JPS6041680A - テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式（Ｉｌ Ｒ４ （式中Ｒ７は水素原子、アルキル基又はフェニル−低級
アルキル基−そのフェニル基はハロゲン原子、低級アル
キル基又は低級アルコキシ基によって置換されていてよ
い−であり、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基又はフェニル−低級アルキル基−そのフェニル基
はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
によって置換されていてよい−、であシ、Ｒ４は水素原
子又はアルキル基である。］ で表わされる新規化合物、その個々の異性体及びその薬
学的に妥当な酸付加塩に関するものである。

更に本発明は式（Ｉｌなる化合物の製造方法、新規中間
体、これを含有する薬学的組成物及びアセチルコリン（
Ａｃｃｈ　）又はムスカリン系の機能不全によって生じ
る病気の式ＣＩ＋なる化合物の非毒性量の投与による処
置方法に関するものでｋ）る。

Ａｃ０ｈ　は末梢及び中枢神経系（ＣＮＳ）に於ける神
経伝達物ηであることは知られている。ＣＮＳに於ける
ＡｃＧｈ　の減少機能は多分神経伝達物質としてＡｃＧ
ｈ　’４利用するニューロンの変ηの結果として、（Ｉ
ｎ々の疾病、たとえばアルツハイメル病及びダウン症候
群の病因に関係するとイ３じられている（Ｒ，Ｍ、　Ｍ
ａｃｈｂａｎｋｓ＋　Ｊ、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ＋　５９
（１９８２）、第９−１５頁；　Ｒ，Ｄ、　Ｔｅｒｒｙ
　及びＰ、Ｄａｖｉｅｓ、　Ａｎｎ、　Ｒｅｖ、　Ｎｅ
ｕｒｏｓｃｉｏ、　５　（１９８０）＠７７　頁　；　
Ｎ　、Ｒ，４３１ｍ５＋　Ｄ、Ｍ、　ＢＯＷ６ｎ＋　Ｓ
、Ｊ。

Ａ１１ｏｎ＋　Ｃ，Ｃ，Ｔ、Ｓｍ１ｔｈ、Ｄ、Ｎｅａｒ
ｙ、Ｄ、Ｊ、Ｔｈｏｍａｓ及びＡ、Ｎ、　Ｄａｖｉｄｓ
ｏｎ＋Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、＋　４０　（１９８
５）第５０５−５０９頁；　Ｅ、　ＲＯｂｅｒｔ８１　
Ａｎｎ、　ＮｅｗＹｏｒｋ　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　（
Ｆ、　Ｍａｒｏｔｔ　５ｉｎｅｘ及びＣ１′。

Ｍｅｒｒｉｌ　編）５９６（１９８２）第１６５−１７
８頁】。更に老化と結びつ（老人性痴呆はＧＮＳに於け
るＡｃＧｈ　活性の減少にどうも関連しているらしく、
同様に減少した学習及び記憶機能は中枢ＡｃＧｈ−系の
減少機能と関係している。

（ｐ、Ｓ−Ａｎｄ１３ｒ８０ｎ及びり、　Ｈａｎｂｒｉ
ｏｈ＋　Ａｎｎ、　Ｒｅｐ＊Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、、　
１６（１９８１）第５１−６０頁。

したがって中枢Ａｃ、Ｃｈ　系の興奮な可能にする剤の
投与は、この様なＡｃ０ｈ−系機能不全に関連する疾病
の治療的処置に関し研究及び調査されている。ＡｃＧｈ
受容体、　Ａｃｃｈｆ′ｌｌ：Ｊ物ηを活性化しうる化
合物が先ず重要である。しかしＡｃＧｈそれ自体な含む
もつと公知のＡｃＣｈ　作用物置は第４級アンモニウム
基ｔ＠有し、したがってこわらの化合物は末梢に投与後
容易に血液−脳一関門（ＢＢＢ）に浸透する。この結果
としてこの様な化合物はＣＮＳに於いてＡｃＣｈ　受容
体に到達するのではな（、はとんどもっばら末梢のＡｃ
０ｈ受容体を活性化する。この受容体は上述の疾病に［
柑係セずに１種々の予期されない作用を引き起こす。

アレコリン（メチル１−メチル−１，２，５，６−テト
ラヒドロピリジン−５−カルボキシレート）はＡｃＣｈ
　作用物語であり、これは第４級アンモニウム基を含有
し１ぷい。アレコリンは第三級アεンであり、アレコリ
ンは末梢に投与後ＩＩＢＢに浸透することができる。し
かしアレコリンのエステル基は極めて迅速に生体内で加
水分解され。

アレコリンは末梢に投与後極めて弱いかつしばしば無視
される中枢作用ン有する。

今や木兄町名は驚くべきことに式（１）なる新規化合物
が極めて有効なＡｃＣｈ　作用物り活性ケ有することン
見い出した。この化合物の着想にあたり次の因子が極め
て重戟である： １ン５−アルコキシインオキサゾール単位は同一のアル
コキシ基ン有するエステル基と共に等配電子性である。

エステル基に対、比してそれぞれの３−アルコキシイン
オキサゾール４％位は生理学的条件下で加水分解されな
い。

２）　ｐＫａ値は生理学的ｐＨイｊ［（ｐＨ７，１−７
，４）に匹敵できる。このことは化合物の末梢的に投与
される薬用量のかなりの部分が血流中融合された形で存
在し、その結果として化合物は確実［ＢＢＢ［極めて迅
速に浸透することな示す。

史に式（１１なる化合物は治療上有効な薬用量に比較す
れば極めて低い毒性を有する。

本発明はまた式（１１なる化合物Ｊと非毒性有機又は釘
機酪とで形成される薬学的に妥当な椙を包含する。この
様な塩は容易に従来技術による方法によって製造さ第１
る。環基を有機又は無機酸の計Ｗ月、と水と混和しうる
溶剤、たとえばアセトン又はエタノール中で反応させ、
濃縮及び冷却によって塩を単離しあるいは過剰の酸と水
と混和しえない溶剤、たとえばエチルエーテル又はクロ
ロホルム中で反応させ、直ちに所望の塩を分＾１＃する
。この様な有機塩の例はマレイン酸。

フマール酪、安息香酸、アスコルビン酸、−エンボニン
酸、コノ１り酸、シュウ酸、ビスメチレン−サリチル酸
、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酊酸、プロ
ピオンｎ、尚石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸
、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイヒ酸、シトラコン
酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、〕くルミチン酸、
イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グル
タミン酸、ベンゼンスルホン酸及びテオフィリン市酸並
びに８−ハロテオフィリン。

たとえば８−プロモーテオフィリンとの塩である。この
様な無機塩の例は塩化水素醒、臭化水素酸、スルフィン
酸、ステアリン酸、リン酸とができる。この方法は従来
技術である。

Ｒ４が水素原子でない場合１式（Ｉ＋なる化合物７２つ
の鏡像異性形に分離することができる。同様にＲ２が二
重結合を有する場合１式（１１なる化合物はＥ−及びＺ
−型で存在する。本発明はすべての鏡像異性体及びその
混合物並びに２つのＥ−及びＺ型及びその混合物乞包含
する。

本発明に於て２アルキル基”は直鎖状又は分枝状Ｃ１−
Ｃ６アルキル基、を示し、たとえばメチル−、エチル−
、フロピルー、インプロビルー、ブチル−１℃−ブチル
−、ベンチルー又はヘキシル基である。アルキル基のう
ち低級アルキルノとが好ましい。′低級アルキル基１は
直鎖状又は分枝状ａ、−Ｃ４アルキル基を示し、たとえ
ばメチル−、エチル−、フロピルー、インプロピルー、
ブチル−又はｔ−ブチル基である。′アルケニル基１は
二重結合を有する直鎖状又は分枝Ｂ　ｃ、−ｃ６アルキ
ル基ン示し、たとえば２−プロベニルー、２−ブテニル
−１２−ペンテニル−１２−へキセニルー、２−メチル
ー２−グロベニルー又は５−メチル−２−ブテニル基で
ある。

−アルキニル基１は三重結合ン有する直鎖状又は分枝状
ｃ５−０６アルキル基を示し、たとえば２−グロビニル
ー％２−ブチニル−１２−ペンチニル−１２−ヘキシル
−又は４−メチル−２−ペンチニル基テする。′フェニ
ルー低級アルキル基“はフェニル基によって順繰りに置
換された低級アルキル基（ここで定義した様なもの）を
示す。好ましいフェニル−低級アル、キル基はベンジル
−，１−及び２−フェニルエチル−１１−，２−Ｂｒ−
びｓ−フェニルプロピル−及ヒ１−メチルー１−フェニ
ルエチル基である。フェニル基がハロゲン原子、低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基によってＩ！換されてい
る場合、それらはモノ−又はジー又はトリーｔｅ　４’
Ａされていてよ（、それらがジー又はトリー置換されて
いる場合、置換基は同−又は異っていてよい。

”低級アルコキシ基１は低級アルキル基を付加さ」１だ
オギシン示す。好ましい基はメトキシ−及びエトキシ基
である。１ハロゲン原子１１はＦ。

Ｃ１，Ｂｒ又はＩを示す。Ｃ／及びＢｒが好ましい。

好ましい式（１１なる化合物はたとえば特に次のもので
あ７）： ５−メトキシ−４，５，６，７−チトラヒドロインオキ
サンロ［４，５−Ｃ〕ピリジン（０−メチル−ＴＨＰＯ
ン。

