DE69922594T2 - Indazol-Derivate als 5-HT1F agonists - Google Patents

Indazol-Derivate als 5-HT1F agonists Download PDF

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Description

  • Theorien bezüglich der Pathophysiologie von Migräne wurden seit 1938 durch die Arbeit von Graham und Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry 39: 737–763 (1938)) dominiert. Sie schlugen vor, dass die Ursache von Migränekopfschmerzen die Vasodilatation von extrakranialen Blutgefäßen ist. Diese Sichtweise wurde durch das Wissen unterstützt, dass Ergotalkaloide und Sumatriptan, ein hydrophiler 5-HT1 Agonist, der die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, cephale vaskuläre glatte Muskeln kontrahieren und bei der Behandlung von Migräne wirksam sind. (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587–600 (1990)). Jüngere Arbeiten von Moskowitz zeigen jedoch, dass das Auftreten von Migränekopfschmerzen unabhängig von den Veränderungen im Gefäßdurchmesser ist (Cephalalgia, 12 5–7, (1992)).
  • Moskowitz hat vorgeschlagen, dass derzeit unbekannte Auslöser für Schmerz die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Die freigesetzten Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, deren Folge der Schmerz ist. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan und Ergotalkaloide durch Mechanismen gehemmt, die 5-HT Rezeptoren einbeziehen, welche nahe mit dem 5-HT1D Subtyp verwandt sein dürften und auf den trigeminovaskulären Fasern liegen (Neurology, 43 (Supplement 3), S16–S20 1993)).
  • Serotonin (5-HT) zeigt diverse physiologische Wirkungen, die durch mindestens sieben Rezeptorklassen vermittelt werden, wobei die heterogenste hiervon 5-HT1 zu sein scheint. Ein humanes Gen, das einen dieser fünf 5-HT1 Subtypen exprimiert, nämlich 5-HT1F, wurde von Kao und Mitarbeitern isoliert (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 408–412 (1993)). Dieser 5-HT1F Rezeptor zeigt ein pharmakologisches Profil, das sich von allen bisher beschriebenen serotonergen Rezeptoren unterscheidet. Die hohe Affinität von Sumatriptan an diesem Subtyp mit einem Ki = 23 nM, lässt eine Rolle des 5-HT1F Rezeptors bei der Migräne vermuten.
  • Diese Erfindung betrifft neue 5-HT1F Agonisten, die die Peptidextravasation aufgrund einer Stimulierung der trigeminalen Ganglien hemmen und daher zur Behandlung von Migräne und assoziierten Störungen brauchbar sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel I:
    Figure 00010001
    oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon, worin
    A-D steht für CH-CH2 oder C=CH;
    R steht für NR3C(O)R4, NR3SO2R5, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7 oder NHCO2R8;
    R1 steht für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl;
    R2 steht für Wasserstoff, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierten bicyclischen Ring;
    R3 steht für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl;
    R4 ausgewählt ist aus C3-C6 Alkenyl; C3-C6 Cycloalkyl; Phenyl(C1-C4 Alkylen); C1-C4 Alkyl, das ω substituiert ist mit Phenoxy; C1-C4 Alkyl, das ω substituiert ist mit C1-C4 Alkoxy; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Halogen; Phenyl, das monosubstituiert ist C1-C4 Alkoxy; Phenyl, das monosubstituiert ist mit C1-C4 Alkyl; C1-C4 Alkylthio, C1-C4 Acyl; Phenyl, das disubstituiert ist mit Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy und Nitro; einem Heterocyclus; Furyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen; Thienyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy; Pyridinyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy;
    R5 steht für C1-C6 Alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl oder (C1-C6 Alkyl)2amino;
    R6 und R7 unabhängig voneinander stehen für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl(C1-C4 Alkyl) oder substituiertes Phenyl(C1-C4 Alkyl), oder
    R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring;
    R8 steht für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, Phenyl, substituiertes Phenyl oder C3-C8 Cycloalkyl.
  • Diese Erfindung bezieht sich auch auf eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon und einen pharmazeutischen Träger, ein pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutischen Hilfsstoff umfasst.
  • Zusätzlich ermöglicht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Aktivierung der 5-HT1F Rezeptoren bei Säugern, das ein Verabreichen einer wirksamen Menge von einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutischen Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger, der einer solchen Aktivierung bedarf.
  • Darüber hinaus ermöglicht die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der neuronalen Proteinextravasation, das ein Verabreichen einer wirksamen Menge von einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Säureadditionssalzes hiervon an einen Säuger, der einer solchen Hemmung bedarf.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ermöglicht ein Verfahren zur Erhöhung der Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden. Unter diesen Störungen befinden sich Depression, Migräneschmerz, Bulimie, prämenstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Panikstörung, Angst, allgemeiner Schmerz, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssydrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, Trichotillomanie, trigeminale Neuralgie, Zahnschmerz oder Fehlfunktionsstörungschmerz des Temperomandibulargelenks. Die Verbindungen der Erfindung sind auch als prophylaktische Behandlung von Migräne brauchbar. Alle diese Verfahren verwenden eine Verbindung der Formel I.
  • Die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors zur Hemmung der Peptidextravasation im Allgemeinen oder zur Stimulierung der trigeminalen Ganglien im Speziellen und zur Behandlung einer der oben beschriebenen Störungen beziehen sich alle auf die vorliegende Erfindung.
  • Die allgemeinen chemischen Ausdrücke, die verwendet werden, haben ihre gewöhnlichen Bedeutungen. Beispielsweise bezieht sich der Ausdruck "6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierter bicyclischer Ring" jeweils auf Reste der Formel:
    Figure 00030001
  • Die Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierten bicyclischen Ring bilden (Indolizinyl-, Chinolizinyl- bzw. 1-Azabicyclo[5.4.0]undecanylring), enthalten ein chirales Zentrum, das im bicyclischen Ring liegt. Dieses chirale Zentrum liegt am Brückenkopfkohlenstoff in dem Ringsystem. Darüberhinaus gilt, wenn R1 und R2 zusammen einen kondensierten bicyclischen Ring bilden, und A-D für CH-CH2 steht, dass die CH-Gruppe von A-D ebenfalls ein chirales Zentrum ist. Solche Zentren werden als "R" oder "S" bezeichnet. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung wird das Nummerierungssystem für die Bezeichnung der Substituenten um den Indazolring und die R,R- und S,S-Enantiomere im Folgenden erläutert, worin n für 0, 1 oder 2 steht, und A, D, E, R, R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Figure 00030002
  • Alle Enantiomere (S,R; R,S; S,S; R,R), Diastereomere und Mischungen davon sind im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl und Cyclobutyl. Der Ausdruck "C1-C6 Alkyl" umfasst die Gruppen, die für C1-C4 Alkyl aufgeführt sind und bezieht sich auch auf gesättigte gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffketten mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen. Solche Gruppen schließen Pentyl, Pent-2-yl, Pent-3-yl, Neopentyl, Hexyl und dergleichen ein, sie sind aber nicht darauf beschränkt. Der Ausdruck „C3-C8 Cycloalkyl" bezieht sich auf Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
  • Der Ausdruck „C2-C6 Alkenyl" bezieht sich auf einfach ungesättigte gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten und Vinyl, Allyl, 1-Buten-4-yl, 2- Buten-4-yl, 1-Penten-5-yl, 2-Penten-5-yl, 3-Penten-5-yl, 1-Hexen-6-yl, 2-Hexen-6-yl, 3-Hexen-6-yl, 4-Hexen-6-yl und dergleichen einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind. Der Ausdruck oder Begriff „C3-C6 Alkenyl" bezieht sich auf die Untergruppe oder Unterklasse der C2-C6 Alkenylgruppen, die von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten.
  • Der Ausdruck „C2-C6 Alkinyl" bezieht sich auf gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, die 1 Dreifachbindung und von 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und Acetylenyl, Propinyl, 2-Butin-4-yl, 1-Butin-4-yl, 1-Pentin-5-yl, 2-Pentin-5-yl und dergleichen einschließen, aber nicht darauf beschränkt sind.
  • Die Ausdrücke oder Begriffe „C1-C6 Alkoxy" und „C1-C4 Alkoxy" beziehen sich auf eine C1-C6 Alkyl- bzw. C1-C4 Alkylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Begriff oder Audruck „Heteroaryloxy" bezieht sich auf eine Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck „Aryloxy" bezieht sich auf eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom gebunden ist. Der Ausdruck „C1-C4 Acyl" bezieht sich auf eine Formylgruppe oder eine C1-C3 Alkylgruppe, die durch eine Carbonylgruppe gebunden ist. Der Ausdruck „C1-C4 Alkoxycarbonyl" bezieht sich auf eine C1-C4 Alkoxygruppe, die durch eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Der Begriff „4-substituiertes Piperazin" wird so verstanden, dass er einen Piperazinring bezeichnet, der an der 4-Position substituiert ist durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6 Alkyl, (C1-C4 Alkoxy)C1-C6 alkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Phenyl(C1-C4 alkyl), substituiertes Phenyl(C1-C4 alkyl), Heteroaryl und Heteroaryl(C1-C4 alkyl).
  • Der Begriff „benzoaneljiertes C4-C8 Cycloalkyl" wird so verstanden, dass er eine C4-C8 Cycloalkylgruppe bezeichnet, die anelliert oder kondensiert ist an einen Phenylring. Beispiele von diesen Gruppen schließen Benzocyclobutyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" wird so verstanden, dass er einen aromatischen oder nicht aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring bezeichnet, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind aus: Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei der Ring gegebenenfalls benzoanelliert oder – kondensiert ist. Nicht aromatische Ringe schließen z.B. ein: Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydofuryl, Oxazolidinyl, Dioxanyl, Pyranyl und dergleichen. Aromatische Ringe schließen ein: Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyrrolyl, N-Methylpyrrolyl, Oxozolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und dergleichen. Benzoanellierte oder -kondensierte aromatische Ringe schließen ein: Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indolyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" ist so gemeint, dass er einen aromatischen oder benzoanellierten oder – kondensierten aromatischen Heterocyclus bezeichnet, wie er im vorherigen Absatz definiert ist.
