DE60009663T2 - Piperidin-, tetrahydropyridin- und piperazin-derivate, ihre herstellung und anwendung - Google Patents

Piperidin-, tetrahydropyridin- und piperazin-derivate, ihre herstellung und anwendung Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperidin-, Tetrahydropyridin- und Piperazin-Derivate, die hochwirksame Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren sind, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die auf die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme ansprechen. Die Verbindungen der Erfindung besitzen ebenfalls antagonistische Aktivität an 5-HT1A-Rezeptoren und werden als besonders nützlich zur Behandlung von Depression erachtet.
  • Hintergrund
  • Selektive Serotonin- (oder 5-HT)-Wiederaufnahmeinhbitoren (SSRIs) wie Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin, Fluvoxamin und Citalopram stellen einen großen Schritt nach vorne in der Behandlung von Depression dar, weil sie weniger und weniger schwere Nebenwirkungen im Vergleich zur ersten Generation von Antidepressiva (tricyclische und nicht-selektive MAO-Inhibitoren) haben. Die mit der ersten Generation von Antidepressiva verbundenen Nebenwirkungen sind derart, daß sie bei manchen Patienten zum Absetzen der Behandlung führen.
  • SSRIs und alle anderen derzeit erhältlichen Antidepressiva leiden an einem ernsthaften Nachteil darin, daß mehrere Wochen Behandlung erforderlich sind, um die therapeutische Wirkung zu erzeugen. Das späte Einsetzen der Wirkung ist ein signifikantes Problem, insbesondere in der Behandlung von Patienten mit schwerer Depression und Suizidpotential. Außerdem spricht einer von drei Patienten nicht auf SSRIs an.
  • Elektrophysiologische Experimente mit Ratten haben gezeigt, daß die akute Verabreichung von SSRIs das Feuern von 5-HT-Neuronen des dorsalen Raphekerns im Nagetiergehirn reduziert, wohingegen eine anhaltende Behandlung mit SSRIs zur Normalisierung der Feueraktivität der 5-HT-Neuronen führt (Arborelius, L. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157; Gartside, S.E. et al. Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064: Chaput, Y. et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342).
  • Außerdem wurde gezeigt, daß die Erholung der Feueraktivität von 5-HT-Neuronen mit der Desensibilisierung von somatodendritischen 5-HT1A-Autorezeptoren verbunden ist (Le Poul, E. et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 141; Invernizzi, R. et al., Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243).
  • So wurde vorgeschlagen, daß die gleichzeitige Verabreichung von SSRIs und einem Mittel, das die schnelle Desensibilisierung oder Hemmung des 5-HT1A-Rezeptor-vermittelten Rückkopplungsmechanismus verursacht, zum schnellen Einsetzen der antidepressiven Wirkung führen würde (Artigas, F. et al., Trends Neurosci. 1996, 19, 378; De Vry, J., et al., Drug News Perspec. 1996, 9, 270).
  • Die Wirkung der kombinierten Verabreichung einer Verbindung, die die Serotoninwiederaufnahme hemmt, und eines 5-HT1A-Rezeptorantagonisten wurde in verschiedenen Untersuchungen ausgewertet (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol. 1987, 143, S. 195–204 und Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115, S. 1064–1070, Blier P. et al., Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). In diesen Untersuchungen wurde festgestellt, daß 5-HT1A-Rezeptorantagonisten die Abnahme des durch akute Verabreichung von Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren verursachten Feuerns hemmen.
  • Außerdem wurde die Behandlung mit einer Kombination aus Pindolol (einem wohlbekannten 5-HT1A-Rezeptor und β-Rezeptorantagonisten) und SSRIs in klinischen Versuchen ausgewertet. Eine deutliche Verbesserung der Stimmung der Patienten innerhalb einer Woche wurde berichtet. Zusätzlich wurde gezeigt, daß die kombinierte Verabreichung von Pindolol und einem SSRI eine gute Wirkung auf Patienten hat, die auf Behandlung mit derzeit verfügbaren Antidepressiva nicht ansprachen (Artigas F. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51, S. 248–251 und Blier, P., et al., J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15, S. 217–222).
  • Verschiedene Patentanmeldungen wurden eingereicht, die die Verwendung einer Kombination aus einem 5-HT1A-Antagonisten und einem Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitor zur Behandlung von Depression beinhalten (siehe EP-A2-687 472 und EP-A2-714 663).
  • In EP-A1-529 462 werden bestimmte 1,4-Benzodioxan-Derivate mit der allgemeinen Formel
    Figure 00020001
    offenbart, worin B eine gegebenenfalls substituierte Indol-3-yl-Gruppe ist und Q CnH2n ist, worin n 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist. Diese Verbindungen sollen serotoninagonistsche und serotoninantagonistische Aktivität sowie eine die Serotoninwiederaufnahme hemmende Aktivität haben und nützlich als angstlösende Mittel, Antidepressiva, Antipsychotika, Antihypertonika und zerebroprotektive Mittel sein.
  • In US-PS 5 002 948 offenbaren Perregaard et al. verwandte Indole, Indazole, 2-Indolone und 2,3-Dihydro-Derivate davon mit der Formel:
    Figure 00030001
    worin X -CH-, -CH2-, -NH- oder -CO- ist; und Ar
    Figure 00030002
    ist, worin Y O oder S ist, Z O, S oder -CH2- ist und n 1, 2 oder 3 ist.
  • Diese Verbindungen sind wertvolle 5-HT1A-Rezeptorliganden.
  • Aufgabe der Erfindung
  • Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen mit hochwirksamer Serotonin-Wiederaufnahmehemmaktivität sowie antagonistischen Eigenschaften an 5-HT1A-Rezeptoren bereitzustellen. Solche Verbindungen können nützlich als Medikamente mit schnellem Einsetzen der Wirkung zur Behandlung von affektiven Störungen wie Depression, Psychose, Angststörungen einschließlich allgemeiner Angststörung, Panikstörung, Zwangsstörung und Eßstörungen sein.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die die obigen Verbindungen als aktive Bestandteile umfaßt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung umfaßt dann unter anderem folgendes, allein oder in Kombination:
    Ein Piperidin-, Tetrahydropyridin- oder Piperazin-Derivat mit der Formel:
    Figure 00040001
    jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung daraus oder ein Säureadditionssalz davon, worin
    B C1-10-Alkylen, C2-10-Alkenylen oder C2-10-Alkinylen ist;
    X -O-, -S- oder -CR4R5- ist; und
    Y -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- oder -CR6=CR7- ist; oder
    X und Y zusammen eine Gruppe -CR4=CR5- oder -CR4=CR5-CR6R7- bilden;
    Z -O- oder -S- ist;
    W N, C oder CH ist und die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist;
    R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenylamino oder Phenyl-C1-6-alkylamino, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, -CO-C1-6-Alkylamino, Hydroxy, -SH, Cyano, Nitro, -COOR18, -SO2-R19 und C1-6-Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, -CO-C1-6-Alkylamino, Hydroxy, -SH, Cyano, Nitro, -COOR18 und -SO2-R19 ausgewählt ist;
    R18 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist und
    R19 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl ist, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können;
    A ein durch die allgemeine Formel
    Figure 00050001
    dargestellter bicyclischer Ring ist, worin E1, E2 und E3 aus O, S, N, NR11, C, CR12 und CHR13 ausgewählt sind und die gestrichelte Linie eine optionale Bindung anzeigt, mit der Maßgabe, daß E2 und E1 und/oder E3 nicht gleichzeitig O oder S sein können und A aus den Strukturen (If) bis (Ir) ausgewählt ist:
    Figure 00050002
    das an den Rest der Verbindung der Formel (I) über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom in einem beliebigen der zwei Ringe in den Strukturen (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io) oder (Ip) und über den Benzol-Ring nur in den Strukturen (If), (Ii), (Iq) und (Ir) gebunden ist, und worin die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, E6 O oder S ist, und worin jedes der Kohlenstoffatome im Ring mit einem beliebigen der für R12–R17 definierten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Stickstoffatome im Ring mit einem beliebigen der für R11 definierten Substituenten substituiert sein können;
    R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Formyl, -CO-C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, -CO-C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino, Nitro, Cyano und -SO2-R20, worin R20 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl ist, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können;
    R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, -CO-C1-6-Alkyl, Formyl und -SO2-R21, worin R21 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl ist, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können;
    substituierte Phenyl-Gruppen gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit einem Substituenten substituiert sind, der aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt ist.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, worin A eine Gruppe der Formel (Ih), (Ij) oder (Iq) ist.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, worin A eine Gruppe der Formel (Ih) ist, Eine solche Verbindung ist bevorzugt an den Rest des Derivats der Formel (I) über Position 3 im fünfgliedrigen Ring gebunden.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, worin A eine der Strukturen (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io) oder (Ip) ist, das an den Rest des Derivats der Formel (I) über Position 3 im fünfgliedrigen Ring gebunden ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, worin A eine Gruppe der Formel (If) ist.
