JP2005535650A - タキキニンアンタゴニストおよびセロトニン再取り込み阻害剤としての置換４−フェニル−ピペリジン−アミド - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し；Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロゲン、シアノもしくはＣ1-4アルコキシによって置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表し；Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルを表し；Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキルを表すか、または、Ｒ3はＲ4と一緒になってＣ3-7シクロアルキルを表し；Ｒ5は、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)tＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；Ｒ6は、水素または(ＣＨ2)rＲ7を表し；Ｒ7は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、ＮＨ(Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルコキシ)、ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8、ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8を表し；Ｒ9およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルを表し；ｍは、０、または１〜４の整数を表し；ｎは、１または２を表し；ｐは、０、または１〜３の整数であり；ｑは、１〜３の整数であり；ｒは、１〜４の整数であり；ｔは、０、１または２である；ただし、ｍが０であり、ｐが２であり、ｑ、ｒおよびｎが１を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は水素であり、Ｒが塩素である場合、Ｒ5はヨウ素以外である］で示される環状アミン誘導体ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物；それらの製造方法、およびタキキニンにより媒介される状態および／またはセロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害により媒介される状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【化１】
［式中、Ｒは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し；Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロゲン、シアノもしくはＣ1-4アルコキシによって置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表し；Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルを表し；Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキルを表すか、または、Ｒ3はＲ4と一緒になってＣ3-7シクロアルキルを表し；Ｒ5は、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)tＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；Ｒ6は、水素または(ＣＨ2)rＲ7を表し；Ｒ7は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、ＮＨ(Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルコキシ)、ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8、ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8を表し；Ｒ9およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルを表し；ｍは、０、または１〜４の整数を表し；ｎは、１または２を表し；ｐは、０、または１〜３の整数であり；ｑは、１〜３の整数であり；ｒは、１〜４の整数であり；ｔは、０、１または２である；ただし、ｍが０であり、ｐが２であり、ｑ、ｒおよびｎが１を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は水素であり、Ｒが塩素である場合、Ｒ5はヨウ素以外である］で示される環状アミン誘導体ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物；それらの製造方法、およびタキキニンにより媒介される状態および／またはセロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害により媒介される状態の治療におけるそれらの使用に関する。
Description
本発明は、環状アミン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの医学的用途に関する。
WO 9413639 には、とりわけ、タキキニンアンタゴニストとしての式（Ａ）：
［式中、
Ｘは、とりわけ、ＮＲ4であり、ここで、Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2およびＲ5は、とりわけ、１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、酸素原子を表してもよく；
Ｒ5およびＲ6は、とりわけ、水素またはＣ1-6アルキルを表す］
で示される化合物が記載されている。
Ｘは、とりわけ、ＮＲ4であり、ここで、Ｒ4は、水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2およびＲ5は、とりわけ、１、２または３個の基によって置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ7およびＲ8は、一緒になって、酸素原子を表してもよく；
Ｒ5およびＲ6は、とりわけ、水素またはＣ1-6アルキルを表す］
で示される化合物が記載されている。
WO 02083134 には、とりわけ、メラニン凝集ホルモンに対するアンタゴニストとしての活性を有する式（Ｂ）：
［式中、
Ａｒ1およびＲ5は、置換されていてもよいフェニル基であると定義されており、Ｒ2は、アルキルまたは水素である］
で示されるアリールおよびビアリールピペリジン化合物が記載されている。
Ａｒ1およびＲ5は、置換されていてもよいフェニル基であると定義されており、Ｒ2は、アルキルまたは水素である］
で示されるアリールおよびビアリールピペリジン化合物が記載されている。
しかしながら、本発明の化合物は、上記文献に具体的に記載されておらず、示唆もされていない。
本発明は、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒは、ハロゲン、Ｃ1−4アルキル、シアノ、Ｃ1−4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロゲン、シアノもしくはＣ1−4アルコキシによって置換されていてもよいＣ1−4アルキルを表し；
Ｒ2は、水素またはＣ1−4アルキルを表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1−4アルキルを表すか、または、Ｒ3はＲ4と一緒になってＣ3−7シクロアルキルを表し；
Ｒ5は、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)tＣ1−4アルキル、Ｃ1−4アルキル、Ｃ1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
Ｒ6は、水素または(ＣＨ2)rＲ7を表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ3−7シクロアルキル、ＮＨ(Ｃ1−4アルキルＯＣ1−4アルコキシ)、ＮＨ(Ｃ1−4アルキル)、Ｎ(Ｃ1−4アルキル)2、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8、ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8を表し；
Ｒ9およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1−4アルキルまたはＣ3−7シクロアルキルを表し；
ｍは、０、または１〜４の整数を表し；
ｎは、１または２を表し；
ｐは、０、または１〜３の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；
ｒは、１〜４の整数であり；
ｔは、０、１または２である；
ただし、ｍが０であり、ｐが２であり、１、ｒおよびｎが１を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が水素であり、Ｒが塩素である場合、Ｒ5はヨウ素以外である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
Ｒは、ハロゲン、Ｃ1−4アルキル、シアノ、Ｃ1−4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ3−7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロゲン、シアノもしくはＣ1−4アルコキシによって置換されていてもよいＣ1−4アルキルを表し；
Ｒ2は、水素またはＣ1−4アルキルを表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1−4アルキルを表すか、または、Ｒ3はＲ4と一緒になってＣ3−7シクロアルキルを表し；
Ｒ5は、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)tＣ1−4アルキル、Ｃ1−4アルキル、Ｃ1−4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
Ｒ6は、水素または(ＣＨ2)rＲ7を表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ3−7シクロアルキル、ＮＨ(Ｃ1−4アルキルＯＣ1−4アルコキシ)、ＮＨ(Ｃ1−4アルキル)、Ｎ(Ｃ1−4アルキル)2、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8、ＮＲ8Ｃ(Ｏ)Ｒ9またはＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8を表し；
Ｒ9およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1−4アルキルまたはＣ3−7シクロアルキルを表し；
ｍは、０、または１〜４の整数を表し；
ｎは、１または２を表し；
ｐは、０、または１〜３の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；
ｒは、１〜４の整数であり；
ｔは、０、１または２である；
ただし、ｍが０であり、ｐが２であり、１、ｒおよびｎが１を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7が水素であり、Ｒが塩素である場合、Ｒ5はヨウ素以外である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
一般式（Ｉ）で示される化合物の適当な医薬上許容される塩としては、医薬上許容される有機酸または無機酸で形成された酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられる。
溶媒和物は、例えば、水和物であり得る。
本発明の化合物についての以下の記載は、式（Ｉ）で示される化合物ならびにそれらの医薬上許容される酸付加塩およびそれらの医薬上許容される溶媒和物を包含する。
当業者であれば、ｎが１であり、Ｒ1が水素以外であるか、または、ｎが２である場合の式（Ｉ）で示される化合物が少なくとも１つのキラル中心（すなわち、式（Ｉ）において＊として示される炭素原子）を含有し、式（１ａ）および（１ｂ）：
によって表すことができることはよく理解されるであろう。くさび形の結合はこの結合がこの紙面の上方にあることを示す。破線の結合はこの結合がこの紙面の下方にあることを示す。
Ｒ1が水素と異なる場合の式（Ｉ）で示される化合物には少なくとも２つの不斉原子（すなわち、式（Ｉ）において＊として示される炭素原子および基Ｒ1が結合する炭素原子）が存在しており、式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）および（１ｄ）：
により表すことができる。式１ａおよび１ｄで示される化合物のキラル炭素原子の配置は、以下、syn配置と記し、式１ｂおよび１ｃで示される場合は、anti配置と記す。
Ｒ3およびＲ4が同一の基ではない場合、さらなる不斉炭素原子が考えられる。
全てのエナンチオマーおよびその混合物を包含する全ての立体異性体は、本発明の範囲内に包含され、式（Ｉ）で示される化合物についての記載は、特記しない限り、全ての立体異性体を包含すると理解されるべきである。
基または基の一部として本明細書で使用されるＣ1−4アルキルなる用語は、炭素原子１〜４個を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す；かかる基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、１−メチルエチルまたは２−メチルプロピルが挙げられる。
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
Ｃ3−7シクロアルキル基なる用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルのような、炭素原子３〜７個の非芳香族単環式炭化水素環を意味する。
Ｃ1−4アルコキシ基なる用語は、直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシまたはメチルプロパ−２−オキシであり得る。
ｎが１である式（Ｉ）で示される化合物においては、基Ｒ1は、式（Ｉａ）：
に示されているピペリジン環の２位、３位、５位または６位に位置し得る。
ｎが２である式（Ｉ）で示される化合物においては、基Ｒ1は、式（Ｉｂ）：
に示されている環の２位、３位、５位、６位または７位に位置し得る。
Ｒは、好ましくは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ1−4アルキル（例えば、メチル）基であり、このクラス内では、ｐは、好ましくは、０、または１〜２の整数である。
Ｒ1は、好ましくは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）またはメチルである。
Ｒ2は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ3は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ4は、好ましくは、水素、メチルであるか、または、Ｒ3と一緒になって、シクロプロピルである。
Ｒ5は、好ましくは、トリフルオロメチル、シアノ、メチルまたはハロゲンであり、このクラス内では、ｑは、好ましくは、１〜２の整数である。
Ｒ6は、好ましくは、水素または(ＣＨ2)rＲ7であり、ここで、ｒは１または２であり、Ｒ7は、水素、シクロプロピル、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−4アルキル)またはＣ1−4アルコキシである。
Ｒ1は、好ましくは、水素、ハロゲン（例えば、フッ素）またはメチルである。
Ｒ2は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ3は、好ましくは、水素またはメチルである。
Ｒ4は、好ましくは、水素、メチルであるか、または、Ｒ3と一緒になって、シクロプロピルである。
Ｒ5は、好ましくは、トリフルオロメチル、シアノ、メチルまたはハロゲンであり、このクラス内では、ｑは、好ましくは、１〜２の整数である。
Ｒ6は、好ましくは、水素または(ＣＨ2)rＲ7であり、ここで、ｒは１または２であり、Ｒ7は、水素、シクロプロピル、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1−4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1−4アルキル)またはＣ1−4アルコキシである。
本発明の化合物の好ましいクラスは、ｍが１であるものであり、このクラス内ではｎが１である化合物が好ましい。
式（Ｉ）で示される化合物のさらなる好ましいクラスは、ＲがＣ1−4アルキル、ハロゲン（すなわち、塩素またはフッ素）、トリフルオロメチルまたはシアノであり；Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはハロゲン（例えば、フッ素）であり、Ｒ2がメチルまたは水素であり、Ｒ3およびＲ4が独立して水素またはメチルであり、Ｒ5がトリフルオロメチル、シアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素であり、Ｒ6が水素、メチル、エチル、メチルシクロプロピル、(ＣＨ2)2ＯＣＨ3またはＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2であり、ｐが０、または１〜２の整数であり、ｍが０または１であり、ｎが１または２であり、ｑが１または２であるものである。
式（Ｉ）で示される化合物のさらなる好ましいクラスは、ＲがＣ1−4アルキルおよび／またはハロゲン（すなわち、塩素またはフッ素）であり、Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはハロゲン（例えば、フッ素）であり、Ｒ2がメチルまたは水素であり、Ｒ3およびＲ4が独立して水素またはメチルであり、Ｒ5がトリフルオロメチル、シアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素であり、Ｒ6が水素、メチル、エチル、メチルシクロプロピルまたはＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)であり、ｐが０、または１〜２の整数であり、ｍが１であり、ｎが１または２であり、ｑが１または２であるものである。
本発明の好ましい化合物は、以下の化合物である：
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド；
４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド；
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル)−ベンジル−２−[(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド；
４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸、(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド；
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸（３,５−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル)−ベンジル−２−[(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[１−メチル−４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[１−メチル−４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−｛２−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−｛２−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(４−シアノフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(４−シアノフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
それらのジアステレオ異性体またはエナンチオマーおよびそれらの医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(４−シアノフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(４−シアノフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
それらのジアステレオ異性体またはエナンチオマーおよびそれらの医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）。
本発明の特に好ましい化合物は、以下の化合物である：
[Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
およびそれらの医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）。
[Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
およびそれらの医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）。
本発明の化合物は、インビトロおよびインビボの両方におけるサブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンの受容体のアンタゴニストであり、かくして、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンによって媒介される状態の治療に有用である。
タキキニンは、共通のカルボキシル末端配列（Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ2）を有するペプチドのファミリーである。それらは、下等生物および高等生物の両方の生理機能に活発に関与している。哺乳動物において主要なタキキニンはサブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）およびニューロキニンＢ（ＮＫＢ）であり、これらは神経伝達物質および神経調節物質として作用する。哺乳動物のタキキニンは、多くのヒト疾患の病態生理学に関与している可能性がある。
３種類のタイプのタキキニン受容体、すなわち、中枢神経系（ＣＮＳ）および末梢神経系の至る所に広く分布しているＮＫ１（ＳＰ−優先的）、ＮＫ２（ＮＫＡ−優先的）およびＮＫ３（ＮＫＢ−優先的）が同定されている。
特に、本発明の化合物はＮＫ１受容体のアンタゴニストである。
本発明の化合物は、また、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（以下、ＳＳＲＩと記す）としての活性を有するものであり、かくして、セロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害によって媒体される状態の治療において有用である。
かくして、本発明の化合物は、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンアンタゴニストとして、およびＳＳＲＩとしての二重の活性を併せ持つ。特に、本発明の化合物は、ＮＫ１受容体アンタゴニストとして、およびＳＳＲＩとしての二重の活性を併せ持つ。
ＮＫ1受容体結合親和性は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜内で発現された組換え型ヒトＮＫ1受容体から[３Ｈ]−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除して置き換わる化合物の能力を測定することによりインビトロにて決定された。
Beattie D.T. et al.（Br. J. Pharmacol, 116:3149-3157, 1995）によって記載された方法の改変法を用いることによりＣＨＯ細胞膜を調製した。簡単に説明すると、３ｍＭ ＭｎＣｌ2、０.０２％ＢＳＡ、０.５ｎＭ [3Ｈ]−サブスタンスＰ（３０÷５６Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）、１ｍｌあたりタンパク質２０÷３０μｇの最終膜濃度、および試験化合物を含有する５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７.４）０.２ｍｌ中にてリガンド結合を行った。インキュベーションを室温で４０分間続け、濾過により停止した。過剰のサブスタンスＰ（１μＭ）を使用して非特異的結合を測定したところ、全結合の約６÷１０％である。
ＮＫ1受容体結合親和性は、また、上記のとおり調製したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜内で発現された組換え型ヒトＮＫ1受容体から[１２５Ｉ]Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除して置き換わる化合物の能力を測定することによって結合シンチレーションプロキシミティアッセイ（ＳＰＡ）においてインビトロにて決定された。簡単に説明すると、アッセイバッファー（７５ｍＭ Tris ｐＨ７.８、７５ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＭｎＣｌ2、１ｍＭ ＥＤＴＡ、０.０５％Chaps、１ｍＭ ＰＭＳＦ）中にてポリスチレンLeadseeker WGA-SPAビーズ（Amersham Biosciences）と細胞膜とをビーズ／膜比１００：１（ｗ／ｗ）で混合した。該混合物を氷上に３０分間置いて膜／ビーズ複合体を形成させた後、ＢＳＡを最終濃度１％で添加した。氷上にてさらに３０分間インキュベートした後、ビース／膜複合体を２回洗浄し、アッセイバッファーに懸濁した。次いで、該ビーズ／膜複合体に[１２５Ｉ]Ｔｙｒ８−サブスタンスＰ（２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ、PerkinElmer）を最終濃度０.４ｎＭで添加した。次いで、ＤＭＳＯ中にて予め分配された化合物１ｕｌを含むNalgen NUNC 384ウェルプレートの各ウェルに得られた混合物３０ｕｌを分配した。次いで、該プレートを密封し、１１００ｒｐｍでパルススピンさせた。振盪しながら室温で３時間インキュベートした後、該プレートを１１００ｒｐｍで２分間スピンさせ、６１８ｎｍのフィルターを用いてViewlux imager（PerkinElmer）にて５分間測定した。発光シグナルの減少によって[１２５Ｉ]Ｔｙｒ８−サブスタンスＰのＮＫ1受容体への結合の阻害を測定した。１１−ポイント３ｘ−希釈阻害曲線によって各化合物のＩＣ５０を測定した。別の実験にて測定した[１２５Ｉ]Ｔｙｒ８−サブスタンスＰのＫｄを使用してｐＫｉを算出した。
ＦＬＩＰＲ法を用いてヒトＮＫ1−ＣＨＯ細胞においてＳＰにより誘発される細胞内カルシウム増加を阻害する化合物の効果を決定するための機能アッセイにおいて本発明の化合物をさらに特徴づけた。簡単に説明すると、細胞質カルシウム指示薬Fluo-4 AM（２μＭ）とともに３０分インキュベートした後、細胞を洗浄し、２０ｍＭ Hepesを含有するハンクス平衡塩類中の３種類の異なる濃度のアンタゴニストの存在下または不存在下において３７℃で６０分インキュベートし、次いで、ＳＰ（２ｐＭ〜３００ｎＭ）の非積算濃度応答曲線を描いた。Schildの分析からアンタゴニストの能力（ｐＫＢ値）を算出した。
セロトニン輸送体においての結合能は、以下の慣用的な結合または取り込みアッセイのうち１つを使用して決定され得る。
ヒト胎児由来腎ＨＥＫ２９３細胞膜（Receptor Biology Inc.）内で発現されたヒトセロトニン輸送体から[3Ｈ]−イミプラミンを排除して置き換わる化合物の能力により、ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）結合親和性における本発明の化合物の結合能をインビトロにおいて測定した。結合反応には、５０ｍＭ Tris ＨＣｌ，ｐＨ７.５、１２０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＫＣｌ中で４ｎＭの[3Ｈ]−イミプラミン（７０３ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、Amersham）を０.０２ｍｇ／ｍｌの細胞膜および種々の濃度（７種類の濃度ポイント）の被験化合物とともにインキュベートした。該反応を４℃で６０分間行い、セルハーベスター（Packard）を用いてGF/B Unifilter（前もって０.５％ＰＥＩに浸漬）により停止させた。シンチレーション液を各濾過スポットに添加し、シンチレーションカウンター（TopCount (Packard)）を用いて放射能を測定した。イミプラミン（１００μＭ）を用いて非特異的結合を決定したところ、全結合の約５％である。
各ポイントを２重測定して競争実験を行った。
Msat601ソフトウェアパッケージを用いて競争結合データを調べた。
Cheng-Prusoff方程式を用いてＩＣ50値をＫi値に変換した。
Msat601ソフトウェアパッケージを用いて競争結合データを調べた。
Cheng-Prusoff方程式を用いてＩＣ50値をＫi値に変換した。
ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞（ヒトセロトニン輸送体（ｈＳＥＲＴ）でトランスフェクトされたＬＬＣＰＫ細胞）を用いてｈＳＥＲＴにおける化合物の阻害活性をインビトロにおいて測定した。細胞を９６ウェルプレート上に置いた（細胞１００００個／ウェル）。２４時間後、細胞を取り込みバッファー（ハンクス平衡塩類溶液＋２０ｍＭ Hepes）で洗浄し、試験化合物を含有するバッファー５０μｌとともに室温で１０分間プレインキュベートした。５０ｎＭ [３Ｈ]セロトニン（５ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭ [３Ｈ]５ＨＴ）５０μｌを添加し、プレートを室温で７分間インキュベートした。その間に細胞は放射標識５ＨＴを取り込む。該溶液を吸引し、細胞を冷バッファーで素早く洗浄して、取り込みを終了させた。
次いで、シンチレーションカクテルを細胞に直接添加し、Top Countでプレートを読むことにより、細胞に取り込まれた放射性５ＨＴの量を測定した。データをデジタル処理してアンタゴニストのｐＩＣ５０値を得た。
ｒＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞（ラットセロトニン輸送体（ｒＳＥＲＴ）でトランスフェクトされたＬＬＣＰＫ細胞）を用いてｒＳＥＲＴにおける化合物の阻害活性をインビトロにおいて測定した。細胞を９６ウェルプレート上に置いた（細胞６００００個／ウェル）。２４時間後、細胞を取り込みバッファー（ハンクス平衡塩類溶液＋２０ｍＭ Hepes）で洗浄し、試験化合物を含有するバッファー５０μｌとともに室温で１０分間プレインキュベートした。５０ｎＭ [３Ｈ]セロトニン（５ＨＴ）溶液（最終濃度：２５ｎＭ [３Ｈ]５ＨＴ）５０μｌを添加し、プレートを室温で７分間インキュベートした。その間に細胞は放射標識５ＨＴを取り込む。該溶液を吸引し、細胞を冷バッファーで素早く洗浄して、取り込みを終了させた。
次いで、シンチレーションカクテルを細胞に直接添加し、Top Countでプレートを読むことにより、細胞に取り込まれた放射性５ＨＴの量を測定した。データをデシタル処理してアンタゴニストのｐＩＣ５０値を得た。Cheng-Prusoff方程式を用いてｐＫｉ値を算出した。
慣用的な動物モデルを用いることによりＮＫ1受容体および／またはセロトニン輸送体における本発明の化合物の作用を測定することもできる。かくして、Pettijohn, Psychol. Rep., 1979 および Rupniak et al., Neuropharmacology, 2000により記載されたように仔モルモット単離細胞モデルを用いてＮＫ1受容体および／またはセロトニン輸送体における結合能を測定した。
本発明の化合物はＣＮＳ障害および精神病性障害の治療、特に、Diagnostic Statistical of Mental Disorder (DSM) IV edition edit by American Psychiatric Association および International Classification Diseases 10th revision (ICD10)において定義されているがこれらに限定されない抑うつ状態の治療もしくは予防および／または不安症の治療に有用である。
かくして、例えば、抑うつ状態としては、精神病性的特徴、緊張病性特徴、メランコリー特徴（食欲不振、体重減少を包含）、非定型特徴、不安うつ病、循環性発症または産後発症を伴うかまたは伴わない、双極性うつ病、単極性うつ病、単発性または反復性大うつ病エピソード、反復性短期うつ病を包含する大うつ病性障害（ＭＤＤ）が挙げられる。
大うつ病性障害なる用語に含まれる他の気分障害としては、非定型特徴、神経性うつ病、心的外傷後ストレス症候群および社会恐怖症を伴うかまたは伴わない早発性または遅発性の気分変調障害；憂うつな気分を伴う早発性または遅発性のアルツハイマー型認知症；憂うつな気分を伴う血管性認知症；アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚誘発薬物、吸入薬、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、催眠薬、抗不安薬および他の物質により誘発される気分障害；うつ病型分裂情動性障害；ならびに憂うつな気分を伴う適応障害が挙げられる。大うつ病性障害は、また、心筋梗塞、糖尿病、流産または中絶などを包含するがこれらに限定されない一般的な医学的状態からも生じうる。
不安症なる用語としては、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、広場恐怖症、恐怖症（例えば、社会恐怖症または広場恐怖症）、強迫性障害、ストレス障害（心的外傷後ストレス症候群を包含）、汎発性不安障害、急性ストレス障害および不安性−うつ病性混合型障害のような不安障害が挙げられる。
本発明の化合物は鎮痛薬として有用である。特に、それらは、術後の痛みのような外傷性痛；腕神経叢のような外傷性裂離痛；変形性関節症、関節リウマチまたは乾癬性関節炎において生じるような関節炎痛のような慢性痛；ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、分節性または肋間神経痛、線維筋痛症、カウザルギー、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、化学療法誘発性神経障害、エイズ関連神経障害、後頭神経痛、膝神経痛、舌咽神経痛、交感神経反射性ジストロフィー、幻肢痛のような神経因性疼痛；片頭痛、急性または慢性の緊張性頭痛、側頭下顎痛、上顎洞痛、群発性頭痛のような種々の形態の頭痛；歯痛；癌疼痛；内臓起源の疼痛；胃腸痛；神経エントラップメント痛；スポーツ傷害痛；月経困難症；月経痛；髄膜炎；クモ膜炎；筋骨格痛；腰痛、例えば脊髄狭窄；脱出椎間板；坐骨神経痛；アンギナ；強直性脊椎炎；痛風；火傷；瘢痕痛；掻痒；ならびに卒中後視床痛のような視床痛の治療に有用である。
本発明の化合物は、睡眠不全、不眠症、睡眠時無呼吸、睡眠発作およびサーカディアンリズム障害を包含する睡眠障害の治療においても有用である。
本発明の化合物は認識障害の治療または予防においても有用である。認識障害としては、認知症、健忘障害およびその他の詳述しない認識障害が挙げられる。
さらにまた、本発明の化合物は、認識および／または記憶の欠損がない健常者における記憶増強剤および／または向知性薬としても有用である。
本発明の化合物は、また、多くの物質に対する耐性およびそれらへの依存症の治療においても有用である。例えば、それらは、ニコチン、アルコール、カフェイン、フェンシクリジン（フェンシクリジン様化合物）への依存症の治療、またはアヘン剤（例えば、大麻、ヘロイン、モルヒネ）またはベンゾジアゼピンに対する耐性およびそれらのへ依存症の治療；またはコカイン、鎮静剤イプノティック（sedative ipnotic）、アンフェタミンまたはアンフェタミン関連薬剤（例えば、デキストロアンフェタミン、メチルアンフェタミン）またはそれらを組み合わせたものへの耽溺の治療にも有用である。
本発明の化合物は、また、抗炎症薬としても有用である。特に、それらは、喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および関節リウマチにおける炎症の治療；クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および非ステロイド性抗炎症薬誘発性損傷のような胃腸管の炎症性疾患；ヘルペスおよび湿疹のような皮膚の炎症性疾患；膀胱炎および切迫尿失禁のような膀胱の炎症性疾患；ならびに目および歯の炎症の治療に有用である。
本発明の化合物は、また、アレルギー性障害、特に、じんま疹のような皮膚のアレルギー性障害、および鼻炎のような気道のアレルギー性障害の治療にも有用である。
本発明の化合物は、また、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺統合失調症を包含する統合失調症の治療または予防にも有用である。
本発明の化合物は、また、嘔吐（emesis）、すなわち、悪心、むかつき、嘔吐（vomitting）の治療においても有用である。嘔吐としては急性嘔吐、遅発性嘔吐および予期嘔吐が挙げられる。しかしながら、本発明の化合物は誘発された嘔吐の治療にも有用である。例えば、嘔吐は、薬剤、例えば、癌の化学療法剤、例えば、アルキル化剤、例えば、シクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル；細胞毒性抗生物質、例えば、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン；代謝拮抗剤、例えば、シタラビン、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル；ビンカアルカロイド、例えば、エトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン；およびシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素のような他の化学療法剤；ならびにそれらの組み合わせ；放射線照射宿酔；放射線治療、例えば、癌の治療におけるような胸部または腹部への照射；毒物；毒素、例えば、代謝障害または感染症、例えば、胃炎によって生じる毒素、または細菌もしくはウイルスの胃腸感染中に放出される毒素；妊娠；動揺病、眩暈、眩暈感およびメニエール病のような前庭障害；術後病；胃腸閉塞；胃腸運動の低下；内臓痛、例えば、心筋梗塞または腹膜炎；片頭痛；頭骸内圧上昇；頭骸内圧低下（例えば、高山病）；モルヒネのようなオピオイド性鎮痛薬；ならびに胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、例えば、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤ、高酸性消化不良（acid indigestion）、暴飲暴食（over-indulgence of food or drink）、高酸性胃（acid stomach）、胃酸過多（sour stomach）、胃灼熱感／吐き戻し、胸焼け、例えば、エピソード性胸焼け、夜間胸焼けおよび食事誘発性胸焼け、消化不良および機能性消化不良により誘発されるものであってもよい。
本発明の化合物は、また、胃腸障害、例えば、過敏性大腸症候群、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、例えば、びらん性ＧＥＲＤおよび症候性ＧＥＲＤまたは非びらん性ＧＥＲＤ、高酸性消化不良、暴飲暴食、高酸性胃、胃酸過多、胃灼熱感／吐き戻し、胸焼け、例えば、エピソード性胸焼け、夜行性胸焼け、および食事誘発性胸焼け、消化不良および機能性消化不良（例えば、潰瘍様消化不良、運動不全様消化不良および非特異的消化不良）、慢性便秘症；皮膚障害、例えば、乾癬、掻痒症および日焼け；血管痙攣性疾患、例えば、アンギナ、血管性頭痛およびレイノー病；脳虚血、例えば、くも膜下出血後の脳血管痙攣；線維組織形成性疾患および膠原病、例えば、強皮症および好酸球性筋膜炎；免疫亢進または抑制に関連した障害、例えば、全身性エリテマトーデスおよびリウマチ性疾患、例えば、結合組織炎；ならびに咳の治療にも有用である。
本発明の化合物は、また、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、慢性疲労症候群および多発性硬化症にも有用である。
本発明の化合物は慣用的な試験において抗不安活性および抗うつ活性を示すことが判明している。例えば、仔モルモットの隔離誘発性啼鳴において示された（Molewijk et al., 1996）。
したがって、本発明は、治療、特に、ヒト医学における治療に用いるための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）により媒介される状態および／またはセロトニン再取り込みの選択的阻害により媒介される状態の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
本発明のさらなる態様として、タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）により媒介される状態および／またはセロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害により媒介される状態の治療における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
さらなる態様において、うつ病および／または不安症の治療に用いるための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用も提供される。
別のまたはさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される状態および／またはセロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害により媒介される状態の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む方法が提供される。
本発明のさらなる態様において、ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、うつ病および／または不安症の治療方法であって、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む方法が提供される。
治療という場合には、確立した症状の予防および緩和を含むことが理解されよう。
式（Ｉ）で示される化合物をそのままの化学物質として投与してもよいが、好ましくは、該活性成分は医薬組成物として提供される。
したがって、本発明は、少なくとも１種類の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含んでおり、いずれかの好都合な経路により投与されるように処方された医薬組成物も提供する。好ましくは、かかる組成物は医学、特にヒト医学における使用に適した形態であり、好都合には、１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いて慣用的な方法で処方されうるものである。
かくして、式（Ｉ）で示される化合物を経口投与、頬側投与、非経口投与、局所（眼および鼻を包含）投与、デポー投与または直腸投与用に処方してもよく、または吸入または吹送（口または鼻を介する）による投与に適した形態としてもよい。
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤（例、アルファ化トウモロコシデプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段により調製される錠剤またはカプセル剤の剤形を取り得る。該錠剤を当該分野においてよく知られた方法によりコーティングしてもよい。経口投与用の液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形を取り得るか、またはそれらは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥製剤として提供してもよい。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によりを製造され得る。該製剤はまた、バッファー塩、香料、着色料および甘味料を適宜含んでいてもよい。
経口投与用製剤は、適当には、活性化合物が徐放されるように処方され得る。
頬側投与については、該組成物は錠剤の剤形をとり得るか、または慣用方法にて処方され得る。
本発明の化合物は、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与のために処方してもよい。注射用製剤は、添加された保存剤とともに、１回投与型剤形で、例えば、アンプルまたは多数回投与用容器に入れて提供してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形を取り得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような処方用薬剤を含んでいてもよい。別法として、活性成分は使用前に適当なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェン不含水で復元される散剤の剤形であってもよい。
本発明の化合物は軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、ペッサリー剤、エアゾール剤または点滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤または点鼻剤）の剤形で局所投与用に処方してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば、適当な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて処方してもよい。目に投与するための軟膏剤は、滅菌した成分を用いて無菌的方法にて製造してもよい。
ローション剤は、水性または油性基剤を用いて処方してもよく、一般的には１種類またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色料も含むであろう。点滴剤は、さらに１種類またはそれ以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁化剤を含む水性または非水性基剤を用いて処方してもよい。それらはまた保存料を含んでいてもよい。
本発明の化合物はまた、例えば、カカオ脂または他のグリセリドのような慣用的な坐剤基剤を含む坐剤または停留浣腸のような直腸用組成物として処方することもできる。
本発明の化合物は、デポー製剤として処方することもできる。かかる長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉注射により投与してもよい。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー性または疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂を用いて処方してもよく、または難溶性誘導体、例えば、難溶性塩として処方してもよい。
鼻腔内投与については、本発明の化合物は、適当な定量型または単位用量型デバイスにより投与するための液剤として、別法としては、適当なデリバリーデバイスを用いる投与に適した担体との粉末混合物として処方してもよい。
本発明の化合物の提案される用量は１日につき１〜約１０００ｍｇである。患者の年齢および状態に応じてルーチン的に用量を変化させる必要がありうること、および正確な容量は最終的には主治医または獣医の裁量で決定されるものであることが理解されよう。用量はまた投与経路および選択した個々の化合物にもよるであろう。
かくして、非経口投与の場合には、日用量は、典型的には、１日につき１〜約１００ｍｇの範囲、好ましくは、１〜８０ｍｇの範囲であろう。経口投与の場合には、日用量は、典型的には、１〜３００ｍｇの範囲内、例えば、１〜１００ｍｇの範囲内であろう。
式（Ｉ）で示される化合物、ならびにその塩および溶媒和物は、以下に概略記載する一般的な方法によって製造することができる。以下の記載において、基Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物について上記にて定義した意味を有する。
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ6が窒素保護基または(ＣＨ2)rＲ7であるカルボン酸（ＩＩ）の活性誘導体を、Ｒ2が水素、Ｃ1−4アルキルまたは窒素保護基であるアミン（ＩＩＩ）と反応させ：
次いで、必要に応じて、いずれもの窒素保護基を除去することにより製造することができる。
カルボキシル基の適当な活性誘導体としては、アシルハロゲン化物、混酸無水物、活性エステル、例えば、チオエステル、またはカルボン酸とペプチド化学で使用されるようなカップリング剤との間で形成される誘導体、例えば、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。
この反応は、好ましくは、炭化水素、ジクロロメタンのようなハロ炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルのごとき非プロトン性溶媒中にて行われる。
この反応は、好ましくは、炭化水素、ジクロロメタンのようなハロ炭化水素、またはテトラヒドロフランのようなエーテルのごとき非プロトン性溶媒中にて行われる。
カルボン酸（ＩＩ）の活性誘導体は、慣用手段により製造することができる。この反応における使用に特に適している活性誘導体は、テトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムまたは六フッ化リン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウムである。
この反応は、好適には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような溶媒中にて行われる。
この反応は、好適には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような溶媒中にて行われる。
Ｒ2がＣ1−4アルキルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ2が水素である式（Ｉａ）で示される化合物を、Ｌがヨウ素、臭素から選択される適当な脱離基である(Ｃ1−4アルキル)Ｌと反応させることにより製造することができる。
この反応は、好都合には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中にて行われる。
この反応は、好都合には、ＮＮ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような溶媒中にて行われる。
ｍが１〜４の整数である式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ10が(ＣＨ2)m-1ＣＨ(ＣＮ)ＣＯ2Ｒ11であり、Ｒ11が適当なカルボキシル保護基である誘導体（ＩＶ）を、例えば濃硫酸のような酸と反応させ、次いで、（なおも必要な場合には、）カルボキシル保護基Ｒ11を除去することにより製造することができる。
この反応は、好都合には、酢酸のような溶媒中にて該反応混合物を１５０℃まで加熱して行われる。
別法として、ｍが１である式（ＩＩ）で示される化合物は、Ｒ10が基（ＸＩ）：
である誘導体（ＩＶ）を３−ペンタノンおよび水中にて加熱して還流させることによって反応させて製造することができる。別法として、この反応は、例えば、塩酸のような酸およびテトラヒドロフランのような溶媒の存在下にて反応混合物を加熱還流させることにより行うことができる。
ｍが０である式（ＩＩ）で示される化合物は、アルカリ性塩基（すなわち、水酸化カリウム）のような塩基の存在下にてシアノ誘導体（Ｖ）を加水分解することにより製造することができる。
この反応は、好適には、水性溶媒中にて加熱しながら行われる。
Ｒ10が(ＣＨ2)m-1ＣＨ(ＣＮ)ＣＯ2Ｒ11であり、Ｒ11が適当なカルボキシル保護基である式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＶＩ）で示される化合物を、Ｌがハロゲン基（すなわち、臭素）である式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、好都合には、炭化水素（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような非プロトン性溶媒中にて、０〜２５℃の範囲内の温度で、所望により、例えば、ヨウ化銅のような銅(Ｉ)塩の存在下にて起こる。
上記反応において使用するのに適当なカルボキシル保護基Ｒ11としては、メチルまたはエチルのようなアルキル、トリクロロアルキル、トリアルキルシリルアルキル、またはベンジル、ニトロベンジルもしくはトリチルのようなアリールメチル基が挙げられる。
Ｒ10が基（ＸＩ）である式（ＩＶ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
で示される化合物を、Ｌがハロゲン基（すなわち、臭素）である式（ＶＩＩ）で示される化合物またはＷがリチウムまたはマグネシウムのようなアルカリ金属塩基である式（ＶＩＩａ）で示される化合物と反応させることにより製造することができる：
この反応は、炭化水素（例えば、トルエン）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン）のような非プロトン性溶媒中てに、−８０〜２５℃の範囲の温度で、所望により、例えばヨウ化銅のような銅(Ｉ)塩の存在下にて起こる。
式（ＶＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物を、Ｒ11が上記にて定義した意味を有するシアノ誘導体（Ｘ）と反応させることにより製造することができる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＸ）で示される化合物を誘導体（ＸＩ）と反応させることにより製造することができる。
式（Ｖ）で示される化合物および式（ＩＸ）で示される化合物は、公知化合物について用いられる方法と類似の方法を用いて製造することができる。かくして、式（Ｖ）で示される化合物は、Cammack et al., Heterocyclic 23, 73(1986) に記載される方法に従って製造することができ、式（ＩＸ）で示される化合物は、WO 2001/000206に記載される方法に従って製造することができる。
Ｒ6および／またはＲ2が窒素保護基である場合、適当な基の例としては、アルコキシカルボニル、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニルまたは２−トリメチルシリルエトキシメチルが挙げられる。
保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.”by T.W. Greene and P. G. M. Wuts (John Wiley and Sons, 1991) に記載される方法のような慣用の方法を使用して、下記実施例に記載するように行うことができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーを必要とする場合、これは、例えば、慣用の方法を使用して、式（Ｉ）で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物を分割することによって得ることができる。
かくして、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の特定のエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ法を用いて、式（Ｉ）で示される化合物の対応するエナンチオマー混合物から得ることができる。
別法として、一般式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーは、本明細書に記載する一般的な方法のいずれかを用いて適当な光学活性中間体から合成することができる。
かくして、本発明の一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物のエナンチオマーは、アミン（ＩＩＩ）から式（Ｉ）で示される化合物を製造するための上記方法のいずれかを使用してキラルアミン（ＩＩＩ）を反応させることにより製造することができる。
キラルアミン（ＩＩＩ）は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような適当な光学活性酸との塩形成のようないずれかの慣用的な方法を使用して、または、キラルＨＰＬＣ法を使用して、対応するラセミアミン（ＩＩＩ）から製造することができる。
式（Ｉ）で示される化合物を塩、例えば、医薬上許容される塩として単離するのが望まれる場合、これは、アルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）のような適当な溶媒中にて遊離塩基の形態の式（Ｉ）で示される化合物を適当な量の適当な酸と反応させることにより行うことができる。
中間体および実施例においては、特記しない限り、以下のとおりである：
融点（ｍ.ｐ.）はBuchi融点測定装置にて測定されたものであり、未修正である。
Ｒ.Ｔまたはｒ.ｔ.は室温を表す。
赤外スペクトル（ＩＲ）はＦＴ−ＩＲ装置にてクロロホルムまたはヌジョール溶液中で測定したものであった。プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian装置にて３００、４００または５００ＭＨｚで、Bruker装置にて３００ＭＨｚで記録され、化学シフトは残留溶媒線を内部標準として用いてｐｐｍ（δ）にて記録される。開裂パターンは、ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｍ：多重項；ｂ：幅広いとして記載した。
ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録したものであり；２種類以上の配座異性体が検出された場合には、最も豊富なものについての化学シフトを記載する。質量スペクトル（ＭＳ）はVG Quattro質量分光計にて得たものである。質量スペクトルでは、分子イオンクラスターにおける唯一のピークを記録する。旋光性は、Jasco DＩP360装置（ｌ＝１０ｃｍ、セル体積＝１ｍＬ、λ＝５８９ｎｍ）を用いて２０℃で測定したものである。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Merck AG Darmstadt（ドイツ国）により供給されたシリカゲル２３０〜４００メッシュにて行われた。Ｔ.ｌ.ｃ.は、薄層クロマトグラフィーを表しており、０.２５ｍｍシリカゲルプレート（60F-254 Merck）にて行われ、ＵＶ光で可視化された。相分取は、微量濾過装置：Whatman and Alltechによるポリプロピレンフリットを有する相分取カートリッジを使用することにより行われた。精製は、VarianによるＳＣＸ：ＳＣＸ−カートリッジ（負荷０.７５ｍｍｏｌ／ｇ）を使用することにより行われた。
溶液は、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。
塩化メチレンは、水素化カルシウムにて再蒸留し、テトラヒドロフランは、ナトリウムにて再蒸留した。
本明細書において以下の略語を使用する：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、立体配置が決定されていない単一のエナンチオマーとしての本発明の化合物またはその中間体を意味する。
anti異性体は、基Ｒ1が水素ではなく、紙面に対して環状アミン環と結合したフェニルの反対側にある本発明の化合物またはその中間体を意味する。
融点（ｍ.ｐ.）はBuchi融点測定装置にて測定されたものであり、未修正である。
Ｒ.Ｔまたはｒ.ｔ.は室温を表す。
赤外スペクトル（ＩＲ）はＦＴ−ＩＲ装置にてクロロホルムまたはヌジョール溶液中で測定したものであった。プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Varian装置にて３００、４００または５００ＭＨｚで、Bruker装置にて３００ＭＨｚで記録され、化学シフトは残留溶媒線を内部標準として用いてｐｐｍ（δ）にて記録される。開裂パターンは、ｓ：一重項；ｄ：二重項；ｔ：三重項；ｑ：四重項；ｍ：多重項；ｂ：幅広いとして記載した。
ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲の温度で記録したものであり；２種類以上の配座異性体が検出された場合には、最も豊富なものについての化学シフトを記載する。質量スペクトル（ＭＳ）はVG Quattro質量分光計にて得たものである。質量スペクトルでは、分子イオンクラスターにおける唯一のピークを記録する。旋光性は、Jasco DＩP360装置（ｌ＝１０ｃｍ、セル体積＝１ｍＬ、λ＝５８９ｎｍ）を用いて２０℃で測定したものである。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、Merck AG Darmstadt（ドイツ国）により供給されたシリカゲル２３０〜４００メッシュにて行われた。Ｔ.ｌ.ｃ.は、薄層クロマトグラフィーを表しており、０.２５ｍｍシリカゲルプレート（60F-254 Merck）にて行われ、ＵＶ光で可視化された。相分取は、微量濾過装置：Whatman and Alltechによるポリプロピレンフリットを有する相分取カートリッジを使用することにより行われた。精製は、VarianによるＳＣＸ：ＳＣＸ−カートリッジ（負荷０.７５ｍｍｏｌ／ｇ）を使用することにより行われた。
溶液は、無水硫酸ナトリウムにて乾燥させた。
塩化メチレンは、水素化カルシウムにて再蒸留し、テトラヒドロフランは、ナトリウムにて再蒸留した。
本明細書において以下の略語を使用する：ＡｃＯＥｔ＝酢酸エチル、ＣＨ＝シクロヘキサン、ＤＣＭ＝塩化メチレン、ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ'−ジメチルホルムアミド、Ｅｔ2Ｏ＝ジエチルエーテル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。
エナンチオマー１またはエナンチオマー２は、立体配置が決定されていない単一のエナンチオマーとしての本発明の化合物またはその中間体を意味する。
anti異性体は、基Ｒ1が水素ではなく、紙面に対して環状アミン環と結合したフェニルの反対側にある本発明の化合物またはその中間体を意味する。
中間体１
４−[(１−シアノ−１−エトキシカルボニル)−メチレン]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（２０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１.０ｇ）、シアノ酢酸エチル（０.５８７ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０.１９３ｇ）および酢酸（０.２８６ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（１.５ｇ）を得た。
４−[(１−シアノ−１−エトキシカルボニル)−メチレン]−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（２０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１.０ｇ）、シアノ酢酸エチル（０.５８７ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０.１９３ｇ）および酢酸（０.２８６ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（１.５ｇ）を得た。
方法Ｂ
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコ中にて窒素雰囲気下にて４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（２０ｇ）の無水トルエン（２００ｍＬ）中溶液にシアノ酢酸エチル（１３.９ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４.６４ｇ）および酢酸（６.９ｍＬ）を添加した。該混合物を１１０℃に２時間加熱し、次いで、８５℃に一夜加熱し、最後に、１３０℃に４時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して黄色油状物として標記化合物（１５.５４ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：２２２９（Ｃ≡Ｎ）、１７２０および１６９４（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）４.２９（ｑ，２Ｈ）；３.６１（ｔ，２Ｈ）；３.５５（ｔ，２Ｈ）；３.１３（ｔ，２Ｈ）；２.７８（ｔ，２Ｈ）；１.４９（ｓ，９Ｈ）；１.３６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコ中にて窒素雰囲気下にて４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（２０ｇ）の無水トルエン（２００ｍＬ）中溶液にシアノ酢酸エチル（１３.９ｍＬ）、酢酸アンモニウム（４.６４ｇ）および酢酸（６.９ｍＬ）を添加した。該混合物を１１０℃に２時間加熱し、次いで、８５℃に一夜加熱し、最後に、１３０℃に４時間加熱した。該混合物を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して黄色油状物として標記化合物（１５.５４ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：２２２９（Ｃ≡Ｎ）、１７２０および１６９４（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）４.２９（ｑ，２Ｈ）；３.６１（ｔ，２Ｈ）；３.５５（ｔ，２Ｈ）；３.１３（ｔ，２Ｈ）；２.７８（ｔ，２Ｈ）；１.４９（ｓ，９Ｈ）；１.３６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体２
