JP2002527423A

JP2002527423A - ヒトｎｋ３受容体の選択的アンタゴニストとしてのウレイドピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2002527423A
Application number: JP2000575840A
Authority: JP
Inventors: オーロンバルド，アラン; エドモンド−オルト，ザビエル; プロイエット，ヴィンセンツオ; ヴァンブロエ，ディディエ
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-04
Publication date: 2002-08-27
Also published as: EA003613B1; AR029148A1; EP1119552A1; DZ2905A1; HUP0201709A3; NZ510779A; KR20010085903A; FR2784377A1; CN1329594A; TR200101030T2; NO20011779L; SK4642001A3; FR2784377B3; TW539669B; CA2346729A1; IS5897A; US6465489B1; BR9914397A; CN1133622C; IL142362A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、ラセミ体または光学的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物、それらを得る方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。該化合物は選択的ＮＫ₃受容体アンタゴニストである。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の主題は、精神医学的疾患、心身系疾患、高血圧、ならびに一般的な用
語において、ニューロキニンＢおよびＮＫ₃受容体がニューロン間調節で役割を
果たすいずれの中枢または末梢病状の治療に有用な薬剤の調製のための新規なヒ
トＮＫ₃受容体選択的アンタゴニスト化合物、それらを得るための方法、ならび
にそれらを活性成分として含有する医薬組成物である。心身由来の疾患とは、中枢神経系に起源を有し、末梢での病的影響を有する疾
患を意味する。

【０００２】近年、タキキニンおよびその受容体についての多くの調査研究が行われている
。タキキニンは、中枢神経系および末梢神経系の両方に分布している。タキキニ
ン受容体は認識されており、ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃の３つの型に分類される
。サブスタンスＰ（ＳＰ）はＮＫ₁受容体の内因性リガンドであり、ニューロキ
ニンＡ（ＮＫ_A）はＮＫ₂受容体のリガンド、ならびにニューロキニンＢ（ＮＫ_B
）はＮＫ₃受容体のリガンドである。

【０００３】ＮＫ₁、ＮＫ₂およびＮＫ₃受容体は、さまざまな種において発見されている。
例えば、ＮＫ₃受容体はモルモット、ラットおよびサルにおいて確認されている
（Br. J. Pharmacol., 1990, 99, 767-773; Neurochem. Int., 1991, 18, 149-1
6５）。それらはヒトにおいても確認されている（FEBS Letters, 1992, 299 (1)
, 90-95）。Ｃ．Ａ．Ｍａｇｇｉらによる報告では、タキキニン受容体およびそれらのアン
タゴニストが研究され、薬理学的研究およびヒトの治療への応用が記載されてい
る（J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93）。

【０００４】特許出願ＥＰ−Ａ−０６７３９２８には、式：

【化２１】［式中Ｒ¹、Ｒ^IIおよびＲ²は異なる値を有する］を有するヒトＮＫ₃受容体アン
タゴニスト化合物群が記載されている。より具体的には、選択的アンタゴニスト（＋）−Ｎ−［１−［３−［１−ベン
ゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリド−３−イル］プロピル］−
４−フェニルピペリド−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド塩酸塩が記載され
ている（EP-A-0673 928; Peptides and their antagonists in tissue injury,
Montreal, Canada, 1994, July 31-August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol
., 1994, 72 (suppl. 2), 25, Abst. III. 0. 9.; Life Sci., 1994, 56(1), 27
-32; British Pharmacol. Society, Canterbury, 1995, April 6-8; Eur. J. Ph
armacol., 1995, 278 (1), 17-25; 1st Eur. Congress Pharmacol., Milan, 199
5, June 16-19）。

【０００５】特許出願ＷＯ９７／１０２１１の主題は、式：

【化２２】［式中Ｂ、Ｒ^1'、Ｒ^2'およびＡｒ₁は異なる値を有する］の化合物である。これ
らの化合物は、ヒトＮＫ₃受容体に対して極めて高い親和性を有することが記載
されている。現在、ヒトＮＫ₃受容体に対する極めて高い親和性、前記受容体に対する顕著
な特異性、ならびに経口投与した場合の良好なバイオアべイラビリティを有する
非ペプチド化合物が発見されている。さらに、本発明に基づく化合物は、動物において、（＋）−Ｎ−［１−［３−
［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリド−３−イル］プ
ロピル］−４−フェニルピペリド−４−イル］−Ｎ−メチルアセトアミドの薬理
活性よりも明らかに優れた良好な薬理活性を有する。

【０００６】これらの化合物は、精神医学的疾患または心身由来の疾患、ならびにニューロ
キニンＢおよびＮＫ₃受容体がニューロン間調節で役割を果たす全ての中枢また
は抹消疾患の治療に有用な薬剤を調製するために使用することができる。ヒトＮＫ₃受容体に対する極めて高い親和性とは、通常５．１０^-9Ｍより低い
阻害定数Ｋｉを特徴とする親和性を意味する。リガンド固定の研究において、阻害定数ＫｉはＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ比
によって定義される（in Receptor Binding in Drug Research, 編集R.A. O’BR
IEN. Marcel Dekker, New York, 1986）：

【０００７】

【数１】［Ｌ］：リガンド濃度Ｋｄ：リガンドの解離定数ＩＣ₅₀：リガンド固定の５０％を阻害する濃度

【０００８】ヒトＮＫ₃受容体に対する顕著な特異性とは、ヒトＮＫ₃受容体に対する阻害定
数（Ｋｉ）が通常、異なる種のＮＫ₂受容体またはＮＫ₁受容体に対する阻害定数
（Ｋｉ）よりも少なくとも１００倍低いことを意味する。

【０００９】本発明の主題は、式：

【化２３】［式中：Ｒ₁およびＲ₂は各々、互いに独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意
味するか；またはＲ₁およびＲ₂は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロ
リジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルフォリン−４−イルから選択さ
れるヘテロ環式基を構成するか；またはＲ₁はメチルを意味し、Ｒ₂はメトキシを意味し；Ｒ₃は水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味する］の化合物；およびこの化合物の鉱酸または有機酸との塩ならびに溶媒和物である。

【００１０】本発明による式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な異性体およびラセミ化合物
の両方から構成される。式（Ｉ）の化合物の塩は形成することができる。これらの塩は、式（Ｉ）の化
合物の適切な分離または結晶化を可能にする、例えばピクリン酸、シュウ酸、あ
るいは例えばマンデル酸またはカンファースルホン酸などの光学的に活性な酸の
ような鉱酸または有機酸との塩と、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩
、２水素リン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩
、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、安息香
酸塩などの、医薬的に許容される塩を形成する塩との両方を含む。医薬的に許容
される塩が好ましい。本発明によれば、Ｒ₁およびＲ₂がそれぞれ独立して水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキルを意味する式（Ｉ）の化合物が好ましい。より詳細には、Ｒ₁およびＲ₂が
それぞれ独立して水素またはメチルを意味する化合物が好ましい。Ｒ₃が水素で
ある式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

【００１１】本発明によれば、光学的に純粋な式（Ｉ）の化合物が好ましく、特に好ましい
のは（Ｒ）配置の（＋）異性体である。従って、本発明の観点のひとつによれば、本発明は特に１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレ
イド）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル］ピペリジンならびにそ
の塩および溶媒和物に関する。この化合物の（＋）異性体が特に好ましい。１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−［４−（Ｎ
’，Ｎ’−メチルウレイド）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル］
ピペリジンおよび１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［
３−（４−ウレイド）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル］ピペリ
ジンもまた好ましく、（＋）異性体の形態の前記化合物が特に好ましい。

【００１２】本発明の主題はまた、式（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物の製造法
である。この方法は：ａ１）式：

【化２４】［式中Ｇはメチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を意味する］
を有する化合物を、式：

【化２５】［式中Ｒ₄はＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂基またはＣＯＯＨ基を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ ₃ は上記（Ｉ）で定義したとおりである］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｂ１）Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、このようにして得られた式：

