FR2717477A1 - Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic. - Google Patents
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Abstract
L'invention a pour objet des composés de formule (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - Ar représente un pyrid-2-yle ou un phényle éventuellement substitué; - R1 représente un groupe méthyle; - R1 1 représente l'hydrogène; - ou R1 et R1 1 ensemble représentent un groupe -(CH2 )3 -; - R2 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1 -C7 , un amino, un acyloxy en C1 -C7 , un groupe -NR3 COR4 , ou R2 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine; - R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4 ; - R4 représente un hydrogène, un alkyle en C1 -C7 , un phényle, un pyridyle ou un cycloalkyle en C3 -C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; - ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe (CH2 )n ; - n est 3 ou 4; - T représente un méthylène, un carbonyle, un groupe -COO-, un groupe -CONR5 -; - A représente une liaison, un méthylène, un éthylène, un propylène, un vinylène; - ou -T-A- représente le groupe -SO2 - - Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un alkyle en C1 -C4 , un alcoxy en C1 -C4 , un nitro; - R5 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4 ; à la condition que: 1) lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 est différent du groupe méthyle, 2) lorsque Ar est le groupe phényle, R2 est le groupe -NH-CO-CH3 , T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 et R1 1 ne forment pas ensemble le groupe (CH2 )3 , 3) lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le groupe 3-méthoxybenzyle, R1 et R1 1 ne forment pas ensemble le groupe (CH2 )3 , ainsi que ses sels. Application: antagonistes NK3
Description
La présente invention a pour objet des nouveaux composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation pour la préparation dc médicaments utiles dans le traitement de maladies psychiatriques, de maladies d'origine psychosomatique, de l'hypertension et d'une manière générale de toute pathologie centrale ou périphérique dans laquelle la neurokinine B intervient dans les communications interneuronales.
Dans les dernières années, de nombreux travaux de recherche ont été effectues sur les tachykinines et leurs récepteurs. Les tachykinines sont distribuces à la fois dans le système nerveux central et dans le système nerveux peripherique. Les récepteurs aux tachykinines ont été reconnus et sont classés en trois types : NK1, NK2,NK3. La substance P (SP) est le ligand endogène des récepteurs NK1, la neurokinine A (NKA) celui des récepteurs NK2 et la neurokinine B (NKg), celui des récepteurs NK3.
Les récepteurs NK1, NK2, NK3 ont été mis cn évidence chez différentes espèces.
Ainsi, les récepteurs NK3 ont été identifiés chez le cobaye, le rat, le singe (Br. J.
Pharmacol., 1990, 99. 767-773 ; Neurochem. Int., 1991, 18, 149-165) ; plus récemment, ils ont également été mis en évidence chez l'homme (FEBS Lettes, 1992, X (1), 90-95).
Une revue récente de CA. Maggi et al. fait le point sur les récepteurs aux tachykinines et leurs antagonistes (J. Autonomic Pharmacol., 1993,1123-93).
Parmi les antagonistes spécifiques du récepteur NK1 on peut citer les composés non peptidiques suivants : CP-96345 (J. Med Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, X, 10208-10212), SR 140333 (Cuir. J.
Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
Pour le récepteur NK2, un antagoniste sélectif non peptidique, le SR 48968 a t décrit en détail (Life Sci., 1992, 50. PL101-PL106).
En ce qui concerne le récepteur NK3, certains composés non peptidiques, antagonistes de l'Angiotensine II, ont été décrits, à ce jour, comme ayant une affinité pour le récepteur NK3 du cerveau de rat et de cobaye ; cette affinité est très faiblc et correspond à une constante d'inhibition Ki de l'ordre de 10-5M (FASEB J., 1993,2(4),
A 710, 4104). Un antagoniste peptidique [Trp7, ssAla8]NKA, faiblement spécifique du récepteur NK3 du rat a également été décrit (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 2393).
A 710, 4104). Un antagoniste peptidique [Trp7, ssAla8]NKA, faiblement spécifique du récepteur NK3 du rat a également été décrit (J. Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 2393).