  • In einer letzten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, worin
    B C1-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen ist;
    X -O- oder -S- ist; und
    Y -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- oder -CR6=CR7- ist; und
    Z -O- oder -S- ist;
    W N, C oder CH ist;
    R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenylamino oder Phenyl-C1-6-alkylamino, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR18, -SO2-R19 und C1-6-Alkyl, das mit Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, -CO-C1-6-Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR18 oder -SO2-R19 substituiert ist;
    R18 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist;
    R19 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist;
    R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Nitro und Cyano ausgewählt sind; und
    R11 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl oer Phenyl-C1-6-alkyl, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, -CO-C1-6-Alkyl, Formyl und -SO2-R19 ausgewählt ist, worin R21 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist;
    substituierte Phenyl-Gruppen gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit einem Substituenten substituiert sind, der aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt ist.
  • Spezifische Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen, die ausgewählt sind aus:
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazin,
    1-[Benzofuran-7-yl]-4-(2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[2-(5-Chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[Benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin,
    1-[8-Cyano-l,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-propyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-metylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-brombenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[4-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin,
    4-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    4-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperidin,
    oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon. Besonders bevorzugte Verbindungen sind:
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazin,
    1-[Benzofuran-7-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]piperazin,
    1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin,
    1-[2-(5-Chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin und
    4-[Benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein solches Verdünnungsmittel umfaßt.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme und den Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von affektiven Störungen, wie Depression, Psychose, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, Panikstörung, Zwangsstörung und Eßstörungen.
  • Aufgrund ihres kombinierte Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren und der die Serotoninwiederaufnahme hemmenden Wirkung werden die Verbindungen der Erfindung als besonders nützlich als Medikamente mit schnellem Einsetzen der Wirkung zur Behandlung von Depression erachtet. Die Verbindungen können ebenfalls nützlich zur Behandlung von Depression bei Patienten sein, die gegen die Behandlung mit derzeit verfügbaren Antidepressiva resistent sind.
  • Die hier beanspruchten Verbindungen werden als besonders nützlich zur Behandlung von Depression erachtet, die ein schnelles Einsetzen der antidepressiven Wirkung erfordert, oder von Depression, die resistent gegen andere Antidepressiva ist.
  • Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • C1-6-Alkyl bedeutet eine lineare oder verzweigte Kette mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen, einschließlich z.B.: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • C2-6-Alkenyl bedeutet eine Kette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthält, einschließlich z.B. Ethenyl, 1,2-Propenyl, 2,3-Propenyl etc.
  • C2-6-Alkinyl bedeutet eine Kette mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthält, einschließlich z.B. Ethinyl, 1,2-Propinyl, 2,3-Propinyl etc.
  • C1-10-Alkylen bedeutet eine Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einschließlich z.B. Ethylen, Propylen, Butylen etc. C1-6-Alkylen ist eine Alkylen-Gruppe wie oben definiert mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen.
  • C2-10-Alkenylen ist eine Kette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthält, einschließlich z.B. Ethenylen, Propenylen, Butenylen etc. C2-6-Alkenylen ist eine Alkenylen-Gruppe wie oben definiert, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • C2-10-Alkinylen ist eine Kette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthält, einschließlich z.B. Ethinylen, Propinylen, Butinylen, etc. C2-6-Alkinylen ist eine Alkinylen-Gruppe wie oben definiert, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • C3-7-Cycloalkyl bedeutet cyclisches Alkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einschließlich Cyclopropyl, Cyclobutyl etc.
  • C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl ist aus C3-7-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl zusammengesetzt, worin C3-7-Cycloalkyl und C1-6-Alkyl wie oben definiert sind.
  • C1-6-Alkoxy ist -O-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist. C1-6-Alkylthio ist -S-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist.
  • Acyl bedeutet -CO-C1-6-Alkyl, worin C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Amino bedeutet NH2.
  • C1-6-Alkylamino bedeutet -NH-C1-6-Alkyl, und C1-6-Dialkylamino bedeutet -N-(C1-6-Alkyl)2, worin C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • C1-6-Alkoxycarbonylamino bedeutet C1-6-Alkyl-O-CO-NH-, worin C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • C1-6-Alkylaminocarbonylamino bedeutet C1-6-A1kyl-NH-CO-NH-, worin C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • C1-6-Dialkylaminocarbonylamino bedeutet (C1-6-Alkyl)2-NH-CO-NH-, worin C1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
  • Wie hier verwendet bedeutet eine Phenyl-Gruppe, die substituiert sein kann, eine Phenyl-Gruppe, die ein- oder mehrmals mit einem Substituenten substituiert sein kann, der aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt ist.
  • Exemplarisch für organische Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für anorganische Säureadditionssalze gemäß der Erfindung sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Säureadditionssalze der Erfindung sind bevorzugt pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden.
  • Ferner können die Verbindungen dieser Erfindung in unsolvatisierten sowie in solvatisierten Formen mit pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dgl. existieren. Allgemein werden die solvatisierten Formen als äquivalent zu den unsolvatisierten Formen für die Zwecke dieser Erfindung erachtet.
  • Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten chirale Zentren, und solche Verbindungen existieren in Form von Isomeren (d.h. Enantiomeren). Die Erfindung schließt alle solche Isomere und beliebige Mischungen daraus ein, einschließlich racemischer Mischungen.
