DE60009932T2

DE60009932T2 - 5-aminoalkyl- und 5-aminocarbonylsubstituierte indole

Info

Publication number: DE60009932T2
Application number: DE60009932T
Authority: DE
Inventors: Kim Andersen; Kristian Jens PERREGAARD; Thomas Balle
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 1999-09-09
Filing date: 2000-09-08
Publication date: 2005-04-14
Anticipated expiration: 2020-09-09
Also published as: NO323209B1; PT1214312E; WO2001021614A1; DE60009932D1; NO20021162D0; EP1214312B1; ES2219385T3; ATE264320T1; EP1214312A1; US6833376B2; NO20021162L; US20020169169A1; JP2003509509A; AU6984600A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 5-Aminoalkyl- und 5-Aminocarbonyl-substituierte Indole mit hoher Affinität für α₁-Adrenozeptoren. Die Verbindungen der Erfindung werden als nützlich zur Behandlung von Erkrankungen oder Störungen erachtet, die auf einen Antagonismus des α₁-Adrenozeptors ansprechen. Da die Verbindungen selektive α₁-Adrenozeptorliganden sind, können sie ferner besonders nützlich als PET- oder SPECT-Liganden sein.
Hintergrund
US-PS 4 710 500 offenbart 5-substituierte Indol-Derivate mit der allgemeinen Formel:
Die Verbindungen können in Position 5 mit einem Substituenten substituiert sein, der aus Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, Niederalkylthio, CF₃, Niederalkylsulfonyl, Amino, Niederalkylamino und Niederdialkylamino ausgewählt ist. Die Verbindungen werden als hochwirksame und langanhaltende Dopamin-Antagonisten und als entsprechend nützlich zur Behandlung von Psychosen beansprucht. Die Verbindungen werden ebenfalls als starke 5-HT-Antagonisten beansprucht, die Wirkungen in der Behandlung von negativen Symptomen von Schizophrenie und Depression und zur Behandlung von Kreislauferkrankungen zeigen.
Die Verwendung von Sertindol mit der Formel
als Antipsychotikum wird speziell in EP-A2-0 392 959 beansprucht.
Dieser Typ von Verbindungen wurde ebenfalls als nützlich zur Behandlung einer Reihe anderer Störungen nachgewiesen, die Angstzustand (WO 92/00070), kognitive Störungen (WO 92/15303), Mißbrauch (WO 92/15302) und Hypertonie (WO 92/15301) einschließen.
WO 92/15301 offenbart Verbindungen mit Affinität für den α₁-Adrenozeptor. Jedoch sind die darin offenbarten Verbindungen nicht selektiv für den α₁-Adrenozeptor. Phenylindol-Verbindungen werden in US-PS 5 703 087 beschrieben; 5-Heteroaryl-substituierte Indole werden in WO 99/46259 offenbart.
Das Interesse an der Entwicklung von α₁-Adrenozeptor-Antagonisten hat sich primär auf Therapeutika zur Behandlung von Kreislauferkrankungen gerichtet (Hieble et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1997, 6, 3657). Prazosin ist der Prototyp eines α₁-Adrenozeptor-Antagonisten, der sehr hochwirksame periphere Wirkungen hat. Man sagt, daß Prazosin eine schlechte ZNS-Penetration aufweist, obwohl es in einigen Tiermodellen Wirkungen gezeigt hat, die eine Wirksamkeit im zentralen Nervensystem anzeigen. Bis jetzt sind keine α₁-Adrenozeptor-selektiven Antagonisten mit guter ZNS-Penetration für das menschliche Gehirn verfügbar.
Es gibt Hinweise, die anzeigen, daß die Blockade der α₁-Adrenozeptor-Nervenleitung vorteilhaft in der Behandlung von Schizophrenie sein könnte. Die meisten klassischen Antipsychotika, einschließlich Clozapin, binden wirksam an mit [³H]-Prazosin oder [³H]-WV-4101 markierte α₁-Adrenozeptoren. Einige Untersuchungen scheinen eine zentrale Rolle der α₁-Komponente für das atypische Profil von Clozapin anzuzeigen (Baldessarini et al., Br. J. Psychiatry, 1992, 160, 12–16 und Prinssen et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 262, 167–170). Ferner wurde gefunden, daß die wiederholte Co-Verabreichung von Prazosin und Haloperidol die Wirkung von Haloperidol auf das Feuern von Dopaminneuronen in nigrostriären Gebieten reduziert, was nahelegt, daß die Kombination wirksam als antipsychotische Behandlung ohne Erzeugung extrapyramidaler Nebenwirkungen (EPS) sein würde (Chiodo et al., J. Neurosci. 1985, 3, 2539–2544).
Es wurde ebenfalls vorgeschlagen, daß zentral wirkende α₁-Adrenozeptor-Antagonisten antimanische Wirkungen haben werden, während entsprechende Agonisten vorteilhaft für die Behandlung von Depression sein würden (Lipinsky et al., Life Sciences, 1987, 40, 1947–1963).
Markierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden als wertvolle PET-(Positronenemissionstomographie)-Liganden und SPECT(berechnete Einzelphotonenemissionstomographie)-Liganden aufgrund ihrer Selektivität für α₁-Adrenozeptoren betrachtet.
Schließlich ist allgemein anerkannt, daß α₁-Adrenozeptor-Antagonisten, die peripher wirken, nützlich zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie, Hypertonie und Herzrhythmusstörungen und zur Reduktion des Augeninnendrucks sind.
Die Erfindung
Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung 5-Aminoalkyl- und 5-Aminocarbonyl-substituierte Indol-Derivate mit der allgemeinen Formel:
worin
R¹ -(CH₂)_n-1-CONR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹ oder
ist, worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Acyl, Amino-C_1-6-alkyl und Mono- oder Di-C_1-6 alkylamino-C_1-6-alkyl ausgewählt sind, R¹² Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und n 1 bis 3 ist und q 2 bis 5 ist;
G N, C oder CH ist; die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, wenn G C ist, und die gestrichelte Linie keine Bindung bedeutet, wenn G CH oder N ist;
Ar Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind, oder Ar 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist;
R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-6-Alkylamino und C_1-6-Dialkylamino ausgewählt sind;
R⁶ Wasserstoff oder C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkenyl ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxy-Gruppen substituiert sein können, wobei jede vorhandene Hydroxy-Gruppe gegebenenfalls mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis einschließlich 24 Kohlenstoffatomen verestert ist, oder R⁶ eine Gruppe der Formel (II) oder (III) ist:
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
W O oder S ist;
N oder CH ist;
Z -(CH₂)_p- ist, worin p 2 oder 3 ist, oder Z -CH=CH- oder gegebenenfalls mit Halogen oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen ist oder
Z -COCH₂- oder -CSCH₂- ist;
V O, S, CH₂ oder NR⁹ ist, worin R⁹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkenyl, die gegebenenfalls mit ein oder zwei Hydroxy-Gruppen substituiert sein können, oder eine C_3-8-Cycloalkyl- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl-Gruppe ist; X N, C oder CH ist; Y N, C oder CH ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus X und Y N ist; und
R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
In einer besonderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, worin R¹ -CONR¹⁰R¹¹ oder -(CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹ ist, worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Acyl ausgewählt sind.
In einer anderen besonderen Ausführungsform ist R⁶ eine Gruppe der Formel (II), insbesondere ein 2-Imidazolidinon-Ring.
Solche Verbindungen schließen insbesondere die folgenden Verbindungen ein:
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-1H-indol-5-carboxamid;
N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-indol-5-carboxamid;
1-(2-[4-[5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon;
1-[2-[4-(5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon;
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-methylaminomethyl-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; oder
1-[2-[4-[5-Aminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon;
oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung wie oben oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls einen zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteil in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung wie oben und gegebenenfalls eines zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteils zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Erkrankung, die auf einen Antagonismus von α₁-Adrenozeptoren anspricht.
In einer besonderen Ausführungsform ist der zweite pharmazeutisch aktive Bestandteil ein Mittel mit antipsychotischer Aktivität.
In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung wie oben oder eines Säureadditionssalz davon zur Herstellung einer radimarkierten Verbindung der Formel (I).
Erkrankungen oder Störungen, die auf einen Antagonismus von α₁-Adrenozeptoren ansprechen, schließen Psychose, Manie, gutartige Prostatahyperplasie, Hypertonie, Herzrhythmusstörungen und die Reduktion des Augeninnendrucks ein.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (2), die radiomarkiert ist, z.B. mit [¹¹C]-Methyl.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von radiomarkierten Verbindungen der Formel (I) in verschiedenen biologischen Tests, einschließlich Bindungstests, und in PET- oder SPECT-Studien.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Halogen bedeutet hier bei Verwendung Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Begriff C_1-6-Alkyl bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit einem bis einschließlich sechs Kohlenstoffatomen, einschließlich Gruppen wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl und 2-Methyl-1-propyl. In ähnlicher Weise bezeichnet C_2-6-Alkenyl solche Gruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung enthalten, einschließlich Gruppen wie z.B. Ethenyl, Propenyl und Butenyl, und C_2-6-Alkenyl bezeichnet Gruppen mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen, die eine Dreifachbindung enthalten, einschließlich Gruppen wie z.B. Ethinyl und Propinyl.
Der Begriff Acyl bezeichnet C_1-6-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl.
Die Begriffe C_1-6-Alkoxy, C_1-6-Alkylamino, C_1-6-Dialkylamino, C_1-6-Alkylcarbonyl, Aryl-C_1-6-alkylcarbonyl etc. bezeichnen solche Gruppen, in denen C_1-6-Alkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff C_3-8-Cycloalkyl bezeichnet einen monocyclischen oder bicyclischen Carbocyclus mit drei bis acht C-Atomen, einschließlich solcher Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze, die mit nicht-toxischen Säuren gebildet werden. Exemplarisch für solche organischen Salze sind diejenigen mit Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure sowie die 8-Halogentheophylline, z.B. 8-Bromtheophyllin. Exemplarisch für solche anorganischen Salze sind diejenigen mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Die Selektivität der Verbindungen der Erfindung für den α₁-Adrenozeptor macht sie besonders nützlich zur Entwicklung markierter Liganden, die nützlich in verschiedenen biologischen Tests und in PET- und SPECT-Studien sind.
Die Verbindungen der Erfindung können durch die Verwendung von radiomarkierten Vorläufern markiert werden, einschließlich ¹¹C-markierter Vorläufer wie z.B. [¹¹C]-Methyliodid, [¹¹C]-Methyltriflat, etc. Die Verbindungen können ebenfalls mit ¹⁸F oder ¹²³I markiert werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt werden:

