JPH0585557B2 - - Google Patents

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JPH0585557B2
JPH0585557B2 JP59103775A JP10377584A JPH0585557B2 JP H0585557 B2 JPH0585557 B2 JP H0585557B2 JP 59103775 A JP59103775 A JP 59103775A JP 10377584 A JP10377584 A JP 10377584A JP H0585557 B2 JPH0585557 B2 JP H0585557B2
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alkyl group
methyl
tetrahydroisoxazolo
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Fuarufu Eritsuku
Kurogusugooruto Rarusen Horu
Zauaaberuku Peru
Bibeke Kurisutensen Anne
Rarusen Iensuuyorugen
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HAA RUNDOBETSUKU AS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次式（） 【化】 （式中R1は水素原子、アルキル基又はフエニ
ル−低級アルキル基−そのフエニル基はハロゲン
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基によ
つて置換されていてよい−であり、R2はアルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基又はフエニル
−低級アルキル基−そのフエニル基はハロゲン原
子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基によつ
て置換されていてよい−、であり、R4は水素原
子又はアルキル基であり、但し、R1及びR4が水
素原子である場合、R2はメチル基を示さない。） で表わされる新規化合物、その個々の異性体及び
その薬学的に妥当な酸付加塩に関するものであ
る。 更に本発明は式（）なる化合物の製造方法、
新規中間体、これを含有する薬学的組成物及びア
セチルコリン（AcCh）又はムスカリン系の機能
不全によつて生じる病気の式（）なる化合物の
非毒性量の投与による処置方法に関するものであ
る。 AcChは末梢及び中枢神経系（CNS）に於ける
神経伝達物質であることは知られている。CNS
に於けるAcChの減少機能は多分神経伝達物質と
してAcChを利用するニユーロンの変質の結果と
して種々の疾病、たとえばアルツハイマー病及び
ダウン症候群の病因に関係すると信じられている
（R.M.Machbanks.J.Neurochem.39（1982）．第９
−15頁；R.D.Terry及びP.Davies.Ann.Rev.
Neurosci.，３（1980）第77頁；N.R.Sims.D.M.
Bowen.S.J.Allen.C.C.T.Smith.D.Neary.D.J.
Thomas及びA.N.Davidson.J.Neurochem.，40
（1983）第503−509頁；E.Roberts.Ann.New
York Acad.Sci.（F.Marott Sinex及びC.R.
Merril編）396（1982）第165−178頁）。更に老
化と結びつく老人性痴呆はCNSに於けるAcCh活
性の減少にどうも関連しているらしく、同様に減
少した学習及び記憶機能は中枢AcCh−系の減少
機能と関係している。（P.S.Anderson及びD.
Hanbrich.Ann.Rep.Med.Chem.，16（1981）第
51−60頁。 したがつて中枢AcCh系の興奮を可能にする剤
の投与は、この様なAcCh−系機能不全に関連す
る疾病の治療的処置に関し研究及び調査されてい
る。AcCh受容体、AcCh作用物質を活性化しう
る化合物が先ず重要である。しかしAcChそれ自
体を含むもつと公知のAcCh作用物質は第４級ア
ンモニウム基を含有し、したがつてこれらの化合
物は末梢に投与後容易に血液−脳−関門（BBB）
に浸透する。この結果としてこの様な化合物は
CNSに於いてAcCh受容体に到達するのではな
く、ほとんどもつぱら末梢のAcCh受容体を活性
化する。この受容体は上述の疾病に関係せずに、
種々の予期されない作用を引き起こす。 アレコリン（メチル１−メチル−１，２，５，
６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシレー
ト）はAcCh作用物質であり、これは第４級アン
モニウム基を含有しない。アレコリンは第三級ア
ミンであり、アレコリンは末梢に投与後BBBに
浸透することができる。しかしアレコリンのエス
テル基は極めて迅速に生体内で加水分解され、ア
レコリンは末梢に投与後極めて弱いかつしばしば
無視される中枢作用を有する。 今や本発明者は驚くべきことに式（）なる新
規化合物が極めて有効なAcCh作用物質活性を有
することを見い出した。この化合物の着想にあた
り次の因子が極めて重要である： １ ３−アルコキシイソオキサゾール単位は同一
のアルコキシ基を有するエステル基と共に等配
電子性である。エステル基に対比してそれぞれ
の３−アルコキシイソオキサゾール単位は生理
学的条件下で加水分解されない。 ２ pKa値は生理学的PH値（PH7.1−7.4）に匹敵
できる。このことは化合物の末梢的に投与され
る薬用量のかなりの部分が血液中融合された形
で存在し、その結果として化合物は確実に
BBBに極めて迅速に浸透することを示す。 更に式（）なる化合物は治療上有効な薬用量
に比較すれば極めて低い毒性を有する。 本発明はまた式（）なる化合物と非毒性有機
又は無機酸とで形成される薬学的に妥当な塩を包
含する。この様な塩は容易に従来技術による方法
によつて製造される。塩基を有機又は無機酸の計
算量と水と混和しうる溶剤、たとえばアセトン又
はエタノール中で反応させ、濃縮及び冷却によつ
て塩を単離しあるいは過剰の酸と水と混和しえな
い溶剤、たとえばエチルエーテル又はクロロホル
ム中で反応させ、直ちに所望の塩を分離する。こ
の様な有機塩の例はマレイン酸、フマール酸、安
息香酸、アスコルビン酸、エンボニン酸、コハク
酸、シユウ酸、ビスメチレン−サリチル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グル
コン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイヒ
酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン
酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、
ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンス
ルホン酸及びテオフイリン酢酸並びに８−ハロテ
オフイリン、たとえば８−ブロモ−テオフイリン
との塩である。この様な無機塩の例は塩化水素
酸、臭化水素酸、スルフイン酸、スルフアミン
酸、リン酸及び硝酸との塩である。勿論これらの
塩は古典的な適当な塩の二重分解法によつても製
造することができる。この方法は従来技術であ
る。 R4が水素原子でない場合、式（）なる化合
物を２つの鏡像異性形に分離することができる。
同様にR2が二重結合を有する場合、式（）な
る化合物はＥ−及びＺ−型で存在する。本発明は
すべての鏡像異性体及びその混合物並びに２つの
Ｅ−及びＺ型及びその混合物を包含する。 本発明に於て“アルキル基”は直鎖状又は分枝
状C1−C6アルキル基を示し、たとえばメチル−、
エチル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル
−、ｔ−ブチル−、ペンチル−又はヘキシル基で
ある。アルキル基のうち低級アルキル基が好まし
い。“低級アルキル基”は直鎖状又は分枝状C1−
C4アルキル基を示し、たとえばメチル−、エチ
ル−、プロピル−、イソプロピル−、ブチル−又
はｔ−ブチル基である。“アルケニル基”は二重
結合を有する直鎖状又は分枝状C3−C6アルキル
基を示し、たとえば２−プロペニル−、２−ブテ
ニル−、２−ペンテニル−、２−ヘキセニル−、
２−メチル−２−プロペニル−又は３−メチル−
２−ブテニル基である。“アルキニル基”は三重
結合を有する直鎖状又は分枝状C3−C6アルキル
基を示し、たとえば２−プロピニル−、２−ブチ
ニル−、２−ベンチニル−、２−ヘキシル−又は
４−メチル−２−ペンチニル基である。“フエニ
ル−低級アルキル基”はフエニル基によつて順繰
りに置換された低級アルキル基（ここで定義した
様なもの）を示す。好ましいフエニル−低級アル
キル基はベンジル−、１−及び２−フエニルエチ
ル−、１−、２−及び３−フエニルプロピル−及
び１−メチル−１−フエニルエチル基である。フ
エニル基がハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基によつて置換されている場合、そ
れらはモノ−又はジ−又はトリ−置換されていて
よく、それらがジ−又はトリ−置換されている場
合、置換基は同一又は異つていてよい。“低級ア
ルコキシ基”は低級アルキル基を付加されたオキ
シを示す。好ましい基はメトキシ−及びエトキシ
基である。“ハロゲン原子”はＦ，Ｃ，Br又は
Ｉを示す。Ｃ及びBrが好ましい。 好ましい式（）なる化合物はたとえば特に次
のものである： ３−エトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン（Ｏ−エ