  • Racemische Formen können in die optischen Antipoden durch bekannte Verfahren gespalten werden, z.B. durch Trennung der diastereomeren Salze davon mit einer optisch aktiven Säure und durch Freisetzen der optisch aktiven Amin-Verbindung durch Behandlung mit einer Base. Ein anderes Verfahren zur Spaltung von Racematen in die optischen Antipoden beruht auf Chromatographie an einer optisch aktiven Matrix. Racemische Verbindungen der vorliegenden Erfindung können so in ihre optischen Antipoden gespalten werden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von d- oder 1-Salzen (z.B. Tartrate, Mandelate oder Kampfersulfonat). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können ebenfalls durch Bildung diastereomerer Derivate gespalten werden.
  • Zusätzliche Verfahren zur Spaltung der optischen Isomere, die den Fachleuten bekannt sind, können verwendet werden. Solche Verfahren schließen diejenigen ein, die erörtert werden von J. Jaques, A. Collet und S. Wilen in "Enantiomers, Racemates und Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
  • Optisch aktive Verbindungen können ebenfalls aus optisch aktiven Ausgangsstoffen hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch eines der folgenden Verfahren hergestellt werden, welche umfassen:
    • a) Reduzieren der Carbonyl-Gruppen einer Verbindung der Formel
      Figure 00120001
      worin A, R1–R3, X, Y, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind;
    • b) Alkylieren eine Amins der Formel
      Figure 00130001
      worin R1–R3, X, Y, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, mit einem Reagens der Formel L-B-A, worin A und B wie oben definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, Mesylat oder Tosylat;
    • c) reduktive Alkylierung eines Amins der Formel
      Figure 00130002
      worin R1–R3, X, Y, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, mit einem Reagens der Formel K-B'-A, worin A wie oben definiert ist, K entweder eine Aldehyd- oder eine Carbonsäure-Gruppe und B' eine solche Gruppe ist, daß -CH2-B'- zu den oben durch B definierten Gruppen gehört;
    • d) Reduzieren der Doppelbindung von A' von Verbindungen der Formel
      Figure 00130003
      worin R1–R3, B, X, Y, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und A' eine Gruppe der Formel (Ia) oder (Ib) wie oben definiert ist, worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, um die entsprechenden 2,3-Dihydro-Derivate zu erhalten, z.B. 2,3-Dihydroindol oder 2,3-Dihydrobenzofuran;
    • e) Reduzieren der Doppelbindung der Tetrahydropyridine der Formel
      Figure 00140001
      worin R1–R3, A, B, X, Y und Z wie zuvor definiert sind, um die entsprechenden Piperidin-Derivate zu erhalten;
    • f) Behandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Y -CR6=CR7- ist, oder worin X und Y zusammen eine Gruppe -CR4=CR5- oder -CR4=CR5-CR6R7- bilden, mit einem Reduktionsmittel um die Doppelbindung zu reduzieren, um dadurch ein entsprechendes reduziertes Ringsystem zu erhalten;
    • g) reduktive Entfernung eines oder mehrerer der Substituenten R1-R3 oder R12-R17 in einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin einer oder mehrere dieser Substituenten aus Chlor, Brom oder Iod ausgewählt sind;
    • h) Dialkylieren eines Amins der Formel
      Figure 00140002
      worin R1–R3, X, Y und Z wie oben definiert sind, mit einem Reagens der Formel
      Figure 00150001
      worin A und B wie oben definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, Mesylat oder Tosylat;
    • i) Dialkylieren eines Amins der Formel A-B-NH2 (XI)worin A wie oben definiert ist, mit einem Reagens der Formel
      Figure 00150002
      worin R1–R3, X, Y und Z wie oben definiert sind, W' N oder CH ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, Mesylat oder Tosylat;
    • j) Alkylieren oder Acylieren des Stickstoffatoms der Gruppe A'' in Formel (XIII)
      Figure 00150003
      worin R1–R3, B, X, Y, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und A'' eine Gruppe ist, die aus einer Gruppe der Formel (Ia) oder (Ib) wie oben definiert ausgewählt ist, worin entweder E1, E2 oder E3 NH ist, mit Alkylierungs- oder Acylierungsreagenzien der Formel R0-L, worin L eine geeignete Abgangsgruppe ist, wie Halogen, Mesylat oder Tosylat, und R0 wie oben für R11 definiert, aber nicht Wasserstoff ist;
    • k) Cyclisierung von Verbindungen der Formel (XIV)
      Figure 00160001
      worin R1–R3, A, B, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und X' aus O oder S ausgewählt ist, mit Dialkylierungsreagenzien der Formel L-Y-L, worin Y wie oben definiert ist und L eine geeignete Abgangsgruppe wie oben beschrieben ist;
    • l) Cyclisierung einer Verbindung der Formel (XVa) oder (XVb)
      Figure 00160002
      worin R1–R3, A, B, X, Y, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und L eine geeignete Abgangsgruppe wie oben definiert oder eine N-Imidazolyl- oder Pentafluorphenoxy-Gruppe ist, um die entsprechenden cyclischen Oxo-Derivate zu erhalten;
    • m) Cyclokondensation von Verbindungen der Formel (XVIa) oder (XVIb)
      Figure 00160003
      worin R1–R3, R6, A, B, x, Y, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, um die entsprechenden cyclischen Hydroxy-Derivate zu erhalten, oder durch sukzessive Dehydratisierung, um das entsprechende ungesättigte Ringsystem zu erhalten;
    • n) Substitution der Hydroxyl-Gruppe in Verbindungen der Formel (XVII)
      Figure 00170001
      worin R1–R3, R6–R8, A, B, x, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, mit Cyanierungsreagenzien, um die entsprechenden Cyano-Derivate zu erhalten;
    • o) Hydrolyse oder Reduktion der Cyano-Gruppe von Verbindungen der Formel (XVIII)
      Figure 00170002
      worin R1–R3, R6–R8, A, B, X, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, um die entsprechenden Carbonsäure-Derivat oder die entsprechenden Aminomethyl-Derivate zu erhalten;
    • p) Oxidation der Hydroxyalkyl-Kette in Verbindungen der Formel (XIX)
      Figure 00180001
      worin R1–R3, R6–R8, A, B, X, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und m = 0–4 ist, um die entsprechenden Carbonsäure-Derivate zu erhalten;
    • q) Hydrolyse und/oder Reduktion der Carboxylfunktion von Verbindungen der Formel (XX)
      Figure 00180002
      worin R1–R3, R6–R8, R18, A, B, X, Z, W und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind und m = 0–4 ist, um die entsprechenden Carbonsäuren bzw. Alkohole zu erhalten; worauf die Verbindungen der Formel (I) als freie Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon isoliert werden.
  • Die Reduktion gemäß Verfahren a) wird bevorzugt in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Ausgangsverbindungen der Formel (V), worin A 3-Indolyl ist, werden allgemein aus Reagenzien der Formel (VI), 1,3-unsubstituierten Indolen und Oxalylchlorid gemäß bekannten Literaturverfahren hergestellt.
  • Die Alkylierung gemäß Verfahren b) wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel wie einem geeignet siedenden Alkohol oder Keton durchgeführt, bevorzugt in Gegenwart einer Base (Kaliumcarbonat oder Triethylamin) bei der Rückflußtemperatur. Arylpiperazin-Derivate der Formel (VI) werden zweckmäßig aus dem entsprechenden Arylamin gemäß dem von Martin et al., J. Med. Chem. 1989, 32, 1052 beschriebenen Verfahren oder dem von Kruse et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303 beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Ausgangs-Arylamine sind entweder kommerziell erhältlich oder sind allgemein in der Literatur beschrieben.