a) Reaktion eines Indol-Derivats der folgenden Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und Ar wie oben definiert sind, mit einem 4-Piperidon der Formel:
worin R⁶ wie oben definiert ist, A eine Oxo-Gruppe oder eine -O-(CH₂)_s-O-Kette ist, worin s 2 oder 3 ist;
b) Reduzieren der Tetrahydropyridin-Doppelbindung in einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Ar wie oben definiert sind;
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel Ar-Hal worin Ar wie oben definiert ist und "Hal" Halogen ist, in Gegenwart eines Metallkatalysators,
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, G, die gestrichelte Linie und Ar wie oben definiert sind, mit einem Reagens der Formel R⁰-1, worin R⁰ C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl oder C_2-6-Alkenyl ist und L Halogen, Mesylat oder Tosylat ist, oder mit einem Epoxid der Formel
worin R Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl ist;
e) Reduzieren der Carbonyl-Gruppe einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, G, die gestrichelte Linie und Ar wie oben definiert sind und R⁸ C_3-8-Cycloalkyl, C_1-5-Alkyl oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-5-alkyl ist;
f) Decarboxylieren einer Verbindung der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴ und Ar wie oben definiert sind, gefolgt von Reaktion mit einem Piperazin der Formel:
worin R⁶ wie oben definiert ist;
g) Umsetzen einer Verbindung mit der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, G, die gestrichelte Linie und Ar wie oben definiert sind, mit einer Verbindung mit der Formel Hal-R^x, worin R^x eine Gruppe der Formel (II) oder (III) wie oben definiert ist und "Hal" Chlor, Brom oder Iod ist;
h) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie, Ar und n wie oben definiert sind;
i) Reduzieren einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹¹, G, die gestrichelte Linie, Ar und n wie oben definiert sind;
j) Kuppeln einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie, n und Ar wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel HNR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰ und R¹¹ wie oben definiert sind;
k) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie, "Hal", n und Ar wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel HNR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰ und R¹¹ wie oben definiert sind; oder
l) Umsetzen einer Verbindung der Formel:
worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, G, die gestrichelte Linie, n und Ar wie oben definiert sind, mit einem Amin der Formel HNR¹⁰R¹¹, worin R¹⁰ und R¹¹ wie oben definiert sind, unter Verwendung reduktiver Bedingungen.