チル−THPO）、３−プロポキシ−４，５，６，
７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕
ピリジン（Ｏ−プロピル−THPO）、 ３−イソプロポキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
（Ｏ−イソプロピル−THPO）、 ３−ベンジルオキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
（Ｏ−ベンジル−THPO）、 ３−メトキシ−５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン（０，５−ジメチル−THPO）、 ３−エトキシ−５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン（Ｏ−エチル−５−メチル−THPO）、 ３−ブロポキシ−５−メチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン、 ３−イソブロポキシ−５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−ベンジルオキシ−５−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−（４−クロロベンジルオキシ）−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−（４−メチルベンジルオキシ）−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−（４−メトキシベンジルオキシ）−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−（４−クロロベンジルオキシ）−５−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−（４−メチルベンジルオキシ）−５−メチル
−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−（４−メトキシベンジルオキシ）−５−メチ
ル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾ
ロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５−エチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン（Ｏ−メチル−５−エチル−THPO）、 ３−エトキシ−５−エチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−プロポキシ−５−エチル−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン、 ３−イソプロポキシ−５−エチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−ベンジルオキシ−５−エチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５−プロピル−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン、 ３−エトキシ−５−プロピル−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン、 ３−ベンジルオキシ−５−プロピル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５−イソプロピル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−エトキシ−５−イソプロピル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５−ブチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−エトキシ−５−ブチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−メトキシ−５−ベンジル−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン（Ｏ−メチル−５−ベンジル−THPO）、 ３−エトキシ−５−ベンジル−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン、 ３−メトキシ−５−（４−クロロベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５−（４−メチルベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５−（４−メトキシベンジル）−
４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−ブトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン（Ｏ−ブ
チル−THPO）、 ３−イソブトキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン（Ｏ
−イソブチル−THPO）、 ３−アリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン（Ｏ
−アリル−THPO）、 ３−（２−ブテニルオキシ）−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン（Ｏ−クロチル−THPO）、 ３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン（Ｏ−プロパルギル−THPO）、 ３−アリルオキシ−５−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕
ピリジン、 ３−（２−ブチニルオキシ）−５−メチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，
５−Ｃ〕ピリジン、 ３−（２−プロピニルオキシ）−５−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−４−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−メトキシ−６−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−メトキシ−７−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン（０，７−ジメチル−THPO）、 ３−イソプロポキシ−７−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、 ３−アリルオキシ−７−メチル−４，５，６，
７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕
ピリジン、 ３−（２−プロピニルオキシ）−７−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５，７−ジメチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジン、及びその塩。 特に好ましい化合物は次のものである： ３−エトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−メトキシ−５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−エトキシ−５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−メトキシ−７−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−アリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン、 ３−（２−ブテニルオキシ）−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン、 ３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン及びその塩。 式（）なる化合物は本発明に従つて次の様に
製造される： ａ 次式（） 【化】 （式中R4は上述の意味を有し、Ｚはアミノ
−保護基であり、たとえば加水分解又は水素化
によつて容易に離脱する。） なる化合物と次式（） R2−Ｘ （） （式中R2は上述の意味を有し、Ｘは遊離基
であり、加水分解又は水素化によつて基Ｚを離
脱する。） なる化合物とを反応させるかあるいは ｂ 次式（） 【化】 （式中R4，Ｘ及びＺは上述の意味を有す
る。） なる化合物と次式（） R2−OH （式中R2は上述の意味を有する。） なるアルコールとを反応させるかあるいは ｃ 式（）（式中R1は水素原子であり、R2及び
R4は上述の意味を有する。）なる化合物と次式
（） 【化】 （式中R3は水素原子、アルキル基又はフエ
ニル基−これはハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基によつて置換されていて
よい−、又はフエニル−低級アルキル基−その
フエニル基はハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基によつて置換されていてよ
い−である。） なるアルデヒドとを還元剤の存在下に反応させ
るかあるいは ｄ 式（）（式中R1は水素原子であり、R2及び
R4は上述の意味を有する。）なる化合物と次式