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却しておいた臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ；６.１ｍＬ）の無水Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に中間体１（１.５ｇ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。該混合物を室温に加温し、この温度で２日間放置した。該混合物を３Ｎ硫酸溶液（５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で処理した。層を分取し、水性相をさらにＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.４４８ｇ）を得た。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却しておいた臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ；６.１ｍＬ）の無水Ｅｔ2Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に中間体１（１.５ｇ）の無水トルエン（１５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。該混合物を室温に加温し、この温度で２日間放置した。該混合物を３Ｎ硫酸溶液（５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で処理した。層を分取し、水性相をさらにＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.４４８ｇ）を得た。
方法Ｂ
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（８ｇ）およびヨウ化銅（１.５７ｇ）の無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中混合物に臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ、４９ｍＬ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５））によって精製して、黄色油状物として標記化合物（９.８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３１（ｄｄ，２Ｈ）；７.０６（ｔ，２Ｈ）；３.９５（ｑ，２Ｈ）；３.８７（ｂｓ，２Ｈ）；３.５４（ｔ，１Ｈ）；２.８５（ｂｔ，２Ｈ）；２.５３（ｄｔ，２Ｈ）；１.９（ｍ，２Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）；１.０２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（８ｇ）およびヨウ化銅（１.５７ｇ）の無水ＴＨＦ（６５ｍＬ）中混合物に臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ、４９ｍＬ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５））によって精製して、黄色油状物として標記化合物（９.８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３１（ｄｄ，２Ｈ）；７.０６（ｔ，２Ｈ）；３.９５（ｑ，２Ｈ）；３.８７（ｂｓ，２Ｈ）；３.５４（ｔ，１Ｈ）；２.８５（ｂｔ，２Ｈ）；２.５３（ｄｔ，２Ｈ）；１.９（ｍ，２Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）；１.０２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体３
４−カルボキシメチル−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
中間体２（０.４４８ｇ）の酢酸（２ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
４−カルボキシメチル−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
方法Ａ
中間体２（０.４４８ｇ）の酢酸（２ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
方法Ｂ
中間体１１３（０.０４５ｇ）の３−ペンタノン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１０２℃に１日間加熱した。該混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Supelcosil ABZ+Plus ５μｍ、１００×２１.２ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸；勾配液：５％（Ｂ）１分間、１０分間の間に５％（Ｂ）から９５％（Ｂ）まで、３分間の間に９５％（Ｂ）から１００％（Ｂ）まで；流速＝２０ｍＬ／分；検出：λ＝２１０〜４００ｎｍ）により精製して、白色固体として標記化合物（０.００７ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.７８（ｂｓ，１Ｈ）；７.４（ｄｄ，２Ｈ）；７.１５（ｔ，２Ｈ）；３.４５（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｍ，２Ｈ）；２.５４（ｓ，２Ｈ）；２.０４（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｍ，２Ｈ）；１.３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３３６ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体１１３（０.０４５ｇ）の３−ペンタノン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１０２℃に１日間加熱した。該混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Supelcosil ABZ+Plus ５μｍ、１００×２１.２ｍｍ；移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０.１％ギ酸；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ギ酸；勾配液：５％（Ｂ）１分間、１０分間の間に５％（Ｂ）から９５％（Ｂ）まで、３分間の間に９５％（Ｂ）から１００％（Ｂ）まで；流速＝２０ｍＬ／分；検出：λ＝２１０〜４００ｎｍ）により精製して、白色固体として標記化合物（０.００７ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.７８（ｂｓ，１Ｈ）；７.４（ｄｄ，２Ｈ）；７.１５（ｔ，２Ｈ）；３.４５（ｍ，２Ｈ）；３.１１（ｍ，２Ｈ）；２.５４（ｓ，２Ｈ）；２.０４（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｍ，２Ｈ）；１.３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３３６ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体４
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（６０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン（３７ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、０.００５Ｍ塩酸溶液（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.３７（ｍ，３Ｈ）；７.０３（ｍ，４Ｈ）；４.２８（ｂｓ，２Ｈ）；３.４８（ｍ，２Ｈ）；３.１２（ｍ，２Ｈ）；２.７１（ｂｓ，２Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.２−１.９（ｍ，４Ｈ）；１.３８（ｓ，９Ｈ）。
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（６０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン（３７ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（３７ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、０.００５Ｍ塩酸溶液（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.３７（ｍ，３Ｈ）；７.０３（ｍ，４Ｈ）；４.２８（ｂｓ，２Ｈ）；３.４８（ｍ，２Ｈ）；３.１２（ｍ，２Ｈ）；２.７１（ｂｓ，２Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.２−１.９（ｍ，４Ｈ）；１.３８（ｓ，９Ｈ）。
中間体５
３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め−３０℃に冷却した４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（２.０ｇ）およびＴＥＡ（３.３４ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２.１７ｍＬ）を添加した。該混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で素早く処理した。層を分取し、有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物としてトリフルオロメタンスルホン酸１−(tert−ブトキシカルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを得、これを無水アセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をSelectfluor（３.８９ｇ）で処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これを中性Alumina Brochmannタイプ１でのクロマトグラフィー（最初に、ＡｃＯＥｔ、次いで、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（０.９９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）５.０８（ｄｄ，１Ｈ）；４.３２（ｂｍ，１Ｈ）；４.０（ｂｍ，１Ｈ）；３.１９（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｍ，１Ｈ）；１.４３（ｓ，９Ｈ）。
３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め−３０℃に冷却した４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（２.０ｇ）およびＴＥＡ（３.３４ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２.１７ｍＬ）を添加した。該混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で素早く処理した。層を分取し、有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物としてトリフルオロメタンスルホン酸１−(tert−ブトキシカルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを得、これを無水アセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をSelectfluor（３.８９ｇ）で処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これを中性Alumina Brochmannタイプ１でのクロマトグラフィー（最初に、ＡｃＯＥｔ、次いで、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（０.９９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）５.０８（ｄｄ，１Ｈ）；４.３２（ｂｍ，１Ｈ）；４.０（ｂｍ，１Ｈ）；３.１９（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｍ，１Ｈ）；１.４３（ｓ，９Ｈ）。
中間体６
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチレン)−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（２０ｍＬ）中の中間体５（０.９９ｇ）、シアノ酢酸エチル（０.５３４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０.１７６ｇ）および酢酸（０.２６１ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.６９６ｇ；シス／トランス混合物）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.４５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６.４９および５.５５（２ｂｄ，１Ｈ）；４.５４（ｂｍ，１Ｈ）；４.３４（ｂｍ，３Ｈ）；３.７２（ｍ，１Ｈ）；３.１２（ｂｍ，１Ｈ）；２.９（ｂｍ，１Ｈ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；１.４９（ｓ，９Ｈ）；１.３８（ｔ，３Ｈ）。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチレン)−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（２０ｍＬ）中の中間体５（０.９９ｇ）、シアノ酢酸エチル（０.５３４ｍＬ）、酢酸アンモニウム（０.１７６ｇ）および酢酸（０.２６１ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.６９６ｇ；シス／トランス混合物）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.４５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６.４９および５.５５（２ｂｄ，１Ｈ）；４.５４（ｂｍ，１Ｈ）；４.３４（ｂｍ，３Ｈ）；３.７２（ｍ，１Ｈ）；３.１２（ｂｍ，１Ｈ）；２.９（ｂｍ，１Ｈ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；１.４９（ｓ，９Ｈ）；１.３８（ｔ，３Ｈ）。
中間体７
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８（anti異性体）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ；２.６７ｍＬ）の無水Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に中間体６（０.６９６ｇ）の無水トルエン（５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。該混合物を室温に加温し、この温度で一夜撹拌した。該混合物を３Ｎ硫酸溶液（３ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で処理した。層を分取し、水性相をさらなるＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.３８３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５−６.８（ｍ，４Ｈ）；４.８（ｂｍ，２Ｈ）；４.５−３.５（ｂｍ；３Ｈ）；３.８５（ｓ，１Ｈ）；３.２−２.４（ｂｍ，２Ｈ）；２.２（ｂｍ，２Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）；１.０５（２ｔ，３Ｈ）。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８（anti異性体）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ；２.６７ｍＬ）の無水Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に中間体６（０.６９６ｇ）の無水トルエン（５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって滴下した。該混合物を室温に加温し、この温度で一夜撹拌した。該混合物を３Ｎ硫酸溶液（３ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（２５ｍＬ）で処理した。層を分取し、水性相をさらなるＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.３８３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５−６.８（ｍ，４Ｈ）；４.８（ｂｍ，２Ｈ）；４.５−３.５（ｂｍ；３Ｈ）；３.８５（ｓ，１Ｈ）；３.２−２.４（ｂｍ，２Ｈ）；２.２（ｂｍ，２Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）；１.０５（２ｔ，３Ｈ）。
中間体８
４−カルボキシメチル−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
中間体７（０.３８３ｇ）の酢酸（２ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（４０９ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.８９（ｂｓ，１Ｈ）；７.４６（ｄｄ，２Ｈ）；７.１６（ｔ，２Ｈ）；５.３６（ｄｄ，１Ｈ）；３.９６（ｂｍ，１Ｈ）；３.７５（ｂｍ，１Ｈ）；３.２−２.６（ｂｍ，３Ｈ）；２.５（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｂｄ，１Ｈ）；１.９３（ｂｍ，１Ｈ）；１.３８（ｓ，９Ｈ）。
４−カルボキシメチル−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
中間体７（０.３８３ｇ）の酢酸（２ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（４０９ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.８９（ｂｓ，１Ｈ）；７.４６（ｄｄ，２Ｈ）；７.１６（ｔ，２Ｈ）；５.３６（ｄｄ，１Ｈ）；３.９６（ｂｍ，１Ｈ）；３.７５（ｂｍ，１Ｈ）；３.２−２.６（ｂｍ，３Ｈ）；２.５（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｂｄ，１Ｈ）；１.９３（ｂｍ，１Ｈ）；１.３８（ｓ，９Ｈ）。
中間体９
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)−メチルカルバモイル]−メチル｝−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体８（９０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン（５３ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５３ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、０.００５Ｍ塩酸溶液（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.３０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；６０℃）：δ（ｐｐｍ）７.４２（ｍ，３Ｈ）；７.０８（ｍ，２Ｈ）；６.９８（ｂｓ，２Ｈ）；５.５８−５.５（ｂｄ，１Ｈ）；４.２８（ｍ，２Ｈ）；３.９９（ｍ，１Ｈ）；３.７５（ｂｍ，１Ｈ）；３.０（ｂｍ，１Ｈ）；２.８９（ｄ，１Ｈ）；２.７９（ｂｍ，１Ｈ）；２.６８（ｄ，１Ｈ）；２.６４−２.５７（２ｂｓ，１Ｈ）；２.４（ｂｍ，１Ｈ）；２.０４−１.９８（２ｂｍ，１Ｈ）；１.３８（ｓ，９Ｈ）。
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)−メチルカルバモイル]−メチル｝−３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体８（９０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン（５３ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５３ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、０.００５Ｍ塩酸溶液（１５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（６２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.３０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；６０℃）：δ（ｐｐｍ）７.４２（ｍ，３Ｈ）；７.０８（ｍ，２Ｈ）；６.９８（ｂｓ，２Ｈ）；５.５８−５.５（ｂｄ，１Ｈ）；４.２８（ｍ，２Ｈ）；３.９９（ｍ，１Ｈ）；３.７５（ｂｍ，１Ｈ）；３.０（ｂｍ，１Ｈ）；２.８９（ｄ，１Ｈ）；２.７９（ｂｍ，１Ｈ）；２.６８（ｄ，１Ｈ）；２.６４−２.５７（２ｂｓ，１Ｈ）；２.４（ｂｍ，１Ｈ）；２.０４−１.９８（２ｂｍ，１Ｈ）；１.３８（ｓ，９Ｈ）。
中間体１０
３,４−ジメトキシベンジルクロリド
窒素雰囲気下にて塩化チオニル（１.３ｍＬ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に３,４−ジメトキシ−ベンジルアルコール（１.５ｇ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。該溶液を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（１.６３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒ＝０.６３。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄ，１Ｈ）；４.５７（ｓ，２Ｈ）；３.９（ｓ，３Ｈ）；３.８９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ／＋）：ｍ／ｚ＝１８６ [ＭＨ]+。
３,４−ジメトキシベンジルクロリド
窒素雰囲気下にて塩化チオニル（１.３ｍＬ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に３,４−ジメトキシ−ベンジルアルコール（１.５ｇ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を滴下した。該溶液を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（１.６３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒ＝０.６３。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９２（ｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄ，１Ｈ）；４.５７（ｓ，２Ｈ）；３.９（ｓ，３Ｈ）；３.８９（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＩ／＋）：ｍ／ｚ＝１８６ [ＭＨ]+。
中間体１１
ビス−(２−ヒドロキシエチル)−３,４−ジメトキシベンジルアミン
窒素雰囲気下にて予め６０℃に加熱したジエタノールアミン（０.７１ｍＬ）および炭酸カリウム（１.１２ｇ）の無水トルエン（１３ｍＬ）中混合物に中間体１０（１.３８ｇ）を添加した。得られた混合物を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、濾過し、有機相を真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（１.８７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６.８５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８（ｄ，２Ｈ）；３.９（２ｓ，６Ｈ）；３.６（ｓ，２Ｈ）；３.５５（ｄｄ，４Ｈ）；２.６−２.７（ｄ，４Ｈ）。
ビス−(２−ヒドロキシエチル)−３,４−ジメトキシベンジルアミン
窒素雰囲気下にて予め６０℃に加熱したジエタノールアミン（０.７１ｍＬ）および炭酸カリウム（１.１２ｇ）の無水トルエン（１３ｍＬ）中混合物に中間体１０（１.３８ｇ）を添加した。得られた混合物を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、濾過し、有機相を真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（１.８７ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）６.８５（ｄｄ，１Ｈ）；６.８（ｄ，２Ｈ）；３.９（２ｓ，６Ｈ）；３.６（ｓ，２Ｈ）；３.５５（ｄｄ，４Ｈ）；２.６−２.７（ｄ，４Ｈ）。
中間体１２
ビス−(２−クロロエチル)−３,４−ジメトキシベンジルアミン
窒素雰囲気下にて中間体１０（１.８５ｇ）の無水ＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（１.３７ｍＬ）の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液を滴下した。該溶液を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。Ｅｔ2Ｏを用いて残留物をトリチュレートして、白っぽい固体として標記化合物（２.０８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.６（ｓ，１Ｈ）；６.９（ｄ，１Ｈ）；６.８（ｄ，１Ｈ）；４.２５（ｓ，２Ｈ）；４.１−３.９５（ｍ，４Ｈ）；３.９２（ｓ，３Ｈ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）；３.５−３.４（ｍ，４Ｈ）。
ビス−(２−クロロエチル)−３,４−ジメトキシベンジルアミン
窒素雰囲気下にて中間体１０（１.８５ｇ）の無水ＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液に塩化チオニル（１.３７ｍＬ）の無水ＤＣＭ（７ｍＬ）中溶液を滴下した。該溶液を３時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。Ｅｔ2Ｏを用いて残留物をトリチュレートして、白っぽい固体として標記化合物（２.０８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.６（ｓ，１Ｈ）；６.９（ｄ，１Ｈ）；６.８（ｄ，１Ｈ）；４.２５（ｓ，２Ｈ）；４.１−３.９５（ｍ，４Ｈ）；３.９２（ｓ，３Ｈ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）；３.５−３.４（ｍ，４Ｈ）。
中間体１３
１−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン・塩酸塩
４−フルオロアセトニトリル（０.４８８ｍＬ）の５０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中混合物に中間体１２（１.４１ｇ）および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１０４ｍｇ）を添加した。該混合物を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、酸性ｐＨになるまで６Ｍ塩酸溶液を添加し、該混合物をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、ＡｃＯＥｔを用いてトリチュレートして、白っぽい固体として標記化合物（１.０１７ｇ）を得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６０９（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.７２（ｂｓ，１Ｈ）；７.５６（ｍ，２Ｈ）；７.３５（ｍ，３Ｈ）；７.１１（ｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，２Ｈ）；３.８（ｓ，３Ｈ）；３.７７（ｓ，３Ｈ）；３.５２（ｂｍ，２Ｈ）；３.１８（ｂｍ，２Ｈ）；２.４６（ｂｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３５５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
１−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン・塩酸塩
４−フルオロアセトニトリル（０.４８８ｍＬ）の５０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）中混合物に中間体１２（１.４１ｇ）および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１０４ｍｇ）を添加した。該混合物を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、次いで、酸性ｐＨになるまで６Ｍ塩酸溶液を添加し、該混合物をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、ＡｃＯＥｔを用いてトリチュレートして、白っぽい固体として標記化合物（１.０１７ｇ）を得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６０９（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.７２（ｂｓ，１Ｈ）；７.５６（ｍ，２Ｈ）；７.３５（ｍ，３Ｈ）；７.１１（ｄ，１Ｈ）；７.０２（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，２Ｈ）；３.８（ｓ，３Ｈ）；３.７７（ｓ，３Ｈ）；３.５２（ｂｍ，２Ｈ）；３.１８（ｂｍ，２Ｈ）；２.４６（ｂｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３５５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
中間体１４
４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン
方法Ａ：
中間体１３（１５０ｍｇ）を３Ｍ水酸化カリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、１−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン（１３６ｍｇ）を得た。この化合物（１３６ｍｇ）のアセトニトリル（４.３ｍＬ）および水（０.４８ｍＬ）中溶液に硝酸セリウムアンモニウム（８４２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。２０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、無機塩を濾過し、水性相をＡｃＯＥｔ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）＋１％ＴＥＡ）により精製して、黄色油状物として標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン
方法Ａ：
中間体１３（１５０ｍｇ）を３Ｍ水酸化カリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、１−(３,４−ジメトキシベンジル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン（１３６ｍｇ）を得た。この化合物（１３６ｍｇ）のアセトニトリル（４.３ｍＬ）および水（０.４８ｍＬ）中溶液に硝酸セリウムアンモニウム（８４２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。２０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、無機塩を濾過し、水性相をＡｃＯＥｔ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）＋１％ＴＥＡ）により精製して、黄色油状物として標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
方法Ｂ：
中間体２６（１.３６ｇ）および１０％パラジウム−炭（０.４２ｇ）のＥｔＯＨ（１２.８ｍＬ）および酢酸（０.１３ｍＬ）中混合物を４.５ａｔｍで４時間水素添加した。該混合物をセライトで濾過し、溶液を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.７１ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５６（ｍ，２Ｈ）；７.２７（ｔ，２Ｈ）；３.０４（ｍ，２Ｈ）；２.８（ｍ，２Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.８４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０５ [ＭＨ]+。
中間体２６（１.３６ｇ）および１０％パラジウム−炭（０.４２ｇ）のＥｔＯＨ（１２.８ｍＬ）および酢酸（０.１３ｍＬ）中混合物を４.５ａｔｍで４時間水素添加した。該混合物をセライトで濾過し、溶液を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（０.７１ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５６（ｍ，２Ｈ）；７.２７（ｔ，２Ｈ）；３.０４（ｍ，２Ｈ）；２.８（ｍ，２Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.８４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０５ [ＭＨ]+。
中間体１５
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩
中間体１４（１００ｍｇ）の３Ｍ水酸化カリウム溶液（６.６ｍＬ）中溶液を２１時間加熱還流した。該溶液を室温に冷却し、ｐＨ＝２になるまで濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過し、水性層を真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨで処理し；該アルコール性溶液を濾過し、真空濃縮して、茶色の固体として標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１３.０（ｂｓ，１Ｈ）；８.８５−８.９５（ｂｍ，２Ｈ）；７.５５−７.４５（ｍ，２Ｈ）；７.３−７.２（ｍ，２Ｈ）；３.３５（ｍ，２Ｈ）；２.９５−２.８５（ｂｍ，２Ｈ）；２.５（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２２４ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩
中間体１４（１００ｍｇ）の３Ｍ水酸化カリウム溶液（６.６ｍＬ）中溶液を２１時間加熱還流した。該溶液を室温に冷却し、ｐＨ＝２になるまで濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過し、水性層を真空濃縮した。残留物をＭｅＯＨで処理し；該アルコール性溶液を濾過し、真空濃縮して、茶色の固体として標記化合物（１０６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１３.０（ｂｓ，１Ｈ）；８.８５−８.９５（ｂｍ，２Ｈ）；７.５５−７.４５（ｍ，２Ｈ）；７.３−７.２（ｍ，２Ｈ）；３.３５（ｍ，２Ｈ）；２.９５−２.８５（ｂｍ，２Ｈ）；２.５（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２２４ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
中間体１６
１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸
窒素雰囲気下にて中間体１５（０.５６ｇ）の無水ＤＭＦ（２１ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.３３ｍＬ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.５２ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を２.５％塩酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、茶色の油状物として標記化合物（０.６８３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６）、Ｒｆ＝０.６２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.４５−７.３５（ｍ，２Ｈ）；７.１５−７.０５（ｍ，２Ｈ）；４.３５−４.２（ｂｍ，２Ｈ）；３.２５−３.１（ｍ，２Ｈ）；２.０７−２.０２（ｍ，２Ｈ）；１.９２−１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸
窒素雰囲気下にて中間体１５（０.５６ｇ）の無水ＤＭＦ（２１ｍＬ）中溶液にＴＥＡ（０.３３ｍＬ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（０.５２ｇ）を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）を添加し、該混合物を２.５％塩酸溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、茶色の油状物として標記化合物（０.６８３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６）、Ｒｆ＝０.６２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.４５−７.３５（ｍ，２Ｈ）；７.１５−７.０５（ｍ，２Ｈ）；４.３５−４.２（ｂｍ，２Ｈ）；３.２５−３.１（ｍ，２Ｈ）；２.０７−２.０２（ｍ，２Ｈ）；１.９２−１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体１７
[(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メチルカルバモイル]−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ）、中間体１６（８０ｍｇ）およびＴＥＡ（３５μＬ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（９０μＬ）および３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン（１８２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（３６.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６７８（Ｃ＝Ｏ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９２（ｂｓ，１Ｈ）；７.７４（ｂｓ，２Ｈ）；７.３２（ｍ，２Ｈ）；７.１３（ｔ，２Ｈ）；４.６４（ｂｓ，２Ｈ）；３.７６（ｍ，２Ｈ）；３.１２（ｍ，２Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｍ，１Ｈ）；１.８３（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６３ [ＭＨ]+。
[(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メチルカルバモイル]−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（５３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３７ｍｇ）、中間体１６（８０ｍｇ）およびＴＥＡ（３５μＬ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて室温で２０時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（９０μＬ）および３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン（１８２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（３６.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６７８（Ｃ＝Ｏ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９２（ｂｓ，１Ｈ）；７.７４（ｂｓ，２Ｈ）；７.３２（ｍ，２Ｈ）；７.１３（ｔ，２Ｈ）；４.６４（ｂｓ，２Ｈ）；３.７６（ｍ，２Ｈ）；３.１２（ｍ，２Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｍ，１Ｈ）；１.８３（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６３ [ＭＨ]+。
中間体１８
４−(４−クロロフェニル)−４−シアノ−１−(３,４−ジメトキシベンジル)−ピペリジン・塩酸塩
４−クロロフェニルアセトニトリル（０.８８ｇ）の５０％水酸化ナトリウム溶液（８.７ｍＬ）中混合物に中間体１２（２ｇ）および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１４７.２ｍｇ）を添加した。該混合物を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。酸性ｐＨになるまで６Ｍ塩酸溶液を添加し、該混合物をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、白っぽい固体として標記化合物（１.７５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.５２（ｂｓ，１Ｈ）；７.８−７.７（ｍ，４Ｈ）；７.３５（ｍ，１Ｈ）；７.２１−７.１５（ｄ，１Ｈ）；７.０５−７.０（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，２Ｈ）；３.８（ｓ，６Ｈ）；３.７７−３.６（ｍ，２Ｈ）；３.３（ｓ，３Ｈ）；３.２−３.０５（ｂｍ，２Ｈ）；２.７５−２.５５（ｂｍ，２Ｈ）；２.４６（ｂｍ，２Ｈ）。
４−(４−クロロフェニル)−４−シアノ−１−(３,４−ジメトキシベンジル)−ピペリジン・塩酸塩
４−クロロフェニルアセトニトリル（０.８８ｇ）の５０％水酸化ナトリウム溶液（８.７ｍＬ）中混合物に中間体１２（２ｇ）および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（１４７.２ｍｇ）を添加した。該混合物を１時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。酸性ｐＨになるまで６Ｍ塩酸溶液を添加し、該混合物をＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、白っぽい固体として標記化合物（１.７５ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.５２（ｂｓ，１Ｈ）；７.８−７.７（ｍ，４Ｈ）；７.３５（ｍ，１Ｈ）；７.２１−７.１５（ｄ，１Ｈ）；７.０５−７.０（ｄ，１Ｈ）；４.３７（ｄ，２Ｈ）；３.８（ｓ，６Ｈ）；３.７７−３.６（ｍ，２Ｈ）；３.３（ｓ，３Ｈ）；３.２−３.０５（ｂｍ，２Ｈ）；２.７５−２.５５（ｂｍ，２Ｈ）；２.４６（ｂｍ，２Ｈ）。
中間体１９
４−(４−クロロフェニル)−４−シアノピペリジン
中間体１８（１.５ｇ）を３Ｍ水酸化カリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して４−(４−クロロフェニル)−４−シアノ−１−(３,４−ジメトキシベンジルピペリジン（１.３ｇ）を得た。この化合物（１.３ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）および水（４.４ｍＬ）中溶液に硝酸セリウムアンモニウム（７.６９ｇ）を添加した。該混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。２０％水酸化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、無機塩を濾過し、水性相をＡｃＯＥｔ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）＋１％ＴＥＡ）により精製して、茶色の固体として標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）＋１％ＴＥＡ、Ｒｆ＝０.２２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５（ｍ，４Ｈ）；３.２５−３.１（ｍ，３Ｈ）；２.９５−２.８５（ｍ，２Ｈ）；２.２−２.１（ｂｍ，２Ｈ）；２.０５−１.９７（ｂｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２２１ [ＭＨ]+。
４−(４−クロロフェニル)−４−シアノピペリジン
中間体１８（１.５ｇ）を３Ｍ水酸化カリウム溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＡｃＯＥｔ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して４−(４−クロロフェニル)−４−シアノ−１−(３,４−ジメトキシベンジルピペリジン（１.３ｇ）を得た。この化合物（１.３ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）および水（４.４ｍＬ）中溶液に硝酸セリウムアンモニウム（７.６９ｇ）を添加した。該混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。２０％水酸化ナトリウム溶液（８０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、無機塩を濾過し、水性相をＡｃＯＥｔ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）＋１％ＴＥＡ）により精製して、茶色の固体として標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）＋１％ＴＥＡ、Ｒｆ＝０.２２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５（ｍ，４Ｈ）；３.２５−３.１（ｍ，３Ｈ）；２.９５−２.８５（ｍ，２Ｈ）；２.２−２.１（ｂｍ，２Ｈ）；２.０５−１.９７（ｂｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２２１ [ＭＨ]+。
中間体２０
４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩
中間体１９（１７７ｍｇ）の３Ｍ水酸化カリウム溶液（１０.７ｍＬ）中溶液を２１時間加熱還流した。該溶液を室温に冷却し、ｐＨ＝２になるまで濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過した；水性層を真空濃縮して体積を半分にし、０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過して、茶色の固体として標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１７１２（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１３.１（ｂｓ，１Ｈ）；８.６２（ｂｓ，２Ｈ）；７.４７（ｍ，２Ｈ）；７.４（ｍ，２Ｈ）；３.２３（ｍ，２Ｈ）；２.９４（ｍ，２Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２４０ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸・塩酸塩
中間体１９（１７７ｍｇ）の３Ｍ水酸化カリウム溶液（１０.７ｍＬ）中溶液を２１時間加熱還流した。該溶液を室温に冷却し、ｐＨ＝２になるまで濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過した；水性層を真空濃縮して体積を半分にし、０℃に冷却した。沈殿した固体を濾過して、茶色の固体として標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１７１２（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１３.１（ｂｓ，１Ｈ）；８.６２（ｂｓ，２Ｈ）；７.４７（ｍ，２Ｈ）；７.４（ｍ，２Ｈ）；３.２３（ｍ，２Ｈ）；２.９４（ｍ，２Ｈ）；２.４９（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２４０ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
中間体２１
１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸
窒素雰囲気下にて中間体２０（１４５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５.３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.１ｍＬ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（１２６.３ｍｇ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を添加し、該混合物を１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。該有機相を乾燥させ、真空濃縮して、茶色の油状物として標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６）、Ｒｆ＝０.５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.４−７.２５（ｍ，２Ｈ）；７.０−６.９５（ｍ，２Ｈ）；４.１５−４.０（ｂｍ，２Ｈ）；３.１−２.９（ｍ，２Ｈ）；２.０７−２.６（ｍ，２Ｈ）；１.９２−１.８（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
１−(tert−ブトキシカルボニル)−４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸
窒素雰囲気下にて中間体２０（１４５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５.３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.１ｍＬ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（１２６.３ｍｇ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）を添加し、該混合物を１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。該有機相を乾燥させ、真空濃縮して、茶色の油状物として標記化合物（１４５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９４：６）、Ｒｆ＝０.５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.４−７.２５（ｍ，２Ｈ）；７.０−６.９５（ｍ，２Ｈ）；４.１５−４.０（ｂｍ，２Ｈ）；３.１−２.９（ｍ，２Ｈ）；２.０７−２.６（ｍ，２Ｈ）；１.９２−１.８（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体２２
[(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メチルカルバモイル]−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４ｍｇ）、中間体２１（１４５ｍｇ）およびＴＥＡ（６６μＬ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて室温で１２時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（１６０μＬ）および３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン（３１５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４５。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.８５（ｂｍ，１Ｈ）；７.６５（ｓ，１Ｈ）；７.６−７.５（ｍ，１Ｈ）；７.３９−７.３（ｄ，２Ｈ）；７.２−７.１５（ｄ，２Ｈ）；４.６３−４.５（ｂｍ，２Ｈ）；４.０−３.８５（ｍ，２Ｈ）；３.２６（ｍ，２Ｈ）；３.０（ｍ，２Ｈ）；２.６５（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
[(３,５−ビス−トリフルオロメチルベンジル)−メチルカルバモイル]−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６４ｍｇ）、中間体２１（１４５ｍｇ）およびＴＥＡ（６６μＬ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下にて室温で１２時間撹拌し、次いで、ＴＥＡ（１６０μＬ）および３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン（３１５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４５。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.８５（ｂｍ，１Ｈ）；７.６５（ｓ，１Ｈ）；７.６−７.５（ｍ，１Ｈ）；７.３９−７.３（ｄ，２Ｈ）；７.２−７.１５（ｄ，２Ｈ）；４.６３−４.５（ｂｍ，２Ｈ）；４.０−３.８５（ｍ，２Ｈ）；３.２６（ｍ，２Ｈ）；３.０（ｍ，２Ｈ）；２.６５（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体２３
[(３,５−ジクロロベンジル)−メチルカルバモイル]−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体１６（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１６２μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１２６ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（１４０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.７２。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６７８（Ｃ＝Ｏ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.４９（ｍ，１Ｈ）；７.３（ｍ，４Ｈ）；７.１５（ｂｍ，２Ｈ）；４.４４（ｂｓ，２Ｈ）；３.７９（ｂｄ，２Ｈ）；３.０７（ｂｍ，２Ｈ）；２.５４（ｂｓ，３Ｈ）；２.３１（ｂｄ，２Ｈ）；１.７７（ｂｔ，２Ｈ）；１.３９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [ＭＨ]+。
[(３,５−ジクロロベンジル)−メチルカルバモイル]−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体１６（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１６２μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１２６ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（１４０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.７２。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６７８（Ｃ＝Ｏ）、１６１４（Ｃ＝Ｃ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.４９（ｍ，１Ｈ）；７.３（ｍ，４Ｈ）；７.１５（ｂｍ，２Ｈ）；４.４４（ｂｓ，２Ｈ）；３.７９（ｂｄ，２Ｈ）；３.０７（ｂｍ，２Ｈ）；２.５４（ｂｓ，３Ｈ）；２.３１（ｂｄ，２Ｈ）；１.７７（ｂｔ，２Ｈ）；１.３９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [ＭＨ]+。
中間体２４
ビス−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジルアミン
窒素雰囲気下にて予め６０℃に加熱したジエタノールアミン（１１ｍＬ）および炭酸カリウム（１７.７９ｇ）の無水トルエン（１９０ｍＬ）中混合物に臭化ベンジル（１３.９１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間加熱還流し、次いで、さらなる臭化ベンジル（６.９５ｍＬ）を添加し、該混合物をさらに３時間還流した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、有機相を真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（２２.８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０.５８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５−７.１（ｍ，５Ｈ）；４.２（ｂｍ，１Ｈ）；３.６７（ｓ，２Ｈ）；３.５５（ｔ，４Ｈ）；３.４３（ｂｍ，１Ｈ）；２.６４（ｔ，４Ｈ）。
ビス−(２−ヒドロキシエチル)−ベンジルアミン
窒素雰囲気下にて予め６０℃に加熱したジエタノールアミン（１１ｍＬ）および炭酸カリウム（１７.７９ｇ）の無水トルエン（１９０ｍＬ）中混合物に臭化ベンジル（１３.９１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間加熱還流し、次いで、さらなる臭化ベンジル（６.９５ｍＬ）を添加し、該混合物をさらに３時間還流した。該混合物を室温に冷却し、濾過し、有機相を真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（２２.８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０.５８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５−７.１（ｍ，５Ｈ）；４.２（ｂｍ，１Ｈ）；３.６７（ｓ，２Ｈ）；３.５５（ｔ，４Ｈ）；３.４３（ｂｍ，１Ｈ）；２.６４（ｔ，４Ｈ）。
中間体２５
ビス−(２−クロロエチル)−ベンジルアミン
窒素雰囲気下にて中間体２４（２２.８ｇ）の溶液に塩化チオニル（２０.４９ｍＬ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を滴下した。該溶液を５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。ＡｃＯＥｔを用いて残留物をトリチュレートして白っぽい固体として標記化合物（２３.８１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７（ｍ，２Ｈ）；７.４５（ｍ，３Ｈ）；４.４（ｓ，２Ｈ）；４.１−４.０（ｍ，４Ｈ）；３.５５−３.４５（ｔ，４Ｈ）。
ビス−(２−クロロエチル)−ベンジルアミン
窒素雰囲気下にて中間体２４（２２.８ｇ）の溶液に塩化チオニル（２０.４９ｍＬ）の無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液を滴下した。該溶液を５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、真空濃縮した。ＡｃＯＥｔを用いて残留物をトリチュレートして白っぽい固体として標記化合物（２３.８１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７（ｍ，２Ｈ）；７.４５（ｍ，３Ｈ）；４.４（ｓ，２Ｈ）；４.１−４.０（ｍ，４Ｈ）；３.５５−３.４５（ｔ，４Ｈ）。
中間体２６
１−ベンジル−４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン
４−フルオロアセトニトリル（１０.１４ｍＬ）の５０％水酸化ナトリウム溶液（１２８ｍＬ）中混合物に中間体２５（２３.８１ｇ）および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（２.１５ｇ）を添加した。該混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。酸性ｐＨになるまで６Ｍ塩酸溶液を添加し、該混合物をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。そうして得られた固体を１％水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して、茶色の油状物として標記化合物（８.９９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（４：６）、Ｒｆ＝０.５９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｍ，２Ｈ）；７.３（ｍ，５Ｈ）；７.１−７.０（ｔ，２Ｈ）；３.６（ｓ，２Ｈ）；３.０（ｄ，２Ｈ）；２.５５−２.４５（ｍ，２Ｈ）；２.１−２.０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９５ [ＭＨ]+。
１−ベンジル−４−(４−フルオロフェニル)−４−シアノピペリジン
４−フルオロアセトニトリル（１０.１４ｍＬ）の５０％水酸化ナトリウム溶液（１２８ｍＬ）中混合物に中間体２５（２３.８１ｇ）および臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム（２.１５ｇ）を添加した。該混合物を２時間加熱還流し、次いで、室温に冷却した。酸性ｐＨになるまで６Ｍ塩酸溶液を添加し、該混合物をＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。そうして得られた固体を１％水酸化ナトリウム溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して、茶色の油状物として標記化合物（８.９９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（４：６）、Ｒｆ＝０.５９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｍ，２Ｈ）；７.３（ｍ，５Ｈ）；７.１−７.０（ｔ，２Ｈ）；３.６（ｓ，２Ｈ）；３.０（ｄ，２Ｈ）；２.５５−２.４５（ｍ，２Ｈ）；２.１−２.０（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９５ [ＭＨ]+。
中間体２７
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（２.２ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（２１.５ｍＬ）中懸濁液に２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１０.８ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４０.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（８ｇ）およびヨウ化銅（１.６ｇ）の無水ＴＨＦ（６６ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物を室温に加温し、２３℃で１.５時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（６.７１ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１７(ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３３（ｄｄ，１Ｈ）；７.０７（ｔ，１Ｈ）；７.０（ｔｄ，１Ｈ）；４.４８（ｓ，１Ｈ）；３.９９−３.８１（ｍ，４Ｈ）；２.７２−２.５３（ｍ，４Ｈ）；２.４６（ｓ，３Ｈ）；１.８６−１.７４（ｍ，２Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）；０.９４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（２.２ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（２１.５ｍＬ）中懸濁液に２−ブロモ−５−フルオロトルエン（１０.８ｍＬ）の無水ＴＨＦ（４０.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（８ｇ）およびヨウ化銅（１.６ｇ）の無水ＴＨＦ（６６ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物を室温に加温し、２３℃で１.５時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。該残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（６.７１ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１７(ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３３（ｄｄ，１Ｈ）；７.０７（ｔ，１Ｈ）；７.０（ｔｄ，１Ｈ）；４.４８（ｓ，１Ｈ）；３.９９−３.８１（ｍ，４Ｈ）；２.７２−２.５３（ｍ，４Ｈ）；２.４６（ｓ，３Ｈ）；１.８６−１.７４（ｍ，２Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）；０.９４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体２８