Dans la demande de brevet EP 512901, il est indiqué que le chlorhydrate de 5 [(4-hydroxy-4-phényl)-1-pipéridinyléthyl]-5-(3,4-dichlorophényl)-1-benzyl- pipéridin-2-one, ci-après dénommé composé A antagonise la liaison de l'élédoïsine avec un Ki de 200 nanomolaire, l'élédolsine étant un peptide d'origine batracienne équivalent à la neurokinine B.
Aucun des composés peptidiques ou non peptidiques connus à ce jour ne présente une affinité élevée pour le récepteur NK3 humain.
Les études pharmacologiques des antagonistes peptidiques et non-peptiques des récepteurs NK1 et NK2 ont montré que leurs affinités pour ces récepteurs ainsi que leurs activités pharmacologiques étaient très fortement fonction de l'espèce, très probablement suite à de faibles différences dans les séquences d'acides aminés, induisant ainsi de très fines variations structurales de ces récepteurs d'une espèce à l'autre (J. Autonomic Pharmacol., 1993,1123-93). Certaines données expérimentales, confirmées par la caractérisation pharmacologique des composés objets de la presente invention, semblent indiquer qu'une situation comparable existe pour le récepteur
NK3. En particulier, le récepteur NK3 humain se distingue du récepteur NK3 du rat.
NK3. En particulier, le récepteur NK3 humain se distingue du récepteur NK3 du rat.
On a maintenant trouvé des composés non peptidiques qui présentent une très forte affinité pour le récepteur NK3 humain et une grande spécificité pour ledit récepteur.
Ces composés peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de maladies psychiatriques ou d'origine psychosomatique et de toutes maladies centrales ou périphériques dans lesquelles la neurokinine B intervient dans les communications interneuronales.
Par très forte affinité pour le récepteur NK3 humain on entend une affinité caractérisée par une constante d'inhibition Ki infdrieuIc à S.lt9M.
Dans les études de fixation d'un ligand, la constante d'inhibition Ki est définie par la relation de Cheng-Prusoff (in Receptor Binding in Drug Research, eds. RA O'BRIEN. Marcel Dekker, New York, 1986):
[L] : concentration du ligand,
Kd : constante de dissociation du ligand,
In50 : concentration qui inhibe 50 % de la fixation du ligand.
Kd : constante de dissociation du ligand,
In50 : concentration qui inhibe 50 % de la fixation du ligand.
Par grande spécificité pour le récepteur NK3 humain, on entend que la constante d'inhibition (Ki) pour le récepteur NK3 humain est au moins 100 fois supérieure à la constante d'inhibition (Ki) pour le récepteur NK2 ou à celle pour le récepteur NK1.
Par maladie d'origine psychosomatique, on désigne, des maladies ayant leur origine dans le système nerveux central (SNC) et des conséquences pathologiques au niveau périphérique.
Ainsi selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet des composés dc formule:
dans laquelle:
- Ar représente un pyrid-2-yle ou un phényle non substitué ou substitué par un
halogène ;
- R1 représente le groupe méthyle;
- R1l représente l'hydrogène;
- ou R1 et R11 ensemble représentent un groupe CH 3-;
- R2 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C7, un amino, un acyloxy tn C1
C7, un groupe NR3COR4, ou R2 constitue une double liaison cntre l'atome de
carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine;
- R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4 ;
- R4 représente un hydrogène, un aikyle en C1 -C7, un phényle, un pyridylc ou un
cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles;
- ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe (CH2)n; - n est 3 ou 4;
- T représente un méthylène, un carbonyle, un groupe -COO-, un groupe -CONR5-;
- A représente une liaison, un méthylène, un éthylène, un propylène, un vinylène;
- ou -T-A- représente le groupe -S02
- Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
halogène, un allyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un nitro;
- R5 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4 ; à la condition que: 1/ lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 est différent du groupe méthyle; 2/ lorsque Ar est le groupe phényle, R2 est le groupe -NH-CO-CH3, T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 et R11 ne forment pas ensemble le groupe (CH2)3; 3/ lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le groupe 3-méthoxybenzyle, R1 et R11 ne forment pas ensemble le groupe (CH2)3; ainsi que leurs sels.