  • Aryltetrahydropyridin-Derivate der Formel (VI) sind aus der Literatur bekannt, vgl. US-PS. 2 891 066; McElvain et al., J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134. Zweckmäßig wird das entsprechende Arylbromid mit BuLi lithiiert, gefolgt von Addition von 1-Benzyl-4-piperidon. Anschließende Behandlung mit Säure ergibt das N-Benzyl-aryltetrahydropyridin. Die Benzyl-Gruppe kann durch katalytische Hydrierung oder durch Behandlung mit z.B. Ethylchlorformiat entfernt werden, um das entsprechende Ethylcarbamat zu ergeben, gefolgt saurer oder alkalischer Hydrolyse. Die Ausgangs-Arylbromide sind entweder kommerziell erhältlich oder allgemein in der Literatur beschrieben. Reagenzien der Formel L-B-A sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch Literaturverfahren hergestellt werden, z.B. aus dem entsprechenden Carbonsäure-Derivat durch Reduktion zu den Hydroxy-Derivaten und Umwandlung der Hydroxy-Gruppe zur Gruppe L durch herkömmliche Verfahren.
  • Die reduktive Alkylierung gemäß Verfahren c) wird durch Standard-Literaturverfahren durchgeführt. Die Reaktion kann in zwei Schritten durchgeführt werden, d.h. Kupplung von (VI) und dem Reagens der Formel L-B-A durch Standardverfahren über das Carbonsäurechlorid oder durch Verwendung von Kupplungsmitteln, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, gefolgt von Reduktion des resultierenden Amids mit Lithiumaluminiumhydrid. Die Reaktion kann ebenfalls durch ein standardmäßiges Eintopfverfahren durchgeführt werden. Carbonsäuren oder Aldehyde der Formel K-B'-A sind entweder kommerziell erhältlich oder in der Literatur beschrieben.
  • Reduktion der Doppelbindungen gemäß Verfahren d) wird zweckmäßig durch Behandlung mit Diboran oder einer Diboranvorstufe, wie mit Trimethylamin oder Dimethylsulfoxid-Komplex, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, von 0°C bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt, gefolgt von säurekatalysierter Hydrolyse des intermediären Boranderivats. Die Reduktion kann alternativ durch Behandlung mit Natriumcyanoborhydrid in Trifluoressigsäure, durch Verwendung von Magnesiummetall oder durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden.
  • Reduktion der Doppelbindungen gemäß den Verfahren e) und f) wird am zweckmäßigsten durch Hydrierung in einem Alkohol in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z.B. Platin oder Palladium, durchgeführt.
  • Die Entfernung von Halogen-Substituenten gemäß Verfahren g) wird zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in einem Alkohol in Gegenwart eines Palladiumkatalysators oder durch Behandlung mit Ammoniumformiat in einem Alkohol bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart eines Palladiumkatalysators durchgeführt.
  • Die Dialkylierung von Aminen gemäß den Verfahren h) und i) wird am zweckmäßigsten bei erhöhten Temperaturen in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie z.B. Chlorbenzol, Toluol, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid oder Acetonitril. Die Reaktion kann in Gegenwart von Base durchgeführt werden, wie Kaliumcarbonat oder Triethylamin. Ausgangsstoffe für die Verfahren h) und i) sind kommerziell erhältlich oder können aus kommerziell erhältlichen Materialien unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.
  • Die N-Alkylierung gemäß Verfahren j) wird in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder Keton, bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart von Base, z.B. Kaliumcarbonat oder Triethylamin, bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Alternativ kann ein Phasentransferreagens verwendet werden.
  • Die Zugabe von z.B. einem substituierten vicinalen Dihalogen-Derivat gemäß Verfahren k) durch Refluxieren von (XIV) in einem Lösungsmittel, das gegenüber den ausgewählten Reaktionsbedingungen inert ist (z.B. Ketone, Benzol oder Alkohol), in Gegenwart einer Base, z.B. Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Natriumhydroxid, in Gegenwart eines Phasentransferreagens (Koo, et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 5373–5375, Stillings, et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1054–1062, Dzvinchuk, et al., Tetrahedron 1986, 386–-389).
  • Cyclisierung von Ketoverbindungen gemäß den Verfahren 1) oder m) wird entweder durch Basenbehandlung oder durch Einsatz saurer Bedingungen durchgeführt (siehe Literaturverweise oben in Verfahren k oder Thiery et al., Tetrahedron 1997, 53 (6), 2061–2974).
  • Substitution gemäß Verfahren n) kann unter Verwendung einer Lewissäure, z.B. Bortrifluoridetherat oder Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, und eines aktivierten Nukleophils (trimethylsilylierte Verbindungen) durchgeführt werden (Stillings, et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1054–1062, Thiery, et al., Tetrahedron 1997, 53(6), 2061–2974).
  • Die Reaktionen gemäß Verfahren o) werden durch Verwendung von Standardbedingungen für die Nitrilhydrolyse durchgeführt, und Reduktionen gemäß Verfahren o) werden zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid oder Alan durchgeführt.
  • Die Oxidation gemäß Verfahren p) kann unter Verwendung von Kaliumpermanganat in einer Natriumcarbonatlösung durchgeführt werden (A. Salimbeni & E. Manghisi, J. Heterocyclic Chem. 1980, 17:489–492).
  • Reduktion gemäß Verfahren q) kann unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Diethylether oder Tetrahydrofuran durchgeführt werden (Koo, et al., J. Am. Chem. Soc. 1955, 77:5373–5375).
  • Die folgenden Beispiele werden die Erfindung weiter erläutern. Sie sind jedoch nicht als Beschränkung aufzufassen.
  • Beispiele
  • Schmelzpunkte wurden an einer Vorrichtung Büchi B-540 bestimmt und sind unkorrigiert. Massenspektren wurden an einem Quattro MS-MS-System von VG Biotech, Fisons Instruments oder an einem Sciex API 150EX von Perkin Elmer erhalten. Spektren wurden bei zwei Einstellungen von Betriebsbedingungen unter Verwendung von Elektrospray-Ionisation erhalten: eine Einstellung zum Erhalt der Molekulargewichtsinformation (MH+, 20 eV) und die andere Einstellung zur Induzierung von Fragmentierungsmustern (70–-100 eV). Der Hintergrund wurde subtrahiert. Die relativen Intensitäten der Ionen werden aus dem Fragmentierungsmuster erhalten. wenn keine Intensität für das Molekülion (MH+) angegeben wird, war dieses Ion nur bei der ersten Einstellung der Betriebsbedingungen vorhanden. 1H-NMR-Spektren wurden bei 250 MHz an einem Bruker AC 250 oder bei 500 MHz an einem Bruker DRX 500 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurde als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungen werden als ppm-Werte ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität der NMR-Signale verwendet: s = Singulett, D = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qv = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dubletts, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett, b = breit. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, sind zum Teil ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurden durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Eine angemessene Elementaranalyse für alle Zielverbindungen wurde erhalten. Standardmäßige Aufarbeitungsverfahren bezeichnen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus angemessen wäßrigen Lösungen, Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO4 oder Na2SO4), Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Für Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 40–60 mesh ASTM verwendet.