５−エトキシ−４，５，６，７−チトラヒドロインオキ
サゾｏ　［４，５−ｃ］ピリジｙ　（０−エチル−ＴＨ
ＰＯ）。

５−プロポキシ−４，５，６，７−チトラヒドロインオ
キサゾロ（４，５−ａ〕ピリジン（０−プロピル−ＴＨ
ＰＯ）　。

３−インプロポキシ−４，５，６，７−チトラヒドロイ
ンオキサゾロ［４、５−Ｃ］ピリジン（０−イングロピ
ル−ＴＨＰＯ）　。

５−ベンジルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ンオキサゾロ［４，ｓ−ｃ］ピリジン（Ｏ−ベンジル−
ＴＨＰＯ）　ｔ ５−メトキシ−５−メチル−４，５，’６．７−チトラ
ヒドロインオキサンロ［４，５−Ｃ］ピリジン（０，５
−ジメチル−ＴＨＰＯ）　。

５−エトキシ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，ｓ−ｃ］ピリジン（０−エチ
ル−５−メチル−ＴＨＰＯ）　。

Ｓ−プロポキシ−５−メチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン。

５−インプロポキシ−５−メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｇｌピリジン。

５−ベンジルオキシ−５−メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン。

５−（４−クロロベンジルオキシ）　−４，５，６，７
−テトラヒドロインオキサゾロ［４、５−Ｃ］ピリジン
！ ５−（４−メチルベンジルオキシ）　−４，５，６，７
−テトラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ’］ピリジ
ン１ ５−（４−メトキシベンジルオキシ）−４，５，６゜７
−テトラヒドロインオキサゾロ［：４，５−Ｇ］ピリジ
ン。

ｓ−＜ａ−クロロベンジルオキシ）−５−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｇ
］ピリジン。

５−（４−７１チルペンジルオギシ）−５−メチル−４
，５，６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［４，５−
（］ピリジン。

５−（４−メトキシベンジルオキシ）　−５−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［４，５
−Ｇ］ピリジン。

５−メトキシ−５−エチル−４，５，’６．７−チトラ
ヒドロインオキサゾロ［４’、５−０’ｌピリジン（〇
−メチルー５−エナルーＴＨＰＯ）。

５−エトキシ−５−エチル−４，５，ｂ、７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ〕ピリジン。

５−グ四ボキシー５−エチル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインオキサゾロ（４，５−０ピリジン。

５−インプロボキシー５−エチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ［４，５−０］ピリジン。

３−ベンジルオキシ−５−エチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ（４，５−０）ピリジン。

５−メトキシ−５−プロピル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン。

５−エトキシ−５−プロピル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインオキサゾロ（４、ｓ−ｃ〕ピリジン。

Ｓ−ベンジルオキシ−５−プロピル−４，５，６，７−
テトラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ’］ピリジン
。

３−メトキシ−５−インプロピル−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ（４，５−Ｃ）ピリジン。

５−エトキシ−５−インプロピル−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ［４，ｓ−ｃ］ピリジン。

５−メトキシ−５−ブチル−４，５，’６．７−チトラ
ヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン。

５−エトキシ−５−ブチル−４，’５，６．７−チトラ
ヒドロインオキサゾロ（４，５−Ｇ）ピリジン。

６−メドキシー５−ベンジル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインオキサゾロ（４，５−０３ピリジン（〇−メ
チルー５−ベンジルーＴＨＰＯ）　。

５−エトキシ−５−ベンジル−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインオキサゾロ（ａ、５−Ｃ）ピリジン。

６−メドキシー５−（４−クロロベンジル〕−４４，５
，６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］
ピリジン。

５−メトキシ−５−（４−メチルベンジル）−４，５，
６，７−テトラヒドロインオキサゾロＣ４，５−Ｃ〕ピ
リジン。

５−メトキシ−５−（４−メトキシベンジル〕−４，５
，６，７−テトラヒドロインオキサゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジン。

５−ブトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインオキ
サゾロ〔４，５−ｌピリジン（０−ブチル−ＴＨＰＯ）
。

５−インプトギシー４．５，６．７−チトラヒドロイン
オキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン（０−インブチル−
ＴＨＰＯ）　。

３−アリルオキシ−４，５，６，７−テトヲヒドロイン
オキサゾロＣ’５５−Ｃ］ピリジン（Ｏ−アリル−ＴＨ
ＰＯ）　。

５−（２−ブテニルオキシ）　−４，５，６，７−テト
ラヒドロインオキサゾロ（４，５−０１ピリジン（〇−
クロチルーＴＨＰＯ）　。

５−（２−プロピニルオキシノ−４，５，６，７−テト
ラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン（０−
プロパルギル−ＴＨＰＯ）　。

５−アリルオキシ−５−メチル−４，５，６，７−テト
ラヒドロインオキサゾロ（４，５−Ｇ）ピリジン。

３−（２−ブチニルオキシ）−５−メチル−４゜５．６
．７−テトラヒドロインオキサゾロ（’ｔ５−ａ〕ピリ
ジン。

５−（２−プロピニルオキシ）−５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ〕ピ
リジン。

５−メトキシ−４−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−Ｏｌピリジン。

５−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン。

５−メトキシ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン（０，７−
シメチルーＴＨＰＯ）　。

３−インプロポキシ−７−メチル−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン。

３−アリルオキシ−７−メチル−４，５，ｂ、７−テト
ラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン。

５−（２−プロピニルオキシ）−７−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［４，ｓ−Ｃ〕ピ
リジン。

５−メトキシ−５，７−シメチルー４．５，６．７−テ
トラヒドロインオキサゾロ［４，５−０］ピリジン。

及びその塩。

特に好ましい化合物は次のものである：５−メトキシー
４，５，６．７−テトラしドロインオキサゾロ［４，Ｓ
−Ｃ］ピリジン。

５−エトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロインオキ
サゾロ（４，５−Ｃｉ）ピリジン。

５−メトキシ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン。

３−エトキシ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジン。

５−メトキシ−７−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−０］ピリジン。

５−アリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイン
オキサゾロ（ａ　、ｓ−ｃ〕ピリジン。

５−（２−ブテニルオキシ）　−４，５，６，７−テト
ラヒドロインオキサゾロ［４，５−０］ピリジン。

５−（２−プロピニルオキシ）　−４，５，６，７−テ
トラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｇ］ピリジン及び
その塩。

式（１１なる化合物は本発明に従って次の様に製造され
る： ａＪ　次式（ＩＩＪ （式中Ｒ４は上述の意味を有し、２はアミノ−保護基で
あり、たとえば加水分Ｗｔ又は水素化によって容易に離
脱する。） なる化合物と次式（Ｉｌｌ Ｒ２−Ｘ　（ｒｌ珍 （式中Ｒ２は上述の意味を有し、Ｘは遊離基であり、加
水分解又は水素化によって基Ｚン離脱する。〕 なる化合物とン反応させるかあるいは ｂ）次式（５） （式中Ｒ４，Ｘ及び２は上述の意味ン４１°する。〕な
る化合物と次式（ＶＩ ２−　ＯＲ （式中Ｒ２は上述の意味ケ有する。〕 なるアルコールとを反応さセゐかあるいはり　式（Ｉ）
（式中Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２及びＲ４は上述の意
味を有する。〕　なる化合物と次式（ｖＩ） ３（ｖｌ （式中Ｒ３は水素原子、アルキル基又はフェニル基−こ
ねはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基によって置換されていてよい−、又はフェニル−低級
アルキル基−そのフェニル基はハロゲン原子、低級アル
キル基又は低級アルコキシ基によって置換されていてよ
い−である。］なるアルデヒドとを還元剤の存在下に反
応させるかあるいは ｄ）式（Ｉ）（式中Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２及びＲ
４は上述の意味ン有する。〕なる化合物と次式（頂 １ Ｒ５−０−Ｘ　（Ｖｌｌ （式中Ｒ３及びＸは上述の意味ン有する。）１よる化合
物と反応させ１次式− １ １よる得られた化合物を還元剤（たとえばリチウム、ア
ルミニウムヒドリド、ジポラン、シアノボロヒドリド等
々）を…いて還元するかあるいは ｅ）次式（酌 （式中６は水素原子又は基Ｒ２の意味をイｊし、Ｒ４は
上述のパ味ン有する。） なる化合物と式（則（式中Ｒ２及びＸは上述の意味ｙｔ
４する。）なる化合物とを反応させ、その後形成された
式（１１なる化合物乞遊離塩基と５して又はその非毒性
の薬学的に妥当な酸付加塩として及び川望の場合単１４
１ｔさ第１た個々の異性体として単１催する。

式ｆＪＩ）及び（Ｉη中の２はたとえば％に次のもので
ある： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル。

ベンジルオキシカルボニル、４−クロルベンジルオキシ
カルボニル、トリチル、ホルミル又はアセチル。

４離基Ｘの例としてクロル−、ブロム−、ヨード−原子
が挙げられる。

方法（ａｌに於て反応ン溶剤、たとえばアセトン。

低級アルコール、トルエン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で塩基、たとえは炭酸カリウム。

金属水素化物、第三アばン又は金にアルコラードの存在
下に夾飽するのが好ましい。反応は０℃ないし溶剤の沸
点の温度で及び１−９６時間の曲で行われる。基２の離
脱を公知方法で、たとえは加水分解又は水素化によって
行うことができる。次いで所望の場合圧は基Ｒ，ン方法
（ＣＪ又は１（１１０１つによって導入することができ
る。

方法（ｂ）に於て反応を常法で０〜５０％水ン含有イン
含有ができる式（Ｖｌなるアルコールの過剰を有する溶
液中で及び塩基、たとえば金属−水酸化物又は金属アル
コラードの存在下で実施する。

反応温度は一般に０〜１５０℃の範囲に、好ましくは０
℃ないし式（Ｖｌなるアルコールの沸点の範囲にある。

多（の場合特に反応混合物が水を含有する時、アミノ−
保霞基２を反応の間加水分解によって離脱する。これと
は別に基２を公知方法で、たとえば加水分解又は水素化
によって離脱することができ、次いで山川の場合には基
１１．乞方法（Ｃ）又は（ｄｌの１によって導入するこ
とができる。