dans laquelle:
- Ar représente un pyrid-2-yle ou un phényle non substitué ou substitué par un
halogène ;
- R1 représente le groupe méthyle;
- R1l représente l'hydrogène;
- ou R1 et R11 ensemble représentent un groupe CH 3-;
- R2 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C7, un amino, un acyloxy tn C1
C7, un groupe NR3COR4, ou R2 constitue une double liaison cntre l'atome de
carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine;
- R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4 ;
- R4 représente un hydrogène, un aikyle en C1 -C7, un phényle, un pyridylc ou un
cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles;
- ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe (CH2)n; - n est 3 ou 4;
- T représente un méthylène, un carbonyle, un groupe -COO-, un groupe -CONR5-;
- A représente une liaison, un méthylène, un éthylène, un propylène, un vinylène;
- ou -T-A- représente le groupe -S02
- Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
halogène, un allyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un nitro;
- R5 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4 ; à la condition que: 1/ lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 est différent du groupe méthyle; 2/ lorsque Ar est le groupe phényle, R2 est le groupe -NH-CO-CH3, T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 et R11 ne forment pas ensemble le groupe (CH2)3; 3/ lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le groupe 3-méthoxybenzyle, R1 et R11 ne forment pas ensemble le groupe (CH2)3; ainsi que leurs sels.
Dans la présente description les groupes allyle ou les groupes alcoxy sont droits ou ramifiés ; par halogène on entend un atome de fluor, de chlore, de brome, ou d'iode de préférence le fluor, le chlore ou l'iode.
Les sels de composés de formule (I) comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenables des composés de formule (1), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple, l'acide mandéliquc ou camphosulfonique que ceux qui forment des sels pharmaceutiquemcnt acceptables.
Les sels pharmaceutiquement acceptables sont tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonatc, le benzènesulfonate, le glycolate, le gluconate, le citrate, l'iséthionate.
La présente invention englobe les composés de formule (1) soit sous forme racémique, soit sous forme énantiomérique pure.
Selon la signification de R1 et R11, les composés de l'invention appartiennent à l'une des familles décrites ci-après de formules:
dans lesquelles:
- Ar, R1, R2 T, A et Z ont les significations données ci-dessus pour (I)
Les composés de formule (11) dans lesquels R2 est un acétamido, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un N-méthylacétamido, un Nméthylpropionylamino, un N-méthylbutyrylamino, un N-mthylisobutyrylamino ct
T-A-Z est un benzyloxycarbonyle non substitué ou substitué sur le phényle par un chlore ou un nitro sont également préférés.
dans lesquelles:
- Ar, R1, R2 T, A et Z ont les significations données ci-dessus pour (I)
Les composés de formule (11) dans lesquels R2 est un acétamido, un propionylamino, un butyrylamino, un isobutyrylamino, un N-méthylacétamido, un Nméthylpropionylamino, un N-méthylbutyrylamino, un N-mthylisobutyrylamino ct
T-A-Z est un benzyloxycarbonyle non substitué ou substitué sur le phényle par un chlore ou un nitro sont également préférés.
Les composés de formule (III) dans lesquels, Ar représente un phényle non substitué ou substitué par un halogène, R2 représente un acylamino en C1 -Cg, un Nméthylacylamino dans lequel l'acyle est en C1 -Cg, T-A-Z représente un benzoyle, sont aussi des composés préférés.
Ainsi les composés suivants:
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)acétamido-4phénylpipéridin-1-yl)-propyl]piperidine,
la l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophénylt3-[3 4-propionylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)propionylamino-4- phénylpiperidin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3 < 4-butylrylamino-4- phénylpipéridin- 1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- j3-(4J-méthyl)butyrylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-isobutyrylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-(N-méthy isobutyrylamino4phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-valérylamino-4- phénylpipéndin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-(N-méthyl)valeryiamino-4- phénylpiperidin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3q4-isovalérylamino-4- phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)isovalérylamino-4- phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3q4-pivaloylamino-4-phényl pipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)pivaloylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
sous forme de racémates ou l'un de leurs énantiomères (+) ou (-) et leurs sels sont particulièrement préférés.