（） 【化】 （式中R3及びＸは上述の意味を有する。） なる化合物と反応させ、次式（） 【化】 なる得られた化合物を還元剤（たとえばリチウ
ム、アルミニウムヒドリド、ジポラン、シアノ
ボロヒドリド等々）を用いて還元するかあるい
は ｅ 次式（） 【化】 （式中R′2は水素原子又は基R2の意味を有
し、R4は上述の意味を有する。） なる化合物と式（）（式中R2及びＸは上述の
意味を有する。）なる化合物とを反応させ、そ
の後形成された式（）なる化合物を遊離塩基
として又はその非毒性の薬学的に妥当な酸付加
塩として及び所望の場合単離された個々の異性
体として単離する。 式（）及び（）中のＺはたとえば特に次の
ものである： メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブ
ロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、４−クロルベンジル
オキシカルボニル、トリチル、ホルミル又はアセ
チル。 遊離基Ｘの例としてクロル−、ブロム−、ヨー
ド−原子が挙げられる。 方法(a)に於て反応を溶剤、たとえばアセトン、
低級アルコール、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で塩基、たとえば炭酸カリウム、
金属水素化物、第三アミン又は金属アルコラート
の存在下に実施するのが好ましい。反応は０℃な
いし溶剤の沸点の温度で及び１−96時間の間で行
われる。基Ｚの離脱を公知方法で、たとえば加水
分解又は水素化によつて行うことができる。次い
で所望の場合には基R1を方法(c)又は(d)の１つに
よつて導入することができる。 方法(b)に於て反応を常法で０〜50％水を含有す
ることができる式（）なるアルコールの過剰を
有する溶液中で及び塩基、たとえば金属−水酸化
物又は金属アルコラートの存在下で実施する。反
応温度は一般に０〜150℃の範囲に、好ましくは
０℃ないし式（）なるアルコールの沸点の範囲
にある。多くの場合特に反応混合物が水を含有す
る時、アミノ−保護基Ｚを反応の間加水分解によ
つて離脱する。これとは別に基Ｚを公知方法で、
たとえば加水分解又は水素化によつて離脱するこ
とができ、次いで所望の場合には基R1を方法(c)
又は(d)の１によつて導入することができる。 方法(c)に於て反応を還元剤、たとえばギ酸、シ
ボラン又はシアノボロヒドリドの存在下溶剤、た
とえばエーテル、メタノール、クロロホルム又は
ジオキサン中で−20℃〜100℃の温度で実施する。 方法(d)に於て式（）なる中間体を主に単離し
ない。しかし所望の場合は単離してよい。 別に反応混合物中に形成される式（）なる化
合物を単離せずに還元剤、たとえばリチウム、ア
ルミニウムヒドリド、ジボラン又はシアノボロヒ
ドリドで処理することができる。反応は不活性溶
剤、たとえばエーテル、トルエン又はジオキサン
中で−20℃ないし溶剤の沸点の温度で行うことが
できる。 方法(e)に於て反応を溶剤、たとえばアセトン、
低級アルコール、トルエン又はＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド中で塩基、たとえば炭酸カリウム、
金属−水酸化物、第三アミン又は金属アルコラー
トの存在下に実施するのが好ましい。反応は０℃
〜溶剤の沸点の温度でかつ０〜96時間の間に行わ
れる。 本発明はまた式（）なる化合物を製造するた
めの新規中間体に関するものである。 新規中間体は式（Ｘ）である。 【化】 （式中Ｚ及びR4は上述の意味を有し、X′はク
ロル−ブロム−又はヨード原子である。）式（Ｘ）
なる化合物は式（XI） 【化】 なる化合物とハロゲン化剤、たとえばオキシ塩化
リン五塩化リン、オキシ臭化リン又ヨードとリン
との混合物との反応によつて製造することができ
る。反応を一般に溶剤としてハロゲン化剤の過剰
を使用して製造する。しかし不活性溶剤、たとえ
ばクロロホルム又はトルエン中で実施することも
できる。反応温度は室温ないしハロゲン化剤の沸
点又は溶剤を使用した場合、溶剤の沸点であるの
が好ましい。 種々の中間体及び式（）の化合物の製造は反
応式で下記に示す。 化合物６ないし化合物７及び８の反応は図から
明らかな様にジアゾメタンを用いて実施すること
ができる。この反応は構造が示された重水素で置
換して識別される化合物の製造に関する文献に記
載されている。しかしメチラート化剤としてジア
ゾメタンを使用することはこの剤の毒性及び爆発
性性質の点で極めて危険であり、小さい実験室規
模でしか適用できない。 中間体及び式（）なる化合物の製造は次に例
によつて説明するが、これによつて限定されな
い。番号は反応式中の番号を引用し、次に参考と
して文献を挙げる。 １ S.Morosawa，Bull.Chem.Soc.Japan 31
（1958）第418−422頁。 ２ P.Krogsgaard−Larsen and H.Hjeds，
Acta Chem.Scand.B28（1974）、第533−538
頁。 ３ P.Krogogaard−Larsen，J.S.Johansen and
E.Falch，J.Labelled Compd.1９（1982）、第
689−702頁。 【表】 例 １ エチルＮ−メトキシカルボニル−３−（２−エ
トキシカルボニルエチルアミノ）−プロピオナ
ート（２：Ｒ＝Me） １，２−ジクロロエタン（500ml）中に11（160
ｇ：0.52モル）及びメチルクロロホルマート
（172ｇ：1.8モル）を有する溶液を７時間還流す
る。蒸発した反応混合物を蒸留して２（Ｒ＝Me）
が得られる（140ｇ：98％）、沸点162−164℃／４
mmHg.分析値（C12H21O6Ｎ）Ｃ，Ｈ，Ｎ 例 ２ エチルＮ−エトキシカルボニル−３−（２−エ
トキシカルボニルエチルアミノ）−プロピオナ
ート（２；Ｒ＝Et） この化合物を２（Ｒ＝Me）に対して記載した様
に11（30.7ｇ；0.1モル）、エチルクロロホルマート
（54.3ｇ；0.5モル）及び１，２−ジクロロエタン
（100ml）を使用して合成する。２（Ｒ＝Et）が得
られる（25.6ｇ；89％）、沸点170−180℃／2.5−
３mmHg.分析値（C13H23O6Ｎ）Ｃ，Ｈ，Ｎ 例 ３ エチル１−メトキシカルボニル−４−オキソピ
ペリジン−３−カルボキシラート（３；Ｒ＝
Me） ナトリウム（2.2ｇ；0.094モル）及びエタノー
ル（17.4ｇ；0.38モル）から製造されたナトリウ
ムエトオキシドをトルエン（50ml）中に有する懸
濁液に２（Ｒ＝Me）（26ｇ；0.094モル）を25℃で
攪拌しながら滴下加える。混合物を120℃に45分
間加熱し、25℃で16時間放置して沈殿物を過に
より単離し、酢酸エチルで洗滌する。水（100ml）
中にこの塩を有する溶液にジクロロメタン（100
ml）を加え、０℃で攪拌しながら塩酸（25ml；
4M）を加える。２層を分離し、水性層を２回ジ
クロロメタン（100ml）で抽出し、一緒にされた
有機層を乾燥し（MgSO4）、減圧で蒸発してTLC
−純粋な粗製の３（Ｒ＝Me）が得られる（15.4
ｇ）〔溶離剤：トリエン−酢酸エチル−酢酸
（49：49：２）；RF：0.43〕。沸点141−142℃／0.9
mmHg. 例 ４ エチル１−エトキシカルボニル−４−オキソピ
ペリジン−３−カルボキシレート（３；Ｒ＝
Et） 化合物３（Ｒ＝Et）を２（Ｒ＝Et）（27.2ｇ；
0.094モル）を使用して３（Ｒ＝Me）で記載した
様に合成する。TLC−純粋な粗製の３（Ｒ＝３）
が得られる（15.9ｇ）〔溶離剤：トリエン−酢酸
エチル−酢酸（49：49：２）；RF：0.46〕沸点130
−138℃／0.6mmHg. 例 ５ エチル１−メトキシカルボニル−４−オキソピ
ペリジン−３−カルボキシレートエチレンケタ
ール（４；Ｒ＝Me）及びエチル１−エトキシ
カルボニル−４−オキソピペリジン−３−カル
ボキシレートエチレンケタール（４；Ｒ＝Et） これらの化合物を共沸溶剤としてベンゼンの代
りにトルエンを使して処理方法２と同様に製造す
る。 ４（Ｒ＝Me）沸点160−162℃／0.4mmHg ４（Ｒ＝Et）沸点152−156℃／0.2mmHg 例 ６ １−メトキシカルボニル−４−オキソピペリジ
ン−３−カルボヒドロオクザミン酸エチレンケ
タール（５；Ｒ＝Me） メタノール（110ml）中にヒドロキシルアミン
ヒドロクロリド（15.1ｇ：0.22モル）を有する溶
液に40℃で２分間ナトリウム（5.0ｇ；0.22モル）
及びメタノール（55ml）から製造されたナトリウ
ムメトオキシドの溶液を加える。17℃に混合物を
冷却してメタノール（20ml）中に４（Ｒ＝Me）
（39.7ｇ；0.15モル）を有する溶液を、次いで５
分間でナトリウム（5.0ｇ；0.22モル）及びメタ
ノール（55ml）から製造されたナトリウムメトオ
キシドの溶液を加え、混合物を３日間25℃で放置
する。エタノール（60ml）及び塩化アセチル
（18.5ｇ；0.23モル）から製造されたエタノール
−酢酸エチル中に塩化水素を有する溶液を攪拌下
加える。この添加の間温度を20℃以下に保つ。
過された反応混合物を蒸発し、油状の残渣を酢酸
エチル（150ml）中に溶解する。混合物を過し、
５℃で４日間放置する。その後５（Ｒ＝Me）
（27.9ｇ；74％）を結晶として単離する。融点162
−165℃ 例 ７ １−エトキシカルボニル−４−オキソピペリジ
ン−３−カルボヒドロオクザミン酸エチレンケ
タール（５；Ｒ＝Et） 化合物５（Ｒ＝Et）を５（Ｒ＝Me）について記
載した様に４（Ｒ＝Et）（43.1ｇ；0.15モル）を使
用して合成する。５（Ｒ＝Et）（30.1ｇ：73％）融
点134.5−136.5℃ 例 ８ メチル３−ヒドロキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジ
ン−５−カルボキシレート（６；Ｒ＝Me） 化合物６（Ｒ＝Me）を前述の処理２に準じて合
成する。融点155.0−156.5℃。 例 ９ エチル３−ヒドロキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジ
ン−５−カルボキシレート（６；Ｒ＝Et） 化合物６（Ｒ＝Et）を前述の処理２に準じて合
成する。融点118.0−120.5℃。 例 10 メチル３−メトキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
−５−カルボキシレート（８；Ｒ＝Me）及び
メチル２−メチル−３−オキソ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト（７；Ｒ＝Me） 化合物８（Ｒ＝Me）及び７（Ｒ＝Me）を６（Ｒ
＝Me）（10.2ｇ；0.051モル）を用いて最初の３
つの例と同様に合成し、クロマトグラフイーで分
離する。８（Ｒ＝Me）（5.70ｇ：52％）、融点55−
57℃及び７（Ｒ＝Me）（4.60ｇ：42％）、融点64℃
（酢酸エチル−軽石油）が得られる。分析値（C9
H12O4N2）Ｃ，Ｈ，Ｎ。 例 11 エチル３−メトキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
−５−カルボキシレート（８；Ｒ＝Et）及び
エチル２−メチル−３−オキソ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト（７；Ｒ＝Et） エーテル（50ml）中に６（Ｒ＝Et）（8.23ｇ；
0.039モル）を有する懸濁液にＮ−メチル−Ｎ−
ニトロソ−４−トルエンスルホンアミド（17.2
ｇ；0.080モル）から製造されたジアゾメタン
（約2.50ｇ；0.060モル）を有するエーテル溶液を
攪拌しながら加える。２時間攪拌した後、残存す
るジアゾメタンを分解する（ギ酸）。TLC〔溶離
剤：トルエン−酢酸エチル（１：１）〕が２つの
成分の存在を蒸発した反応混合物中に示す（RF
0.44及び0.04）。２つの成分、８（Ｒ＝Et）及び７
（Ｒ＝Et）夫々にカラムクロマトグラフイー
（cc）によつて分離し〔溶離剤：トルエン−酢酸
エチル（３：２）〕、８（Ｒ＝Et）（5.60ｇ：64％）、
融点48−50℃（トルエン−軽石油）。分析値（C10
H14O3N2）Ｃ，Ｈ，Ｎ及び７（Ｒ＝Et）（3.00ｇ；
34％）、融点96−97℃、分析値（C10H14O4N2）、
Ｃ，Ｈ，Ｎを生じる。 例 12 ３−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニウムク
ロライド（９，HC）＝（15、HC；R2＝
Me） 方法１； この化合物を８（Ｒ＝Me）から最初の３つの例
と同様に合成する。９の塩酸塩も８（Ｒ＝Et）か
ら８（Ｒ＝Me）3を基体とする処理法と同様に８
（Ｒ＝Et）（5.80ｇ：0.026モル）及びメタノール
性水酸化カリウム（54ml：4M）を使用して合成
する。３時間の還流後、反応混合物を混合して
９，HC（3.75ｇ：77％）−融点191℃（分解）
が生じる。 方法２： 化合物を12（Ｒ＝Et，Ｘ＝Ｃ）から直接合成
する。水（0.15ml）及びメタノール（４ml）中に
水酸化カリウム（300mg：0.005モル）を有する溶
液中に12（Ｒ＝Et，Ｘ＝Ｃ）を含有する溶液を
３時間還流する。氷酢酸（0.025ml）を加えて反
応混合物を減圧で蒸発する。水酸化カリウム（５
ml；2M）の水溶液を加えて混合物をクロロホル
ム（３×50ml）で抽出する。一緒にされ、乾燥さ
れた（MgSO4）かつ過されたクロロホルム層
に酢酸エチル（５ml；1.3M）中に塩化水素を有
する溶液を加える。15，HC（R2＝Me）の結
晶15mg；26％を単離し、これは191℃で分解熔融
する。 例 13 エチル−クロロ−４，５，６，７−テトラヒド
ロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５
−カルボキシレート（12；Ｒ＝Et，Ｘ＝Ｃ） オキシ塩化リン（６ml）中に７（Ｒ＝Et）（678
mg；0.003モル）を有する溶液を100℃で48時間加
熱する。暗色溶液を蒸発する。水（50ml）の添加
によつて混合物を酢酸エチル（２×75ml）で抽出
する。一緒にされた有機層を炭酸水素ナトリウム
の飽和溶液で洗滌し、乾燥し（MgSO4）、蒸発し
て油状物を生じる。CC溶離剤：トリエン−酢酸
エチル（５：１）は12（Ｒ＝Et，Ｘ＝Ｃ）を生
じる（276mg：40％）、融点40−42℃（トルエン−
軽石油）、分析値（C9H11O3N2Ｃ）Ｃ，Ｈ，
Ｎ，Ｃ。 例 14 ３−メトキシ−５−エチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジニウムクロライド（10，HC；R1＝Et） 化合物９，HC（381mg；0.002モル）を水
（５ml）中に炭酸カリウム（553mg；0.004モル）
を有する溶液で加熱し、混合物をクロロホルム
（３×15ml）で抽出する。一緒にされかつ乾燥
（K2CO3）されたクロロホルム層を減圧で蒸発
し、残渣を乾燥ピリジン（1.5ml）中に溶解する。
無水酢酸（0.75ml）を加えて溶液を100℃で15分
間加熱する。減圧で蒸発して水（15ml）を油状残
渣に加え、混合物をクロロホルム（３×15ml）で
抽出する。一緒にされ、乾燥（MgSO4）され、
過されたクロロホルム層を蒸発してTLC−純
粋（溶離剤：酢酸エチル）な粗製３−メトキシ−
５−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロイ
ソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン（433mg）
を生じ、それから分析試料を結晶化し（軽石油）、
純粋な化合物を生じる。融点40−42℃、分析値
（C9H12O3N2），Ｃ，Ｈ，Ｎ、乾燥エーテル（６
ml）中に粗製３−メトキシ−５−アセチル−４，
５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，
５−Ｃ〕ピリジン（392mg；約0.002モル）を有す
る溶液にリチウムアルミニウムヒドリド（304
mg；0.003モル）を加える。混合物を１時間還流
し、その後水（２ml）及び次いで水酸化ナトリウ
ム水溶液（１ml；33％）を加える。エーテル層を
単離し、乾燥（MgSO4）し、過し、酢酸エチ
ル（５ml；1.3M）中に塩化水素を有する溶液を
加えて、９，HCを基体とする10，HC（R1
＝Et）（105mg；24％）を生じる。融点180℃（分
解）、分析値（C9H15N2Ｃ）Ｃ，Ｈ，Ｎ，Ｃ。 例 15 メチル３−メトキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
−５−カルボキシレート（８；Ｒ＝Me） アセトン（400ml）中に６（Ｒ＝Me）（9.92ｇ：
50ミリモル）を有する溶液に炭酸カリウム（17.3
ｇ；125ミリモル）を加え、混合物を50℃で１時
間攪拌する。この温度でヨウ化メチル（9.4ml；
150ミリモル）を滴下加え、混合物を20時間攪拌
する。反応混合物を過し、液を減圧で蒸発す
る。残渣に水（30ml）を加え、混合物をクロロホ
ルム（３×40ml）で抽出する。一緒にされた抽出
物を乾燥し、減圧で蒸発する。生じた黄色油状物
は２つのＯ−メチル−及びＮ−メチル−アルキル
化された出発化合物を含有する。２つの化合物を
CCにより溶離剤としてシリカゲルとトルエン−
酢酸エチル混合物を使用して分離する。８（Ｒ＝
Me）（2.44ｇ；23％）を含有する最初の留出物を
集める。融点58−60℃。 例 16 メチル３−エトキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
−５−カルボキシレート（13；Ｒ＝Me；R2＝
Et） アセトン（600ml）中に６（Ｒ＝Me）（9.92ｇ；
50ミリモル）を有する溶液に炭酸カリウム（17.3
ｇ；125ミリモル）を加え、混合物を50℃に１時
間攪拌する。この温度でアセトン中に臭化エチル
（11.3ml；15ミリモル）を有する溶液を滴下加え、
混合物を20時間攪拌する。反応混合物を過し、
液を減圧で蒸発する。残渣に水（40ml）を加
え、混合物を１時間室温で攪拌し、白色結晶質固
体（7.01ｇ；62％）として13（Ｒ＝Me；R2＝Et）
が生じる。シクロヘキサンから再結晶し、分析上
純粋な生成物が生じる。融点95−98℃。 例 17 メチル３−プロポキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジ
ン−５−カルボキシレート（13；Ｒ＝Me；R2
＝プロピル） 13（Ｒ＝Me；R2＝プロピル）を上記例16と同
様に合成するが、臭化エチルの代りに臭化プロピ
ルを使用する。粗生成物の収率は56％である。リ
グロインから再結晶して分析上純粋な生成物を生
じる。融点48−52℃。 例 18 メチル３−ベンジルオキシ−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン−５−カルボキシレート（13；Ｒ＝
Me；R2＝ベンジル） 13（Ｒ＝Me；R2＝ベンジル）を上記例15と同
様に合成するが、ヨウ化メチルの代りに臭化ベン
ジルを使用する。粗製13（Ｒ＝Me；R2＝ベンジ
ル）を油状物として24％の収率で単離する。1
HNMR（CDC3）；7.45（5H，ｓ），5.25（2H，
ｓ），4.35（2H，ｍ），3.75（3H，ｓ），3.75（2H、
乱されたｔ），2.75（2H，ｍ）。 例 19 ３−エトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニウムク
ロライド（15；R2＝Et） メタノール（20ml）及び水（４ml）中に13（Ｒ
＝Me；R2＝Et）（1.7ｇ；7.5ミリモル）及び水酸
化カリウム（4.0ｇ；76ミリモル）を有する溶液
を１時間還流する。混合物を減圧で蒸発する。水
（10ml）の添加によつて残渣をクロロホルム（３
×30ml）で抽出する。乾燥後、クロロホルムを蒸
