DE69921983T2

DE69921983T2 - Indolderivate als serotonergische mittel

Info

Publication number: DE69921983T2
Application number: DE69921983T
Authority: DE
Inventors: Gerard Michael KELLY; Hee Young KANG
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2005-04-07
Anticipated expiration: 2019-04-29
Also published as: DK1075471T3; CN1307574A; EP1075471B1; JP2002513015A; WO1999055694A1; AU3667699A; AR015037A1; DE69921983D1; CA2330436A1; TW528754B; ES2232132T3; CN1144800C; ATE282606T1; PT1075471E; EP1075471A1

Description

Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der provisorischen US-Anmeldung Nr. 60/122057, welche aus der US-Patentanmeldung Nr. 09/069045, eingereicht am 29. April 1998, aufgrund einer Eingabe, eingereicht gemäß 37 C. F. R. 1.53(c)(2)(i), umgewandelt worden war.
Diese Erfindung betrifft eine Folge von neuartigen Heteroaryl-β-hydroxypropylaminen, welche wirksame Pharmazeutika für die Behandlung von Zuständen, bezogen auf oder beeinflusst durch die Wiederaufnahme von Serotonin sind. Die Verbindungen sind besonders brauchbar für die Behandlung von Depression, Angststörung, Drogenentzug, Essstörungen und sexuelle Störungen und weitere Zustände, für welche Serotonin-Wiederaufnahmehemmer verwendet werden.
Hintergrund der Erfindung
In ihrem Artikel „4-(Indolyl-3)-1-(benzimidazolonylalkyl)-piperidines, a Novel Group of Potential Antiallergy Compounds", Arzneim.-Forsch. 35(1), 272–276 (1985), offenbaren Freter et al. Verbindungen der Formel:
als anti-allergische Wirkstoffe aufgrund ihrer Histamin H1-Blockierungswirkung zusätzlich zu schwachen Mastzellen stabilisierenden Eigenschaften.
Zusammenfassung der Erfindung
Depression ist ein psychiatrischer Zustand, von dem angenommen wird, dass er mit verringerter Serotoninabgabe verbunden ist. Die meisten antidepressiven Wirkstoffe (z. B. Fluoxetin) potenzieren die Wirkungen von Serotonin durch Blockieren der Beendigung seiner Wirksamkeit durch Wiederaufnahme in Nervenenden. Die vorliegende Erfindung sieht eine Folge von neuartigen Indolylderivaten vor, welche die Wiederaufnahme von Serotonin hemmen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sie enthalten, und ihre Verwendung in der Therapie für die Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems, insbesondere Depression.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch die allgemeine Formel (I)
dargestellt, worin
R₁ und R₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, F, Cl, Br, I, CN, 1 bis 6 Kohlenstoff Alkyl, 1 bis 6 Kohlenstoff Alkoxy, Nitro, CF₃ und Phenyloxy oder Benzyloxy darstellen, worin der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch von 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkoxy (vorzugsweise OMe), F, Cl, Br, I und CF₃;
R₃ und R₄ jeweils unabhängig ein Wasserstoff, ein 1 bis 6 Kohlenstoff Alkyl oder ein CH₂Ph darstellen, worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann durch von 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkoxy (vorzugsweise OMe), F, Cl, Br, I und CF₃;
Y ausgewählt wird aus CH₂ oder CH und
X ausgewählt wird aus einer Gruppe, dargestellt durch N oder CR₃;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung sind jene, worin X für N steht und R₁, R₂, R₃, R₄ und Y wie oben definiert sind. Eine weitere bevorzugte Gruppe hierin umfasst Verbindungen, worin X für CR₃, CHR₃ oder CHCH steht und R₁, R₂, R₃, R₄ und Y wie oben definiert sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze sind die Säureadditionssalze, welche aus einer Verbindung der obigen allgemeinen Formel und einer pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Säure wie Phosphor-, Schwefel-, Salz-, Bromwasserstoff-, Zitronen-, Malein-, Fumar-, Essig-, Milch- oder Methansulfonsäure gebildet werden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung von herkömmlichen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel ergibt die Behandlung des Indol oder Benzimidazolderivats (2) mit Glycidyltosylat das Epoxid (3). Umsetzung des Epoxids mit den Piperidin oder Tetrahydropyridinderivaten (4) und (5) ergibt die jeweiligen Produkte (1).