Verfahren zur Herstellung der in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe werden in US-PS 4 710 500 , WO 92/00070, PCT/DK99/00119 und in Perregard et al., J. Med. Chem., 1992 (35), 1092–1101 beschrieben oder können analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die 5-Cyanomethyl-indole können aus den entsprechenden 5-Cyano-indolen hergestellt werden. Die 5-Cyano-indole werden zur Bildung der entsprechenden Carbonsäuren hydrolysiert, die anschließend zu den entsprechenden Alkoholen reduziert werden. Reaktion mit Methansulfonylchlorid zur Bildung der entsprechenden 5-Chlormethyl-indole gefolgt von Reaktion mit einem Cyanid liefert die 5-Cyanomethyl-indole. Entsprechend können homologe Verbindungen in einer sequenziellen Weise hergestellt werden.
Die Carboxamide der Formel (XIV), Carbonsäure-Derivate der Formel (XV), die Alkylhalogenide der Formel (XVI) und die Aldehyde der Formel (XVII) wurden aus den entsprechenden Nitrilen durch Verfahren hergestellt, die für den Chemiker als Fachmann naheliegend sind.
In Verfahren a) wird die Reaktion unter stark sauren Bedingungen durch Erwärmen durchgeführt. Trifluoressigsäure oder HCl in Ethanol sind als saure Katalysatoren bevorzugt.
In Verfahren b) und h) wird die Reduktion bevorzugt bei niedrigen Wasserstoffdrücken (3 atm) in Gegenwart von Platin oder Palladium auf Aktivkohle durchgeführt.
In Verfahren c) wird die Arylierung bevorzugt bei ca. 160–210°C in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie z.B. 1-Methyl-2-pyrrolidinon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, mit K₂CO₃ als Base und Kupfer als Katalysator durchgeführt.
In Verfahren e) wird die Reduktion bevorzugt mit LiAlH₄ in THF oder Diethylether oder mit Diboran in THF durchgeführt.
Verfahren f) ist ein zweistufiges Verfahren, in dem Verbindung (X) zuerst in Gegenwart eines anorganischen Salzes, wie z.B. LiCl oder MgCl₂, in einem polaren Lösungsmittel, wie z.B. Diglyme, Hexamethylphosphorsäuretriamid oder 1-Methyl-2-pyrrolidon, bei erhöhten Temperaturen (120–150°C) decarboxyliert wird. Schließlich wird das geeignete Piperazin hinzugegeben und die Temperatur auf ca. 200°C erhöht und dort gehalten, bis das entsprechende Indoxyl gemäß DC-Analyse verschwunden ist. Die Verbindungen der Formel (X) werden zweckmäßig gemäß den Verfahren hergestellt, die von P.C. Unangst und M.E. Carethers, J. Heterocyclic Chem., 21, 709 (1984) angegeben werden.
Die Alkylierungen in Verfahren d), g) und k) werden bevorzugt wie in US-PS 4 710 500 , WO 92/00070 und in Perregaard et al., J. Med. Chem., 1992 (35), 1092–1101 umrissen durchgeführt.
Das Amid in Verfahren i) wird bevorzugt mittels Standardbedingungen unter Verwendung von AlH₃, LiAlH₄ oder Boran in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethylether oder Tetrahydrofuran reduziert.
Die Kupplungsreaktion in Schritt j) wird bevorzugt durch Bildung des aktiven Esters, des gemischten Anhydrids oder des intermediären Säurechlorids und anschließende Reaktion mit dem Amid durchgeführt. Die reduktive Aminierungsreaktion in Verfahren l) wird vorzugsweise durch NaCNBH₄ in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol durchgeführt.
Im folgenden wird die Erfindung ferner mittels Beispielen erläutert, die jedoch nicht als beschränkend aufgefaßt werden dürfen. Experimenteller Abschnitt Alle Reaktionen wurden unter einem positiven Stickstoffdruck durchgeführt. Schmelzpunkte wurden an einer Vorrichtung Büchi SMP-20 bestimmt und sind unkorrigiert. Massenspektren wurden an einem Quattro MS-MS-System von VG-Biotech, Fisons Instruments erhalten. Das MS-MS-System war mit einem modularen HPLC-System HP 1050 verbunden. Ein Volumen von 20–50 μl der Probe (10 μg/ml), gelöst in einer Mischung aus 1 % Essigsäure in Acetonitril/Wasser 1:1, wurde über den Autosampler mit einem Fluß von 30 μl/min in die Elektrosprayquelle eingeführt. Spektren wurden mit zwei Standardeinstellungen von Betriebsbedingungen erhalten. Eine Einstellung zum Erhalt der Molekulargewichtsinformation (MH+) (21 eV) und die andere Einstellung zur Induzierung von Fragmentierungsmustern (70 eV). Der Hintergrund wurde subtrahiert. Die relativen Intensitäten der Ionen werden aus dem Fragmentierungsmuster erhalten. Wenn keine Intensität für das Molekülion (MH+) angegeben ist, war dieses Ion nur unter der ersten Einstellung von Betriebsbedingungen vorhanden. ¹H-NMR-Spektren wurden für alle neuen Verbindungen bei 250 MHz an einem Instrument Bruker AC250 oder bei 500 MHz an einem Instrument Bruker Avance DRX500 aufgezeichnet. Deuteriertes Chloroform (99,8 % D) oder Dimethylsulfoxid (99,9 % D) wurden als Lösungsmittel verwendet. TMS wurde als interner Referenzstandard verwendet. Chemische Verschiebungswerte werden in ppm-Werten ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden für die Multiplizität der NMR-Signale verwendet: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, q = Quartett, qui = Quintett, h = Heptett, dd = Dublett von Dublett, dt = Dublett von Tripletts, dq = Dublett von Quartetts, tt = Triplett von Tripletts, m = Multiplett. NMR-Signale, die sauren Protonen entsprechen, werden allgemein ausgelassen. Der Wassergehalt in kristallinen Verbindungen wurde durch Karl-Fischer-Titration bestimmt. Standardaufarbeitungsverfahren bezeichnen die Extraktion mit dem angegebenen organischen Lösungsmittel aus geeigneten wäßrigen Lösungen, Trocknen der kombinierten organischen Extrakte (wasserfreies MgSO₄ oder Na₂SO₄), Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum. Für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel vom Typ Kieselgel 60, 230–400 mesh ASTM verwendet.
Beispiel 1
1-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-4-carbonsäure (1)
5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (60 g) und Kaliumhydroxid (60 g) wurden für 24 h in 90 % Ethanol refluxiert. Wasser (1,5 l) wurde hinzugegeben und die wäßrige Phase zweimal mit Isopropylether extrahiert. Nach Ansäuern mit Salzsäure wurde die Titelverbindung abfiltriert und getrocknet. Smp. 224–227°C.