発し、2N塩化水素酸の過剰を加える。混合物を
減圧で蒸発し、残渣をアセトニトリルから再結晶
し、分析上純粋な15（R1＝Ｈ；R2＝Et）（966mg；
62％）を生じる、融点190−193℃。 例 20 ３−プロポキシ−４，５，６，７−テトラヒド
ロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニウム
クロリド（15；R2＝プロピル） 15（R1＝Ｈ；R2＝プロピル）を上記例19と同様
に合成するが、出発材料として13（Ｒ＝Me；R2
＝プロピル）を使用する。分析上純粋な15（R1＝
Ｈ；R2＝プロピル）の収率は59％である。融点
184−186℃。 例 21 ３−ベンジルオキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニ
ウムクロライド（15；R2＝ベンジル） 15（R1＝Ｈ；R2＝ベンジル）を上記例19と同様
に合成するが、出発材料として13（Ｒ＝Me；R2
＝ベンジル）を使用する。分析上純粋な15（R1＝
Ｈ，R2＝ベンジル）の収率は49％である。融点
190−193℃。 例 22 ３−メトキシ−５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジニウムクロライド（11）（17；R1＝Me；
R2＝Me） ９，HC（1.33ｇ；７ミリモル）を水（15ml）
中に炭酸カリウム（1.38ｇ；10ミリモル）を有す
る溶液に加え、混合物をクロロホルム（３×15
ml）で抽出する。抽出物を乾燥し、蒸発する。ギ
酸（７ml）及びホルムアルデヒド（７ml）を有す
る35％水溶液を残渣に加え、混合物を100℃で１
時間攪拌する。反応混合物を減圧で蒸発する。水
（15ml）中に炭酸カリウム（1.38ｇ；10ミリモル）
を有する溶液を残渣に加え、混合物をクロロホル
ム（３×15ml）で抽出する。クロロホルムを乾燥
し、蒸発し、酢酸エチル（10ml；13ミリモル）中
に塩酸を有する溶液を残渣に加える。粗製生成物
（1.31ｇ；91％）を集め、メタノールから再結晶
し、分析上純粋な11（R1＝Me；R2＝Me）（1.05
ｇ；73％）を生じる。融点210℃。 例 23 ３−エトキシ−５−メチル−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジニウムクロライド（17；R1＝Me；R2＝
Et） 17（R1＝Me；R2＝Et）を上記例22と同様に合
成するが、出発材料として15（R1＝Ｈ；R2＝Et）
を使用する。粗製生成物を２−プロパノールから
再結晶し、分析上純粋な17（R1＝Me；R2＝Et）
（88％）が生じる。融点180−184℃。 例 24 メチル３−イソプロボキシ−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン−５−カルボキシレート（13；Ｒ＝Me，
R2＝イソプロピル） 化合物を上記例15と同様に合成するが、ヨウ化
メチルの代りに過剰の臭化イソプロピルを使用す
る。粗製13（Ｒ＝Me，R2＝イソプロピル）を油
状物として単離する。1HNMR（CDC3）：4.95
（1H，ｍ），4.30（2H，ｍ），3.751HNMR（CDC
３）（3H，ｓ），3.75（2H、乱されたｔ），1.35
（6H，ｄ） 例 25 ３−イソプロボキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニ
ウムクロライド（15；R2＝イソプロピル） 15（R1＝Ｈ，R2＝イソプロピル）を上記例19と
同様に合成するが、出発材料として13（Ｒ＝Me，
R2＝イソプロピル）を使用する。分析上純粋な
15（R1＝Ｈ，R2＝イソプロピル）の収率は57％で
ある。融点185−188℃。 例 26 メチル３−アリルオキシ−４，５，６，７−テ
トラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン−５−カルボキシレート（13；Ｒ＝Me；
R2＝アリル） 13（Ｒ＝Me；R2＝アリル）を上記例15と同様
に合成するがヨウ化メチルの代りに臭化アリルを
使用する。粗生成物（融点39−41℃）を40％の収
率で単離する。1HNMR（CDC3）；5.8−6.4（1H，
ｍ），5.2−5.6（2H，ｍ），4.75（2H，ｄ），4.3
（2H，ｓ），5.7（5H，ｔ），2.7（2H，ｔ）。 例 27 ３−アリルオキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニウ
ムクロライド（15；R2＝アリル） 15（R2＝アリル）を上記例19と同様に合成する
が出発材料として13（Ｒ＝Me；R2＝アリル）を
使用する。分析上純粋な15（R2＝アリル）の収率
は75％である。融点144−145℃。 例 28 メチル３−ブトキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン
−５−カルボキシレート（13；Ｒ＝Me；R2＝
ブチル） 13（Ｒ＝Me；R2＝ブチル）を上記例15と同様
に合成するが、ヨウ化メチルの代りに臭化ブチル
を使用する。CCの代りにＯ−及びＮ−ブチル−
アルキル化された出発化合物を水と２つの化合物
との混合物から軽石油で抽出して分離する。軽石
油から粗抽出物を再結晶して、分析上純粋な冒頭
の化合物を62％収率で生じる。融点41−42℃。 例 29 ３−ブトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニウムク
ロライド（15；R2＝ブチル） 15（R2＝ブチル）を上記例19と同様に合成する
が、出発材料として13（Ｒ＝Me；R2＝ブチル）
を使用する。反応混合物を15時間還流する。粗生
成物の収率は92％である。アセトニトリルから再
結晶して、分析上純粋な生成物を生じる。融点
178−180℃。 例 30 メチル３−イソブトキシ−４，５，６，７−テ
トラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジン−５−カルボキシレート（13；Ｒ＝Me；
R2＝イソブチル） メタノール中にナトリウムメトキシド（５ミリ
モル）を有する溶液に６（Ｒ＝Me）（1.0ｇ；５ミ
リモル）を加える。溶液を減圧で蒸発し、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−アセトアミド（15ml）、ヨウ化カリ
ウム（50mg）及び臭化イソブチル（1.7ml；15ミ
リモル）を残渣に加える。混合物を80℃で20時間
攪拌し、減圧で蒸発する。水（10ml）を残渣に加
え、混合物を３回、クロロホルム／２−プロパノ
ール（３：１）の20ml割合で抽出する。一緒にさ
れた抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発する。生じた
黄色の油状物は２つのＯ−イソブチル−及びＮ−
イソブチル−アルキル化された出発化合物を含有
する。水（20ml）を油状物に加え、混合物を２
回、軽石油（100ml）で抽出する。一緒にされた
抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発して粗製の13（Ｒ
＝Me；R2＝イソブチル）の0.4ｇ（38％）を生じ
る。1HNMR：4.35（2H，ｓ），4.1（2H，ｄ），3.8
（5H，ｔ），2.05（1H，ｍ），1.0（6H，ｄ）。 例 31 ３−イソブチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニウム
クロライド（15；R2＝イソブチル） 15（R2＝イソブチル）を上記例19と同様に合成
するが、出発材料として13（Ｒ＝Me；R2＝イソ
ブチル）を使用し、反応混合物を15時間還流す
る。分析上純粋な冒頭化合物の収率は63％であ
る。融点195−196℃。 例 32 (E)−メチル３−（２−ブテニルオキシ）−４，
５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト（13；Ｒ＝Me；R2＝２−ブテニル） 13（Ｒ＝Me；R2＝２−ブテニル）を上記例28
と同様に合成するが、臭化ブチルの代りに臭化ク
ロチルを使用する。粗生成物の収率は41％であ
る。軽石油から再結晶して、分析上純粋な化合物
を生じる。融点68−69℃。 例 33 (E)−３−（２−ブテニルオキシ）−４，５，６，
７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
Ｃ〕ピリジニウムクロライド（15；R2＝２−
ブテニル） 15（R2＝２−ブテニル）を上記例19と同様に合
成するが、出発材料として13（Ｒ＝Me；R2＝２
−ブテニル）を使用する。メタノール−酢酸エチ
ル−エーテルから再結晶して分析上純粋な冒頭化
合物を35％の収率で生じる。融点156−157℃。 例 34 ３−メトキシ−５−ベンジル−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕
ピリジニウムクロライド（17；R1＝ベンジ
ル；R2＝Me） アセトン（70ml）中に９，HC（1.5ｇ；7.9
ミリモル）及び炭酸カリウム（2.8ｇ；20ミリモ
ル）を有する懸濁液を50℃で１時間攪拌する。ベ
ンジルクロライド（2.05ml；17.8ミリモル）を滴
下加え、混合物を20時間50℃で攪拌する。混合物
を過し、液を減圧で蒸発する。水（15ml）を
残渣に加え、混合物を３回酢酸エチル70ml割合で
抽出する。一緒されかつ乾燥された抽出物を20ml
に濃縮し、酢酸エチル中の過剰の塩酸を加え粗製
の17（R1＝ベンジル；R2＝Me）を分離する。メ
タノール−エーテルから再結晶して、分析上純粋
な生成物を65％の収率で生じる。融点202−204
℃。 例 35 ３−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒド
ロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジニウム
ブロミド（15；R2＝Ｈ） 酢酸（75ml）中に臭化水素酸を有する33％溶液
に６（Ｒ＝Me）10ｇ（50モル）を加え、溶液を暗
所で８日間放置する。反応混合物を減圧で蒸発
し、メタノールから残渣を再結晶して分析上純粋
な冒頭化合物の82％を生じる。融点158−160℃。 例 36 ｔ−ブチル３−ヒドロキシ−４，５，６，７−
テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
リジン−５−カルボキシレート（６；Ｒ＝ｔ・
ブチル） 15（R2＝Ｈ）ヒドロブロミド300ｇ（13.5ミリモ
ル）と炭酸カリウム（1.86ｇ；13.5ミリモル）と
の混合物にピロカルボン酸ジ・ｔ・ブチルエステ
ル（5.2ml；22.5ミリモル）を有する溶液を加え、
混合物を室温で20時間攪拌する。反応混合物を減
圧で蒸発し、残渣を水（25ml）中に溶解する。水
溶液を２回酢酸エチル（25ml）で洗滌し、氷浴中
で冷却し、酢酸エチル（150ml）で満たす。混合
物を注意深く塩酸で酸性化しPH＝３となし、層を
分離する。水層を更に酢酸エチル（50ml）で抽出
し、一緒にされた酢酸エチル層を乾燥し、蒸発す
る。残渣をトルエン−軽石油から再結晶して分析
上純粋な冒頭化合物を57％の収率で生じる。融点
151−152℃。 例 37 ｔ・ブチル３−（２−プロピニルオキシ）−４，
５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト（13；Ｒ＝ｔ・ブチル；R2＝２−プロピル） アセトン（75ml）中に６（Ｒ＝ｔ・ブチル）1.5
ｇ（6.25ミリモル）と炭酸カリウム（1.8ｇ；13
ミリモル）とを有する混合物を50℃で１時間攪拌
し、プロパルギルプロミド（1.45ml；19ミリモ
ル）を加える。反応混合物を20時間還流し、過
し、液を減圧で蒸発する。残渣を３回５％クロ
ロホルムを含有する軽石油50mlで抽出する。一緒
にされた抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発する。残
渣をエーテルから再結晶して、分析上純粋な生成
物を30％の収率で生じる。融点107−108℃。 例 38 ３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，６，７
−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕
ピリジニウムクロライド（15；R2＝２−プロ
ピニル） 酢酸エチル（20ml）中に13（Ｒ＝ｔ・ブチル；
R2＝２−プロピニル）0.45ｇ（1.6ミリモル）を
有する溶液に酢酸エチル中の過剰の2N塩酸を加
える。24時間、室温で攪拌後、沈殿物を集め、ア
セトニトリル−エーテルから再結晶する。分析上
純粋な冒頭化合物の収率は74％である。融点176
−177℃。 例 39 （RS）−エチル１−メトキシカルボニル−４−
ヒドロキシ−５−メチルピペリジン−３−カル
ボキシレートエチレンケタール （RS）−エチル１−メトキシカルボニル−４−
オキソ−５−メチル−１，２，５，６−テトラヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート1.9ｇ（7.8
ミリモル）（Acta.Chem.Scand.B32，327（1978）
の記載に従つて製造される。）、エチレングリコー
ル（2.2ml）、４−トルエンスルホン酸（0.15ｇ）
及びトルエンから成る混合物を20時間デイーン・
スターク（Dean−Stark）水分離器を使用して還
流する。混合物を水性炭酸水素ナトリウムで洗滌
し、乾燥し、減圧で蒸発する。粗生成物を0.5mm
Hgで蒸留する。沸点148−152℃。収量1.6ｇ。 例 40 （RS）−１−メトキシカルボニル−４−オキソ
−５−メチルピペリジン−３−カルボヒドロオ
キサミン酸エチレンケタール 化合物を（RS）−エチル１−メトキシカルボニ
ル−４−オキソ−５−メチル−ピペリジン−３−
カルボキシレートエチレンケタールから前述の例
６と同様に処理して製造する。粗生成物は油状物
である。 例 41 （RS）−メチル３−ヒドロキシ−７−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン−３−カルボキシレー
ト （RS）−１−メトキシカルボニル−４−オキソ
−５−メチルピペリジン−３−カルボヒドロオキ
サミン酸エチレンケタール（3.95ｇ；14.4ミリモ
ル）を５℃で小割合で96％H2SO4（９ml）と水
（１ml）との混合物に加える。次いで混合物を50
℃で30分間保ち、氷上に注ぐ。PHを３に9N水酸
化ナトリウムを用いて調整し、混合物を３回メチ
レンクロライド（75ml）で抽出する。減圧で蒸発
して粗生成物2.23ｇを生じる。分析上純粋な試料
を得るために、粗生成物をCC（溶離剤：２％メタ
ノール及び２％氷酢酸を含有する酢酸エチル）に
よつて精製する。トルエンから再結晶して純粋な
冒頭化合物を生じる。融点128−129℃。 例 42 （RS）−メチル３−メトキシ−７−メチル−
４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボキシレー
ト この化合物を（RS）−メチル３−ヒドロキシ−
７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソ
オキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボ
キシレートから前述の例11と同様に処理して製造
する。分析上純粋な化合物は油状物である。1
HNMR（CDC3）：4.25（2H，ｄ），3.95（3H，
ｓ），3.70（3H，ｓ），3.1−2.7（3H，ｍ），1.25
（3H，ｄ）。 例 43 （RS）−３−メトキシ−７−メチル−４，５，
６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５
−Ｃ〕ピリジニウムクロライド この化合物を（RS）−メチル３−メトキシ−７
−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロイソオ
キサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジン−５−カルボキ
シレートから前述の例19と同様に処理して製造す
る。メタノール−エーテルから再結晶して分析上
純粋な生成物を生じる。融点196−197℃。 式（）なる新規化合物及びその酸付加塩を次
に示す正確な標準薬理学試験によつてテストす
る： 適格審査プログラムで次の様な特定の薬用量の
スケジユールを使用する。 320，160，80，40，20，10，５，2.5，1.25，
0.63，0.31，0.16，0.08，0.04，0.02，0.01，
0.005，0.0025，0.0012及び0.00063mg／Kg。対応
する投薬量（μM／Kg）を示すスケジユールはま
たED50（μM／Kg）を示す。 濃度は試験管内テストに関して検査の種類に応
じて変化する。使用される範囲は記録から明らか
である。 “静注（i.v.）LD50”はLD50に最も近い特定
の薬用量範囲内の数字である。この薬用量は適格
審査で使用されるもつとも高い薬用量である。
LD50が腹腔内注射（i.p）で測定された場合適格
審査で最も高い薬用量は“i.v.LD50”と同様に定
義された1/4“i.p.LD50”である。各々のテスト
と結びつく番号はコンピユーターに記録された番
号である。 コンピユーターアウトプツトのED50値をプロ
ビツト分析（対数の薬用量割合）によつて算出
し、SD−フアクターをその差（ED50÷SD−フ
アクター）−（ED50×SD−フアクター）が真の
ED50値に対して約95％の信頼差を示す方法で算
出する。“最小有効薬用量”はコントロールグル
ープと比べて重要な効果を示す最も低い薬用量で
ある。 正確なテストを端末装置のオンラインで実施す
ることができる。オンラインプロセスはパンチイ
ンストラクシヨン及びパンチカードを必要とす
る。 動 物 その他に明記しない限り、次の種のものを使用
する： マウス、♂，NMRI／BOM，SPF ラツト、♂，Mol／Wist.，SPF モルモツト、♂又は♀ ホツトプレートテスト ラツト10匹のグループを夫々の薬用量に対して
使用する。夫々のラツトを55℃のホツトプレート
上に置き、反応時間（秒）をラツトをプレート上
に置いた瞬間から熱刺激にラツトが反応を示すま
で記録する。反応を足をなめる、足をあげる又は
飛び上ることで判定する。ラツトは反応後直ちに
プレートから離れる。反応時間が10秒より長い場
合、ラツトをどける。コントロールテストを行つ
た後、試験物質を皮下注射する。ラツトをホツト
プレート上で注射の30分後にテストし、反応時間
を記録する。30秒間中断して行われる。結果を平
均パーセント効果（MPE）として表わし、ED50
値を算出する。 マウスグリツドシヨツク マウス、雄、20−23ｇ。 マウスグリツドはワイヤーグリツド底とパース
ペツクスのふたを有するパースペツクスのかごか
ら成る。これ上にマウスの鳴き声の振動に敏感な
マイクロホンを設置する。自動車の電位差計を有
する刺激器は連続的に増加するミリアンペア数で
もつて連続短形波刺激をグリツトに与える。刺激
20サイクル／秒、持続期間5msec.ミリアンペア
数の振動を刺激器に接続されたデジタル電流計で
記録する。マウスの鳴き声によるマイクロホンの
作動は電流を遮断し、最終ミリアンペア数がメー
ターにあらわれる。 投薬量及び処置 試験物質を測定された“i.v.LD50”の1/2，1/4
及び1/3薬用量で腹腔内注射する。不溶性物質に
対して“i.p.LD50”の1/4，1/8及び1/16薬用量を
使用する。５匹のマウスを夫々の薬用量レベルで