Die Herstellung der passend substituierten 3-(4-Piperidinyl)indole und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indole kann durch bekannte und herkömmliche Verfahren erreicht werden. Zum Beispiel ergibt die Umsetzung eines passend substituierten Indols mit 4-Piperidon das 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (5). Dieses kann unter Verwendung von katalytischer Standard-Hydrierungsmethodik reduziert werden, um ein 3-(4-Piperidinyl)indol (4) zu ergeben. Solche Methodik wird in C. Gueremy et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1306–1310, J–L. Malleron et al., J. Med. Chem., 1993, 36, 1194–1202 und J. Bergman, J. Heterocyclic. Chem., 1970, 1071–1076 beschrieben.
Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Therapie durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin in Säugern, vorzugsweise Menschen vor. Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen mit sehr hoher Affinität die Bindung von Paro xetin an den Serotonintransporter und sind demzufolge bei der Behandlung von Störungen des zentralen Nervensystems brauchbar, wie Depression, Angsstörung einschließlich generalisierter Angststörung, Schlafstörungen, sexueller Dysfunktion, obsessiver Zwangsstörung, Fettsucht, Bulimia nervosa, Migräne, chronischem Müdigkeitssyndrom, Schmerz, insbesondere neuropathischem Schmerz, Panikstörung, post-traumatischer Stressstörung, dysphorischer Störung der späten Lutealphase (auch als prämenstruelles Syndrom bezeichnet), Tourette-Syndrom, Alkohol- und Kokainsucht, Parkinson-Erkrankung, Schizophrenie und zur Kognitionsverstärkung wie bei Alzheimer-Erkrankung.
Es versteht sich, dass die bei der Behandlung einer speziellen Psychose zu verwendende, therapeutisch wirksame Dosierung subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden muss. Einbezogene Variablen schließen die spezifische Psychose oder den Angstzustand und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein. Das neuartige Verfahren der Erfindung zum Behandeln von Zuständen bezogen auf oder beeinflusst durch die Wiederaufnahme von Serotonin umfasst Verabreichen einer wirksamen Menge von mindestens einer Verbindung dieser Erfindung oder eines nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon, an warmblütige Tiere, einschließlich Menschen. Die Verbindungen können oral, rektal, parenteral oder topisch an die Haut und Schleimhaut verabreicht werden. Die übliche tägliche Dosis hängt von der spezifischen Verbindung, dem Behandlungsverfahren und behandelten Zustand ab. Eine wirksame Dosis von 0,01–1000 mg/kg kann zur oralen Anwendung verwendet werden, vorzugsweise 0,5–500 mg/kg, und eine wirksame Menge von 0,1–100 mg/kg kann zur parenteralen Verabreichung verwendet werden, vorzugsweise 0,5–50 mg/kg. Die bei der Behandlung einer spezifischen Psychose zu verwendende therapeutisch wirksame Dosierung muss subjektiv durch den behandelnden Arzt bestimmt werden. Die einbezogenen Variablen schließen die spezielle Krankheit oder Störung und die Größe, das Alter und Responsemuster des Patienten ein.
Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine Verbindung dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Exzipienten ent halten. Anwendbare feste Träger oder Exzipienten können eine oder mehrere Substanzen einschließen, welche auch als Geschmacksmittel, Schmiermittel, Lösungsvermittler, Suspensionsmittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Kompressionshilfen, Bindemittel oder Tablettenaufschlussmittel fungieren können, oder ein Einkapselungsmaterial. In Pulvern ist der Träger ein fein geteilter Feststoff, welcher sich in Vermischung mit dem fein geteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger mit den notwendigen Kompressionseigenschaften in geeigneten Proportionen gemischt und in die gewünschte Form und Größe gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise bis zu 99% des Wirkstoffs. Geeignete feste Träger