  • Beispiel 1 (Die Verbindungen 1a, 1b und 1c sind nicht von der vorliegenden Erfindung umfaßt)
  • 1a, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[1-(inden-1-yl)-4-butyl]piperazinoxalat
  • Eine Mischung aus 4-(1-Indenyl)butylmethansulfonat (1,2 g, hergestellt wie in US 5 665 725 beschrieben), 1-(1,4-Benzodioxan-5-yl)piperazin (1,2 g) und Kaliumcarbonat (0,8 g) in 3-Methyl-2-pentanon (50 ml) wurde für 16 h refluxiert. Abkühlen, Filtration und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, das in der Kieselgel-Flash-Chromatographie eingesetzt wurde (Elutionsmittel Heptan/Methylenchlorid/Triethylamin 70:26:4). Das erhaltene Öl wurde zum Titel-Oxalatsalz (0,7 g) aus Aceton durch Zugabe von Oxalsäure umgewandelt. Smp. 103–131°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 1,60–1,90 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,15 (s, 8H); 3,35 (s, 2H); 4,15–4,35 (m, 4H); 6,30 (s, 1H); 6,50 (t, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,50 (d, 1H).
    MS m/z (%): 391 (MH+, 79 %), 218 (37 %), 162 (50 %), 129 (100 %).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt (siehe US 5 665 725 zur Herstellung der entsprechenden Methansulfonate):
  • 1b, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[1-(indan-l-yl)-1-buten-4-yl]-piperazin-oxalat
    • Smp. 154–157°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,60–1,90 (m, 1H); 2,15–2,35 (m, 1H); 2,35–-2,50 (m, 2H); 2,70–3,00 (m, 2H); 3,05 (t, 2H); 3,20 (s, 8H); 3,70 (q, 1H); 4,25 (s, 8H); 5,50–,60 (m, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00–7,20 (m, 3H); 7,20–7,30 (m, 1H). MS m/z (%): 391 (MH+, 62 %), 233 (27 %), 178 (31 %), 129 (100 %).
  • 1c, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[1-(indan-1-yl)-4-butyl]piperazinoxalat
    • Smp. 154–155°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 1,25–1,50 (m, 3H); 1,55–1,95 (m, 4H); 2,10–-2,30 (m, 1H); 2,65–2,90 (m, 2H); 2,90–3,10 (m, 3H); 4,10–4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00–7,15 (m, 2H); 7,15–-7,25 (m, 2H). MS m/z (%): 393 (MH+, 100 %), 178 (45 %), 129 (34 %).
  • Beispiel 2
  • 2a, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin-oxalat
  • Eine Lösung aus 5-Fluorbenzofuran-3-carbonsäure (56 g) und gesättigter etherischer Lösung von Chlorwasserstoffgas (300 ml) in Methanol (600 ml) wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres etherisches HCl wurde hinzugegeben (300 ml), gefolgt von Rühren für 24 h. Aufkonzentrieren im Vakuum ergab ein dunkles kristallines Material, Methyl-5-fluorbenzofuran-3-carboxylat (58 g). Lithiumaluminiumhydrid (15 g) wurde in Tetrahydrofuran (400 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert, gefolgt von Zutropfen einer Lösung von Methyl-5-fluorbenzofuran-3-carboxylat (58 g) in Tetrahydrofuran (300 ml). Die Temperatur erhöhte sich während der Zugabe auf 55°C. Nach Rühren für 2 h wurde die Reaktion nacheinander mit Wasser (30 ml), 15%igem wäßrigem Natriumhydroxid (15 ml) und Wasser (75 ml) beendet. Weiteres Tetrahydrofuran (500 ml) wurde hinzugegeben und die Mischung für 1 h gerührt. Die Mischung wurde filtriert und der Niederschlag mit einer Mischung aus Methylenchlorid (1 l) und Ethanol (0,5 1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum unter Erhalt eines Öls auf konzentriert, das in der Kieselgel-Flash-Chromatographie eingesetzt wurde (Elutionsmittel: Methylenchlorid/25%iges wäßriges NH3 99:1). Das resultierende gelbe Öl, 5-Fluorbenzofuran-3-yl-methanol (14,4 g), kristallierte beim Stehen.
  • Eine Lösung aus 5-Fluorbenzofuran-3-ylmethanol (14 g) in Methylenchlorid (250 ml) wurde nacheinander mit 5 Tropfen Dimethylformamid und Thionylchlorid (28 ml) behandelt. Nach Rühren für 16 h bei Raumtemperatur wurde die Reaktion im Vakuum unter Erhalt von 3-Chlormethyl-5-fluorbenzofuran als Öl (19,4 g) aufkonzentriert.
  • Eine Suspension aus Natriumcyanid (10 g) in Dimethylsulfoxid (150 ml) wurde auf 80°C erwärmt, gefolgt von einer schnellen Zugabe einer Lösung aus 3-Chlormethyl-5-fluorbenzofuran (10 g) in Dimethylsulfoxid (50 ml). Die Mischung wurde bei 80°C für 1/2 h gehalten und dann auf Eis gegossen. Standardaufarbeitung mit Diethylether ergab ein dunkles kristallines Material, 5-Fluorbenzofuran-3-ylacetonitril (8,8 g).
  • Eine Lösung aus 5-Fluorbenzofuran-3-ylacetonitril (8,8 g) in Methanol (350 ml) wurde mit einer gesättigten etherischen Lösung von Chlorwasser stoffgas (350 ml) behandelt und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum auf konzentriert, und Aufarbeitung mit Diethylether/Wasser ergab Methyl-5-fluorbenzofuran-3-ylacetat (9,4 g) als Öl. Der erhaltene Methylester wurde in Methanol (200 ml) gelöst, und 6 M wäßriges Natriumhydroxid (400 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von Rühren für 16 bei Raumtemperatur. Organisches Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, gefolgt von Ansäuern mit 6 M Salzsäure. Standard-Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab 5-Fluorbenzofuran-3-ylessigsäure (9,2 g) als kristallines Material.
  • Eine Mischung aus 5-Fluorbenzofuran-3-ylessigsäure (1,3 g), 1-(1,4-Benzodioxan-5-yl)piperazin (1,7 g), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,6 g) und 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde für 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Filtration, Auf konzentrieren im Vakuum und Standard-Aufarbeitung mit Ethylacetat/wäßrigem Ammoniak ergab ein Öl. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan/Triethylamin 82:15:3) ergab ein gelbes Öl, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[5-fluorbenzofuran-3-yl)methylcarbonyl]piperazin (0,8 g).
  • Das Öl wurde in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (0,38 g) in trockenem Tetrahydrofuran (70 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur getropft. Nach Rückfluß für 3 h wurde die Reaktion durch aufeinanderfolgende Zugaben von Wasser (0,76 ml), 15%igem wäßrigem Natriumhydroxid (0,38 ml) und Wasser (1,9 ml) beendet. Standard-Aufarbeitung ergab ein Öl, das in der Kieselgel-Flash-Chromatographie eingesetzt wurde (Elutionsmittel: a) Heptan/Ethylacetat/Triethylamin 55:43:2, b) Ethylacetat/Heptan/Triethylamin 70:26:4). Das resultierende Öl (0,7 g) wurde in Ethylacetat gelöst, und Zugabe von Oxalsäure (0,17 g) und Filtration ergab das Titeloxalat als weiße farblose Kristalle. Smp. 210–17°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 3,00 (t, 2H); 3,20 (s, 8H); 4,00 (t, 2H); 4,25 (d, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,25 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,50–7,70 (m, 2H); 8,00 (s, 1H).
