FR2755133A1 - Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

L'invention a pour objet des composés de formule (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - m est deux ou trois; - n est un, deux, trois ou quatre; - Ar1 représente un groupe choisi parmi les phényle; thiényle; benzothiényle; naphtyle; indolyle; imidazolyle; pyridyle; lesdits groupes étant éventuellement substitués ou Ar1 représente un biphényle; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di-, ou tricyclique éventuellement substitué; - B représente un hétérocycle azoté et leurs sels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates. Application: médicaments utiles pour le traitement de toute pathologie centrale ou périphérique dans laquelle la neurokinine B et le récepteur NK3 interviennent dans les régulations interneuronales.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'amides cycliques diversement substitués antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain, leur utilisation pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de maladies psychiatriques, de maladies d'origine psychosomatique, de l'hypertension et d'une manière générale de toute pathologie centrale ou périphérique dans laquelle la neurokinine B et le récepteur NK3 interviennent dans les régulations interneuronales, un procédé pour leur obtention et les compositions pharmaceutiques en contenant en tant que principe actif.

Par maladie d'origine psychosomatique, on désigne, des maladies ayant leur origine dans le système nerveux central (SNC) et des conséquences pathologiques au niveau périphérique.

Dans les demières années, de nombreux travaux de recherche ont été effectués sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuées à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux périphérique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2, NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKB), celui des récepteurs NK3.

Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis en évidence chez différentes espèces.

Ainsi, les récepteurs NK3 ont été identifiés chez le cobaye, le rat, le singe (Br. J.

Pharmacol., 1990, 99, 767-773 ; Neurochem. Int., 1991, X, 149-165); ils ont également été mis en évidence chez l'homme (FEBS Letters, 1992, 2 (1), 90-95).

Une revue de C.A. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes et expose les études pharmacologiques et les applications en thérapeutique humaine (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 1993,1123-93).

Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35 2591-2600), RP68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88. 10208-10212), SR 140333 (Curr. J.

Pharmacol., 1993, 250, 403-413).

Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a été décrit en détail (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).

En ce qui concerne le récepteur NK3 humain, un antagoniste sélectif non peptidique, le chlorhydrate de (+)-N-[1-[3-[1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl) pipérid-3-yl]propyl]-4-phénylpipérid-4-yl]-N-méthylacétamide ou SR 142801 A a été décrit (EP-A-673928 ; Peptides and their antagonists in tissue injury, Montreal,
Canada, 1994, July 31-August 3. Canadian J. Physiol. Pharmacol., 1994, 72 (suppl. 2), 25, Abst. III. 0. 9. ; Life Sci., 1994, 56 (1), 27-32 ; British Pharmacol. Society,
Canterburry, 1995, April 6-8 ; Eur. J. Pharmacol., 1995, a (1), 17-25 ; zist. Eur.

Congress Pharmacol., Milan, 1995, June 16-19).

Les demandes de brevet EP 512901 et EP 723959 décrivent, des antagonistes des neurokinines, plus particulièrement des antagonistes du récepteur NK1.

La demande de brevet EP 708101 concerne des composés de formule:

dans laquelle notamment: - A ensemble avec les atomes de carbone auxquels il est lié constituent un phényle,
un pyridyle ou un naphtyle.

Ces composés sont des antagonistes du récepteur NKî.

La demande de brevet WO 96/06094 concerne des composés de formule:

dans laquelle notamment: - G1 et G2 représentent un groupe -CH2-; - G3 représente un groupe -CO-, - aestîou2; - bestOou 1; - c est 0 ou 1 ; - dest20u3; - Re est l'hydrogène et Rf est choisi parmi les radicaux benzothiazole-2-carbonyle,
hydroxydiphénylméthyle, benzhydryle, benzimidazole-2-carbonyle,
benzimidazol-2-yle, éventuellement substitués; - ou bien Re est un hydroxy et Rf est choisi pami les radicaux benzothiazol-2-yle ou
benzimidazol-2-yle, éventuellement substitué; - ou bien Re et Rf ensemble constituent un radical benzhydrylidène éventuellement
substitué.

Ces composés sont des antagonistes à la fois du récepteur H1 et du récepteur NK1.

Le brevet US 5 434 158 concerne des amides linéaires de formule:

dans laquelle notamment: - Rg représente l'hydrogène, un méthanesulfonyle, un formyle, un acétyle, un N
méthylcarbamoyle ou un méthyle.

Ces composés sont des antagonistes du récepteur NK3.

On a maintenant trouvé de nouveaux dérivés d'amides cycliques diversement substitués qui possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes en tant qu antagonistes du récepteur NK3 humain.

De plus, on a trouvé que ces nouveaux dérivés d'amides cycliques diversement substitués présentent une très forte affinité pour le récepteur NK3 humain et une grande spécificité pour ledit récepteur contrairement aux composés de formules 1 et 2. Ces composés peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de maladies psychiatriques ou d'origine psychosomatique et de toutes maladies centrales ou périphériques dans lesquelles la neurokinine B et le récepteur
NK3 interviennent dans les régulations interneuronales.

Par très forte affinité pour le récepteur NK3 humain on entend une affinité caractérisée par une constante d'inhibition Ki généralement inférieure à 5.10-9M.

Dans les études de fixation d'un ligand, la constante d'inhibition Ki est définie par la relation de Cheng-Prusoff (in Receptor Binding in Drug Research, eds. R.A.

O'BRIEN. Marcel Dekker, New York, 1986):

[Lj : concentration du ligand,
Kd : constante de dissociation du ligand,
IC50 : concentration qui inhibe 50 % de la fixation du ligand.

Par grande spécificité pour le récepteur NK3 humain, on entend que la constante d'inhibition (Ki) pour le récepteur NK3 humain est généralement au moins 100 fois inférieure à la constante d'inhibition (Ki) pour le récepteur NK2 ou à celle pour le récepteur NK1 de différentes espèces.

Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés de formule:

dans laquelle: - m est deux ou trois; - n est un, deux, trois ou quatre; - Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant
identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome
d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ;
un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un indolyle non
substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non
substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou
substitué par un atome d'halogène ; un biphényle; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di-, ou tricyclique
éventuellement substitué; - représente:
-i-soit un groupe B1 de formule:

dans lequel: - est zéro ou un; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un méthylènedioxy, lesdits
substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un
pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle;
X2 représente un groupe choisi parmi:
(1) -(CH2)p-NR1COR2;
(2) -(CH2)p-NRlCONR3R4;
(3) -(CH2)p-CONR3R4;
dans lesquels: - est zéro ou un;
R1 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;
R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle; un (C-C7)cycloalkyle non
substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle; un
vinyle ; un pyridyle; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle;
R3 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; R4 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle ; un (C3
C7)cycloalkylméthyle ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un phényle ; un (C1
C7)alkyle substitué par un hydroxy, un (C1-C3)alcoxy, un phényle, un carboxy, un
(C1-C3)alcoxycarbonyle ou un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou
deux (C1-C7)alkyles; - ou bien R3 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine non substituée ou substituée
en position 4 par un (C1-C4)alkyle;
-ii- soit un groupe B2 de formule:

dans lequel: - Rg, R6 et R7 représentent chacun independamment un hydrogène ; un halogène un
(C1-C7)alkyle ; un (C1-q)alcoxy; un hydroxy ; un trifluorométhyle ; un nitro
un cyano; - R8 représente un groupe choisi parmi:
(1) un hydrogène;
(2) un (C1-C7)alkyle;
(3) un formyle;
(4) un groupe (C1-C7)alkylcarbonyle;
(5) un groupe (C3-C7)cycloalkylcarbonyle;
(6) un groupe (C1-C7)alcoxycarbonyle;
(7) un groupe benzyloxycarbonyle;
(8) un groupe (C1-C7)alkylsulfonyle;
(9) un groupe -CONR9R10 .

dans lequel: - Rg et R10 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1
C7)alkyle; - ou bien Rg et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée ou substituée en
position 4 par un (C1-C4)alkyle; ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates.

Les composés de formule (I) selon l'invention comprennent aussi bien les isomères optiquement purs que les racémiques.

On peut former des sels des composés de formule (I). Ces sels comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2 sulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate, le benzènesulfonate, le paratoluènesulfonate.

Dans la présente description les groupes alkyles ou alcoxy sont droits ou ramifiés; par atome d'halogène on entend un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode.

Plus particulièrement, le radical Z peut être un groupe phényle, qui peut être non substitué ou éventuellement contenir un ou plusieurs substituants.

Lorsque Z est un groupe phényle, celui-ci peut être mono substitué ou disubstitué notamment en position 2,4 mais aussi par exemple en position 2,3 ou 4,5 ou 3,4 ou 3,5; il peut aussi être trisubstitué, notamment en position 2,4,6 mais aussi par exemple en 2,3,4 ou 2,3,5 ou 2,4,5 ou 3,4,5 ; tétrasubstitué, par exemple en 2,3,4,5 ; ou pentasubstitué. Les substituants du groupe phényle peuvent être : un atome d'halogène; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1
C4)alkyle; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1-C10)alkyle ; un (C3
Cg)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-ClO)alcoxy ; un (C3-C8)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle; un mercapto ; un (C1-Cl0)alkylthio ; un formyloxy ; un (C1-Cg)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (C1 -C6) alkylcarbonylamino; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin-1-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents.