４−カルボキシメチル−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２７（２９８ｍｇ）の酢酸（４.３ｍＬ）、濃硫酸（１.１ｍＬ）および水（１.１ｍＬ）中混合物を１４０℃に５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３８ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２１７.６ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で週末の間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝６〜７になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.８（ｂｓ，１Ｈ）；７.２８（ｄｄ，２Ｈ）；６.９６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｔｄ，１Ｈ）；３.４（ｂｍ，２Ｈ）；３.２２（ｂｍ，２Ｈ）；２.７（ｓ，２Ｈ）；２.４７（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｍ，２Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３７４ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−カルボキシメチル−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体２７（２９８ｍｇ）の酢酸（４.３ｍＬ）、濃硫酸（１.１ｍＬ）および水（１.１ｍＬ）中混合物を１４０℃に５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３８ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２１７.６ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で週末の間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝６〜７になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（１３１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.８（ｂｓ，１Ｈ）；７.２８（ｄｄ，２Ｈ）；６.９６（ｄｄ，１Ｈ）；６.９１（ｔｄ，１Ｈ）；３.４（ｂｍ，２Ｈ）；３.２２（ｂｍ，２Ｈ）；２.７（ｓ，２Ｈ）；２.４７（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｍ，２Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.３７（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３７４ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体２９
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体２８（４６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３.８ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（９１μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５４.６ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（５９.３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.１６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６９９および１６４３（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４２（ｄｄ，１Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄ，２Ｈ）；６.８８（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｔｄ，１Ｈ）；４.２６（ｓ，２Ｈ）；３.４５−３.０８（ｍ，４Ｈ）；２.２３−１.９９（ｍ，４Ｈ）；２.８１（ｓ，３Ｈ）；２.５８（ｓ，２Ｈ）；２.４１（ｓ，３Ｈ）；１.３３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体２８（４６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３.８ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（９１μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５４.６ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（５９.３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.１６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６９９および１６４３（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４２（ｄｄ，１Ｈ）；７.２４（ｄｄ，１Ｈ）；６.９８（ｄ，２Ｈ）；６.８８（ｄｄ，１Ｈ）；６.８３（ｔｄ，１Ｈ）；４.２６（ｓ，２Ｈ）；３.４５−３.０８（ｍ，４Ｈ）；２.２３−１.９９（ｍ，４Ｈ）；２.８１（ｓ，３Ｈ）；２.５８（ｓ，２Ｈ）；２.４１（ｓ，３Ｈ）；１.３３（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体３０
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体２８（１２２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２４１μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１４４.４ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン・塩酸塩（２９３.５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１５９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１７３７および１６３８（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.７４（ｓ，１Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；６.８７（ｄｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.４７（ｓ，２Ｈ）；３.４９（ｍ，２Ｈ）；３.１（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｓ，２Ｈ）；２.６７（ｓ，３Ｈ）；２.４２（ｓ，３Ｈ）；２.２３（ｍ，２Ｈ）；２.０２（ｍ，２Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体２８（１２２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２４１μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１４４.４ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン・塩酸塩（２９３.５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１５９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１７３７および１６３８（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.７４（ｓ，１Ｈ）；７.２１（ｄｄ，１Ｈ）；６.８７（ｄｄ，１Ｈ）；６.７４（ｔｄ，１Ｈ）；４.４７（ｓ，２Ｈ）；３.４９（ｍ，２Ｈ）；３.１（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｓ，２Ｈ）；２.６７（ｓ，３Ｈ）；２.４２（ｓ，３Ｈ）；２.２３（ｍ，２Ｈ）；２.０２（ｍ，２Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体３１
５−エトキシカルボニル−４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下にて予め−２５℃に冷却した４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１０.０ｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（６０ｍＬ）中懸濁液にジアゾ酢酸エチル（６.８４ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６.３４ｍＬ）を同時に１時間にわたって添加した。得られた溶液を−２５℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。該溶液を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分取した；有機相を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油／Ｅｔ2Ｏ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１１.５８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：石油／Ｅｔ2Ｏ（１：１）、Ｒｆ＝０.４８（ホスホモリブデン酸で検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１７４４および１６９５（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）４.０８（ｑ，３Ｈ）；３.８２−３.６４（ｍ，２Ｈ）；３.３８（ｍ，２Ｈ）；２.６４（ｍ，２Ｈ）；１.９−１.６４（ｍ，２Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）；１.１６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２８６ [ＭＨ]+。
５−エトキシカルボニル−４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチル
窒素雰囲気下にて予め−２５℃に冷却した４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（１０.０ｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（６０ｍＬ）中懸濁液にジアゾ酢酸エチル（６.８４ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６.３４ｍＬ）を同時に１時間にわたって添加した。得られた溶液を−２５℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に加温し、０℃で１時間撹拌した。該溶液を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分取した；有機相を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（石油／Ｅｔ2Ｏ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１１.５８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：石油／Ｅｔ2Ｏ（１：１）、Ｒｆ＝０.４８（ホスホモリブデン酸で検出）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１７４４および１６９５（Ｃ＝Ｏ）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）４.０８（ｑ，３Ｈ）；３.８２−３.６４（ｍ，２Ｈ）；３.３８（ｍ，２Ｈ）；２.６４（ｍ，２Ｈ）；１.９−１.６４（ｍ，２Ｈ）；１.３６（ｓ，９Ｈ）；１.１６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２８６ [ＭＨ]+。
中間体３２
アゼピン−４−オン・塩酸塩
中間体３１（１１.５８ｇ）の３Ｍ塩酸（６０ｍＬ）中懸濁液を７時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４.５４ｇ）を得た。
融点：１８９〜１９１℃。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.１７（ｂｓ，２Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.２２（ｍ，２Ｈ）；２.７５（ｍ，２Ｈ）；２.６２（ｍ，２Ｈ）；１.９３（ｍ，２Ｈ）。
アゼピン−４−オン・塩酸塩
中間体３１（１１.５８ｇ）の３Ｍ塩酸（６０ｍＬ）中懸濁液を７時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、真空濃縮した。無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４.５４ｇ）を得た。
融点：１８９〜１９１℃。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.１７（ｂｓ，２Ｈ）；３.３（ｍ，２Ｈ）；３.２２（ｍ，２Ｈ）；２.７５（ｍ，２Ｈ）；２.６２（ｍ，２Ｈ）；１.９３（ｍ，２Ｈ）。
中間体３３
４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体３２（０.４ｇ）およびＴＥＡ（０.４５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液にジ炭酸ジtert−ブチル（０.７ｇ）を添加した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温にした。該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、さらにＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（５２８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３.５３（ｂｍ，２Ｈ）；３.４５（ｂｍ，２Ｈ）；２.５８（ｍ，２Ｈ）；２.５２（ｍ，２Ｈ）；１.６１（ｂｍ，３Ｈ）；１.３７（ｓ，９Ｈ）。
４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体３２（０.４ｇ）およびＴＥＡ（０.４５ｍＬ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液にジ炭酸ジtert−ブチル（０.７ｇ）を添加した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温にした。該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、さらにＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（５２８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）３.５３（ｂｍ，２Ｈ）；３.４５（ｂｍ，２Ｈ）；２.５８（ｍ，２Ｈ）；２.５２（ｍ，２Ｈ）；１.６１（ｂｍ，３Ｈ）；１.３７（ｓ，９Ｈ）。
中間体３４
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチレン)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（１５ｍＬ）中の中間体３３（１.８７ｇ）、シアノ酢酸エチル（１.０３ｍＬ）、酢酸メチルアンモニウム（０.３３９ｇ）および酢酸（０.５ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２.４９ｇ；シス／トランス混合物）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）４.２３（ｑ，２Ｈ）；３.５７（ｔ，１Ｈ）；３.５１（ｔ，１Ｈ）；３.３７（ｍ，２Ｈ）；３.１８（ｔ，１Ｈ）；２.９６（ｍ，２Ｈ）；２.７７（ｍ，１Ｈ）；１.７（ｍ，２Ｈ）；１.３９−１.３６（ｍ，９Ｈ）；１.２８−１.２１（ｍ，６Ｈ）。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチレン)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（１５ｍＬ）中の中間体３３（１.８７ｇ）、シアノ酢酸エチル（１.０３ｍＬ）、酢酸メチルアンモニウム（０.３３９ｇ）および酢酸（０.５ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２.４９ｇ；シス／トランス混合物）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）４.２３（ｑ，２Ｈ）；３.５７（ｔ，１Ｈ）；３.５１（ｔ，１Ｈ）；３.３７（ｍ，２Ｈ）；３.１８（ｔ，１Ｈ）；２.９６（ｍ，２Ｈ）；２.７７（ｍ，１Ｈ）；１.７（ｍ，２Ｈ）；１.３９−１.３６（ｍ，９Ｈ）；１.２８−１.２１（ｍ，６Ｈ）。
中間体３５
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ；１.９５ｍＬ）の無水Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に中間体３４（０.５ｇ）の無水トルエン（５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。該混合物を室温に加温し、この温度で２日間放置した。該混合物を３Ｎ硫酸溶液（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で処理した。層を分取し、水性相をさらにＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.３０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，２Ｈ）；７.０５（ｍ，２Ｈ）；４.０（ｂｍ，２Ｈ）；４.２−２.５（ｂｍ，４Ｈ）；３.４（ｓ，１Ｈ）；２.４−１.５（ｂｍ，６Ｈ）；１.４（ｓ＋ｔ，１２Ｈ）。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ；１.９５ｍＬ）の無水Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中溶液に中間体３４（０.５ｇ）の無水トルエン（５ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。該混合物を室温に加温し、この温度で２日間放置した。該混合物を３Ｎ硫酸溶液（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）で処理した。層を分取し、水性相をさらにＡｃＯＥｔ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３３１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.３０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，２Ｈ）；７.０５（ｍ，２Ｈ）；４.０（ｂｍ，２Ｈ）；４.２−２.５（ｂｍ，４Ｈ）；３.４（ｓ，１Ｈ）；２.４−１.５（ｂｍ，６Ｈ）；１.４（ｓ＋ｔ，１２Ｈ）。
中間体３６
４−カルボキシメチル−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３５（０.３３ｇ）およびエチレングリコール中１５％水酸化カリウム溶液（７ｍＬ）の混合物を１８０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、０℃で冷却し、ｐＨ＝１になるまで１５％塩酸で酸性化した。グリコール水性相を蒸発させて（７０℃／２ｍｂａｒ）、茶色の残留物を得、これをさらに乾燥させて（１４０℃／２ｍｂａｒ、１時間）、４−カルボキシメチル−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピンおよび塩化カリウム（７００ｍｇ）の混合物を得た。
水（５ｍＬ）に懸濁したこの物質の一部（８０ｍｇ）に水酸化ナトリウム（２４ｍｇ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（６０ｍｇ）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで０.１Ｍ塩酸溶液で処理し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して無色の油状物として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.２５（ｍ，２Ｈ）；６.９５（ｔ，２Ｈ）；３.８−３.４（ｍ，２Ｈ）；３.２（ｍ，２Ｈ）；２.６（ｓ，２Ｈ）；２.５（ｍ，３Ｈ）；２.３（ｍ，１Ｈ）；２.０−１.５（ｍ，２Ｈ）；１.４（ｂｓ，９Ｈ）。
４−カルボキシメチル−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３５（０.３３ｇ）およびエチレングリコール中１５％水酸化カリウム溶液（７ｍＬ）の混合物を１８０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、０℃で冷却し、ｐＨ＝１になるまで１５％塩酸で酸性化した。グリコール水性相を蒸発させて（７０℃／２ｍｂａｒ）、茶色の残留物を得、これをさらに乾燥させて（１４０℃／２ｍｂａｒ、１時間）、４−カルボキシメチル−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピンおよび塩化カリウム（７００ｍｇ）の混合物を得た。
水（５ｍＬ）に懸濁したこの物質の一部（８０ｍｇ）に水酸化ナトリウム（２４ｍｇ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（６０ｍｇ）を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで０.１Ｍ塩酸溶液で処理し、Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して無色の油状物として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.２５（ｍ，２Ｈ）；６.９５（ｔ，２Ｈ）；３.８−３.４（ｍ，２Ｈ）；３.２（ｍ，２Ｈ）；２.６（ｓ，２Ｈ）；２.５（ｍ，３Ｈ）；２.３（ｍ，１Ｈ）；２.０−１.５（ｍ，２Ｈ）；１.４（ｂｓ，９Ｈ）。
中間体３７
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３６（１７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン（１４ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、０.００５Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９３（ｂｓ，１Ｈ）；７.７８（ｂｓ，２Ｈ）；７.３１（ｍ，２Ｈ）；６.９７（ｂｔ，２Ｈ）；４.５１（ｍ，２Ｈ）；３.５１（ｂｍ，１Ｈ）；３.３５（ｂｍ，１Ｈ）；３.１５（ｍ，２Ｈ）；２.７１（ｓ，３Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.４８（ｍ，１Ｈ）；２.２６（ｍ，１Ｈ）；２.０４（ｍ，１Ｈ）；１.８７（ｍ，１Ｈ）；１.６９（ｍ，１Ｈ）；１.５１（１Ｈ）；１.３５（ｓ，９Ｈ）。
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３６（１７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン（１４ｍｇ）、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１０ｍｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、０.００５Ｍ塩酸溶液（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９３（ｂｓ，１Ｈ）；７.７８（ｂｓ，２Ｈ）；７.３１（ｍ，２Ｈ）；６.９７（ｂｔ，２Ｈ）；４.５１（ｍ，２Ｈ）；３.５１（ｂｍ，１Ｈ）；３.３５（ｂｍ，１Ｈ）；３.１５（ｍ，２Ｈ）；２.７１（ｓ，３Ｈ）；２.７（ｍ，２Ｈ）；２.４８（ｍ，１Ｈ）；２.２６（ｍ，１Ｈ）；２.０４（ｍ，１Ｈ）；１.８７（ｍ，１Ｈ）；１.６９（ｍ，１Ｈ）；１.５１（１Ｈ）；１.３５（ｓ，９Ｈ）。
中間体３８
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて室温でマグネシウム屑（６５５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中懸濁液に少量のヨウ素およびヨウ化メチル３滴を添加し、次いで、該混合物を強く還流した。この混合物に２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（３.１ｍＬ）を１時間にわたって添加し、さらにＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）を添加した。該懸濁液を強い還流下にて１.５時間加熱し、次いで、さらにＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。そうして得られたグリニャールの溶液に中間体３４（２.５ｇ）の無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。得られた溶液をさらに３０分間還流し、次いで、０℃に冷却し、３Ｍ硫酸溶液（１５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、水性層をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（５３１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.７６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，２Ｈ）；７.０５（ｍ，２Ｈ）；４.０（ｂｍ，２Ｈ）；４.２−２.５（ｂｍ，４Ｈ）；３.４（ｓ，１Ｈ）；２.４−１.５（ｂｍ，６Ｈ）；１.４（ｓ＋ｔ，１２Ｈ）。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて室温でマグネシウム屑（６５５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）中懸濁液に少量のヨウ素およびヨウ化メチル３滴を添加し、次いで、該混合物を強く還流した。この混合物に２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（３.１ｍＬ）を１時間にわたって添加し、さらにＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）を添加した。該懸濁液を強い還流下にて１.５時間加熱し、次いで、さらにＥｔ2Ｏ（４０ｍＬ）を添加した。そうして得られたグリニャールの溶液に中間体３４（２.５ｇ）の無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。得られた溶液をさらに３０分間還流し、次いで、０℃に冷却し、３Ｍ硫酸溶液（１５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、水性層をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（５３１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.７６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，２Ｈ）；７.０５（ｍ，２Ｈ）；４.０（ｂｍ，２Ｈ）；４.２−２.５（ｂｍ，４Ｈ）；３.４（ｓ，１Ｈ）；２.４−１.５（ｂｍ，６Ｈ）；１.４（ｓ＋ｔ，１２Ｈ）。
中間体３９
４−カルボキシメチル−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３８（０.５３１ｇ）の酢酸（３ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２７７ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。それを０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.８８（ｂｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，１Ｈ）；６.９９（ｍ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；３.６−３.０（ｍ，４Ｈ）；２.６−２.４（ｍ，２Ｈ）；２.４５（ｓ，３Ｈ）；２.６−２.４（ｍ，２Ｈ）；２.０５−１.９（ｍ，２Ｈ）；１.８−１.４（ｍ，２Ｈ）；１.３（ｓ，９Ｈ）。
４−カルボキシメチル−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体３８（０.５３１ｇ）の酢酸（３ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２７７ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で５時間撹拌した。それを０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１.８８（ｂｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，１Ｈ）；６.９９（ｍ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；３.６−３.０（ｍ，４Ｈ）；２.６−２.４（ｍ，２Ｈ）；２.４５（ｓ，３Ｈ）；２.６−２.４（ｍ，２Ｈ）；２.０５−１.９（ｍ，２Ｈ）；１.８−１.４（ｍ，２Ｈ）；１.３（ｓ，９Ｈ）。
中間体４０
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３９（３０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３４.３ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン・塩酸塩（２５.５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；６０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.８（ｓ，２Ｈ）；７.１６（ｍ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；６.７５（ｍ，１Ｈ）；４.５４（ｓ，２Ｈ）；３.６−３.０（ｍ，４Ｈ）；２.７（ｓ，３Ｈ）；２.８−２.４（ｍ，４Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；１.９８（ｍ，１Ｈ）；１.７４（ｍ，２Ｈ）；１.４９（ｍ，１Ｈ）；１.３（ｂｓ，９Ｈ）。
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３９（３０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３４.３ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン・塩酸塩（２５.５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；６０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９４（ｓ，１Ｈ）；７.８（ｓ，２Ｈ）；７.１６（ｍ，１Ｈ）；６.８９（ｍ，１Ｈ）；６.７５（ｍ，１Ｈ）；４.５４（ｓ，２Ｈ）；３.６−３.０（ｍ，４Ｈ）；２.７（ｓ，３Ｈ）；２.８−２.４（ｍ，４Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；１.９８（ｍ，１Ｈ）；１.７４（ｍ，２Ｈ）；１.４９（ｍ，１Ｈ）；１.３（ｂｓ，９Ｈ）。
中間体４１
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３９（３０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（３４.３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３４.３ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（２０.５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５５−７.４５（ｍ，１Ｈ）；７.２５−７.１５（ｍ，１Ｈ）；７.１１（ｓ，１Ｈ）；７.０８（ｓ，１Ｈ）；７.０−６.８（ｍ，２Ｈ）；４.４５−４.３（ｍ，２Ｈ）；３.６−３.０（ｍ，４Ｈ）；２.８５−２.４（ｍ，４Ｈ）；２.６９（ｓ，３Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.０−１.８（ｍ，１Ｈ）；１.７２（ｍ，２Ｈ）；１.５−１.４（ｍ，１Ｈ）；１.３（ｂｓ，９Ｈ）。
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３９（３０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（３４.３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３４.３ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（２０.５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５５−７.４５（ｍ，１Ｈ）；７.２５−７.１５（ｍ，１Ｈ）；７.１１（ｓ，１Ｈ）；７.０８（ｓ，１Ｈ）；７.０−６.８（ｍ，２Ｈ）；４.４５−４.３（ｍ，２Ｈ）；３.６−３.０（ｍ，４Ｈ）；２.８５−２.４（ｍ，４Ｈ）；２.６９（ｓ，３Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.０−１.８（ｍ，１Ｈ）；１.７２（ｍ，２Ｈ）；１.５−１.４（ｍ，１Ｈ）；１.３（ｂｓ，９Ｈ）。
中間体４２
３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め−３０℃に冷却した４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（２.０ｇ）およびＴＥＡ（３.３４ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２.１７ｍＬ）を添加した。該混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で素早く処理した。層を分取し、有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物としてトリフルオロメタンスルホン酸１−(tert−ブトキシカルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを得、これを無水アセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をSelectfluor（３.８９ｇ）で処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これを中性Alumina Brochmannタイプ１でのクロマトグラフィー（最初に、ＡｃＯＥｔ、次いで、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（０.９９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）５.０８（ｄｄ，１Ｈ）；４.３２（ｂｍ，１Ｈ）；４.０（ｂｍ，１Ｈ）；３.１９（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｍ，１Ｈ）；１.４３（ｓ，９Ｈ）。
３−フルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め−３０℃に冷却した４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（２.０ｇ）およびＴＥＡ（３.３４ｍＬ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２.１７ｍＬ）を添加した。該混合物をこの温度で１時間撹拌し、次いで、冷炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で素早く処理した。層を分取し、有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物としてトリフルオロメタンスルホン酸１−(tert−ブトキシカルボニル)−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−ピリジニルを得、これを無水アセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をSelectfluor（３.８９ｇ）で処理した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）に溶解した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これを中性Alumina Brochmannタイプ１でのクロマトグラフィー（最初に、ＡｃＯＥｔ、次いで、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（０.９９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）５.０８（ｄｄ，１Ｈ）；４.３２（ｂｍ，１Ｈ）；４.０（ｂｍ，１Ｈ）；３.１９（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２.３６（ｍ，１Ｈ）；１.４３（ｓ，９Ｈ）。
中間体４３
５−エトキシカルボニル−３−フルオロ−４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め−２０℃に冷却した中間体４２（１２.３９ｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）中懸濁液にジアゾ酢酸エチル（７.８ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７.２ｍＬ）を同時に５０分間にわたって添加した。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に加温し、炭酸カリウム飽和溶液（２００ｍＬ）で処理した。層を分取し、有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１））により精製して、黄色油状物として標記化合物（５.４２ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５）、Ｒｆ＝０.１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）５.０６（ｄｔ，１Ｈ）；４.３−４.１（ｍ，２Ｈ）；３.５３（ｍ，１Ｈ）；４.０−３.２（ｂｓ，４Ｈ）；２.２−２.０（ｍ，２Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）；１.３−１.２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３０４ [ＭＨ]+。
５−エトキシカルボニル−３−フルオロ−４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め−２０℃に冷却した中間体４２（１２.３９ｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（２５０ｍＬ）中懸濁液にジアゾ酢酸エチル（７.８ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７.２ｍＬ）を同時に５０分間にわたって添加した。得られた溶液を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に加温し、炭酸カリウム飽和溶液（２００ｍＬ）で処理した。層を分取し、有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１））により精製して、黄色油状物として標記化合物（５.４２ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５）、Ｒｆ＝０.１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）５.０６（ｄｔ，１Ｈ）；４.３−４.１（ｍ，２Ｈ）；３.５３（ｍ，１Ｈ）；４.０−３.２（ｂｓ，４Ｈ）；２.２−２.０（ｍ，２Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）；１.３−１.２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３０４ [ＭＨ]+。
中間体４４
３−フルオロ−４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体４３（１００ｍｇ）の３Ｍ塩酸（５ｍＬ）中懸濁液を６時間加熱還流した。該混合物を真空濃縮して、白っぽい固体として３−フルオロ−アゼピン−４−オン・塩酸塩（６０.５ｍｇ）を得た。
窒素雰囲気下にてこの化合物（６０.５ｍｇ）およびＴＥＡ（０.１ｍＬ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液にジ炭酸ジtert−ブチル（８６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、さらにＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）５.１５（ｄｔ，１Ｈ）；３.７６（ｍ，２Ｈ）；３.５３（ｂｍ，１Ｈ）；３.２３（ｂｍ，１Ｈ）；２.５４（ｍ，１Ｈ）；２.４３（ｍ，１Ｈ）；１.７１（ｍ，１Ｈ）；１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.３５（ｓ，９Ｈ）。
３−フルオロ−４−オキソ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体４３（１００ｍｇ）の３Ｍ塩酸（５ｍＬ）中懸濁液を６時間加熱還流した。該混合物を真空濃縮して、白っぽい固体として３−フルオロ−アゼピン−４−オン・塩酸塩（６０.５ｍｇ）を得た。
窒素雰囲気下にてこの化合物（６０.５ｍｇ）およびＴＥＡ（０.１ｍＬ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液にジ炭酸ジtert−ブチル（８６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。該混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（１０ｍＬ）で処理し、さらにＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）５.１５（ｄｔ，１Ｈ）；３.７６（ｍ，２Ｈ）；３.５３（ｂｍ，１Ｈ）；３.２３（ｂｍ，１Ｈ）；２.５４（ｍ，１Ｈ）；２.４３（ｍ，１Ｈ）；１.７１（ｍ，１Ｈ）；１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.３５（ｓ，９Ｈ）。
中間体４５
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−３−フルオロ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（９ｍＬ）中の中間体４４（１.１３６ｇ）、シアノ酢酸エチル（０.５７６ｍＬ）、酢酸メチルアンモニウム（０.１８９ｇ）および酢酸（０.２８１ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（０.８７３ｇ；シス／トランス混合物）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３２６ [ＭＨ]+。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−３−フルオロ−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ディーンスターク装置を装着した丸底フラスコに無水ベンゼン（９ｍＬ）中の中間体４４（１.１３６ｇ）、シアノ酢酸エチル（０.５７６ｍＬ）、酢酸メチルアンモニウム（０.１８９ｇ）および酢酸（０.２８１ｍＬ）を入れた。該混合物を一夜加熱還流し、次いで、室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（０.８７３ｇ；シス／トランス混合物）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３２６ [ＭＨ]+。
中間体４６
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて室温でマグネシウム屑（２１５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）中懸濁液に少量のヨウ素およびヨウ化メチル３滴を添加し、次いで、該混合物を強く還流した。この混合物に２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（１.０１６ｍＬ）を１時間にわたって添加し、次いで、さらにＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）を添加した。該懸濁液を強い還流下にて１時間加熱した。そうして得られたグリニャールの溶液に中間体４５（０.８７３ｇ）の無水Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。得られた混合物をさらに３０分間還流し、次いで、０℃に冷却し、３Ｍ硫酸溶液（３ｍＬ）を添加し、水性層をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３０８.４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.３４−７.２７（２ｍ，２Ｈ）；７.０５−６.９６（ｂｍ，２Ｈ）；５.８（２ｂｄ，１Ｈ）；４.５８−４.３３（２ｓ，１Ｈ）；４.０７（ｍ，２Ｈ）；３.８−３.５（ｂｍ，２Ｈ）；３.４−３.０（ｂｍ，２Ｈ）；２.７−２.３（ｂｍ，１Ｈ）；１.８（１.６（ｂｍ，１Ｈ）；１.８−１.６（ｂｍ，１Ｈ）；１.５−１.２（ｂｍ，１Ｈ）；１.２３（ｂｓ，９Ｈ）；１.１３−０.９６（２ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [ＭＨ]+。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて室温でマグネシウム屑（２１５ｍｇ）の乾燥Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）中懸濁液に少量のヨウ素およびヨウ化メチル３滴を添加し、次いで、該混合物を強く還流した。この混合物に２−ブロモ−５−フルオロ−トルエン（１.０１６ｍＬ）を１時間にわたって添加し、次いで、さらにＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）を添加した。該懸濁液を強い還流下にて１時間加熱した。そうして得られたグリニャールの溶液に中間体４５（０.８７３ｇ）の無水Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）中溶液を３０分間にわたって添加した。得られた混合物をさらに３０分間還流し、次いで、０℃に冷却し、３Ｍ硫酸溶液（３ｍＬ）を添加し、水性層をＡｃＯＥｔ（２×３０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３０８.４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）７.３４−７.２７（２ｍ，２Ｈ）；７.０５−６.９６（ｂｍ，２Ｈ）；５.８（２ｂｄ，１Ｈ）；４.５８−４.３３（２ｓ，１Ｈ）；４.０７（ｍ，２Ｈ）；３.８−３.５（ｂｍ，２Ｈ）；３.４−３.０（ｂｍ，２Ｈ）；２.７−２.３（ｂｍ，１Ｈ）；１.８（１.６（ｂｍ，１Ｈ）；１.８−１.６（ｂｍ，１Ｈ）；１.５−１.２（ｂｍ，１Ｈ）；１.２３（ｂｓ，９Ｈ）；１.１３−０.９６（２ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [ＭＨ]+。
中間体４７
４−カルボキシメチル−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
中間体４６（０.２９ｇ）の酢酸（３ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に６時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１４５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（７９.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）１１.６４（ｂｓ，１Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９６（ｄｄ，１Ｈ）；５.５７（ｄｔ，１Ｈ）；３.７８（ｂｍ，２Ｈ）；３.１８（ｂｔ，２Ｈ）；２.８３（ｄ，１Ｈ）；２.６８（ｄ，１Ｈ）；２.４７（ｓ，３Ｈ）；２.３３（ｍ，１Ｈ）；２.０９（ｍ，１Ｈ）；１.７９（ｍ，１Ｈ）；１.５９（ｍ，１Ｈ）；１.３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３８４ [ＭＨ]+。
４−カルボキシメチル−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
中間体４６（０.２９ｇ）の酢酸（３ｍＬ）、濃硫酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を１４０℃に６時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）に滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１４５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝１になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（７９.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）１１.６４（ｂｓ，１Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；６.９６（ｄｄ，１Ｈ）；５.５７（ｄｔ，１Ｈ）；３.７８（ｂｍ，２Ｈ）；３.１８（ｂｔ，２Ｈ）；２.８３（ｄ，１Ｈ）；２.６８（ｄ，１Ｈ）；２.４７（ｓ，３Ｈ）；２.３３（ｍ，１Ｈ）；２.０９（ｍ，１Ｈ）；１.７９（ｍ，１Ｈ）；１.５９（ｍ，１Ｈ）；１.３１（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３８４ [ＭＨ]+。
中間体４８
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４７（３４ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（５０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３７ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン・塩酸塩（２８.７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３７.１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１９。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.０４−７.８８（２ｂｓ，１Ｈ）；７.７７−７.７２（２ｂｓ，２Ｈ）；７.１２（ｍ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；６.７３（ｍ，１Ｈ）；５.８−５.６２（２ｂｄ，１Ｈ）；４.８−４.４（ｍ，２Ｈ）；３.９−３.５（ｂｍ，２Ｈ）；３.１３（ｂｍ，２Ｈ）；２.９２（ｂｍ，２Ｈ）；２.８３−２.８１（２ｂｓ，３Ｈ）；２.４４−２.４２（２ｂｓ，３Ｈ）；２.３５−２.０（ｂｍ，２Ｈ）；１.６７（ｂｍ，１Ｈ）；１.４８（ｂｍ，１Ｈ）；１.２８（ｓ，９Ｈ）。
４−｛[(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４７（３４ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（５０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３７ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−(ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミン・塩酸塩（２８.７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３７.１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１９。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.０４−７.８８（２ｂｓ，１Ｈ）；７.７７−７.７２（２ｂｓ，２Ｈ）；７.１２（ｍ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；６.７３（ｍ，１Ｈ）；５.８−５.６２（２ｂｄ，１Ｈ）；４.８−４.４（ｍ，２Ｈ）；３.９−３.５（ｂｍ，２Ｈ）；３.１３（ｂｍ，２Ｈ）；２.９２（ｂｍ，２Ｈ）；２.８３−２.８１（２ｂｓ，３Ｈ）；２.４４−２.４２（２ｂｓ，３Ｈ）；２.３５−２.０（ｂｍ，２Ｈ）；１.６７（ｂｍ，１Ｈ）；１.４８（ｂｍ，１Ｈ）；１.２８（ｓ，９Ｈ）。
中間体４９
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４７（３３.２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（５０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３６.２ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（２１.６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７５：２５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３８.４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２１。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４９−７.４２（２ｔ，１Ｈ）；７.１３（ｍ，１Ｈ）；７.０２（ｄ，２Ｈ）；６.８５（ｍ，２Ｈ）；５.８１−５.６５（２ｂｄ，１Ｈ）；４.４１−４.２８（２ｍ，２Ｈ）；３.９−３.５（ｍ，２Ｈ）；３.０８（ｂｍ，２Ｈ）；２.８６（ｍ，２Ｈ）；２.７２−２.７（２ｓ，３Ｈ）；２.４１−２.４（２ｓ，３Ｈ）；２.３５−２.０（ｂｍ，２Ｈ）；１.６５（ｂｍ，１Ｈ）；１.４５（ｂｍ，１Ｈ）；１.２５（ｓ，９Ｈ）。
４−｛[(３,５−ジクロロベンジル)メチルカルバモイル]−メチル｝−３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４７（３３.２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（５０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３６.２ｍｇ）を添加した。１０分間撹拌した後、３,５−ジクロロベンジル−メチルアミン・塩酸塩（２１.６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７５：２５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３８.４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２１。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４９−７.４２（２ｔ，１Ｈ）；７.１３（ｍ，１Ｈ）；７.０２（ｄ，２Ｈ）；６.８５（ｍ，２Ｈ）；５.８１−５.６５（２ｂｄ，１Ｈ）；４.４１−４.２８（２ｍ，２Ｈ）；３.９−３.５（ｍ，２Ｈ）；３.０８（ｂｍ，２Ｈ）；２.８６（ｍ，２Ｈ）；２.７２−２.７（２ｓ，３Ｈ）；２.４１−２.４（２ｓ，３Ｈ）；２.３５−２.０（ｂｍ，２Ｈ）；１.６５（ｂｍ，１Ｈ）；１.４５（ｂｍ，１Ｈ）；１.２５（ｓ，９Ｈ）。
中間体５０
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（６ｇ）およびヨウ化銅（１.１８ｇ）の無水ＴＨＦ（４８ｍＬ）中混合物に臭化フェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ；３７ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に加温し、２３℃で４０分間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（５.２ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２４（ニンヒドリンを用いて検出）。
４−(１−シアノ−１−エトキシカルボニル−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（６ｇ）およびヨウ化銅（１.１８ｇ）の無水ＴＨＦ（４８ｍＬ）中混合物に臭化フェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１.０Ｍ；３７ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に加温し、２３℃で４０分間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５））により精製して、無色の油状物として標記化合物（５.２ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２４（ニンヒドリンを用いて検出）。
中間体５１
４−カルボキシメチル−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体５０（５.２ｇ）の酢酸（５９ｍＬ）、濃硫酸（１９.５ｍＬ）および水（１９.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に１２時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、次いで、ｐＨ８になるまで水酸化ナトリウムペレットを添加した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.９ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝６〜７になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（２.１５ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.１８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４２ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−カルボキシメチル−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
中間体５０（５.２ｇ）の酢酸（５９ｍＬ）、濃硫酸（１９.５ｍＬ）および水（１９.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に１２時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、次いで、ｐＨ８になるまで水酸化ナトリウムペレットを添加した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（５.９ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝６〜７になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（２.１５ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.１８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４２ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体５２
[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン
窒素雰囲気下にて３,５−ジクロロアセトフェノン（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中溶液にメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液；１３ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ）を添加した。該混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.１５。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，３Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン
窒素雰囲気下にて３,５−ジクロロアセトフェノン（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中溶液にメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液；１３ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ）を添加した。該混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（３４０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.１５。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，３Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体５３
[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン
窒素雰囲気下にて３,５−ジブロモアセトフェノン（７.７ｇ）のＭｅＯＨ（１３８ｍＬ）中溶液にメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液；１３８ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１.５７ｇ）を添加した。該混合物を３時間以内に室温にし、次いで、真空濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、橙色の油状物として標記化合物（７.８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０.３２。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン
窒素雰囲気下にて３,５−ジブロモアセトフェノン（７.７ｇ）のＭｅＯＨ（１３８ｍＬ）中溶液にメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液；１３８ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１.５７ｇ）を添加した。該混合物を３時間以内に室温にし、次いで、真空濃縮し、残留物をＥｔ2Ｏに溶解し、水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、橙色の油状物として標記化合物（７.８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０.３２。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体５４および中間体５５