    MS m/z (%): 383 (MH+, 8 %), 233 (60 %), 218 (21 %), 190 (21 %), 70 (100 %).
  • Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
  • 2b, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]-piperazin-oxalat
    • Smp. 111–13°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 2,95–3,35 (m, 12H); 4,25 (dd, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+, 22 %), 218 (100 %), 162 (45 b). Die Ausgangs-6-Chlorindazol-3-yl-essigsäure wurde gemäß J. Med. Chem. 35 (1992) 2155 hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 3a, 1-[Benzofuran-7-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyljpiperazinfumarat
  • Eine Lösung aus 5-Fluorbenzofuran-3-ylessigsäure (4,6 g, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben) in trockenem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid {4,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) bei Raumtemperatur getropft. Nach Rückfluß für 2 h wurde die Reaktion durch aufeinanderfolgende Zugaben von Wasser (9,2 ml), 15%igem wäßrigem Natriumhydroxid (4,6 ml) und Wasser (23 ml) beendet. Filtration und Entfernung von Lösungsmittel im Vakuum ergab ein Öl, 2-(5-Fluorbenzofuran-3-yl)ethanol (4,3 g).
  • Eine Lösung aus 2-(5-Fluorbenzofuran-3-yl)ethanol (5,2 g) und Tetrabrommethan (11,6 g) in Acetonitril (175 ml) wurde mit Triphenylphosphin (8,3 g) bei 0°C behandelt. Nach Rühren für 15 min wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert, und das resultierende Öl wurde auf eine Kieselgel-Flash-Säule aufgetragen (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat 65:35), was zu einem Öl führte, 3-(2-Bromethyl)-5-fluorbenzofuran (7,4 g).
  • Eine Mischung aus 3-(2-Bromethyl)-5-fluorbenzofuran (1,4 g), 1-(Benzofuran-7-yl)piperazin (1,0 g), Kaliumcarbonat (1,5 g) und Kaliumiodid (0,1 g) in 3-Methyl-2-pentanon (100 ml) wurde für 16 h refluxiert. Zugabe von Wasser (100 ml) gefolgt von Standard-Aufarbeitung ergab ein Öl, das in der Kieselgel-Flash-Chromatographie eingesetzt wurde (Elutionsmittel: Heptan/Ethylacetat/Triethylamin 80:15:5). Das resultierende Öl wurde in Ethanol gelöst, und Zugabe von Fumarsäure ergab das Titelfumarat als farbloses kristallines Material (0,9 g). Smp. 177–-79°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,70–2,80 (m, 6H); 2,90 (t, 2H); 3,25–3,35 (m, 4H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,10–7,25 (m, 3H); 7,55 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H); 7,90–8,00 (m, 2H).
    MS m/z (%): 365 (MH+, 5 %), 215 (90 %), 172 (22 %), 163 (12 %), 70 (100 %).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 3b, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazin-fumarat
    • Smp. 187–89°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 2,00 (qv, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,55–2,70 (m, 4H); 2,85–3,00 (m, 4H); 3,05 (t, 2H); 4,15–4,30 (m, 4H); 6,45 (dd, 1H); 6,50 (dd, 1H); 6,60 (s, 2H); 6,75 (t, 1H); 7,25 (dt, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,00 (dd, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9 %), 221 (7 %), 177 (100 %), 150 (9 %). Das Ausgangs-3-(6-Fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1-propylchlorid wurde gemäß Drug Design Discov. 1992, 8, 225 hergestellt.
  • 3c, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin-oxalat
    • Smp. 204–6°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 2,65 (s, 3H); 3,10–3,40 (m, 12H); 4,25 (dd, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (t, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,80 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 20 %), 233 (75 %), 218 (100 %), 190 (43 %), 162 (85 %).
  • 3d, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin-oxalat
    • Smp. 206–8°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 3,05 (t, 2H); 3,10–3,40 (m, 10H), 4,10–4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,00 (s, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+, 45 %), 233 (100 %), 218 (77 %), 190 (40 %), 162 (48 %).
  • 3e, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin-oxalat
    • Smp. 174–76°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 3,00 (t, 2H); 3,10–3,40 (m, 10H); 4,10–4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,10 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 22 %), 233 (100 %), 218 (61 %), 162 (59 %).
  • 3f, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazinoxalat
    • Smp. 206–8°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 3,05 (t, 1H); 3,10–3,40 (m, 10H); 4,10–4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,20–7,40 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,75 (dd, 1H); 7,90 (s, 1H). MS m/z (%): 365 (MH+, 41 %), 233 (100 %), 218 (96 %), 190 (61 %), 162 (87 %).
  • 3g, 1-(2-(5-Chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-oxalat
  • Smp. 187–202°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,75 (s, 1H); 3,25 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 3,25–-3,45 (m, 4H); 3,85 (s, 2H); 4,60 (t, 2H); 6,35 (s, 1H); 6,85 (t, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,00 (s, 1H).
    MS m/z (%): 380 (MH+, 14 %), 179 (90 %), 144 (59 %), 115 (100 %).
  • 3h, 4-[Benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-oxalat
    • Smp. 201–11°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 2,90 (s, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,40–-3,50 (m, 2H); 3,95 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (dt, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55–7,65 (m, 3); 8,00 (s, 1H); 8,05 (s, 1H). MS m/z (%): 362 (MH+, 18 %), 192 (22 %), 163 (83 %), 135 (92 %), 115 (100 %).
  • 3i, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin-oxalat
    • Smp. 190–92°C. 1H-NMR (DMSO-d6): 2,95–3,35 (m, 12H); 4,15–4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,35 (t, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,75 (d, 1H); 8,00 (s, 1H). MS m/z (%): 399 (MH+), 233 (100 %), 218 (49 %), 162 (49 %), 116 (69 %).
  • Beispiel 4
  • 4a, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]piperazin-oxalat
  • Malonsäurediethylester (8,5 g) wurde in Dimethylformamid (75 ml) gelöst, gefolgt von Zugabe von Kalium-tert-butoxid (5,9 g). Nach Rühren für 15 min bei Raumtemperatur wurde eine Lösung aus 3-Chlormethyl-7-chlor-4-methylbenzofuran (3,8 g, hergestellt analog zum 5-Fluor-Analogon wie in Beispiel 2 beschrieben) in Dimethylformamid (25 ml) hinzugetropft. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegossen. Standard-Aufarbeitung mit Acetylacetat ergab ein gelbes Öl (10 g) von Diethyl-2-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)malonat, das ausreichend rein für die weitere Synthese war. Ein Teil dieses Produkts (6,0 g) wurde Aceton (50 ml) gelöst und für 5 min gerührt, gefolgt von Zugabe von Wasser (50 ml) und konzentrierter Salzsäure (50 ml). Nach Rückfluß für 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Ein Standard-Waschverfahren mit Ammoniak und 2 M Salzsäure, Trocknen der organischen Phase über Magnesiumsulfat, Filtration und Entfernung von Lösungsmittel im Vakuum ergab 3-(7-Chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)propionsäure (2,5 g) als farblosen Feststoff. Behandlung dieses Feststoffs (2,5 g) mit Thionylchlorid (12 g) in Methylenchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid im Rückfluß für 3 Stunden gefolgt von Aufkonzentrieren der Reaktionsmischung im Vakuum ergab 3-(7-Chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)propionylchlorid (2,7 g) als braunes Öl.