Le radical Z peut également représenter un groupe aromatique bicyclique tel que le 1- ou 2-naphtyle ; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indényle, dont une ou plusieurs liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants tels que : le groupe alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, oxo, alkylcarbonylamino et alcoxycarbonyle, thioalkyle, halogène, alcoxy, trifluorométhyle, dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.

Le radical Z peut être aussi un groupe pyridyle, thiadiazolyle, indolyle, indazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzotriazolyle, benzofurannyle, benzothiényle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzoxazinyle, benzodioxinyle, isoxazolyle, benzopyrannyle, thiazolyle, thiényle, furyle, pyrannyle, chroményle, isobenzofurannyle, pyrrolyle, pyrazolyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, indolizinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, acridinyle, isothiazolyle, isochromannyle, chromannyle, carboxyaryle, dont une ou plusieurs doubles liaisons peuvent être hydrogénées, lesdits groupes pouvant être non substitués ou contenir éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les alkyle, phényle, cyano, hydroxyalkyle, hydroxy, alkylcarbonylamino, alcoxycarbonyle, thioalkyle dans lesquels les alkyles et les alcoxy sont en C1-C4.

Dans les substituants du groupe Z = phényle, par (C1-Cl0)alkyle on entend par exemple un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle, un sec-butyle, un tert-butyle, un pentyle ou n-pentyle, un hexyle ou nhexyle, un heptyle ou un n-heptyle, un octyle ou n-octyle, un nonyle ou n-nonyle, un décyle ou un n-décyle; par (C3-Cg)cycloalkyle éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyle, un cyclohexyle, un 1-, 2-, 3- ou 4méthylcyclohexyle, un cycloheptyle ou un cyclooctyle ; par (C1-C10)alcoxy on entend par exemple un méthoxy, un éthoxy, un n-propoxy, un isopropoxy, un nbutoxy, un isobutoxy, un sec-butoxy, un tert-butoxy, un pentyloxy, un hexyloxy, un heptyloxy, un octyloxy, un nonyloxy ou un décyloxy ; par (C3-C8)cycloalkyloxy éventuellement substitué par un méthyle on entend par exemple un cyclopropyloxy, un cyclobutyloxy, un cyclopentyloxy, un 1-, 2- ou 3-méthylcyclopentyloxy, un cyclohexyloxy, un 1-, 2-, 3- ou 4-méthylcyclohexyloxy, un cycloheptyloxy ou un cyclooctyloxy ; par (C1-Cl0)alkylthio on entend par exemple un méthylthio, un éthylthio, un n-propylthio, un isopropylthio, un n-butylthio, un isobutylthio, un secbutylthio, un tert-butylthio, un pentylthio, un hexylthio, un heptylthio, un octylthio, un nonylthio ou un décylthio ; par (C1-C6)alkylcarbonyloxy on entend par exemple un acétyloxy, un propionyloxy, un butyryloxy, un valéryloxy, un caproyloxy, un heptanoyloxy ; par un (C1-C6)alkylcarbonylamino on entend par exemple un acétylamino, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un valérylamino, un caproylamino ou un heptanoylamino ; par (C1-C4)alcoxycarbonyle on entend par exemple un méthoxycarbonyle, un éthoxycarbonyle, un npropoxycarbonyle, un isopropoxycarbonyle, n-butoxycarbonyle, un isobutoxycarbonyle, un sec-butoxycarbonyle ou un tert-butoxycarbonyle ; par (C3
C7)cycloalkyloxycarbonyle on entend par exemple un cyclopropyloxycarbonyle, un cyclobutyloxycarbonyle, un cyclopentyloxycarbonyle, un cyclohexyloxycarbonyle ou un cycloheptyloxycarbonyle.

Selon la signification de B, les composés de l'invention appartiennent à l'une des familles décrites ci-après de formule (Ia) ou (lb).

La famille (Ia) est constituée des composés de formule:

dans laquelle: - m, n, Ar1, Z, x, Ar2 et X2 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de
formule (I); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels.

La famille (Ib) est constituée des composés de formule:

dans laquelle: - m, n, Ar1, Z, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus pour les composés de
formule (I); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels.

Parmi les composés de formule (I) on préfère ceux dans laquelle m = 3.

Parmi les composés de formule (I) on préfère ceux dans laquelle n = 1.

Parmi les composés de formule (I) on préfère ceux dans laquelle Arl représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi: un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-Cq)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents.

Parmi les composés de formule (I) on préfère ceux dans laquelle Z est Z' et représente: - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi
parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy ; un
nitro; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène,
un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, lesdits
substituants étant identiques ou différents; un amino non substitué ou substitué une
ou deux fois par un (C1-C4)alkyle; un benzylamino ; un carboxy ; un (C1
C10)alkyle; un (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois
par un méthyle ; un (C1-Cl0)alcoxy ; un (C3-Cg)cycloalkyloxy non substitué ou
substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1
C10)alkylthio; un formyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un
(C1-C6) alkylcarbonylamino; un benzoylamino ; un (C1-C4)alcoxycarbonyle; un
(C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou
deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux
fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin
1-yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un
trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy; - un pyridyle ; un thiényle; un furyle; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle;
un imidazolyle.

Un groupe de composés préférées selon la présente invention sont ceux de formule:

dans laquelle: - m, x, Ar2 et X2 sont tels que définis pour un composé de formule (I); - Z' est tel que défini précédemment; - Ar'i représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un
(C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant
identiques ou différents, ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels.

Parmi les composés de formule (I'a) on préfère ceux dans laquelle m = 3.

Parmi les composés de formule (I'a) on préfère ceux dans laquelle Z' représente un phényle.

Parmi les composés de formule (I'a) on préfère ceux dans laquelle Ar'1 représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle:
Parmi les composés de formule (I'a) on préfère ceux dans laquelle Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents;
Parmi les composés de formule (I'a) on préfère ceux dans laquelle X2 représente un groupe choisi parmi:
(1) -(CH2)p-NRlcoR2;
(2) -(CH2)p-NR1CONR3R4;
(3) -(CH2)p-CoNR3R4; dans lesquels: - p est zéro ou un; - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R2 représente un (C1-C7)alkyle; - R3 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un
hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la
thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine non substituée ou substituée
en position 4 par un (C1-C4)alkyle.

Un autre groupe de composés préférés selon la présente invention sont ceux de formule:

dans laquelle: - m, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis pour un composé de formule (I); - Z' est tel que défini précédemment; - Ar'1 est tel que défini pour un composé de formule (I'a); ainsi que leurs sels éventuels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels.

Parmi les composés de formule (I'b) on préfére ceux dans laquelle m = 2.

Parmi les composés de formule (I'b) on préfère ceux dans laquelle Z' représente un phényle.

Parmi les composés de formule (I'b) on préfère ceux dans laquelle Ar'1 représente un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle;
Parmi les composés de formule (I'b) on préfère ceux dans laquelle R8 représente un groupe choisi parmi:
(1) un hydrogène;
(2) un (C1-C7)alkyle;
(3) un formyle;
(4) un groupe (C1-C7)alkylcarbonyle;
(8) un groupe (C1-C7)alkylsulfonyle;
(9) un groupe -CONR9R10 dans lequel Rg et R10 sont tels que définis pour un composé de formule (I).

Les composé suivants:
la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[2-[4-phényl-4-(pyrrolidin-1- ylcarbonylamino)pipérid-1-yljéthyl]pipérid-2-one;
la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2- [1 -(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)-spiro (indoline-3,4'-pipérid- 1'-yl)]éthyljpipérid-2-one;
la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[1-(méthanesulfonyl)-spiro (indoline-3,4'-pipérid-1'-yl)]éthyl]pipérid-2-one;
la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-benzyl-4-(pyrrolidin-1ylcarbonyl amino)pipérid-1-yl]propyl]pipérid-2-one;
la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-phényl-4-(pyrrolidin-1ylcarbonyl) pipérid-1 -yl]propyl]pipérid-2-one;
la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[1-(méthanesulfonyl)- spiro(indoline-3,4'-pipérid-1 '-yl)]propyl]pipérid-2-one; sous forme de racémates ou de l'un de leurs énantiomères (+) ou (-), et leurs sels et solvates sont tout particulièrement préférés, selon la présente invention.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels, caractérisé en ce que:
1) on traite un composé de formule:

dans laquelle m, n, Arl et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I), avec un composé de formule:
W-S02-C1 (III) dans laquelle W représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:

2) on fait réagir le composé de formule (IV): - soit avec une pipéridine de formule:

dans laquelle x et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (I), et X2 représente soit X2 tel que défini pour un composé de formule (I), soit un précurseur de X2; - soit avec une pipéridine de formule:

dans laquelle Rg, R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I), et R08 représente soit R8 tel que défini pour un composé de formule (I), soit un groupe Nprotecteur;
3) et, après transformation éventuelle de X.2 en X2, ou après déprotection éventuelle de l'azote et introduction éventuelle du groupe Rg, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.