  • Der Ausdruck „substituiertes C1-C6 Alkyl" bezieht sich auf eine C1-C6 Alkylgruppe, die von 1 bis 3 Mal unabhängig substituiert ist durch Halogen, Hydroxy, Phenyl, 2-Phenylethylen-1-yl, Diphenylmethyl, Naphthyl, substituiertes Phenyl, Aryloxy, einen Heterocyclus, Heteroaryloxy, C2-C6 Alkenyl, C2-C6 Alkinyl, C3-C8 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkoxycarbonyl, Phenyl(C1-C4 alkyl), substituiertes Phenyl(C1-C4 alkyl) oder benzoanelliertes C4-C8 Cycloalkyl.
  • Die Ausdrücke „substituiertes Phenyl" und „substituiertes Phenyl(C1-C4 alkyl)" werden so verstanden, dass sie die Phenylgruppe bezeichnen, die in dem einen Fall substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzoyl, C1-C6 Alkyl, C1-C4 Alkoxy, (C1-C4 Alkyl)S(O)n, wobei n steht für 0, 1 oder 2, (C1-C4 Alkyl)2amino, C1-C4 Acyl, oder zwei bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy. Der Ausdruck „substituiertes Naphthyl" bezieht sich auf ene Naphthylgruppe, die substituiert sein kann auf die gleiche Art und Weise, wie eine substituierte Phenylgruppe.
  • Die Ausdrücke „substituiertes Heteroaryl" und „substituiertes Heteroaryl(C1-C4 alkyl)" sind so zu verstehen, dass die Heteroarylgruppe in beiden Fällen mit bis zu drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus: Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Alkyl, (C1-C4 Alkyl)-S(O)n und Phenyl-S(O)n.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe", bezieht sich, wie er in der Beschreibung verwendet wird, auf Substituenten, die herkömmlich zum Blockieren oder zum Schutz der Aminofunktion verwendet werden, während andere funktionelle Gruppen der Verbindung umgesetzt werden. Beispiele für solche Aminoschutzgruppen schleißen ein: Die Formylgruppe, die Tritylgruppe, die Phthalimidogruppe, die Acetylgruppe, die Trichloracetylgruppe, die Chloracetyl-, Bromacetyl- und Iodacetylgruppen, blockierende Gruppen vom Urethan-Typ, wie Benzyloxycarbonyl, 9-Fluorenylmethoxycarbonyl ("FMOC") und dergleichen; und ähnliche Aminoschutzgruppen. Die Art und Spezies der verwendeten Aminoschutzgruppe ist nicht entscheidend, solange die derivatisierte Aminogruppe unter den Bedingungen der folgenden Reaktionen an anderen Positionen des Moleküls stabil ist und zum geeigneten Zeitpunkt entfernt werden kann, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Weitere Beispiele für Gruppen die mit den obigen Ausdrücken gemeint sind, werden beschrieben von T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991, Kapitel 7, das hierin später als "Greene" bezeichnet wird.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, im Wesentlichen nicht toxisch und im Wesentlichen für den Empfänger nicht schädlich.
  • Mit "pharmazeutische Formulierung" ist ferner gemeint, dass der Träger, das Lösemittel, die Hilfsstoffe und das Salz mit dem Wirkstoff oder wirksamen Inhaltsstoff der Formulierung (eine Verbindung der Formel I) kompatibel sein müssen.
  • Der Ausdruck "Säureadditionssalz" bezieht sich auf ein Salz einer Verbindung der Formel I, das durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einer Mineralsäure oder organischen Säure hergestellt wird. Für Beispiele für pharmazeutische Säureadditionssalze siehe beispielsweise S.M. Berge, L.D. Bighley und D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 66: 1, 1977.
  • Der Ausdruck "wirksame Menge" meint eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Aktivierung der 5-HT1F Rezeptoren und/oder Hemmung der neuronalen Proteinextravasation fähig ist.
  • Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden ausreichend solubilisiert, um ein Medium zu erhalten, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
  • Die folgende Gruppe steht veranschaulichend für Verbindungen, die innerhalb des Schutzbereichs dieser Erfindung liegen:
    5-(N-sek.-Butansulfonyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(N,N-Dibutylaminosulfonyl)amino-3-(1-azabicyclo[5.4.0]undec-3-en-4-yl)-1H-indazol;
    5-(N-Isopropyl-N-sek.-butansulfonyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    N-Ethyl-N'-(3-(1,2,3,4,5,8-hexahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoff;
    N-(3-Propoxy)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoff;
    N-(3,4-Difluor)phenyl-N'-(3-(1,2,3,4,5,8-hexahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoff;
    N-(3-Fluor-5-chlor)phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoff;
    N-Butyl-N'-(3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoff;
    N-(2-Butoxy)phenyl-N'-(3-(1-pentylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoffhydrochlorid;
    N-(2-Brom-4-fluor)phenyl-N'-(3-(1-hexylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoff;
    N-(4-Trifluormethyl)phenyl-N'-(3-(octahydro-2H-chinolizin-2-yl)-1H-indazol-5-yl)thioharnstoff;
    N-(2-Hexen-6-yl)-N'-(3-(1-(2-pentyl)-1,2,3,4-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-(4-Propylthio)phenyl-N'-(3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-(4-Phenbutyl)-N'-(3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-Hexyl-N'-(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-(2-Chlor)phenyl-N'-(3-(1-azabicyclo[5.4.0]undecan-4-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-(2-Isopropoxy)phenyl-N'-(3-(1-propylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-(2-Ethylthio)phenyl-N'-(3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-(2-Butyl)phenyl-N'-(3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-(3,4-Difluor)phenyl-N'-(3-(octahydro-2H-chinolizin-2-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    N-Ethyl-N-phenyl-N'-(3-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)-1H-indazol-5-yl)harnstoff;
    5-(2-Chlorphenoxy)carbonylamino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Propoxyphenoxy)carbonylamino-3-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Buten-4-yloxy)carbonylamino-3-(octahydro-2H-chinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Iodphenoxy)carbonylamino-3-(1-pentyl-4-piperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-Cyclopropoxycarbonylamino-3-(1-azabicyclo[5.4.0]undecan-4-yl)-1H-indazol;
    5-(Acetyl)amino-3-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(4-Phenoxybutanoyl)amino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-Benzoylamino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(4-Fluorbenzoyl)amino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(4-Fluorbenzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Chlorbenzoyl)-N-ethylamino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Propylbenzoyl)amino-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Heptyloxybenzoyl)amino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Cyanobenzoyl)amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(4-(Propanoyl)benzoyl)amino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Brom-3-iod)benzoylamino-3-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Thienoyl)amino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Thienoyl)amino-3-(1-butylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Thienoyl)amino-3-(1,4,5,6,7,8,9-heptahydrochinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Furoyl)amino-3-(1-cyclobutylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Furoyl)amino-3-(1,2,3,4,5,8-hexahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Furoyl)amino-3-(1-pentylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(4-Phenylbutanoyl)amino-3-(octahydro-2H-chinolizin-2-yl)-1H-indazol;
    5-Benzoylamino-3-(1-cyclopentylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-Benzoylamino-3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol;
    5-(4-Fluorbenzoyl)amino-3-(1-hexylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Chlorbenzoyl)amino-3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Ethylbenzoyl)amino-3-(1-cyclohexylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Hexyloxybenzoyl)amino-3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol;
    5-(4-(Diethylamino)benzoyl)amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(2-(Benzoyl)benzoyl)amino-3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Brom-4-fluor)benzoylamino-(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Thienoyl)amino-3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Thienoyl)amino-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Thienoyl)amino-3-(octahydroindolizin-7-yl)-1H-indazol;
    5-(2-Furoyl)amino-3-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-1H-indazol;
    5-(3-Furoyl)amino-3-(octahydro-2H-chinolizin-2-yl)-1H-indazol.