¹H-NMR (DMSO): 6,9 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,6–7,72 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 12,9–12,5 (1H, s, breit).

Beispiel 2
N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-5-carboxamid (2)
1-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-5-carbonsäure (20 g) und Triethylamin (8 g) in Methylenchlorid wurden auf –30°C abgekühlt. Ethylchlorformiat (8,7 g) wurde hinzugegeben und die Temperatur auf unter –10°C für 2 h gehalten. Dimethylamin (16 g, 33 % in Ethanol) wurde bei –10°C hinzugegeben. Nach der Zugabe wurde das Kühlbad entfernt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und NaOH wurden hinzugegeben, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde die Titelverbindung durch Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Heptan 20:80 filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausbeute: 12 g (Öl).

¹H-NMR (CDCl₃): 3,10 (s, 6H), 6,70 (s, 1H), 7,20 (t, 2H), 7,20–7,35 (m, 2H), 7,35 ,50 (m, 3H), 7,80 (s, 1H).

Beispiel 3
1-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-1H-indol-5-carboxamid (3)
1-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-5-carbonsäure (16 g) wurde in THF (120 ml) gelöst. 1,1'-Carbonyldiimidazol (15 g) wurde hinzugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 50 Minuten gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde Methylamin (125 ml, 2M in THF) hinzugegeben, wobei die Lösung auf unter 10°C gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Lösung für 20 Minuten bei 0°C und für 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die Reaktionsmischung in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethylacetat/Heptan 1:3 umkristallisiert. Ausbeute: 12,3. Smp. 126–128°C.

Analyse: berechnet: C: 71,63, H: 4,88, N: 10,44; gefunden: C: 71,38, H: 5,05, N: 10,72. ¹H-NMR (DMSO): 2,80 (d, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,40 (d, breit, 1H).

Beispiel 4
1-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol-5-carboxamid (4a)
Eine Lösung aus 1-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-1H-indol-5-carboxamid (3) (12,3 g) in einer Mischung aus Essigsäure (60 ml) und Trifluoressigsäure (15 ml) wurde während 0,5 h zu einer refluxierenden Lösung aus 4-Piperidon, HCl, H₂O (36,6 g) in einer Mischung aus Essigsäure (50 ml) und Trifluoressigsäure (100 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung im Vakuum entfernt. Wasser wurde hinzugegeben und der pH durch Zugabe von wäßrigem NaOH auf 10 eingestellt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum lieferte die Titelverbindung als Schaum. Ausbeute 16 g.

¹H-NMR (DMSO): 2,48 (s, breit, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,50 (d, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,45 (t, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,65 (dd, 2H), 7,70–7,80 (m, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,45 (q, breit, 1H).

Die folgende Verbindung wurde entsprechend hergestellt:
N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol-5-carboxamid (4b), Öl;

¹H-NMR (CDCl₃): 2,65 (m, 2H), 3,05 (s, 6H), 3,25 (t, 2H), 3,70 (d, 2H), 5,00 (s, breit, 1H), 6,30 (s, breit, 1H), 7,10–7,40 (m, 4H), 7,40–7,50 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).

Beispiel 5
1-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carboxamid (5a)
1-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol-5-carboxamid (4a) (6,8 g) wurde in einer Mischung aus Essigsäure (150 ml) und Trifluoressigsäure (25 ml) gelöst. PtO₂ (300 mg) wurde hinzugegeben und die Mischung bei 3 atm für 5 h bei Raumtemperatur hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Wasser wurde hinzugegeben und der pH auf 10 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde das Produkt durch Kieselgel unter Verwendung von Ethylacetat/Ethanol/TEA 50:50:5 als Lösungsmittel filtriert. Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum lieferte die Titelverbindung als Schaum. Ausbeute 4 g.