【化２６】を有する化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換することを特徴とする。

【００１３】段階ａ１）または段階ｂ１）でこのようにして得られた化合物は、任意にその
塩または溶媒和物のひとつに変換される。本発明による方法の段階ａ１）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、メチレンクロライド、トルエン、イソプロパノールまたはこれら溶媒の
混合物などの不活性溶媒中、塩基の存在下または不在下で行われる。塩基を使用
するときは、これはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンま
たはＮ−メチルモルフォリンなどの有機塩基から、あるいは炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩
から選択される。塩基の不在下では、反応は過剰な式（ＩＩＩ）の化合物を用い
て、できればヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどのアルカリ金属ヨウ化
物の存在下で、行われる。反応は、周囲温度から１００℃までの温度で行われる
。

【００１４】段階ｂ１）において、この方法の段階ａ１）で使用した化合物（ＩＩＩ）がカ
ルボキシル基ＣＯＯＨを含む場合は、適当なアミンＮＨＲ₁Ｒ₂と反応するイソシ
アナート−Ｎ−Ｃ＝Ｏ基の中間形成を介し、従来法によるウレイド基ＮＨＣＯＮ
Ｒ₁Ｒ₂への変換が行われる。必要ならば、得られた化合物をハロゲン化（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキルでアルキル化し、Ｒ₃＝（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルである本発明の化合
物を得る。

【００１５】この方法の変形においては：ａ２）式：

【化２７】［式中Ｇは先に定義したとおりであり、Ｐｒはトリチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基から選択される保護基を意味する］
を有する化合物を、式：

【化２８】［式中Ｒ₄はＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂基またはＣＯＯＨ基を意味する］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｂ２）このようにして得られた式：

【化２９】を有する化合物の保護基Ｐｒを選択的に除去し；ｃ２）このようにして得られた式：

【化３０】を有する化合物を、ハロゲン化ベンゾイルで処理し；ｄ２）基Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、このようにして得られた式：

【化３１】を有する化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換する。

【００１６】段階ｃ２）または段階ｄ２）でそのようにして得られた化合物は、その塩また
は溶媒和物のひとつに任意に変換される。段階ｂ２）において、脱保護は、例えば酸性媒体中で、公知の専門的方法で行
うことができる。

【００１７】この方法の別の変形においては：ａ３）式：

【化３２】を有するアルコールを酸化し；ｂ３）このようにして得られた式：

【化３３】を有するアルデヒドを、式：

【化３４】［式中Ｒ₄は上記で定義したとおりである］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｃ３）Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、このようにして得られた式：

【化３５】を有する化合物を、式（Ｉ）の化合物に変換する。

【００１８】段階ｂ３）または段階ｃ３）で得られた化合物は、その塩または溶媒和物のひ
とつに任意に変換される。この方法の後者の変形によれば、段階ａ３）において、酸化反応は、例えば塩
化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンなどを用いて、ジ
クロロメタンなどの溶媒中で、−７８℃から室温までの温度で行われる。段階ｂ
３）においては、式（ＩＩＩ）の化合物を、酢酸などの酸の存在下、メタノール
などのアルコール溶媒中で反応させてイミンをその場で生成し、これを例えばシ
アノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて化学的に還元するか、あるいは水素および
炭上パラジウムまたはラネー（登録商標）ニッケルなどの触媒を用いて触媒的に
還元する。

【００１９】この方法の変形においては：ａ４）式：

【化３６】を有する化合物を、塩基の存在下で、式：

【化３７】［式中Ｒ’＝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル］を有する（４−フェニルピペリジン−４−イルカルバミン酸エステル、好ましく
はｔｅｒｔ−ブチルエステルで処理し；ｂ４）このようにして得られた式：

【化３８】を有する化合物を、酸の作用によって脱保護し；ｃ４）このようにして得られた式：

【化３９】を有する化合物を、まず塩基の存在下または不在下で炭酸の反応性誘導体により
処理し、その後式ＮＲ₁Ｒ₂のアミンで処理して所望の式（Ｉ）の化合物を得る。

【００２０】得られた化合物は、その塩または溶媒和物のひとつに任意に変換される。この後者の方法において、１つ以上の段階を組み合わせることが可能である。
したがって、例えば段階ａ４）およびｂ４）は、化合物（ＩＩ）から直接に化合
物（ＸＩ）を得るために組み合わせることができる。また、本発明による方法の
全ての段階を、すなわち式（Ｘ）および（ＸＩ）の中間体化合物を単離すること
なく、組み合わせることもまた可能である。

【００２１】段階ａ４）において、使用する塩基は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
などのアルカリ金属水酸化物から、あるいは炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウ
ムなどのアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩から選択される。炭酸カリウムが使
用されるのが好ましい。

【００２２】段階ｂ４）において、脱保護を行うために、塩酸、トリフルオロ酢酸またはギ
酸などの強酸が使用される。炭酸の反応性誘導体のなかでも、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホス
ゲンまたはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルが好ましい。１，１’−カルボニルジ
イミダゾールが特に好ましく、この場合には反応は塩基の不在下で生じる。ホスゲンまたはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルを使用するときは、反応はＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン、または好ましくは
トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下で行われる。

【００２３】最後に、別の変形によれば、式：

【化４０】を有する４−フェニルピペリジン誘導体が、式（ＩＩ）の化合物と反応して式（
ＸＩ）の化合物を直接形成し、その後段階ｃ４）の手順によって式（Ｉ）の化合
物が形成される。式（Ｉ）の化合物は、従来の方法により、遊離塩基または塩として単離される
。したがって、式（Ｉ）の化合物が遊離塩基として得られたときは、有機溶媒中
で選択された酸との処理によって塩化が達成される。標準的な方法を用いて単離
された対応の塩は、例えばジエチルエーテルなどのエーテル、またはプロパン−
２−オールなどのアルコール、またはアセトン、またはジクロロメタン、または
酢酸エチル中に溶解した遊離塩基を、このうちのひとつの溶媒中の選択された酸
の溶液で処理することによって得られる。

【００２４】したがって、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、２水素リ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク
酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、イセチオン酸塩、安息香酸塩
、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびパラトルエンス
ルホン酸塩が調製される。反応の最後に、式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸塩のようなそれらの塩のひと
つとして単離することができる。この場合、必要ならば前記の塩を、水酸化ナト
リウムまたはトリエチルアミンなどの鉱塩基または有機塩基、あるいは炭酸ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムなどのアル
カリ炭酸塩または重炭酸塩で中和することにより、遊離塩基を調製することがで
きる。

【００２５】式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩＩ）の化合物は、公知の方法、特に特許出
願ＥＰ−Ａ−０４７４５６１およびＥＰ−Ａ−０６７３９２８に記載の方法を用
いて得られる。式（ＩＩＩ）および（ＩＸ）のピペリジンは、公知であるか、あるいはＥＰ−
Ａ−６７３９２８またはＷＯ９６／２３７８７に記載の方法のような公知の方法
に基づいて調製される。式（Ｉ）の化合物のラセミ混合物の分割により、エナンチオマーの単離が可能
になる。しかしながら、特許出願：ＥＰ−Ａ−０４７４５６１、ＥＰ−Ａ−０５
１２９０１、ＥＰ−Ａ−０５９１０４０およびＥＰ−Ａ−０６７３９２８に記載
のように、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な中間化合物からのラセミ混合物のう
ち２つにおいて分割を行うことが好ましい。式（ＩＩ）、式（ＩＶ）または式（ＶＩＩ）の化合物を、光学的に純粋な型で
出発原料として使用することが特に好ましい。

【００２６】したがって、別の観点によれば、本発明の主題は、式：

【化４１】［式中Ｇは上記で用いた定義のとおりである］を有する化合物が、（＋）異性体の形態で出発原料として使用され、反応がその
後、上記のように段階ｂ１）、または代わりに段階ａ４）からｃ４）に基づいて
継続されることを特徴とする、（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）の化合物、その塩お
よびその溶媒和物を調製するための立体特異的方法である。

【００２７】本発明の主題はまた、式：

【化４２】を有するアルコールが、（＋）異性体の形態で出発原料として使用され、反応が
その後、上記のように段階ａ３）からｃ３）に基づいて継続されることを特徴と
する、（Ｒ）配置を有する式（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物を調製
するための別の立体特異的方法である。