方法（Ｃ）に於て反応を還元剤、たとえばギ酸。

ジボラン又はシアノボロヒドリドの存在下溶剤。

タトエハエーテル、メタノール、クロロホルム又はジオ
キサン中で一２０℃〜１００℃の温度で実施する。

方法（ｄｌに於て式（慣なる中間体２主に単離しない。

しかし所望の場合は単離してよい。

別に反応混合物中に形成される式（頃なる化合物ン単離
セずに還元剤、たとえばリチウム、アルミニウムヒドリ
ド、ジボラン又はシアノボロヒドリドで処理することが
できる。反応は不活性溶剤、たとえばエーテル、トルエ
ン又はジオキサン中で一２０℃ないし溶剤の沸点の温度
で行うことができる。

方法（θ）に於て反応乞溶剤、たとえばアセトン。

低級アルコール、トルエン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド中で塩基、たとえば炭酸カリウム。

金槙−水酸化物、第三アミン又は金属アルコラードの存
在下に実施するのが好ましい。反応は０℃〜溶剤の沸点
の温度でかつ０へ９６時間の間に行われろ。

本発明はまた式（１１なる化合物を製造するための新規
中間体に関するものである。

新規中間体は式００である。

（式中２及びＲ４は上述の意味ン有し、ＸＩはクロル−
ブロム−又はヨード原子である。〕式（ｙ３７よる化合
物は式慎 なる化合′吻とハロゲン化剤、たとえばオキシ塩化リン
五塩化リン、オキシ臭化リン又ヨードとリンとの混合物
との反応によって製造することができる。及応乞一般に
溶剤としてハロゲン化剤の過剰を使用して製造する。し
かし不活性溶゛剤、たとえばクロロホルム又はトルエン
中で実施することもできる。反応温度は室温１．ｃいし
ハロゲン化剤の沸点又は溶剤娑使用した場合、溶剤の沸
点であるのが好ましい。　４ 抽々の中間体及び式＋１１の化合物の製造は反応式で下
記に示す。

化合物６ないし化合物７及び８の反応は図から明らかな
様にジアゾメタンを用いて実施することができる。この
反応は構造が示された重水素で１ｑ換して識別される化
合物の製造に関する文献に記載さ第１ている。しかしメ
チラート化剤としてジアゾメタンを使用することはこの
剤の毒性及び爆発性性質の点で極めて危険であシ。

小さい実験室規模でしか適用できない。

中間体及び式（１１なる化合物の製造は次に例によって
説明するが、これによって駆足されない。

番号は反応式中の番号を引用し１次に参考として文献ヶ
挙げる。

１、Ｓ、　ｌＪｏｒｏＳａｗａ、　Ｂｕｌｌ、Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ　５１（１９５８ン１４１８
−４２２頁。

２、Ｐ、　Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒａｅｎ　ａｎ
ｄ　Ｈ，Ｈｊｅｄｓ。

Ａｃｔａ　Ｃｈｅｍ、　５ｃａｎｄ、　Ｂ　２８（１９
７４）　、第５５５−５５８頁。

Ｐ、Ｋｒｏｇｏｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ、Ｊ、Ｓ、Ｊ
ｏｈａｎｓａｎａｎｄ　Ｅ、Ｆａｌｃｈ、Ｊ、Ｌａｂｅ
ｌｌｅｄ　Ｏｏｍ　ｄ、１９（１９８２）、第６８９−
７０２頁。

２−Ｌ１Ａ／）＋４又は８２　Ｈ６＋　７例１ １．２−ジクロロエタ７（５００ｍ１）中に１１（１６
０Ｊ　：　０．５２モル）及びメチルクロ胃ホルマート
（１７２７９：　１．８モル）ｔ−壱する溶液を７時間
還流する。蒸発した反応混合物を蒸留して２（ｎ＝Ｍｅ
）が得られる（１４０，９：９８％）、沸点ｊ　６２−
１６４　Ｕ　／　４層ｍＨｇ、分析値（Ｃ，２Ｈ２，０
６Ｎ）　Ｃ、Ｈ、Ｎ 例２ この化合物を２（ｎ＝Ｍｅ）に対して記載した様に１’
（３０，７Ｉｉ；　０，１モル）、エチルクロロホルマ
ー）　（５４，３，９；　Ｏｊモル）及び１．２−ジク
ロロエタン（１ｏａｄ）を使用して合成する。ｚ（ｎ＝
ｇｔ）がイむられる（２５．６Ｆ；”％）、沸点１７０
−１ＢＯｃ／２，５−５−５１Ｈ’Ｃ，，５Ｈ２３０６
Ｎ）　Ｃ、Ｈ、Ｎペリジニ ナトリウム（２，２＃　；　０，０９４モル）及びエタ
ノール（１７，４，９；　０，３８モル）から製造され
たナトリウムエトオキシドをトルエン（５０へ酎）中に
有する懸濁液に２（ｎ＝Ｍａ）（２６ｇ；　０．０９４
モル）（（２５Ｕで攪拌しながら滴下加える。混合物を
１２０Ｃに４５分間加熱し、２５Ｕで１６時間放置して
沈殿物を濾過によシ酢酸エチルで洗滌する。水（１００
ｍＡ）ＤｉＭヲ有する溶液にジクロロメタン（１００１
１Ｉえ、ＯＣで攪拌しながら塩にφ魂酸（２５ｍｔ；４
Ｍ）を加える。２層を分離し、水性層を２回ジクロロメ
タン（１００ｍＡ）で抽出し、−緒にされた有様層を乾
燥しくＭｇ５Ｏ４）、減圧で蒸発してＴＬＧ−純粋な粗
製の５（ｎ＝ｕｅ）が得られる（　１５．４９　）　Ｃ
溶離剤：トリエンー酢酸エチル−酢酸（４９：　４９　
：　２　）　；　ＲＦ：０，４３　］。沸点１４１−１
４２Ｃ１０，９鵡Ｈｇ。

例４ 化合物５（ｎ＝Ｅｔ）を２　（Ｂ＝　Ｅｔ　）　（２７
，２１／　；　０，０９４モル）を使用して３（Ｒ＝Ｍ
（１）で記載した様に合成する。ＴＬＣｔ−純粋な粗製
の５（ｎ＝３）が得られる（　１５．９１　）　（溶離
剤ニトリ！ンー＃酸エチルー酢酸（４９：　４９　：　
２）；　１１Ｆ：　０．４６　）沸点１３０−１３８Ｃ
１０，６ｍＨｇ。

例５ これらの化合物を共沸溶剤としてベンセンの代シにトル
エンを便して処理方法２とＩｔ＝Ｊ様に製造する。

４　（Ｒ＝Ｍθ）沸点１６０−１６２ｔ？１０，４肪Ｈ
ｇ４（ｎ＝ｇｔ）沸点ｉ　５２−１５６　Ｃ／　０，２
＋ｒｍＨｇ例６ メタノール（１１０１ＭＡ）中にヒドロキシルアミンヒ
ドロクロリド（１５ｊ　９　：　０．２２モル）をイノ
する粘液［４０Ｃで２分１１」Ｊナトリウム（５０１；
　０，２２　％ル）及びＪ　タ／　−ル（５５ｍｌ　）
　カら＆ｉ造されたナトリウムメトオキシドの浴蔽を加
える。１７Ｕに混合物を冷却してメタノール（２０ａｕ
）中に４　（ｎ＝Ｍｅ）　（３ｑ、７　ｔｌ　；　ａ１
ｓモル）′Ｊｔ鳴する溶液を、次いで５分間です）　Ｉ
Ｊウム（５，０！！；　０．２２モル）及びメタノール
（５５ｍＡ）から！８！造されたナトリウムメトオキシ
ドの溶液を〃ｕえ、混合物２６日曲２５Ｃで放ｆｉｔ工
する。エタノール（６Ｃｍ／Ｖ）及び塩化アセチル（１
８，５＃　；　Ｏｊ　３モル）から製造されたエタノー
ル−酢酸エチル中に坊化水素を肩する溶液を攪拌下加え
る。この院加の量温度を２０Ｕ以下に保つ。濾過された
反応混合物を蒸発し、油状の残渣を酢酸エチル（１−５
０１）中に溶解する。混合物を濾過し、５Ｃで４日曲放
置する。

その後５　（ｎ＝Ｍｅ）　（２７，９９；７４％）を結
晶として単離する。融点１６２−１０００例７ タール（ｓ；ｒ＋＝ｇｔ） 化合物５（ｎ＝Ｅｔ）を５（ｎ＝Ｍｅ）について記載し
た様に４（ｎ＝ｇｔ）（ａ３−１ｇ；ｏ、１ｓモル）を
使用して合成する。５（Ｒ＝Ｅｔ）（５０，１１／　：
　７３％）融点１３４．５−１３６．５例８ 化合物６（ｎ＝Ｍｅ）７に前述の処理２に準じて合成す
る。融点１５５．０−１５６ｊ　Ｕ。

例９ 化合物６　（Ｒ＝　Ｅｔ）をＡｉＩ述の処理２に準じて
合成する。融点１１８．０−１２０，５　ｔｌ：。

例１０ 化合物８（ｎ＝Ｍｅ）及び７（ｎ＝Ｍ６）を６（ｎ＝ｕ
ｅ）　（１０，２ｙ　；　ｏ、ｏ　ｓ　１モｙ）を用い
て最初の３つの例とｒＩＯＩ＆に合成し、クロマトグラ
フィーで分離する。ａ　（ｎ＝Ｍ＋９）　（５，７０９
＝５２％）、融点５５−５７Ｃ：＆び７（ｎ＝Ｍ６）（
４，６０９：　４２呪′）、融点６４Ｃ（酢酸エチル−
軽石油）が得られる。分析値（０９Ｈ１２０４Ｎ２）（
ｉ、Ｈ，Ｎ。