使用する。夫々のマウスはそれ自体コントロール
として有用である。試験物質の投与前に動物をグ
リツド上に一匹づつ置き、苦痛の限界値をマウス
が鳴くまで電流強度の増加によつて測定する。苦
痛はミリアンペアメーターで読みとられる。試験
物質の投与の15分後及び30分後マウスを再びテス
トし、苦痛の限界値を記録する。更に試験物質を
“i.v.LD50”の1/1，1/2及び1/4薬用量で経口投与
後試験し、苦痛の限界値を投与の30分前に測定す
る。不溶性試験物質を“i.p.LD50”の1/2，1/4及
び1/8薬用量で経口的にテストする。 苦痛の限界値が前投薬値（コントロール値）以
上に増加した時鎮痛効果が認められる。その結果
をコントロール値を基礎として計算された苦痛の
限界値に於ける％増加として示す。また記録をオ
ン−ライン処理することができる。この場合パン
チインストラクシヨン及びパンチカードは自動的
に準備され、結果をフアンデアワーレンのＸテス
トの後に測定される最小有効量として記録する。 イソニアジツド拮抗作用 マウス、雄、20−25ｇ イソニアジツド 300mg／Kg皮下注射 マクロロンケージタイプ 投薬量及び処置 試験化合物を測定された“i.v.LD50”の０，1/
２，1/3及び1/32薬用量で腹腔内注射する。不溶性
物質の場合測定された“i.v.LD50”の０，1/4，
１／１６及び1/64薬用量を使用する。５匹のマウスを
夫々の薬用量レベルで使用する。試験物質の投与
後直ちにイソニアジツド300mg／Kgを皮下注射す
る。イソニアジツドのこの薬用量は60分以内で周
期性緊張間交互痙れん発作を誘発する。 算出はEDP−端末装置で“オンライン処理”
して行われる。結果を痙れんが生じるまでの時間
で％増加を記録し、ED50値を測定する。 ムスカリンコリン様作用、モルモツト回腸 モルモツト400−600ｇ タイロード溶液（NaC137mM，KC
2.7mM，CaC21.8mM，MgC21.1mM，
NaH2PO40.32mM，NaHCO34.8mM、グルコー
ス5.0mM）を酸素で前もつてガス処理する。 アセチルコリン クロライド 処 置 モルモツトを頭の殴打により殺し、血を取り去
る。回腸の尾に近い部分（約15cm）を取り出し、
タイロード溶液で洗浄する。３つの回腸部分（長
さ2.5−3.0cm）に切断し、タイロード溶液を含有
する臓器浴10ml中に別々に置く。標本夫々を臓器
浴中の底にピンで固定し、グラスFT03変換器
（等張測定）にバネを通して接続する。標本を1.0
ｇの正常な緊張状態で維持する。濃度はワタナベ
WTR331リナールコーダーマークで表示する。 アセチルコリンと試験薬に対する濃度反応曲線
はアセチルコリンと試験薬を双方が３〜６つの異
なる濃度で交互にタイロード溶液に加えることに
よつて得られる。夫々の濃度は組織を洗滌し、次
の濃度を加える前にその最大の収縮作用を及ぼす
ことが認められる。 濃度作用曲線からアセチルコリン及び試験薬に
対するIC50値をlog−プロビツト分析によつて算
出する。 ムスカリンコリン様受容体への3−PrBCM結合 ラツトの小脳を除いた全脳を氷冷却された
0.32Mスクロース10容量（PH7.4）中で均一化す
る。均一物を10分間600ｇで遠心分離し、表面に
浮かぶ物質を0.32Mスクロース中で粒の再均一化
と共に25000ｇで55分間40℃で遠心分離する。３
つの組の培養管に30℃で試験物質及び組織懸濁液
を入れる。培養10分後配位子（NEN，28−
44Ci／mmol）を加える（3H−PrBCMの最終濃
度：1.5nM）。培養の15分後、反応がナトリウム
チオスルフエートの添加により終了する。試料を
Whatman GF／Ｂフイルター（25mm）を通して
過する。管及び過器を２回緩衝液で洗浄す
る。非特異的結合を2.5μMアトロピンの存在下に
測定する。IC50値をlog−プロビツト分析で算出
する。 【表】 【表】 式（）なる化合物及びその非毒性酸付加塩は
動物、たとえば犬、猫、馬、羊等々に人間を含め
て経口及び非経口的に投与することができる。た
とえば錠剤、カプセル、粉末、シロツプの形であ
るいは注射用の通常の滅菌溶液の形で使用するこ
とができる。人間に対する投与の結果が極めて満
足がゆく。 式（）なる化合物を経口的に単位投薬形態
で、たとえば錠剤又はカプセルの形で投与するの
がもつとも便利であり、夫々の投薬単位は遊離ア
ミン又は上記化合物の１つの非毒性酸付加塩を約
0.10〜約100mgの量で含有し、しかし遊離アミン
として計算して約５〜50mgがもつとも有利であ
り、総一日投薬量は常に約1.0〜約500mgを変化す
る。厳密な個々の投薬量及び一日投薬量を特定の
場合、勿論医師の指示下確定した医学原則に従つ
て決定することができる。 錠剤を調製する場合、活性な成分を大抵通常錠
剤補助薬、たとえばトウモロコシでんぷん、ジヤ
ガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々と混合する。 活性要素として３−メトキシ−４，５，６，７
−テトラヒドロイソキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリ
ジウムクロリド（Ｏ−メチルTHPO，HCと略
称する。）を含有する組成物に関する典型的処方
例を次に示す： １ 遊離塩基として計算してＯ−メチルTHPO，
HC５mgを含有する錠剤： Ｏ−メチルTHPO ５ mg 乳 糖 18 mg ジヤガイモでんぷん 27 mg シヨ糖 58 mg ソルビトール ３ mg タルク ５ mg ゼラチン ２ mg ボビドン １ mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg ２ 遊離塩基として計算してＯ−メチルTHPO，
HC50mgを含有する錠剤： Ｏ−メチルTHPO 50 mg 乳 糖 16 mg ジヤガイモでんぷん 45 mg シヨ糖 106 mg ソルビトール ６ mg タルク ９ mg ゼラチン ４mg ボビドン ３ mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg ３ シロツプ（１mlあたり） Ｏ−メチルTHPO 10 mg ソルビトール 500 mg トラガント ７ mg グリセロール 50 mg メチル−パラペン １ mg プロピル−パラペン 0.1mg エタノール 0.005ml 水 全量１ml ４ 注射用溶液（１mlあたり） Ｏ−メチルTHPO 50 mg 酢 酸 17.9mg 滅菌水 全量１ml ５ 注射用溶液（１mlあたり） Ｏ−メチルTHPO 10 mg ソルビトール 42.9mg 酢 酸 0.63mg 水酸化ナトリウム 22 mg 滅菌水 全量１ml いくつかのその他の薬学上錠剤補助薬はこれら
が活性成分と相溶性であるという条件で使用する
ことができ、付加的な組成物及び投薬形態が神経
弛緩剤、鎮痛剤又は抗うつ病剤に対して現在使用
されている組成物及び形態と類似することができ
る。 式（）なる化合物及びその非毒性酸付加塩と
その他の活性成分、特に神経弛緩剤、胸腺弛緩
剤、トランキライザー、鎮痛剤等々との組合せも
本発明の範囲内に含まれる。 前述した様に式（）なる化合物を酸付加塩の
形で単離した場合、酸を少なくとも通常の治療薬
用量で非毒性でかつ薬学的に妥当であるアニオン
を含有する様に選択するのが好ましい。この好ま
しいグループに含まれる典型的な塩は式（）な
るアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸
塩、リン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タン−スルホン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩又は重酒石酸塩、パモアート及びマレイン酸
塩である。その他の酸も同様に適し、所望の場合
には使用することができる。たとえばフマール
酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、サリ
チル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオン
酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル
酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パ
ルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼ
ンスルホン酸及びスルフアミン酸は酸付加塩形成
酸として使用することもできる。 本発明の化合物を遊離塩基の形で単離すること
が望まれる場合、通常の処理に従つて単離された
又は単離されていない塩を水に溶解し、適するア
ルカリ材料で処理し、離脱された遊離塩基を適す
る有機溶剤で抽出し、抽出物を乾燥し、蒸発乾固
するか又は分別蒸留して遊離塩基性アミンの単離
を行うことによつて実施することができる。 更に本発明は人間も含めた動物の生体に式
（）なる化合物又はその非毒性酸付加塩の適量
を投与することによつて神経伝達物質、アセチル
コリン及びムスカリンに影響を与えてある一定の
生理学−心理学上異常な動物の症状の発現を軽
減、緩和、鎮静又は抑制する方法にある。適量は
夫々の単位投薬量で体重１Kgあたり約0.001mg〜
約10mg、１日あたり約0.03mg〜約７mg／Kg体重で
ある。 本発明は詳述された製造法又は化合物又は組成
物に限定されるものではなく、明らかな改変及び
均等は当業者にとつて容易に認識される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） 【式】 （式中R1は水素原子、アルキル基又はフエニ
    ル−低級アルキル基−そのフエニル基はハロゲン
    原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基によ