[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン（５４、エナンチオマー１）および（５５、エナンチオマー２）
中間体５２（７５９ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液にジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残留物を乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）で洗浄した。１時間加熱還流し、室温に冷却し、２時間撹拌することにより、該固体（１.８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）から晶出させた。該懸濁液を濾過し、固体残留物（１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、上記に従って２回再結晶させて、[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（６９０ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記中間体５５（２３０ｍｇ）を得た。
沈殿および結晶化からの母液を集め、真空濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。このようにして得られた無色の油状物（５５０ｇ）を上記に従って乾燥ＴＨＦ中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１.０４ｇ）で処理して（沈殿１回および再結晶３回）、[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（８２０ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記中間体５４（２３８ｍｇ）を得た。
中間体５４：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，３Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／ＣＨ3ＣＮ アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝５.２分；純度（ａ／ａ％）１００％。
中間体５５：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，３Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／ＣＨ3ＣＮ アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝５.５分；純度（ａ／ａ％）９８.５％。
[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン（５４、エナンチオマー１）および（５５、エナンチオマー２）
中間体５２（７５９ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液にジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残留物を乾燥ＴＨＦ（１３ｍＬ）で洗浄した。１時間加熱還流し、室温に冷却し、２時間撹拌することにより、該固体（１.８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）から晶出させた。該懸濁液を濾過し、固体残留物（１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、上記に従って２回再結晶させて、[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（６９０ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記中間体５５（２３０ｍｇ）を得た。
沈殿および結晶化からの母液を集め、真空濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。このようにして得られた無色の油状物（５５０ｇ）を上記に従って乾燥ＴＨＦ中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１.０４ｇ）で処理して（沈殿１回および再結晶３回）、[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（８２０ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記中間体５４（２３８ｍｇ）を得た。
中間体５４：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，３Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／ＣＨ3ＣＮ アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝５.２分；純度（ａ／ａ％）１００％。
中間体５５：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３（ｍ，３Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２０４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／ＣＨ3ＣＮ アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝５.５分；純度（ａ／ａ％）９８.５％。
中間体５６および中間体５７
[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン（５６、エナンチオマー１）および（５７、エナンチオマー２）
中間体５３（１.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液にジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１.７ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残留物を乾燥ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。１時間加熱還流し、室温に冷却し、２時間撹拌することにより、得られた固体（１.２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）から晶出させた。該懸濁液を濾過し、固体残留物（０.８８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、上記に従って２回再結晶して、[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（５４２ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色油状物として標記中間体５７（１８０ｍｇ）を得た。
２つの第１母液を集め、真空濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。このようにして得られた無色の油状物（８８０ｍｇ）を上記に従って乾燥ＴＨＦ中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１.１６ｇ）で処理して（沈殿１回および再結晶３回）、[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（６０３ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色油状物として標記中間体５６（２２５ｍｇ）を得た。
中間体５６：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.６（ｔ，１Ｈ）；７.４（ｄ，２Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／アセトニトリル アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝７.７分；純度（ａ／ａ％）９８.２％。
中間体５７：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.６（ｔ，１Ｈ）；７.４（ｄ，２Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／アセトニトリル アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝９.１分；純度（ａ／ａ％）９９.３％。
[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン（５６、エナンチオマー１）および（５７、エナンチオマー２）
中間体５３（１.３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液にジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１.７ｇ）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液を添加した。該溶液を室温で一夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残留物を乾燥ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。１時間加熱還流し、室温に冷却し、２時間撹拌することにより、得られた固体（１.２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）から晶出させた。該懸濁液を濾過し、固体残留物（０.８８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄し、上記に従って２回再結晶して、[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（５４２ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色油状物として標記中間体５７（１８０ｍｇ）を得た。
２つの第１母液を集め、真空濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。このようにして得られた無色の油状物（８８０ｍｇ）を上記に従って乾燥ＴＨＦ中のジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸（１.１６ｇ）で処理して（沈殿１回および再結晶３回）、[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチルアミン・ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩（６０３ｍｇ）を得た。該固体を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合液中にて撹拌した。有機相を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、無色油状物として標記中間体５６（２２５ｍｇ）を得た。
中間体５６：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.６（ｔ，１Ｈ）；７.４（ｄ，２Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／アセトニトリル アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝７.７分；純度（ａ／ａ％）９８.２％。
中間体５７：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.６（ｔ，１Ｈ）；７.４（ｄ，２Ｈ）；３.６（ｑ，１Ｈ）；２.３（ｓ，３Ｈ）；１.３（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２９４ [Ｍ＋Ｈ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：Chiral-AGP １５ｃｍ×２ｍｍ、５μｍ；注入量＝１μＬ；移動相：リン酸アンモニウム緩衝液１００ｍＭ ｐＨ＝４.４／アセトニトリル アイソクラチック ９６／４ ％ ｖ／ｖ；流速＝０.１３ｍＬ／分；検出：λ＝２１０ｎｍ）：保持時間＝９.１分；純度（ａ／ａ％）９９.３％。
中間体５８
４−｛[(３,５−ジブロモベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（８５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１.３ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１.０５ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン・塩酸塩（７９４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１.３８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛[(３,５−ジブロモベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（８５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１.３ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１.０５ｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン・塩酸塩（７９４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１.３８ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体５９
４−｛[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチルアミン・塩酸塩（２８３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３４３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−メチル｝−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチルアミン・塩酸塩（２８３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３４３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６０
４−(｛[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[１−(Ｓ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン（３４１ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ ６１３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(｛[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[１−(Ｓ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン（３４１ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ ６１３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６１
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５３（３６９ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５３（３６９ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（３９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６２
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体３（２３０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２３６μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２８５ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（２２０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×３０ｍＬ）および食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９／１）、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体３（２３０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２３６μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２８５ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（２２０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×３０ｍＬ）および食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９／１）、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６３
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー２)
窒素雰囲気下にて中間体３（１８８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１９５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２３２ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５７（１８０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×５ｍＬ）および食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７／３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー２)
窒素雰囲気下にて中間体３（１８８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１９５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２３２ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５７（１８０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×５ｍＬ）および食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７／３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６４
４−(｛[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体３（２００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２０６μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２４８ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５４（１２４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）および食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９／１）、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.２７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(｛[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体３（２００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２０６μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２４８ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５４（１２４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）および食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９／１）、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８／２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.２７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６５
４−｛[(３,５−ジブロモベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体５１（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４.５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３９２ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン・塩酸塩（２９６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１４ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を添加、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５２１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６０３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛[(３,５−ジブロモベンジル)メチルカルバモイル]メチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体５１（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４.５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３９２ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン・塩酸塩（２９６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１４ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を添加、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５２１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６０３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６６
４−(｛[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体５１（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４.５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３９２ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[１−(Ｓ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン（２５５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１４ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を添加、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（４６５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(｛[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体５１（３００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４.５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.５ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３９２ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[１−(Ｓ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン（２５５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１４ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を添加、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（４６５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５９５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６７
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体５１（６０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０.９ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１００μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（７８.５ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５３（５５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１４ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を添加、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１７（ニンヒドリンを用いて検出）。
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体５１（６０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（０.９ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１００μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（７８.５ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５３（５５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３０時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１４ｍＬ）で希釈した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、ＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）を添加、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（１０７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.１７（ニンヒドリンを用いて検出）。
中間体６８
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体５１（１８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２００μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２３４ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（１８２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷／水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(｛[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体５１（１８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２００μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（２３４ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（１８２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷／水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体６９
４−(｛[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に中間体５９（４９３ｍｇ）を溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１１６ｍｇ）を少量に分けて添加した。該反応混合物をこれらの条件下にて１０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（３６３μＬ）を添加し、該反応を５０℃まで加熱し、この温度に７時間維持した。次いで、ＡｃＯＥｔ（１５×２ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた有機相を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
４−(｛[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に中間体５９（４９３ｍｇ）を溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１１６ｍｇ）を少量に分けて添加した。該反応混合物をこれらの条件下にて１０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（３６３μＬ）を添加し、該反応を５０℃まで加熱し、この温度に７時間維持した。次いで、ＡｃＯＥｔ（１５×２ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた有機相を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（３００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体７０
４−｛２−[｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝(メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体２８（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６.４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８０μｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（９６ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[１−(Ｒ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン（６７.８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜９：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（６４.４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７７（ｓ，１Ｈ）；７.５６（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｍ，１Ｈ）；６.８３（ｄ，２Ｈ）；６.００（ｑ，１Ｈ）；３.７２（ｄ，２Ｈ）；３.１７（ｔ，２Ｈ）；２.８１（ｄ，２Ｈ）；２.５３（ｍ，２Ｈ）；２.５０（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｔ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）；１.３２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
４−｛２−[｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝(メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体２８（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６.４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８０μｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（９６ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[１−(Ｒ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン（６７.８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜９：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（６４.４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７７（ｓ，１Ｈ）；７.５６（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｍ，１Ｈ）；６.８３（ｄ，２Ｈ）；６.００（ｑ，１Ｈ）；３.７２（ｄ，２Ｈ）；３.１７（ｔ，２Ｈ）；２.８１（ｄ，２Ｈ）；２.５３（ｍ，２Ｈ）；２.５０（ｓ，３Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｔ，２Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）；１.３２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体７１
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体２８（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６.４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２４ｍｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１９２.６ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン（１３９.８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９：１））により精製して、黄色油状物として標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；８０℃）：δ（ｐｐｍ）７.６４（ｓ，１Ｈ）；７.３０（ｍ，１Ｈ）；７.２４（ｓ，２Ｈ）；６.９−６.８（ｍ，２Ｈ）；４.３１（ｓ，２Ｈ）；３.５（ｍ，２Ｈ）；３.１４（ｍ，２Ｈ）；２.８３（ｓ，２Ｈ）；２.６６（ｓ，３Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.３（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，２Ｈ）；１.３９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１１ [Ｍ＋Ｈ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体２８（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６.４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２４ｍｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１９２.６ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン（１３９.８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ（９：１））により精製して、黄色油状物として標記化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；８０℃）：δ（ｐｐｍ）７.６４（ｓ，１Ｈ）；７.３０（ｍ，１Ｈ）；７.２４（ｓ，２Ｈ）；６.９−６.８（ｍ，２Ｈ）；４.３１（ｓ，２Ｈ）；３.５（ｍ，２Ｈ）；３.１４（ｍ，２Ｈ）；２.８３（ｓ，２Ｈ）；２.６６（ｓ，３Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.３（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，２Ｈ）；１.３９（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１１ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体７２
４−[２−(｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)−２−オキソエチル]−４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体２８（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８.３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２ｍｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１１９ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（１０４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜１：１））により精製して、黄色油状物として標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２６（ニンヒドリンを用いて検出）。
４−[２−(｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミノ)−２−オキソエチル]−４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体２８（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（８.３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２ｍｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１１９ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝アミン（１０４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜１：１））により精製して、黄色油状物として標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２６（ニンヒドリンを用いて検出）。
中間体７３
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のマグネシウム屑（１.１ｇ）およびヨウ素の結晶に２−ブロモ−トルエン（４.９１ｍＬ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を滴下し、還流下にて０.５時間撹拌することにより臭化２−メチルフェニルマグネシウムの０.６Ｍ溶液を製造した。窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２.５ｇ）およびヨウ化銅（４９０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に臭化２−メチルフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中０.６Ｍ、２５.５ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に加温し、これらの条件下にて２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.５５ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４０９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中のマグネシウム屑（１.１ｇ）およびヨウ素の結晶に２−ブロモ−トルエン（４.９１ｍＬ）の無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液を滴下し、還流下にて０.５時間撹拌することにより臭化２−メチルフェニルマグネシウムの０.６Ｍ溶液を製造した。窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２.５ｇ）およびヨウ化銅（４９０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に臭化２−メチルフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中０.６Ｍ、２５.５ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温に加温し、これらの条件下にて２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、ｐＨ＝５になるまで３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.５５ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４０９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体７４
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体７３（２.５ｇ）の酢酸（２８ｍＬ）、濃硫酸（９.２５ｍＬ）および水（９.２５ｍＬ）中混合物を１４０℃に５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、次いで、ｐＨが１２になるまで水酸化ナトリウムペレットを添加した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.０ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝６〜７になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（１.０５ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３５６ [Ｍ＋Ｎａ]+。
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体７３（２.５ｇ）の酢酸（２８ｍＬ）、濃硫酸（９.２５ｍＬ）および水（９.２５ｍＬ）中混合物を１４０℃に５時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、次いで、ｐＨが１２になるまで水酸化ナトリウムペレットを添加した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.０ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で２日間撹拌した。０℃に冷却し、ｐＨ＝６〜７になるまで６Ｍ塩酸溶液で処理し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（１.０５ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３５６ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体７５
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体７４（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２４０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８８ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン・塩酸塩（１５６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５１。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(２−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体７４（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２４０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８８ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、３,５−ジブロモベンジル−メチルアミン・塩酸塩（１５６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）および食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５１。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６１７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体７６
４−｛２−[｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝(メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝メチルアミン（３７０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２８（ニンヒドリンを用いて検出）。
４−｛２−[｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝(メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝メチルアミン（３７０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.２８（ニンヒドリンを用いて検出）。
中間体７７
４−(２−｛[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]アミノ｝−２−オキソエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体３（３１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４９３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３８３ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体１２０（３０３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(２−｛[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]アミノ｝−２−オキソエチル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体３（３１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（４９３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３８３ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体１２０（３０３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体７８
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に中間体７７（５０２ｍｇ）を溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１３１ｍｇ）を少量に分けて添加した。該反応混合物をこれらの条件下にて１０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（４６０μＬ）を添加し、該反応を５０℃まで加熱し、この温度に合計３０時間維持した。次いで、ＡｃＯＥｔ（１５×２ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、集めた有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（３１４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に中間体７７（５０２ｍｇ）を溶解し、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、１３１ｍｇ）を少量に分けて添加した。該反応混合物をこれらの条件下にて１０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（４６０μＬ）を添加し、該反応を５０℃まで加熱し、この温度に合計３０時間維持した。次いで、ＡｃＯＥｔ（１５×２ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、集めた有機相を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（３１４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体７９
４−(｛[１−(Ｒ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[１−(Ｒ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン・塩酸塩（３８７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（７００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５９（ニンヒドリンを用いて検出）。
４−(｛[１−(Ｒ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−カルバモイル｝−メチル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
窒素雰囲気下にて中間体３（４２６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（６７５μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（５２５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[１−(Ｒ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン・塩酸塩（３８７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（７００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５９（ニンヒドリンを用いて検出）。
中間体８０
４−｛２−[｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝(メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
室温で窒素雰囲気下にて中間体３６（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２２３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[１−(Ｒ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン・塩酸塩（１５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×５ｍＬ）および食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝(メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
室温で窒素雰囲気下にて中間体３６（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２２３μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[１−(Ｒ)−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−メチル−アミン・塩酸塩（１５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×５ｍＬ）および食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体８１
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
室温で窒素雰囲気下にて中間体３６（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１５０ Ｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１２０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１００ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×５ｍＬ）および食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
室温で窒素雰囲気下にて中間体３６（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１５０ Ｌ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１２０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１００ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、水（４×５ｍＬ）および食塩水（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体８２
３−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリル
３,５−ジブロモベンズアルデヒド（１ｇ）、シアン化銅（０.３３１ｇ）およびピリジン（０.３ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）中に滴下し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜８０：２０））により精製して、黄色油状物として標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.５２（２,４−ジニトロフェニルヒドラジンで検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１０.０（ｓ，１Ｈ）；８.２０（ｓ，１Ｈ）；８.１０（ｓ，１Ｈ）；８.００（ｓ，１Ｈ）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：２２３５.７０（Ｃ≡Ｎ）；１７００.１４（Ｃ＝Ｏ）。
３−ブロモ−５−ホルミルベンゾニトリル
３,５−ジブロモベンズアルデヒド（１ｇ）、シアン化銅（０.３３１ｇ）およびピリジン（０.３ｍＬ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）中に滴下し、次いで、Ｅｔ2Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜８０：２０））により精製して、黄色油状物として標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.５２（２,４−ジニトロフェニルヒドラジンで検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）１０.０（ｓ，１Ｈ）；８.２０（ｓ，１Ｈ）；８.１０（ｓ，１Ｈ）；８.００（ｓ，１Ｈ）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：２２３５.７０（Ｃ≡Ｎ）；１７００.１４（Ｃ＝Ｏ）。
中間体８３
３−ブロモ−５−(メチルアミノ)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下にて中間体８２（０.６４０ｇ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にメチルアミンの溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ；１.５ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した後、水素化ホウ素カリウム（０.１６０ｍｇ）を滴下した。該溶媒を真空除去し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２２５ [Ｍ＋Ｈ]+。
３−ブロモ−５−(メチルアミノ)ベンゾニトリル
窒素雰囲気下にて中間体８２（０.６４０ｇ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液にメチルアミンの溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ；１.５ｍＬ）を滴下した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した後、水素化ホウ素カリウム（０.１６０ｍｇ）を滴下した。該溶媒を真空除去し、残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（４８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２２５ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体８４
４−｛２−[[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
室温で窒素雰囲気下にてトリエチルアミン（９０μＬ）、六フッ化リン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１０５ｍｇ）および中間体３（７１ｍｇ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に中間体８３を添加した。該混合物を１時間撹拌した後、中間体８３（４８ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３ｍＬ）で希釈した。ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに有機層を通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（３：７）、Ｒｆ＝０.１９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
室温で窒素雰囲気下にてトリエチルアミン（９０μＬ）、六フッ化リン酸Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１０５ｍｇ）および中間体３（７１ｍｇ）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に中間体８３を添加した。該混合物を１時間撹拌した後、中間体８３（４８ｍｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（３ｍＬ）で希釈した。ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに有機層を通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、黄色油状物として標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（３：７）、Ｒｆ＝０.１９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６８ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体８５
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に１−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン（２.８ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／トルエン／ＡｃＯＥｔ（７：１：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２.０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に１−ブロモ−３−(トリフルオロメチル)ベンゼン（２.８ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／トルエン／ＡｃＯＥｔ（７：１：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２.０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体８６
｛１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝酢酸
中間体８５（１.９５ｇ）の酢酸（２１.６ｍＬ）、濃硫酸（７ｍＬ）および水（７.２ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.４ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝４にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜１：１））により精製して、黒ずんだ黄色の泡沫体として標記化合物（１ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１０ [Ｍ＋Ｎａ]+。
｛１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝酢酸
中間体８５（１.９５ｇ）の酢酸（２１.６ｍＬ）、濃硫酸（７ｍＬ）および水（７.２ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.４ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝４にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜１：１））により精製して、黒ずんだ黄色の泡沫体として標記化合物（１ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１０ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体８７
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体８６（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２０２ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１６２ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１３４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６７１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体８６（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２０２ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１６２ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１３４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６７１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体８８