例１１ ルー５−オキソ−２，３，４，５，６，フーヘキサヒド
ロイツオキサゾロ［’＋ｓ−Ｃ］ピリジンー５−カルボ
エーテル（ｓｏＷｌｔ）中に６　（Ｒ＝　Ｋｔ）　（８
，２５１／　；　０．０３９モル）を有する懸濁液にＮ
−メチ７ｔ、　−Ｎ−ニトロ／−４−）ルエンスルホン
アミド（１７ｊ　、９’　；　０．０８０モル）から製
造されたジアゾメタン（約２．５０．９　：　０．０６
０モル）を鳴するエーテル溶液を攪ＰＩ’　Ｌながら加
える。２時曲指拌した後、残存するジアゾメタンを分解
する（ギ酸）。ＴＬＣｉ（溶離剤：トルエンー酢酸エチ
ル（１：１））が２つの成分の存在を蒸発した反応混合
物中に示す（Ｒ，０，４４及び０．０す。

２つの成分、８　（Ｒ−＝　Ｅｔ）及び７（Ｒ＝Ｅｔ）
夫々にカラムクロマトグラフィー（ＣＣ，）によって分
離し〔溶離剤：トルエンー酢酸エチル（３：２）〕、Ｂ
（Ｒ＝Ｅｔ）（５，６０１：６４％）、融点４ａ−ｓＯ
ｔｌ；’（）ルエンー軽石油）。分析値（ｃ、。Ｈ７４
０３Ｎ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ及び７（Ｒ＝Ｅｔ）（３，００Ｉ
ｉ；　３４％）、融点９６−９７Ｃ，分析値（０，。Ｈ
４４０４Ｎ２）、Ｃ、Ｈ、Ｎ　ｔｌ−生じる。

例１２ 方法１： この化合物を８（Ｒ＝Ｍｅ）から最初の３つの例と同様
に合成する。９の塩酸塩も８（Ｒ＝Ｅｔ）から８　（Ｒ
＝　Ｍｅ）３を基体とする処理法と同様に８（Ｒ＝Ｅｔ
）（５４０９：０，０２６モル）及びメタノール性水酸
化カリウム（ｓ４ｄ：４ｕ）を使用して合成する。３時
間の還流後、反応混合物を混合して９　、　ＨＣＩ　（
３，７５，９：　７７％）−融点１９１Ｕ（分解）が生
じる。

方法２： 化合物を１２　（Ｒ＝Ｅｔ　、　Ｘ＝Ｃ１）から直接合
成する。水（ｏ、１ｓｍｊ）及びメタノール（４ｍｌ　
）中に水酸化カリウム（３ｏＯＩｎ９：０．００５モル
）を有する溶液中［１２（Ｈ＝ｇｔ、ｘ＝ｃ／）？含有
する溶液全３時間還流する。氷酢酸（０，０２３ｒｄ）
を加えて反応混合物を減圧で蒸発する。水酸化カリウム
（５ｄ；２Ｍ）の水溶液を力りえて混合物をクロロホル
ム（３Ｘ５０ｍ）で抽出する。−緒にされ、乾燥された
（ＭｇＳＯ４）かつＰ遇されたクロロホルム層に酢酸エ
チル（５ｍｇ；１．３Ｍ）中に塩化水素を１する溶液を
加える。１５　、ＨＣ１！（Ｒ２＝Ｍｅ　）の結晶１５
〜；２６％を単離し、これは１９１Ｃで分解溶融する。

例１３ オキシ塩化リン（６麻）中に７（Ｒ＝Ｅｔ）（６７８〜
；　０．００３モル）を有する沿ｇを１００Ｃで４８時
間加熱する。暗色溶液を蒸発する。水（ｓｏｍ）の添加
によって混合物を酢酸エチル（２×７５１１Ｌｌ）で抽
出する。−緒にされた有機層を炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液で洗滌し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発して油状
物を生じる。ａａ溶離剤ニトリエン−＆ｐＨエチル（５
：１）は１２　（Ｒ＝Ｅｔ　、　Ｘ＝Ｃ１）を住じる（
２７６〜＝４０％）、融点４Ｏ−４２Ｃ（トルエン−軽
石油）、分析値（Ｃ，Ｈｌ、０３Ｎ２Ｃｊｌ）　Ｃ。

Ｈ，Ｎ、Ｏ／。

例１４ 化合物９　、　ＨＣＩ　（３８１〜；　０．００２モル
）を水（５紅）中に炭酸カリウム（５５３〜；０．００
４モル）奮有する溶液で加熱し、混合物全クロロホルム
（３Ｘ１ｓｍａ）で抽出する。−緒にされかつ乾燥（Ｋ
２ＣＯ２）されたクロロホルムＲ６を減圧で蒸発し、残
渣を乾燥ピリジン゛（１，５ｍｌ　）中に溶解する。無
水酢酸（ｏ、７５　ｘｔｌ　）を加えて溶液を１００Ｃ
で１５分間加熱する。減圧で蒸発して水（１ｓｍｔ）を
油状残渣に加え、混合物？クロロホルム（ＳＸ１５ｗｒ
ｔ）で抽出する。

−緒にされ、乾燥（ＭｇＳＯ４）され、ｒ過さｉｔたク
ロロホルム層會蒸発してＴＬＯ−純粋（溶離剤：酢酸エ
チル）な粗＆１３−メトキシー５−アセチル−４，５，
６，７−チトラヒドロイソオキサゾロ［４，５−Ｃ）ピ
リジン（４３３グ）を生じ、それから分析試料を結晶化
しく＠（石油）、純粋な化合物を生じる。融点４Ｏ−４
２ｃ、分析値（Ｃ９Ｈ１２０３Ｎ２）　、Ｃ、Ｈ、Ｎ、
乾燥エーテル（６厩）中に粗製５−メトキシ−５−アセ
チル−４゜５、６．７−チトラヒド四イソオキサゾｏ　
［４，５−Ｃ］ピリジン（３９２ダ；約０．ＯＱ　２モ
ル）を有する溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（６
０４〜；　Ｊｏ　０３モル）を加える。混合物を１時間
還流し、その抜水（２ｍｊ）及び次いで水酸化ナトリウ
ム水溶液（１ｍ；３３％）をカＩＪえる。エーテルノ曽
を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、ｆ１過し。

【１゛醇エチル（５，ｒｎｔ　；　１，５　Ｍ　）中に
塩化水床を有する溶液を加えて、９　、　ＨＯ１！を基
体とする１　０゜ＨＯ２（Ｒ１＝＝　Ｅｔ　）　（１０
５〜；２４％）を生じる＠融点１ａｏｃ（分解）、分析
値（Ｃ，Ｈ７５Ｎ２Ｃ１りＣ，Ｈ，Ｎ、Ｃ／。

例１５ アセトン（４００ｍ）中ＪＣ６（Ｒ＝　Ｍｅ）（９，９
２１！：ｓｏミリモル）を肩する溶液に炭酸カリウム（
１７，３ｇ；　１２５ミリモル）を加え、混合物を５０
Ｃで１時間攪拌する。この温度でヨウ化メーＩＦ−ル（
９，４ｍｔ　；　１５０ミリモル）？１１−簡下加え、
混合物を２０時１ｕＪ撹拌する。反応混合物をｒ過し、
ｒ液を減圧で蒸発する。残６シに水（５ＯＮ）を加え、
混合物をクロロホルム（３Ｘ４０威）で抽出する。−緒
にされた抽出物を乾燥し、減圧で蒸発する。生じた黄色
油状物は２つのＯ−メチル−及びＮ−メチル−アルキル
化された出発化合物を含有する。２つの化合物をＣＣに
よ）溶離剤としてシリカゲルとトルエン−酢酸エチル混
合物を使用して分離する。８（Ｒ＝Ｍｅ）（２，４４１
１；　２３％）を含有する最・初の留出物を集める。融
点５８−６０Ｃ０ 例１６ アセトン（６００ｍ）中に６　（Ｒ＝　Ｍｅ）（９，９
２Ｉ；５０ミリモル）を有する溶液に炭酸カリウム（１
７，５１９；　１２５ミリモル）を加え、混合物ｔ−５
ｏｃｔ’ｃ１時間攪拌する。この温度でアセトン中に臭
化エチル（１１，５ｍｔ：　１５ミリモル）を有する溶
液を滴下加え、混合物を２０時間撹拌する。反応混合物
を１過し、ｐ液を減圧で蒸発する。残渣に水（４０鮮）
を加え、混合物を１時間案温で撹拌し、白色結晶質固体
（７，０１１；６２％）として１５（Ｒ＝Ｍｅ”、Ｒ２
＝Ｅｔ）が生じる。シクロヘキクンから７ｆＪ結晶し、
分析上純粋な生成物が生じる。融点９５−９８　ｒ０例
１７ １　Ｓ　（Ｒ＝Ｍｅ　；　Ｒ２＝クロ上ビル）を土ｇｔ
例１６と同様に合成するが、臭化エチルの代シに臭化プ
ロピルを使用する。粗生成物の収率は５６％である。リ
グロインから再結晶して分析上純粋な生成物を住じる。

融点４１３−５２　ｔ；。

例１８ ジル） １３　（Ｒ＝Ｍｅ　；　Ｒ２＝ベンジル）を上記例１５
と同様に合成するが、ヨウ化メチルの代りに臭化ベンジ
ルを使用する。粗製１３　（Ｒ＝Ｍｅ；Ｒ２＝ベンジル
）を油状物として２４％の収率で単〃プ°る。’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ／ｘ）；　７，４５　（５Ｈ、ｓ　）。