Selon une variante du procédé, dénommé procédé 2,
1') on oxyde un composé de formule (II) tel que défini précédemment pour obtenir un composé de formule:

dans laquelle m, n, Arî et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I);
2') on fait réagir le composé de formule (VII) avec un composé de formule (V) ou un composé de formule (VI) tels que définis précédemment, en présence d'un acide, puis on réduit le sel d'iminium formé intermédiairement au moyen d'un agent réducteur; 31 et, après transformation de X#2 en X2, ou
3') et, après transformation de X*2 en , où après déprotection éventuelle de l'azote et introduction éventuelle du groupe R8, on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.

La transformation de X02 en X2 s'effectue selon les méthodes connues et utilisées pour préparer les pipéridines de formule (V), telles que celles décrites dans WO 96/23787.

Par groupe précurseur de X2 on entend un groupe tel que amino, aminométhyle, carboxyle, (C1-C4)alcoxycarbonyle, carboxyméthyle ou (C1 -C4)alcoxy carbonylméthyle. L'introduction éventuelle du groupe R8 autre que l'hydrogène, après déprotection de l'azote, effectue selon les méthodes connues et utilisées pour préparer les pipéridines de formule (VI), telles que celles décrites dans WO 94/29309.

Au cours de l'une quelconque des étapes de préparation des composés de formule (I) et plus particulièrement lorsqu'on met en oeuvre des composés de formule (V), (VI) ou dans la préparation du composé intermédiaire de formule (Il), il peut être nécessaire et/ou souhaitable de protéger les groupes fonctionnels réactifs ou sensibles, tels que les groupes amine, hydroxyle, ou carboxy, présents sur l'une quelconque des molécules concernées. Cette protection peut s'effectuer en utilisant les groupes protecteurs conventionnels, tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry,
J.F.W. McOmie, Ed. Plenum Press, 1973 et dans Protective Groups in Organic
Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley et Sons, 1991. L'élimination des groupes protecteurs peut s'effectuer à une étape ultérieure opportune en utilisant les méthodes connues de l'homme de l'art et qui n'affectent pas le reste de la molécule concernée.

Ainsi, lorsque R8 représente un groupe N-protecteur, celui-ci est choisi parmi les groupes N-protecteurs classiques bien connus de l'homme de l'art, tels que, par exemple, le tert-butoxycarbonyle ou le benzyloxycarbonyle.

Dans l'étape 1) du procédé, la réaction de l'alcool de formule (H) avec un chlorure de sulfonyle de formule

Dans l'étape 2), le composé (IV) (ou lorsque m = 2 le mélange des composés (IV) et (VIII)) ainsi obtenu est mis en réaction avec un composé de formule (V) ou (VI). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le N,N-diméthylformamide, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, le toluène, l'isopropanol ou un mélange de ces solvants et en présence ou en l'absence d'une base. Lorsqu'on utilise une base, celle-ci est choisie parmi les bases organiques telles que la triéthylamine, la N,Ndiisopropyléthylamine ou la N-méthylmorpholine ou parmi les carbonates ou bicarbonates de métal alcalin tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium ou le bicarbonate de sodium. En l'absence de base, la réaction s'effectue en utilisant un excès du composé de formule (V) ou (VI) et éventuellement en présence d'un iodure de métal alcalin tel que d'iodure de potassium ou l'iodure de sodium. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 1100C.

Selon le procédé 2, à l'étape 1') on soumet un alcool de formule (II) à une oxydation pour obtenir un aldéhyde de formule (VII). La réaction d'oxydation s'effectue en utilisant par exemple le chlorure d'oxalyle, le diméthylsulfoxyde et la triéthylamine dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre -78iC et la température ambiante.

Puis à l'étape 2'), on fait réagir le composé de formule (V) ou (VI) avec un aldéhyde de formule (VII) en présence d'un acide tel que l'acide acétique, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, pour former in-situ une imine intermédiaire qui est réduite chimiquement en utilisant par exemple le cyanoborohydrure de sodium ou catalytiquement en utilisant l'hydrogène et un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou le nickel de Raney.

On obtient finalement après transformation éventuelle de X2 en X2 ou déprotection éventuelle de l'azote et introduction éventuelle du groupe Rg, les composés de formule (I) selon l'invention.

Les composés de formule (I) sont isolés sous forme de base libre ou de sel selon les techniques classiques.

Ainsi lorsque le composé de formule (I) est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec l'acide choisi dans un solvant organique.

Par traitement de la base libre, dissoute par exemple dans un éther tel que l'éther diéthylique ou dans un alcool tel que le propan-2-ol ou dans l'acétone ou dans le dichlorométhane ou dans l'acétate d'éthyle, avec une solution de l'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques classiques.

Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate, le benzènesulfonate.

A la fin de la réaction, les composés de formule (I) peuvent être isolés sous forme d'un de leurs sels, par exemple le chlorhydrate ; dans ce cas, s'il et nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique, telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium.

Les composés de formule (II) se préparent généralement selon le SCHEMA 1 ciaprès dans lequel m, n, Arl et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I).

Pr représente un groupe O-protecteur classique, bien connu de l'homme de l'art, tel que, par exemple, le tétrahydropyran-2-yle (THP), le benzoyle ou un (C1
C4)alkylcarbonyle.

SCHEMA 1

<tb> <SEP> al <SEP> ( <SEP> ICH2)2-CN
<tb> <SEP> Arl-cH2-co2cH3 <SEP> Pr{) <SEP> (CH2) <SEP> -C-Co2CH3
<tb> <SEP> (IX) <SEP> 1) <SEP> Pr+(CH2)m-Br <SEP> (X) <SEP> m
<tb> <SEP> 2) <SEP> Br CH2)2 <SEP> con <SEP> Ar
<tb> <SEP> (XI)
<tb> <SEP> bl
<tb> <SEP> / <SEP> CH2, <SEP> ~ <SEP> CH2uCH
<tb> <SEP> cH2 <SEP> CH2 <SEP> ci <SEP> cH2 <SEP> CF
<tb> <SEP> I <SEP> I
<tb> Prk}(CH2)m-C\ <SEP> oN <SEP> (CH2)n~Z <SEP> Pr4(CH2)m-C\ <SEP> NH
<tb> <SEP> IMC <SEP> oYml
<tb> <SEP> Ar <SEP> IC} <SEP> HaS(CH2)n-Z <SEP> Ar1
<tb> <SEP> O <SEP> (XIII) <SEP> O
<tb> <SEP> (XIV) <SEP> (XII)
<tb> <SEP> lorsque <SEP> m <SEP> = <SEP> 2 <SEP> et <SEP> déprotection <SEP> en <SEP> milieu <SEP> acide
<tb> <SEP> déprotection <SEP> dl <SEP> \
<tb> <SEP> I <SEP> I <SEP> (XV)
<tb> <SEP> Z-(CH,),-NH-(CH)- <SEP> C <SEP> O
<tb> <SEP> fl <SEP> Arl <SEP> ll
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> (It)
<tb>
A l'étape al du SCHEMA 1 le composé de formule (Ix) est traité par une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium, le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec le composé de formule (X). Puis, sans isoler le composé intermédiaire obtenu, on traite à nouveau ce dernier par la même base forte que ci-dessus et met en réaction le carbanion obtenu avec le 3-bromopropionitrile et obtient le composé de formule (XI). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrofurane, éther diéthylique ou 1,2-diméthoxyéthane) ou un amide (N,N-diméthylformamide) ou un hydrocarbure aromatique (toluène, xylène) et à une température comprise entre -70iC et +60'C.

Dans l'étape EL le cyanoester de formule (XI) est réduit puis cyclisé in-situ pour conduire au composé de formule (XII). La réduction s'effectue au moyen d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, dans un solvant inerte tel qu'un alcanol, méthanol par exemple, seul ou en mélange avec une solution concentrée d'ammoniaque à une température comprise entre la température ambiante et 600C et à une pression comprise entre la pression atmosphérique et 20 bars.

Dans l'étape çj, le composé de formule (XII) est alkylé par un dérivé halogéné de formule (XIW dans laquelle Hal représente un halogène, de préférence le brome, en présence d'une base telle que le tert-butylate de potassium, l'hydrure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium, pour obtenir le composé de formule (XIV). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, le N,Ndiméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde et à une température comprise entre -78-C et +800C.

Dans l'étape dl on déprotège le composé de formule (XIV) ainsi obtenu selon les méthodes connues de l'homme de l'art. Par exemple, lorsque Pr représente un groupe tétrahydropyran-2-yle, la déprotection s'effectue par hydrolyse acide en utilisant l'acide chlorhydrique dans un solvant tel que l'éther diéthylique, le méthanol ou le mélange de ces solvants, ou en utilisant le p-toluènesulfonate de pyridinium dans un solvant tel que le méthanol ou encore, en utilisant une résine Amberlyst(g) dans un solvant tel que le méthanol. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsque Pr représente un groupe benzoyle ou un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, la déprotection s'effectue par hydrolyse en milieu alcalin en utilisant par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que l'eau, le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou un mélange de ces solvants, à une tempérautre comprise entre 0-C et la température de reflux du solvant.