  • Während alle Enantiomere, Diastereomere und Gemische hiervon als 5-HT1F Agonisten brauchbar sind, sind einzelne Enantiomere und einzelne Diastereomere bevorzugt. Während außerdem alle Verbindungen dieser Erfindung als 5-HT1F Agonisten brauchbar sind, sind bestimmte Klassen bevorzugt. Die folgenden Abschnitte beschrieben solche bevorzugten Klassen:
    • 1) A-D steht für CH-CH2;
    • 2) A-D steht für C=CH;
    • 3) R steht für Halogen, Amino oder Hydroxy;
    • 4) R steht für NR3SO2R5;
    • 5) R steht für NHC(O)NR6R7;
    • 6) R steht für NHCO2R8;
    • 7) R steht für NR3C(O)R4;
    • 8) R1 steht für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl;
    • 9) R1 steht für Methyl;
    • 10) R2 steht für Wasserstoff;
    • 11) R1 und R2 bilden zusammen mit dem 6-gliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierten bicyclischen Ring;
    • 12) R1 und R2 bilden zusammen mit dem 6-gliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:6 kondensierten bicyclischen Ring;
    • 13) wenn R1 und R2 zusammen mit dem 6-gliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierten bicyclischen Ring bilden, steht die Verbindung für das R,R- oder S,R-Isomer;
    • 14) wenn R1 und R2 zusammen mit dem 6-gliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierten bicyclischen Ring bilden, steht die Verbindung für das S,S- oder R,S-Isomer;
    • 15) R3 steht für C1-C4 Alkyl;
    • 16) R3 steht für Methyl oder Wasserstoff;
    • 17) R4 ist ausgewählt aus C3-C6 Alkenyl; C3-C6 Cycloalkyl; Phenyl(C1-C4 alkylen); C1-C4 Alkyl, das ω substituiert ist mit Phenoxy; C1-C4 Alkyl, das ω substituiert ist mit C1-C4 Alkoxy; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Halogen; Phenyl, das monosubstituiert ist mit C1-C4 Alkoxy; Phenyl, das monosubstituiert ist mit C1-C4 Alkyl; C1-C4 Alkylthio, C1-C4 Acyl; Phenyl, das disubstituiert ist mit Substituenten, ausgewählt aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy and Nitro; einem Heterocyclus; Furyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen; Thienyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy; Pyridinyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy;
    • 18) R4 ist ausgewählt aus: Phenyl, das monosubstituiert ist mit Chlor; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Fluor; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Methoxy; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Methyl; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Trifluormethyl; Phenyl, das disubstituiert ist mit Halogen; Pyrazinyl; und Isoxazolyl;
    • 19) R4 ist ausgewählt aus: Allyl; Cyclopropyl; Cyclobutyl; Methoxymethyl; Ethoxymethyl; Phenyl; 2-Phenylethylen-1-yl; 4-Fluorphenyl; 2-Chlorphenyl; Cyano, Nitro, Benzoyl; 4-Cyanophenyl; 4-Nitrophenyl; 4-Phenylphenyl; 4-Methoxyphenyl; 2,4-Dichlorophenyl; 2-Furyl; 3-Furyl; 2-Thienyl; 3-Thienyl; 3-Methyl-2-thienyl; 5-Methyl-2-thienyl; 3-Pyridinyl; 4-Pyridinyl; 6-Halogen-3-pyridinyl; 2-Benzofuranyl;
    • 20) R5 steht für C1-C4 Alkyl oder Di(C1-C4 alkyl)amino;
    • 21) R5 steht für Methyl, Ethyl, Phenyl oder Dimethylamino;
    • 22) R6 steht für Wasserstoff;
    • 23) R7 ist ausgewählt aus: C1-C4 Alkyl; C3-C8 Alkenyl; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Halogen; Phenyl(C1-C4 alkylen);
    • 24) R7 ist ausgewählt aus: Methyl; Ethyl; Propyl; Isopropyl; Phenyl; Allyl; 4-Fluorphenyl; 4-Chlorphenyl; Benzyl; Phenethyl;
    • 25) R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Morpholinring;
    • 26) R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Thiomorpholinring;
    • 27) R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring;
    • 28) R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Piperidinring;
    • 29) R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen Pyrrolidinring;
    • 30) R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring;
    • 31) R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 4-substituierten Piperazinring;
    • 32) R8 steht für C1-C4 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl; Phenyl, das monosubstituiert ist mit C1-C4 Alkoxy oder Halogen;
    • 33) R8 ist ausgewählt aus: Methyl, Ethyl, Propyl, Allyl, Cyclopentyl, 4-Methoxyphenyl und 4-Fluorphenyl;
    • 34) die Verbindungen aus dem Abschnitt der Beispiele;
    • 35) die Verbindung steht für ein Säureadditionssalz;
    • 36) die Verbindung steht für das Hydrochloridsalz;
    • 37) die Verbindung steht für das Oxalatsalz; und
    • 38) die Verbindung steht für das Fumaratsalz.
  • Es ist verständlich, dass die obigen Klassen unter Bildung von zusätzlichen bevorzugten Klassen kombiniert werden können.
  • Es ist bevorzugt, dass der durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelte Säuger ein Mensch ist.
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus Indolen der Formel II, wie in dem Schema 1 unten veranschaulicht, worin A, D, R, R1 und R2 wie oben definiert sind. Schema 1
    Figure 00090001
  • Die Verbindungen der Formel III können hergestellt werden durch Zugabe einer Lösung von etwa 2 bis 2,5 Äquivalenten eines Periodats, typischerweise eines Natriumperiodats in Wasser, zu einer Verbindung der Formel II, die gelöst ist in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise einer Mischung von Methanol und Wasser. Im Allgemeinen wird, um die Lösung in diesem Methanol/Wasser-Lösemittelsystem zu vereinfachen, ein Salz einer Verbindung der Formel II eingesetzt, z.B. das Hydrochlorid, oder eine Säure wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben, um ein Salz zu bilden während der Umsetzung, z.B. Methansulfonsäure. Die Umsetzung kann durchgeführt werden bei Temperaturen, die im Bereich liegen von 0°C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches während eines Zeitraums von 8 h bis 2 Wochen, aber sie wird üblicherweise durchgeführt bei Umgebungstemperatur. In bestimmten Fällen, z.B. wenn R für Nitro steht, kann spontan die Deformylierung stattfinden während der Periodatoxidationsstufe. Daher braucht die Chemie, die in dem nächsten Absatz beschrieben wird, nicht für alle Verbindungen der Formel II, die in der obigen Reaktion eingesetzt werden, benötigt werden.
  • In Fällen, wo eine separate Stufe notwendig ist, um die Formylgruppe zu entfernen, kann eine Verbindung der Formel IV hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel III mit einem Überschuss von einer geeigneten Base, die gelöst ist in einem niederen Alkanol, typischerweise Natriumhydroxid in Methanol. Diese Reaktion kann durchgeführt werden bei Temperaturen, die im Bereich liegen von Umgebungstemperatur bis zu der Rückflusstemperatur des Gemisches während eines Zeitraums von 1 bis 24 h. Typischerweise wird die Reaktion durchgeführt bei etwa 45°C während eines Zeitraums von etwa 2 h.
  • Die Indazole der Formel I können nun hergestellt werden durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV, gelöst in einem geeigneten sauren Lösemittel, mit einer Lösung von etwa 1 Äquivalent von einem Nitrit, typischerweise Natriumnitrit in Wasser, um ein Diazoniumsalz als Intermediat oder Zwischenstufe zu bilden. Sobald das Diazoniumsalz gebildet ist, typischerweise während etwa 15 min bis 1 h, kann es umgesetzt werden zu dem Indazolprodukt durch Zugabe dieser Mischung zu einem großen Überschuss von Schwefeldioxid, typischerweise als eine gesättigte Lösung in Wasser. Die Zugabe von Nitrit kann durchgeführt werden bei Temperaturen, die im Bereich liegen von –50°C bis etwa Umgebungstemperatur, aber sie wird typischerweise durchgeführt bei etwa 0°C. Die inverse Zugabe von dem Diazoniumsalz zu der Schwefeldioxidlösung kann auch kalt durchgeführt werden, wie oben beschrieben, aber sie sollte in der Regel durchgeführt werden bei etwa 3°C. Sobald die Zugaben vollständig sind, kann die Umsetzung oder Reaktion kalt laufen über einen kurzen Zeitraum, z.B. von etwa 15 min bis 1 h, aber man lässt dann Erwärmen auf Umgebungstemperatur und Rühren für zusätzliche 12 bis 24 h.
  • Da die Verbindungen dieser Erfindung Amine sind, sind sie von ihrer Natur her basisch und reagieren demzufolge mit einer beliebigen Anzahl von anorganischen und organischen Säuren, um pharmazeutische Säureadditionssalze zu bilden. Da einige von den freien Aminen der Verbindungen dieser Erfindung typischerweise Öle sind bei Raumtemperatur, ist es bevorzugt, die freien Amine in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze zu überführen zur Vereinfachung der Handhabung und Verabreichung, da die letzteren routinemäßig fest sind bei Raumtemperatur.
  • Die pharmazeutischen Säureadditionssalze der Erfindung werden typischerweise gebildet durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I mit einer äquimolaren oder überschüssigen Menge von Säure. Die Reaktanten werden in der Regel kombiniert in einem gemeinsamen Lösemittel, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Benzol und dergleichen. Die Salze kristallisieren oder präzipitieren normalerweise aus der Lösung innerhalb von etwa 1 h bis etwa 10 Tagen aus und können durch Filtration oder andere herkömmliche Verfahren isoliert werden.
  • Säuren, die üblicherweise eingesetzt werden, um Säureadditionssalze zu bilden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen.
  • Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden nach Verfahren, die einem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind. Z.B. können die Verbindungen der Formel II, worin R1 für C1-C6 Alkyl steht, und R2 für Wasserstoff steht, hergestellt werden aus Piperid-4-onen, wie beschrieben in dem US-Patent mit der Nummer US 5 708 008 A , dessen Lehre in diese Beschreibung durch Bezugnahme einverleibt ist. Verbindungen der Formel II, worin R1 nicht für C1-C6 Alkyl steht, können hergestellt werden im Wesentlichen, wie es beschrieben ist in dem Patent mit der Nummer US 5 708 008 A . Diese Synthesen werden unten veranschaulicht in dem Schema 2, wobei X steht für Hydroxy, Halogen, Nitro oder Amino, n steht für 0, 1 oder 2, und R1 und R2 wie oben definiert sind. Schema 2
    Figure 00110001
  • Ein 1H-Indol der Formel V kann kondensiert werden mit einem Keton der Formel VI in Gegenwart einer geeigneten Base, um die entsprechende Verbindung der Formel II(a) zu ergeben. Die Umsetzung kann durchgeführt werden durch Zugabe der jeweiligen Verbindungen der Formel V und VI zu einer Mischung von einer geeigneten Base (typischerweise Natrium- oder Kaliumhydroxid) in einem niederen Alkanol, typischerweise Methanol oder Ethanol. Etwa 1 bis etwa 5 Äquivalente von einer Verbindung der Formel VI, bezogen auf die Verbindung der Formel V, werden in der Regel eingesetzt. Ein Bereich von etwa 1,3 bis 2,3 Äquivalenten ist bevorzugt. Die Umsetzung wird typischerweise durchgeführt während etwa 0,25 bis 24 h.
  • Wenn es gewünscht ist, können die Verbindungen der Formel II(a) hydriert werden über einem Edelmetallkatalysator, um die entsprechenden Verbindungen der Formel II(b) zu ergeben. Wenn X für Brom steht, kann ein Katalysator, wie sulfidisches Platin auf Kohlenstoff, Platinoxid oder ein gemischtes Katalysatorsystem von sulfidischem Platin auf Kohlenstoff mit Platinoxid verwendet werden, um Hydrogenolyse von dem Bromsubstituenten während der Reduktion zu vermeiden. (Siehe Herstellung 5, unten). Das Hydrierungslösemittel kann bestehen aus einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Ethanol, Tetrahydrofurn oder einem gemischten Lösemittelsystem von Tetrahydrofuran und Ethylacetat. Die Hydrierung kann durchgeführt werden bei einem Anfangswasserstoffdruck von 20 p.s.i. bis 80 p.s.i., vorzugsweise von 50 p.s.i. bis 60 p.s.i., bei 0°C bis 60°C, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur bis 40°C, über einen Zeitraum von 1 h bis 3 Tagen. Zusätzliche Chargen von Wasserstoff können benötigt werden, um die Reaktion bis zur Vollständigkeit zu treiben, in Abhängigkeit von dem speziellen Substrat.