  • Das Öl wurde in Trichlorethan (25 ml) gelöst und zu einer Mischung aus 1-(Benzodioxan-5-yl)piperazin (1,9 g) und Triethylamin (10 ml) in Trichlorethan (75 ml) über 15 min bei Raumtemperatur getropft. Nach Rückfluß für 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum aufkonzentriert und das resultierende Öl in der Kieselgel-Flash-Chromatographie eingesetzt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan/Triethylamin 15:4:1), was 1-(Benzodioxan-5-yl)-4-[2-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)ethylcarbonyl]-piperazin (2,1 g) als gelbes Öl ergab. Das Produkt wurde in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst und zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (1,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (75 ml) getropft. Die Mischung wurde für 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (1 ml), 15%igem Natriumhydroxid (0,5 ml) und Wasser (1,5 ml) abgeschreckt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die Mischung filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Das resultierende Öl wurde in der Flash-Chromatographie eingesetzt (Elutionsmittel: Ethylacetat/Heptan 1:1), was die Titelverbindung ergab, die als Fumaratsalz (0,7 g) aus Aceton kristallisiert wurde. Smp. 178–81°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,00 (qv, 3H); 2,60 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,15 (breit s, 8H); 4,15–4,35 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,90 (s, 1H).
    MS m/z (%): 427 (MH+, 100 %), 218 (43 %), 178 (71 %), 122 (80 %).
  • Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt:
  • 4b, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-benzofuran-3-yl)-1-propyl]piperain-fumarat
    • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,85 (qv, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,55 (breit s, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,00 (breit s, 4H); 4,10–4,30 (m, 4H); 6,45 (d, 1H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 6,70 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,90 (d, 1H). MS m/z (%): 413 (41 %), 218 (10 %), 178 (100 %), 122 (62 %).
  • 4c, 1-[3-(7-Chlorbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-4-[8-cyano-1,4-benzodioxan-5-yl]piperazin-fumarat
  • 1H-NMR (DMSO-d6): 1,85 (qv, 2H); 2,40 (t, 2H); 2,55 (breit s, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,10 (breit s, 4H); 4,25–4,35 (m, 2H); 4,35–4,45 (m, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,60 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H).
    MS m/z (%): 438 (MH+, 73 %), 243 (100 %), 203 (68 %), 165 (84 %).
  • Beispiel 5
  • 5a, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]piperazin-oxalat
  • Eine Mischung aus 4a (0,6 g), Palladium auf Aktivkohle (5 %, 0,6 g), 2 M Natriumhydroxid-Lösung (2 ml) und Methanol (50 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 3 atm Wasserstoffdruck für 1,5 Stunden hydriert. Filtration, Zugabe von Ethylacetat, Waschen mit Wasser und Entfernung von Lösungsmitteln im Vakuum ergab die Titelverbindung als gelbes Öl, das als Fumaratsalz (0,4 g) aus Aceton kristallisiert wurde. Smp. 212–14°C.
    1H-NMR (DMSO-d6): 2,05 (qv, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,10 (t, 2H); 3,20 (breit s, 2H); 4,10–4,30 (m, 4H); 6,50 (d, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,75 (t, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,75 (s, 1H).
    MS m/z (%): 393 (MH+, 32 %), 218 (45 %), 178 (60 %), 189 (100 %).
  • Pharmakologische Untersuchung
  • Die Affinität der Verbindungen der Erfindung zu 5-HT1A-Rezeptoren wurde durch Messung der Hemmung der Bindung eines radioaktiven Liganden an 5-HT1A-Rezeptoren wie im folgenden Test beschrieben bestimmt:
  • Hemmung der 3H-5-CT-Bindung an humane 5-HT1A-Rezeptoren
  • Durch diese Methode wird die Hemmung der Bindung des 5-HT1A-Agonisten 3H-5-Carboxamidotryptamin (3H-5-CT) an klonierte humane 5-HT1A-Rezeptoren, die stabil in transfizierten HeLa-Zellen (HA7) exprimiert werden (A. Fargin et al., J. Biol. Chem. 1989, 264, 14848), durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Der Test wurde als Modifikation der von M.A. Harrington et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1098 beschriebenen Methode durchgeführt. Humane 5-HT1A-Rezeptoren (40 μg Zellhomogenat) wurden für 15 Minuten bei 37°C in 50 mM Tris-Puffer bei pH 7,7 in Gegenwart von 3H-5-CT inkubiert. Die nicht-spezifische Bindung wurde durch Einschließen von 10 μM Metergolin bestimmt. Die Reaktion wurde durch schnelle Filtration durch Unifilter GF/B-Filter an einem Tomtec Cell Harvester beendet. Die Filter wurden in einem Packard Top Counter gezählt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt:
    Figure 00300001
    Tabelle 1
  • Die Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls auf ihre Wirkung auf die Wiederaufnahme von Serotonin im folgenden Test untersucht:
  • Hemmung der 3H-5-HT-Aufnahme in Synaptosomen des Rattengehirns
  • Unter Verwendung dieses Verfahrens wird die Fähigkeit von Wirkstoffen zur Hemmung der Akkumulierung von 3H-5-HT in Synaptosomen des ganzen Rattengehirns bestimmt. Der Test wurde wie von J. Hyttel, Psychopharmacology 1978, 60, 13 beschrieben durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt:
    Figure 00310001
    Tabelle 2
  • Die 5-HT1A-antagonistische Aktivität einiger der Verbindungen der Erfindung wurde in vitro an klonierten 5-HT1A-Rezeptoren, die stabil in transfizierten HeLa-Zellen (HA7) exprimiert wurden, abgeschätzt. In diesem Test wird die 5-HT1A-antagonistische Aktivität durch Messung der Fähigkeit der Verbindungen abgeschätzt, der 5-HT-induzierten Hemmung der Forskolininduzierten cAMP-Akkumulierung entgegenzuwirken. Der Test wurde als Modifikation des von P. J. Pauwels et al., Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375 beschriebenen Verfahrens durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 dargestellt:
    Figure 00320001
    Tabelle 3
  • Einige der Verbindungen der Erfindung wurden ebenfalls auf ihre in vivo-Wirkung auf 5-HT1A-Rezeptoren im von C. Sanchez et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 315, S. 245 beschriebenen Test untersucht. In diesem Test werden die antagonistischen Wirkungen von Testverbindungen durch Messung der Fähigkeit der Testverbindungen zur Hemmung des 5-MeO-DMT-induzierten 5-HT-Syndroms bestimmt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle Aktivität als Serotonin-Wiederaufnahmeinhibitoren und besitzen antagonistische Wirkung an 5-HT1A-Rezeptoren. Die Verbindungen der Erfindung werden daher als nützlich zur Behandlung von Krankheiten und Störungen erachtet, die auf die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme und antagonistische Aktivität an 5-HT1A-Rezeptoren ansprechen. Krankheiten, die auf die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme ansprechen, sind allgemein fachbekannt und schließen affektive Störungen, wie Depression, Psychose, Angststörungen, einschließlich allgemeiner Angststörung, Panikstörung, Zwangsstörung etc., ein.