On obtient ainsi le composé dc formule (II) attendu.

Lorsque dans le composé de formule (XIV) m = 2, la déprotection par hydrolyse acide (par exemple acide chlorhydrique gaz dans l'éther diéthylique), dans un solvant tel que le MeOH et à la température ambiante, conduit à l'obtention du composé de formule (XV) (étape el). Le composé (XV) est transformé en composé de formule (H) par hydrolyse en milieu alcalin (hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium par exemple) puis chauffage à reflux dans le toluène (étape Q.

Préférentiellement, pour obtenir un composé de formule (II) dans laquelle m = 2, on utilisera comme groupe O-protecteur dans le SCHEMA 1, un groupe Pr = benzoyle.

De façon particulière on peut préparer un composé de formule (H) dans laquelle m = 2 selon le SCHEMA 2 ci-après dans lequel n, Ar1 et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I). Pr1 et Pr2 représentent le groupe O-protecteur Pr tel que défini ci-dessus, plus particulièrement Pr1 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu acide, Pr2 représente un groupe O-protecteur hydrolysable en milieu alcalin.

SCHEMA 2

Dans l'étape a2 du SCHéMA 2, on traite le composé de formule (IX) par une base forte telle que le diisopropylamidure de lithium, le tert-butylate de potassium ou l'hydrure de sodium pour fournir un carbanion qui est mis en réaction avec le composé de formule (XVI) pour obtenir le composé de formule (XVII). La réaction s'effectue selon les conditions opératoires de l'étape al du SCHEMA 1.

A l'étape 62, on déprotège le composé (XVII) par hydrolyse acide comme décrit à l'étape 5 du SCHEMA 1 et obtient le composé de formule (XVIII) par cyclisation intramoléculaire in -situ.

A l'étape , la réaction du composé (XVIII) avec l'acrylonitrile en présence d'une base telle que le 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène (DBU) permet d'obtenir le composé de formule (XIX). La réaction s'effectue dans un solvant inerte tel que le toluène et à une température comprise entre la température ambiante et 60C.

A l'étape é2, on réduit le nitrile (XtX) et obtient le composé de formule (XX) par réarrangement intramoléculaire in-situ. La réduction peut s'effectuer au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le nickel de RaneyB, dans un solvant inerte tel qu'un alcanol, de préférence méthanol ou le 2-méthoxyéthanol ou le mélange de ces solvants et en présence d'une solution concentrée d'ammoniaque. La réaction s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et 60*C et à une pression comprise entre la pression atmosphérique et 20 bars.

A l'étape , on protège l'hydroxy du composé de formule (XX) par un groupe O- protecteur Pr2 selon les méthodes connues de l'homme de l'art, pour obtenir le composé de formule (XXI).

A l'étape 2, le composé (XXI) est alkylé par un dérivé halogéné de formule (XIII) dans les conditions décrites à l'étape cl du SCHEMA 1 pour obtenir le composé de formule (XXII).

A l'étape 2, on déprotège le composé (XXII) par hydrolyse alcaline selon les conditions décrites à l'étape dl du SCHEMA 1 pour obtenir le composé de formule (tI) attendu.

Les pipéridines de formule (V) et (VI) sont généralement préparées sous forme protégée sur l'azote de la pipéridine ; après une étape de déprotection, on obtient les composés de formule (V) eux-mêmes.

Les pipéridines de formule (V) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 96/23787.

Les pipéridines de formule (VI) sont connues ou préparées par des méthodes connues, telles que celles décrites dans WO 94/29309.

Les énantiomères des composés selon l'invention de formule:

dans laquelle: - "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+)
ou (-) déterminée; - m, n, Arl, Z et B sont tels que définis pour les composés de formule (I) ainsi que leurs sels avec des acides minéraux ou organiques et leurs solvates éventuels font également partie de l'invention.

La résolution des mélanges racémiques des composés de formule (I) permet d'isoler les énantiomères de formule (I*). Il est cependant préférable d'effectuer le dédoublement des mélanges racémiques à partir des composés intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule (I), en utilisant les méthodes connues telles que celles décrites dans "Enantiomers, Racemates and Resolutions", J. Jacques,
A. Collet and S.H. Wilen, Wiley (1981).

Les composés de formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène, de carbone, de fluor ou d'iode ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium, le carbone-14, le fluor-18 ou l'iode125. De tels composés marqués sont utiles dans des travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans des essais biochimiques en tant que ligand de récepteurs.

L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands:
1-) La liaison de [125I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode 125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines.

2 La liaison [1251] His-NKA aux récepteurs NK2 du duodénum de rat ou de l'iléon de cobaye.

3 La liaison [125l] His [MePhc7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS
Letters, 1992,299. 90-95).

Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol,. 1993, 2, 403-413).

Les composés selon l'invention inhibent fortement la liaison de [125I]His[MePHe7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de cobaye et de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humain : la constante d'inhibition Ki est généralement inférieure à 5.10-9M. Pour les mêmes composés on a constaté que la constante d'inhibition (Ki) pour les récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat est généralement supérieure à 10-8M et que la constante d'inhibition (Ki) pour le récepteur NK2 du duodénum de rat et les récepteurs NKî du cortex de rat est généralement supérieure ou égale à 10-7 M.

Les composés selon la présente invention ont également été évalués in vivo sur deux modèles animaux.

Chez le gerbille, un comportement de rotation est induit par administration intrastriatale d'un agoniste spécifique du récepteur NK3 : le senktide ; on a constaté qu'une application unilatérale de senktide dans le striatum de gerbille conduit à de fortes rotations contralatérales qui sont inhibées par les composés selon l'invention administrés soit par voie intrapéritonéale, soit par voie orale.

Ce résultat montre que les composés selon l'invention passent la barrière hématoméningée et qu'ils sont susceptibles de bloquer, au niveau du système nerveux central, l'action propre aux récepteurs NK3. Ils pourront ainsi être utilisés pour le traitement de toute pathologie centrale NKB dépendante, tel que les maladies psychiatriques, ou de toute pathologie médiée au niveau central par le récepteur NK3, telle que les maladies psychosomatiques.

Chez le cobaye, une injection de senktide par voie intraveineuse ou intracérébroventriculaire induit une hypertension qui est supprimée par l'administration par voie orale ou intraveineuse des composés selon l'invention.

Ce résultat montre que les composés selon l'invention agissent au niveau cardiovasculaire et qu'ils sont capables de bloquer l'action propre aux récepteurs NK3 à ce niveau, notamment l'hypertension (Nakayama et al., Brain Res. 1992, 595 339-342,
Takano and Kamiya, Asia Pacific. J. Pharmacol., 1991, 6, 341-346, Saigo et al.,
Neuroscience Letters, 1993, 159 187-190).

Chez le cobaye, une inhalation, par exemple, d'acide citrique et de Substance P induit une hyperactivité bronchique à l'acétylcholine ainsi qu'une hypersensibilité à l'histamine par exemple de l'extravasation plasmatique. Un antagoniste NK3 bloque ces deux processus caractéristiques des pathologies respiratoires comme l'asthme.

Dans ces tests, les composés selon l'invention sont actifs à des doses variant de 0,01 mg à 30 mg par kg par voie orale, intraveineuse ou intrapéritonéale.

Les composés de la présente invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.

Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquements acceptables, ayant une affinité très forte pour le récepteur NK3 humain, caractérisée par une constante d'inhibition Ki généralement inférieure à 5.10-9M dans les études de fixation du ligand.

Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, préférentiellement à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.

Les maladies pour le traitement desquelles les composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, sont par exemple les maladies associés à un dysfonctionnement des systèmes dopaminergiques telle que la schizophrénie, la maladie de Parkinson, les maladies associés à un dysfonctionnement des systèmes noradrénergiques et sérotoninergiques tels que l'anxiété, les troubles de la vigilance, de l'humour, ainsi que les maladies épileptiques de toute forme et en particulier le Grand Mal, la démence, les maladies neurodégénératives, et les maladies périphériques dans lesquelles la participation du système nerveux central et/ou du système nerveux périphérique se fait par l'intermédiaire de la neurokinine B agissant comme neurotransmetteur ou neuromodulateur tels que la douleur, la migraine, l'inflammation aigue ou chronique, les troubles cardiovasculaires en particulier l'hypertension, l'insuffisance cardiaque, et les troubles du rythme, les troubles respiratoires (asthme, rhinite, toux, bronchites, allergies, hypersensibilité), les troubles du système gastrointestinal tels que ulcère oesophagique, colite, désordres liés au stress (stress-related disorders), syndrome du colon irritable (IBS), hypersécrétion acide (acidic secretion), les troubles du système urinaire (incontinence, vessie neurologique), les maladies du système immunitaire (arthrite rhumatoide), et plus généralement toute pathologie neurokinine B dépendante.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale, sublinguale, inhalée, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.

Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycerol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant appropné.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.

Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant en outre, par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible ; on peut également utiliser un système contenant le principe actif, seul ou associé à un excipient, sous forme de poudre.

Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextnne, par exemple, a, ,ss, y,-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-ss- cyclodextrine, méthyl-ss-cyclodextrine.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.

Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (I) est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour.

Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs utiles pour la thérapeutique souhaitée tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou des antihistaminiques.

Grâce à leur très forte affinité pour le récepteur NK3 humain et à leur grande sélectivité, les composés selon l'invention pourront être utilisés, sous forme radiomarquée comme réactifs de laboratoire.

Par exemple, ils permettent d'effectuer la caractérisation, l'identification et la localisation du récepteur NK3 humain dans des coupes de tissus, ou du récepteur NK3 chez l'animal entier par autoradiographie.

Les composés selon l'invention permettent également d'effectuer chez l'animal ou l'homme par Tomographie par émission de positon (PET Scan) le tri ou screening des molécules en fonction de leur affinité pour le récepteur NK3 humain. On opère alors par une réaction de déplacement du ligand radiomarqué, objet de la présente invention de son récepteur NK3 humain.

Dans les Préparations et dans les exemples on utilise les abréviations suivantes:
Me, OMe : méthyle, méthoxy
Et, OEt:éthyle, éthoxy
EtOH: éthanol
MeOH: méthanol
Ether: éther diéthylique
Ether iso : éther diisopropylique
DMF: diméthylformamide
DMSO :diméthylsulfoxyde DCM : dichlorométhane
THF: tétrahydrofurane
AcOEt : acétate d'éthyle K2CO3 : carbonate de potassium Na2CO3 : carbonate de sodium KHCO3 : hydrogénocarbonate de potassium NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium NaCi : chlorure de sodium Na2SO4 : sulfate de sodium MgSO4: sulfate de magnésium
NaOH: soude AcOH : acide acétique H2SO4 : acide sulfurique HCl : acide chlorhydrique éther chlorhydrique : solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther
BOP : benzotriazol- 1 -yloxytris(diméthylamino) phosphonium hexafluorophosphate
KCN: cyanure de potassium
DBU : 1 ,8-diazabicyclo[5.4.0] undec-7-ène NH4Cl : chlorure d'ammonium
F: point de fusion
Eb : point d'ébullition
TA : température ambiante silice H : gel de silice 60H commercialisé par Merck (DARMSTAD)
RMN: résonnance magnétique nucléaire o: déplacement chimique s : singulet se : singulet élargi sd : singulet dédoublé d : doublet t: triplet qd: quadruplet sept: septuplet mt : multiplet m: massif PREPARATION 1.1
1-Benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)pipérid-2-one.

A) Ester méthylique de l'acide 3,4-dichlorophénylacétique.

On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 25 g d'acide 3,4-dichloro phénylacétique et 2 ml d'H2S04 dans 200 ml de MeOH. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique par une solution à 10 % de Na2CO3, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant.

On obtient 25 g du produit attendu sous forme d'huile.

B) 4-(tétrahydropyran-2-yloxy)-2-(3,4-dichlorophényl)butanoate de méthyle.

A une suspension de 5,48 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, dans 50 ml de DMF on ajoute à TA et goutte à goutte 25 g du composé obtenu à l'étape précédente et laisse 2 heures sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 28 g de 2-(2-bromoéthyloxy)tétrahydropyrane dans 20 ml de DMF et laisse 4 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On distille sous pression réduite l'huile obtenue. On obtient 23 g du produit attendu, Eb = 150-160iC sous 360 Pa.

C) 3-(3,4-Dichlorophényl)tétrahydrofuran-2-one.

A une solution de 23 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'éther chlorhydrique et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au
MeOH et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu à l'éther iso, essore les cristaux formés et les lave à l'éther iso. On obtient 11 g du produit attendu.

D) 3-(3,4-Dichlorophényl)-3-(2-cyanoéthyl)tétrahydrofuran-2-one.

A une solution de 11 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de toluène, on ajoute à TA 9 ml d'acrylonitrile et 10 gouttes de DBU puis laisse 5 minutes sous agitation. On concentre sous vide,

A une solution de 5,7 g du composé obtenu à l'étape précédente et 5,6 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM, on ajoute à TA et goutte à goutte 2,75 ml de chlorure de benzoyle puis chauffe à reflux pendant 3 heures. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Na2S04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5,7 g du produit attendu après cristallisation dans le mélange éther/éther iso.

G) 1-Benzyl-3-(2-benzoyloxyéthyl)-3-(3,4-dichlorophényl)pipérid-2-one.

On laisse 1 heure 30 minutes sous agitation à TA un mélange de 5,7 g du composé obtenu à l'étape précédente et 2,32 g de tert-butylate de potassium dans 100 ml de
THF. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2,16 ml de bromure de benzyle dans 5 ml de THF et chauffe à reflux pendant une nuit. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 5,7 g du produit attendu.

H) 1-Benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(2-hydroxyéthyl)pipérid-2-one.

A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de
MeOH on ajoute à TA 0,52 g de NaOH en pastilles et 1 goutte d'eau puis laisse 3 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt jusqu'à (90/10; v/v). On obtient 2,2 g du produit attendu.

PREPARATION 1.2
1 -Benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl)pipérid-2-one.

A) 2-(2-Cyanoéthyl)-2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-
yloxy)pentanoate de méthyle.

A une suspension de 4,8 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 30 ml de
DMF anhydre, on ajoute à TA goutte à goutte 23,8 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 1.1 et laisse I heure sous agitation à TA. On ajoute ensuite goutte à goutte 26,6 g de 2-(3-bromopropyloxy)tétrahydropyrane et laisse une nuit sous agitation à TA. Puis on ajoute à nouveau 5 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, laisse 1 heure sous agitation à TA, puis ajoute goutte à goutte 9 ml de 3 bromopropionitrile et laisse 3 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/AcOEt (90/10 ; v/v). On obtient 12 g du produit attendu.

B) 3d3,4-Dichlorophényl)-3-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propyl]pipérid-2-one.

On hydrogène pendant 5 heures à TA et à pression atmosphérique un mélange de 12 g du composé obtenu à l'étape précédente, 1,2 g de nickel de RaneyB et 15 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque dans 350 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur CéliteB et concentre sous vide le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On obtient 6,5 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 110il.

( -Benzyl-3-(3,4-dichlorophény 1)-3- [3-(tétrahydropyran-2-
yloxy)propyl]pipérid-2-one.

A un mélange de 4,28 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 70 ml de
THF on ajoute 1,53 g de tert-butylate de potassium et laisse 30 minutes sous agitation à TA. Puis on ajoute goutte à goutte 1,45 ml de bromure de benzyle et laisse 2 heures 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On obtient 5 g du produit attendu.

D) 1-Benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl)pipérid-2-one.

On laisse 1 heure sous agitation à TA un mélange de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,5 ml d'éther chlorhydrique dans 70 ml de MeOH. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de Nazi, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH (98/2; v/v). On obtient 2,6 g du produit attendu.

PREPARATION 2.1
p-Toluènesulfonate de 4-phc'nyl-4-(pyrrolidin- i -ylcarbonylamino)pipéridine.

A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-carboxy-4-phénylpipéridine.

A un mélange de 30 g de p-toluènesulfonate de 4-carboxy-4-phénylpipéridine dans 300 ml de dioxane et 30 ml d'eau on ajoute 32,9 g de K2C03 puis chauffe à 600C et ajoute goutte à goutte 18,2 g de di-tert-butyldicarbonate. On chauffe ensuite 2 heures à 600C puis 30 minutes à reflux. Après refroidissement à TA, on concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, par une solution d'HCl 2N jusqu'à pH = 4, par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 25 g du produit attendu.

B) 1 -tert-Butoxycarbonyl-4-isocyanato-4-phénylpipéridine.

On refroidit à 0-5-C une solution de 25 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10,35 g de triéthylamine dans 100 ml d'acétone, ajoute à une température inférieure à SC et goutte à goutte une solution de 8,7 g de chloroformiate de méthyle dans 30 ml d'acétone et laisse 30 minutes sous agitation. Puis on ajoute à une température inférieure à 5'C une solution de 10,66 g d'azidure de sodium dans 30 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation. On verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau glacée, extrait quatre fois par 130 ml de toluène, lave deux fois les phases organiques jointes par une solution tampon pH = 2, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et filtre. On chauffe à 90iC pendant 1 heure le filtrat puis concentre sous vide. On obtient 18,9 g du produit attendu sous forme d'huile.

( -tert-Butoxycarbonyl-4-phényl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonylamino)pipéridine.

On chauffe à reflux une solution de 4,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 60 ml de 1,2-dichloroéthane, ajoute 1,1 g de pyrrolidine et laisse une nuit sous agitation en laissant redescendre la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution de NaHCO3 à 5 %, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 4,4 g du produit attendu sous forme d'huile.

D) p-Toluènesulfonate de 4-phényl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonylamino)pipéridine.