  • Wenn die Hydrierung durchgeführt wird mit einer Verbindung der Formel II(a), wobei X steht für Hydroxy, Nitro oder Amino, können heftigere Hydrierungsbedingungen verwendet werden ohne Zerstörung des Rests des Moleküls. Z.B. ein Katalysator, wie Platin oder Palladium auf Kohlenstoff, kann eingesetzt werden, ohne schädliche Nebenreaktionen im Wesentlichen zu bewirken.
  • Im Allgemeinen wird, wenn X für Nitro steht, diese Nitrogruppe reduziert zu einem Amin zu einem geeigneten Punkt bei den Synthesen, die veranschaulicht sind in den Schemata 1 und 2 nach bekannter Methodologie. Siehe z.B. Larock, „Comprehensive Organic Transformations", Seiten 412 bis 415, VCH Publishers, New York, N.Y., 1989.
  • Zusätzlich, wenn X für Nitro steht in den Verbindungen der Formel II(a), können die Nitrogruppe und die Doppelbindung gleichzeitig oder simultan hydriert werden, wenn es gewünscht wird, um eine Verbindung der Formel II(b) zu ergeben, worin X für Amino steht, durch viele der Verfahren, die beschrieben sind von Larock für die Nitrogruppe allein. Außerdem sind Verfahren in der Technik bekannt zur selektiven Reduktion von einer Doppelbindung in Gegenwart von einer Nitrogruppe, und ein Beispiel von der Transformation kann gefunden werden in Herstellung 10, unten.
  • Wenn X für Amino steht, kann die Aminogruppe überführt werden in Brom über die Sandmeyer-Reaktion zu einem geeigneten Punkt bei den Synthesen, die in den Schemata 1 und 2 veranschaulicht sind, durch Verfahren, die gelehrt werden von M.P. Doyle in J. Org. Chem., 42: 2426, 1977. Wenn notwendig, ist es bevorzugt, die Sandmeyer-Reaktion nach der Umsetzung von einer Verbindung der Formel II(a) in eine Verbindung der Formel II(b) durchzuführen. Diese Bromverbindungen können in ihre entsprechenden Iodverbindungen überführt werden über Metallhalogenaustausch, gefolgt von der Zugabe von elementarem Iod.
  • Die Verbindungen der Formel II(b), worin X steht für Nitro, Amino, Hydroxy oder Halogen, können verwendet werden, wie beschrieben im Schema 1, oder, wenn es gewünscht ist, können sie zuerst weiter modifiziert werden, um die Verbindungen der Formel II bereitzustellen, wobei R steht für NR3C(O)R4, NR3SO2R5, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7 oder NHCO2R8. Als eine bevorzugte Alternative oder weitere Ausführungsform werden diese Modifikationen durchgeführt nach der Anwendung der Chemie, die beschrieben ist in Schema 1 durch direkte analoge Verfahren zu dem, was unten beschriebenen ist.
  • Eine Verbindung der Formel II(a) oder II(b), wobei X für Amino steht, kann überführt werden in eine Verbindung der Formel II(a) oder II(b), wobei X steht für NR3C(O)R4, NR3SO2R5, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7 oder NHCO2R8 durch Verfahren, die gelehrt werden in dem zuvor durch Bezugnahme einverleibten US-Patent mit der Nummer US 5 708 008 A .
  • Die Verbindungen der Formel VI, wobei R1 und R2 zusammen mit dem 6-gliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierten bicyclischen Ring bilden, können hergestellt werden aus Methylvinylketon und einem geeigneten Amino-Dialkylacetal oder cyclischen Acetal gemäß den Verfahren, die gefunden werden in Tet. Let., 24: 3281, 1983, und J.C.S. Perk. I, 447, 1986. Diese Acetate sind allgemein kommerziell erhältlich oder können nach in der Technik gut bekanten Verfahren hergestellt werden, aus ihren entsprechenden kommerziell erhältlichen 4-substituierten Butanalen oder 5-substituierten Pentanalen. Diese Chemie wird veranschaulicht in dem Schema 3, wobei m steht für 3, 4 oder 5, R9 und R10 unabhängig stehen für C1-C4 Alkyl, oder R9 und R10 zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, ein 5- oder 6-gliedriges cyclisches Acetal bilden, und n für 0, 1 oder 2 steht. Schema 3
    Figure 00130001
  • Die Verbindungen der Formel VI(a) können hergestellt werden durch Säurebehandlung von dem Additionsprodukt von Methylvinylketon und einer Verbindung der Formel VII. Ein Diethylacetal der Formel VII ist ein bevorzugtes Ausgangsmaterial für diese Umsetzung (R9 und R10 stehen für Ethyl). Die Umsetzung kann durchgeführt werden durch zuerst ein Lösen von einem geeigneten Aminoacetal der Formel VII in einem geeigneten Lösemittel, typischerweise Diethylether bei 0°C, und dann durch Zugabe von etwa 1,7 Äquivalenten von Methylvinylketon. Typischerweise lässt man die Reaktion bei 0°C während etwa 2 h rühren, vor einem Ansäuern durch Zugabe von oder Extraktion mit wässriger Chlorwasserstoffsäure. Typischerweise wird die organische Phase entfernt vor dem Erwärmen der wässrigen Phase, auf etwa 100°C während 1 h. Das erhaltene 7-Octahydroindolizinon, 2-Octahydro-2H-chinolizinon oder die 4-(1-Azabicyclo[5.4.0]undecan)one der Formel VI(a) können isoliert werden aus dem Reaktionsgemisch durch Einstellen des pH's der Lösung auf alkalisch und Extraktion mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösemittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan.
  • Die Verbindungen der Formel VI(a), hergestellt wie beschrieben im Schema 3, sind racemisch, und wenn sie verwendet werden wie beschrieben in den Schemata 1 bis 2, erzeugen sie racemische Verbindungen der Erfindung. Die Verbindungen der Erfindung, die optisch angereichert sind in einem Enantiomer, können erhalten werden durch Racemattrennung der Verbindungen der Formel VI(a) vor der Verwendung von diesen Verbindungen, wie beschrieben in dem Schema 2. Verfahren zur Racemattrennung der entantiomeren Verbindungen dieses Typs sind im Stand der Technik gut bekannt. Z.B. kann die Racemattrennung erreicht werden durch Verwendung einer chiralen Chromatographie. Außerdem können racemische Verbindungen der Formel VI(a) in ihre entsprechende diasteromere Mischung von Salzen überführt werden durch Umsetzung mit einer chiralen Säure, wie (+)- oder (–)-Weinsäure. Die Diastereomere können dann getrennt und gereinigt werden durch Umkristallisation. Sobald die Salze getrennt sind, können sie zurück überführt werden in die chiralen Verbindungen der freien Base der Formel VI(a) durch Umsetzung der Salze mit einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid, dann Extraktion des Gemischs mit einem üblichen organischen Lösemittel. Die optische Reinheit in racemisch getrennte Verbindungen der Formel VI(a) wird beibehalten während der Anwendung der Chemie, die beschrieben ist in dieser Anmeldung, um optisch reine Verbindungen der Erfindung zu erhalten. Als eine Alternative oder weitere Ausführungsform, wenn vorteilhaft, können die Racemattrennungstechniken, die oben beschrieben wurden, durchgeführt werden zu einem beliebigen geeigneten Punkt bei den Synthesen, die beschrieben sind in den Schemata 1 bis 2.
  • Die Indole der Formel V können hergestellt werden nach Verfahren, die dem Durchschnittsfachmann gut bekannt sind, wie die, die beschrieben sind in dem US-Patent mit der Nummer US 4 443 451 A , dessen Lehre durch Bezugnahme in diese Beschreibung einverleibt ist. Während diese Indole in der Regel kommerziell erhältlich sind, werden deren Herstellungen auch beschrieben in Robinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1983; Hamel et al., Journal of Organic Chemistry, 59: 6372, 1994; und Russel et al., Organic Preparations and Procedures International, 17: 391, 1985.
  • Die Verbindungen der Formeln V, VI und VII sind in der Technik bekannt und in dem Ausmaß nicht kommerziell erhältlich, können aber leicht synthetisiert werden durch Standardverfahren, die üblicherweise in der Technik eingesetzt werden, wie solchen, die in dieser Beschreibung offenbart sind.
  • Die optimale Zeit zur Durchführung der Umsetzungen oder Reaktionen der Schemata 1 bis 3 können bestimmt werden durch Verfolgung des Fortschreitens der Reaktion über herkömmliche chromatographische Techniken, z.B. Dünnschichtchromatographie und Hochleistungsflüssigkeitschromatographie. Außerdem ist es in der Regel bevorzugt, die Umsetzungen der Schemata 1 bis 3 unter einer inerten Atmosphäre durchzuführen, wie z.B. Argon oder insbesondere Stickstoff. Die Auswahl des Lösemittels ist in der Regel nicht entscheidend, solange das Lösemittel, das eingesetzt wird, inert ist für den Start der Reaktion und die Reaktanden ausreichend solubilisiert, um die gewünschte Reaktion zu bewirken. Die Zwischenverbindungen dieser Erfindung werden üblicherweise gereinigt vor ihrer weiteren Verwendung in den nachfolgenden Umsetzungen oder Reaktionen. Die Zwischenverbindungen und Endprodukte können gereinigt werden, wenn sie im Verlauf ihrer Bildung aus der Reaktionslösung auskristallisieren. In einer solchen Situation kann das Kristallisat oder Präzipitat gesammelt werden durch Filtration und gewaschen werden mit einem geeigneten Lösemittel. Bestimmte Unreinheiten können entfernt werden von dem organischen Reaktionsgemisch durch wässrige saure oder basische Extraktion, gefolgt von der Entfernung des Lösemittels durch Extraktion, Verdampfung oder Dekantieren. Die Zwischenverbindungen und Endprodukte der Formel I können weiter gereinigt werden, wenn es gewünscht wird, durch übliche Techniken, wie Umkristallisation oder Chromatographie über feste Träger, wie Kieselgel oder Aluminiumoxid.