  • Wie oben erläutert wurde, wird die antagonistische Aktivität der Verbindungen der Erfindung an 5-HT1A-Rezeptoren dem negativen Rückkopplungsmechanismus entgegenwirken, der durch die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme induziert wird, und man erwartet daher von ihr, daß sie die Wirkung der Serotonin-Wiederaufnahmehemmaktivität der Verbindungen der Erfindung verbessert.
  • Die Verbindungen, wie sie hier beansprucht werden, werden daher als besonders nützlich als Medikamente für das schnelle Einsetzen der Wirkung zur Behandlung von Depression erachtet. Die Verbindungen können ebenfalls nützlich zur Behandlung von Depressionen sein, die nicht auf derzeit verfügbare SSRIs ansprechen.
  • Pharmazeutische Formulierung
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden. Z.B.: Tabletten können hergestellt werden durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Alle anderen Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können verwendet werden, vorausgesetzt sie sind kompatibel mit den aktiven Bestandteilen. Lösungen für Injektionen können hergestellt werden durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesen Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien etc.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen etc., oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. stur Herstellung solcher Zusammensetzungen können auf diesem Gebiet allgemein bekannte Verfahren verwendet werden, und alle pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können verwendet werden. Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 1000 mg enthält. Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05 bis 500 mg und am meisten bevorzugt von ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.

Claims (11)

  1. Piperidin-, Tetrahydropyridin- oder Piperazin-Derivat mit der Formel:
    Figure 00340001
    jedes seiner Enantiomere oder jede Mischung daraus oder ein Säureadditionssalz davon, worin B C1-10-Alkylen, C2-10-Alkenylen oder C2-10-Alkinylen ist; X -O-, -S- oder -CR4R5- ist; und Y -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- oder -CR6=CR7- ist; oder X und Y zusammen eine Gruppe -CR4=CR5- oder -CR4=CR5-CR6R7- bilden; Z -O- oder -S- ist; W N, C oder CH ist und die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist; R4, R5, R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-4-alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenylamino oder Phenyl-C1-6-alkylamino, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, -CO-C1-6-Alkylamino, Hydroxy, -SH, Cyano, Nitro, -COOR18, -SO2-R19 und C1-6-Alkyl, das mit einem Substituenten substituiert ist, der aus Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, -CO-C1-6-Alkylamino, Hydroxy, -SH, Cyano, Nitro, -COOR18 und -SO2-R19 ausgewählt ist; R18 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist und R19 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl ist, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können; A ein durch die allgemeine Formel
    Figure 00350001
    dargestellter bicyclischer Ring ist, worin E1, E2 und E3 aus O, S, N, NR11, C, CR12 und CHR13 ausgewählt sind und die gestrichelte Linie eine optionale Bindung anzeigt, mit der Maßgabe, daß E2 und E1 und/oder E3 nicht gleichzeitig O oder S sein können und A aus den Strukturen (If) bis (Ir) ausgewählt ist:
    Figure 00350002
    das an den Rest der Verbindung der Formel (I) über ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom in einem beliebigen der zwei Ringe in den Strukturen (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io) oder (Ip) und über den Benzol-Ring nur in den Strukturen (If), (Ii), (Iq) und (Ir) gebunden ist, und worin die gestrichelte Linie eine optionale Bindung ist, E6O oder S ist, und worin jedes der Kohlenstoffatome im Ring mit einem beliebigen der für R12–R17 definierten Substituenten substituiert sein kann, und worin die Stickstoffatome im Ring mit einem beliebigen der für R11 definierten Substituenten substituiert sein können; R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Formyl, -CO-C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, -CO-C1-6-Alkylamino, C1-6-Alkoxycarbonylamino, Aminocarbonylamino, C1-6-Alkylaminocarbonylamino, C1-6-Dialkylaminocarbonylamino, Nitro, Cyano und -SO2-R20, worin R20 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl ist, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C1-6-alkyl, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, -CO-C1-6-Alkyl, Formyl und -SO2-R21, worin R21 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenyl oder Phenyl-C1-6-alkyl ist, worin die Phenyl-Gruppen substituiert sein können; substituierte Phenyl-Gruppen gegebenenfalls ein- oder mehrmals mit einem Substituenten substituiert sind, der aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel (Ih), (Ij) oder (Iq) ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin A eine Gruppe der Formel (Ih) ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A eine der Strukturen (Ig), (Ih), (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io) oder (Ip) ist, das an den Rest des Derivats der Formel (I) über Position 3 im 5-gliedrigen Ring gebunden ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin A eine Gruppe der Formel (If) ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, worin B C1-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen oder C2-6-Alkinylen ist; X -O- oder -S- ist; und Y -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- oder -CR6=CR7- ist; und Z -O- oder -S- ist; W N, C oder CH ist; R6, R7, R8 und R9 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Phenylamino oder Phenyl-C1-6-alkylamino, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR18, -SO2-R19 und C1-6-Alkyl, das mit Halogen, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, -CO-C1-6-Alkylamino, Hydroxy, Cyano, Nitro, -COOR18 oder -SO2-R19 substituiert ist; R18 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist; R19 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist; R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 und R17 jeweils unabhängig aus Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Hydroxy, Amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, Nitro und Cyano ausgewählt sind; und R11 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Phenyl oer Phenyl-C1-6-alkyl, worin die Phenyl-Gruppe substituiert sein kann, -CO-C1-6-Alkyl, Formyl und -SO2-R21 ausgewählt ist, worin R21 C1-6-Alkyl, Amino, C1-6-Alkylamino oder C1-6-Dialkylamino ist; substituierte Phenyl-Gruppen gegebenenfalls ein oder mehrmals mit einem Substituenten substituiert sind, der aus Halogen, Trifluormethyl, Cyano, Nitro, amino, C1-6-Alkylamino, C1-6-Dialkylamino, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy und Hydroxy ausgewählt ist.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazin, 1-[Benzofuran-7-yl]-4-(2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[2-(5-Chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[Benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-(1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin, 1-[8-Cyano-1,4-benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-propyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-metylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-brombenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[4-(4-chlorbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[4-(7-chlorbenzofuran-3-yl)-1-butyl]-piperazin, 4-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, 4-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperidin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, die ausgewählt ist aus: 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(6-fluorbenzo[1,2]isoxazol-3-yl)-1-propyl]piperazin, 1-[Benzofuran-7-yl]-4-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-chlorindazol-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(4-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(5-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(6-methylbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(benzofuran-3-yl)ethyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[2-(7-chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(7-chlor-4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]piperazin, 1-[1,4-Benzodioxan-5-yl]-4-[3-(4-methylbenzofuran-3-yl)-1-propyl]-piperazin, 1-[2-(5-Chlorbenzofuran-3-yl)ethyl]-4-[2,3-dihydrobenzofuran-7-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin und 4-[Benzofuran-7-yl]-1-[2-(5-fluorbenzofuran-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin, oder einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz davon.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Verdünnungsstoff enthält.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Krankheit, die auf die Hemmung der Serotoninwiederaufnahme und einen Antagonismus von 5-HT1A-Rezeptoren anspricht.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Herstellung von affektiven Störungen, wie Depression, Psychose, Angststörungen einschließlich allgemeiner Angststörung, Panikstörung, Zwangsstörung und Eßstörungen.
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