【００２８】本発明の主題はまた、ラセミ体の形態または光学的に純粋な形態の式（Ｉ）の
化合物を調製するための重要な中間体である、式：

【化４３】の化合物ならびにその塩である。

【００２９】上記式（Ｉ）の化合物は、１個以上の水素または炭素原子が、例えばそれらの
放射性同位元素、トリチウムまたは炭素−１４で置き換えられているものも含む
。そのような標識化合物は、研究、代謝または薬物動力調査ならびに生化学試験
における受容体リガンドとして有用である。タキキニン受容体に対する式（Ｉ）の化合物の親和性は、放射リガンドを用い
たいくつかの生化学試験によって試験管内で評価される：

【００３０】 1^o)［¹²⁵Ｉ］ＢＨ−ＳＰ (Bolton-Hunter試薬の助けによって125ヨウ素で標識
したサブスタンスP)の、ＮＫ₁ラット皮質受容体、モルモットの回腸およびヒト
のリンパ芽球細胞への結合(D.G. Payan ら、J. Immunol., 1984, 133, 3260-326
5)。 2^o)［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫ_Aの、ＮＫ₂ラット十二指腸受容体またはモルモット
の回腸への結合。 3^o)［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰｈｅ⁷］ＮＫ_Bの、ラット大脳皮質、モルモット大
脳皮質およびジャービル大脳皮質のＮＫ₃受容体、ならびにＣＨＯ細胞によって
発現したクローン化ヒトＮＫ₃受容体への結合(Buell ら、 FEBS Letters, 1992,
299, 90-95)。試験は、X. Emonds-Alt ら(Eur. J. Pharmacol, 1993, 250, 403-413)に基づ
いて行った。

【００３１】本発明の化合物は、モルモットおよびジャービルのＮＫ₃大脳皮質受容体、な
らびにヒトのクローン化ＮＫ₃受容体への［¹²⁵Ｉ］Ｈｉｓ［ＭｅＰＨｅ⁷］ＮＫ_B の結合を著しく阻害する。阻害定数Ｋｉは、通常５．１０^-9Ｍより低い。同一化
合物について、ラット大脳皮質ＮＫ₃受容体に対する阻害定数（Ｋｉ）は通常、
１０^-8Ｍより高く、ラット十二指腸ＮＫ₂受容体およびラット皮質ＮＫ₁受容体に
対する阻害定数（Ｋｉ）は通常、１０^-7Ｍより高いかまたは同等であることがわ
かった。本発明の化合物を、動物モデルの生体内でも評価した。

【００３２】ジャービルにおいては、特異的NK₃受容体アゴニスト：センキチド（senktide
）の線条体内投与により、回転行動が誘発される。ジャービル線条へのセンキチ
ドの一側性投与は、著しい対側性回転を引き起こす。これは腹膜を介して、また
は経口的に投与された本発明の化合物によって阻害される。これらの試験におい
て、本発明の化合物はkgあたり0.1 mgから30 mgの投与量で活性である。

【００３３】この結果により、本発明の化合物が血液脳関門を通過すること、ならびに中枢
神経系レベルでＮＫ₃受容体に特異的な作用を遮断することができることがわか
る。したがって、それらは精神障害などのいずれの中枢ＮＫ_B−依存病状、また
は心身障害のようなＮＫ₃受容体によって中枢的に介在されるどのような病状の
治療のために使用してもよい。

【００３４】モルモットにおいては、クエン酸によって誘発される気管支炎および咳反応に
対する効果を、Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1998, 158, 42-48のS. Daouiら
による記載のモデルを使用して調査した。この試験では、実施例10の化合物がオ
サネタント（osanetant）の10倍の活性を示した。本発明の化合物は通常、単位投与量で投与される。前記の投与量単位は、好ま
しくは、活性成分が医薬賦形薬と混合された医薬化合物として製剤化される。本発明の別の観点によれば、本発明は、活性成分として式（Ｉ）の化合物、ま
たはその医薬的に許容される塩および溶媒和物のひとつを含有する医薬組成物を
含む。

【００３５】式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩は、治療される哺乳類の体
重ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの１日量、好ましくは０．１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇの１日量で使用することができる。ヒトにおいては、投与量は好ましくは１日
あたり０．５〜４，０００ｍｇ、より詳細には治療を要する被験者の年齢、また
は予防か治療かという療法の形態に応じて、２．５〜１，０００ｍｇまでで変え
ることができる。これらの投与量は平均的な状況における例であるが、これより
高いかまたは低い投与量が適切である特別な場合もあるかもしれない。そのよう
な投与量もまた、本発明に属する。通常の慣例に基づき、各患者にとって適切な
投与量は患者の年齢、体重および応答により、治療者が決定する。

【００３６】別の観点によれば、本発明は、ニューロキニンＢおよびヒトＮＫ₃受容体が関
与するいずれの病状の治療を意図する薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物
、またはそれらの医薬的に許容される塩および溶媒和物の一つの使用に関する。この化合物およびそれらの医薬的に許容される塩をその治療において使用する
ことができる疾患は、中枢神経系疾患、例えば分裂症のようなドーパミン作動系
機能不全に関連する疾患；パーキンソン病；不安、パニック発作、集中障害、特
にうつ病のような気分障害のようなノルアドレナリンおよびセロトニン系機能不
全に関連する疾患；ならびに全ての型のてんかん障害、特に大発作、痴呆；スト
レス、疼痛、片頭痛、急性または慢性炎症に関連した身体障害のような神経変性
疾患および末梢疾患［中枢神経系および/または末梢神経系の役割が、神経伝達
物質または神経修飾物質として作用するニューロキニン Bを介して発生する］；
循環器障害−特に高血圧、心不全、および律動障害；呼吸器障害(喘息、鼻炎、
咳、慢性閉塞性気管支炎、アレルギー、過敏症)；食道潰瘍、大腸炎、胃炎等の
胃腸系障害；ストレスに関連した障害(ストレス関連障害)；過敏性腸症候群(IBS
)；過敏性腸障害(IBD)；酸分泌過多(酸分泌)；吐出／悪心(化学療法または術後
、乗り物酔いまたは前庭障害によるもの)；食物アレルギー；吐出；嘔吐；悪心
；乗り物酔い；下痢；尿路障害(失禁、神経性膀胱)；免疫系障害(リウマチ様関
節炎)がある。より広範には、ニューロキニンＢに依存するいずれの病状である
。

【００３７】経口、舌下、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所または直腸内投与用の
本発明の医薬組成物において、活性成分は標準的な医薬媒体との混合物での投与
の単位形態で動物およびヒトに投与することができる。投与の適切な単位形態は
、錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および水剤または経口懸濁剤、舌下お
よび口腔内投与のような経口投与、エーロゾル剤、局所投与、インプラント、皮
下、筋肉内、静脈内、鼻腔内または眼内投与、ならびに直腸内投与からなる。固形組成物が錠剤として調製される場合には、ラウリル硫酸ナトリウムのよう
な湿潤剤を、微粉化ないしは他の方法で活性成分に添加し、これの全体をシリカ
、ゼラチン、澱粉、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビア
ゴム等の医薬担体と混合する。錠剤は、サッカロース、種々のポリマーまたは他
の適切な材料でコーティングすることができる。または、それらが持続性または
遅効性活性を有して所定量の活性成分を連続的に放出できるように処理すること
ができる。

【００３８】ゼラチンカプセル製剤は、活性成分をグリコールまたはグリセロールのエステ
ルのような希釈剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに入
れることによって得られる。シロップ剤またはエリキシル剤の形態の製剤は、活性成分を、好ましくはカロ
リーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベンなら
びに味覚相乗剤および適切な着色剤と組み合わせて含有することができる。水に分散できる散剤または顆粒剤は、活性成分を、ポリビニルピロリドンのよ
うな分散剤、湿潤剤または懸濁剤との混合物において、さらに甘味料や味覚補正
剤との混合物において含有することができる。

【００３９】直腸内投与では、坐剤が使用される。これは、例えばココアバターまたはポリ
エチレングリコールのような直腸内温度で溶解する結合剤とともに調製される。非経口、鼻腔内または眼内投与では、水性懸濁液、等張食塩水または注射用滅
菌溶液が使用される。これらは例えばプロピレングリコールまたはブチレングリ
コールなどの分散剤および／または薬理適合性分散剤を含有する。したがって、静脈内で使用する水性注射用溶液を調製するためには、例えばエ
タノールのようなアルコール、またはポリエチレングリコールもしくはプロピレ
ングリコールのようなグリコール、ならびにトゥィーン（登録商標）80のような
親水界面活性剤のような補助溶媒を使用することができる。筋肉内経路を介する
注射用油性溶液を調製するためには、活性成分をトリグリセライドまたはグリセ
ロールエステルに溶解させてもよい。