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(３,４−ジメチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に４−ブロモ−１,２−ジメチルベンゼン（２.７５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／トルエン／ＡｃＯＥｔ（７：１：２））により精製して、標記化合物（２.７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(３,４−ジメチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に４−ブロモ−１,２−ジメチルベンゼン（２.７５ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／トルエン／ＡｃＯＥｔ（７：１：２））により精製して、標記化合物（２.７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体８９
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体８８（２.６５ｇ）の酢酸（２９.４ｍＬ）、濃硫酸（９.５ｍＬ）および水（９.８ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.１ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それをＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝５にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜１：１））により精製して、茶色がかった油状物として標記化合物（１.４ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体８８（２.６５ｇ）の酢酸（２９.４ｍＬ）、濃硫酸（９.５ｍＬ）および水（９.８ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.１ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それをＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝５にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜１：１））により精製して、茶色がかった油状物として標記化合物（１.４ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３４８ [Ｍ＋Ｈ]+。
中間体９０
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジメチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体８９（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２２６ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８０ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２６２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジメチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体８９（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（０.２２６ｍＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８０ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２６２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９１
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液中に１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２.２４ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７６ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜６：４））により精製して、標記化合物（１.８６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液中に１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２.２４ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７６ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜６：４））により精製して、標記化合物（１.８６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４１３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９２
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体９１（１.８６ｇ）の酢酸（３.６ｍＬ）、濃硫酸（１.２ｍＬ）および水（１.２ｍＬ）中混合物を１４０℃に１３時間加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.０１ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝４にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、オフホワイト色の油状物として標記化合物（１.１３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３６０ [Ｍ＋Ｎａ]+。
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体９１（１.８６ｇ）の酢酸（３.６ｍＬ）、濃硫酸（１.２ｍＬ）および水（１.２ｍＬ）中混合物を１４０℃に１３時間加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.０１ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝４にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、オフホワイト色の油状物として標記化合物（１.１３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３６０ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９３
４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９２（９２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１０２ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５４（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.７３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９２（９２ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１０２ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５４（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.７３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９４
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に４−ブロモ−１,２−ジフルオロベンゼン（２.３０４ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７６ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜６：４））により精製して、標記化合物（２.３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に４−ブロモ−１,２−ジフルオロベンゼン（２.３０４ｍＬ）の無水ＴＨＦ（５.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７６ｇ）の無水ＴＨＦ（１６.５ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、３Ｍ塩酸溶液で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１〜６：４））により精製して、標記化合物（２.３３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９５
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体９１（２.３３ｇ）の酢酸（４.５ｍＬ）、濃硫酸（１.５ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に１３時間加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.４０７ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それをＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝４にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、茶色がかった油状物として標記化合物（１.６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３７８ [Ｍ＋Ｎａ]+。
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体９１（２.３３ｇ）の酢酸（４.５ｍＬ）、濃硫酸（１.５ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に１３時間加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（２.４０７ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それをＥｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、該水溶液をｐＨ３緩衝液および６Ｍ塩酸溶液で処理してｐＨ＝４にし、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４））により精製して、茶色がかった油状物として標記化合物（１.６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３７８ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９６
４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９５（８７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１０２ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５４（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.６９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９５（８７ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１０２ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５４（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.６９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９７
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９５（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１１７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１３０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（１００ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、次いで、７０／３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１９７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９５（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１１７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１３０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（１００ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、次いで、７０／３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１９７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９８
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
窒素雰囲気下にて中間体９５（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１１７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１３０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５７（１００ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、次いで、７０／３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１８８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー２）
窒素雰囲気下にて中間体９５（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１１７μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１３０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５７（１００ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、次いで、７０／３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１８８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５３ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体９９
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９２（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１２４μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１３７ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（１０６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、次いで、７０／３０）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２１９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体９２（１２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１２４μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１３７ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（１０６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、次いで、７０／３０）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２１９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１００
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中混合物に臭化４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２０.３８ｍＬ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.１３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中混合物に臭化４−フルオロ−３−メチルフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２０.３８ｍＬ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.１３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１０１
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体１００（２.１６ｇ）の酢酸（４.５ｍＬ）、濃硫酸（１.５ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.７５ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、次いで、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水溶液を２.５Ｍ塩酸で処理してｐＨ４にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３５０ [Ｍ−Ｈ]-。
[１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]酢酸
中間体１００（２.１６ｇ）の酢酸（４.５ｍＬ）、濃硫酸（１.５ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に一夜加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.７５ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、次いで、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水溶液を２.５Ｍ塩酸で処理してｐＨ４にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（４５０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３５０ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体１０２
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０１（１１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１０９μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１２０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（９４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、７０／３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６４９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０１（１１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１０９μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１２０ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（９４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５／１５、７０／３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６４９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１０３
４−(３−クロロフェニル)−４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に１−ブロモ−３−クロロベンゼン（２.３９ｍＬ）の無水ＴＨＦ（１１.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.０６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(３−クロロフェニル)−４−[１−シアノ−２−(エチルオキシ)−２−オキソエチル]−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にてマグネシウム屑（０.５５ｇ）およびヨウ素の結晶数個の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に１−ブロモ−３−クロロベンゼン（２.３９ｍＬ）の無水ＴＨＦ（１１.５ｍＬ）中溶液を滴下した。該混合物を３０分間還流し、次いで、室温に冷却し、窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１（２ｇ）およびヨウ化銅（０.７７ｇ）の無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中混合物に滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.０６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２）、Ｒｆ＝０.２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１０４
(４−(３−クロロフェニル)−１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジニル)酢酸
中間体１０３（２.０６ｇ）の酢酸（４.５ｍＬ）、濃硫酸（１.５ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に１０時間加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.６６ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、次いで、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水性相を２.５Ｍ塩酸で処理してｐＨ４にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.６４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３５２ [Ｍ−Ｈ]-。
(４−(３−クロロフェニル)−１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジニル)酢酸
中間体１０３（２.０６ｇ）の酢酸（４.５ｍＬ）、濃硫酸（１.５ｍＬ）および水（１.５ｍＬ）中混合物を１４０℃に１０時間加熱した。該溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１４になるまで２.５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を滴下した。次いで、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１.６６ｇ）を添加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。それを炭酸水素ナトリウム飽和溶液で処理し、次いで、Ｅｔ2Ｏで抽出した。水性相を２.５Ｍ塩酸で処理してｐＨ４にし、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（３８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ、Ｒｆ＝０.６４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３５２ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体１０５
４−(３−クロロフェニル)−４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０４（９０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（９０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（９８ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（７６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５、次いで、７０：３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(３−クロロフェニル)−４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０４（９０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（９０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（９８ｍｇ）を添加した。３０分間撹拌した後、中間体５６（７６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、水（４×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８５：１５、次いで、７０：３０））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１４７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６５１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１０６
４−(３−クロロフェニル)−４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０４（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（９６ｍｇ）を添加した。２０分間撹拌した後、中間体５４（５２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷／水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.５３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(３−クロロフェニル)−４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０４（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（８０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（９６ｍｇ）を添加した。２０分間撹拌した後、中間体５４（５２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷／水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.５３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１０７
４−(３−クロロフェニル)−４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体１０４（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１４８μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１１８ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（９８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜７０：３０））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(３−クロロフェニル)−４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体１０４（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１４８μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１１８ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（９８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜７０：３０））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.２５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３７ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１０８
４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０１（１０５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１０４μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１４５ｍｇ）を添加した。２０分間撹拌した後、中間体５４（６８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷／水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：５５９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて中間体１０１（１０５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１０４μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１４５ｍｇ）を添加した。２０分間撹拌した後、中間体５４（６８ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷／水および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１０３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：５５９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１０９
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体１０１（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１４９μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１１９ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（９９ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜７０：３０））により精製して、黄色泡沫体として標記化合物（１６７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体１０１（１００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（１４９μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１１９ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（９９ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、ＡｃＯＥｔで希釈し、氷冷水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９５：５〜７０：３０））により精製して、黄色泡沫体として標記化合物（１６７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３５ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１１０
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体９２（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２３８μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８６ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１４０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体９２（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２３８μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１８６ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１４０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２７０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６２１ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１１１
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体９５（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２２６μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１７６ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１３３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて中間体９５（１５０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（２２６μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（１７６ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]メチルアミン・塩酸塩（１３３ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜６：４））により精製して、無色の油状物として標記化合物（２４０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６３９ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１１２
４−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イリデン)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
丸底フラスコにモレキュラーシーブ（３Å、３.６５ｇ）を入れ、その上に無水トルエン（２０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（５.０ｇ）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（メルドラム酸）（３.６５ｇ）、酢酸アンモニウム（０.１００ｇ）および酢酸（０.３００ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、シーブを濾去し、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１））により精製して、白色固体として標記化合物（２.６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）３.６（ｔ，４Ｈ）；３.１（ｔ，４Ｈ）；１.７（ｓ，６Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３２４ [Ｍ−Ｈ]-。
４−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イリデン)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
丸底フラスコにモレキュラーシーブ（３Å、３.６５ｇ）を入れ、その上に無水トルエン（２０ｍＬ）中の４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸tert−ブチル（５.０ｇ）、２,２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオン（メルドラム酸）（３.６５ｇ）、酢酸アンモニウム（０.１００ｇ）および酢酸（０.３００ｍＬ）を加えた。該混合物を室温で３日間撹拌し、次いで、シーブを濾去し、ＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１））により精製して、白色固体として標記化合物（２.６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）３.６（ｔ，４Ｈ）；３.１（ｔ，４Ｈ）；１.７（ｓ，６Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３２４ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体１１３
４−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１２（０.３０ｇ）およびヨウ化銅（０.１０ｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；２.７ｍＬ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１））により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（０.１７ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３−７.２（ｍ，２Ｈ）；７.１−７.０（ｔ，２Ｈ）；３.８５−３.６５（ｍ，２Ｈ）；３.４５（ｓ，１Ｈ）；３.１５−３.００（ｔｄ，２Ｈ）；２.６０−２.３５（ｍ，２Ｈ）；２.３０−２.１０（ｔｄ，２Ｈ）；１.６０（ｓ，６Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４２０ [Ｍ−Ｈ]-。
４−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１２（０.３０ｇ）およびヨウ化銅（０.１０ｇ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に臭化４−フルオロフェニルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ；２.７ｍＬ）を滴下した。該混合物をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９９：１））により精製して、オフホワイト色の固体として標記化合物（０.１７ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.３−７.２（ｍ，２Ｈ）；７.１−７.０（ｔ，２Ｈ）；３.８５−３.６５（ｍ，２Ｈ）；３.４５（ｓ，１Ｈ）；３.１５−３.００（ｔｄ，２Ｈ）；２.６０−２.３５（ｍ，２Ｈ）；２.３０−２.１０（ｔｄ，２Ｈ）；１.６０（ｓ，６Ｈ）；１.４（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４２０ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体１１４
４−(４−シアノフェニル)−４−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて予め−８０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１.２５ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（２９.４ｍｇ）にｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中１.５Ｍ；１１３μＬ）を滴下した。−８０℃で１０分間撹拌した後、該反応混合物に無水ＴＨＦ（１.２５ｍＬ）中のヨウ化銅（１５.４ｍｇ）および中間体１１２（５０ｍｇ）を滴下した。得られた混合物を−８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（３：７〜１：９）、次いで、ＡｃＯＥｔ）により精製して、白色固体として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（３：７）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４２７ [Ｍ−Ｈ]-。
４−(４−シアノフェニル)−４−(２,２−ジメチル−４,６−ジオキソ−１,３−ジオキサン−５−イル)−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル
窒素雰囲気下にて予め−８０℃に冷却した無水ＴＨＦ（１.２５ｍＬ）中の４−ブロモベンゾニトリル（２９.４ｍｇ）にｔ−ＢｕＬｉの溶液（ペンタン中１.５Ｍ；１１３μＬ）を滴下した。−８０℃で１０分間撹拌した後、該反応混合物に無水ＴＨＦ（１.２５ｍＬ）中のヨウ化銅（１５.４ｍｇ）および中間体１１２（５０ｍｇ）を滴下した。得られた混合物を−８０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に加温し、２３℃で２時間撹拌した。該混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム飽和溶液および濃ＮＨ4ＯＨ溶液数滴で処理し、ＡｃＯＥｔ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（３：７〜１：９）、次いで、ＡｃＯＥｔ）により精製して、白色固体として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（３：７）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝４２７ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体１１５
(４−(４−シアノフェニル)−１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジニル)酢酸
中間体１１４（２５ｍｇ）の３−ペンタノン（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中混合物を１０２℃に１４時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、有機相を分取した。水性相を酸性化してｐＨ＝４.５にし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（２５ｍｇ）を得、これ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０.５４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３４３ [Ｍ−Ｈ]-。
(４−(４−シアノフェニル)−１−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−４−ピペリジニル)酢酸
中間体１１４（２５ｍｇ）の３−ペンタノン（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）中混合物を１０２℃に１４時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、有機相を分取した。水性相を酸性化してｐＨ＝４.５にし、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（２５ｍｇ）を得、これ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１）、Ｒｆ＝０.５４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／−）：ｍ／ｚ＝３４３ [Ｍ−Ｈ]-。
中間体１１６
４−(４−シアノフェニル)−４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１)
窒素雰囲気下にて中間体１１５（２８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（３０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５６（２２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６４２ [Ｍ＋Ｎａ]+。
４−(４−シアノフェニル)−４−｛２−[[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−１−ピペリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル（エナンチオマー１)
窒素雰囲気下にて中間体１１５（２８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＤＩＰＥＡ（３０μＬ）およびテトラフルオロホウ酸Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラメチルウロニウム（３５ｍｇ）を添加した。１５分間撹拌した後、中間体５６（２２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１２ｍＬ）で洗浄し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（８：２〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（１：１）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝６４２ [Ｍ＋Ｎａ]+。
中間体１１７
(３,５−ジブロモフェニル)酢酸メチル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した３,５−ジブロモフェニル酢酸（２.７２ｇ）および無水ＭｅＯＨ（０.４１ｍＬ）の無水トルエン（２５ｍＬ）中溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ；９.２５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（２.９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.８０（ＵＶ検出）。
(３,５−ジブロモフェニル)酢酸メチル
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した３,５−ジブロモフェニル酢酸（２.７２ｇ）および無水ＭｅＯＨ（０.４１ｍＬ）の無水トルエン（２５ｍＬ）中溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ；９.２５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（２.９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.８０（ＵＶ検出）。
中間体１１８
２−(３,５−ジブロモフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル
窒素雰囲気下にて予め−１０℃に冷却した中間体１１７（２.８４ｇ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液にビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２４ｍＬ）を１５分間にわたって添加した。この橙色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（３.５ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。得られた茶色の溶液を室温で１.５時間撹拌すると橙色の懸濁液になった。該混合物を５％塩酸溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９８／２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１）、Ｒｆ＝０.６７（ＵＶ検出）。
２−(３,５−ジブロモフェニル)−２−メチルプロパン酸メチル
窒素雰囲気下にて予め−１０℃に冷却した中間体１１７（２.８４ｇ）の無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中溶液にビス(トリメチルシリル)アミドナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２４ｍＬ）を１５分間にわたって添加した。この橙色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（３.５ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。得られた茶色の溶液を室温で１.５時間撹拌すると橙色の懸濁液になった。該混合物を５％塩酸溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ、次いで、ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９８／２））により精製して、黄色油状物として標記化合物（２.６ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（９：１）、Ｒｆ＝０.６７（ＵＶ検出）。
中間体１１９
２−(３,５−ジブロモフェニル)−２−メチルプロパン酸
中間体１１８のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に水酸化カリウム（１.７ｇ）を添加した。得られた黄色混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を０℃にてｐＨ＝１になるまで１０％塩酸溶液で酸性化した。該混合物をＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（２.２３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１９（ＵＶ検出）。
２−(３,５−ジブロモフェニル)−２−メチルプロパン酸
中間体１１８のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に水酸化カリウム（１.７ｇ）を添加した。得られた黄色混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水性層を０℃にてｐＨ＝１になるまで１０％塩酸溶液で酸性化した。該混合物をＡｃＯＥｔ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（２.２３ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.１９（ＵＶ検出）。
中間体１２０
[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]アミン・塩酸塩
窒素雰囲気下にて中間体１１９（０.６ｇ）およびＴＥＡ（０.６５ｍＬ）の無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液にジフェニルホスホリルアジド（０.５ｍＬ）を添加した。得られた薄黄色混合物を２３℃で６時間撹拌し、次いで、炭酸カリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物（０.７９ｇ）を得た。この物質を５Ｍ塩酸溶液（３０ｍＬ）で処理し、該混合物を１８時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝１３になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ＡｃＯＥｔ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物（０.７９ｇ）を得た。
この物質を無水Ｅｔ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２.２ｍＬ）で処理した。該懸濁液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、形成された沈澱物を濾過し、ペンタン（４×４ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（０.４９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.０４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.７０（ｂｓ，３Ｈ）；７.８０（ｓ，１Ｈ）；７.７０（ｓ，２Ｈ）；１.６（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２７７ [ＭＨ−ＨＣｌ−ＮＨ3]+。
[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]アミン・塩酸塩
窒素雰囲気下にて中間体１１９（０.６ｇ）およびＴＥＡ（０.６５ｍＬ）の無水トルエン（２０ｍＬ）中溶液にジフェニルホスホリルアジド（０.５ｍＬ）を添加した。得られた薄黄色混合物を２３℃で６時間撹拌し、次いで、炭酸カリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物（０.７９ｇ）を得た。この物質を５Ｍ塩酸溶液（３０ｍＬ）で処理し、該混合物を１８時間加熱還流した。該混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝１３になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ＡｃＯＥｔ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物（０.７９ｇ）を得た。
この物質を無水Ｅｔ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、０℃にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２.２ｍＬ）で処理した。該懸濁液を０℃で２０分間撹拌し、次いで、形成された沈澱物を濾過し、ペンタン（４×４ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（０.４９ｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（７：３）、Ｒｆ＝０.０４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.７０（ｂｓ，３Ｈ）；７.８０（ｓ，１Ｈ）；７.７０（ｓ，２Ｈ）；１.６（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝２７７ [ＭＨ−ＨＣｌ−ＮＨ3]+。
実施例１
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて中間体４（８０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃水酸化アンモニウム溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１））により精製して、薄黄色油状物としてＮ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（４０ｍｇ）を得た（Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）、Ｒｆ＝０.０３）。
この化合物（４０ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.１９５ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.４８（ｂｓ，２Ｈ）；７.５２−７.４７（２ｂｓ，１Ｈ）；７.４１（ｍ，２Ｈ）；７.１５−７.１１（２ｔ，２Ｈ）；７.０２−７.０（２ｓ，２Ｈ）；４.２９−４.１９（ｓ，２Ｈ）；３.２１（ｍ，２Ｈ）；２.８８（ｍ，２Ｈ）；２.７９−２.７５（２ｓ，３Ｈ）；２.５４（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.２（ｍ，４Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて中間体４（８０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃水酸化アンモニウム溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１））により精製して、薄黄色油状物としてＮ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（４０ｍｇ）を得た（Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）、Ｒｆ＝０.０３）。
この化合物（４０ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.１９５ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.４８（ｂｓ，２Ｈ）；７.５２−７.４７（２ｂｓ，１Ｈ）；７.４１（ｍ，２Ｈ）；７.１５−７.１１（２ｔ，２Ｈ）；７.０２−７.０（２ｓ，２Ｈ）；４.２９−４.１９（ｓ，２Ｈ）；３.２１（ｍ，２Ｈ）；２.８８（ｍ，２Ｈ）；２.７９−２.７５（２ｓ，３Ｈ）；２.５４（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体９（６０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物としてＮ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（４５ｍｇ）を得た（Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１）。
この化合物を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.２１ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.９５（ｂｓ，２Ｈ）；７.４６（ｍ，２Ｈ）；７.３９（ｂｓ，１Ｈ）；７.１３（ｔ，２Ｈ）；６.９９（ｂｓ，２Ｈ）；５.８６（ｂｄ，１Ｈ）；４.３（ｍ，２Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；３.１８（ｍ，１Ｈ）；２.９９（ｍ，１Ｈ）；２.９４（ｄ，１Ｈ）；２.７６（ｄ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.６９（ｍ，１Ｈ）；２.６６（ｓ，３Ｈ）；２.２７（ｂｍ，１Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体９（６０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物としてＮ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（４５ｍｇ）を得た（Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１）。
この化合物を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.２１ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.９５（ｂｓ，２Ｈ）；７.４６（ｍ，２Ｈ）；７.３９（ｂｓ，１Ｈ）；７.１３（ｔ，２Ｈ）；６.９９（ｂｓ，２Ｈ）；５.８６（ｂｄ，１Ｈ）；４.３（ｍ，２Ｈ）；３.４８（ｍ，１Ｈ）；３.１８（ｍ，１Ｈ）；２.９９（ｍ，１Ｈ）；２.９４（ｄ，１Ｈ）；２.７６（ｄ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.６９（ｍ，１Ｈ）；２.６６（ｓ，３Ｈ）；２.２７（ｂｍ，１Ｈ）。
実施例３
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて予め−５℃に冷却した中間体１７（３５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ；０.２１ｍＬ）を添加した。該溶液を室温に加温し、室温で３０時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）〜ＭｅＯＨ）により精製して、４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド（１８ｍｇ）を得た。
この物質をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中４Ｍ；７２μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.６６（ｂｍ，２Ｈ）；７.９４（ｂｓ，１Ｈ）；７.７２（ｂｓ，２Ｈ）；７.３２（ｄｄ，２Ｈ）；７.１７（ｔ，２Ｈ）；４.６５（ｓ，２Ｈ）；３.２８（ｍ，２Ｈ）；３.１（ｍ，２Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.５２（ｍ，２Ｈ）；２.１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて予め−５℃に冷却した中間体１７（３５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ；０.２１ｍＬ）を添加した。該溶液を室温に加温し、室温で３０時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ／ＡｃＯＥｔ（６：４）〜ＭｅＯＨ）により精製して、４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド（１８ｍｇ）を得た。
この物質をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中４Ｍ；７２μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.６６（ｂｍ，２Ｈ）；７.９４（ｂｓ，１Ｈ）；７.７２（ｂｓ，２Ｈ）；７.３２（ｄｄ，２Ｈ）；７.１７（ｔ，２Ｈ）；４.６５（ｓ，２Ｈ）；３.２８（ｍ，２Ｈ）；３.１（ｍ，２Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.５２（ｍ，２Ｈ）；２.１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４６３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例４