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)acétamido-4phénylpipéridin-1-yl)-propyl]piperidine,
la l-benzoyl-3-(3,4-dichlorophénylt3-[3 4-propionylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)propionylamino-4- phénylpiperidin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3 < 4-butylrylamino-4- phénylpipéridin- 1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- j3-(4J-méthyl)butyrylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-isobutyrylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-(N-méthy isobutyrylamino4phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-valérylamino-4- phénylpipéndin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-(N-méthyl)valeryiamino-4- phénylpiperidin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3q4-isovalérylamino-4- phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)isovalérylamino-4- phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3q4-pivaloylamino-4-phényl pipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)pivaloylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
sous forme de racémates ou l'un de leurs énantiomères (+) ou (-) et leurs sels sont particulièrement préférés.
Lue chlorhydrate de la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl) acétamido-4-phénylpipéridin-1-yl)-propyl] pipéridine, sous forme optiquement pure, préférentiellement sous forme de l'isomèrc(+), est tout particulièrement préféré.
Parmi les composés de formule (II), ceux dans lesquels:
- soit R2 représente un alcoxy en C5-C7, un acyloxy en C5-C7 ou un groupe -NR3COR4 avec R4 autre que allyle en C1-C6 lorsque R3 est l'hydrogène,
- soit T représente un méthylène ou un groupe -CONR5- avec R5 autre que l'hydrogène,
- soit -T-A- représente le groupe -S02
forment un groupe préféré des composés de l'invention.
- soit R2 représente un alcoxy en C5-C7, un acyloxy en C5-C7 ou un groupe -NR3COR4 avec R4 autre que allyle en C1-C6 lorsque R3 est l'hydrogène,
- soit T représente un méthylène ou un groupe -CONR5- avec R5 autre que l'hydrogène,
- soit -T-A- représente le groupe -S02
forment un groupe préféré des composés de l'invention.
Parmi les composés de formule (III), ceux dans lesquels:
- soit R2 représente un alcoxy en C5-C7, un acyloxy en C5-C7 ou un groupe -NR3COR4, avec R4 autre que alkyle en C1-C3,
- soit T représente un groupe -CONR5-, un groupe -COO-,
- soit A représente un vinylène,
- soit -T-A- représente le groupe -S02
forment un autre groupe préféré des composés de l'invention.
- soit R2 représente un alcoxy en C5-C7, un acyloxy en C5-C7 ou un groupe -NR3COR4, avec R4 autre que alkyle en C1-C3,
- soit T représente un groupe -CONR5-, un groupe -COO-,
- soit A représente un vinylène,
- soit -T-A- représente le groupe -S02
forment un autre groupe préféré des composés de l'invention.
Particulièrement préférés sont les composés de formules (IV):
dans laquelle:
- R'3 représente un hydrogène ou un méthyle;
- R'4 représente un hydrogène, un alkyle en C4-C7, un phényle, un pyridylc ou un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; - ou R'3 et R'4 ensemble représentent un groupe ( ;
- n est 3 ou 4;
ainsi que leurs sels.
- R'3 représente un hydrogène ou un méthyle;
- R'4 représente un hydrogène, un alkyle en C4-C7, un phényle, un pyridylc ou un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; - ou R'3 et R'4 ensemble représentent un groupe ( ;
- n est 3 ou 4;
ainsi que leurs sels.
Les sels de composés de formules (II), (m) et (W) selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organique qui permettent une séparation ou une cristallisation convenablc des composés dc formules (II), (III) et (IV), tels que l'acide picrique ou l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou camphosulfonique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que décrits cidessus pour les composés de formule (1).