¹H-NMR (DMSO): 1,65 (2H), 1,95 (d, 2h), 2,70 (t, 2H), 2,80 (d, 3H), 2,95 (t, 1H), 3,1 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,45–7,52 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,45 (q, 1H).

Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carboxamid (5b), Schaum.

¹H-NMR (CDCl₃): 1,75 (qd, 2H), 2,1 (d, 2H), 2,85 (dt, 2H), 3,00 (tt, 1H), 3,15 (s, 6H), 3,25 (t, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,15–7,35 (m, 3H), 7,35–7,50 (m, 3H), 7,80 (s, 1H).

Beispiel 6
5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol (6a)
LiAlH₄ (1,5 g) wurde langsam zu einer Lösung aus N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carboxamid (5b) (4,25 g) in THF (50 ml) gegeben, wobei die Temperatur auf unter 40°C gehalten wurde. Die Lösung wurde für 3 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen auf 0°C wurde vorsichtig Wasser hinzugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Ausbeute 3,5 g (Öl).

¹H-NMR (CDCl₃): 1,70 (2H), 2,05 (d, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,85 (td, 2H), 3,00 (tt, 1H), 3,20 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,10–7,30 (m, 3H), 7,30–7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H).

Die folgende Verbindung wurde analog hergestellt:
5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)-1H-indol (6b) Öl.

¹H-NMR: 2,30 (s, 6H), 2,50 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,70 (q, 2H), 6,35 (m, 1H), 7,15–7,35 (m, 4H), 7,40–7,55 (m, 3H), 7,85 (s, 1H).

Beispiel 7
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-1H-indol-5-carboxamid (7a)
1-(4-Fluorphenyl)-N-methyl-3-(piperidin-4-yl)-1H-indol-5-carboxamid (5a) (4,4 g), K₂CO₃ (5,2 g), KI (1 g) und 1-(2-Chlorethyl)-imidazolidin-2-on (2,2 g) wurden für 8 h in Methylisobutylketon refluxiert. Die Lösung wurde heiß filtriert und der Rückstand mit Methylisobutylketon gewaschen. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wurde die Verbindung in Methylenchlorid gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Die Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (EtOAc/MeOH/TEA 80/15/5). Ausbeute 3,5 g. Smp.: 150–155°C. (Ethanol/Diethylether 50/50).

¹H-NMR (DMSO): 1,75 (dq, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (t, 2H), 2,82 (d, 3H), 2,85 (t, 1H), 3,02 (d, 2H), 3,2 (q, 4H), 3,4 (g, 2H), 6,25 (s, 1H), 7,40 (t, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,4 (q, 1H).

Die folgenden Verbindungen wurden analog hergestellt: N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-indol-5-carboxamid (7b)
Smp. 172–176 (Aceton).

¹H-NMR (CDCl₃): 1,80 (dq, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,10 (m, 8H), 3,40 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 4,80 (s, breit, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,15–7,40 (m, 3H), 7,35–7,50 (m, 3H), 7,80 (s, 1H).
Analyse: Berechnet (korrigiert für 1/3 mol Aceton): C: 67,67, H: 6,91, N: 14,10. Gefunden: C: 67,02, H: 6,92, N: 13,82.

1-[2-[4-[5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (7c)

Smp. 166–174°C (Aceton).
¹H-NMR (CDCl₃): 1,80 (q, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,57 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 3,08 (d, 2H), 3,40 (q, 4H), 3,45–3,55 (m, 4H), 4,40 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,15 (m, 3h), 7,30–7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H).

1-[2-[4-[5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon (7d)

Smp. 146-148°C (Aceton).
¹H-NMR (CDCl₃): 2,30 (s, 6H), 2,60 – 2,75 (m, 4H), 2,80 (d, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,40 (q, 4H), 3,45–3,55 (m, 4H), 4,70 (s, breit, 1H), 6,30 (s, breit, 1H), 7,10–7,25 (m, 4H), 7,30–7,50 (m, 3H), 7,85 (s, 1H).

Beispiel 8
1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-methylaminomethyl-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (8)
1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-1H-indol-5-carboxamid (7a) (2 g) und LiAlH₄ wurden in trockenem THF (150 ml) für 3 h refluxiert. Nach Abkühlen auf 0°C wurden Wasser (100 ml) und wäßriges NaOH (1 M, 5 ml) vorsichtig hinzugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde die Verbindung durch Flash-Chromatographie gereinigt (EtOAc/MeOH/TEA 80/15/5). Ausbeute 0,3 g (Öl).

¹H-NMR (DMSO): 1,72 (q, 2h), 1,97 (d, 2h), 2,12 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,77 (tt, 1H), 3,00 (d, 2H), 3,10–3,60 (m, 6H), 3,72 (s, 2H), 6,25 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,35–7,45 (m, 4H), 7,55–7,65 (m, 3H).

Beispiel 9
1-[2-[4-[5-Aminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon (9)
5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1H-indol (Perregaard, J; Bøgesø, K.P.; Hyttel, J.; Sánches, C.: J. Med. Chem., 1992, 35, 1092–1101) (4,6 g) wurde mit PtO₂ in Essigsäure bei 3 atm für 5 h hydriert. Eis und Ammoniumhydroxid wurden auf pH 9 hinzugegeben, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Titelverbindung wurde durch präparative HPLC gereinigt (Ethanol/NH₄OH 100/4). Ausbeute 0,9 g, Smp. 171–175°C (Diethylether).