schließen zum Beispiel Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, niedrig schmelzende Wachse und Ionenaustauschharze ein. Flüssige Träger können beim Herstellen von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen und Elixieren verwendet werden. Der Wirkstoff dieser Erfindung kann in einem pharmazeutisch annehmbaren flüssigen Träger wie Wasser, einem organischen Lösungsmittel, einem Gemisch aus beidem oder pharmazeutisch annehmbaren Ölen oder Fetten gelöst oder suspendiert werden. Der flüssige Träger kann weitere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Lösungsvermittler, Emulgatoren, Puffer, Konservierungsstoffe, Süßstoffe, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Viskositätsregulatoren, Stabilisatoren oder Osmo-Regulatoren enthalten. Geeignete Beispiele für flüssige Träger zur oralen und parenteralen Verabreichung schließen Wasser (insbesondere Zusatzstoffe wie oben enthaltend, z. B. Cellulosederivate, vorzugsweise Natriumcarboxymethylcelluloselösung), Alkohole (einschließlich einwertige Alkohole und mehrwertige Alkohole, z. B. Glycole) und ihre Derivate und Öle (z. B. fraktioniertes Kokosöl und Arachisöl) ein. Zur parenteralen Verabreichung kann der Träger auch ein öliger Ester sein wie Ethyloleat und Isopropylmyristat. Sterile flüssige Träger werden in Zusammensetzungen in steriler flüssiger Form zur parenteralen Verabreichung verwendet. Flüssige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zum Beispiel für intramuskuläre, intraperitoneale oder subkutane Injektion genutzt werden. Sterile Lösungen können auch intravenös verabreicht werden. Orale Verabreichung kann entweder flüssige oder feste Zusammensetzungsform haben.
Vorzugsweise befindet sich die pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform, z. B. als Tabletten oder Kapseln. In solcher Form wird die Zusammensetzung in Einheitsdosen unterteilt, welche passende Mengen an Wirkstoff enthalten; die Einheitsdosierungsformen können verpackte Zusammensetzungen sein, zum Beispiel verpackte Pulver, Vialen, Ampullen, vorgefüllte Spritzen oder Sachets, welche Flüssigkeiten enthalten. Die Einheitsdosierungsform kann zum Beispiel eine Kapsel oder Tablette selbst sein, oder sie kann die passende Anzahl von jeder solcher Zusammensetzungen in Verpackungsform sein.
Die Affinität von Arzneien für den Serotonintransporter wurde durch Bewerten der Fähigkeit der Wirkstoffe bestimmt, speziell gebundene 3H-Paroxetin Bindung von kortikalen Membranen von Ratten zu ersetzen. Dieses Verfahren ist eine Modifikation von dem durch Cheetham et al., 1993 (Neuropharmacol. 32: 737–743, 1993) verwendeten. Nicht spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Fluoxetin bestimmt. Unter Verwendung dieses Tests wurden die folgenden Ki's für eine Folge von Standard-Serotoninaufnahmehemmern bestimmt.
³H-Paroxetinbindung, um Affinität von Arzneien für den Serotonintransporter zu bewerten
Eine Protokoll ähnlich dem durch Cheetham et al. (Neuropharmacol. 32: 737, 1993) verwendeten, wurde verwendet, um die Affinität von Verbindungen für den Serotonintransporter zu bestimmen. Kurz: vordere kortikale Membranen, hergestellt von männlichen S. D.-Ratten, wurden mit ³H-Paroxetin (0,1 nM) für 60 Min. bei 25°C inkubiert. Alle Röhren enthielten entweder Vehikel, Testverbindung (eine bis acht Konzentrationen) oder eine sättigende Konzentration aus Fluoxetin (10 μM), um spezifische Bindung zu definieren. Alle Umsetzungen werden durch die Zugabe von eiskaltem Tris-Puffer beendet, gefolgt von Schnellfiltration unter Verwendung einer Tom Tech Filtrationsvorrichtung, um gebundenes von freiem ³H-Paroxetin zu trennen. Gebundene Radioaktivität wurde unter Verwendung eines Wallac 1205 Beta Plate^® Zählers quantifiziert. Nicht lineare Regressionsanalyse wurde verwendet, um IC₅₀-Werte zu bestimmen, welche unter Verwendung des Verfahrens von Cheng und Prusoff (Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973) in Ki-Werte umgewandelt wurden; Ki = IC50/((Radioligand konz.)/ (1 + KD)).