La 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-pivaloylamino-4-phényl- pipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-benzoylamino-4-phényl- pipéridin- 1-yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-(N-méthyl)acétamido-4- phénylpipéridin- 1-yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(pyrid-2-yl)carboxamido-4- phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)isobutyrylamino-4- phénylpiperidin- 1 -yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-valerylamino-4-phényl- pipéridin-1-yl) propyl]pipéridine, la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-(N-méthyl)propionylamin-d phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[34(N-méthyl)butyrylaniino4phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)3-[3-(4-(N-méthyl)valerylamino-4- phénylpipéridin-1 -yl)-propyl]pipéridine, la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- [3-(4-(N-méthyl)isovalerylamino-4- phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)pivaloylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
sous forme de racémates ou de l'un de leurs cnantiomères (+) ou (-),
et leurs sels sont des composés, particulièrement préférés, selon la présente invention.
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-benzoylamino-4-phényl- pipéridin- 1-yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-4-(N-méthyl)acétamido-4- phénylpipéridin- 1-yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(pyrid-2-yl)carboxamido-4- phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)isobutyrylamino-4- phénylpiperidin- 1 -yl)propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-valerylamino-4-phényl- pipéridin-1-yl) propyl]pipéridine, la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-(N-méthyl)propionylamin-d phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[34(N-méthyl)butyrylaniino4phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)3-[3-(4-(N-méthyl)valerylamino-4- phénylpipéridin-1 -yl)-propyl]pipéridine, la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- [3-(4-(N-méthyl)isovalerylamino-4- phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)pivaloylamino-4- phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
sous forme de racémates ou de l'un de leurs cnantiomères (+) ou (-),
et leurs sels sont des composés, particulièrement préférés, selon la présente invention.
Les composés selon l'invention sont obtenus par des méthodes connues en particulier celles qui sont décrites dans les demandes de brevet EP 474561 et
EP 512901.
EP 512901.
Un des procédés qui convient pour l'obtention des composés de formule (1) est décrit ci-après. Selon ce procédé
a) on traite un composé de formule:
dans laquelle R1, R11 ont les définitions données cidessus pour les composés de formule (I) et E représente un hydroxyle ou éventuellement un groupe O-protégé tel que par exemple un tétrahydropyran-2-yloxy, ou un groupe:
dans lequel Ar et R2 sont tels que définis précédemment, étant entendu que lorsque R2 est un hydroxyle, celui-ci peut être protégé,
-soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide dc formule:
HOCO-A-Z 3 dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (')où T- est -CO-,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH2-A-Z 4 dans laquelle et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsque l'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-:
- soit avec un chloroformiate de formule: ClCOOAZ lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est -C(X)-,
- soit avec un dérivé isocyanate de formule: O=C=N-AZ 6 lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est CONH-, - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule:
lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I)où T est -CONRS avec R5 différent de l'hydrogène,
- soit avec le chlorure de benzènesulfonyle de formule
CIS02 - Z 2a lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -T-A- est - S02pour obtenir un composé de formule:
a) on traite un composé de formule:
dans laquelle R1, R11 ont les définitions données cidessus pour les composés de formule (I) et E représente un hydroxyle ou éventuellement un groupe O-protégé tel que par exemple un tétrahydropyran-2-yloxy, ou un groupe:
dans lequel Ar et R2 sont tels que définis précédemment, étant entendu que lorsque R2 est un hydroxyle, celui-ci peut être protégé,
-soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide dc formule:
HOCO-A-Z 3 dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment pour (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (')où T- est -CO-,
- soit avec un dérivé halogéné de formule:
Hal-CH2-A-Z 4 dans laquelle et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le chlore, lorsque l'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-:
- soit avec un chloroformiate de formule: ClCOOAZ lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est -C(X)-,
- soit avec un dérivé isocyanate de formule: O=C=N-AZ 6 lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est CONH-, - soit avec un chlorure de carbamoyle de formule:
lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I)où T est -CONRS avec R5 différent de l'hydrogène,
- soit avec le chlorure de benzènesulfonyle de formule
CIS02 - Z 2a lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -T-A- est - S02pour obtenir un composé de formule:
b) on transforme éventuellement le groupe O-protecteur tel que le tétrahydropyran-2-yloxy en groupe hydroxyle, par action d'un acide,
c) on traite l'alcool ainsi obtenu de formule:
avec le chlorure de méthanesulfonylc,
d) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule:
avec une amine secondaire de formule:
dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis pour (I),
e) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par Rû on transforme éventuellement le produit obtenu en l'un de ses sels.