¹H-NMR (CDCl₃): 1,85 (d, 2H), 2,10 (d, 2H), 2,25 (td, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,90 (tt, 1H), 3,10 (d, 2H), 3,4 (q, 4H), 3,6 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 4,70 (s, breit, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10–7,25 (m, 3H), 7,30–7,50 (m, 3H), 7,60 (s, 1H).
Analyse: Berechnet (korrigiert für 1% Wasser): C: 68,22, H: 7,01, N: 15,92. Gefunden: C: 67,51, H: 6,90, N: 15,37.

Pharmakologische Untersuchung
Wie oben erwähnt, besitzen die Verbindungen der Erfindung Selektivität für α₁-Adrenozeptoren im Vergleich zu verwandten Verbindungen, wie z.B. Sertindol. Die Affinität der Verbindungen der Erfindung für zwei Rezeptoren, und zwar Dopamin D₂ und den 5-HT_2A-Rezeptor, für die verwandte Verbindungen wie z.B. Sertindol eine hohe Affinität besitzen, wurde bestimmt.
Die Verbindungen der Erfindung wurden unter Verwendung allgemein anerkannter und verläßlicher Verfahren getestet. Die Untersuchungen sind wie folgt:
Inhibierung der [³H]-Prazosin-Bindung an α₁-Adrenozeptoren im Rattengehirn in vitro
Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [³H]-Prazosin (0,25 nM) an α₁-Adrenozeptoren in Membranen aus Rattengehirn durch Wirkstoff in vitro bestimmt. Verfahren und Ergebnisse in Hyttel & Larsen, J. Neurochem. 1985, 44, 1615–1622; Skarsfeldt & Hyttel, Eur. J. Pharmacol. 1986, 125, 323–340; Hyttel & Larsen, in: Research advances in New Psychopharmacological Treatments for Alcoholism (Hrsg. Naranjo & Sellers), Elsevier 1985, S. 107–119.
Verfahren
Männliche Wistar-Ratten (Mol:Wist) (125–250 g) werden getötet und das Gehirngewebe präpariert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 (bei 25°C) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 s). Das Homogenat wird zweimal mit 20 000 g für 10 min bei 4°C und unter Rehomogenisierung des Pellets in 10 ml eiskaltem Puffer zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in 250 Volumina (G/V) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Inkubationsröhrchen (Titerplatte mit 96 Vertiefungen), die auf Eis aufbewahrt werden, erhalten 50 ml Wirkstofflösung in Wasser (oder Wasser zur Gesamtbindung) und 50 ml [³H]-Prazosin (Endkonzentration 0,25 nM). Das Bindungsexperiment wird durch Zugabe von 1000 ml Gewebesuspension (Endgewebegehalt entspricht 3 mg ursprünglichem Gewebe) und durch Einsetzen der Titerplatte mit 96 Vertiefungen in ein Wasserbad von 25°C begonnen. Alle Untersuchungen werden dreifach ausgeführt. Nach Inkubation für 20 min werden die Proben an einem Brandel-Ernter im Vakuum (18 Zoll Hg) durch gedruckte Filtermatten B (13 mm) filtriert. Titerplatten und Filter werden mit eiskaltem Puffer 1 × 10 s bei einem Fluß von 50 l/h gewaschen.
Die Filtermatte wird für 1 h bei 110°C getrocknet und dann in eine Probentasche mit Meltilex B/HS (14,5 g) gegeben und auf dem T-Tray-Heißversiegeler zusammengeschmolzen. Radioaktivität wird durch Zählen im 1205 beta-Plattenszintillationszähler (Wallac) bestimmt.
Die spezifische Bindung wird durch Subtrahieren der nichtspezifischen Bindung, die in Gegenwart von 1 mM Prazosin abgeschätzt wird, erhalten.
Zur Bestimmung der Inhibierung der Bindung werden fünf Konzentrationen der Wirkstoffe, die drei Dekaden abdecken, verwendet.
Der IC₅₀-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung 50 % der Gesamtbindung in den Kontrollproben minus die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 1 mM Prazosin ist.
[³H]-Prazosin von New England Nuclear (TRK 647; 0,37–1,1 TBq/mmol). Inhibierung der [³H]-Ketanserinbindung an Serotonin-S₂-(5-HT_2A)-Rezeptoren im Rattenkortex in vitro Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [³H]-Ketanserin (0,5 nM) an Serotonin-S₂-(5-HT₂)-Rezeptoren in Membranen aus dem Rattenkortex durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren in Hyttel, Pharmacology & Toxicology 1987, 61, 126–129.
Verfahren
Männliche Wistar-Ratten (Mol:Wis) (125–250 g) werden getötet, und das kortikale Gewebe wird präpariert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 mM Tris-Puffer pH 7,7 (bei 25°C) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 s). Die in diesem Schritt verwendeten Zentrifugenglasgeräte wurden durch Ultraschallbehandlung für 10 min in Ethanol gespült. Das Homogenat wird zweimal mit 20 000 g für 10 min bei 4°C zentrifugiert, mit einer erneuten Homogenisierung des Pellets in 10 ml eiskaltem Puffer. Das fertige Pellet wird in 250 Volumina (G/V) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Inkubationsröhrchen (Titerplatte mit 96 Vertiefungen), die auf Eis aufbewahrt werden, erhalten 50 ml [³H]-Ketanserin (Endkonzentration 0,5 nM).
Das Bindungsexperiment wird durch Zugabe von 1000 ml Gewebesuspension (Endgewebegehalt entspricht 4 mg ursprünglichem Gewebe) und durch Setzen der Titerplatte mit 96 Vertiefungen in ein Wasserbad von 37°C begonnen. Alle Tests werden in dreifacher Ausführung durchgeführt.
Nach Inkubation für 30 min werden die Proben an einem Brandel-Ernter unter Vakuum (18 Zoll Hg) durch gedruckte Filtermatten B (13 mm) filtriert. Titerplatte und Filter werden mit eiskaltem Puffer 2 × 10 s mit einem Fluß von 50 l/h gewaschen.
Die gedruckten Filtermatten mit gereinigtem markiertem Gewebe werden für 1 h bei 110°C getrocknet und danach in eine Probentasche mit Meltilex B/HS 14,5 g gegeben und zusammen auf dem T-Tray-Heißversiegeler verschmolzen. Die Radioaktivität wird durch Zählen im 1205 beta-Plattenszintillationszähler (Wallac) bestimmt.
Die spezifische Bindung wird durch Subtrahieren der nichtspezifischen Bindung in Gegenwart von 1 mM Mianserin erhalten.