【００４０】局所投与では、クリーム、軟膏剤およびゲル剤を使用することができる。経皮投与では、活性成分がパッチを多層形状で、またはその中でアルコール性
溶液中に存在することができるレザバーとして使用することができる。経皮投与では、多層パッチを、多積層形態で、または活性成分がアルコール性
溶液中にあってもよいレザバーとして用いることができる。

【００４１】吸入による投与には、エーロゾル剤を用い、また、トリオレイン酸ソルビタン
（sorbitan trioleate）またはオレイン酸、ならびに例えばトリクロロフルオロ
メタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンまたは他の生
物学的に融和性な推進ガスを含み;活性成分のみ、または粉末の形態の賦形剤と
組み合わせて含む系も用いることができる。

【００４２】活性成分は、シクロデキストリン、例えば、α、β、γ−シクロデキストリン
、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびメチル−β−シクロ
デキストリンとの複合体の形態で存在してもよい。

【００４３】活性成分は、マイクロカプセルまたはミクロスフェアの形態に、可能なら、１
以上の担体または添加剤と共に、製剤化されてもよい。インプラントは、維持療法の場合に有用な緩効性形態で用いることができる。
これらは、油性懸濁剤または等張性媒体中ミクロスフェア懸濁剤の形態で製造さ
れてもよい。

【００４４】各単位投与量において、式（Ｉ）の活性成分は、予測された１日当たりの投与
量に調節した量で存在する。一般に、各投与量単位は、例えば、錠剤、カプセル
剤および類似物、サシェット、アンプル、シロップ剤および類似物、滴剤のよう
な、予測された投与型および投与量に従い適当に調節され、例えば、所定の投与
量単位は０．５〜１，０００ｍｇ、好ましくは２．５〜２５０ｍｇの活性成分を
含み、１日あたり１〜４回投与される。

【００４５】前記組成物は、気管支拡張薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、副腎皮質
ホルモン、鎮吐薬、化学療法剤のような所望の治療に有用な他の活性物質も含ん
でもよい。ＮＫ₃ヒト受容体への非常に高い親和性およびそれらの著しい選択性のため、
本発明に従った化合物は、試験室試薬として放射性同位元素を使って識別された
形態で用いてもよい。

【００４６】例えば、放射能写真を用いることにより、組織区分におけるヒトＮＫ₃受容体
の、または動物全体におけるＮＫ₃受容体の特性化、同定および位置測定が可能
となる。本発明による化合物により、ヒトＮＫ₃受容体に対する親和性に従って分子を
選択またはスクリーニングすることもできる。これは、本発明の主題であるその
ヒトＮＫ₃受容体からの放射性同位元素を使って識別されたリガンドの置換反応
により、実行される。

【００４７】以下の略語を製造例および実施例において用いる：エーテル：ジエチルエーテルイソエーテル：ジイソプロピルエーテルＤＭＦ：ジメチルホルムアミドＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシドＤＣＭ：ジクロロメタンＴＨＦ：テトラヒドロフランＡｃＯＥＴ：酢酸エチルＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＡｃＯＨ：酢酸塩化水素性エーテル：エーテル中塩酸の飽和溶液ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウムＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンｐＨ２緩衝液：メルク（ダルムシュタット（ＤＡＲＭＳＴＡＤＴ））により市
販されている緩衝液溶液Ｆ：融点Ｅｂ：沸点ＴＡ：周囲（室）温度シリカＨ：メルク（ダルムシュタット）により市販されている６０Ｈシリカゲル
施光度（αＤ）は２５℃で測定する。ＮＭＲ：２００ＭＨｚでＤＭＳＯ−ｄ６中で記録した核磁気共鳴 δ：化学シフト；ｓ：シングレット；ｓｅ：広がったシングレット；ｓｄ：分裂
したシングレット；ｄ：ダブレット；ｔ：トリプレット；ｑｄ：クアドラプレッ
ト；ｓｅｐｔ：セプタレット；ｍｔ：マルチプレット；ｍ：未定の複合体。Ｐｄ／Ｃ：炭上パラジウムＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド

【００４８】製造例１４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジンｐ−トルエ
ンスルホン酸塩Ａ）４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン２塩酸塩出発原料は、ＥＰ−Ａ−０４７４５６１に従って製造した４−アセチルアミノ
−１−ベンジル−４−フェニルピペリジンである。１３５ｍｌの水中の３０ｇの４−アセチルアミノ−１−ベンジル−４−フェニ
ルピペリジンと５８ｍｌの濃ＨＣｌを、４８時間の間還流する。混合物を蒸発さ
せ、ついでＥｔＯＨ１００およびトルエンを用いて溶解させ、再度蒸発させる
。得られた泡状物質を５０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解し、次いで２５０ｍｌのアセ
トンの添加により結晶化させる。２０．５ｇの所望の化合物が得られる。

【００４９】Ｂ）１−ベンジル−４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピ
ペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩先の段階から得られた６ｇの化合物および７．１４ｇのトリエチルアミンを室
温で５０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中で混合する。１．９ｇの塩化Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバミルを１０ｍｌのジクロロエタン中に滴下して加え、８時間還流
する。２，３滴のトリエチルアミンを加え、還流をさらなる３時間持続させる。
濃縮を真空下に行い、残渣をＤＣＭで抽出し、有機相を水、ＮａＯＨの１０％溶
液、水およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し：物質をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発
させて、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９／ｌ；ｖ／ｖ）〜（９６／４；ｖ／ｖ）
で溶出させてシリカでクロマトグラフィーで分離する。１．８ｇの所望の化合物
を得る。

【００５０】Ｃ）４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジンｐ−
トルエンスルホン酸塩先の段階から得られた１．８ｇの化合物を、１５０ｍｌのＥｔＯＨ９５に溶
解させる。１．１１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加え、混合物を４０℃で大気
圧下に、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃの存在下に水素化する。混合物をセライト（登録
商標）でろ過し、蒸発させ、アセトン中に２回溶解させて蒸発させる。それを２
５ｍｌのアセトン中に溶解させ、次いで２００ｍｌのエーテル中で沈殿させて、
白色固体の形態の１．８６ｇの所望の化合物を得る。Ｆ＝１２０〜１２２℃。

【００５１】製造例２４−フェニル−４−（Ｎ’−メチルウレイド）ピペリジンベンゼンスルホン
酸塩Ａ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−４−カルボン
酸３．７７ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸および１．６ｇの水酸化ナトリウムを４０ｍｌの水に溶解させ、氷中で冷却
する。１０ｍｌのアセトン中の１．７０ｇのクロロギ酸ベンジルを加え、一晩室
温に戻す。水相をエーテルで２回洗浄し、次いで濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性
化する。沈殿する白色固体を遠心分離し、水で洗浄し、次いで真空下に乾燥させ
て、エーテル−ペンタン混合物（５０／５０；ｖ／ｖ）中で摩砕して、白色固体
の形態の３．０５ｇの所望の化合物を得る。Ｆ＝１４２〜１４４℃。

【００５２】Ｂ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−イソシアナート−４−フェニルピペ
リジン５０．８９ｇの先の段階で製造した酸と７１．４ｇの塩化チオニルを含む４０
０ｍｌの１，２−ジクロロエタン中混合物を調製し、気体放出が止むまで還流さ
せる。真空下で蒸発させ、次いでアセトン中に回収して再度蒸発させて気体ＳＯ ₂ を除去する。得られた油状物を２００ｍｌのアセトン中に溶解させ、氷中で５
℃に冷却し、次いでこの温度で、一滴ずつ、６０ｍｌの水中の１９．５ｇのアジ
化ナトリウムを加える。室温で２時間後、アセトンを蒸発させて、次いでトルエ
ンで抽出してＮａＨＣＯ₃の５％溶液、水およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する
。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、次いでトルエンを最初の容量の３０％まで蒸発させて、
１時間還流させる。蒸発乾固の結果、橙色油が得られ、それが結晶化して５４ｇ
の所望の化合物を得る。