c) on traite l'alcool ainsi obtenu de formule:
avec le chlorure de méthanesulfonylc,
d) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule:
avec une amine secondaire de formule:
dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis pour (I),
e) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par Rû on transforme éventuellement le produit obtenu en l'un de ses sels.
Lorsque dans le composé de formule L E représente un groupe:
le procédé comprend uniquement les étapes a) et e).
le procédé comprend uniquement les étapes a) et e).
Selon une variante du procédé,
- al) on protège la fonction amine du composé de formule 1 par un groupe protecteur de façon à préparer un composé de formule:
dans laquelle E, R1, R11 sont tels que définis précédemment et Pr représente un groupe protecteur de l'azote par exemple un tert-butoxycarbonyle (Boc), un trityle, un benzyle,
- bl) on transforme éventuellement le groupe Oprotecteur tel que le tétrahydro pyran-2-yloxy en groupe hydroxyle par action d'un acide,
- c1) on traite l'alcool ainsi obtenu de formule:
avec le chlorure de méthanesulfonyle,
- dl) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu dc formule:
avec une amine secondaire:
pour obtenir le composé de formule:
- el) on effectue la déprotection de l'azote en milieu acide, - fl) on traite le composé ainsi obtenu de formule:
par l'un des composés 5 e 6 ou Z Za décnts cidessus,
- gl) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par Rû on transforme éventuellement le produit obtenu de formule (I) en l'un de ses sels.
- al) on protège la fonction amine du composé de formule 1 par un groupe protecteur de façon à préparer un composé de formule:
dans laquelle E, R1, R11 sont tels que définis précédemment et Pr représente un groupe protecteur de l'azote par exemple un tert-butoxycarbonyle (Boc), un trityle, un benzyle,
- bl) on transforme éventuellement le groupe Oprotecteur tel que le tétrahydro pyran-2-yloxy en groupe hydroxyle par action d'un acide,
- c1) on traite l'alcool ainsi obtenu de formule:
avec le chlorure de méthanesulfonyle,
- dl) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu dc formule:
avec une amine secondaire:
pour obtenir le composé de formule:
- el) on effectue la déprotection de l'azote en milieu acide, - fl) on traite le composé ainsi obtenu de formule:
par l'un des composés 5 e 6 ou Z Za décnts cidessus,
- gl) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par Rû on transforme éventuellement le produit obtenu de formule (I) en l'un de ses sels.
Les pipéridines substituées de formule li sont connues ou préparées par des méthodes connues.
Par exemple, lorsque Ar est un pyrid-2-yle, on fait réagir la 2-bromopyridine sur la N-benzyl-4-pipéridone dans un solvant en présence de butyllithium pour préparer la N-benzyl-4-hydroxy-4-pyiid-2-yl pipéridinc puis par déprotection cn milieu basique la 4-hydroxy-4-pyrid-2-yl pipéridine.
Les composés de formule il dans laquelle R2 représente un hydroxyle et qui portent un groupe protecteur sur l'azote de la pipéridine, peuvent subir une réaction de
Ritter par action de l'acétonitrile pour préparer les composés de formule li dans laquelle R2 est un acétamido selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet EP 474561.
Ritter par action de l'acétonitrile pour préparer les composés de formule li dans laquelle R2 est un acétamido selon le mode opératoire décrit dans la demande de brevet EP 474561.