    つて置換されてよい−であり、R2はアルキル基、
    アルケニル基、アルキニル基又はフエニル−低級
    アルキル基−そのフエニル基はハロゲン原子、低
    級アルキル基又は低級アルコキシ基によつて置換
    されていてよい−であり、R4は水素原子又はア
    ルキル基であり、 但し、R1及びR4が水素原子を示す場合、R2は
    メチル基を示さない。） で表わされるテトラヒドロイソオキサゾロ〔４，
    ５−Ｃ〕ピリジン誘導体及びその薬学的に妥当な
    酸付加塩。 ２ 上記式（）に於てR1は水素原子又はメチ
    ル基、R2はメチル−、エチル−、アリル−、２
    −ブテニル−又は２−プロピニル基、R4は水素
    原子又はメチル基であることによりなる特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ３ 上記式（）に於てR1は水素原子又はメチ
    ル基、R2はエチル−、アリル−、２−ブテニル
    −又は２−プロピニル基、R4は水素原子又はメ
    チル基であることよりなる特許請求の範囲第１項
    または第２項記載の化合物及びその塩。 ４ ３−エトキシ−４，５，６，７−テトラヒド
    ロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジンである
    ことよりなる特許請求の範囲第１項記載の化合物
    及びその酸付加塩。 ５ ３−メトキシ−５−メチル−４，５，６，７
    −テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
    リジンであることよりなる特許請求の範囲第１項
    記載の化合物及びその酸付加塩。 ６ ３−エトキシ−５−メチル−４，５，６，７
    −テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
    リジンであることよりなる特許請求の範囲第１項
    記載の化合物及びその酸付加塩。 ７ ３−メトキシ−７−メチル−４，５，６，７
    −テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
    リジンであることよりなる特許請求の範囲第１項
    記載の化合物及びその酸付加塩。 ８ ３−アリルオキシ−４，５，６，７−テトラ
    ヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピリジンで
    あることよりなる特許請求の範囲第１項記載の化
    合物及びその酸付加塩。 ９ ３−（２−ブテニルオキシ）−４，５，６，７
    −テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
    リジン及びその幾何異性体であることよりなる特
    許請求の範囲第１項記載の化合物及びその酸付加
    塩。 １０ ３−（２−プロピニルオキシ）−４，５，
    ６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−
    Ｃ〕ピリジンであることよりなる特許請求の範囲
    第１項記載の化合物及びその酸付加塩。 １１ 次式（） 【式】 （式中R1は水素原子、アルキル基又はフエニ
    ル−低級アルキル基−そのフエニル基はハロゲン
    原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基によ
    つて置換されていてよい−であり、R2はアルキ
    ル基、アルケニル基、アルキニル基又はフエニル
    −低級アルキル基−そのフエニル基はハロゲン原
    子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基によつ
    て置換されていてよい−であり、R4は水素原子
    又はアルキル基であり、 但し、R1及びR4が水素原子を示す場合、R2は
    メチル基を示さない。） なる化合物の治療上容認できる量と薬学上の担体
    又は賦形剤とを含有する、アルツハイマー病、ダ
    ウン症候群、老人性痴呆症及び減少する学習及び
    記憶機能の治療のための薬学的組成物。 １２ 活性成分は単位薬用量あたり0.1−100mgの
    量で存在することよりなる特許請求の範囲第１１
    項記載の組成物。 １３ 活性成分が上記式（）に於てR1は水素
    原子又はメチル基、R2はメチル−、エチル−、
    アリル−、２−ブテニル−又は２−プロピニル
    基、R4は水素原子又はメチル基を示す化合物で
    あることよりなる特許請求の範囲第１項または第
    １２項記載の組成物。 １４ 活性成分は３−メトキシ−４，５，６，７
    −テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−Ｃ〕ピ
    リジン又はその薬学的に妥当な酸付加塩であるこ
    とよりなる特許請求の範囲第１１項または第１２
    項の組成物。 １５ (a) 次式（） 【式】 （式中R4は水素原子又はアルキル基であり、
    Ｚはアミノ−保護基であり、容易に離脱する。） なる化合物と次式（） R2−Ｘ （） （式中R2はアルキル基、アルケニル基、ア
    ルキニル基又はフエニル−低級アルキル基−そ
    のフエニル基はハロゲン原子、低級アルキル基
    又は低級アルコキシ基によつて置換されていて
    よい−であり、Ｘは遊離基であり、加水分解又
    は水素化によつて保護基Ｚを離脱する。） なる化合物とを反応させるかあるいは (b) 次式（） 【式】 （式中R4，Ｘ及びＺは上述の意味を有す
    る。） なる化合物と次式（） R2−OH （式中R2は上述の意味を有する。） なるアルコールとを反応させるかあるいは (c) 次式（） 【式】 （式中R1は水素原子であり、R2及びR4は上
    述の意味を有する。） なる化合物と次式（） 【式】 （式中R3は水素原子、アルキル基又はフエ
    ニル基−これはハロゲン原子、低級アルキル基
    又は低級アルコキシ基によつて置換されていて
    よい−、又はフエニル−低級アルキル基−その
    フエニル基はハロゲン原子、低級アルキル基又
    は低級アルコキシ基によつて置換されていてよ
    い−である。） なるアルデヒドとを還元剤の存在下に反応させ
    るかあるいは (d) 次式（） 【式】 （式中R1は水素原子であり、R2及びR4は上
    述の意味を有する。） なる化合物と次式（） 【式】 （式中R3及びＸは上述の意味を有する。） なる化合物と反応させ、次式（） 【式】 なる得られた化合物を還元するかあるいは (e) 次式（） 【式】 （式中R′2は水素原子又は基R2の意味を有
    し、R4は上述の意味を有する。） なる化合物と式（）（式中R2及びＸは上述の
    意味を有する。）なる化合物とを反応させ、そ
    の後式（）なる化合物を遊離塩基として又は
    その非毒性の薬学的に妥当な酸付加塩として単
    離し、所望の場合単離された個々の異性体とし
    て単離することを特徴とする、式（） 【式】 （式中R1は水素原子、アルキル基又はフエ
    ニル−低級アルキル基−そのフエニル基はハロ
    ゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
    基によつて置換されていてよい−であり、R2
    及びR4は上述の意味を有し、但し、R1及びR4
    が水素原子を示す場合、R2はメチル基を示さ
    ない。） なる化合物の製造方法。
JP59103775A 1983-05-24 1984-05-24 テトラヒドロイソオキサゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその薬学的組成物 Granted JPS6041680A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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GB8717446D0 (en) * 1987-07-23 1987-08-26 Merck Sharp & Dohme Chemical compounds
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IL89351A0 (en) * 1988-03-14 1989-09-10 Lundbeck & Co As H 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo(4,5-c)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4859666A (en) * 1988-07-06 1989-08-22 Bristol-Myers Company THAZ derivatives for enhancement of cerebral function
GB8830226D0 (en) * 1988-12-23 1989-02-22 Beecham Group Plc Novel compounds
US4920117A (en) * 1989-06-09 1990-04-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 4,5,5a,6-tetrahydro-3H-isoxazolo(5,4,3-kl)acridines, pharmaceutical compositions and use
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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