【００５３】Ｃ）１−ベンジルオキシカルボニル−４−（Ｎ’−メチルウレイド）−４−フェ
ニルピペリジン２５ｇの先の段階で得られた化合物を３００ｍｌのエーテルと３００ｍｌのＤ
ＣＭ中に溶解させ、氷中で冷却し、次いで過剰なメチルアミンガスを反応混合物
中に泡立たせる。１晩の後、媒体は部分的に結晶化する。蒸発乾固させ、ＡｃＯ
ＥＴ中で再加熱して、次いで半分の容量のエーテルを加えることにより、室温で
結晶化させる。２４ｇの所望の化合物を、白色結晶の形態で得る。

【００５４】Ｄ）４−フェニル−４−（Ｎ’−メチルウレイド）ピペリジンベンゼンスルホ
ン酸塩２３ｇの先の段階からの化合物を３００ｍｌのＥｔＯＨ９５中の９．９ｇの
ベンゼンスルホン酸の存在下、１ｇの５％Ｐｄ／Ｃで４０℃で大気圧で水素化す
る。セライト（登録商標）で触媒をろ過し、蒸発乾固させて、残渣をアセトンに
溶解させる。２２．４ｇの所望の化合物を得、それは白色固体の形態に結晶化す
る。Ｆ＝２２７℃。

【００５５】製造例３４−フェニル−４−ウレイドピペリジンベンゼンスルホン酸塩この化合物は、段階Ｃ）におけるメチルアミンガスをアンモニアガスに置きか
えて先の製造例２に記載の方法を行うことにより、製造する。Ｆ＝２３５℃。

【００５６】製造例４４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド）−４−フェニルピペリジンｐ−トル
エンスルホン酸塩Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−４−カルボ
ン酸１００ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸およびｐ−トルエンスル
ホン酸を８００ｍｌのジオキサン中に置き、１５０ｍｌの水および１０９．７ｇ
のＫ₂ＣＯ₃を加える。６０℃まで加熱し、次いで一滴ずつ、１００ｍｌのジオキ
サン中６０．７ｇの（Ｂｏｃ）₂Ｏを加える。４時間６０℃で攪拌しながら放置
し、次いで１時間還流加熱する。蒸発乾固させ、生成した固体を水に溶解させ、
２ＮＨＣｌの添加によりｐＨ３に酸性化し、次いでエーテルを加える。生成し
た結晶をろ過し、それらを水次いでエーテルで洗浄する。エーテル化されたろ液
を蒸発乾固させ、残渣をエーテル中に溶解させ、生成した結晶をろ過し、既に得
られたものに加えてそれらを乾燥させる。７１ｇの所望の化合物が得られる。

【００５７】Ｂ）４−イソシアナート−４−フェニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ピペリジン２５ｇの先の段階において得られた酸を１００ｍｌのアセトン中に入れ、１０
．３５ｇのトリエチルアミンを加える。氷浴中で冷却し、次いで、一滴ずつ、３
０ｍｌのアセトン中の８．７ｇのクロロギ酸メチルを加え、温度を５℃以下に維
持する。氷浴中で３０分攪拌した後、１０．６６ｇのアジ化ナトリウムを温度を
５℃以下で一滴ずつ３０ｍｌの水中に加え、３０分間攪拌を維持し、次いで、５
００ｍｌの氷水に注ぐ。１３０ｍｌのトルエンを用い４回抽出し、有機相をＮａ
Ｃｌの飽和溶液を用いてｐＨ２緩衝液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥する。ろ
過の後、ろ液を油浴中で１時間９０℃に加熱する。蒸発乾固して１８．９ｇの所
望の化合物を得る。

【００５８】Ｃ）４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド）−４−フェニル−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ピペリジン６．０５ｇの先の段階からの化合物を５０ｍｌのアセトン中に置き、一滴ずつ
、３ｍｌのアセトン中１．１６ｇのジエチルアミンを室温で加える。蒸発乾固さ
せ、次いで残渣をエーテル中に溶解させる。ＮａＣｌの飽和溶液を用いてｐＨ２
緩衝液で２回洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ₄で乾燥させて蒸発乾固させる。残渣を
アセトン中に溶解させ、蒸発乾固させて７．２ｇの所望の化合物を得る。

【００５９】Ｄ）４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド）−４−フェニルピペリジン７．１ｇの先の段階からの化合物を１００ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、２０
ｍｌの濃ＨＣｌを加える。室温で一晩攪拌した後、蒸発乾固する。残渣をＮａＯ
Ｈの１０％溶液に溶解させ、次いで３回ＤＣＭで抽出する。有機相を３回ＮａＯ
Ｈの１０％溶液次いでＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥して蒸発
乾固させる。５．１ｇの所望の化合物を得る。

【００６０】Ｅ）４−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド）−４−フェニルピペリジンｐ−ト
ルエンスルホン酸塩５．１ｇの先の相からの化合物を１０ｍｌのアセトン中に置き、一滴ずつ、３
ｍｌのアセトン中の３．５２ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加える。蒸発乾固さ
せ、次いで、残渣をＡｃＯＥｔで溶解させる。５ｍｌのＭｅＯＨを生成したゴム
状物に加える。蒸発乾固させ、次いで、残渣をＥＴ₂Ｏ中に溶解させ、一晩攪拌
させる。蒸発乾固させ、次いで、オーブン中で乾燥させて７．７ｇの所望の化合
物；Ｆ＝９５℃を得る。

【００６１】以下の表１に記述した中間体化合物は、製造例4に記述の処理方法に従うこと
により製造される。

【表１】

【００６２】製造例８Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−カ
ルボキサミドＡ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニルアミノ）ピペリジン
−１−カルボン酸のベンジルエステル５ｇの製造例２、段階Ｂで得た化合物を、１５０ｍｌのエーテル中に置き、２
５ｍｌのエーテル中で希釈した１．０５ｇのピロリジンを加える。１００ｍｌの
ＤＣＭで希釈し、次いで３０分間室温で攪拌する。蒸発乾固させ、次いでエーテ
ル中に溶解させる。生成物をろ過し、結晶化して白色固体の形態の５．２３ｇの
所望の化合物を得る。

【００６３】Ｂ）４−フェニル−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル−（Ｎ−メチル）ア
ミノ）ピペリジン−１−カルボン酸のベンジルエステル氷浴中で、２．５ｇの先の段階から得た化合物を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶
解させる。４．９ｍｌのシクロヘキサン中１．５ＭＬＤＡを加え、室温に戻す
。一滴ずつ、１ｍｌのＴＨＦ中の０．８ｍｌのヨウ化メチルを加え、一晩室温で
攪拌する。蒸発させ、エーテルで抽出して、ＮａＣｌの飽和溶液を用いて水中の
有機相を、２ＮＨＣｌ、水、次いでＮａＨＣＯ₃の５％溶液、水で洗浄する。次
いで有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、ろ過して蒸発乾固させる。得られた油を、
ＤＣＭで、次いでＤＣＭ／ＣＨ₃ＣＮ（９８／２；ｖ／ｖ）で溶出させてシリカ
のクロマトグラフィーで分離し、１．３ｇの所望の化合物を得る。

【００６４】Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フェニルピペリジン−４−イル）ピロリジン−１−
カルボキサミド１．２ｇの先の段階で得られた化合物を２５ｍｌのＥｔＯＨと２５ｍｌのジメ
トキシエタン中に溶解させ、次いで０．５ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、４０℃で大
気圧下に４時間水素化する。セライト（登録商標）でろ過し、次いでろ液を蒸発
乾固させて０．７５ｇの所望の化合物を得る。

【００６５】実施例1 Ｉ，ＨＣｌ：−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂＝−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂ ＷＯ９７／１０２１１に従って製造した３ｇの１−ベンゾイル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−（３−メタン−スルホニルオキシプロピル）ピペリ
ジンを、５ｍｌのＤＭＦ中に溶解させる。２．２ｇのＫ₂ＣＯ₃、次いで１．８９
７ｇの４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジン、塩が
ない製造例１の化合物を加える。ＣａＣｌ₂防湿管を付けたフラスコ中で２時間
８０℃で攪拌する間、反応媒体を加熱する。蒸発乾固させ、ＤＣＭで抽出し、次
いで有機相を３回ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、次い
で蒸発させて残渣をＤＣＭ次いでＤＣＭ／メタノール（１００／２〜９５／５；
ｖ／ｖ）を用いて溶出させてＨシリカでクロマトグラフィーで精製する。残渣
を塩化水素性エーテル中に溶解させ、遠心分離して沈殿物が生成する。１．３１
８ｇの所望の化合物を得る。分解してＦ＝１６５℃。 NMR:δ(ppm): 1.0〜2.7: m: 12H; 2.7〜4.5: m: 16H; 6.25: s: 1H; 7.0 〜 7.9
: m: 13H; 10.1: s: 1H.