  • Die folgenden Herstellungen und Beispiele werden bereitgestellt, um die Praxis der vorliegenden Erfindung besser zu veranschaulichen, und sie sollten nicht so verstanden werden, dass sie den Schutzbereich der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken. Die Leute vom Fach werden feststellen, dass verschiedene Modifizierungen gemacht werden können, ohne vom Geist und Schutzbereich der Erfindung abzuweichen. Die Begriffe oder Ausdrücke und Abkürzungen, die in den folgenden Herstellungen und Beispielen verwendet werden, haben ihre normalen Bedeutungen, sofern es nicht anderweitig angegeben ist. Z.B. beziehen sich „°C", „N", „mmol", „g", „mg", „ml", „M" und „MS(FD)" auf Grad Celsius, normal oder Normalität, Millimol, Gramm, Milligramm, Milliliter, molar oder Molarität, Hochleistungstlüssigkeitschromatographie bzw. Felddesorptionsmassenspektrometrie.
  • Herstellungen
  • Herstellung 1
  • 7-Octahydroindolizinon
  • Methylvinylketon (18,0 g, 256 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4,4-Diethoxybutylamin (24,8 g, 154 mmol) in Diethylether bei 0°C gegeben und 1 h lang gerührt. Die Reaktion ließ man auf Raumtemperatur erwärmen und 2 h lang rühren. Das Reaktionsgemisch wurde in 350 ml von 2N Chlorwasserstoffsäure gegossen, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde auf einem Dampfbad 1 h lang erwärmt und man ließ sie dann bei 40°C 18 h lang rühren. Das Reaktionsgemisch wurde basisch gemacht mit einer Natriumhydroxidlösung und dann extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 20 g von einem orangenen Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde im Vakuum bei 74 bis 84°C/5 mmHg destilliert, um 6,68 g eines racemischen Produkts zu ergeben. (31%). MS(FD)(m/e): 139. 1H-NMR.
  • Herstellung 2
  • Racemattrennung von racemischem 7-Octahydroindolizinon
  • Stufe 1: Herstellung von den (+)-Ditoluoylweinsäuresalzen von 7-Octahydroindolizinon
  • Das (+)-Ditoluoylweinsäuremonohydrat (19,7 g, 49 mmol) wurde in 100 ml warmem Methanol gelöst, und das racemische 7-Octahydroindolizinon (6,86 g, 49 mmol) in 25 ml Methanol wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde kräftig gemischt und man ließ es etwa 18 h lang bei Raumtemperatur stehen. Es hatte sich kein Kristallisat gebildet, sodass das Material durch Kochen konzentriert wurde und Ethylacetat zugegeben wurde. Zu dem Zeitpunkt, als sich Feststoff zu bilden begann, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und ein Kristallisat oder Präzipitat gebildet. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wurde zweimal umkristallisiert aus Methanol/Acetonitril, um 7,87 g eines Produkt zu ergeben, das eine etwa 2:1 Mischung der Diastereomere war. (31 %). EA berechnet für C8H13NO·C20H18O8: Theorie: C: 63,99; H: 5,95; N: 2,67. Gefunden: C: 63,92; H: 5,98; N: 2,55. OR(DMSO, C= 1,0)(α): 589 nm, 72,6°; 365 nm 393,4°.
  • Stufe 2: Herstellung von dem chiralen freien Amin von 7-Octahydroindolizinon
  • Das (+)-Ditoluoylweinsäuresalz von 7-Octahydroindolizinon (7,42 g, 14 mmol) aus Stufe 1 wurde in Methylenchlorid/0,5 M Natriumhydroxidlösung suspendiert und gerührt, bis kein Feststoff sichtbar war. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, um 2,00 g eines leicht gelben Öls zu ergeben. (100%). MS(FD) (m/e): 139.
  • Herstellung 3
  • 2-Octahydro-2H-chinolizinon
  • Stufe 1: Herstellung von 2-(3-Cyanopropyl)-1,3-dioxolan
  • In einem in einer Flamme getrockneten Kolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlass, Magnetrührer und Ölbad, wurde das 2-(3-Chlorpropyl)-1,3-dioxolan (25,4 g, 169 mmol) in 70 ml von Dimethylsulfoxid gelöst. Natriumcyanid (9,1 g, 186 mmol) in 100 ml von Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, und die Mischung wurde 18 h lang auf 80°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, dann auf Eiswasser gegossen und 1 h lang gerührt. Das Gemisch wurde gründlich mit Diethylether extrahiert, wobei die wässrige Phase nach jeder Extraktion durch DC auf die Gegenwart von Produkt getestet wurde. Der Ether wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein farbloses Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Kieselgelchromatographie (50/50 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 19,2 g des Produkts zu ergeben. (80,7%). EA berechnet für C7H11NO2: Theorie: C: 59,33; H: 7,63; N: 9,87. Gefunden: C: 59,56; H: 7,85, N: 9,92. MS(FD+)(m/e): 142.
  • Stufe 2: Herstellung von 2-(4-Aminobutyl)-1,3-dioxolan
  • Zu einer Lösung von 14,5 g (10,3 mmol) 2-(3-Cyanopropyl)-1,3-dioxolan in wasserfreiem Ammoniak und Ethanol wurden 5% Ruthenium auf Aluminiumoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde hydriert mit einem Anfangswasserstoffdruck von 100 psi bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 32 h. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat konzentriert unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde gereinigt durch Kieselgelchromatographie, um 12,0 g (80,5%) des Produkts zu ergeben. MS(FD+) (m/e): 146.
  • Stufe 3: Herstellung von 2-Octahydro-2H-chinolizinon
  • Das 2-(4-Aminobutyl)-1,3-dioxolan (2,45 g, 16,9 mmol) und Methylvinylketon (2,4 ml, 28,7 mmol) wurden in das Produkt überführt nach dem Verfahren von Herstellung I, um 100 mg zu ergeben. (3,85%). MS(FD+)(m/e): 153.
  • Herstellung 4
  • 5-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung von 56,11 g (306 mmol) Kaliumhydroxid in 300 ml Methanol wurden 38 ml (306 mmol) 1-Methyl-4-piperidon gegeben, gefolgt von 30,0 g (153 mmol) 5-Brom-1H-indol. Das Reaktionsgemisch wurde bei der Rückflusstemperatur der Mischung 18 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Umgebungstemperatur gekühlt und mit 1,5 l Wasser verdünnt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde filtriert, nacheinander mit Wasser und Diethylether gewaschen und dann unter Vakuum getrocknet, um 44,6 g der Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben (100%).
  • Herstellung 5
  • 5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung von 5-Brom-3-(1-methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1H-indol (44,6 g, 153 mmol) in 1,95 l Tetrahydrofuran wurden 9,0 g Platinoxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde hydriert mit einem Anfangswasserstoffdruck von 60 psi bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 24 h. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert aus Acetonitril, um 32,6 g (73,7%) der Verbindung gemäß der Überschrift als einen weißen Feststoff zu erhalten. MS (m/e): 293(M+). EA berechnet für C14H17N2Br: C: 57,32; H: 5,96; N: 9,69. Gefunden: C: 57,35; H: 5,84; N: 9,55.
  • Herstellung 6
  • 5-Brom-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1-triisopropylsilylindol
  • Zu einer Aufschlämmung aus Kaliumhydrid (1,6 g, 14,3 mmol, 35 % in Mineralöl) bei 10°C in Tetrahydrofuran (40 ml) wird reines 5-Brom-3-(1-methyl-4-piperidinyl)indol (2,8 g, 9,5 mmol) portionsweise über einen Zeitraum von 30 Minuten gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 0°C 1 Stunde lang gerührt. Triisopropylsilyltrifluormethansulfonat (3,1 ml, 11,4 mmol) wurde tropfenweise 20 Minuten lang zugegeben, und eine leichte exotherme Reaktion wurde beobachtet. Nach einem Rühren von 2 Stunden bei 0°C wurde die Reaktion mit Eisflocken gestoppt und dann mit Wasser und Methylenchlorid verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum unter Bildung von 7,4 g eines klaren farblosen Öls konzentriert. Eine Reinigung durch Chromatographie (Florisil, 50:50 Methylenchlorid Hexan, dann 100 % Methylenchlorid, dann 95:5 Methylenchlorid : Methanol) ergab 3,6 g (84,1 %) der Verbindung gemäß der Überschrift.
    MS (FD) 448, 450(M+).
  • Herstellung 7
  • 3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydroindolizin-7-yl)-5-nitro-1H-indol
  • Ein Gemisch von 5-Nitro-1H-indol (4,48 g, 27,6 mmol) und 7-Octahydroindolizinon (5,0 g, 35,9 mmol) in methanolischem Kaliumhydroxid (10% Kaliumhydroxid in 50 ml Methanol) wurde bis zum Rückfluss 3,5 h lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, und das Kristallisat wurde durch Filtration gesammelt. Der Filterkuchen wurde einer Trituration unterwofen mit heißem Diethylether und filtriert. Der Filterkuchen wurde aus Methanol umkristallisiert und getrocknet, um 2,99 g der Verbindung gemäß der Überschrift zu ergeben. (38,5%). Berechnet für C16H17N3O2: Theorie: C: 67,83; H: 6,05; N: 14,83. Gefunden: C: 68,07; H: 6,27; N: 14,82. MS(FD)(m/e): 283.
  • Herstellung 8
  • 3-(Octahydroindolizin-7-yl)-5-amino-1H-indol
  • Das 3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydroindolizin-7-yl)-5-nitro-1H-indol (2,21 g, 6,90 mmol) wurde in 95 ml von Ethanol und 50 ml von Tetrahydrofuran gelöst. 5% Palladium über Kohlenstoff wurde zugegeben (550 mg), und das Gemisch wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoff eingesetzt, bei einem Anfangsdruck von 60 psi, bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 24 h. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um 1,51 g von einem lila Schaum zu ergeben. (85%).