Verbindung Hemmung von [3H]-Paroxetinbindung Ki (nM)

Clomipramin 0,18

Fluoxetin 4,42

Imipramin 17,6

Zimelidin 76,7
Die Ergebnisse für eine Anzahl an Beispielen für Verbindungen der Formel (I) in diesem experimentellen Standardtestverfahren waren wie folgt:

Verbindung Hemmung von [3H]-Paroxetinbindung Ki (nM)

Beispiel 8 1,4

Beispiel 10 0,01

Beispiel 11 0,04

Beispiel 12 1,7

Beispiel 13 0,4

Beispiel 14 0,03

Beispiel 15 0,3
Die folgenden nicht-einschränkenden, spezifischen Beispiele werden eingeschlossen, um die synthetischen Verfahren zu veranschaulichen, welche zum Herstellen von Verbindungen der Formel (I) verwendet wurden. In diesen Beispielen sind alle Chemikalien und Zwischenverbindungen entweder im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren hergestellt werden, welche in der Literatur gefunden werden oder den Fachleuten der organischen Synthese bekannt sind.
Beispiel 1
1-N-Glycidyl-5-fluor-indol
Epibromhydrin (1,4 ml), 16,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 5-Fluorindol (2,0 g, 15 mmol) und Natriumhydrid (0,66 g, 16,5 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff für 15 Stunden erhitzt.
Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde in CH₂Cl₂ (3 × 35 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergab das rohe Produkt als ein viskoses, gelb gefärbtes Öl (2,7 g). Dieses wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das Titelprodukt als ein viskoses Öl zu ergeben (2,5 g, 89% Ausbeute).
Elementaranalyse für: C₁₁H₁₀FNO
Beispiel 2
1-N-Glycidyl-4-methoxy-indol
Epibromhydrin (0,64 ml, 7,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-Methoxyindol (1,0 g, 6,8 mmol) und Natriumhydrid (0,3 g, 7,8 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff für zwei Stunden erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt in CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergab das rohe Produkt als ein gelb gefärbtes Öl (1,5 g). Dieses wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das Titelprodukt als ein helles Öl zu ergeben (1,27 g, 92% Ausbeute).
Elementaranalyse für: C₁₂H₁₃NO₂
Beispiel 3
1-N-Glycidyl-4-fluor-indol
Epibromhydrin (0,64 ml, 7,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-Fluorindol (1,0 g, 7,4 mmol) und Natriumhydrid (0,32 g, 8,1 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff für 15 Stunden erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde in CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergab das Rohprodukt als ein gelb gefärbtes Öl (1,34 g). Dieses wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das Titelprodukt als ein helles Öl zu ergeben (1,27 g, 90% Ausbeute).
Elementaranalyse für: C₁₁H₁₀FNO
Beispiel 4
1-N-Glycidyl-indol
Epibromhydrin (0,73 ml, 8,5 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus Indol (1,0 g, 8,5 mmol) und Natriumhydrid (0,34 g, 8,5 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff für zwei Stunden erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde in CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergab das Rohprodukt als ein hellgelb gefärbtes Öl (1,45 g). Dieses wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das Titelprodukt als ein helles Öl zu ergeben (1,37 g, 93% Ausbeute).
Elementaranalyse für: C₁₁H₁₁NO
Beispiel 5
1-N-(S)-Glycidyl-4-methoxyindol
(2S)-(+)-Glycidyltosylat (1,55 g, 6,8 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-Methoxyindol (1,0 g, 6,8 mmol), Natriumhydrid (0,3 g, 7,5 mmol) und 18-Krone-6 (10 mg) in wasserfreiem DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff für fünf Stunden erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt in CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergaben das Rohprodukt als ein hellgelb gefärbtes Öl (1,15 g). Dieses wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das Titelprodukt als ein helles Öl (0,65 g, 47% Ausbeute) zu ergeben.
Elementaranalyse für: C₁₂H₁₃NO₂
Beispiel 6
1-N-(3)-Glycidyl-4-fluorindol
(2S)-(+)-Glycidyltosylat (1,7 g, 7,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 4-Fluorindol (1,0 g, 7,4 mmol), Natriumhydrid (0,33 g, 8,1 mmol) und 18-Krone-6 (10 mg) in wasserfreiem DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff für fünf Stunden erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde in CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergab das Rohprodukt als ein hellgelb gefärbtes Öl (1,15 g). Dieses wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um das Titelprodukt als ein helles Öl zu ergeben (0,4 g, 28% Ausbeute).
Elementaranalyse für: C₁₁H₁₀FNO
Beispiel 7
1-N-Glycidyl-2-methylbenzimidazol
Epibromhydrin (1,0 g, 7,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 2-Methylbenzimidazol (1,0 g, 7,6 mmol) und Natriumhydrid (0,3 g, 7,6 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C unter Stickstoff für 0,5 Stunden erhitzt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das Produkt wurde in CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Substanzen wurden mit Wasser (25 ml), Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Konzentration in vacuo ergab das Rohprodukt als ein hellgelb gefärbtes Öl (1,4 g). Dieses wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (10% Methanol in CH₂Cl₂) gereinigt, um das Titelprodukt als ein helles Öl zu ergeben (0,64 g, 45% Ausbeute).
Elementaranalyse für: C₁₁H₁₂N₂O
Beispiel 8