（ｚ　ｓ　（２Ｈ、Ｓ　）　、　ａ、ｓ　ｓ　（２Ｈ、
ｍ　）　＋３．７５　（３Ｈ、ｓ　）　、　５，７５　
（２Ｈ、乱されたｔ　）　、　２．７５　（２Ｈ、ｍ　
）。

例１９ メタノール（２０ｍ）及び水（４μ）中Ｋ”　（Ｒ＝　
Ｍｅ　ｐ　Ｒ２”−Ｆｔ　）　（１−７１１；　７−５
　ミ　リモル）及び水酸化カリウム（４，０，９；　７
６ミリモル）を有する醒液を１時間還流する。混合物を
減圧で蒸発する。水（１０計）の添加によって残渣をク
ロロホルム（３Ｘ　３０１Ｌｔ）で抽出する。乾燥後、
クロロホルムを蒸発し、２Ｎ塩化水素酸の過剰を加える
。混合物を減圧で蒸発し、残渣をアセトニトリルから再
結晶し、分析上純粋な１５　（Ｒ，＝Ｈ；Ｒ２＝Ｅｔ）
　（９６６Ｉｎｇ；６２％）を生じる、融点１９０−１
９３ｔａ例２０ １５　（Ｒ，＝Ｈ；Ｒ２＝プロピル）全上記例１９と同
様に合成するが、出発材料として１３（Ｒ＝Ｍｅ：Ｒ２
＝グロビル）を使用する。分析上純粋な１５（Ｒ，＝Ｈ
；Ｒ２＝プ四ビル）の収率は５９％である。融点１８４
−ＩＥ１６ｔ？０例２１ １５（ＰＩ、＝Ｈ；Ｒ２＝ベンジル）を上記例１９と同
様に合成するが、出発材料として１３（Ｒ＝Ｍｅ；Ｒ２
＝ベンジル）を使用する。分析上純粋な１５　（Ｒ１＝
Ｈ、Ｒ２＝ベンジル）の収率は４９％である。融点１９
０−１９３Ｃ０例２２ ３−メトキシ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−（］ビビリジエラムク　
、　ＨＣＩ　（１−５５，９；　７ミリモル）を水（１
５ｍｌ　）中に炭酸カリウム（１，３８，９；１０ｅリ
モル）を有する溶液にカロえ、混合物をクロロホルム（
３ｘ　１ｓｄ）で抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発する
。ギ酸（７Ｍ）及びホルムアルデヒド（７ｍＡ）を不す
る５５％水溶液を残渣に加え。

混合物を１００Ｃで１時間攪拌する。反応混合物を減圧
で蒸発する。水（１５ｍｊ）中に炭酸カリウム（１，３
８ｐ；１０ミリモル）ヲ有する溶液を残渣に加え、混合
物をクロロホルム（ＳＸ１５ｍｌ）で抽出する。クロロ
ホルムを乾燥し、蒸発し、酢酸エチル（１０ｍ　；　１
３　ミＩ）モル）中に塩酸を有する溶液を残渣に加える
。粗製生成物（１ｊｌＩ！；９１％）を集め、メタノー
ルから再結晶し、分析上純粋な１１（Ｒ１＝Ｍｅ；Ｒ２
＝Ｍｅ　）　（１，０５１；　７５％）を生じる。融点
２１０ｔｌ’０ 例２６ ３−エトキシ−５−メチル−４，５，６，７−テトラ１
７　（Ｒ４＝Ｍｅ　：　Ｒ２−Ｅｔ　）を上ｎ１例２２
と同様に合成するが、出発材料として１５　（Ｒ。

＝　Ｈ：　Ｒ２＝　ｇｔ）を使用する。和製生成物を２
−プロバノールから再結晶し、分析上純粋な１７（Ｒ１
＝助；　Ｒ２＝　Ｅｔ　）　（８ａ％）が生じる。

融点１８０−１８４Ｃ。

例２４ プロピル） 化合物を上記例１５と同様に合成するが、ヨウ化メチル
の代９に過剰の臭化イソプロピルを使用する。粗製１３
（Ｒ＝Ｍｅ、Ｒ２＝イングロビル）を油状物として単離
する。’ＨＮＭＲ（（ＤＯ／、）：４．９５　（Ｉ　Ｈ
、ｍ　）　、　４ｊ　Ｏ（２Ｈ、ｍ　）　。

ｓ、ｙ　ｓ　’ＨＮＭｎ（ｃｎｃｌ、）（５Ｈ、８）　
、　ｓ−ｙ　５　（２Ｈ。

乱されたｔ）、１．３５（６Ｈ，ａ） 例２５ １５（Ｒ５＝＝Ｈ，Ｒ２＝イソプロピル）を上記例１９
と同様に合成するが、出発材料として１５　（Ｒ＝Ｍθ
、Ｒ２＝イングロビル）ｔ−使用する。分析上純粋な１
５（Ｒ＝Ｈ，Ｒ２＝インプ０ビル、）の収率は５７％で
める。融点１８５−８８Ｃ０ 例２６ １３　（Ｒ＝Ｍθ；Ｒ２＝アリル）全上記例１５と同様
に合成するがヨウ化メチルの代シに臭化アリルを使用す
る。粗生成物（融点３９−４ＩＣ）を４０％の収率で単
離する。’ＨＮＭＲ（ｃｎｃ１３）；５．８−６．４　
（Ｉ　Ｈ、ｍ　）　、　５ｊ　−５，６（２Ｈ。

ｍ　）　、　４−７５　（２Ｈ、ｄ　）　、４−３　（
２Ｈ、ｓ　）。

５．７　（５Ｈ、ｔ　）　、２．７　（２Ｈ、ｔ　）。

例２７ １５　（Ｒ２：アリル）を上記例１９と同様に合成する
が出発材料としてｊ　３　（Ｒ之Ｍｅ　＃　Ｒ２−アリ
ル）を使用する。分析上純粋々ｊ　５　（Ｒ２＝アリル
）の収率は７５％でるる。融点１４４−１４５ｃ。

２１２８ メチル３−ブトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ１
３　（Ｒ＝Ｍｅ　；　Ｒ２＝ブチル）全上記例１５と同
様に合成するが、ヨウ化メチルの代シに臭化ブチルを使
用する。ＣＣの代ルに〇−及びＮ−ブチル−アルキル化
された出発化合物を水と２つの化合物との混合物から軽
石油で抽出して分離する。軽石油から粗抽出物を再結晶
して。

分析上純粋な冒頭の化合物全６２％収率で生じる。融点
４１−４２７：。

例２９ １５　（Ｒ２＝ブチル）ｔ−上記例１９と同様に合成す
るが、出発拐料として１５　（Ｒ＝Ｍｅ　；　Ｒ２＝ブ
チル）ｔ−使用する。反応混合物を１５時間還流する。

粗生成物の収率は９２％である。７セトニトリルから再
結晶して、分析上純粋な生成物を住じる。融点１７８−
１８ｐＵ。

例５０ チル） メタノール中にナトリウムメトキシド（５ミリモル）ヲ
弔するだ液に６　（Ｒ＝Ｍｅ）　（１，０１：５ミリモ
ル）を加える。溶液を減圧で蒸発し。

Ｎ、Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１５ｍＪ）、ヨウ化
カリウム（５０ｍ９）及び臭化イソブチル（１−７ｍ１
　；　１５ミリモル）を残故に加える０混合物をａｏＣ
で２０時間撹拌し、減圧で蒸発する。水（１０ｒｄ）を
残渣に〃ａえ、混合物を３回、クロロホルム／２−７′
□ａパノール（３：１）の２０ａｔ割合で抽出する。−
緒にされた抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発する。生じた
黄色の油状物ｔよ２つの０−イソブチル−及びＮ−イン
ブチル−アルキル化された出発化合物を含有する。

水（２ｏｒｎｔ）を油状物に加え、混合物を２回、軽石
油（１００Ｎ）で抽出する。−緒にされた抽出物を水洗
し、乾燥し、蒸発して粗製の１３（Ｒ−Ｍｅ：Ｒ２＝イ
ソブチル）の０−４　ｊｊ（３８％）を生じる。’５ｎ
ａｙＲ：　ａ、ｓ　ｓ　（２Ｈ、８）　。

４ｊ　（２Ｈ、ｄ　）　、　５＋８　（５Ｈ、ｔ　）　
、　２．０５（１）１　、　ｒｎ　）　、　１．ｏ　（
６Ｈ、ｄ）。

例３１ ３−インブチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオ
キサゾ”　［’＋５−Ｃ］ピリジニウムクロライド１５
　（Ｅ１２＝イソブチル）を上記例１９と同様に合成す
るが、出発材料として１３（Ｒ＝Ｍｅ；Ｒ２＝イソブチ
ル）を使用し、反応混合物を１５時間還流する。分析上
純粋な冒頭化合物の収率は６３％である。融点１９５−
１９６ｃ０例３２ １３（Ｒ＝Ｍｅ：Ｒ２＝２−ブテニル）を上記例２８と
同様に合成するが、臭化ブチルの代シに臭化クロチルを
使用する。粗生成物の収率は４１％である。軽石油から
再結晶して、分析上純粋な化合物を生じる。融点６８−
６９　Ｕ０例６３ ウムク日ライド（ｊ５：Ｒ２＝２−ブテニル）１５　（
Ｒ２＝　２−ブテニル）を上記例１９と同様に合成する
が、出発材料として１３　（Ｒ＝Ｍｅ　；　Ｒ２＝　２
−ブテニル）を使用する。メタノール−酢酸エチルーエ
ーテルから１＋結晶して分析上純粋な冒頭化合物を５５
％の収率で住じる。

融点１５６−１５７Ｕ０ 例３４ アセトン（７０ｍ）中に９　、　ＨＣ１！（１，５，９
ニア、９ミリモル）及び炭酸カリウム（２Ｊ　、９　；
２０ミリモル）を市する懸濁液イ５０Ｃで１時間指押す
る。ベンジルクロライド（２，０５ｍ；１７．８　ミリ
モル）を滴下加え、混合物を２ｏ時間５０Ｃで攪拌する
。混合物をシ４逸し、ｅ液を減圧で蒸発する。水（１５
ｍ）を残直に加え、混合物全３回酢酸エチル７０ｔｎ１
割合で抽出する。