A une solution de 4,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 mi de
MeOH, on ajoute 8 ml d'une solution d'HCl concentrée et laisse une nuit sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'eau, alcalinise par ajout d'une solution de NaOH à 10 So, extrait au DCM, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On dissout le produit obtenu (2,78 g) dans 50 ml d'acétone, ajoute 1,42 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et concentre sous vide. On obtient 3,85 g du produit attendu après cristallisation dans l'AcOEt,
F= 135C.

PREPARATION 2.2
Chlorhydrate de i -(pyrrolidin- i -ylcarbonyl)spiro(indoline-3,4'-pipéridine).

A) 1-(Benzyloxycarbonyl)-4-(cthoxycarbonyl)pipéridine.

On refroidit à 0-5iC un mélange de 15,7 g d'isonipécotate d'éthyle et 14 g de
K2C03 dans 200 ml de DCM, ajoute goutte à goutte 14,1 ml de chloroformiate de benzyle et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution 1N d'HCl, par une solution à 5 % de Na2CO3, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 26,5 g du produit attendu.

B) 1 -(Benzyloxycarbonyl)-4-formylpipéridine.

On refroidit à -78iC 100 ml de DCM, ajoute 26,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 130 ml d'une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane et laisse 3 heures sous agitation à -78iC. On ajoute ensuite 100 ml d'une solution 1N d'HCl et laisse remonter la température à -20iC. On filtre l'insoluble, extrait le filtrat au DCM, lave la phase organique par une solution 1N d'HCl, à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 20 g du produit attendu.

O 1'-(BenzyloxycarbonyI)spiro(indoline-3,4'-pipéridine).

On refroidit à 0-5iC un mélange de 500 ml de toluène et 65 ml d'acétonitrile, ajoute 6,9 ml de pyridine puis 11,7 g de chlorhydrate de phénylhydrazine et goutte à goutte une solution de 20 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de toluène. Après 3 heures 30 minutes d'agitation à TA, on ajoute 38 ml de TFA et chauffe à 55-60iC pendant 24 heures. On refroidit le mélange réactionnel à 5iC, ajoute 60 ml de MeOH puis 3,1 g de borohydrure de sodium (par ampoule à poudre) et ensuite 160 ml d'une solution à 50 % d'ammoniaque. On décante la phase organique, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 11 g du produit attendu après cristallisation dans éther.

D) '-(Benzyloxycarbonyl)- I(pyrrolidin-l -ylcarbonyl)spiro(i ndoline-3,4' -
pipéndine).

On refroidit à 0-5*C une solution de 1,5 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,3 ml de triéthylamine dans 30 ml de DCM, ajoute 0,7 g de chlorure de pyrrolidine-1-carbonyle et laisse sous agitation jusqu'à ce que la température remonte à TA. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt jusqu'à (85/15 ; v/v). On obtient 1,1 g du produit attendu.

E) Chlorhydrate de 1 -(pyrrolidin- t -ylcarbonyl)spiro(indoline-3,4'-pipéridine).

On hydrogène pendant 15 heures à TA et à pression atmosphérique un mélange de 0,9 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,11 g de palladium sur charbon à 10 % dans 30 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Célitet)et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans l'éther chlorhydrique et évapore sous vide le solvant.

On obtient 0,6 g du produit attendu après cristallisation dans l'acétone.

PREPARATION 2.3
Chlorhydrate de 1-(méthanesulfonyl)spiro(indoline-3,4'-pipéridine).

A) 1'-(Benzyloxycarbonyl)-1-(méthanesulfonyl)spiro(indoline-3,4'-pipéridine).

On refroidit à 0-5iC une solution de 1,6 g du composé obtenu à l'étape C de la PREPARATION 2.2 et 1,5 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM, ajoute 0,5 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 1 heure sous agitation. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/AcOEt (95/5 ; v/v). On obtient 2 g du produit attendu après cristallisation dans méthanol.

B) Chlorhydrate de 1-(méthanesulfonyl)spiro(indoline-3,4'-pipéridine).

On hydrogène pendant 2 heures à TA et à pression atmosphérique un mélange de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,25 g de palladium sur charbon à 10 % dans 30 ml de 2-méthoxyéthanol. On filtre le catalyseur sur Célitet), ajoute de l'éther chlorhydrique au filtrat et concentre sous vide. On obtient 0,75 g du produit attendu,
F = 310-312*C.

PREPARATION 2.4
p-Toluènesulfonate de 4-benzyl -4-(pyrrolidin- i -ylcarbonylamino)pipéridine.

A) 4-Cyanopipéridine.

On ajoute par petites portions 25 g d'isonipécotamide (ou pipéridine-4carboxamide) à 70 ml de POIL3 et chauffe à reflux pendant 4 heures. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans de la glace, alcalinise à pH = 13 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait au DCM puis 4 fois à l'éther, sèche les phases organiques jointes sur MgSO4 et évapore sous vide les solvants. On distille sous pression réduite l'huile obtenue. On obtient 6,4 g du produit attendu, Eb = 108-1 10'C sous 2400 Pa.

B) 4-Cyano- i ,4-dibenzylpipéridine.

On refroidit à -50-C une solution de 15 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 250 ml de THF, ajoute goutte à goutte 190 ml d'une solution 1,5M de diisopropylamidure de lithium dans le cyclohexane et laisse 30 minutes sous agitation à -50*C. Puis on ajoute 34 ml de bromure de benzyle et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. Après 3 heures à TA, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'HCl concentré, ajoute de l'éther, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On reprend le précipité dans de l'eau, alcalinise à pH = 13 par ajout d'une solution de NaOH concentrée, extrait à l'éther, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 31,7 g du produit attendu après cristallisation dans le pentane, F = 92 C.

C) 1 ,4-Dibenzyl-4-carboxypipéridine.

A une solution de 25 ml d'eau, 25 ml d'H2S04 concentré et 25 ml d'AcOH, on ajoute 6 g du composé obtenu à l'étape précédente et chauffe à 140iC pendant 5 heures.

Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel sur de la glace, on amène à pH = 6,5 par ajout d'une solution de NaOH concentrée et laisse sous agitation jusqu'à cristallisation. On essore le produit cristallisé et le lave à l'eau. On reprend le produit dans du MeOH, l'essore et le lave à l'éther. On obtient 3 g du produit attendu, F=262'C.

D) 1,4-Dibenzyl-4-isocyanatopipéridine.

On chauffe à 60vC pendant 1 heure un mélange de 2 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,6 g de pentachlorure de phosphore dans 40 ml de chloroforme. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu dans 40 ml d'acétone, ajoute une solution de 2 g d'azidure de sodium dans 5 ml d'eau et laisse 30 minutes sous agitation à TA. On concentre sous vide à TA, reprend le résidu à l'éther, lave la phase organique par une solution saturée de Na2CO3, à l'eau, sèche sur MgS04 et évapore sous vide le solvant. On reprend le résidu dans 40 ml de toluène et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre sous vide et obtient 2 g du produit attendu sous forme d'huile.

E) 1 ,4-Dibenzyl-4-(pyrrolidin- t-ylcarbonylamino)pipéridine.

A une solution de 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de
DCM, on ajoute à TA 1,5 ml de pyrrolidine et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu au pentane, essore le précipité formé et le lave au pentane. On obtient 4,5 g du produit attendu après séchage, F = 126-C.

F) p-Toluènesulfonate dc 4-benzyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonylamino)pipéridine.

On hydrogène pendant 48 heures à TA et à pression atmosphérique un mélange de 4,2 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,1 g d'acide p-toluènesulfonique monohydrate, 0,4 g de palladium sur charbon à 10 % et 50 ml d'EtOH. On filtre le catalyseur sur Délitez et concentre sous vide le filtrat. On reprend le résidu dans l'éther et essore le précipité formé. On obtient 4,99 g du produit attendu, F > 180il.

PREPARATION 2.5 4-Phényl-4-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)pipéridine.

A) 1-tert-Butoxycarbonyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-4-phénylpipéridine.

A une solution de 14 g du composé obtenu à l'étape A de la PREPARATION 2.1 dans 200 mi de DCM, on ajoute 9,29 g de triéthylamine puis 3,27 g de pyrrolidine. On refroidit au bain de glace, ajoute 22,4 g de BOP et laisse sous agitation en laissant remonter la température à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu au DCM, lave la phase organique à l'eau, trois fois par une solution de NaOH à 10 %, à l'eau, trois fois par une solution tampon pH = 2, à l'eau, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 16,4 g du produit attendu.

B) 4-Phényl-4-(pyrrolidin- 1-ylcarbonyl)pipéridine.

A une solution de 16,4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de
MeOH, on ajoute jusqu'à pH = 1 une solution d'HCl concentrée et laisse 5 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, reprend le résidu à l'acétone et évapore sous vide le solvant. On obtient un solide blanc que l'on recristallise dans le propan-2-ol. On reprend le produit obtenu par une solution de
NaOH à 10 %, extrait au DCM, lave la phase organique par une solution de NaOH à 10 %, par une solution saturée de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 7 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther, F = 126*C.

