ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.８ＣＨ2Ｃｌ2として)
： 計算値：Ｃ，６８.６５；Ｈ，６.２２；Ｎ，９.２１ 実測値：Ｃ，６８.４４；Ｈ，６.３６；Ｎ，９.１４。
ピペリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例１の１-Ｎ-グリシジル-５-フルオロインドール(０.５２ｇ、３.０ミリ
モル)および３-(４-ピペリジニル)インドール(０.６ｇ、３.０ミリモル)のメタ
ノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、生成物
をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合
物を油状物(０.５９９ｇ、収率５０％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノ
ール溶液(０.５当量)で処理して、必要な塩を白色の固形物として得た。生成物
をエタノールから２回再結晶した。 融点２１５〜２１６℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ26ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.８ＣＨ2Ｃｌ2として)
： 計算値：Ｃ，６８.６５；Ｈ，６.２２；Ｎ，９.２１ 実測値：Ｃ，６８.４４；Ｈ，６.３６；Ｎ，９.１４。
【００３５】 実施例１０ １-(４-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-
３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例３の１-Ｎ-グリシジル-４-フルオロインドール(０.５２ｇ、３.０ミリ
モル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリ
モル)のメタノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃
縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し
て、表題化合物を淡黄色の固形物(０.６１ｇ、収率５３％)として得た。フマル
酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、必要な生成物を黄色の固
形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点１３６〜１３７℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１２Ｈ2Ｏ・０.３Ｅ
ｔＯＨとして)： 計算値：Ｃ，６８.９３；Ｈ，６.１０；Ｎ，９.０７ 実測値：Ｃ，６８.５８；Ｈ，６.１７；Ｎ，８.８２。
３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例３の１-Ｎ-グリシジル-４-フルオロインドール(０.５２ｇ、３.０ミリ
モル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリ
モル)のメタノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃
縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し
て、表題化合物を淡黄色の固形物(０.６１ｇ、収率５３％)として得た。フマル
酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、必要な生成物を黄色の固
形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点１３６〜１３７℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１２Ｈ2Ｏ・０.３Ｅ
ｔＯＨとして)： 計算値：Ｃ，６８.９３；Ｈ，６.１０；Ｎ，９.０７ 実測値：Ｃ，６８.５８；Ｈ，６.１７；Ｎ，８.８２。
【００３６】 実施例１１ １-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル] -３-(４-メトキシ-インドール-１-イル)-プロパン-２-オール 実施例２の１-Ｎ-グリシジル-４-メトキシインドール(０.６ｇ、３.０ミリモ
ル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリモ
ル)のメタノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮
し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して
、表題化合物を黄色の固形物(０.７３ｇ、収率６０％)として得た。フマル酸の
０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、必要な生成物を黄色の固形物
として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点１４０〜１４３℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.１０；Ｈ，６.３９；Ｎ，９.０８ 実測値：Ｃ，６９.７０；Ｈ，６.２７；Ｎ，８.９３。
ル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリモ
ル)のメタノール溶液を窒素下で１５時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮
し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して
、表題化合物を黄色の固形物(０.７３ｇ、収率６０％)として得た。フマル酸の
０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、必要な生成物を黄色の固形物
として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点１４０〜１４３℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.１７Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７０.１０；Ｈ，６.３９；Ｎ，９.０８ 実測値：Ｃ，６９.７０；Ｈ，６.２７；Ｎ，８.９３。
【００３７】 実施例１２ １-インドール-１-イル-３-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ- ２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例４の１-Ｎ-グリシジルインドール(０.５２ｇ、３.０ミリモル)および３
-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリモル)のメタノ
ール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、生成物を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物
を黄色の固形物(０.５３ｇ、収率４７％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタ
ノール溶液(０.５当量)で処理して、所望生成物を黄色の固形物として得た。生
成物をエタノールから再結晶した。 融点２０９〜２１０℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，６.３４；Ｎ，９.７８ 実測値：Ｃ，７２.７２；Ｈ，６.４９；Ｎ，９.６２。
-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.５９ｇ、３.０ミリモル)のメタノ
ール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、生成物を
フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、表題化合物
を黄色の固形物(０.５３ｇ、収率４７％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタ
ノール溶液(０.５当量)で処理して、所望生成物を黄色の固形物として得た。生
成物をエタノールから再結晶した。 融点２０９〜２１０℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ25Ｎ3Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として)： 計算値：Ｃ，７２.７１；Ｈ，６.３４；Ｎ，９.７８ 実測値：Ｃ，７２.７２；Ｈ，６.４９；Ｎ，９.６２。
【００３８】 実施例１３ １-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル] -３-(２-メチル-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロパン-２-オール 実施例７の１-Ｎ-グリシジル-２-メチルベンゾイミダゾール(０.６４ｇ、３.