４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて予め−５℃に冷却した中間体２２（１５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（０.２ｍＬ）中溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ；８６μＬ）を添加した。該溶液を室温に加温し、室温で３０時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（７：３））により精製して、４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド（１１ｍｇ）を得た。
この物質をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中４Ｍ；５４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、ベージュ色の固体として標記化合物（１０.３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.８（ｂｍ，１Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.７１（ｓ，２Ｈ）；７.３９（ｄ，２Ｈ）；７.２８（ｄ，２Ｈ）；４.６３（ｓ，２Ｈ）；３.２６（ｍ，２Ｈ）；３.０（ｍ，２Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｍ，２Ｈ）；２.１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７９ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて予め−５℃に冷却した中間体２２（１５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（０.２ｍＬ）中溶液に塩酸（ジオキサン中４Ｍ；８６μＬ）を添加した。該溶液を室温に加温し、室温で３０時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（７：３））により精製して、４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド（１１ｍｇ）を得た。
この物質をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、−０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中４Ｍ；５４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、ベージュ色の固体として標記化合物（１０.３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.８（ｂｍ，１Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.７１（ｓ，２Ｈ）；７.３９（ｄ，２Ｈ）；７.２８（ｄ，２Ｈ）；４.６３（ｓ，２Ｈ）；３.２６（ｍ，２Ｈ）；３.０（ｍ，２Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｍ，２Ｈ）；２.１５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７９ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例５
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて予め−０℃に冷却した中間体２３（８０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３.２ｍＬ）を添加した。該溶液を−０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（最初にＡｃＯＥｔ、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド（２７ｍｇ）を得た。
この物質をＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、−０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中４Ｍ；１４０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、ベージュ色の固体として標記化合物（２２.５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.６６（ｂｓ，２Ｈ）；７.４４（ｔ，１Ｈ）；７.３３（ｄｄ，２Ｈ）；７.２９（ｔ，２Ｈ）；７.１（ｓ，２Ｈ）；４.４６（ｓ，２Ｈ）；３.２７（ｍ，２Ｈ）；３.１（ｍ，２Ｈ）；２.５８（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｍ，２Ｈ）；２.１３（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３９５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて予め−０℃に冷却した中間体２３（８０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３.２ｍＬ）を添加した。該溶液を−０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（最初にＡｃＯＥｔ、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド（２７ｍｇ）を得た。
この物質をＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）に溶解し、−０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中４Ｍ；１４０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮して、ベージュ色の固体として標記化合物（２２.５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；７０℃）：δ（ｐｐｍ）８.６６（ｂｓ，２Ｈ）；７.４４（ｔ，１Ｈ）；７.３３（ｄｄ，２Ｈ）；７.２９（ｔ，２Ｈ）；７.１（ｓ，２Ｈ）；４.４６（ｓ，２Ｈ）；３.２７（ｍ，２Ｈ）；３.１（ｍ，２Ｈ）；２.５８（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｍ，２Ｈ）；２.１３（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝３９５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例６
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル)−ベンジル−２−[(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体３０（１４４ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.９ｍＬ）を添加した。該溶液を２３℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）から、３％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（３：７）まで、次いで、４％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＭｅＯＨ）により精製して、無色油状物として標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）、Ｒｆ＝０.０８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７４（ｂｓ，２Ｈ）；７.１７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８４（ｄｄ，１Ｈ）；６.７（ｄｔ，１Ｈ）；４.４６（ｓ，２Ｈ）；２.８３（ｓ，２Ｈ）；２.７９（ｂｔ，２Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.５６（ｂｔ，２Ｈ）；２.４１（ｓ，３Ｈ）；２.１５（ｍ，２Ｈ）；１.９７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル)−ベンジル−２−[(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体３０（１４４ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２.５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.９ｍＬ）を添加した。該溶液を２３℃で３時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）から、３％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（３：７）まで、次いで、４％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＭｅＯＨ）により精製して、無色油状物として標記化合物（９４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）、Ｒｆ＝０.０８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９８（ｂｓ，１Ｈ）；７.７４（ｂｓ，２Ｈ）；７.１７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８４（ｄｄ，１Ｈ）；６.７（ｄｔ，１Ｈ）；４.４６（ｓ，２Ｈ）；２.８３（ｓ，２Ｈ）；２.７９（ｂｔ，２Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.５６（ｂｔ，２Ｈ）；２.４１（ｓ，３Ｈ）；２.１５（ｍ，２Ｈ）；１.９７（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体２９（３０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.４ｍＬ）を添加した。該溶液を２３℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）から、３％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（３：７）まで）により精製して、無色油状物として標記化合物（２３.５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：３％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（３：７）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；７.０−６.８（ｍ，２Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.８１−２.７８（ｓ＋ｍ，４Ｈ）；２.５５−２.５７（ｍ，５Ｈ）；２.４３（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，２Ｈ）；１.９９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体２９（３０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.４ｍＬ）を添加した。該溶液を２３℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、炭酸カリウム飽和溶液および食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（１：１）から、３％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（３：７）まで）により精製して、無色油状物として標記化合物（２３.５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：３％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（３：７）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.２５（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；７.０−６.８（ｍ，２Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.８１−２.７８（ｓ＋ｍ，４Ｈ）；２.５５−２.５７（ｍ，５Ｈ）；２.４３（ｓ，３Ｈ）；２.１７（ｍ，２Ｈ）；１.９９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ（０.２ｍＬ）に実施例７の化合物（１９ｍｇ）を溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；５４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタンを用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１９.３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.４６（ｂｄ，２Ｈ）；７.４（ｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；６.９４（ｍ，２Ｈ）；４.３１（ｓ，２Ｈ）；３.２３−２.９（ｍ，４Ｈ）；２.８８（ｍ，２Ｈ）；２.６３（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｓ，３）；２.５−２.３（ｍ，４Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
Ｅｔ2Ｏ（０.２ｍＬ）に実施例７の化合物（１９ｍｇ）を溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；５４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタンを用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１９.３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.４６（ｂｄ，２Ｈ）；７.４（ｓ，１Ｈ）；７.３（ｍ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；６.９４（ｍ，２Ｈ）；４.３１（ｓ，２Ｈ）；３.２３−２.９（ｍ，４Ｈ）；２.８８（ｍ，２Ｈ）；２.６３（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｓ，３）；２.５−２.３（ｍ，４Ｈ）。
実施例９
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて中間体３７（１６ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（１２ｍｇ；Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４）。
この化合物（１２ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.０５ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.４１（ｂｓ，２Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.７４（ｓ，２Ｈ）；７.３３（ｄｄ，２Ｈ）；７.０１（ｂｔ，２Ｈ）；４.５（ｍ，２Ｈ）；３.２７（ｄｄ，１Ｈ）；３.０７（ｍ，２Ｈ）；２.９１（ｄｄ，１Ｈ）；２.７２（ｂｓ，３Ｈ）；２.８１−２.６５（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２.４２−２.２９（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｄｄ，１Ｈ）；１.８６（ｂｍ，１Ｈ）；１.６（ｂｍ，１Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
窒素雰囲気下にて中間体３７（１６ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミドを得た（１２ｍｇ；Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨ溶液を含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４）。
この化合物（１２ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.０５ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.４１（ｂｓ，２Ｈ）；７.９２（ｓ，１Ｈ）；７.７４（ｓ，２Ｈ）；７.３３（ｄｄ，２Ｈ）；７.０１（ｂｔ，２Ｈ）；４.５（ｍ，２Ｈ）；３.２７（ｄｄ，１Ｈ）；３.０７（ｍ，２Ｈ）；２.９１（ｄｄ，１Ｈ）；２.７２（ｂｓ，３Ｈ）；２.８１−２.６５（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，１Ｈ）；２.４２−２.２９（ｍ，２Ｈ）；２.０５（ｄｄ，１Ｈ）；１.８６（ｂｍ，１Ｈ）；１.６（ｂｍ，１Ｈ）。
実施例１０
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体４０（３０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.０６−８.０（２ｂｓ，１Ｈ）；７.８−７.７６（２ｂｓ，２Ｈ）；７.２３−７.１５（２ｍ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；６.７６（ｍ，１Ｈ）；４.６９（ｂｓ，１Ｈ）；４.５３（ｍ，１Ｈ）；３.０−２.３（ｍ，１１Ｈ）；２.４３（ｓ，３Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体４０（３０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.０６−８.０（２ｂｓ，１Ｈ）；７.８−７.７６（２ｂｓ，２Ｈ）；７.２３−７.１５（２ｍ，１Ｈ）；６.９１（ｍ，１Ｈ）；６.７６（ｍ，１Ｈ）；４.６９（ｂｓ，１Ｈ）；４.５３（ｍ，１Ｈ）；３.０−２.３（ｍ，１１Ｈ）；２.４３（ｓ，３Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体４１（３０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５３−７.４７（２ｔ，１Ｈ）；７.２４−７.２（２ｄｄ，１Ｈ）；７.１（ｄ，２Ｈ）；６.８８（ｍ，２Ｈ）；４.４６−４.３４（ｓ＋ｍ，２Ｈ）；３.０−２.３（ｍ，１１Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.６７（ｂｍ，１Ｈ）；１.３９（ｂｍ，１Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体４１（３０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５３−７.４７（２ｔ，１Ｈ）；７.２４−７.２（２ｄｄ，１Ｈ）；７.１（ｄ，２Ｈ）；６.８８（ｍ，２Ｈ）；４.４６−４.３４（ｓ＋ｍ，２Ｈ）；３.０−２.３（ｍ，１１Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.０１（ｍ，２Ｈ）；１.６７（ｂｍ，１Ｈ）；１.３９（ｂｍ，１Ｈ）。
実施例１２
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４８（３５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（２５.１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.０６−７.９７（２ｂｓ，１Ｈ）；７.７６（ｂｓ，２Ｈ）；７.１７−７.１３（２ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７８（ｄｔ，１Ｈ）；５.５３−５.４（２ｂｄ，１Ｈ）；４.７６−４.５３（２ｍ，２Ｈ）；３.２５−２.８５（ｍ，４Ｈ）；２.６８（ｍ，２Ｈ）；２.９１−２.７２（２ｓ，３Ｈ）；２.４４−２.２８（２ｓ，３Ｈ）；２.２（ｍ，２Ｈ）；１.５７（ｂｍ，１Ｈ）；１.３（ｂｍ，１Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４８（３５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（２５.１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１４。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.０６−７.９７（２ｂｓ，１Ｈ）；７.７６（ｂｓ，２Ｈ）；７.１７−７.１３（２ｄｄ，１Ｈ）；６.８９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７８（ｄｔ，１Ｈ）；５.５３−５.４（２ｂｄ，１Ｈ）；４.７６−４.５３（２ｍ，２Ｈ）；３.２５−２.８５（ｍ，４Ｈ）；２.６８（ｍ，２Ｈ）；２.９１−２.７２（２ｓ，３Ｈ）；２.４４−２.２８（２ｓ，３Ｈ）；２.２（ｍ，２Ｈ）；１.５７（ｂｍ，１Ｈ）；１.３（ｂｍ，１Ｈ）。
実施例１３
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４９（３６.１ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（２０.５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０８。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５４−７.４６（２ｔ，１Ｈ）；７.１６（ｍ，１Ｈ）；７.１１−７.０７（２ｄ，２Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８７（ｍ，１Ｈ）；５.６−５.４９（２ｂｄ，１Ｈ）；４.５５−４.３５（２ｍ，２Ｈ）；３.２５−２.８８（ｍ，２Ｈ）；３.０５（ｍ，２Ｈ）；２.８５−２.６９（２ｓ，３Ｈ）；２.７（ｍ，１Ｈ）；２.６５−２.３５（ｍ，１Ｈ）；２.４６（２ｓ，３Ｈ）；２.３５−２.１（ｍ，２Ｈ）；１.６２−１.５（２ｂｍ，１Ｈ）；１.３３−１.２３（ｂｍ，１Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（anti異性体）
窒素雰囲気下にて中間体４９（３６.１ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで水酸化カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、薄黄色油状物として標記化合物（２０.５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０８。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５４−７.４６（２ｔ，１Ｈ）；７.１６（ｍ，１Ｈ）；７.１１−７.０７（２ｄ，２Ｈ）；６.９４（ｄｄ，１Ｈ）；６.８７（ｍ，１Ｈ）；５.６−５.４９（２ｂｄ，１Ｈ）；４.５５−４.３５（２ｍ，２Ｈ）；３.２５−２.８８（ｍ，２Ｈ）；３.０５（ｍ，２Ｈ）；２.８５−２.６９（２ｓ，３Ｈ）；２.７（ｍ，１Ｈ）；２.６５−２.３５（ｍ，１Ｈ）；２.４６（２ｓ，３Ｈ）；２.３５−２.１（ｍ，２Ｈ）；１.６２−１.５（２ｂｍ，１Ｈ）；１.３３−１.２３（ｂｍ，１Ｈ）。
実施例１４
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（１４ａエナンチオマー１）および（１４ｂエナンチオマー２）
分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD ２５×２ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８：２）；流速＝７.５ｍＬ／分；λ２２５ｎｍ）により実施例１３の化合物（１６ｍｇ）をエナンチオマーに分けた。かくして、実施例１４ａ（６ｍｇ）および実施例１４ｂ（５.８ｍｇ）を得た。
実施例１４ａ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８：２）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：１２.２分。１４ａ／１４ｂ比＝１００：０。
実施例１４ｂ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８：２）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：１４.０５分。１４ａ／１４ｂ比＝０：１００。
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（１４ａエナンチオマー１）および（１４ｂエナンチオマー２）
分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD ２５×２ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８：２）；流速＝７.５ｍＬ／分；λ２２５ｎｍ）により実施例１３の化合物（１６ｍｇ）をエナンチオマーに分けた。かくして、実施例１４ａ（６ｍｇ）および実施例１４ｂ（５.８ｍｇ）を得た。
実施例１４ａ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８：２）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：１２.２分。１４ａ／１４ｂ比＝１００：０。
実施例１４ｂ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８：２）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：１４.０５分。１４ａ／１４ｂ比＝０：１００。
実施例１５
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（１５ａエナンチオマー１）および（１５ｂエナンチオマー２）
分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD ２５×２ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（９２：８）；流速＝７.５ｍＬ／分；λ ２２５ｎｍ）により実施例１２の化合物（２１ｍｇ）をエナンチオマーに分けた。かくして、実施例１５ａ（４.９ｍｇ）および実施例１５ｂ（６.６ｍｇ）を得た。
実施例１５ａ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８５：１５）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：７.３７分。１５ａ／１５ｂ比＝９６：４。
実施例１５ｂ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（９２：８）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：８.０４分。１５ａ／１５ｂ比＝２：９８。
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（１５ａエナンチオマー１）および（１５ｂエナンチオマー２）
分取ＨＰＬＣ（カラム：Chiralpack AD ２５×２ｃｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（９２：８）；流速＝７.５ｍＬ／分；λ ２２５ｎｍ）により実施例１２の化合物（２１ｍｇ）をエナンチオマーに分けた。かくして、実施例１５ａ（４.９ｍｇ）および実施例１５ｂ（６.６ｍｇ）を得た。
実施例１５ａ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（８５：１５）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：７.３７分。１５ａ／１５ｂ比＝９６：４。
実施例１５ｂ：
キラルＨＰＬＣ：Column Chiralpack AD ２５ｃｍ×４.６ｍｍ×５μｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＨ（９２：８）、流速＝１ｍＬ／分、λ ２２５ｎｍ；保持時間：８.０４分。１５ａ／１５ｂ比＝２：９８。
実施例１６
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体５８（１.３８ｇ）のＤＣＭ（４８ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜７：３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７。
ＮＭＲ（ｄ6−アセトン）：δ（ｐｐｍ）７.５２（ｓ，１Ｈ）；７.２９（ｄｄ，２Ｈ）；７.２１（ｓ，２Ｈ）；６.８９（ｔ，２Ｈ）；４.２４（ｓ，２Ｈ）；２.７７（ｄｄ，２Ｈ）；２.６４−２.５４（ｍ，４Ｈ）；２.０８−１.９（ｍｍ，４Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体５８（１.３８ｇ）のＤＣＭ（４８ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜７：３））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（８００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７。
ＮＭＲ（ｄ6−アセトン）：δ（ｐｐｍ）７.５２（ｓ，１Ｈ）；７.２９（ｄｄ，２Ｈ）；７.２１（ｓ，２Ｈ）；６.８９（ｔ，２Ｈ）；４.２４（ｓ，２Ｈ）；２.７７（ｄｄ，２Ｈ）；２.６４−２.５４（ｍ，４Ｈ）；２.０８−１.９（ｍｍ，４Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１７
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（７６０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、４６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５１２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（７６０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、４６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９６６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５１２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１８
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
実施例１７の化合物（５１２ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１.１ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ2雰囲気下にて濾過し、ペンタンを用いて沈澱物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０−９.６（ｍ，１Ｈ）；７.７０（ｓ，１Ｈ）；７.４３（７.３６)（ｄｄ，２Ｈ）；７.２４（７.２１)（ｓ，２Ｈ）；７.１８−７.０６（ｍ（ｔ），２Ｈ）；４.２７（ｓ，２Ｈ）；３.３８（ｓ，３Ｈ）；３.３１（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｑ，２Ｈ）；２.６２（ｂｓ，４Ｈ）；２.５３（ｓ，３）；２.０５−１.９０（ｔ／ｔ，１／１Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
実施例１７の化合物（５１２ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１.１ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ2雰囲気下にて濾過し、ペンタンを用いて沈澱物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（３６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０−９.６（ｍ，１Ｈ）；７.７０（ｓ，１Ｈ）；７.４３（７.３６)（ｄｄ，２Ｈ）；７.２４（７.２１)（ｓ，２Ｈ）；７.１８−７.０６（ｍ（ｔ），２Ｈ）；４.２７（ｓ，２Ｈ）；３.３８（ｓ，３Ｈ）；３.３１（ｍ，２Ｈ）；２.７９（ｑ，２Ｈ）；２.６２（ｂｓ，４Ｈ）；２.５３（ｓ，３）；２.０５−１.９０（ｔ／ｔ，１／１Ｈ）。
実施例１９
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体６５（５１８ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。該溶液を−４℃で一夜冷却し、次いで、ｐＨ＝８〜９になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：２.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体６５（５１８ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。該溶液を−４℃で一夜冷却し、次いで、ｐＨ＝８〜９になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：２.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２０
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１９（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５.６ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、４７μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３.５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（９３.５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.７０（ｓ，１Ｈ）；７.３１４−７.１０（ｍ，７Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.６３（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.１（ｍ，８Ｈ）；２.３３（ｓ，２Ｈ）；２.０７（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１９（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５.６ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、４７μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９９ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３.５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）で希釈し、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（９３.５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.７０（ｓ，１Ｈ）；７.３１４−７.１０（ｍ，７Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.６３（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.１（ｍ，８Ｈ）；２.３３（ｓ，２Ｈ）；２.０７（ｓ，３Ｈ）。
実施例２１
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６９（３００ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６９（３００ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２２
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２１（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.２４（ｄｄ，２Ｈ）；７.１６（ｔ，１Ｈ）；６.９３（ｔ，２Ｈ）；６.８７（ｓ，２Ｈ）；５.７７（ｑ，１Ｈ）；２.５８−２.０２（ｍ，１０Ｈ）；２.１７（ｓ，３Ｈ）；２.０２（ｓ，３Ｈ）；１.１４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２１（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（６８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.２４（ｄｄ，２Ｈ）；７.１６（ｔ，１Ｈ）；６.９３（ｔ，２Ｈ）；６.８７（ｓ，２Ｈ）；５.７７（ｑ，１Ｈ）；２.５８−２.０２（ｍ，１０Ｈ）；２.１７（ｓ，３Ｈ）；２.０２（ｓ，３Ｈ）；１.１４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２３
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６０（５９０ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（５１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６０（５９０ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（５１７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２４
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２３（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９７（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.３０（ｄｄ，２Ｈ）；７.９４（ｔ，２Ｈ）；５.７０（ｑ，１Ｈ）；２.６２−２.０３（ｍ，１０Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｓ，３Ｈ）；１.２６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２３（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９７（ｓ，１Ｈ）；７.６７（ｓ，２Ｈ）；７.３０（ｄｄ，２Ｈ）；７.９４（ｔ，２Ｈ）；５.７０（ｑ，１Ｈ）；２.６２−２.０３（ｍ，１０Ｈ）；２.３４（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｓ，３Ｈ）；１.２６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２５
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
実施例２４の化合物（２０ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；４４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタンを用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
実施例２４の化合物（２０ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；４４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタンを用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例２６
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６１（３９０ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６１（３９０ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（２９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２７
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２６（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５３（ｔ，１Ｈ）；７.３１（ｄｄ，２Ｈ）；７.１５（ｓ，２Ｈ）；７.００（ｔ，２Ｈ）；５.８４（ｑ，１Ｈ）；２.６４−２.０７（ｍ，１０Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｓ，３Ｈ）；１.１９（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２６（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（４６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５３（ｔ，１Ｈ）；７.３１（ｄｄ，２Ｈ）；７.１５（ｓ，２Ｈ）；７.００（ｔ，２Ｈ）；５.８４（ｑ，１Ｈ）；２.６４−２.０７（ｍ，１０Ｈ）；２.２４（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｓ，３Ｈ）；１.１９（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２８
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体６６（４６３ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。該溶液を−４℃で冷却し、この温度に一夜維持し、次いで、ｐＨ＝８〜９になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（３４８.２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：２.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体６６（４６３ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。該溶液を−４℃で冷却し、この温度に一夜維持し、次いで、ｐＨ＝８〜９になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（３４８.２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：２.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例２９
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２８（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５.７ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、７０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（８２.８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７４（ｓ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，２Ｈ）；７.３２−７.１０（ｍ，５Ｈ）；５.９８（ｑ，１Ｈ）；２.７０−２.１０（ｍ，１０Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；１.９９（ｓ，３Ｈ）；１.２６（ｄ，３Ｈ）。
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例２８（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５.７ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、７０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（８２.８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７４（ｓ，１Ｈ）；７.５４（ｓ，２Ｈ）；７.３２−７.１０（ｍ，５Ｈ）；５.９８（ｑ，１Ｈ）；２.７０−２.１０（ｍ，１０Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；１.９９（ｓ，３Ｈ）；１.２６（ｄ，３Ｈ）。
実施例３０
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体６７（１０５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.５ｍＬ）を添加した。該溶液を−４℃で冷却し、この温度に一夜維持し、次いで、ｐＨ＝８〜９になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（７８.８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：２.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）：Ｒｆ＝０.３９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体６７（１０５ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.５ｍＬ）を添加した。該溶液を−４℃で冷却し、この温度に一夜維持し、次いで、ｐＨ＝８〜９になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（７８.８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：２.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）：Ｒｆ＝０.３９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３１
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例３０（７０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３.８ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、４８μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（６０.１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５１（ｓ，１Ｈ）；７.３６−７.１８（ｍ，５Ｈ）；７.１４（ｓ，２Ｈ）；５.８３（ｑ，１Ｈ）；２.７０−２.１０（ｍ，１０Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；１.９６（ｓ，３Ｈ）；１.１６（ｄ，３Ｈ）。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例３０（７０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３.８ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、４８μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜６：４））により精製して、白色固体として標記化合物（６０.１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５１（ｓ，１Ｈ）；７.３６−７.１８（ｍ，５Ｈ）；７.１４（ｓ，２Ｈ）；５.８３（ｑ，１Ｈ）；２.７０−２.１０（ｍ，１０Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；１.９６（ｓ，３Ｈ）；１.１６（ｄ，３Ｈ）。
実施例３２
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体６２（３７０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.８ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（３７０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体６２（３７０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.８ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（３７０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３３
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例３２のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１１０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２から、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する７：３まで））により精製して、白色固体として標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例３２のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１１０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２から、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する７：３まで））により精製して、白色固体として標記化合物（２６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３４
(−)−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
実施例３３の化合物（２４６ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；５１４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、乾燥ボックス中にて窒素雰囲気下で濾過した。該固体をＥｔ2Ｏ（２×４ｍＬ）、次いで、ペンタン（３×８ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０２（ｂｓ，１Ｈ）；７.７１（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，２Ｈ）；７.２０（ｓ，２Ｈ）；７.１３（ｍ，２Ｈ）；５,５８（ｑ，１Ｈ）；３.３５（ｂｍ，２Ｈ）；２.９６（ｄ，１Ｈ）；２.９（ｄ，１Ｈ）；２.８２（ｄｄ，１Ｈ）；２.７９（ｄ，３Ｈ）；２.６４（ｄｄ，１Ｈ）；２.７−２.５（ｍ，２Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｄｄ，１Ｈ）；１.９２（ｍ，１Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
[α]D：−４９.１（ＭｅＯＨ中０.５％）。
ＨＰＬＣ（カラム：XTerra MSC18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＋０.１ ＴＦＡ（１２分の間に９０／１０〜１０／９０）；流速＝１ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ、ＥＳ＋：１００〜９００）：保持時間＝８.５６分；純度（ａ／ａ％）＞９９％。
(−)−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩
実施例３３の化合物（２４６ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；５１４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、乾燥ボックス中にて窒素雰囲気下で濾過した。該固体をＥｔ2Ｏ（２×４ｍＬ）、次いで、ペンタン（３×８ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０２（ｂｓ，１Ｈ）；７.７１（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，２Ｈ）；７.２０（ｓ，２Ｈ）；７.１３（ｍ，２Ｈ）；５,５８（ｑ，１Ｈ）；３.３５（ｂｍ，２Ｈ）；２.９６（ｄ，１Ｈ）；２.９（ｄ，１Ｈ）；２.８２（ｄｄ，１Ｈ）；２.７９（ｄ，３Ｈ）；２.６４（ｄｄ，１Ｈ）；２.７−２.５（ｍ，２Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｄｄ，１Ｈ）；１.９２（ｍ，１Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
[α]D：−４９.１（ＭｅＯＨ中０.５％）。
ＨＰＬＣ（カラム：XTerra MSC18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＋０.１ ＴＦＡ（１２分の間に９０／１０〜１０／９０）；流速＝１ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ、ＥＳ＋：１００〜９００）：保持時間＝８.５６分；純度（ａ／ａ％）＞９９％。
実施例３５
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー２）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体６３（３１０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（３００ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー２）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体６３（３１０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（３００ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３６
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー２）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例３５のＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９２μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２から、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する７：３まで））により精製して、白色固体として標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー２）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例３５のＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９２μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８１ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２から、３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する７：３まで））により精製して、白色固体として標記化合物（２２５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３７
(＋)−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー２）
実施例３６の化合物（２２０ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；４６０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ボックス中にて窒素雰囲気下で濾過した。該固体をＥｔ2Ｏ（２×５ｍＬ）、Ｅｔ2Ｏ／ペンタン（１：１）（２×６ｍＬ）およびペンタン（２×３ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０２（ｂｓ，１Ｈ）；７.７１（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，２Ｈ）；７.２０（ｓ，２Ｈ）；７.１３（ｍ，２Ｈ）；５,５８（ｑ，１Ｈ）；３.３５（ｂｍ，２Ｈ）；２.９６（ｄ，１Ｈ）；２.９（ｄ，１Ｈ）；２.８２（ｄｄ，１Ｈ）；２.７９（ｄ，３Ｈ）；２.６４（ｄｄ，１Ｈ）；２.７−２.５（ｍ，２Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｄｄ，１Ｈ）；１.９２（ｍ，１Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
[α]D：＋５０.６（ＭｅＯＨ中０.５％）。
ＨＰＬＣ（カラム：XTerra MSC18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＋０.１ ＴＦＡ（１２分の間に９０／１０〜１０／９０）；流速＝１ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ、ＥＳ＋：１００〜９００）：保持時間＝８.５６分；純度（ａ／ａ％）＞９９％。
(＋)−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー２）
実施例３６の化合物（２２０ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；４６０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥ボックス中にて窒素雰囲気下で濾過した。該固体をＥｔ2Ｏ（２×５ｍＬ）、Ｅｔ2Ｏ／ペンタン（１：１）（２×６ｍＬ）およびペンタン（２×３ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０２（ｂｓ，１Ｈ）；７.７１（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｄｄ，２Ｈ）；７.２０（ｓ，２Ｈ）；７.１３（ｍ，２Ｈ）；５,５８（ｑ，１Ｈ）；３.３５（ｂｍ，２Ｈ）；２.９６（ｄ，１Ｈ）；２.９（ｄ，１Ｈ）；２.８２（ｄｄ，１Ｈ）；２.７９（ｄ，３Ｈ）；２.６４（ｄｄ，１Ｈ）；２.７−２.５（ｍ，２Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｄｄ，１Ｈ）；１.９２（ｍ，１Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
[α]D：＋５０.６（ＭｅＯＨ中０.５％）。
ＨＰＬＣ（カラム：XTerra MSC18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＋０.１ ＴＦＡ（１２分の間に９０／１０〜１０／９０）；流速＝１ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ、ＥＳ＋：１００〜９００）：保持時間＝８.５６分；純度（ａ／ａ％）＞９９％。
実施例３８
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６８（３２０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体６８（３２０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例３９
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例３８（２１５ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、１３０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１から、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２まで））により精製して、白色固体として標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例３８（２１５ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、１３０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１から、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２まで））により精製して、白色固体として標記化合物（１６２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４０
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例３９の化合物（１６０ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；３５０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタンを用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.７５（ｂｓ，１Ｈ ）７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.４５−７.０８（ｍ，７Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；３.３（ｂ，２Ｈ）；３.０−１.８（ｍ，１４）；１.１２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例３９の化合物（１６０ｍｇ）をＥｔ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；３５０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタンを用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１６０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.７５（ｂｓ，１Ｈ ）７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.４５−７.０８（ｍ，７Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；３.３（ｂ，２Ｈ）；３.０−１.８（ｍ，１４）；１.１２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例４１
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体６４（２７０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２２７ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体６４（２７０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２２７ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに粗製物として次工程で使用した。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４２
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例４１（２２７ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；８０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８０：２０））により精製して、白色固体として標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例４１（２２７ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；８０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８０：２０））により精製して、白色固体として標記化合物（１９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４３