PREPARATION 2.6
p-Toluènesulfonate de 4-benzyl-4-(pyrrolidin- 1-ylcarbonyl)pipéridine.

A) 1 ,4-Dibenzyl-4-(pyrrolidin-1 -ylcarbonyl)pipéridine.

* A une solution de 2,2 g du composé obtenu à l'étape C de la PREPARATION 2.4 et 2,5 ml de triéthylamine dans 50 ml de DCM, on ajoute 0,5 g de pyrrolidine puis 3,8 g de BOP et laisse 1 heure sous agitation à TA. On concentre sous vide le mélange réactionnel, extrait le résidu à l'AcOEt, lave la phase organique à l'eau, par une solution de NaOH 1N, à l'eau, par une solution saturée de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (90/10 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans un mélange éther/HCl 1N, après décantation on alcalinise la phase aqueuse à pH = 13 par ajout de NaOH 1N, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 0,64 g du produit attendu après cristallisation dans l'éther iso, F = 129*C.

B)p-Toluènesulfonate de 4-benzyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pipéridine.

On hydrogène à TA et à pression atmosphérique un mélange de 0,64 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,33 g d'acidep-toluènesulfonique monohydrate, 0,1 g de palladium sur charbon à 10 to et 10 ml de EtOH. On filtre le catalyseur et évapore sous vide le filtrat. On obtient 0,75 g du produit attendu sous forme de mousses.

EXEMPLE 1
Chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3 ,4-dichlorophényl)-3-[2-[4-phényl-4- (pyrrolidin- 1-ylcarbonylamino)pipérid- 1-yl]éthyljpipérid-2-one, 1,6 H20.

A) 1-Benzyl-3- [2-(méthanesulfonyloxy)éthyl]-3-(3,4-dichlorophényl)pipérid-2-
one et composé de formule (VIII) dans laquelle n = 1, Z = phényle, Arl = 3,4
dichlorophényle et W = CH3.

On refroidit à 0-5iC une solution de 2,2 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.1 et 1,7 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM puis ajoute 0,86 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 2 heures sous agitation. On concentre sous vide, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'AcOEt, lave deux fois la phase organique à l'eau, sèche sur Na2SO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,3 g du mélange des produits attendus.

B) Chlorhydrate de l-benzyl 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[4-phényl-4-
(pyrrolidin-1-ylcarbonylamino)pipérid-1-yl]éthyl]pipérid-2-one, 1,6 H2O.

On dissout 0,49 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.1 dans de l'eau, alcalinise par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 4 ml de DMF, ajoute 0,4 g du mélange des composés obtenus à l'étape précédente et 0,3 g de K2CO3 puis chauffe à 1100C pendant 2 heures et laisse 24 heures sous agitation à TA. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et essore le précipité forme.

On dissout le précipité dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/MeOH (98/2 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,3 g du produit attendu, F = 155-160*C.

EXEMPLE 2
Chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[1-(pyrrolidin-1- ylcarbonyl)spiro(indoline-3,4'-pipérid-1'-yl)]éthyl]pipérid-2-one, 1,3 H20.

On chauffe à 100-110iC pendant 2 heures un mélange de 0,6 g du mélange des composés obtenus à l'étape A de l'EXEMPLE 1, 0,36 g de K2CO3 et 0,56 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.2 dans 4 ml de DMF. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans du DCM , sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/MeOH jusqu'à (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,47 g du produit attendu,
F = 145-150iC.

EXEMPLE 3
Chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[1-méthanesulfonyl) spiro (indoline-3,4'-pipérid-1 '-yl]éthyl]pipérid-2-one, monohydrate.

On prépare ce composé selon le mode opératoire décrit à l'EXEMPLE 2 à partir de 0,6 g du mélange des composés obtenus à l'étape A de l'EXEMPLE 1, 0,36 g de
K2C03 et 0,42 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.3 dans 4 ml de DMF. On obtient 0,65 g du produit attendu, F = 150-152*C.

EXEMPLE 4
Chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-benzyl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonylamino)pipérid-1-yl]propyl]pipérid-2-one, 1,5 H20.

A) 1-Benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(méthanesulfonyloxy)propyl]pipérid-2-
one.

A une solution de 2,6 g du composé obtenu à la PREPARATION 1.2 et 2 ml de triéthylamine dans 40 ml de DCM, on ajoute à TA et goutte à goutte 0,6 ml de chlorure de méthanesulfonyle et laisse 2 heures sous agitation à TA. On concentre sous vide, extrait le résidu à l'éther, lave la phase organique à l'eau, par une solution saturée de
NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On obtient 2,5 g du produit attendu.

B) Chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-benzyl-4-
(pyrrolidin- I -ylcarbonylamino)pipérid- 1 -yljpropyl]pipérid-2-one, 1,5 H20.

On chauffe à 100*C pendant 2 heures un mélange de 0,64 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,5 g de K2C03 et 0,63 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.4 dans 4 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'AcOEt, lave la phase organique deux fois à l'eau, sèche sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DMC/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,25 g du produit attendu, F = 134-136iC.

EXEMPLE 5
Chlorhydrate de 1 -benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3- [4-phényl-4- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl)pipérid-1-yl]propyl]pipérid-2-one.

On chauffe à 100vC pendant 2 heures un mélange de 0,7 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 4, 0,4 g de KOTO3 et 0,4 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.5 dans 4 ml de DMF. Après refroidissement à TA, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, essore le précipité formé et le lave à l'eau. On dissout le précipité dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange
DCM/AcOEt (90/10 ; v/v) et puis par le mélange DCM/MeOH (96/4 ; v/v). On dissout le produit obtenu dans du DCM, ajoute de l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,30 g du produit attendu, F = 134-136iC.

EXEMPLE 6
Chlorhydrate de 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[1-(méthanesulfonyl) spiro(indoline-3,4'-pipérid-1'-yl)]propyl]pipérid-2-one, 1,5 H20.

On dissout 0,3 g du composé obtenu à la PREPARATION 2.3 dans de l'eau, alcalinise par ajout d'une solution concentrée de NaOH, extrait au DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On reprend le produit obtenu dans 8 ml de DMF, ajoute 0,4 g du composé obtenu à l'étape A de l'EXEMPLE 4 et 0,4 g de K7C03 puis chauffe à 100in pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau et essore le précipité formé. On dissout le précipité dans du DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore sous vide le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au DCM puis par le mélange DCM/AcOEt (90/10 ; v/v) et puis par le mélange DCM/MeOH (97/3 ; v/v). On reprend le produit obtenu dans l'éther chlorhydrique et essore le précipité formé. On obtient 0,2 g du produit attendu,
F= 140-145iC.

Claims (21)

REVENDICATIONS

1. Un composé de formule:

dans laquelle: - m est deux ou trois; - n est un, deux, trois ou quatre; - Ar1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un thiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un benzothiényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un naphtyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un indolyle non substitué ou N-substitué par un (C1-C4)alkyle ou un benzyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ; un pyridyle non substitué ou substitué par un atome d'halogène; un biphényle; - Z représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique mono-, di-, ou tricyclique éventuellement substitué; - B représente: -i-soit un groupe B1 de formule:

dans lequel - x est zéro ou un; - Ar2 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un nitro, un hydroxy, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un pyridyle ; un thiényle ; un pyrimidyle ; un imidazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle; - X2 représente un groupe choisi parmi: (1) -(CH2)p-NR1COR2; (2) (CH2)pNRîCONR3R4; (3) -(CH2)p-CONR3R4; dans lesquels: - p est zéro ou un; - R1 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R2 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles ; un phényle ; un benzyle ; un vinyle ; un pyridyle ; un furyle ; un thiényle ; un pyrrolyle ; un imidazolyle; - R3 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle; - R4 représente un hydrogène ; un (C1-C7)alkyle ; un (C3-C7)cycloalkyle ; un (C3-C7)cycloalkylméthyle ; un hydroxy ; un (C1-C4)alcoxy ; un phényle ; un (C1-C7)alkyle substitué par un hydroxy, un (C1-C3)alcoxy, un phényle, un carboxy, un (C1-C3)alcoxycarbonyle ou un carbamoyle non substitué ou substitué par un ou deux (C1-C7)alkyles; - ou bien R3 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un hétérocycle choisi parmi l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine non substituée ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle; -ii- soit un groupe B2 de formule:

dans lequel: - R5, R6 et R7 représentent chacun indépendamment un hydrogène; un halogène ; un (C1 C7)alkyle ; un (C1-C7)alcoxy ; un hydroxy ; un trifluorométhyle ; un nitro; un cyano; - R8 représente un groupe choisi parmi: (1) un hydrogène; (2) un (C1-C7)alkyle; (3) un formyle; (4) un groupe (C1-C7)alkylcarbonyle; (5) un groupe (C3-C7)cycloalkylcarbonyle; (6) un groupe (C1-C7)alcoxycarbonyle;

(7) un groupe benzyloxycarbonyle;

(8) un groupe (C1-C7)alkylsulfonyle;

(9) un groupe -CONR9R10.

ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques et ses solvates.

ou substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle;

morpholine, la thiomorpholine, la perhydroazépine ou la pipérazine non substituée

un hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la

- ou bien Rg et R10 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent

C7)alkyle;

- Rg et R10 représentent chacun indépendamment un hydrogène ou un (C1

dans lequel:

2. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle m = 3.

3. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n = 1.

4. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle Arl représente

un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant

choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1

C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant

identiques ou différents.

5. Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle Z est Z' et

représente:

- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant

choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano; un hydroxy;

un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un

halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy,

lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou

substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle; un benzylamino; un carboxy;

un (C1-Clo)alkyle; un (C3-Cg)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou

plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-C10)alcoxy ; un (C3-Cg)cycloalkyloxy

non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un

(C1-Clo)alkylthio ; un formyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un

formylamino ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1

C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non

substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non

substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un

(C7-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin- 1 -yl)carbonylamino, lesdits substituants

étant identiques ou différents;

- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un

trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;

- un pyridyle ; un thiényle ; un furyle ; un indolyle ; un quinolyle ; un

benzothiényle ; un imidazolyle.

6. Un composé selon la revendication 1 de formule:

dans laquelle: - m, x, Ar2 et X2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1; - Z' représente: - un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant choisi parmi : un atome d'halogène; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy; un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle; un benzylamino ; un carboxy; un (C1-Clo)alkyle; un (C3-C8)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-Cl0)alcoxy ; un (C3-Cg)cycloalkyloxy non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto ; un (C1-Clo)alkylthio ; un iormyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un formylamino ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1 C4)alcoxycarbonyle ; un (C3-C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un (C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin- i -yl)carbonylamino, lesdits substituants étant identiques ou différents; - un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy; - un pyridyle ; un thiényle ; un furyle ; un indolyle ; un quinolyle ; un benzothiényle ; un imidazolyle.

ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques et ses solvates.

étant identiques ou différents,

un (C1-C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants

un substituant choisi parmi : un atome d'halogène, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy,

- Ar'1 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par

7. Un composé de formule (I'a) selon la revendication 6 dans laquelle m = 3.

8. Un composé de formule (I'a) selon la revendication 6 dans laquelle Z' représente

un phényle.

9. Un composé de formule (ra) selon la revendication 6 dans laquelle Ar'l représente

un 3,4-dichlorophényle ou un 3,4-difluorophényle.

10. Un composé de formule (I'a) selon la revendication 6 dans laquelle Ar2 représente

un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant

choisi parmi : un atome d'halogène ; un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy, un (C1

C4)alkyle, un trifluorométhyle, un méthylènedioxy, lesdits substituants étant

identiques ou différents.

11. Un composé de formule (I'a) selon la revendication 6 dans laquelle X'2 représente

un groupe choisi parmi:

(1) -(CH2)p-NR1COR2;

(2) -(CH2)p-NR1CONR3R4;

(3) (CHp-CONR3R4;

dans lesquels:

- p est zéro ou un;

- R1 représente un hydrogène ou un (C1-C7)alkyle;

- R2 représente un (C1-C7)alkyle;

- R3 et R4 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un

hétérocycle choisi parmi : l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine,

la thiomorpholine, la perhydroazépine, ou la pipérazine non substituée ou

substituée en position 4 par un (C1-C4)alkyle.

12. Un composé selon la revendication 1 de formule:

dans laquelle:

- m, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la

revendication 1;

- Z' représente Z' représente:

- un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un substituant

choisi parmi : un atome d'halogène ; un trifluorométhyle ; un cyano ; un hydroxy;

un nitro ; un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un

halogène, un trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)atcoxy,

lesdits substituants étant identiques ou différents ; un amino non substitué ou

substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle; un benzylamino; un carboxy;

un (C1-C10)alkyle ; un (C3-Cg)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou

plusieurs fois par un méthyle ; un (C1-Cl0)alcoxy ; un (C3-Cg)cycloalkyloxy

non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un méthyle ; un mercapto; un

(C1-Clo)alkylthio ; un formyloxy; un (C1-C6)alkylcarbonyloxy ; un

formylamino ; un (C1-C6) alkylcarbonylamino ; un benzoylamino ; un (C1

C4)alcoxycarbonyle ; un (C3 -C7) cycloalkyloxycarbonyle ; un carbamoyle non

substitué ou substitué une ou deux fois par un (C1-C4)alkyle ; un uréido non

substitué ou substitué une ou deux fois en position 3 par un (C1-C4)alkyle ou un

(C3-C7)cycloalkyle ; un (pyrrolidin- 1-yl)carbonylamino, lesdits substituants

étant identiques ou différents;

- un naphtyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un

trifluorométhyle, un (C1-C4)alkyle, un hydroxy, un (C1-C4)alcoxy;

- un pyridyle ; un thiényle ; un furyle ; un indolyle ; un quinolyle ; un

benzothiényle ; un imidazolyle.

ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques et ses solvates.

- Ar'i est tel que défini pour un composé de formule (I'a) dans la revendication 6;

13. Un composé de formule (I'b) selon la revendication 12 dans laquelle m = 2.

14. Un composé de formule (I'b) selon la revendication 12 dans laquelle Z' représente

un phényle.

15. Un composé de formule (I'b) selon la revendication 12 dans laquelle Ar'

représente un 3,4-dichlorophcnyle ou un 3,4-difluorophényle.

16. Un composé de formule (I'b) selon la revendication 12 dans laquelle R8 représente

un groupe choisi parmi:

(1) un hydrogène;

(2) un (C1-C7)alkyle;

(3) un formyle;

(4) un groupe (C1-C7)alkylcarbonyle;

(8) un groupe (C1-C7)alkylsulfonyle;

(9) un groupe -CONR9R10 dans lequel Rg et R10 sont tels que définis pour un

composé de formule (I) dans la revendication 1.

17. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 choisi parmi:

la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- [2- [4-phényl-4-(pyrrolidin-1 -

ylcarbonyl amino)pipérid-1-yl]éthyl]pipérid-2-one;

la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[1-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-spiro (indoline-3,4'-pipérid-1'-yl)jéthyl]pipérid-2-one;

la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[2-[1-(méthanesulfonyl)-spiro (indoline-3,4'--pipérid-1'-yl)]éthyl]pipérid-2-one;

la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-benzyl-4-(pyrrolidin-1

ylcarbonyl amino)pipérid-1-yl]propyl]pipérid-2-one;

la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-[4-phényl-4-(pyrrolidin-1

ylcarbonyl) pipérid- 1 -yl]propyl]pipérid-2-one;

la 1-benzyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- [3-[1 -(méthanesulfonyl)- spiro(indoline-3,4'-pipérid-1'-yl)]propyl]pipérid-2-one;

sous forme de racémates ou de l'un de leurs énantiomères (+) ou (-), et leurs sels et

solvates.

18. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1

et de leurs sels, caractérisé en ce que:

1) on traite un composé de formule:

dans laquelle m, n, Arl et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, avec un composé de formule: W-SO2-Cl (III) dans laquelle W représente un groupe méthyle, phényle, tolyle, trifluorométhyle, pour obtenir un composé de formule:

2) on fait réagir le composé de formule (IV): - soit avec une pipéridine de formule:

dans laquelle x et Ar2 sont tels que définis pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, et X2 représente soit X2 tel que défini pour un composé de formule (I) dans la revendication 1, soit un précurseur de X2; - soit avec une pipéridine de formule:

organique.

éventuellement le produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou

éventuelle de l'azote et introduction éventuelle du groupe Rg, on transforme

3) et, après transformation éventuelle de X2 en X2, ou après déprotection

de formule (I) dans la revendication 1, soit un groupe N-protecteur;

dans la revendication 1, et R*8 représente soit R8 tel que défini pour un composé

dans laquelle Rg, R6 et R7 sont tels que définis pour un composé de formule (I)

19. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1

et de ses sels, caractérisé en ce que:

1') on oxyde un composé de formule (II) tel que défini dans la revendication 18

pour obtenir un composé de formule:

produit ainsi obtenu en l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique.

l'azote et introduction éventuelle du groupe Rg, on transforme éventuellement le

3') et, après transformation de X02 en X2, ou après déprotection éventuelle de

agent réducteur;

d'un acide, puis on réduit le sel d'iminium formé intermédiairement au moyen d'un

un composé de formule (VI) tels que définis dans la revendication 18, en présence

2') on fait réagir le composé de formule (VII) avec un composé de formule (V) ou

dans la revendication 1;

dans laquelle m, n, Arl et Z sont tels que définis pour un composé de formule (I)

20. Un énantiomère d'un composé selon la revendication 1 de formule:

ainsi que ses sels avec des acides minéraux ou organiques et ses solvates.

revendication 1;

- m, n, Ar1, Z et B sont tels que définis pour les composés de formule (I) dans la

ou (-) déterminée;

- "*" signifie que l'atome de carbone ainsi marqué a la configuration absolue (+)

dans laquelle:

21. Composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif un composé

selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 ou selon la revendication 20 ou

l'un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.