  • Herstellung 9
  • 3-(1,2,3,4,5,8-Hexahydroindolizin-7-yl)-5-chlor-1H-indol
  • 5-Chlor-1H-indol (1,00 g, 6,63 mmol) und 7-Octahydroindolizinon (1,39 g, 9,95 mmol) wurden in das Produkt überführt nach dem Verfahren von Herstellung 4, um 595 mg zu ergeben. (33,1%). EA berechnet für C16H17N2Cl: C: 70,45; H: 6,28; N: 10,27. Gefunden: C: 70,60; H: 6,46; N: 10,28. MS(FD) (m/e): 272.
  • Herstellung 10
  • 5-Nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indol
  • Triethylsilan (4,7 ml, 29,5 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5-Nitro-3-(1-methyl-4-tetrahydropyridinyl)indol (7,6 g, 29,5 mmol) in Trifluoressigsäure (50 ml) bei 0°C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2,5 h lang bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, auf einem Eisbad gekühlt, und 5N wässriges Natriumhydroxid (110 ml) wurden zugegeben. Das heterogene Gemisch wurde 1 h lang gerührt, und das erhaltene Kristallisat wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Ein Trocknen unter Vakuum ergab 5,0 g (65,3%) der Verbindung gemäß der Überschrift. Schmelzpunkt 200°C–202°C. EA berechnet für C14H17N3O2: C: 64,85; H: 6,61; N: 16,20. Gefunden: C: 64,72; H: 6,48; N: 16,11.
  • Herstellung 11
  • 4-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-1-methylpiperidin
  • Eine Lösung von Natriummetaperiodat (1,8 g, 8,5 mmol) in Wasser (100 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5-Nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)indol (1,0 g, 3,9 mmol) und Methansulfonsäure (260 μl, 4,0 mmol) in Methanol (50 ml) gegeben. Die Lösung wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde zusätzliches Natriummetaperiodat (830 mg, 3,9 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 13 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10% wässrige Natriumbicarbonatlösung (300 ml) gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurden mit 10% wärssriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die wässrigen Waschlösungen wurden mit Methylenchlorid extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrockneten organischen Extrakte wurden filtriert, vereinigt und im Vakuum konzentriert, um 900 mg eines gelben Feststoffs zu ergeben. Reingiung durch Blitz- oder Flashchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid, dann Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:4:0,5) ergaben 685 mg (67,2%) der Verbindung gemäß der Überschrift. Schmelzpunkt 131°C bis 132°C. EA berechnet für C13H17N3O3: C: 59,30; H: 6,51; N: 15,96. Gefunden: C: 59,01; H: 6,47; N: 15,79.
  • Herstellung 12
  • 2-Formamidyl-5-(4-fluorbenzamidyl)benzoyl)-1-methylpiperidin
  • Eine Lösung von Natriummetaperiodat (2,43 g, 11,3 mmol) in Wasser (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5-(4-Fluorbenzamidyl-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indolhydrochlorid (2,0 g, 5,2 mmol) in Methanol (70 ml) und Wasser (70 ml) gegeben. Methanol (20 ml) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben, um beim Rühren zu helfen. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Kristallisat wurde filtriert und verworfen. Das Filtrat wurde mit 10% wässriger Natriumbicarbonatlösung (300 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 1,9 g eines dunklen Schaums zu ergeben. Reinigung durch Flash- oder Blitzchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5, dann 100:7,5:0,5) ergaben 1,0 g (50,5%) der Verbindung gemäß der Überschrift als einen weißen Feststoff. MS(FD) 383(M+).
  • Herstellung 13
  • 2-Amino-5-(4-fluorbenzamidyl)benzoyl)-1-methylpiperidin
  • Zu einer Lösung von 2-Formamidyl-5-(4-fluorbenzamidyl)benzoyl)-1-methylpiperidin (500 mg, 1,3 mmol) in Methanol (20 ml) wurden 5N wässriges Natriumhydroxid (2,6 ml, 13,0 mmol) gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 h und 40 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde eine zusätzliche Menge von 5N wässrigem Natriumhydroxid (2,6 ml, 13,0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, 5N wässriges Natriumhydroxid (5,0 ml, 25,0 mmol) wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 1 h lang bei 45°C erwärmt. Das Lösemittel wurde bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatlösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 480 mg eines gelben Öls zu ergeben. Reinigung durch Flashchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:5:0,5) ergab 460 mg (50,5%) der Verbindung gemäß der Überschrift als gelben Schaum. MS(FD) 355 (M+). EA berechnet für C22H23ClF2N2: C: 67,95; H: 6,24; N: 11,82. Gefunden: C: 67,33; H: 6,09; N: 11,58.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • 5-Nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Amino-5-nitrobenzoyl)-1-methylpiperidin (570 mg, 2,2 mmol) in 9,6N wässriger Chlorwasserstoffsäure (10 ml) mit einer Temperatur von –5°C wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (164 mg, 2,4 mmol) in Wasser (3 ml) gegeben. Diese erhaltene Diazoniumsalzlösung wurde 10 min lang bei –5°C gerührt, dann tropfenweise zu einer Lösung von Zinnchloriddihydrat (1,95 g, 8,6 mmol) in 12 N wässriger Chlorwasserstoffsäure (6 ml) mit einer Temperatur von –5°C gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 2 h lang bei –3°C gerührt, mit 1N wässrigem Natriumhydroxid (190 ml) basisch gemacht und erschöpfend mit Ethylacetat und Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 420 mg eines braunen Rückstands zu ergeben. Reinigung durch Radialchromatographie (Kieselgel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:10:1) ergab 177 mg (31,4%) der Verbindung gemäß der Überschrift. Das Produkt wurde als das Hydrochloridsalz kristallisiert. EA berechnet für C13H17ClN4O2: C: 52,62; H: 5,77; N: 18,88. Gefunden: C: 52,39; H: 5,96; N: 18,77.
  • Beispiel 2
  • 5-Amino-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol
  • Ein Gemisch von 5-Nitro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol (287 mg, 1,1 mmol), 5 N wässrige Chlorwasserstoffsäure (0,5 ml), Wasser (5 ml) und Methanol (15 ml) wurde erwärmt, um eine homogene Lösung zu ergeben. Palladium (86 mg, 5% auf Kohlenstoff) wurde zu der Lösung gegeben, und die erhaltene Mischung wurde unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas 24 h lang gerührt. Der Palladiumkatalysator wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aufgeschlämmt in Methylenchlorid und 5N wässrigem Natriumhydroxid, dann mit Chloroform/Isopropanol (3:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 261 mg eines leicht braunen Schaums zu ergeben. Reinigung durch Radialchromatographie (Kieselgel, 2000 Micronrotor, Methylenchlorid:Methanol:Ammoniumhydroxid, 100:10:1) ergaben 223 mg (87,8%) eines braunen Öls. Das Produkt wurde als das Dihydrochloridsalz kristallisiert. EA berechnet für C13H20Cl2N4: C: 51,49; H: 6,65; N: 18,48. Gefunden: C: 51,44; H: 6,76; N: 18,47.
  • Beispiel 3
  • 5-(4-Fluorbenzamidyl)-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-1H-indazol
  • Zu einer Lösung von 2-Amino-5-(4-fluorbenzamidyl)benzoyl)-1-methylpiperidin (154 mg, 0,43 mmol) in 6N wässriger Chlorwasserstoffsäure (3,2 ml) mit einer Temperatur von 0°C wurde tropfenweise eine Lösung von Natriumnitrit (31 mg, 0,45 mmol) in Wasser (1 ml) zugegeben. Diese erhaltene Diazoniumsalzlösung wurde 15 min lang bei 0°C gerührt und dann tropfenweise zu einer gewsättigten Schwefeldioxidwasserlösung mit 3°C gegeben. Schwefeldioxid wurde kontinuierlich durch das Reaktionsgemisch während der Zugabe geperlt und 20 min lang nachdem die Zugabe vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang bei 3°C gerührt, dann 20 h lang bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eis gegossen, mit 5N wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um 40 mg (26,1%) eines braunen Schaums zu ergeben. Die Verbindung gemäß der Überschrift wurde als das Oxalatsalz kristallisiert. Schmelzpunkt 151°C bis 153°C. EA berechnet für C22H23FN4O5: C: 59,72; H: 5,24; N: 12,66. Gefunden: C: 60,01; H: 5,30; N: 12,70.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Steigerung der Aktivierung des 5-HT1F Rezeptors brauchbar. Ein Zunahme der Aktivierung der 5-HT1F Rezeptor ist zur Behandlung einer Vielzahl an Störungen brauchbar, die mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin bei Säugern in Verbindung gebracht wurden, beispielsweise Migränekopfschmerzen. Zur weiteren Erläuterung der Verbindung zwischen der Aktivierung der 5-HT1F Rezeptors und Migräne siehe die vorher eingeführte US 5 708 008 A .
  • Um die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Migräne zu bestimmen, wird ihre Fähigkeit an den 5-HT1F Rezeptorsubtyp zu binden bestimmt. Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, an den 5-HT1F Rezeptorsubtyp zu binden, wird im Wesentlichen gemessen, wie dies in N. Adham et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA) 90: 408–412 (1993) beschrieben ist.
  • Membranpräparation
  • Es werden Membranen aus transfizierten Ltk-Zellen (transfiziert mit der humanen 5-HT1F Rezeptorsequenz) präpariert, die bis zu 100 % Konfluenz angezogen werden. Diese Zellen werden zweimal mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung gewaschen, in 5 ml eiskalter Phosphat gepufferter Kochsalzlösung aus den Kulturschalen geschabt und bei 200 × g für etwa 5 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das Pellet wird in 2,5 ml eiskaltem Tris Puffer (20 mM Tris-HCl, pH 7,4 bei 23°C, 5 mM EDTA) resuspendiert und mit einem Wheaton Gewebezerkleinerer homogenisiert. Das Lysat wird anschließend bei 200 × g für fünf Minuten bei 4°C zentrifugiert, um die großen Fragmente zu pelletieren, die verworfen werden. Der Überstand wird dann bei 40 000 × g für etwa 20 Minuten bei 4°C zentrifugiert. Das aus dieser Zentrifugation resultierende Pellet wird einmal in eiskaltem Tris-Waschpuffer gewaschen und schließlich in einem Puffer resuspendiert, der 50 mM Tris-HCl und 0,5 mM EDTA enthält und pH = 7,4 bei 23°C aufweist. Die Membranpräparationen werden auf Eis gehalten und innerhalb von zwei Stunden für die radioaktiv markierten Bindungstests verwendet. Die Proteinkonzentrationen werden durch das Verfahren von Bradford (Anal. Biochem., 72, 248–254 (1976)) bestimmt.