−絡されかつ乾燥さｉＬだ抽出物を２０ｍＫ濃縮し、酢
酸エチル中の過剰の塩酸全加え粗製の１７　（Ｒ，＝ベ
ンジル；Ｒ２＝Ｍｅ）を分離する。

メタノール−エーテルから再結晶して、分析上純粋な性
成物を６５％の収率で生じる。融点２０２−２０４Ｃ０ 例３５ ；　Ｒ２＝　Ｈ） 酢酸（７５ＩＩＬｌ）中に臭化水素酸を有する３６％溶
蔽に６　（Ｈ＝Ｍｅ）　１０Ｊｉ’　（５０モル）を加
え、浴液を暗所で８日間放置する。反応混合物を減圧で
蒸発し、メタノールから残渣を再結晶して分析上純粋な
冒頭化合物の８２％を生じる。

融点１５８−１６０７：’。

ｉ；−１１３６ ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カル
ボキシレート（６；Ｒ＝ｔ・ブチル）１５　（Ｒ２にＨ
）ヒト四プロミド５００７７（１１５ミリモル）と炭酸
カリウム（１，８６ｇ；　１５−５ミリモル）との混合
物にピロカルボン彪ジ・ｔ・ブチルエステル（５，２ｍ
ｌ　；　２２．５ミリモル）を肩する溶液を加え、混合
物音室温で２０時間攪拌する。反応混合物？減圧で蒸発
し、残渣會水（２Ｆ＋＋＋Ｊ）中に溶解する。水沼液を
２回酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗滌し、水浴中で冷却し
、酢酸エチル（１５０ＷＬｔ）で満たす。混合物を注意
深く塩酸で酸性化しｐＨ＝３となし、層を分ぬ卜する。

水層全史に酢酸エチル（ｓｏｄ）で抽出し、−緒にきれ
た酢酸エチルＲηを乾燥し、蒸発する。

残渣をトルエン−軽石油からＰ）結晶して分析上純粋な
冒頭化合物を５７％の収率で生じる。融点１５１−１５
２ｃ。

例３７ アセトン（７５ｍ７）中に６（Ｒ＝ｔ・ブチル）１．５
　ｇ（６，２５ミリモル）と炭酸カリウム（ｔａＩ：１
５ミリモル）とを有する混合物を５０Ｃで１　ｑ間借）
’ｌ’Ｌ、プロバルギルプロミド（１，４５ｍ１　；　
１９ミリモル）を加える。反応混合物音２０時間還流し
、濾過し、ｒ液を減圧で蒸発する。残渣を３回５％クロ
ロホルムを金山する軽石油５０廐で抽出する。−緒にさ
れた抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発する。ｆｉ葭をエー
テルから再結晶して、分析上純粋な生成物上３０％の収
率で生じる。融点１０７−１０８Ｃ。

例３８ 酢酸エチル（２０ＩＩＬｔ）中に１３（Ｒ＝ｔ・ブチル
；　ＰＩ２＝　２−プロピニル）　０．４５　Ｊ　（１
，／ｉミリモル）を有する溶液に＃＝酸エチル中の過剰
の２Ｎ塩酸を加える。２４時間、室温で攪拌後、沈殿物
を集め、アセトニトリル−エーテルから再結晶する。分
析上純粋な冒頭化合物の収率は７４％である。融点１７
６−１７７Ｃ０例５９ （ＢＳ）−エチル１−メトキシカルボニル−４−ヒドロ
キシ−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロビリ
ジン−３−カルボキシレート１．９９（７，８ミ　リ　
モル　）　（Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、５ｃａｎｄ、　８５
２゜３２７（１９７８）の記載に従って製造される。）
、エチレングリコール（２−２ｍ１．）、４−トルエン
スルホンｆｔ−ノ・（０，１５、ｒ　）　＆びトルエン
カラ成ル混合物ｉ２０時間ティーン・スクータ（Ｄｅａ
ｎ−８ｔａｒｋ　）水分離益金使用して還流する。混合
物を水性炭酸水素ナトリウムで洗滌し、乾燥し、減圧で
蒸発する。粗生成物ｆ　Ｏ−５ｍ　Ｈｇ　で蒸留する。

節点１４Ｂ−１５２Ｃ，，収ｆｉ１．ｂｊｌ。

例４０ （Ｒ８）−１−メトキシカルボニル−４−オキシー５−
メチルピペリジン−６−カルボヒドロオキサミン酸エチ
レンケタール 化合Ｑｆｎ　？ｉ＝　（ＦＩＳ）−エチル１−メトキシ
カルボニル−４〜オキソ−５−メヂルービベリジンー３
−カルボキシレートエチレンケタールカラ１ｍｔｌ　述
のレリ６とｐｉｊ様に処理して製造する。粗生成物は油
状物である。

例４１ （Ｒ８）−１−メトキシカルボニル−４−オキソ−５−
メチルピペリジン−３−カルボヒドロオキサミン酸エチ
レンケタール（３，９５ＪｉＪ　；　１４．４ミリモル
）を５Ｃで小割合で９６％Ｈ２Ｓｏ４（９ｍｌ　）と水
（１ｍｊ）との混合物に加える。次いで混合物Ｉｓ　ｏ
ｃで５０分間保ち、氷上に注ぐ。

ｐＨを３に９Ｎ水酸化ナトリウムを用いて調整し、混合
物ｔ３厄メチレンクロライド（７５ｄ）で抽出する。減
圧で蒸発して粗生成物２．２３１／　ｋ生じる。分析上
純粋な試料に得るために、粗生成物をＣＣ（溶離剤：２
％メタノール及び２％氷酢酸を含有する酢酸エチル）Ｋ
よって精製する。トルエンから再結晶して純粋な冒頭化
合物？住じる。融点１２８−１２９Ｃ０ 例４２ この化合物を（Ｒ８）−メチル３−ヒドロキシ−７−メ
チル−４，５，６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［
４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレートから前述
の例１１と１ｒｊＪ様Ｃζ処理して製造する。

分析上純粋な化合物は油状物でるる。′Ｈ罪Ｒ（ＣＤＣ
ｅ３）　：　４，２５　（２Ｈ，６）　＋　３．９５　
（３Ｈｌｓ　）　、　３．７０　（３］（、ｓ　）　、
　５ｊ−２，７（３Ｈ。

ｍ）、１，２ｓ（ｘＨ，ａ）。

例４３ この化合物を（ｎｓ）−メチル３−メトキシ−７−メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロインオキサゾロ［４
，５−０〕ピリジン−５−カルボキシレートから６１１
述の例１９と同様に処理して製造する。

メタノール−エルチルから再結晶して分析上純粋な生成
物を生じる。融点１９６−１９７ｔｌ？６式（［１なる
新規化合物及びその酸付加塩を次に示す正確な標準薬理
学試験によってテストする二適格審査プログラムで次の
様な特定の薬用ｉｋのスケジュールを使用ｆる。

５２０．１６０，８．０，４０．．２０，１０，５゜２
．５　、１，２５　、　Ｊ６３　、　Ｊ５１　、　Ｏｊ
　６．０，０８　。

０＋０４　、０＋０２　、０，０１　、０．００５　、
０，００２５゜０．００１２及び０．０００６５〜／峙
。対応する投薬量（μＭ／　ｋｇ）　ｋ示すスケジュー
ルはまたＥＤ５ｏ（μＭ　／　ｋｉ　）を示す。

濃度は試験管内テストに関して検査の種力１に応じて変
化する。使用される範囲は記録から明らかでるる。

１静注（ｉ−ｖ、）　Ｌ　Ｄ　５０　”はＬＤ５０に最
も近い％定の薬用釦範題内の数字である。この薬用量は
適格審査で使用さｉするもっとも高い薬用量である。Ｌ
Ｄ５０が腹腔内注射（ｉ、ｐ）で測定された場合適格審
査で最も高い薬用ｍ　ｔ４　”ｉ、ｖ、ＬＤ５０”と同
様に定義された局ｌｌｉ、ｐ、ＬＤ５０　”である。各
々のテストと結びつ＜　雀Ｖｔユコンヒューターに記録
された番号である。

コンピューターアウトプットのＥＤ５０値をプロビット
分析（対数の薬用ｊＮ１割合）によって算出し、８Ｄ−
ファクター會その差（ＥＤ５０の信頼差盆示す方法で算
出する。″最小有効薬用′Ｍ″はコントロールグループ
と比べて亀裂な効果を示す最も低い薬用がである。

正確なテストを端末装置のオンラインで実砲することが
できる。オンラインプロセスはパンチインストラクショ
ン及びパンチカードを心安とする。

動物 その他に明記しｌい限シ、次の種のものを使用する： マウス、♂、　ＮＭＲＩ　／　ＢＯＭ　、　ＳＰＦラッ
ト、♂、　Ｍｏｌ　／　Ｗｉｌｔ、、　ＳＰＦモルモッ
ト、♂又は♀ ホットプレートテスト ラット１０匹のグループ全人々の薬用ｂＫ対して使用す
る。夫々のラット１５５Ｃのホットプレート上に置き、
反応時間（秒）をラットをプレート上に置いた瞬間から
熱刺激にラットが反応を示すまで記録する。反応を足を
なめる、足をあげる又は飛び上ることで判だする。ラッ
トは反応後出ちにグレートから離れる。反応時間が１０
秒より長い働合、ラットをどける。コントロールテスト
を行った後、試験物質を皮下注射する。ラットｔホット
プレート上で注射の３０分後にテストし、反応時１１４
１　ｋ記録する。３０秒間中断して行われる。結果を平
均パーセント効！ｉ！：（′−ＪＩＰＥ）として表わし
、ＥＤ５０値を算出する。