1-(5-Fluor-indol-1-yl)-3-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-Glycidyl-5-fluorindol (0,52 g, 3,0 mmol) von Beispiel 1 und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (0,59 g, 3,0 mmol) wurde unter Stickstoff für 15 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als einen hellgelb gefärbten Feststoff zu ergeben (0,91 g, 78% Ausbeute). Behandlung mit 0,25 M ethanolischer Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Salz als gelb gefärbten Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 206–207°C.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₄FN₃O 0,5 C₄H₄O₄;
Beispiel 9
1-(5-Fluor-indol-1-yl)-3-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-Glycidyl-5-fluorindol (0,52 g, 3,0 mmol) von Beispiel 1 und 3-(4-Piperidinyl)indol (0,6 g, 3,0 mmol) wurde unter Stickstoff für 15 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als ein Öl zu ergeben (0,599 g, 50% Ausbeute). Behandlung mit 0,25 M ethanolischer Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Produkt als einen weißen Feststoff. Das Produkt wurde zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 215–216.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₆FN₃O 0,5 C₄H₄O₄ 0,8 CH₂Cl₂;
Beispiel 10
1-4-Fluor-indol-1-yl)-3-4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-Glycidyl-4-fluorindol (0,52 g, 3,0 mmol) von Beispiel 3 und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (0,59 g, 3,0 mmol) wurde unter Stickstoff für 15 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als ein blassgelb gefärbtes Öl (0,61 g, 53%) zu ergeben. Behandlung mit einer 0,25 M ethanolischen Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Produkt als gelb gefärbten Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 136–137°C.
Elementaranalyse für : C₂₄H₂₄FN₃O 0,5 C₄H₄O₄ 0,12 H₂O 0,3 EtOH
Beispiel 11
1-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-3-(4-methoxyindol-1-yl)-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-Glycidyl-4-methoxyindol (0,6 g, 3,0 mmol) von Beispiel 2 und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (0,59 g, 3,0 mmol) wurde unter Stickstoff für 15 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelb gefärbten Feststoff zu ergeben (0,73 g, 60% Ausbeute). Behandlung mit 0,25 M ethanolischer Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Produkt als einen gelb gefärbten Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 140–143°C.
Elementaranalyse für : C₂₅H₂₇N₃O₂ 0,5 C₄H₄O₄ 0,17 H₂O
Beispiel 12
1-Indol-1-yl-3-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-Glycidylindol (0,52 g, 3,0 mmol) von Beispiel 4 und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (0,59 g, 3,0 mmol) wurde unter Stickstoff für 24 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelb gefärbten Feststoff (0,53 g, 47% Ausbeute) zu ergeben. Behandlung mit einer 0,25 M ethanolischen Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Produkt als einen gelb gefärbten Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 209–210°C.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₅N₃O₂ 0,5 C₄H₄O₄
Beispiel 13
1-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihvdro-2H-pyridin-1-yl]-3-(2-methylbenzoimidazol-1-yl)-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-Glycidyl-2-methylbenzimidazol (0,64 g, 3,4 mmol) von Beispiel 7 und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (0,67 g, 3,4 mmol) wurde unter Stickstoff für 24 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt wurde durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (10% Methanol in Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassgelb gefärbten Feststoff (0,11 g, 9% Ausbeute) zu ergeben. Behandlung mit einer 0,25 M ethanolischen Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Produkt als einen gelb gefärbten Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 206–208°C.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₆N₄O 0,5 C₄H₄O₄ 1,5 H₂O
Beispiel 14
(2S)-1-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl)-3-(4-methoxy-indol-1-yl)-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-(S)-Glycidyl-4-methoxyindol (0,65 g, 3,2 mmol) von Beispiel 5 und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (0,63 g, 3,2 mmol) wurde unter Stickstoff für 24 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (10% Hexan in Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassgelb gefärbten Feststoff (0,6 g, 47% Ausbeute) zu ergeben. Behandlung mit einer 0,25 M ethanolischen Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Produkt als einen gelb gefärbten Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 155–158°C.
Elementaranalyse für C₂₅H₂₇N₃O₂ 0,5 C₄H₄O₂ 1 H₂O
Beispiel 15
(2S)-1-(4-Fluor-indol-1-yl)-3-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol
Eine methanolische Lösung aus 1-N-(S)-Glycidyl-4-fluorindol (0,396 g, 2,3 mmol) von Beispiel 6 und 3-(4-Tetrahydropyridinyl)indol (0,46 g, 2,3 mmol) wurde unter Stickstoff für 24 Stunden refluxiert. Das Umsetzungsgemisch wurde in vacuo konzentriert und das Produkt durch Blitz-Silicagel-Chromatographie (10% Hexan in Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassgelb gefärbten Feststoff (0,44 g, 48% Ausbeute) zu ergeben. Behandlung mit einer 0,25 M ethanolischen Lösung aus Fumarsäure (0,5 Äquivalente) ergab das erforderliche Produkt als einen gelb gefärbten Feststoff. Das Produkt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Fp. 135–136°C.
Elementaranalyse für: C₂₄H₂₄FN₃O 0,5 C₄H₄O₄ 0,5 H₂O 0,32 EtOH