【００６６】実施例１と同様に行って、上記製造例において得られたようにｐ−トルエンス
ルホン酸塩の形態の４−フェニル−４−ウレイドピペリジンを、１−ベンゾイル
−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−メタンスルホニルオキシプロ
ピル）ピペリジンと反応させることにより、本発明に従って表２に図示した、ラ
セミ体または異性体（＋）形態のいずれの化合物（Ｉ）を得たいかに従い、ラセ
ミ体または異性体（＋）の形態のいずれかの化合物を製造する。

【００６７】

【表２】

【００６８】実施例2のNMR: δ (ppm): 0.8 〜 2.7: m: 18H; 2.7 〜 4.4: m: 14H; 5.8 〜 6
.2: 2s: 1H; 7.0 〜 7.8: m: 13H; 10.1: s: 1H. 実施例3のNMR: δ (ppm): 1.5 〜 2.8: m: 16H; 2.8 〜 4.5: m: 14H; 6.1 : s:
1H; 7.0 〜 7.8: m: 13H; 10.1: s: 1H. 実施例4のNMR: δ (ppm): 1.1 〜 2.7: m: 18H; 2.5 〜 4.5: m: 14H; 6.2 〜 6
.6: m: 1H; 7.0 〜 7.8: 3s: 13H; 10.15: s: 1H.

【００６９】実施例5のNMR: δ (ppm): 1.1 〜 2.8: m: 18H; 2.8 〜 4.5: m: 14H; 6.5: s:
1H; 7.1 〜 7.9: m: 13H; 10.0: s: 1H. 実施例6のNMR: δ (ppm): 1.1 〜 2.75: m: 12H; 2.75 〜 4.5: m: 18H; 6.65:
s: 1H; 7.05 〜 7.8: m: 13H; 10.1: s: 1H. 実施例7のNMR: δ (ppm): 1.1 〜 4.5: m: 33H; 7.0 〜 7.8: m: 13H; 10.0 〜
10.9 : 2s: 1H.

【００７０】実施例８１，ＨＣｌ：−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂＝ＮＨＣＯＮＨ₂，（＋）異性体Ａ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ホルミ
ルエチル）ピペリジン、（＋）異性体７５ｍｌのＤＣＭ中の５．２４ｇの塩化オキサリルを窒素雰囲気下に−６０℃
まで冷却する。一滴ずつ、１０ｍｌのＤＣＭ中の８．０５ｇのＤＭＳＯを−６０
℃で加え、１０分間攪拌する。一滴ずつ、−６０℃で、３０ｍｌのＤＣＭおよび
１０ｍｌのＤＭＳＯ中の、ＥＰ−Ａ−６７３９２８に従って製造した１３．５ｇ
の１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロキシ
プロピル）ピペリジン、（＋）異性体を加える。２０分の攪拌後、２０．８ｇの
トリエチルアミンを−５０℃で加え、１時間半の間室温に戻す。ＤＣＭで抽出し
、次いで有機相を２ＮＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ₃の５％溶液、ＮａＣｌの飽和溶
液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して真空下に蒸発させる。所望の生成物はペンタ
ン／エーテル混合物から結晶化する。Ｆ＝１０２〜１０４℃。 α_D＝＋３６．８°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）

【００７１】Ｂ）１−［３−［１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニルピペリジン
−３−イル］プロピル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸、（＋）異
性体２．０５ｇの４−フェニルピペリジン−４−カルボン酸と３．９ｇの先の段階
で得られた化合物を５０ｍｌのＭｅＯＨ中室温で混合し；０．６３ｇのＮａＢＨ ₃ ＣＮと５ｍｌの水を加え、次いで、一滴ずつ、０．６ｇのＡｃＯＨを加える。
２時間後、白色固体が結晶化する。生成した結晶を遠心分離し、メタノール、次
いでエーテルで洗浄して３．８ｇの所望の化合物を得る。Ｆ＝２４４℃。 α_D＝＋２８．４°（ｃ＝０．５；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：５０／５０；ｖ／ｖ）

【００７２】Ｃ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−イ
ソシアナート−４−フェニルピペリジ−１−イル）−１プロピル］ピペリジン、
（＋）異性体５．７９ｇの先の段階で得られた化合物および４．７６ｇの塩化チオニルを１
００ｍｌのジクロロエタン中に含む混合物を還流する。２時間後、ガスの放出が
起こらなくなり、反応媒体を蒸発させ、次いでアセトン中に溶解させて真空下に
蒸発させる。残渣を１００ｍｌのアセトン中に溶解させ、氷中で冷却し、次いで
１５ｍｌの水中の１．３ｇのアジ化ナトリウムを速やかに加える。室温で１時間
後、アセトンを蒸発させ、次いでトルエン／ＤＣＭ混合物中に溶解させる。有機
相を２ＮＮａＯＨ、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、Ｄ
ＣＭを４５℃で蒸発させ、次いでトルエンを３０分間還流させる。得られた生成
物をそのままで以下の段階において用いる。

【００７３】Ｄ）先の段階で得られた１００ｍｌのトルエン性溶液中、ガス状アンモニアを泡
立たせ、氷浴中で冷却する。２，３分後、室温に戻し、次いで、２時間後、溶媒
を蒸発させ、水中に、次いでＡｃＯＥｔに溶解させる。２相の間に形成する沈殿
をろ過し、次いで、デカントして水中の有機相をＫ₂ＣＯ₃の１０％溶液、水およ
びＮａＣｌの飽和溶液で洗浄する。Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して蒸発させる。ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ（９８／２；ｖ／ｖ）〜（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出させて、Ｈシリ
カクロマトグラフィーを生成したガム状物に行う。得られた生成物をアセトン中
に溶解させ、ＨＣｌガスのＡｃＯＥｔ中飽和溶液を加え、生成した沈殿を遠心分
離する。１．２ｇの所望の化合物を白色固体の形態で得る。Ｆ＝１９２〜１９４
℃。 α_D＝＋２２．８°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ） NMR: δ (ppm): 1.0 〜 2.6: m: 12H; 2.65 〜 4.4: m: 10H; 5.5: s: 2H; 6.8:
s: 1H; 7.0 〜 7.8: m: 13H; 9.85: s: 1H.

【００７４】実施例９Ｉ，ＨＣｌ：−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂＝−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃，（＋）
異性体この化合物は、実施例８に記述の方法に従って、段階Ｄで、メトキシメチルア
ミン塩酸塩を先の段階で得られた化合物と反応させることにより製造する。Ｆ＝
１６５℃。 α_D＝＋２２°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）． NMR: δ (ppm): 1.0 〜 2.7: m: 12H; 2.7 〜 4.4: m: 16H; 7.0 〜 7.8: m: 13
H; 10.35: s: 1H.

【００７５】実施例１０Ｉ，ＨＣｌ：−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂＝−ＮＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂，（＋）異性体製造例１で得た５．４ｇの４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェ
ニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩と、実施例８、段階Ａで得た５ｇの
１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ホルミルエチ
ル）ピペリジン、（＋）異性体を５０ｍｌのメタノール中に溶解させる。０．７
ｍｌの酢酸を加え、次いで、５分後、１０ｍｌのメタノール中の０．８ｇのＮａ
ＢＨ₃ＣＮを加え、室温で一晩攪拌し、次いで反応混合物を１５０ｍｌの１０％
Ｎａ₂ＣＯ₃溶液に注ぎ入れる。ＡｃＯＥｔで抽出し、有機相を水で洗浄し、次い
でＭｇＳＯ₄で乾燥して蒸発させる。残渣は、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ
（１００／１〜１００／７；ｖ／ｖ）で溶出させてＨシリカでクロマトグラフ
ィーで精製する。得られた生成物は塩化水素性エーテル中に溶解させ、生成した
結晶を遠心分離し、６．３８ｇの期待した化合物を得る。 α_D＝＋２２．９°（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） NMR: δ (ppm): 1.1 〜 2.7: m: 12H; 2.7 〜 4.4: m: 16H; 6.25: s: 1H; 7.0
〜 7.8: m: 13H ; 10.4 : s: 1H.