  • Bindung radioaktiv markierter Liganden
  • Die [3H-5-HT] Bindung wird mittels leichter Modifikationen der 5-HT1D Testbedingungen, die von Herrick-Davis und Titeler (J. Neurochem., 50, 1624–1631 (1988)) beschrieben wurden, unter Weglassen der maskierenden Liganden durchgeführt. Die Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden werden bei 37°C in einem Gesamtvolumen von 250 μl Puffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 10 μM Pargylin, 0,1 % Ascorbat, pH = 7,4 bei 37°C) in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen ausgeführt. Die Sättigungsstudien werden mittels [3H]5-HT bei 12 verschiedenen Konzentrationen von 0,5 nM bis 100 nM ausgeführt. Die Verdrängungsstudien werden mittels 4,5–5,5 nM [3H]5-HT ausgeführt. Das Bindungsprofil der Arzneimittel in den Kompetitionsexperimenten wird mittels 6–12 Konzentrationen der Verbindung erreicht. Die Inkubationszeiten betragen 30 Minuten sowohl für die Sättigungs- als auch Verdrängungsstudien, die auf anfänglichen Untersuchungen basieren, welche die Gleichgewichtsbindungsbedingungen bestimmen. Die unspezifische Bindung wird in Gegenwart von 10 μM 5-HT definiert. Die Bindung wird durch die Zugabe von 50 μl Membranhomogenaten (10–20 μg) ausgelöst. Die Reaktion wird durch schnelle Filtration durch vorbenetzte (0,5 % Polyethylenimin) Filter mittels 48R Cell Brandel Harvester (Gaithersburg, MD) bestimmt. Anschließend werden die Filter für 5 Sekunden mit eiskaltem Puffer (50 mM Tris HCl, pH = 7,4 bei 4°C) gewaschen, getrocknet und in Gläschen gegeben, die 2,5 ml Readi-Safe (Beckman, Fullerton, CA) enthalten und die Radioaktivität wird mittels eines Beckman LS 5000 TA Flüssigscintillationszählers gemessen. Die Effizienz der Zählung von [3H]5-HT liegt im Mittel zwischen 45–50 %. Die Bindungsdaten werden mittels computerunterstützter nicht-linearer Regressionsanalyse (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chagrin Falls, OH) analysiert. Die IC50 oder HK50 Werte werden mittels der Cheng-Prusoff Gleichung in die K; Werte umgewandelt (Biochem. Pharmacol., 22, 3099–3108 (1973)). Alle Experimente werden dreifach ausgeführt. Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine Affinität am 5-HT1F Rezeptor, wie dies durch das oben beschriebene Verfahren gemessen wurde.
  • Wie es von R.L. Weinshank et al in WO 93/14201 A berichtet wurde, ist der 5-HT1F Rezeptor funktionell an ein G-Protein gekuppelt, wie dies durch die Fähigkeit von Serotonin und serotonergen Arzneimitteln zur Hemmung der durch Forskolin stimulierten cAMP Bildung in NIH3T3 Zellen gemessen wird, die mit dem 5-HT1F Rezeptor transfiziert sind. Die Adenylatcyclaseaktivität wird mittels Standardtechniken bestimmt. Ein maximaler Effekt wird durch Serotonin erreicht. Eine Emax wird durch Teilen der Hemmung einer Testverbindung durch den maximalen Effekt und die Bestimmung einer prozentualen Hemmung bestimmt. (N.Adham et al., siehe obige Literaturstelle, R.L. Weinshank et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89, 3630–3634 (1992)) und der hierin zitierten Referenzen.
  • Messung der cAMP Bildung
  • Mit dem humanen 5-HT1F Rezeptor transfizierte NIH3T3 Zellen (abgeschätzte Bmax aus den Einzelwert-Kompetitionsstudien beträgt 488 fmol/mg Protein) werden in DMEM, 5 mM Theophyllin, 10 mM HEPES (4-[2-Hydroxyethyl]-1-piperazinethansulfonsäure) und 10 μM Pargylin für 20 Minuten bei 37°C und 5 % CO2 inkubiert. Die Dosis-Wirkungskurven werden dann durch die Zugabe von 6 unterschiedlichen Endkonzentrationen an Arzneimittel gefolgt von der unmittelbaren Zugabe von Forskolin (10 μM) ausgeführt. Anschließend werden die Zellen für weitere 10 Minuten bei 37°C und 5 CO2 inkubiert. Das Medium wird abgesaugt und die Reaktion wird durch die Zugabe von 100 mM HCl gestoppt. Um den kompetitiven Antagonismus zu demonstrieren, wird eine Dosis-Antwort Kurve für 5-HT parallel hierzu mittels einer festen Dosis Methiothepin (0,32 μM) gemessen. Die Platten werden bei 4°C für 15 Minuten gelagert und dann für 5 Minuten bei 500 × g zentrifugiert, um den Zelldebris zu pelletieren, und der Überstand wird aliquotiert und bei –20°C vor der Untersuchung der cAMP Bildung durch einen Radioimmuntest gelagert (cAMP Radioimmuntestkit, Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Die Radioaktivität wird mittels eines Packard COBRA Auto Gamma-Zählers quantifiziert, der mit einer Datenreduktionssoftware ausgestattet ist. Es werden repräsentative Verbindungen der Erfindung mit einer Affinität für den 5-HT1F Rezeptor getestet und als Agonisten am 5-HT1F Rezeptor im cAMP Test befunden.
  • Der zur Verabreichung der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen verwendete Formulierungstyp kann durch die bestimmten verwendeten Verbindungen, dem Typ des durch die Verabreichungsart gewünschten pharmakokinetischen Profils und der Verbindungen) und dem Zustand des Patienten vorgegeben werden.
  • Formulierungen, die zur oralen Verareichung oder durch Injektion geeignet sind, werden auf eine Weise hergestellt, die in der pharmazeutischen Technik gut bekannt ist und enthalten mindestens einen Wirkstoff. Siehe beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, (16. Ausgabe 1980).
  • Im Allgemeinen umfasst eine erfindungsgemäße Formulierung einen Wirkstoff (eine Verbindung der Formel I) und wird gewöhnlich mit einem Hilfsstoff gemischt oder mit einem Hilfsstoff verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Hilfsstoff als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Träger oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Salben, die beispielsweise bis zu 10 Gewichtsprozent des Wirkstoffs enthalten, Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Bei der Herstellung einer Formulierung kann es notwendig sein, den Wirkstoff zu mahlen, um die geeignete Partikelgröße vor der Kombination mit den anderen Inhaltsstoffen bereitzustellen. Falls der Wirkstoff im Wesentlichen unlöslich ist, wird er gewöhnlich auf eine Partikelgröße von weniger als 200 Mesh gemahlen. Falls der Wirkstoff im Wesentlichen wasserlöslich ist, wird die Partikelgröße normalerweise durch Mahlen eingestellt, um eine im Wesentlichen gleichförmige Verteilung in der Formulierung bereitzustellen, beispielsweise etwa 40 Mesh.
  • Einige Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup und Methylcellulose. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten: Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl; Netzmittel; Emulgier- und Suspendiermittel; Konservierungsmittel, wie Methyl- und Propylhydroxybenzoate; Süßstoffe und Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken. Der Ausdruck "Wirkstoff' oder "wirksamer Inhaltsstoff" bezieht sich auf eine Verbindung der Formel I. Formulierungsbeispiel 1 Hartgelatinekapseln
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 30,0
    Stärke 305,0
    Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 340 mg gefüllt. Formulierungsbeispiel 2 Tablette
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Tablette)
    Wirkstoff 25,0
    mikrokristalline Cellulose 200,0
    kolloidales Siliciumdioxid 10,0
    Stearinsäure 5,0
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 240 mg wiegt. Formulierungsbeispisel 3 Trockenpulverinhalationsformulierung
    Inhaltsstoff Gewicht %
    Wirkstoff 5
    Lactose 95
  • Der Wirkstoff wird mit der Lactose gemischt und das Gemisch wird in eine Vorrichtung zur Trockenpulverinhalation gegeben. Formulierungsbeispiel 4 Tablette
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Tablette)
    Wirkstoff 30,0 mg
    Stärke 45,0 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1,0 mg
    Gesamt 120 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50–60°C getrocknet und durch ein Nr. 16 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 30 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepreßt, die jeweils 120 mg wiegen. Formulierungsbeispiel 5 Kapseln
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 40,0 mg
    Stärke 109,0 mg
    Magnesiumstearat 1,0 mg
    Gesamt 150,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 150 mg Mengen abgefüllt. Formulierungsbeispiel 6 Suppositorien
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 25 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride auf 2 000 mg
  • Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2,0 g gegossen und abgekühlt. Formulierungsbeispiel 7 Suspensionen
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 50,0 mg
    Xanthangummi 4,0 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose (11 %)
    Mikrokristalline Cellulose (89%) 50,0 mg
    Saccharose 1,75 g
    Natriumbenzoat 10,0 mg
    Geschmacksstoff und Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf 5,0 ml
  • Das Arzneimittel, die Saccharose und der Xanthangummi werden vermischt, durch ein Nr. 10 Mesh US Sieb gegeben und dann mit einer vorher hergestellten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser gemischt. Das Natriumbenzoat, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten. Formulierungsbeispiel 8 Kapseln
    Menge
    Inhaltsstoff (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 15,0 mg
    Stärke 407,0 mg
    Magnesiumstearat 3,0 mg
    Gesamt 425,0 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 20 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 425 mg Mengen abgefüllt. Formulierungsbeispiel 9 Intravenöse Formulierung
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 250,0 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1 000 ml
    Formulierungsbeispiel 10 Topische Formulierung
    Inhaltsstoff Menge
    Wirkstoff 1–10 g
    Emulgierwachs 30 g
    Flüssiges Paraffin 20 g
    Weißes Weichparaffin auf 100 g
  • Das weiße Weichparaffin wird erhitzt, bis es geschmolzen ist. Das flüssige Paraffin und das Emulgierwachs werden eingearbeitet und gerührt, bis sie gelöst sind. Der Wirkstoff wird zugegeben und das Rühren wird fortgesetzt, bis dieser dispergiert ist. Das Gemisch wird dann gekühlt, bis es fest ist. Formulierungsbeispiel 11 Sublinguale oder bukkale Tabletten
    Inhaltsstoff Menge pro Tablette
    Wirkstoff 10,0 mg
    Glycerin 210,5 mg
    Wasser 143,0 mg
    Natriumcitrat 4,5 mg
    Polyvinylalkohol 26,5 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15,5 mg
    Gesamt 410,0 mg
  • Das Glycerin, Wasser, Natriumcitrat, der Polyvinylalkohol und das Polyvinylpyrrolidon werden durch kontinuierliches Rühren und Halten der Temperatur bei etwa 90°C zusammengemischt. Wenn die Polymere in Lösung gegangen sind, wird die Lösung auf etwa 50–55°C abgekühlt und der Wirkstoff wird langsam zugemischt. Das homogene Gemisch wird in Formen aus inertem Material unter Bildung einer Arzneimittel-enthaltenden Diffusionsmatrix mit einer Dicke von etwa 2–4 mm gegossen. Diese Diffusionsmatrix wird dann unter Bildung von einzelnen Tabletten mit der geeigneten Größe ausgeschnitten.