Claims

Verbindung gemäß Formel (I):
worin: R₁ und R₂ jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, F, Cl, Br, I, CN, 1 bis 6 Kohlenstoff Alkyl, 1 bis 6 Kohlenstoff Alkoxy, Nitro, CF₃ und Phenoyloxy oder Benzyloxy darstellen, worin der aromatische Ring gegebenenfalls substituiert sein kann durch von 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkoxy, F, Cl, Br, I und CF₃; R₃ und R₄ jeweils unabhängig ein Wasserstoff, ein 1 bis 6 Kohlenstoff Alkyl oder ein CH₂Ph darstellen, worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert sein kann durch von 1 bis 3 Gruppen, ausgewählt aus C₁-C₆-Alkoxy (vorzugsweise OMe), F, Cl, Br, I und CF₃; Y ausgewählt wird aus CH₂ oder CH und X ausgewählt wird aus einer Gruppe, dargestellt durch N oder CR₃; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-(5-Fluor-indol-1-yl)-3-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-(5-Fluor-indol-1-yl)-3-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-(4-Fluor-indol-1-yl)-3-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-3-(4-(methoxy-indol-1-yl)-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-Indol-1-yl-3-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-3-(2-methyl-benzoimidazol-1-yl)-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche (2S)-1-[4-(1H-Indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-3-(4-methoxy-indol-1-yl)-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, welche (2S)-1-(4-Fluor-indol-1-yl)-3-[4-(1H-indol-3-yl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-yl]-propan-2-ol ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten und eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Therapie durch Hemmen der Wiederaufnahme von Serotonin in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Depression in einem Säuger.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln von Angststörung in einem Säuger.