【００７６】実施例１０の操作方法に従うことにより、表３に記述するように本発明に従っ
た配置(R)化合物を製造する。

【００７７】

【表３】

【００７８】実施例 11のNMR: δ (ppm): 1.0 〜 2.6: m: 15H; 2.65 〜 4.4: m: 10H; 6.0 :
s: 1H; 6.85: s: 1H; 7.0 〜 7.8: m: 13H; 10.15: s: 1H. 実施例 12のNMR: δ (ppm): 1.0 〜 2.7: m: 12H; 2.5 〜 4.4: m: 18H; 6.8 :
s: 1H; 6.9 〜 7.75: m: 13H; 10.4: s: 1H.

【００７９】実施例１３Ｉ，ＨＣｌ：−ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂＝ＮＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂，（−
）異性体Ａ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（２−ホルミル
エチル）ピペリジン，（−）異性体この化合物は、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３（３
−ヒドロキシプロピル）ピペリジン、（−）異性体から実施例８の段階Ａに従っ
て得る。 α_D＝−３５．８°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）

【００８０】Ｂ）所望の化合物は実施例１０で行ったようにして得る。 α_D＝−２１．６°（ｃ＝０．５；ＭｅＯＨ）．実施例13のNMR: δ (ppm): 1.1 〜 2.8: m: 12H; 2.8 〜 4.6: m: 16H; 6.3 : s
: 1H; 7.1 〜 7.9: m: 13H; 10.1: s: 1H. 実施例１３、段階Ａで得られた化合物から、表４に記述の本発明に従った配置(S
)化合物が製造される。

【表４】

【００８１】実施例 14のNMR: δ (ppm): 1.05 〜 2.6: m: 12H; 2.6 〜 4.4: m: 10H; 5.5 :
se: 2H; 6.8: s: 1H; 7.0 〜 7.8: m: 13H; 9.9: s: 1H. 実施例 15のNMR: δ (ppm): 1.0 〜 2.6: m: 15H; 2.75 〜 4.4: m: 10H; 5.9 :
s: 1H; 6.7: s: 1H; 7.0 〜 7.8: m: 13H; 9.75: s: 1H.

【００８２】実施例１６（Ｉ）：ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂＝ＮＨＣＯＮ（ＣＨ₃）₂，（＋）異性体Ａ）（Ｘ）：Ｒ₃＝Ｈ；Ｒ’＝ｔＢｕ．ＷＯ９７／１０２１１に従って製造した３００ｍｌの（＋）１−ベンゾイル−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ベンゼンスルホニルオキシプロ
ピル）ピペリジン、１１０ｍｌのメチルイソブチルケトンおよび２８．８ｇの（
４−フェニルピペリジン−４−イル）カルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチルエステル
を含む混合物を調製し、次いで、５時間の間７０℃まで加熱しながら１７．２８
ｇの炭酸カリウムおよび１７ｍｌの水を加える。混合物を５０℃に冷却し、次い
で２７０ｍｌの水を加えて混合物を室温に戻す。有機相をデカントし、次いで硫
酸マグネシウムで乾燥して濃縮する。６９．８２ｇの所望の化合物を黄色油の形
態で得る。ＨＰＬＣ純度：９０％。 NMR: 1.2 ppm: s: 9H; 1.8〜2.4 ppm : m: 12H; 2.8〜3.6 ppm: m: 10H; 7〜7.6
ppm: m: 13H.

【００８３】Ｂ）（ＸＩ）：Ｒ₃＝Ｈ．６１ｇの先の段階からの化合物の２００ｍｌのトルエン中溶液と、１２０ｍｌ
のメチルイソブチルケトンを混合し、次いで、３０分間にわたって、３９ｍｌの
塩酸を加える。室温に戻し、次いで１時間半攪拌する。水相を２００ｍｌのＡｃ
ＯＥｔを用いて抽出し、そこに４９ｍｌの１０ＮＮａＯＨを、次いで加える。
二重抽出を２００ｍｌのトルエンを用いて行い、次いでトルエン相を１００ｍｌ
の水で２回洗浄し、１００ｍｌの水中の２０ｍｌの濃ＨＣｌをそこに加える。水
相をデカントし、２２ｍｌの１０ＮＮａＯＨをそれに加える。混合物を２００
ｍｌのジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して濃縮する
。４９．４ｇの所望の化合物を得る。ＨＰＬＣ純度：９６％． NMR: 0.8〜1.6 ppm: m: 12H; 2〜3.6 ppm: m: 10H; 7〜7.6 ppm: m: 13H.

【００８４】Ｃ）２７５ｍｌのＤＣＭ中に２７．５ｇのカルボニルジイミダゾールを含む混合物
を調製する。これを−５℃まで冷却し、それに、４４．４８ｇの先の段階からの
化合物の１００ｍｌのＤＣＭ中溶液を４５分間にわたって０℃を超えないように
して加える。２時間攪拌した後、１４．５７ｇのジメチルアミンガスを−５℃で
２０分間に渡って加える。混合物を室温に戻し、次いで３５０ｍｌの水を加える
。有機相をデカントし、１００ｍｌの水で３回洗浄する。硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過して濃縮する。５３．６ｇの所望の化合物を黄色油の形態で得る。Ｈ
ＰＬＣ純度：９６．２％．

【００８５】実施例１７０．９３ｇのフマル酸を３５ｍｌのエタノール中に加熱下に溶解させ、１５ｍ
ｌのエタノール中の５ｇの実施例１６の化合物をこの溶液に加える。１５分後、
塩が沈殿し、混合物を１２時間室温で攪拌する。生成した塩をろ過し、次いで１
０ｍｌのエタノールで洗浄する。ろ過を再度行い、真空下に乾燥させる。４．８
７ｇの所望の化合物を得る。ＨＰＬＣ純度：９９％．

【００８６】実施例１８５ｇの実施例１６の化合物の１０ｍｌのアセトン中溶液を、０．９ｇコハク酸
の４０ｍｌのアセトン中溶液と混合する。室温で１２時間攪拌した後、生成した
塩をろ過して４．８７ｇの所望の化合物を得る。ＨＰＬＣ純度：９８．２％．

【００８７】実施例１９８．０２ｇの実施例１６の化合物の２５ｍｌのアセトン中溶液と、１．５７ｇ
の安息香酸の１５ｍｌのアセトン中溶液を混合する。室温で３時間攪拌した後、
生成した塩をろ過し、次いで真空下に５０℃で乾燥して７．４８ｇの所望の化合
物を得る。ＨＰＬＣ純度：９９％．

【００８８】実施例２０１４．８ｇの実施例１６の化合物の３０ｍｌのジクロロメタン中溶液を調製し
、塩化水素性エーテル溶液の添加によりｐＨ１に酸性化する。室温で３０分間攪
拌後、濃縮して５０ｍｌのイソプロピルエーテルを用いて溶解させる。生成した
塩をろ過し、次いで真空下に５０℃で乾燥させ、１３．９４ｇの所望の化合物を
得る。ＨＰＬＣ純度：９４．５％．

【００８９】実施例２１実施例１６の化合物２５ｍｇ予備ゼラチン化デンプン７８ｍｇ乳糖１水和物十分な量だけステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇＮｏ．３カプセル１つに２２０ｍｇまで充填する

【００９０】実施例２２実施例１６の化合物１００ｍｇ乳糖１水和物十分な量だけステアリン酸マグネシウム１．７ｍｇ精製水十分な量だけＮｏ．３カプセル１つに１７０ｍｇまで充填する

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月２５日（２０００．９．２５）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は各々、互いに独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味
し；Ｒ₃は、水素を意味する］の化合物およびこの化合物の鉱酸または有機酸との塩ならびに溶媒和物。

【化２】［式中、Ｇは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を意味す
る］を有する化合物を、式：

【化３】［式中、Ｒ₄は、ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂基またはＣＯＯＨ基を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂およ
びＲ₃は請求項１で定義したとおりである］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｂ１）Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、式：

【化４】を有するそのようにして得た化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し；ｃ１）段階ａ１）または段階ｂ１）でそのようにして得られた化合物を任意にそ
の塩または溶媒和物の１つに変換することを特徴とする請求項１による式（Ｉ）
の化合物、その塩およびその溶媒和物の製造法。