Zur Bestimmung der Inhibierung der Bindung werden fünf Konzentrationen der Wirkstoffe über einen Bereich von 3 Dekaden verwendet.
Der IC₅₀-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung 50 % der Gesamtbindung in den Kontrollproben minus die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 1 mM Mianserin ist.
[³H]-Ketanserin = (Ethylen-3H)-ketanserinhydrochlorid von New England Nuclear, spezifische Aktivität 60–80 Ci/mmol.
Inhibierung der [³H]-Spiperon-Bindung an Dopamin-D₂-Rezeptoren im Corpus striatum der Ratte in vitro
Durch dieses Verfahren wird die Inhibierung der Bindung von [³H]-Spiperon (=[³H]-Spiroperidol) (0,5 nM) an Dopamin-D-2-Rezeptoren in Membranen aus dem Corpus striatum der Ratte durch Wirkstoffe in vitro bestimmt. Verfahren und Ergebnisse in J. Hyttel, Acta Pharmacol. Toxicol. 1986, 59, 387. Dies ist ein Test auf Dopamin-D₂-Rezeptorbindungsaffinität in vitro.
Verfahren
Männliche Wistar-Ratten (Mol:Wistar) (125–250 g) werden getötet, und das striäre Gewebe wird präpariert und gewogen. Das Gewebe wird in 10 ml eiskaltem 50 mM K-Phosphatpuffer pH 7,4 (bei 25°C) homogenisiert (Ultra Turrax, 10 s). Das Homogenat wird zweimal mit 20 000 g für 10 min bei 4°C unter Rehomogenisierung des Pellets in 10 ml eiskaltem Puffer zentrifugiert. Das fertige Pellet wird in 1300 Volumina (G/V) eiskaltem Puffer homogenisiert.
Auf Eis aufbewahrte Inkubationsröhrchen erhalten in dreifacher Ausführung 100 μl der Wirkstofflösung in Wasser (oder Wasser zur Gesamt bindung) und 4000 μl Gewebesuspension (Endgewebegehalt entspricht 3,08 mg ursprüngliches Gewebe). Das Bindungsexperiment wird durch Zugabe von 100 μl [³H]-Spiperon (Endkonzentration 0,5 nM) und durch Setzen der Röhrchen in ein Wasserbad von 37°C begonnen. Nach Inkubation für 10 min werden die Proben unter Vakuum (0–50 mbar) durch Whatman GF/F-Filter (25 mm) filtriert. Die Röhrchen werden mit 5 ml eiskaltem Puffer gespült, die dann auf die Filter gegossen werden. Danach werden die Filter mit 2 × 5 ml Puffer gewaschen. Die Filter werden in Zählröhrchen gegeben, und 4 ml geeignete Szintillationsflüssigkeit (z.B. Picofluor ^TM15) werden hinzugegeben. Nach Schütteln für 1 h und Lagerung für 2 h im Dunkeln wird der Radioaktivitätsgehalt durch Flüssigszintilationszählung bestimmt. Die spezifische Bindung wird durch Subtrahieren der nicht-spezifischen Bindung in Gegenwart von 10 μM 6,7-ADTN erhalten.
Zur Bestimmung der Inhibierung der Bindung werden fünf Konzentrationen der Wirkstoffe über einen Bereich von 3 Größenordnungen verwendet. Der IC₅₀-Wert wird als die Konzentration bestimmt, bei der die Bindung 50 % der Gesamtbindung in den Kontrollproben minus die nichtspezifische Bindung in Gegenwart von 10 μM 6,7 ADTN ist.
[³H]-Spiperon = [Phenyl-4-³H]-Spiperon von Amersham International plc, England, spezifische Aktivität 15–25 Ci/mmol.
Die erhaltenen Ergebnisse sind nachfolgend in Tabelle 1 dargestellt:
IC₅₀-Werte in nM
Tabelle 1
Die IC₅₀-Werte für Verbindungen der vorliegenden Erfindung, eine eng verwandte Verbindung, Sertindol, und einen allgemein bekannten α₁-Antagonisten, Prazosin, sind in Tabelle 1 dargestellt. Es ist klar ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung eine hohe Affinität für α₁-Adrenozeptoren besitzen.
Insbesondere ist es sehr klar ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung im Vergleich zur eng verwandten Verbindung, Sertindol, hochselektiv für den α₁-Adrenozeptor sind.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung oder diejenigen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, z.B. oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, etc. oder parenteral in Form von Lösungen zur Injektion. Zur Herstellung solcher Zusammensetzungen können allgemein fachbekannte Verfahren verwendet werden, und alle pharmazeutisch akzeptablen Träger, Verdünnungsmittel, Exzipienten oder andere Additive, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, können eingesetzt werden.
Zweckmäßig werden die Verbindungen der Erfindung in Einheitsarzneiform verabreicht, die die Verbindungen in einer Menge von ca. 0,01 bis 100 mg enthält.
Die tägliche Gesamtdosis ist gewöhnlich im Bereich von ca. 0,05–500 mg und am meisten bevorzugt von ca. 0,1 bis 50 mg der aktiven Verbindung der Erfindung.
Formulierungsbeispiele
Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch herkömmliche Verfahren auf diesem Gebiet hergestellt werden.
Z.B.: Tabletten können durch Vermischen des aktiven Bestandteils mit gewöhnlichen Hilfsstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und anschließendes Verpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele für Hilfsstoffe oder Verdünnungsmittel umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Gummen und dgl. Alle anderen Hilfsstoffe oder Additive, die gewöhnlich für solche Zwecke verwendet werden, wie z.B. Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel etc., können verwendet werden, vorausgesetzt sie sind kompatibel mit den aktiven Bestandteilen. Lösungen für Injektionen können durch Auflösen des aktiven Bestandteils und möglicher Additive in einem Teil des Lösungsmittels zur Injektion, bevorzugt sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volume, Sterilisation der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Fläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Additiv, das herkömmlich auf diesem Gebiet verwendet wird, kann hinzugegeben werden, wie Tonizitätsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidantien, etc.