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例４２の化合物（１８５ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；４６５μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、乾燥ボックス中にて窒素雰囲気下で濾過した。該固体をＥｔ2Ｏ（２×４ｍＬ）、次いで、ペンタン（３×８ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.１３（ｂｓ，１Ｈ）；７.４３（ｓ，１Ｈ）；７.３６（ｄｄ，２Ｈ）；７.１０（ｔ，２Ｈ）；６.９５（ｓ，２Ｈ）；５,５４（ｑ，１Ｈ）；２.８９（ｄ，１Ｈ）；２.８３（ｄ，１Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.９−２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；２.１−１.８（ｍ，４Ｈ）；１.１４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：XTerra MSC18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＋０.１ ＴＦＡ（１２分の間に９０／１０〜１０／９０）；流速＝１ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ、ＥＳ＋：１００〜９００）：保持時間＝８.４分；純度（ａ／ａ％）＞９９％。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例４２の化合物（１８５ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；４６５μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、乾燥ボックス中にて窒素雰囲気下で濾過した。該固体をＥｔ2Ｏ（２×４ｍＬ）、次いで、ペンタン（３×８ｍＬ）で洗浄して、白色固体として標記化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.１３（ｂｓ，１Ｈ）；７.４３（ｓ，１Ｈ）；７.３６（ｄｄ，２Ｈ）；７.１０（ｔ，２Ｈ）；６.９５（ｓ，２Ｈ）；５,５４（ｑ，１Ｈ）；２.８９（ｄ，１Ｈ）；２.８３（ｄ，１Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.９−２.５（ｍ，４Ｈ）；２.２３（ｓ，３Ｈ）；２.１−１.８（ｍ，４Ｈ）；１.１４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
ＨＰＬＣ（カラム：XTerra MSC18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／ＣＨ3ＣＮ＋０.１ ＴＦＡ（１２分の間に９０／１０〜１０／９０）；流速＝１ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ、ＥＳ＋：１００〜９００）：保持時間＝８.４分；純度（ａ／ａ％）＞９９％。
実施例４４
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例８（８.６ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（０.５ｍＬ）中撹拌溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（２μｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３μｌ）を添加した。該混合物を８０℃に４時間加熱し、ＤＩＰＥＡ（１３μＬ）を添加し、さらに７時間加熱し、次いで、２３℃で１６時間放置した。溶媒を真空除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜４：６））により精製して、白色固体として標記化合物（５.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）、Ｒｆ＝０.１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；６.９２−６.８０（ｍ，２Ｈ）；４.３２（ｓ，２Ｈ）；３.３８（ｍ，２Ｈ）；３.２０（ｓ，３Ｈ）；２.７９（ｓ，２Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.６０−２.００（ｂｍ，１０Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例８（８.６ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（０.５ｍＬ）中撹拌溶液に２−ブロモエチルメチルエーテル（２μｌ）およびＤＩＰＥＡ（１３μｌ）を添加した。該混合物を８０℃に４時間加熱し、ＤＩＰＥＡ（１３μＬ）を添加し、さらに７時間加熱し、次いで、２３℃で１６時間放置した。溶媒を真空除去し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、水性相をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜４：６））により精製して、白色固体として標記化合物（５.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：含有するＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（６：４）、Ｒｆ＝０.１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；６.９２−６.８０（ｍ，２Ｈ）；４.３２（ｓ，２Ｈ）；３.３８（ｍ，２Ｈ）；３.２０（ｓ，３Ｈ）；２.７９（ｓ，２Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.６０−２.００（ｂｍ，１０Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４５
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩
実施例４４の化合物（２.８ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（０.２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；６.５μＬ）で処理した。該混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、Ｅｔ2Ｏ（２×０.２ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、次いで、ペンタン（１×０.５ｍＬ）を用いてトリチュレートして、白色固体として標記化合物（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８１ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩
実施例４４の化合物（２.８ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（０.２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；６.５μＬ）で処理した。該混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、Ｅｔ2Ｏ（２×０.２ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、次いで、ペンタン（１×０.５ｍＬ）を用いてトリチュレートして、白色固体として標記化合物（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４８１ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例４６
Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７０（５２.１ｍｇ）のＤＣＭ（２.２５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.７５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：９）、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油状物として標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；６０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９２（ｂｓ，１Ｈ）；７.６８（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｍ，１Ｈ）；６.９（ｍ，１Ｈ）；６.８（ｍ，１Ｈ）；５.７１（ｍ，１Ｈ）；２.８１（ｂｓ，５Ｈ）；２.６０（ｍ，２Ｈ）；２.４５−２.３５（ｍ，２Ｈ）；２.４２（ｓ，３Ｈ）；２.０（ｍ，２Ｈ）；２.１９（ｍ，２Ｈ）；１.３４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７０（５２.１ｍｇ）のＤＣＭ（２.２５ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.７５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：９）、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油状物として標記化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ；６０℃）：δ（ｐｐｍ）７.９２（ｂｓ，１Ｈ）；７.６８（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｍ，１Ｈ）；６.９（ｍ，１Ｈ）；６.８（ｍ，１Ｈ）；５.７１（ｍ，１Ｈ）；２.８１（ｂｓ，５Ｈ）；２.６０（ｍ，２Ｈ）；２.４５−２.３５（ｍ，２Ｈ）；２.４２（ｓ，３Ｈ）；２.０（ｍ，２Ｈ）；２.１９（ｍ，２Ｈ）；１.３４（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４７
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７１（２６.５ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：９）、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油状物として標記化合物（１２.５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５５（ｂｓ，１Ｈ）；７.１４（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｍ，１Ｈ）；６.９−６.７（ｍ，２Ｈ）；５.５−５.３（ｂ，１Ｈ）；４.３２（ｓ，２Ｈ）；３.０６（ｍ，２Ｈ）；２.８２（ｂｓ，３Ｈ）；２.７３（ｓ，２Ｈ）；２.８５（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，２Ｈ）；２.４８（ｓ，３Ｈ）；２.１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１１ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７１（２６.５ｍｇ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ、ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：９）、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油状物として標記化合物（１２.５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５５（ｂｓ，１Ｈ）；７.１４（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｍ，１Ｈ）；６.９−６.７（ｍ，２Ｈ）；５.５−５.３（ｂ，１Ｈ）；４.３２（ｓ，２Ｈ）；３.０６（ｍ，２Ｈ）；２.８２（ｂｓ，３Ｈ）；２.７３（ｓ，２Ｈ）；２.８５（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｍ，２Ｈ）；２.４８（ｓ，３Ｈ）；２.１４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１１ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例４８
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例６（３０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（１.７ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９μＬ）を添加した。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９.４ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに３時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜７０：３０））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.７３（ｓ，２Ｈ）；７.１９（ｔ，１Ｈ）；６.９０（ｄ，１Ｈ）；６.７６（ｔ，１Ｈ）；４.４５（ｓ，２Ｈ）；３.１５−２.４３（ｍ，６Ｈ）；３.１５−２.４３（ｍ，４Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.４３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例６（３０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（１.７ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９μＬ）を添加した。２０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９.４ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに３時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜７０：３０））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９８（ｓ，１Ｈ）；７.７３（ｓ，２Ｈ）；７.１９（ｔ，１Ｈ）；６.９０（ｄ，１Ｈ）；６.７６（ｔ，１Ｈ）；４.４５（ｓ，２Ｈ）；３.１５−２.４３（ｍ，６Ｈ）；３.１５−２.４３（ｍ，４Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.４３（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例４９
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩
実施例４８（１５ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.３２７ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（３×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１０.３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩
実施例４８（１５ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；０.３２７ｍＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（３×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１０.３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例５０
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例７（２９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１０.２μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；７.０１（ｓ，２Ｈ）；６.９３／６.８４（ｍ，２Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.８４／２.２６（ｍ，６Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.４５（ｓ，３Ｈ）；２.８４−２.２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例７（２９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１０.２μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.２６（ｄｄ，１Ｈ）；７.０１（ｓ，２Ｈ）；６.９３／６.８４（ｍ，２Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.８４／２.２６（ｍ，６Ｈ）；２.５７（ｓ，３Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.４５（ｓ，３Ｈ）；２.８４−２.２６（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５１
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７２（１５３ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、炭酸カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：９）、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油状物として標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.２０（ｔ，１Ｈ）；７.９３（ｓ，１Ｈ）；７.７４（ｓ，２Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７５（ｔｄ，１Ｈ）；４.２２（ｄ，２Ｈ）；２.７４（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，２Ｈ）；２.５４（ｂｍ，２Ｈ）；２.４２（ｓ，３Ｈ）；２.０９（ｂｍ，２Ｈ）；１.９４（ｂｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７２（１５３ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、炭酸カリウム飽和溶液を添加した。水性層をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：９）、次いで、ＭｅＯＨ）により精製して、無色の油状物として標記化合物（１１３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.２０（ｔ，１Ｈ）；７.９３（ｓ，１Ｈ）；７.７４（ｓ，２Ｈ）；７.１５（ｄｄ，１Ｈ）；６.７９（ｄｄ，１Ｈ）；６.７５（ｔｄ，１Ｈ）；４.２２（ｄ，２Ｈ）；２.７４（ｍ，２Ｈ）；２.５６（ｓ，２Ｈ）；２.５４（ｂｍ，２Ｈ）；２.４２（ｓ，３Ｈ）；２.０９（ｂｍ，２Ｈ）；１.９４（ｂｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５２
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]アセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例５１（２９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（１.６ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９.１μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７７（ｓ，１Ｈ）；７.５３（ｓ，２Ｈ）；７.１７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８１（ｄｄ，１Ｈ）；６.７１（ｔ，１Ｈ）；５.００（ｍ，１Ｈ）；４.２３（ｄ，２Ｈ）；２.７２−２.１２（ｍ，１０Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]アセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例５１（２９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（１.６ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９.１μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに１時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７７（ｓ，１Ｈ）；７.５３（ｓ，２Ｈ）；７.１７（ｄｄ，１Ｈ）；６.８１（ｄｄ，１Ｈ）；６.７１（ｔ，１Ｈ）；５.００（ｍ，１Ｈ）；４.２３（ｄ，２Ｈ）；２.７２−２.１２（ｍ，１０Ｈ）；２.５（ｓ，３Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５３
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例４７（２１０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；０.５ｍＬ）を添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を添加した。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分取した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートした。該物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム飽和溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.２３（ｍ，３Ｈ）；６.８９（ｂｄ，１Ｈ）；６.８４（ｂｔ，１Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；２.７９（ｂｓ，２Ｈ）；２.６−２.０（ｍ，８Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.５４（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例４７（２１０ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；０.５ｍＬ）を添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３０ｍｇ）を添加した。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）でクエンチし、層を分取した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートした。該物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム飽和溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.２３（ｍ，３Ｈ）；６.８９（ｂｄ，１Ｈ）；６.８４（ｂｔ，１Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；２.７９（ｂｓ，２Ｈ）；２.６−２.０（ｍ，８Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ）；２.５４（ｓ，３Ｈ）；２.０７（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５４
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７５（２３０ｍｇ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で一夜撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで１０％水酸化カリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２から、０.５％の濃水酸化アンモニウム溶液を含有する１：１まで））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７−７.５（ｍ，１Ｈ）；７.２７（ｄｄ，１Ｈ）；７.２−６.９６（ｍ，５Ｈ）；４.２７（ｓ，２Ｈ）；３.０４−２.９４（ｍ，２Ｈ）；２.７８（ｓ，２Ｈ）；２.７８（ｍ，２Ｈ）；２.６８（ｓ，３Ｈ）；２.３８（ｓ，３Ｈ）；２.５５（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
窒素雰囲気下にて中間体７５（２３０ｍｇ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で一夜撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで１０％水酸化カリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ（８：２から、０.５％の濃水酸化アンモニウム溶液を含有する１：１まで））により精製して、無色の油状物として標記化合物（１５６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７−７.５（ｍ，１Ｈ）；７.２７（ｄｄ，１Ｈ）；７.２−６.９６（ｍ，５Ｈ）；４.２７（ｓ，２Ｈ）；３.０４−２.９４（ｍ，２Ｈ）；２.７８（ｓ，２Ｈ）；２.７８（ｍ，２Ｈ）；２.６８（ｓ，３Ｈ）；２.３８（ｓ，３Ｈ）；２.５５（ｍ，２Ｈ）；２.０６（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５５
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[１−メチル−４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例５４（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、２５μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.７２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７−７.５（ｍ，１Ｈ）；７.３２（ｄｄ，１Ｈ）；７.２−６.９６（ｍ，５Ｈ）；４.２５（ｓ，２Ｈ）；２.８−２.５（ｂｓ，６Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.１９（ｓ，３Ｈ）；２.３（ｂｓ，２Ｈ）；２.２−２.１（ｂｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[１−メチル−４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例５４（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（６ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、２５μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.７２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７−７.５（ｍ，１Ｈ）；７.３２（ｄｄ，１Ｈ）；７.２−６.９６（ｍ，５Ｈ）；４.２５（ｓ，２Ｈ）；２.８−２.５（ｂｓ，６Ｈ）；２.２６（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；２.１９（ｓ，３Ｈ）；２.３（ｂｓ，２Ｈ）；２.２−２.１（ｂｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５６
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１（２０.１ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１００μＬ）を添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４.３ｍｇ）を添加した。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物を２３℃で窒素雰囲気下にてＤＣＭ（１ｍＬ）中でのホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１００μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素（１４.３ｍｇ）と再度反応させた。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（１２.７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１（２０.１ｍｇ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１００μＬ）を添加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４.３ｍｇ）を添加した。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物を２３℃で窒素雰囲気下にてＤＣＭ（１ｍＬ）中でのホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；１００μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素（１４.３ｍｇ）と再度反応させた。該混合物を１８時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、炭酸カリウム飽和溶液（５ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空濃縮して、黄色油状物として標記化合物（１２.７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+
実施例５７
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体７６（５９０ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３４８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体７６（５９０ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３４８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４７７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５８
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例５７（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９７（ｓ，１Ｈ）；７.７３（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｄｄ，２Ｈ）；６.８９（ｔ，２Ｈ）；４.４１（ｓ，２Ｈ）；２.６５−２.１０（ｍ，１０Ｈ）；２.５０（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例５７（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（３２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.９７（ｓ，１Ｈ）；７.７３（ｓ，２Ｈ）；７.２７（ｄｄ，２Ｈ）；６.８９（ｔ，２Ｈ）；４.４１（ｓ，２Ｈ）；２.６５−２.１０（ｍ，１０Ｈ）；２.５０（ｓ，３Ｈ）；２.０５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例５９
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体７８（２６５ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１１。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体７８（２６５ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１１８ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１１。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６０
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例５９（１０５ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５２（ｓ，１Ｈ）；７.３２（ｄｄ，２Ｈ）；７.２１（ｓ，２Ｈ）；７.１１（ｔ，２Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｂｓ，２Ｈ）；２.２−２.０（ｍ，６Ｈ）；１.９１（ｍ，２Ｈ）；２.４９（ｓ，３Ｈ）；１.３０（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例５９（１０５ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５１ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.５２（ｓ，１Ｈ）；７.３２（ｄｄ，２Ｈ）；７.２１（ｓ，２Ｈ）；７.１１（ｔ，２Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.３５（ｂｓ，２Ｈ）；２.２−２.０（ｍ，６Ｈ）；１.９１（ｍ，２Ｈ）；２.４９（ｓ，３Ｈ）；１.３０（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６１
Ｎ−[１−(Ｒ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体７９（７００ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（４６９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(Ｒ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体７９（７００ｍｇ）のＤＣＭ（２４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＤＣＭを添加、ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中０.２Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（４６９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６２
Ｎ−[１−(Ｒ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例６１（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７３（ｓ，１Ｈ）；７.５２（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，２Ｈ）；６.９３（ｔ，２Ｈ）；５.９５（ｑ，１Ｈ）；２.７６（ｂｓ，２Ｈ）；２.５６−２.２０（ｍ，６Ｈ）；２.６５（ｓ，２Ｈ）；２.３２（ｓ，３Ｈ）；２.１５（ｓ，３Ｈ）；１.３２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(Ｒ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例６１（１００ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７３（ｓ，１Ｈ）；７.５２（ｓ，２Ｈ）；７.２６（ｄｄ，２Ｈ）；６.９３（ｔ，２Ｈ）；５.９５（ｑ，１Ｈ）；２.７６（ｂｓ，２Ｈ）；２.５６−２.２０（ｍ，６Ｈ）；２.６５（ｓ，２Ｈ）；２.３２（ｓ，３Ｈ）；２.１５（ｓ，３Ｈ）；１.３２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６３
２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１５μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製して、白色固体として標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.９４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５６（ｓ，１Ｈ）；７.３０（ｄｄ，２Ｈ）；７.１６（ｓ，２Ｈ）；７.００（ｔ，２Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；２.８０（ｂｓ，２Ｈ）；２.６５（ｓ，３Ｈ）；２.３６（ｂｓ，２Ｈ）；２.５−２.１（ｂｓ，８Ｈ）；０.８８（ｂｓ，１Ｈ）；０.５２（ｄ，２Ｈ）；０.０８（ｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５３ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびシクロプロピルカルボキシアルデヒド（１５μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５））により精製して、白色固体として標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.９４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５６（ｓ，１Ｈ）；７.３０（ｄｄ，２Ｈ）；７.１６（ｓ，２Ｈ）；７.００（ｔ，２Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；２.８０（ｂｓ，２Ｈ）；２.６５（ｓ，３Ｈ）；２.３６（ｂｓ，２Ｈ）；２.５−２.１（ｂｓ，８Ｈ）；０.８８（ｂｓ，１Ｈ）；０.５２（ｄ，２Ｈ）；０.０８（ｄ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５５３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６４
２−[４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ）中溶液に２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７μＬ）を添加した。該混合物を室温で５２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、ＡｃＯＥｔ（２×８ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を分取し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜９：１））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.７２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５２（ｓ，１Ｈ）；７.２４（ｄｄ，２Ｈ）；７.１３（ｓ，２Ｈ）；６.９５（ｔ，２Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；３.１２（ｓ，２Ｈ）；３.０６（ｓ，３Ｈ）；２.９４（ｓ，３Ｈ）；２.７２（ｓ，２Ｈ）；２.６４（ｓ，２Ｈ）；２.３６（ｂｓ，４Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.１８（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８４ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１７μＬ）中溶液に２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド（１７μＬ）を添加した。該混合物を室温で５２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を添加し、ＡｃＯＥｔ（２×８ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を分取し、乾燥させ、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜９：１））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.７２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５２（ｓ，１Ｈ）；７.２４（ｄｄ，２Ｈ）；７.１３（ｓ，２Ｈ）；６.９５（ｔ，２Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；３.１２（ｓ，２Ｈ）；３.０６（ｓ，３Ｈ）；２.９４（ｓ，３Ｈ）；２.７２（ｓ，２Ｈ）；２.６４（ｓ，２Ｈ）；２.３６（ｂｓ，４Ｈ）；２.３６（ｓ，３Ｈ）；２.１８（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５８４ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６５
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびアセトアルデヒド（１１μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：X Terra MS C18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：３分間３０％（Ｂ）、１０分の間に３０％（Ｂ）から７０％（Ｂ）へ；流速＝１７ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ）により精製した；回収した溶液を真空濃縮し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.２４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.７２（ｓ，１Ｈ）；７.３６（ｄｄ，２Ｈ）；７.２６（ｓ，２Ｈ）；７.０４（ｔ，２Ｈ）；４.２７（ｓ，２Ｈ）；２.６７（ｓ，２Ｈ）；２.４５−２.５５（ｂｍ，２Ｈ）；２.４９（ｓ，３Ｈ）；２.２３（ｑ，２Ｈ）；２.１−２.３（ｂｍ，２Ｈ）；２.３−２.０（ｂｍ，４Ｈ）；０.９６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１６（５０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）およびアセトアルデヒド（１１μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：X Terra MS C18 ５０×４.６ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ；Ｂ：ＣＨ3ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ；勾配：３分間３０％（Ｂ）、１０分の間に３０％（Ｂ）から７０％（Ｂ）へ；流速＝１７ｍＬ／分；検出：λ＝２００〜４００ｎｍ）により精製した；回収した溶液を真空濃縮し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.２４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.７２（ｓ，１Ｈ）；７.３６（ｄｄ，２Ｈ）；７.２６（ｓ，２Ｈ）；７.０４（ｔ，２Ｈ）；４.２７（ｓ，２Ｈ）；２.６７（ｓ，２Ｈ）；２.４５−２.５５（ｂｍ，２Ｈ）；２.４９（ｓ，３Ｈ）；２.２３（ｑ，２Ｈ）；２.１−２.３（ｂｍ，２Ｈ）；２.３−２.０（ｂｍ，４Ｈ）；０.９６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６６
Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体８０（２００ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水性層をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体８０（２００ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水性層をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.１５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６７
Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例６６（９０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；４０μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、０.３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２から、０.３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する７：３まで））により精製して、白色固体泡沫体として標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，２Ｈ）、７.２７（ｄｄ，２Ｈ）、６.９２（ｔ，２Ｈ）、５.９（ｑ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，３Ｈ）、２.４（ｍ，３Ｈ）、２.２５（ｂｍ，２Ｈ）、２.３（ｓ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−｛(１Ｒ)−１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例６６（９０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；４０μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、０.３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する８：２から、０.３％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する７：３まで））により精製して、白色固体泡沫体として標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.７（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｓ，２Ｈ）、７.２７（ｄｄ，２Ｈ）、６.９２（ｔ，２Ｈ）、５.９（ｑ，１Ｈ）、２.６５（ｍ，３Ｈ）、２.４（ｍ，３Ｈ）、２.２５（ｂｍ，２Ｈ）、２.３（ｓ，２Ｈ）、２.２（ｓ，３Ｈ）、２.１５（ｓ，３Ｈ）、１.７（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６８
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体８１（１６０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６：４）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体８１（１６０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を１０％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、水性層をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）および食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１１０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６：４）、Ｒｆ＝０.１２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例６９
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例６８（１０２.６ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３.６ｍｇ）を添加した。該混合物を３時間撹拌し、次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３０μＬ）およびＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３.６ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（０.５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性相をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する６：４））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（７８.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６：４）、Ｒｆ＝０.３６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５６（ｓ，１Ｈ）；７.２８−７.０４（ｍ，２Ｈ）；７.１７（ｓ，２Ｈ）；６.９９（ｔ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.８１−１.６８（ｂｍ，１２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例６８（１０２.６ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３.６ｍｇ）を添加した。該混合物を３時間撹拌し、次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３０μＬ）およびＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３.６ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、該混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（０.５ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空蒸発させた。残留物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、水性相をＡｃＯＥｔ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２、次いで、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有する６：４））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（７８.７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６：４）、Ｒｆ＝０.３６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５６（ｓ，１Ｈ）；７.２８−７.０４（ｍ，２Ｈ）；７.１７（ｓ，２Ｈ）；６.９９（ｔ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.８１−１.６８（ｂｍ，１２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７０
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド ・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例３２の化合物（２６１ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；５６０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタン（５×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.６５−８.５５（ｂｍ，２Ｈ）；７.７２（ｓ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，２Ｈ）；７.２４（ｓ，２Ｈ）；５.６０（ｑ，１Ｈ）；３.２２（ｂｍ，２Ｈ）；２.８８（ｂｍ，２Ｈ）；２.７８（ｄ，１Ｈ）；２.７３（ｄ，１Ｈ）；２.２−２.４（ｂｍ，４Ｈ）；２.２１（ｓ，３Ｈ）；１.２１（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド ・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例３２の化合物（２６１ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；５６０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタン（５×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（１３５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）８.６５−８.５５（ｂｍ，２Ｈ）；７.７２（ｓ，１Ｈ）；７.４３（ｄｄ，２Ｈ）；７.２４（ｓ，２Ｈ）；５.６０（ｑ，１Ｈ）；３.２２（ｂｍ，２Ｈ）；２.８８（ｂｍ，２Ｈ）；２.７８（ｄ，１Ｈ）；２.７３（ｄ，１Ｈ）；２.２−２.４（ｂｍ，４Ｈ）；２.２１（ｓ，３Ｈ）；１.２１（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例７１
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体８４（５４ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した。ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに有機層を通し、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）８.０２（ｓ，１Ｈ）；７.５６（ｓ，１Ｈ）；７.４６（ｓ，１Ｈ）；７.３５（ｄｄ，２Ｈ）；７.０５（ｔ，２Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；６.０−５.０（ｖｂｓ，１Ｈ）；３.０（ｔ，２Ｈ）；２.８（ｔ，２Ｈ）；２.６（ｓ，２Ｈ）；２.４（ｍ，５Ｈ）；２.１（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６３４.９６（Ｃ＝Ｏ）、２２３２.２８（Ｃ≡Ｎ）。
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体８４（５４ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加した。ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに有機層を通し、真空濃縮し、残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色泡沫体として標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）８.０２（ｓ，１Ｈ）；７.５６（ｓ，１Ｈ）；７.４６（ｓ，１Ｈ）；７.３５（ｄｄ，２Ｈ）；７.０５（ｔ，２Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；６.０−５.０（ｖｂｓ，１Ｈ）；３.０（ｔ，２Ｈ）；２.８（ｔ，２Ｈ）；２.６（ｓ，２Ｈ）；２.４（ｍ，５Ｈ）；２.１（ｍ，２Ｈ）。
ＩＲ（ヌジョール、ｃｍ-1）：１６３４.９６（Ｃ＝Ｏ）、２２３２.２８（Ｃ≡Ｎ）。
実施例７２
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例７１（３１ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３.８ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、５０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびＤＣＭで希釈し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに有機層を通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色固体として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）８.０４（ｓ，１Ｈ）；７.５８（ｓ，１Ｈ）；７.４８（ｓ，１Ｈ）；７.３６（ｄｄ，２Ｈ）；７.０４（ｄｄ，２Ｈ）；４.３１（ｓ，２Ｈ）；２.６８（ｓ，２Ｈ）；２.５１（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.６（ｂｍ，２Ｈ）；２.０−２.３（ｂｍ，２Ｈ）；２.０−２.３（ｂｍ，４Ｈ）；２.１１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例７１（３１ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（３.８ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、５０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和溶液およびＤＣＭで希釈し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに有機層を通し、真空濃縮した。残留物をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨを添加、ＭｅＯＨ中０.２５Ｍ ＮＨ3で溶離）により精製して、白色固体として標記化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）８.０４（ｓ，１Ｈ）；７.５８（ｓ，１Ｈ）；７.４８（ｓ，１Ｈ）；７.３６（ｄｄ，２Ｈ）；７.０４（ｄｄ，２Ｈ）；４.３１（ｓ，２Ｈ）；２.６８（ｓ，２Ｈ）；２.５１（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.６（ｂｍ，２Ｈ）；２.０−２.３（ｂｍ，２Ｈ）；２.０−２.３（ｂｍ，４Ｈ）；２.１１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５８ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７３
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体８７（２７０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで１０％水酸化カリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体８７（２７０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで１０％水酸化カリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７４
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例７３（２０５ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（７.５ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、１１０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.７−７.４（ｍ，５Ｈ）；７.１５（ｓ，２Ｈ）；４.１９（ｓ，２Ｈ）；２.７３（ｓ，２Ｈ）；２.５２（ｂｍ，２Ｈ）；２.０６（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.０（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例７３（２０５ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（７.５ｍＬ）および水中ホルムアルデヒド（３７％ｗ／ｗ、１１０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.７−７.４（ｍ，５Ｈ）；７.１５（ｓ，２Ｈ）；４.１９（ｓ，２Ｈ）；２.７３（ｓ，２Ｈ）；２.５２（ｂｍ，２Ｈ）；２.０６（ｓ，３Ｈ）；２.５−２.０（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５６３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７５
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体９０（２６２ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで１０％水酸化カリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体９０（２６２ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝９になるまで１０％水酸化カリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５０９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７６
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジメチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例７５（２１５ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（８.５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９４μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７９ｍｇ）を添加した。該混合物を２４時間撹拌し、次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３１μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を添加した。該混合物を２３℃で５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、ガラス質の固体として標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５１（ｓ，１Ｈ）；７.１７（ｓ，２Ｈ）；７.２−６.９（ｍ，３Ｈ）；４.２４（ｓ，２Ｈ）；２.５８（ｓ，３Ｈ）；２.６５−２.０（ｍ，１９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジメチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例７５（２１５ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（８.５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；９４μＬ）を添加した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７９ｍｇ）を添加した。該混合物を２４時間撹拌し、次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３１μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を添加した。該混合物を２３℃で５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、ガラス質の固体として標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５１（ｓ，１Ｈ）；７.１７（ｓ，２Ｈ）；７.２−６.９（ｍ，３Ｈ）；４.２４（ｓ，２Ｈ）；２.５８（ｓ，３Ｈ）；２.６５−２.０（ｍ，１９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７７