【化５】［式中、Ｇは請求項５で定義したとおりであり、Ｐｒはトリチル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基から選択される保護基を意
味する］を有する化合物を、式：

【化６】［式中、Ｒ₄はＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂基またはＣＯＯＨ基を意味する］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｂ２）式：

【化７】を有するそのようにして得た化合物の保護基Ｐｒを選択的に除去し；ｃ２）式：

【化８】を有するそのようにして得た化合物をハロゲン化ベンゾイルで処理し；ｄ２）基Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、式：

【化９】を有するそのようにして得た化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し；ｅ２）段階ｃ２）または段階ｄ２）でそのようにして得た化合物を任意にその塩
または溶媒和物の一つに変換することを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化
合物、その塩およびその溶媒和物の製造法。

【化１０】を有するアルコールを酸化し；ｂ３）式：

【化１１】を有するそのようにして得たアルデヒドを式：

【化１２】［式中、Ｒ₄は請求項９で定義したとおりである］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｃ３）Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、式：

【化１３】を有するそのようにして得られた化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し；ｄ３）段階ｂ３）または段階ｃ３）でそのようにして得られた化合物を任意にそ
の塩または溶媒和物の一つに変換することを特徴とする請求項１による式（Ｉ）
の化合物、その塩およびその溶媒和物の製造法。

【化１４】を有する化合物を塩基の存在下に式：

【化１５】［式中、Ｒ’＝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル］を有する（４−フェニルピペリジン−４−イルカルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチル
エステルで処理し；ｂ４）式：

【化１６】を有するそのようにして得た化合物を酸の作用で脱保護し；ｃ４）式：

【化１７】を有するそのようにして得た化合物を、塩基の存在下または不在下に、最初に炭
酸の反応性誘導体で処理し、次いで、式ＮＲ₁Ｒ₂を有するアミンで処理して所望の式（Ｉ）の化合物を得るこ
とを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物の
製造法。

【化１８】［式中、Ｇは請求項５で定義したとおりである］を有する化合物を出発原料として用いることを特徴とする（Ｒ）配置を有する式
（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物の請求項５または８による製造法。

【化１９】を有するアルコールを出発原料として用いることをことを特徴とする（Ｒ）配置
を有する式（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物の請求項７による製造法
。

【化２０】を有する化合物ならびにその塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 25/00 25/00 25/04 25/04 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 211/64 Ｃ０７Ｄ 211/64 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者プロイエット，ヴィンセンツオフランス、エフ−34680 サン−ジョルジュ−ドーク、コードゥマーレ１ (72)発明者ヴァンブロエ，ディディエフランス、エフ−34570 マーヴィエルレモンペリエ、アヴェニュドゥシャンデモウリン 367 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 CC04 DD01 EE01 EE04 EE05 EE11 EE16 FF01 FF05 FF08 FF30 4C086 AA01 AA03 AA04 BC21 BC73 GA07 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA59 ZA66 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は各々、互いに独立して、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味
するか；または、Ｒ₁およびＲ₂は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロ
リジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルから選択され
るヘテロ環式基を構成するか、またはＲ₁はメチルを意味し、Ｒ₂はメトキシを意味し；Ｒ₃は、水素または（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルを意味する］の化合物およびこの化合物の鉱酸または有機酸との塩ならびに溶媒和物。
【請求項２】式（Ｉ）でＲ₁およびＲ₂が各々独立して水素またはメチルを
意味する請求項１による化合物。
【請求項３】式（Ｉ）でＲ₃が水素を意味する請求項１〜３のいずれかに
よる化合物。
【請求項４】（Ｒ）配置（＋）異性体の形態の請求項２または３のいずれ
かによる化合物。
【請求項５】１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
［３−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フェニルピペリジン−１
−］プロピル］ピペリジンおよびその塩ならびに溶媒和物。
【請求項６】（＋）異性体の形態の１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−［３−［４−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）−４−フ
ェニルピペリジン−１−］プロピル］ピペリジンおよびその溶媒和物。
【請求項７】ａ１）式：【化２】［式中、Ｇは、メチル、フェニル、トリルまたはトリフルオロメチル基を意味す
る］を有する化合物を、式：【化３】［式中、Ｒ₄は、ＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂基またはＣＯＯＨ基を意味し、Ｒ₁、Ｒ₂およ
びＲ₃は請求項１で定義したとおりである］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｂ１）Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、式：【化４】を有するそのようにして得た化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し；ｃ１）段階ａ１）または段階ｂ１）でそのようにして得られた化合物を任意にそ
の塩または溶媒和物の１つに変換することを特徴とする請求項１による式（Ｉ）
の化合物、その塩およびその溶媒和物の製造法。
【請求項８】ａ２）式：【化５】［式中、Ｇは請求項９で定義したとおりであり、Ｐｒはトリチル、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基から選択される保護基を意
味する］を有する化合物を、式：【化６】［式中、Ｒ₄はＮＲ₃ＣＯＮＲ₁Ｒ₂基またはＣＯＯＨ基を意味する］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｂ２）式：【化７】を有するそのようにして得た化合物の保護基Ｐｒを選択的に除去し；ｃ２）式：【化８】を有するそのようにして得た化合物をハロゲン化ベンゾイルで処理し；ｄ２）基Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、式：【化９】を有するそのようにして得た化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し；ｅ２）段階ｃ２）または段階ｄ２）でそのようにして得た化合物を任意にその塩
または溶媒和物の一つに変換することを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化
合物、その塩およびその溶媒和物の製造法。
【請求項９】ａ３）式：【化１０】を有するアルコールを酸化し；ｂ３）式：【化１１】を有するそのようにして得たアルデヒドを式：【化１２】［式中、Ｒ₄は請求項９で定義したとおりである］を有するピペリジン誘導体で処理し；ｃ３）Ｒ₄＝ＣＯＯＨのとき、式：【化１３】を有するそのようにして得られた化合物を式（Ｉ）の化合物に変換し；ｄ３）段階ｂ３）または段階ｃ３）でそのようにして得られた化合物を任意にそ
の塩または溶媒和物の一つに変換することを特徴とする請求項１による式（Ｉ）
の化合物、その塩およびその溶媒和物の製造法。
【請求項１０】ａ４）式：【化１４】を有する化合物を塩基の存在下に式：【化１５】［式中、Ｒ’＝（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルキル］を有する（４−フェニルピペリジン−４−イルカルバミン酸のｔｅｒｔ−ブチル
エステルで処理し；ｂ４）式：【化１６】を有するそのようにして得た化合物を酸の作用で脱保護し；ｃ４）式：【化１７】を有するそのようにして得た化合物を、塩基の存在下または不在下に、最初に炭
酸の反応性誘導体で処理し、次いで、式ＮＲ₁Ｒ₂を有するアミンで処理して所望の式（Ｉ）の化合物を得るこ
とを特徴とする請求項１による式（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物の
製造法。
【請求項１１】（＋）異性体の形態の式：【化１８】［式中、Ｇは請求項７で定義したとおりである］を有する化合物を出発原料として用いることを特徴とする（Ｒ）配置を有する式
（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物の請求項７または１０による製造法
。
【請求項１２】（＋）異性体の形態の式：【化１９】を有するアルコールを出発原料として用いることをことを特徴とする（Ｒ）配置
を有する式（Ｉ）の化合物、その塩およびその溶媒和物の請求項９に従った製造
法。
【請求項１３】ラセミ体の形態または光学的に純粋な形態の式：【化２０】を有する化合物ならびにその塩。
【請求項１４】活性成分として、請求項１〜８のいずれかによる化合物ま
たはその医薬的に許容される塩および溶媒和物の一つを含む医薬組成物。
【請求項１５】ニューロキニンＢおよびヒトＮＫ₃受容体が関連した症状
の治療を意図した薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容
される塩および溶媒和物の一つの使用。
【請求項１６】呼吸器障害の治療を意図した薬剤の製造のための請求項１
５に従った使用。
【請求項１７】中枢神経系疾患の治療を意図した薬剤の製造のための請求
項１５に従った使用。
【請求項１８】疼痛の治療を意図した薬剤の製造のための請求項１５に従
った使用。
【請求項１９】胃腸管系疾患の治療を意図した薬剤の製造のための請求項
１５に従った使用。