４ミリモル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.６７ｇ、３.
４ミリモル)のメタノール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空
中で濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中
の１０％メタノール)で精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(０.１１ｇ、収
率９％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理し
て、所望生成物を黄色の固形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した
。 融点２０６〜２０８℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.２２；Ｈ，６.６３；Ｎ，１１.８８ 実測値：Ｃ，６６.２９；Ｈ，６.２０；Ｎ，１１.７３。
４ミリモル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.６７ｇ、３.
４ミリモル)のメタノール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空
中で濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中
の１０％メタノール)で精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(０.１１ｇ、収
率９％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理し
て、所望生成物を黄色の固形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した
。 融点２０６〜２０８℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ26Ｎ4Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・１.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６６.２２；Ｈ，６.６３；Ｎ，１１.８８ 実測値：Ｃ，６６.２９；Ｈ，６.２０；Ｎ，１１.７３。
【００３９】 実施例１４ (２Ｓ)-１-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-
１-イル]-３-(４-メトキシ-インドール-１-イル)-プロパン-２-オール 実施例５の１-Ｎ-(Ｓ)-グリシジル-４-メトキシインドール(０.６５ｇ、３.２
ミリモル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.６３ｇ、３.２
ミリモル)のメタノール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空中
で濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中の
１０％ヘキサン)で精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(０.６ｇ、収率４７
％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、
所望生成物を黄色の固形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点１５５〜１５８℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・１Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６７.９１；Ｈ，６.５４；Ｎ，８.８０ 実測値：Ｃ，６７.８１；Ｈ，６.３１；Ｎ，８.５０。
１-イル]-３-(４-メトキシ-インドール-１-イル)-プロパン-２-オール 実施例５の１-Ｎ-(Ｓ)-グリシジル-４-メトキシインドール(０.６５ｇ、３.２
ミリモル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.６３ｇ、３.２
ミリモル)のメタノール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空中
で濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中の
１０％ヘキサン)で精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(０.６ｇ、収率４７
％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理して、
所望生成物を黄色の固形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した。 融点１５５〜１５８℃。 元素分析の結果(Ｃ25Ｈ27Ｎ3Ｏ2・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・１Ｈ2Ｏとして)： 計算値：Ｃ，６７.９１；Ｈ，６.５４；Ｎ，８.８０ 実測値：Ｃ，６７.８１；Ｈ，６.３１；Ｎ，８.５０。
【００４０】 実施例１５ (２Ｓ)-１-(４-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-インドール-３- イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール 実施例６の１-Ｎ-(Ｓ)-グリシジル-４-フルオロインドール(０.３９６ｇ、２.
３ミリモル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.４６ｇ、２.
３ミリモル)のメタノール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空
中で濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中
の１０％ヘキサン)で精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(０.４４ｇ、収率
４８％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理し
て、所望生成物を黄色の固形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した
。 融点１３５〜１３６℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ・０.３２Ｅ
ｔＯＨとして)： 計算値：Ｃ，６７.９０；Ｈ，６.１９；Ｎ，８.９２ 実測値：Ｃ，６８.０８；Ｈ，６.１０；Ｎ，８.７６。
３ミリモル)および３-(４-テトラヒドロピリジニル)インドール(０.４６ｇ、２.