Typische Beispiele für Rezepturen zur Formulierung der Erfindung sind wie folgt: 1) Tabletten, die 5,0 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung der Erfindung	5,0 mg
Lactose	60 mg
Maisstärke	30 mg
Hydroxypropylcellulose	2,4 mg
Mikrokristalline Cellulose	19,2 mg
Croscarmellosenatrium Typ A	2,4 mg
Magnesiumstearat	0,84 mg

2) Tabletten, die 0,5 mg einer Verbindung der Erfindung enthalten, berechnet als freie Base:

Verbindung der Erfindung	0,5 mg
Lactose	46,9 mg
Maisstärke	23,5 mg
Povidon	1,8 mg
Mikrokristalline Cellulose	14,4 mg
Croscarmellosenatrium Typ A	1,8 mg
Magnesiumstearat	0,63 mg

3) Sirup, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung der Erfindung	25 mg
Sorbit	500 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg
Glycerin	50 mg
Methylparaben	1 mg
Propylparaben	0,1 mg
Ethanol	0,005 ml
Geschmacksstoff	0,05 mg
Saccharinnatrium	0,5 mg
Wasser	auf 1 ml

4) Lösung zur Injektion, enthaltend pro Milliliter:

Verbindung der Erfindung	0,5 mg
Sorbit	5,1 mg
Essigsäure	0,05 mg
Saccharinnatrium	0,5 mg
Wasser	auf 1 ml

Claims

5-Aminoalkyl- und 5-Aminocarbonyl-substituierte Indolderivate mit der allgemeinen Formel
worin R¹ -(CH₂)_n-1-CONR¹⁰R¹¹, -(CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹ oder
ist, worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, Aryl-C_1-6-alkyl, Aryl, Acyl, Amino-C_1-6-alkyl und Mono- oder Di-C_1-6-alkylamino-C_1-6-alkyl ausgewählt sind, R¹² Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist und n 1 bis 3 ist und q 2 bis 5 ist; G N, C oder CH ist; die gestrichelte Linie eine Bindung bedeutet, wenn G C ist, und die gestrichelte Linie keine Bindung bedeutet, wenn G CH oder N ist; Ar Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus Halogen, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano ausgewählt sind, oder Ar 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furanyl, 3-Furanyl, 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist; R², R³, R⁴ und R⁵ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Amino, C_1-6-Alkylamino und C_1-6-Dialkylamino ausgewählt sind; R⁶ Wasserstoff oder C_3-8-Cycloalkyl, C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkyl, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkenyl ist, die gegebenenfalls mit einer oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können, wobei jede vorhandene Hydroxygruppe gegebenenfalls mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis einschließlich 24 Kohlenstoffatomen verestert ist, oder R⁶ eine Gruppe der Formel (II) oder (III) ist:
worin m eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; w O oder S ist; U N oder CH ist; Z -(CH₂)_p- ist, worin p 2 oder 3 ist, oder Z -CH=CH- oder gegebenenfalls mit Halogen oder Trifluormethyl substituiertes 1,2-Phenylen ist oder Z -COCH₂- oder -CSCH₂- ist; V O, S, CH₂ oder NR⁹ ist, worin R⁹ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl oder C_2-6-Alkenyl, die gegebenenfalls mit ein oder zwei Hydroxygruppen substituiert sein können, oder eine C_3-8-Cycloalkyl- oder C_3-8-Cycloalkyl-C_1-6-alkylgruppe ist; X N, C oder CH ist; Y N, C oder CH ist; mit der Maßgabe, daß wenigstens ein Vertreter aus X und Y N ist; und R⁷ Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl ist; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ -CONR¹⁰R¹¹ oder -(CH₂)_n-NR¹⁰R¹¹ ist, worin R¹⁰ und R¹¹ unabhängig aus Wasserstoff, C_1-6-Alkyl und Acyl ausgewählt sind.
Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ eine Gruppe der Formel (II) ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus den folgenden ausgewählt ist: 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-methyl-1H-indol-5-carboxamid; N,N-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidinyl]-1H-indol-5-carboxamid; 1-[2-[4-[5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[5-Dimethylaminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl]ethyl]-2-imidazolidinon; 1-[2-[4-[1-(4-Fluorphenyl)-5-methylaminomethyl-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; oder 1-[2-[4-[5-Aminomethyl-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol-3-yl]-1-piperidinyl]ethyl]-2-imidazolidinon; oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, die radiomarkiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 5, die mit [¹¹C]-Methyl radiomarkiert ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz davon und gegebenenfalls einen zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteil in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Verdünnungsmitteln umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder eines Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls eines zweiten pharmazeutisch aktiven Bestandteils zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung oder Erkrankung, die auf einen Antagonismus von Δ₁-Adrenozeptoren anspricht.
Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder eines Säureadditionssalzes davon und gegebenenfalls eines zweiten Mittels mit antipsychotischer Aktivität zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Psychose.
Verwendung einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 oder eines Säureadditionssalzes davon zur Herstellung einer radiomarkierten Verbindung der Formel (I).
Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, die radiomarkiert sind.
Verwendung von radiomarkierten Verbindungen gemäß Anspruch 11 in biologischen Assays und PET- und SPECT-Untersuchungen.