マウスグリッドショック マウス、雄、２ｏ−２３＃ａ マウスグリッドはワイヤーグリッド底とパースペックス
のふたを有するパースペックスのかごから成る。これ上
にマウスの鳴き声の振動に敏感なマイクロホンを設置す
る。自動車の電位差計を有する刺激器は連続的に増加す
るミリアンペア数でもって連ｋＩｃ短形波刺激全グリッ
ドに与える。刺激２０サイクル／秒、持続ＪｉＪＩＩＨ
Ｊ５ｍｓｅｃ、ミリアンペア数の振動を刺激器に接続さ
れたデジタル電流計で記録する。マウスの鳴き声による
マイクロホンの作動は電流を遮断し、最終ミリアンペア
数がメーターにあられれる。

投薬量及び処置 試験物質を測定された＋＋１．ｖ、ＬＤ５０１１の％、
Ｋ及び％薬用量で腹腔内注射する。不溶性物質に対して
ｉ、ｐ、Ｌ　Ｄ　５０　”の％、％及びオ、薬用ｔ＝會
使用する。５匹のマウスを夫々の薬用量レベルで使用す
る。夫々のマウスはそれ自体コントロールとして有用で
ある。試験物ｙ１の投力前に動物をグリッド上に一匹づ
つ置き、苦痛の限界値？マウスが鳴くまで電ａ強度の増
加によって測定する。苦痛はミリアンペアメーターで読
みとられる。試験ｖｌＪＩＪＪの投与の１５分後及び３
０分後マウスを再びテストし、苦痛の限界値を記録する
。更に試験管ｌ質を”ｉ−ｖ、Ｌ　Ｄ　５０”の暑、％
及び％薬用茹で経口投与後試験し、苦痛の限界値を投与
の３０分前に測定する。不溶性に験物’Ｊを”　ｉ−ｐ
、Ｌ　Ｄ　５　［１“のｋｆ、イ及びｈ薬用光で経口的
にテストする。

苦痛の限界値が前投薬値（コントロール値）以上に増加
した時鎮痛効果が誌められる。その結果をコントロール
値を基礎としてｆｉｌ算された苦痛の限界値に於ける％
増加として示す。また記０をオン−ライン処理すること
ができる。この場合パンチインストラクション及びパン
チカードは自動的に準備され、結果をファンデアワーレ
ンのＸテストの後に測定される最小有効知として記録す
る。

マウス、雄、２０−２５．９ イソニアジッド　３００Ｉｎ９／ｋｇ皮下注射マクロロ
ンケージタイプｎ 投薬量及び処置 試験化合物を測定された”　ｉ、ｖ、Ｌ　Ｄ’５０　”
の０、％、３Ａ及び−２薬用量で腹腔内注射する。

不溶性物鋼の場合側だされた”　ｉ、ｖ、Ｌ　Ｄ　５０
　”の０、号、暑、及び−薬用ｔｈｌを使用する。５匹
のマウスを夫々の薬用倉レベルで使用する。試験物質の
投与後直ちにインニアジッド３００Ｉｎ９／峙を皮下注
射する。インニアジッドのこの薬用ふけ６０分以内で周
期性緊張間又互症れん発作を紡発する。

算出はＥＤＰ一端末装置＆Ｔ”オンライン処理０して行
われる。結果を痙れんが生じるまでの時間で％増加を記
録し、ＥＤ５ｏ値を測定する。

ムスカリンコリン様作用、モルモット回腸モルモット４
００−６００＃０ タイロード浴液（Ｎａｐ／　１３７　ｍＭ　、　ＫＯｌ
　２．７ｍＭ　、　ＣａＣｌ２１＋８　ｍＭ　、　Ｍｇ
Ｃｌ２１−１　ｍＭ　、ＮａＨ２ＰＯ４０ｊ　２　ｍＭ
　、　Ｎａ）ＩＣＯ３４＋８　ｍＭ　、グルコース５＋
。

ｍＭ）を酸素で前もってガス処理する。

アセチルコリン　クロライド 処置 モルモットを頭の殴打によル殺し、血を取シ去る。回腸
の尾に近い部分（約１５ｃｒｎ）を取ル出し、タイロー
ド溶液で洗浄する。３つの回腸部分（長さ２．５−３．
０（７））に切断し、タイロード溶液を含有する臓器浴
１０ｄ中に別々に伽く。

標本夫々を臓器洛中の底にビンで固定し、グラスＦＴＯ
３変換器（等張測足）にバネを通して接続する。仲本を
１．０Ｉの正常な緊弧状態で維持する。濃度はワタナベ
ＶＴＲ３３１リナールコーダーマーク厘で表示する。

アセチルコリンと試験薬に対する濃度反応曲線はアセチ
ルコリンと試験薬を双方が３〜６つの異なる０度で交互
にタイロード溶液に加えることによって得られる。夫々
の濃度は組織を洗滌し、次の＃贋を加える前にその最大
の収縮作用を及ばすことが認められる。

濃度作用曲線からアセチルコリン及び試験薬に対するＩ
Ｃ５０値をｌｏｇ−グ四ビット分析によって算出する。

ラットの小脳を除いた全脂を水冷却された０、５２　Ｍ
スクロース１０容象（ｐＨ”７．４　）中で均一化する
。均−物を１０分曲６００１９で遠心分離し１表面に浮
かぶ物質を０．３２　Ｍスクロース中で粒の再均−化と
共に２５０００ｇで５５分間ａａＣで遠心分離する。３
つの組の培養管にＳａＣで試験物勿及び紹紗懸濁液を入
れる。培養１０分後配位子（Ｎ　Ｋ　Ｎ　、　２　Ｂ　
−ｄ　４　Ｃｉ／＋＋ｍｏｌ）を加える（　’Ｈ−Ｐｒ
ＢＣＭの最終ａｍ　：　１，５ｎＭ）。培養の１５分後
、反応かナトリウムブーメ゛スルフェートの添加によシ
終了する。試料をＷｈａｔｍａｎ　ＧＦ　／　Ｂフィル
ター（２ｓ＋ａ＋）ｔ＝通してｆ１遇する。管及び濾過
器を２回緩衝液で洗浄する。非特異的結合（ｉ−２，５
μＭアトロピンの存在下に測定する。ＩＣ５０値をｌｏ
ｇ−プロビット分析で算出する◎ 式（１１なる化合物及びその非毒性酸付加塩は動物、た
とえば犬、猫、馬、羊等々に人間を含めて経口及び非経
口的に投与することができる。

たとえば銃創、カプセル、粉末、シロップの形であるい
は注射用の通常の滅菌溶液の形で使用することができる
。人間に対する投与の結果が４りめで７Ｆ１足がゆく。

式（ＩＪなる化合物を経口的１ｃ＄位投薬形態で、たと
えば饗剤又はカプセルの形で投与するのがもつとも便利
であり、夫々の投薬単位は遊離アミン又は上記化合物の
１つの非毒性酸付加塩を約０．１０〜約１００ｉｐの童
で含有し、しかし遊離アミンとして計重して約５〜５０
ｍ２がもつともイア利であり、総−日没薬量は常に約１
．０〜約ｓｏｏｍｐｙ＜変化する。厳密な個々の投薬量
及び−日没薬量を特定の場合、勿論医師の指示下確足し
た医学原則に従って決定することができる。

錠剤を調製する場合、活性な成分を大抵通常銃創補助薬
、たとえばトウモロコシでんぷん。

ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々と混合する。

活性要素として５−メトキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロインキサゾロ［４，５−Ｃ’）ピリジウムクロリ
Ｆ　（０−メｆ　ｋ　ＴＨＰｏ、　＋１０１と略称する
。）を含有する組成物に関する典型的処方例を次に示す
： １）遊離塩基として計算して０−メチルＴＨＰＯ。

ＨＣ／　５ダな含有する錠剤： ｏ−メチ＃ＴＨＰＯ５ｍ９ 乳　糖　１８　〜 ジャガイモでんぷん　２７ｍ２ シヨ糖　５８〜 ンルビトール　５ｍ９ タルク　５　■ ゼラチン　２　グ ボビドン　１　ｍ９ ステアリン酸マグネシウム　０．５ｍｑ２）遊眉塩基と
して計算して０−メチルＴＨＰＯ。

Ｈｅ／　５０　ｒｖ）ｉ含有する錠剤：０−メチルＴＨ
Ｐｏ　ｓｏ　ｍ９ 乳　、糖　１６７２ ジーＹガイモでんぷん　４５ｍ２ シヨ糖　１０６１１１１９ ノルビトール　６　ｍ９ メルク　９　ｍｇｒ ゼラチン　４　ｍｙ ポビドン　５　ｍ９ ステアリン酸マグネシウム　０．６ｍｐ５）シロップ（
ｉｍｌあたり） Ｏ−メチルＴＨ，ＰＯ１０ｍｙ ンルビトール　５００　ｍｐ トラガント　７　ｍ９ グリセロール　５０ｍ９ ノチルーバラペン　１ｍノ プロビルーパラペン　０．１ｍ９ エタノール　０．００５＋＋＋を 水　全量１　ｍｌ リ　注射用溶液（１ｍ６あたジ） ０−　メ−ｆｋ　Ｔ、ＨＰＯ５０ｍ９ 酊　酸　１７・９　ｍ９ 滅菌水　全紙１　ｍ１ ５）注射用溶液（１ｍｌあたクツ Ｏ−メチルＴＨＰＯ１０〜 ンルビトール　４２．９ダ 酢　酸　０．６５ｍ９ 水偵化ナトリウム　２２ｍ？ 滅菌水　全量１　ｍｌ いくつかのその他の薬学上錠剤補助薬はこれらが活性成
分と相浴件であるという条件で使用することができ、付
加的な組成物及び投薬形態が神経弛緩剤、鎮痛剤又は抗
うつ病剤に対して現在使用されている組成物及び形態と
類似することができる。

式ＣＩ＋なる化合物及びその非毒性酸付加塩とその１１
ｊＪの活性成分、特に神経弛緩剤、胸腺弛緩剤、トラン
キライザー、鎮痛剤等々との組合セも本発明の範囲内に
含まれる。