３ミリモル)のメタノール溶液を窒素下で２４時間還流した。反応混合物を真空
中で濃縮し、生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル中
の１０％ヘキサン)で精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(０.４４ｇ、収率
４８％)として得た。フマル酸の０.２５Ｍエタノール溶液(０.５当量)で処理し
て、所望生成物を黄色の固形物として得た。生成物をエタノールから再結晶した
。 融点１３５〜１３６℃。 元素分析の結果(Ｃ24Ｈ24ＦＮ3Ｏ・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ2Ｏ・０.３２Ｅ
ｔＯＨとして)： 計算値：Ｃ，６７.９０；Ｈ，６.１９；Ｎ，８.９２ 実測値：Ｃ，６８.０８；Ｈ，６.１０；Ｎ，８.７６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/30 25/30 43/00 １１４ 43/00 １１４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ヤン・ヒー・カン アメリカ合衆国08691ニュージャージー州 ロビンズビル、アンドーバー・プレイス 324番 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB04 CC11 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA12 ZC14
Claims (15)
- 【請求項１】 式(１)： 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2、各々独立して、水素、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ
、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ニトロ、ＣＦ3、フェ
ニルオキシまたはベンジルオキシを表し、該芳香族環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6
アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択される１〜３個の基で置
換されていてもよい； Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキルまたはＣＨ2
Ｐｈであり、該フェニル環は、所望により、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ(好ましくは、Ｏ
Ｍｅ)、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＦ3から選択される１〜３個の基で置換され
てもよい； Ｙは、ＣＨ2またはＣＨから選択される；ならびに、 Ｘは、Ｎ、ＣＲ3、ＣＨＲ3またはＣＨＣＨで示される基から選択される］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】 １-(５-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-イン
ドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】 １-(５-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-イン
ドール-３-イル)-ピペリジン-１-イル]-プロパン-２-オールである請求項１記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】 １-(５-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-イン
ドール-３-イル)-ピペラジン-１-イル]-プロパン-２-オールである請求項１記載
の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項５】 １-{１-[３-(５-フルオロ-インドール-１-イル)-２-ヒドロ
キシ-プロピル]-ピペリジン-４-イル}-１,３-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-２-
オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項６】 １-(４-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(１Ｈ-イン
ドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オール
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項７】 １-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-
ピリジン-１-イル]-３-(４-メトキシ-インドール-１-イル)-プロパン-２-オール
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項８】 １-インドール-１-イル-３-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)
-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-２-オールである請求項１
記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項９】 １-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-
ピリジン-１-イル]-３-(２-メチル-ベンゾイミダゾール-１-イル)-プロパン-２-
オールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１０】 (２Ｓ)-１-[４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒド
ロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-３-(４-メトキシ-インドール-１-イル)-プロパン-
２-オールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１１】 (２Ｓ)-１-(４-フルオロ-インドール-１-イル)-３-[４-(
１Ｈ-インドール-３-イル)-３,６-ジヒドロ-２Ｈ-ピリジン-１-イル]-プロパン-
２-オールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項１２】 医薬上許容される担体または賦形剤と請求項１記載の化合
物またはその医薬上許容される塩とからなる医薬組成物。 - 【請求項１３】 哺乳動物におけるセロトニン再摂取を阻害する方法であっ
て、それを必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合物またはその医
薬上許容される塩を投与することからなる方法。 - 【請求項１４】 哺乳動物のうつ病を治療する方法であって、それを必要と
する哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩
を投与することからなる方法。 - 【請求項１５】 哺乳動物の不安を治療する方法であって、それを必要とす
る哺乳動物に、有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩を
投与することからなる方法。
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