  • Während es möglich ist, eine Verbindung gemäß der Erfindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff und zumindest einen Wirkstoff enthalten. Diese Formulierungen können auf eine Vielzahl an Arten verabreicht werden, einschließlich oral, bukkal, rektal, intranasal, transdermal, subkutan, intravenös, intramuskulär und intranasal. Viele der in den erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Verbindungen sind sowohl als injiziierbare als auch als orale Zusammensetzungen wirksam.
  • Um transdermal zu verabreichen, ist eine Transdermalverabreichungsvorrichtung ("Patch" oder Pflaster) erforderlich. Solche Transdermalpatches können zur Bereitstellung einer kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Infusion einer erfindungsgemäßen Verbindung in kontrollierten Mengen verwendet werden. Die Konstruktion und die Verwendung von Transdermalpatches zur Verabreichung von pharmazeutischen Mitteln ist in der Technik gut bekannt.
  • Siehe beispielsweise US 5 023 252 A . Solche Patches können zur kontinuierlichen, pulsartigen oder bedarfsabhängigen Abgabe von pharmazeutischen Mitteln konstruiert werden.
  • Häufig ist es erwünscht oder notwendig die pharmazeutische Zusammensetzung entweder direkt oder indirekt in das Gehirn einzuführen. Direkte Techniken umfassen gewöhnlich die Plazierung eines Arzneimittelabgabekatheters in das Ventrikulärsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein solches implantierbares Abgabesystem, das für den Transport von biologischen Faktoren an bestimmte anatomische Regionen des Körpers verwendet wird, ist in US 5 011 472 A beschrieben. Die Abgabe von hydrophilen Arzneimitteln kann durch intraarterielle Infusion von hypertonen Lösungen erhöht werden, die vorübergehend die Blut-Hirn-Schranke öffnen.
  • Eine Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 0,001 mg bis etwa 100 mg, gewöhnlicher etwa 1,0 bis etwa 30 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoff enthält, wie dies oben beschrieben ist.
  • Die Wirkstoffe sind im Allgemeinen über einen breiten Dosierungsbereich wirksam. Beispielsweise liegen Tagesdosierungen normalerweise im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 mg/kg/Tag in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosierungen besonders bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich zu verabreichender Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, des gewählten Verabreichungswegs, der tatsächlich verabreichten Verbindung oder Verbindungen, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten und der Schwere der Symptome des Patienten und daher sollen die oben angegebenen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. In manchen Fällen können Dosierungsmengen unter dem unteren Limit des oben erwähnten Bereichs passender sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosierungen verwendet werden können, ohne schädliche Nebenwirkungen hervorzurufen, vorausgesetzt, dass solche höheren Dosen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag aufgeteilt werden.

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00280001
    oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon, worin A-D steht für CH-CH2 oder C=CH; R steht für NR3C(O)R4, NR3SO2R5, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7 oder NHCO2R8; R1 steht für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl; R2 steht für Wasserstoff oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5, 6:6 oder 6:7 kondensierten bicyclischen Ring zu, worin der 6:5 kondensierte bicyclische Ring für Indolizinyl steht, der 6:6 kondensierte bicyclische Ring für Chinolizinyl steht, und der 6:7 kondensierte bicyclische Ring für einen 1-Azabicyclo[5.4.0]undecanyl-Ring steht; R3 steht für Wasserstoff oder C1-C6 Alkyl; R4 steht für C3-C6 Alkenyl; C3-C6 Cycloalkyl; Phenyl(C1-C4 Alkylen); C1-C4 Alkyl, das ω substituiert ist mit Phenoxy; C1-C4 Alkyl, das ω substituiert ist mit C1-C4 Alkoxy; Phenyl, das monosubstituiert ist mit Halogen; Phenyl, das monosubstituiert ist C1-C4 Alkoxy; Phenyl, das monosubstituiert ist mit C1-C4 Alkyl; C1-C4 Alkylthio, C1-C4 Acyl; Phenyl, das disubstituiert ist mit Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy und Nitro; einen Heterocyclus; Furyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen; Thienyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy; Pyridinyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy; R5 steht für C1-C6 Alkyl, Phenyl oder (C1-C6 Alkyl)2amino, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, Amino, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzoyl, C1-C6 Alkyl, C1-C6 Alkoxy, (C1-C4 Alkyl)S(O)n, wobei n für 0, 1 oder 2 steht, (C1-C4 Alkyl)2amino, C1-C4 Acyl oder mit zwei bis drei Substituenten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Trifluormethyl, C1-C4 Alkyl oder C1-C4 Alkoxy; R6 und R7 unabhängig voneinander stehen für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, C3-C8 Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl(C1-C4 Alkyl), wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind wie oben definiert; oder R6 und R7 bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, 4-substituierten Piperazin-, Morpholin- oder Thiomorpholinring, wobei der Piperazinring, wenn er in der 4-Position substituiert ist, substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C6 Alkyl, (C1-C4 Alkoxy) C1-C6 alkyl, Phenyl, Phenyl(C1-C4 alkyl), Heteroaryl und Heteroaryl(C1-C4 alkyl), wobei die Phenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind wie oben definiert und wobei die Heteroarylgruppe ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Furanyl, Thienyl, Pyridi nyl, Pyrrolyl, N-Methylpyrrol, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazoyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Isochinolinyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl und Indolyl; R8 steht für C1-C6 Alkyl, C3-C6 Alkenyl, Phenyl, worin die Phenylgruppe gegebenenfalls substituiert ist wie oben definiert, oder C3-C8 Cycloalkyl; und wobei sich die Begriffe "C1-C6 Alkyl" und "C1-C4 Alkyl" beziehen auf gesättigte, gerade, verzweigte oder cyclische Kohlenwasserstoffketten von 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A-D steht für CH-CH2, R1 steht für C1-C4 Alkyl und R2 steht für Wasserstoff; oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R steht für NR3C(O)R4 und R1 steht für Methyl; oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R3 steht für Wasserstoff, und R4 steht für Phenyl, das monosubstituiert ist mit Chlor, Phenyl, das monosubstituiert ist mit Fluor, Phenyl, das monosubstituiert ist mit Methoxy, Phenyl, das monosubstituiert ist mit Methyl, Phenyl, das disubstituiert ist mit Halogen, Pyrazinyl oder Isoxyzolyl; oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R4 steht für Allyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, 2-Phenylethylen-1-yl, 4-Fluorphenyl, 2-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 3-Methyl-2-thienyl, 5-Methyl-2-thienyl, 3-Pyridinyl, 4-Pyridinyl, 6-Halogen-3-pyridinyl oder 2-Benzofuranyl; oder ein pharmazeutisches Additionssalz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, wobei A-D steht für CH-CH2, und R1 und R2 zusammen mit dem sechsgliedrigen Ring, an den sie gebunden sind, einen 6:5 oder 6:6 kondensierten bicyclischen Ring bilden, wobei der 6:5 kondensierte bicyclische Ring für Indolizinyl steht, und der 6:6 kondensierte bicyclische Ring für Chinolizinyl steht; oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon.
  7. Pharmazeutische Formulierung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, oder ein pharmazeutisches Säureadditionssalz davon, und einen pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Arzneimittelträgerstoff.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, die in Verbindung steht ist mit einer verringerten Neurotransmission von Serotonin in Säugern.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei der Säuger ein Mensch ist.
  10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, die ausgewählt ist aus Depression, Migräneschmerz, Bulimie, prä menstruelles Syndrom oder spätes Lutealphasensyndrom, Alkoholismus, Tabakmissbrauch, Panikstörung, Angst, allgemeiner Schmerz, posttraumatisches Syndrom, Gedächtnisverlust, Altersdemenz, soziale Phobie, Aufmerksamkeitsdefizit durch Hyperaktivitätsstörung, zerstörende Verhaltensstörungen, Impulskontrollstörungen, Borderline Persönlichkeitsstörung, obsessiv zwanghafte Störung, chronisches Müdigkeitssydrom, vorzeitige Ejakulation, Erektionsstörung, Anorexia nervosa, Schlafstörungen, Autismus, Mutismus, Trichotillomanie, trigeminale Neuralgie, Zahnschmerz oder Fehlfunktionsstörungschmerz des Temperomandibulargelenks.
  11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments für die prophylaktische Behandlung von Migräne.
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