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体９３（１３５ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４６。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体９３（１３５ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４６。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４２３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７８
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例７７（１１６ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、７８μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４４（ｓ，１Ｈ）；７.２８（ｑ，１Ｈ）；７.１７−７.１２（ｍ，２Ｈ）；７.００−６.９７（ｓ，２Ｈ）；７.００−６.９７（ｍ，１Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.７−２.０（ｍ，８Ｈ）；２.２（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｓ，２Ｈ）；１.２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例７７（１１６ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、７８μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６１（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４４（ｓ，１Ｈ）；７.２８（ｑ，１Ｈ）；７.１７−７.１２（ｍ，２Ｈ）；７.００−６.９７（ｓ，２Ｈ）；７.００−６.９７（ｍ，１Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.７−２.０（ｍ，８Ｈ）；２.２（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｓ，２Ｈ）；１.２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例７９
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例７８（６９ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１.５ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１７４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例７８（６９ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１.５ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１７４μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例８０
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体９６（１０５ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３４。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体９６（１０５ｍｇ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１.５ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（８４ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３４。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８１
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例８０（８４ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.７２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４４（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｍ，１Ｈ）；７.２７（ｑ，１Ｈ）；７.１６（ｍ，１Ｈ）；６.９８（ｓ，２Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.７−２.０（ｍ，８Ｈ）；２.２（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｓ，２Ｈ）；１.２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例８０（８４ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、６０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜１：１））により精製して、白色固体として標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.７２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）７.４４（ｓ，１Ｈ）；７.３７（ｍ，１Ｈ）；７.２７（ｑ，１Ｈ）；７.１６（ｍ，１Ｈ）；６.９８（ｓ，２Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.７−２.０（ｍ，８Ｈ）；２.２（ｓ，３Ｈ）；２.１（ｓ，２Ｈ）；１.２（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８２
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例８１（４５ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１.２ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１１０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例８１（４５ｍｇ）を無水Ｅｔ2Ｏ（１.２ｍＬ）に溶解し、０℃で窒素雰囲気下にて塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１１０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ペンタン（２×１ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（４３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例８３
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体９７（１９７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体９７（１９７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１８３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８４
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例８３（１８３ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；５１μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例８３（１８３ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；５１μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０９ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８５
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例８４の化合物（１５３ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；３１０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.９４／９.７９（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.５３−７.２５（ｍ，３Ｈ）；７.１９（２ｓ，２Ｈ）；５,５６（ｑ，１Ｈ）；３.４−１.８（ｍ，１０Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.３１（ｓ，３Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例８４の化合物（１５３ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；３１０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１５３ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.９４／９.７９（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.５３−７.２５（ｍ，３Ｈ）；７.１９（２ｓ，２Ｈ）；５,５６（ｑ，１Ｈ）；３.４−１.８（ｍ，１０Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.３１（ｓ，３Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例８６
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体９８（１８８ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１７２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体９８（１８８ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１７２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８７
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例８６（１７２ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；５１μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー２）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例８６（１７２ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；５１μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４４（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例８８
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー２）
実施例８７の化合物（１４２ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２９０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.８４／９.６９（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.５３−７.２５（ｍ，３Ｈ）；７.１９（２ｓ，２Ｈ）；５,５６（ｑ，１Ｈ）；３.３５−１.８５（ｍ，１０Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.３１（ｓ，３Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー２）
実施例８７の化合物（１４２ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２９０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１４２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.８４／９.６９（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.５３−７.２５（ｍ，３Ｈ）；７.１９（２ｓ，２Ｈ）；５,５６（ｑ，１Ｈ）；３.３５−１.８５（ｍ，１０Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.３１（ｓ，３Ｈ）；１.１８（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４５ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例８９
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体９９（２１７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体９９（２１７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（２００ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９０
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例８９（２００ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；６０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例８９（２００ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；６０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２４ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.４６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９１
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例９０の化合物（１５２ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；３１０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.７９／９.６９（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.５３−７.０６（ｍ，４Ｈ）；７.１９（ｂｓ，２Ｈ）；５,５６（ｑ，１Ｈ）；３.５−１.８（ｍ，１０Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例９０の化合物（１５２ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；３１０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.７９／９.６９（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.５３−７.０６（ｍ，４Ｈ）；７.１９（ｂｓ，２Ｈ）；５,５６（ｑ，１Ｈ）；３.５−１.８（ｍ，１０Ｈ）；２.６２（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例９２
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体１０２（１６０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.８ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体１０２（１６０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.８ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１３９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９３
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例９２（１３９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；４０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例９２（１３９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；４０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.３８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９４
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例９３の化合物（１２５ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２６０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.８０／９.７１（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.４−７.０（ｍ，３Ｈ）；７.２０（２ｓ，２Ｈ）；５,５７（ｑ，１Ｈ）；３.４−１.７（ｍ，１０Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.１９（ｓ，６Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４１ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例９３の化合物（１２５ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２６０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.８０／９.７１（２ｂｓ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.４−７.０（ｍ，３Ｈ）；７.２０（２ｓ，２Ｈ）；５,５７（ｑ，１Ｈ）；３.４−１.７（ｍ，１０Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.１９（ｓ，６Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４１ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例９５
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体１０５（１４７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.７ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１２９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２９ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃で冷却した中間体１０５（１４７ｍｇ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.７ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃にてｐＨ＝１０になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液で処理した。水性層をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空濃縮して、無色の油状物として標記化合物（１２９ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０７（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９６
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例９５（１２９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３６μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。アセトニトリルを真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４３ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例９５（１２９ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（４ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３６μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（８ｍＬ）でクエンチした。アセトニトリルを真空蒸発させ、水性相をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.５０（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９７
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例９６の化合物（１２０ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２５０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.６４（ｂｍ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.４６−７.３１（ｍ，４Ｈ）；７.１９（ｓ，２Ｈ）；５,５５（ｑ，１Ｈ）；３.５−１.７（ｍ，１０Ｈ）；２.６４（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例９６の化合物（１２０ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；２５０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、窒素流下にてＥｔ2Ｏを蒸発させ、ペンタン（３×４ｍＬ）を用いて残留物をトリチュレートし、濾過して、白色固体として標記化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.６４（ｂｍ，１Ｈ）；７.６９（ｓ，１Ｈ）；７.４６−７.３１（ｍ，４Ｈ）；７.１９（ｓ，２Ｈ）；５,５５（ｑ，１Ｈ）；３.５−１.７（ｍ，１０Ｈ）；２.６４（ｓ，３Ｈ）；２.２９（ｓ，３Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５４３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例９８
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１)
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１０６（１００ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.３ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.２９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３９ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１)
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１０６（１００ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.３ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（９０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.２９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例９９
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例９８（９５ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（３.５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３３μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例９８（９５ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（３.５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３３μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７３ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.４８（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１００
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例９９の化合物（６０ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（２.６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１４６μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタン（３×３ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（６０.４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０−９.７（ｂｓ，１Ｈ）；７.４６（ｓ，１Ｈ）；７.００（ｓ，２Ｈ）；７.３０（ｍ，４Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；３.２−１.８（ｍ，１６Ｈ）；１.１７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例９９の化合物（６０ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（２.６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１４６μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタン（３×３ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（６０.４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１０.０−９.７（ｂｓ，１Ｈ）；７.４６（ｓ，１Ｈ）；７.００（ｓ，２Ｈ）；７.３０（ｍ，４Ｈ）；５.５６（ｑ，１Ｈ）；３.２−１.８（ｍ，１６Ｈ）；１.１７（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５３ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例１０１
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体１０７（１７０ｍｇ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて０℃で冷却し、ＴＦＡ（１.８ｍＬ）で処理した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１５ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体１０７（１７０ｍｇ）を無水ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて０℃で冷却し、ＴＦＡ（１.８ｍＬ）で処理した。該溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１５ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０２
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１０１（１２０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３５μＬ）を添加した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ）を添加した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３５μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ）を添加し、該混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５５（ｓ，１Ｈ）；７.３３−７.０１（ｍ，６Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；２.６４（ｓ，３Ｈ）；２.７−２.１（ｍ，８Ｈ）；２.３６（ｓ，２Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２９ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１０１（１２０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３５μＬ）を添加した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ）を添加した。該混合物を１時間撹拌し、次いで、ホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３５μＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４ｍｇ）を添加し、該混合物を室温でさらに２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、白色泡沫体として標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５５（ｓ，１Ｈ）；７.３３−７.０１（ｍ，６Ｈ）；４.３０（ｓ，２Ｈ）；２.６４（ｓ，３Ｈ）；２.７−２.１（ｍ，８Ｈ）；２.３６（ｓ，２Ｈ）；２.２５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０３
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１０８（１０３ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.３ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.２２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１０８（１０３ｍｇ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（２.３ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空濃縮して、白色固体として標記化合物（９５ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.２２（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４３７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０４
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１０３（９０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（３.５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１０３（９０ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（３.５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；３０μＬ）を添加した。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を添加した。該混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＡｃＯＥｔ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（５７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.４３（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０５
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例１０４の化合物（５７ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（２.５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１４０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタン（３×３ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.９−９.７（ｂｓ，１Ｈ）；７.４６（ｓ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；７.３５−６.８５（ｍ，３Ｈ）；５.５７（ｑ，１Ｈ）；３.０−１.７（ｍ，１６Ｈ）；１.１６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５１ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド・塩酸塩（エナンチオマー１）
実施例１０４の化合物（５７ｍｇ）を乾燥Ｅｔ2Ｏ（２.５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、塩酸（Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ；１４０μＬ）で処理した。該混合物を０℃で１.５時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、ペンタン（３×３ｍｌ）を用いて残留物をトリチュレートして、白色固体として標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）９.９−９.７（ｂｓ，１Ｈ）；７.４６（ｓ，１Ｈ）；７.０２（ｓ，２Ｈ）；７.３５−６.８５（ｍ，３Ｈ）；５.５７（ｑ，１Ｈ）；３.０−１.７（ｍ，１６Ｈ）；１.１６（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４５１ [ＭＨ−ＨＣｌ]+。
実施例１０６
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体１０９（１６７ｍｇ）を無水ＤＣＭ（７.５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて０℃で冷却し、ＴＦＡ（１.８ｍＬ）で処理した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
中間体１０９（１６７ｍｇ）を無水ＤＣＭ（７.５ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて０℃で冷却し、ＴＦＡ（１.８ｍＬ）で処理した。該溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、０℃で真空濃縮した。残留物を炭酸カリウム飽和溶液（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分取し、乾燥させ、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０７
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１０６（１２８ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；５６μＬ）を添加した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.４５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５３（ｓ，１Ｈ）；７.１４（ｓ，２Ｈ）；７.１−６.８５（ｍ，３Ｈ）；４.２５（ｓ，１Ｈ）；３.７（ｓ，１Ｈ）；２.７−２.１（ｍ，１９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
２３℃で窒素雰囲気下にて実施例１０６（１２８ｍｇ）のＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）中撹拌溶液にホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ；５６μＬ）を添加した。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥させ、真空濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜８：２））により精製して、薄黄色の泡沫体として標記化合物（８７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：１％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（７：３）、Ｒｆ＝０.４５（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５３（ｓ，１Ｈ）；７.１４（ｓ，２Ｈ）；７.１−６.８５（ｍ，３Ｈ）；４.２５（ｓ，１Ｈ）；３.７（ｓ，１Ｈ）；２.７−２.１（ｍ，１９Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０８
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１０（２７０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で一夜撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（２０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９９ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１０（２７０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で一夜撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（２０７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝４９９ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１０９
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１０８（２０７ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、１２４μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５２−６.８５（ｍ，７Ｈ）；４.２６（ｓ，２Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.６５−２.５（ｂｍ，２Ｈ）；２.３２（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.０５（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１０
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１１（２４０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で一夜撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１７ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１０８（２０７ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、１２４μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１５２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５２−６.８５（ｍ，７Ｈ）；４.２６（ｓ，２Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.６５−２.５（ｂｍ，２Ｈ）；２.３２（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.０５（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１３ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１０
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１１（２４０ｍｇ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−２０℃で一夜撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×８ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５１７ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１１
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１１０（１７０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、１１０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５２−６.９５（ｍ，６Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.６５−２.４５（ｂｍ，２Ｈ）；２.２１（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.０５（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｈ]+。
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド
窒素雰囲気下にて実施例１１０（１７０ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（８ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、１１０μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９：１〜８：２））により精製して、白色固体として標記化合物（１３２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５２−６.９５（ｍ，６Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；２.６０（ｓ，３Ｈ）；２.６５−２.４５（ｂｍ，２Ｈ）；２.２１（ｓ，３Ｈ）；２.４−２.０５（ｍ，８Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３１ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１２
２−[４−(４−シアノフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１６（１７ｍｇ）のＤＣＭ（１.２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２０ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(４−シアノフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて予め０℃に冷却した中間体１１６（１７ｍｇ）のＤＣＭ（１.２ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０.３ｍＬ）を添加した。得られた溶液をこれらの条件下にて２時間撹拌し、次いで、ｐＨ＝１２になるまで１０％水酸化ナトリウム溶液を添加した。水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮して、白色泡沫体として標記化合物（１１６ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.０９（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５２０ [Ｍ＋Ｈ]+。
実施例１１３
２−[４−(４−シアノフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例１１２（１３ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、８μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５７（ｄ，２Ｈ）；７.４８（ｓ，１Ｈ）；７.４２（ｄ，２Ｈ）；７.０５（ｓ，２Ｈ）；５.７３（ｑ，１Ｈ）；２.６４（ｄ，１Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.５９（ｄ，１Ｈ）；２.６５−２.５（ｂｍ，２Ｈ）；２.１８（ｓ，３Ｈ）；２.３５−２.０５（ｂｍ，６Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３４ [Ｍ＋Ｈ]+。
２−[４−(４−シアノフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド（エナンチオマー１）
窒素雰囲気下にて実施例１１２（１３ｍｇ）の無水ＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｗ、８μＬ）中溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ）を添加した。該混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を真空除去し、残留物を５％炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出し、ポリプロピレンフリットを有する相分離用カートリッジに通し、真空濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５：５〜７：３））により精製して、白色固体として標記化合物（７ｍｇ）を得た。
Ｔ.ｌ.ｃ.：０.５％の濃ＮＨ4ＯＨを含有するＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８：２）、Ｒｆ＝０.６（ニンヒドリンを用いて検出）。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ（ｐｐｍ）７.５７（ｄ，２Ｈ）；７.４８（ｓ，１Ｈ）；７.４２（ｄ，２Ｈ）；７.０５（ｓ，２Ｈ）；５.７３（ｑ，１Ｈ）；２.６４（ｄ，１Ｈ）；２.６１（ｓ，３Ｈ）；２.５９（ｄ，１Ｈ）；２.６５−２.５（ｂｍ，２Ｈ）；２.１８（ｓ，３Ｈ）；２.３５−２.０５（ｂｍ，６Ｈ）；１.１５（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ／＋）：ｍ／ｚ＝５３４ [Ｍ＋Ｈ]+。
製薬例
Ａ．カプセル剤／錠剤
活性成分 ２５.０ｍｇ
ＰＶＰ ２.５ｍｇ
微結晶性セルロース １９８.５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.５ｍｇ
活性成分を他の賦形剤とブレンドする。該ブレンドを使用してゼラチンカプセルに充填するか、または、適当なパンチを使用して打錠して錠剤を成形することができる。慣用技法およびコーティング剤を使用して錠剤をコーティングすることができる。
Ａ．カプセル剤／錠剤
活性成分 ２５.０ｍｇ
ＰＶＰ ２.５ｍｇ
微結晶性セルロース １９８.５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ２.５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.５ｍｇ
活性成分を他の賦形剤とブレンドする。該ブレンドを使用してゼラチンカプセルに充填するか、または、適当なパンチを使用して打錠して錠剤を成形することができる。慣用技法およびコーティング剤を使用して錠剤をコーティングすることができる。
Ｂ．錠剤
活性成分 ２５.０ｍｇ
微結晶性セルロース ２６４.０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １０.０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.０ｍｇ
活性成分を微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドする。次いで、該ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加する。このようにして得られた混合物を、適当なパンチを使用して打錠することができ、慣用的な技法およびコーティング剤を使用して該錠剤をコーティングすることができる。
活性成分 ２５.０ｍｇ
微結晶性セルロース ２６４.０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム １０.０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １.０ｍｇ
活性成分を微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムとブレンドする。次いで、該ブレンドにステアリン酸マグネシウムを添加する。このようにして得られた混合物を、適当なパンチを使用して打錠することができ、慣用的な技法およびコーティング剤を使用して該錠剤をコーティングすることができる。
Ｃ．輸液剤
活性成分 ２〜５０ｍｇ／ｍｌ
輸液剤に適したバッファー溶液ｐＨ４.５ 適量加えて全量を１００ｍｌにする
（例えば、ＮａＣｌ ０.９％または５％ブドウ糖中クエン酸ナトリウム）
該製剤をガラスバイアルまたはプラスチックバッグに充填する。
活性成分 ２〜５０ｍｇ／ｍｌ
輸液剤に適したバッファー溶液ｐＨ４.５ 適量加えて全量を１００ｍｌにする
（例えば、ＮａＣｌ ０.９％または５％ブドウ糖中クエン酸ナトリウム）
該製剤をガラスバイアルまたはプラスチックバッグに充填する。
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜内で発現された組換え型ヒトＮＫ1受容体から[3Ｈ]−サブスタンスＰ（ＳＰ）を排除してこれに置き換わる化合物の能力によりインビトロで測定を行うＮＫ1受容体結合親和性法を使用して、ＮＫ1受容体に対する本発明化合物の親和性を測定した。親和性の値は、置換リガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）として表される。
本発明の代表的な化合物についての少なくとも２つの測定値の平均値として得たｐＫｉ値は９.７９〜６.５２の範囲内である。
本発明の代表的な化合物についての少なくとも２つの測定値の平均値として得たｐＫｉ値は９.７９〜６.５２の範囲内である。
ｈＳＥＲＴ結合親和性法を使用し、ヒト胎児由来腎臓ＨＥＫ２９３細胞膜内で発現された組換え型ヒトセロトニン輸送体から[3Ｈ]−イミプラミンを排除してこれに置き換わる化合物の能力をインビトロで測定して、セロトニン輸送体に対する本発明の化合物の親和性を測定した。親和性の値は、置換リガンドの阻害定数（Ｋｉ）の負の対数（ｐＫｉ）として表される。
本発明の代表的な化合物についての少なくとも２つの測定値の平均値として得たｐＫｉ値は９.５０〜６.８９の範囲内である。
本発明の代表的な化合物についての少なくとも２つの測定値の平均値として得たｐＫｉ値は９.５０〜６.８９の範囲内である。
ｈＳＥＲＴ取り込み親和性法を使用し、ｈＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞における[3Ｈ]５ＨＴの取り込みを阻害する化合物の能力を測定して、ヒトセロトニン輸送体での本発明の化合物の阻害活性を測定した。データをデジタル処理してアンタゴニストのｐＩＣ５０値を得た。本発明の代表的な化合物についての少なくとも２つの測定値の平均値として得たこのｐＩＣ５０値は８.５０〜４.８０の範囲内である。
ｒＳＥＲＴ取り込み親和性法を使用し、ｒＳＥＲＴ−ＬＬＣＰＫ細胞における[3Ｈ]５ＨＴの取り込みを阻害する化合物の能力を測定して、ラットセロトニン輸送体での本発明の化合物の阻害活性を測定した。データをデジタル処理してアンタゴニストのｐＩＣ５０値を得た。本発明の代表的な化合物についての少なくとも２つの測定値の平均値として得たこのｐＩＣ５０値は７.５０〜５.３０の範囲内である。
本発明の特に好ましい化合物は、８よりも高いＮＫ１受容体結合親和性（ｐＫｉ）を示し、７よりも高いｈＳＥＲＴでの阻害活性（ｐＩＣ５０）を示した。
Claims (14)
- 式（Ｉ）：
Ｒは、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、シアノ、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシを表し；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ3-7シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、またはハロゲン、シアノもしくはＣ1-4アルコキシによって置換されていてもよいＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ2は、水素またはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、シアノ、Ｃ1-4アルキルを表すか、または、Ｒ3はＲ4と一緒になってＣ3-7シクロアルキルを表し；
Ｒ5は、トリフルオロメチル、Ｓ(Ｏ)tＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたはシアノを表し；
Ｒ6は、水素または(ＣＨ2)rＲ7を表し；
Ｒ7は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、ＮＨ(Ｃ1-4アルキルＯＣ1-4アルコキシ)、ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)、Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8、ＮＲ8Ｃ(Ｏ)５Ｒ9またはＣ(Ｏ)ＮＲ9Ｒ8を表し；
Ｒ9およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはＣ3-7シクロアルキルを表し；
ｍは、０、または１〜４の整数を表し；
ｎは、１または２を表し；
ｐは、０、または１〜３の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；
ｒは、１〜４の整数であり；
ｔは、０、１または２である；
ただし、ｍが０であり、ｐが２であり、ｑ、ｒおよびｎが１を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ7は水素であり、Ｒが塩素である場合、Ｒ5はヨウ素以外である］
で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩および溶媒和物。 - Ｒがハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣ1-4アルキル（例えば、メチル）基であり、ｐが０、または１〜２の整数である、請求項１記載の化合物。
- Ｒ5がトリフルオロメチル、シアノ、メチルまたはハロゲンであり、ｑが１〜２の整数である、請求項１または２記載の化合物。
- Ｒ6が水素または(ＣＨ2)rＲ7であり、ここで、ｒが１または２であり、Ｒ7が水素、シクロプロピル、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ1-4アルキル)2、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ1-4アルキル)またはＣ1-4アルコキシである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
- ＲがＣ1-4アルキル、ハロゲン（すなわち、塩素またはフッ素）、トリフルオロメチルまたはシアノであり；Ｒ1が水素、メチル、エチルまたはハロゲン（例えば、フッ素）であり、Ｒ2がメチルまたは水素であり、Ｒ3およびＲ4が独立して水素またはメチルであり、Ｒ5がトリフルオロメチル、シアノ、メチル、塩素、臭素またはフッ素であり、Ｒ6が水素、メチル、エチル、メチルシクロプロピル、(ＣＨ2)2ＯＣＨ3またはＣＨ2Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＣＨ3)2であり、ｐが０、または１〜２の整数であり、ｍが０または１であり、ｎが１または２であり、ｑが１または２である、請求項１〜４いずれか１項記載の化合物。
- ｍが１である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
- Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド；
４−(４−クロロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−メチルアミド；
４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−カルボン酸(３,５−ジクロロ−ベンジル)−メチルアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル)−ベンジル−２−[(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジクロロベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル)−２−[３−フルオロ−４−(４−フルオロ−２−メチル−フェニル)−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−[４−(４−フルオロフェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモベンジル)−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(４−フェニル−１−メチル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−｛４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−[２−(メチルオキシ)エチル]−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−[１−メチル−４−(２−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジクロロフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]メチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)−１−メチルエチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
２−[１−(シクロプロピルメチル)−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−｛２−[[(３,５−ジブロモフェニル)メチル](メチル)アミノ]−２−オキソエチル｝−４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペリジニル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[１−エチル−４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−｛１−[３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル｝−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３−ブロモ−５−シアノフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチル−２−｛１−メチル−４−[３−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−ピペリジニル｝アセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジメチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(３−クロロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロフェニル)エチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(４−フルオロ−３−メチルフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３−フルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
Ｎ−[(３,５−ジブロモフェニル)メチル]−２−[４−(３,４−ジフルオロフェニル)−１−メチル−４−ピペリジニル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−[４−(４−シアノフェニル)−４−ピペリジニル]−Ｎ−[１−(３,５−ジブロモフェニル)エチル]−Ｎ−メチルアセトアミド；
そのジアステレオ異性体またはエナンチオマーおよびその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）
から選択される化合物。 - [Ｎ−(３,５−ジブロモ−ベンジル)−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(Ｓ)−１−(３,５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
Ｎ−[１−(３,５−ジブロモ−フェニル)−エチル]−２−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
Ｎ−[１−(３,５−ジクロロ−フェニル)−エチル]−２−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メチル−ピペリジン−４−イル]−Ｎ−メチル−アセトアミド（エナンチオマー１)；
およびその医薬上許容される塩（例えば、塩酸塩）
から選択される化合物。 - Ｒ6が窒素保護基または(ＣＨ2)rＲ7である式（ＩＩ）で示されるカルボン酸の活性誘導体をアミン（ＩＩＩ）と反応させること：
- 治療に用いるための請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
- タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）により媒介される状態および／またはセロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害により媒介される状態の治療に用いるための医薬の製造における請求項１〜８いずれか１項記載の化合物の使用。
- タキキニン（サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含）により媒介される状態および／またはセロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害により媒介される状態の治療における請求項１〜８いずれか１項記載の化合物の使用。
- 請求項１〜８いずれか１項記載の化合物および１種類またはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- ヒトを包含する哺乳動物の治療方法、特に、サブスタンスＰおよび他のニューロキニンを包含するタキキニンにより媒介される状態および／またはセロトニン再取り込み輸送体タンパク質の選択的阻害により媒介される状態の治療方法であって、請求項１〜８いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む、方法。
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