前述した様に式（１１なる化合物ン酸付加塩の形で１４
１陥した場合、ｗｔン少な（とも通常の治療薬用量で非
毒性でかつ薬学的に妥指であるアニオン乞含有する様に
選択するのが好ましい。この好ましいグループに含まれ
る典型的な塩は式（１１１、ｃるアミンの塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩。

酢酸１、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ン−スルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩又は
重泗石酸也、パモアート及びマレイン酸塩である。その
他の酸も同様に適し、所望の場合には使用することがで
きる。たとえばフマール酊、安息香酸、アスコルビン酸
、コハク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プ
ロピオン酸、クルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデ
ル酸、ケイヒ酸、シトラコン偵、ステアリン酸、バルミ
チン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン
酸及びスルファミン酸は酸付加塩形成酸として使用する
こともできる。

本発明の化合物を遊離塩基の形で単ＩＶｌ［することが
望まねる場合１通常の処理に従って単離された又は単離
さねていない福を水に溶層し、適するアルカリ拐料で処
理し、離脱さＪまた遊離塩基を適する有機溶剤で抽出し
、抽出物を乾燥し。

蒸発乾固するか又は分別蒸留して遊離ｊＭ基性アミンの
単離ヲ行うことによって火施することができる。

更に本発明は人間も含めた動物の生体に式（１１なる化
合物又はその非毒性酸付加塩の適量を投与することによ
って神経伝達’ｍ’ｎ、ｍ上ｎ。コリン及びムスカリン
に影響を与えである一定の生理学−ＩＯ理学上異常な動
物の症壮の発現を軽減、緩和、鎮静又は抑制する方法に
ある。適量は夫々の単位投薬景で体止１ｋｇあたυ約０
．００１η〜約１０ｍ〕、１日あたり約０．０５ｍ９〜
約７ｍ９／　ｋｙ体屯である。

本発明は詳述さｈた製造法又は化合物又は組成物に’Ｎ
Ｒ定されるものでは１ｆ＜、明らかな改変及び均等は当
業者にとって容易ＶＣ，認識される。

代理人　江　崎　光　好 代理人　江　崎　光　史 第１頁の続き Ｑｌｎｔ、ＣＩ、″　識別記号　庁内整理番号／／　Ｃ
０７Ｄ　２１１／７８　７１３８−４Ｃ＠発　明　者　
ベル・ザウアーベルク　デンマーク国、コ・ゲス昏アレ
ー５６ビー ＠発　明　者　アンネ・ビベケ・クリ　デンマーク国、
フフステンセン ＠発明者　イエンスーヨルゲン拳　デンマーク国、ヒＬ
ラルセン 符門昭に０−４１ｃａυ（２２） くンハーゲンーバルビー、ソンダーバンールム、リレパ
ングスベエイ６８ ／リョード、ホブスメデベエイ、１４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次式（１１ （式中Ｒ１は水泳原子、アルキル基又はフェニル−低級
   アルキル基−そのフェニル基はハロゲン原子、低級アル
   キル基又は低級アルコキシ基によって置換されてよい−
   であり、Ｒ２はアルキル基、アルケニル基。 アルキニル基又はフェニル−低級アクキル基−そのフェ
   ニル基はハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコ
   キシ基によって置換されていてよい−であ！０．Ｒ４は
   水素原子又はアルキル基である。］ で表わされるテトラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃ
   ］ピリジン誘導体及びその薬学的に妥当な酸付加塩。　
   ７ ２）　上記式（１）に於てＲ１は水素原子又はメチル基
   。 Ｒはメチル−、エチル−、アルキル−，２−プテ゛ニル
   −又は２−プロピニル基、Ｒ４は水素原子又はメチル基
   であることによりなる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ５）上記式（Ｉｌに於てＲ１は水素原子又はメチル基。 Ｒ２はエチル−、アリル−１２−ブテニル−又は２−プ
   ロピニル基、Ｒ４は水素原子又はメチル基であることよ
   りなる特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合物
   及びその塩。 ４〕３−メトキシ−Ａ、５，６．７−テトラヒドロイン
   オキサゾロ［４，５−Ｇ）ピリジンであることよりなる
   特許請求の範口第１項記載の化合物及びその酸付加塩。 ５）５−エトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイン
   オキサゾロ［４，５−Ｃ］ピリジンであることよりなる
   特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその酸付加塩。 ６）５−メトキシ−５−メチル−４＋５ｅ６ｅ７−テト
   ラヒドロインオキサゾロ［４，５−ｃｌピリジンである
   ことよシなるｌ特許請求の範囲第１項記載の化合物及び
   その酸付加塩。 ７）５−エトキシ−５−メチル−４轡５．６拳７−テト
   ラヒドロインオキサゾロ［４，５−ＪＯ］Ｃｌピリジン
   ることよりなる特許請求の範囲第１項記載の化合物及び
   その酸付加塩。 ８）５−メトキシ−７−メチル−４，５，６，７−テト
   ラヒドロインオキサゾロ（４、５−Ｃ〕ピリジンである
   ことよりなる特許請求の範囲第１項記載の化合物及びそ
   の酸付加塩。 ９）５−アリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ
   インオキサゾロ［４、５−Ｃｌピリジンであることより
   なる特許請求の範囲第１項記載の化合物及びその酸付加
   塩。 １０）　５−（２−ブテニルオキシ）　−４，５，６，
   ７−テトラヒドロインオキサゾロ〔４，５−ｌピリジン
   及びその幾町異性体で、ｉ−することよりなる特許請求
   の範囲第１項記載の化合物及びその酸付加塩。 １リ　５−（２−グロビニルオキシ）　−４，５，６，
   ７−テトラヒドロインオキサゾロ［４，５−Ｃｌピリジ
   ンであることよりなる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物及びその酸付加塩。 １２）次式（ＩＩ ４ （式中Ｒ１は水素原子、アルキル基又はフェ二＃−低級
   アルキル基−そのフェニル基はハロゲン原子、低級アル
   キル基又は低級アルコキシ基によって置換さＪｌていて
   よい−であ、０．Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、ア
   ルキニル基又はフェニル−低級アルキルｉ　−ソのフェ
   ニル基はハロゲン原子。 低級アルキル基又は低級アルコキシ基にょつて１崖換さ
   盪１ていてよい−であり、Ｒ４は水素原子又はアルキル
   基である。） なる化合物の治療上容認できる址と薬学上の担体又は賦
   形剤とを含有する薬学的組成物。 １５）活性成分は単位薬用量あたｊ９　Ｑ、１−１００
   ｍ９の九で存在することよシなる特許請求の範囲第１２
   項記載の組成物。 １４）活性成分が上記式（ＩＮＫ於てＲ１は水素原子又
   はメチルＭ、Ｒ２はメチル−、エチル−、アルキル−、
   ｚ−ブテニル−又［２−プロピニルｊｉ！’、Ｒ４は水
   素原子又はメチル基を示す化合物であることよりなる特
   許請求のホ１１曲第１２項または第１３項記載の組成物
   。 １５）活性成分は５−メトキシ−４，５，６，７−テト
   ラヒドロインオキサゾロ［４、５−Ｃｌピリジン又はそ
   の薬学的に妥当な酸付加塩であることよりなる特許請求
   の範囲第１２項または第１３項の組成物。 １６）　（ａｌ　次式（１１Ｊ （式中Ｒ４は水素原子又はアルキル基であり。 Ｚはアミノ−保護基であり、容易に離脱する。） なる化合物と次式（至） Ｒ２−Ｘ　０１＋１ （式中Ｒ２はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基
   又はフェニル−低級アルキル基−そのフェニル基は）・
   ロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基によ
   って置換されていてよい−であり、Ｘは遊離基であり、
   加水分解又は水素化によって保咥□　基ｚ’４．−離脱
   する。） なる化合物とを反応させるかあるいは （ｂｌ　次式（［Ｖ） （式中Ｒ，，Ｘ及び２は上述の意味を有すム）なる化合
   物と次式（ＶＩ ２−　ＯＨ （式中Ｒ２は上述の意味を有する。） １よるアルコールとを反応さセるかあるいはｆｃＪ　次
   式（ＩＪ ４ （式中Ｒ１は水素原子であシ、Ｒ２及びＲ４は上述の意
   味を有する。ン なる化合物と次式＜ｖｒｒ ＋　（Ｖｌｌ Ｒ，−Ｃ＝　０ （式中Ｒ３は水素原子、アルキル基又はフェニル基−こ
   れはハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
   基によって置換さハていてよい−、又はフェニル−低級
   アルキル基−そのフェニル基はハロゲン原子、低級アル
   キル基又は低級アルコキシ基によって置換さねでいてよ
   い−である。）なるアルデヒドとを還元剤の存在下に反
   応させるかあるいは （ｄｌ　次式（ＩＩ ４ （式中Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２及びＲ４は上述の意
   味を有する。） なる化合物と次式（Ｖａ Ｒ，−０−Ｘ　（旬 （式中Ｒ５及び又は上述の意味を有する。〕なる化合物
   と反応させ、次式四 １ なる得られた化合物を還元するかあるいは（ｅｌ　次式
   （Ｉｉｏ １′Ｉ４ （式中Ｒ′２は水素原子又は基Ｒ２の意味を有　４し、
   Ｒ４は上述の意味を有する。） 味を有する。）なる化合物とン反応させ、その後代（Ｉ
   ｌなる化合物を遊離塩基として又はその非毒性の薬学的
   に妥当な酸付加塩として単離し、所望の場合単離された
   個々の異性体として単離することを特徴とする、式（Ｉ
   Ｉ４ （式中Ｒ７は水素原子、アルキル基又はフェニル−低級
   アルキル基−そのフェニル基はハロゲン原子、低級アル
   キル基又は低級アルコキシ基によって置換されていてよ
   い−であり、Ｒ２及びＲ４は上述の意味ン有する。〕 なる化合物のＦ！遣方法。