Par action d'un chlorure d'acide en C1 -C7 sur un composé de formule li dans laquelle R2 représente un hydroxyle, on obtient les composés de formule 11 dans laquelle R2 est un acyloxy en C1 -C7.
Par hydrolyse en milieu acide, on prépare ensuite les composés de formule 11 dans laquelle R2 est un amino. Eventuellement, on peut effectuer la substitution du groupe amino par un groupe R3 = alkyle en C1-C4.
Par action de l'anhydride approprié (R4CO)2O, on prépare les composés de formule il dans laquelle R2 est le groupe R4CONR3-, avec R3 étant l'hydrogène ou un allyle en C1-C4.
Pour préparer un composé de formule 11 dans laquelle R2 est R4CONR3-, avec
R3 et R4 ensemble représentant un groupe -(CH2)3- ou -(CH2)4- on opère selon J.
R3 et R4 ensemble représentant un groupe -(CH2)3- ou -(CH2)4- on opère selon J.
Med. Chem., 1985, X, 46-50.
Les composés de formule i dans lesquels E représente un hydroxyle sont connus ou préparés par des méthodes connues. Lt SCHEMA 1 suivant résume l'une de ces méthodes pour les composés de formule (IV) ou (V).
Eventuellement les transformations du groupe R2 à partir de R2 = hydroxyle ou amino peuvent être effectuées sur un composé dc formule 16.
SCHEMA1
Les composés 3, 4, 5, 6, 7, 7a sont connus ou préparés par des méthodes connues.
Ces composés peuvent être utilisées sous forme marqué, par exemple au tritium, ou à l'iode radioactif, pour préparer des composés (I) selon l'invention marqués.
Dans ce cas on opère à partir d'un composé 3, 4. Z 6. 7. 7a dans lequel le radical Z est substitué par un atome d'iode puis on échangc cet atome d'iode par un tritium ou un atome d'iode radioactif pour préparer un composé marqué 3*, 4*, 5*, 6* et 2*, 7*a permettant de préparer un composé de formule *) marqué, plus particulièrement un composé de formule (IV*) ou (V) marqué.
L'alcool W obtenu selon le schéma 1 est racémique. On peut éventuellement effectuer la séparation de ses isomères optiques par des méthodes connues, par exemple par chromatographie ou recristallisation puis préparer le mésylate optiquement pur correspondant et préparer ainsi les composés selon l'invention sous forme optiquement pure.
Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé non peptidique antagoniste spécifique du récepteur NK3 humain ayant une très forte affinité pour ledit récepteur, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement de toute pathologie dans laquelle la neurokinine B intervicnt, cn particulier pour la préparation de médicaments destinés à combattre les maladies psychiatriques, les maladies d'origine psychosomatique, l'hypertension, les pathologies liées à des désordres de neuromodulation ou neurotransmission NK3 dépendante.
L'invention concerne en particulier l'utilisation d'un composé dc formule (r):
dans laquelle:
- Ar représente un pyrid-2-yle ou un phényle non substitué ou substitué par un
halogène;
- R1 représente le groupe méthyle;
- R11 représente l'hydrogène;
- ou R1 et R11 ensemble représentent un groupe dCH2)3-;
- R2 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C7, un amino, un acyloxy en
C1-C7, un groupe NR3COR4, ou R2 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine;
- R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4;
- R4 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C7, un phényle, un pyridyle ou un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles;
- ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe (2)n; - n est 3 ou 4;
- T représente un méthylène, un carbonyle, un groupt-COO-, un groupe -CONR5-;
- A représente une liaison, un méthylène, un éthylène, un propylène, un vinylène;
- ou -T-A- représente le groupe -S02-;
- Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un allyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un nitro;
- R5 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments tels que définis ci-dessus et avantageusement pour la préparation de médicaments utiles pour traités l'hypertension.
dans laquelle:
- Ar représente un pyrid-2-yle ou un phényle non substitué ou substitué par un
halogène;
- R1 représente le groupe méthyle;
- R11 représente l'hydrogène;
- ou R1 et R11 ensemble représentent un groupe dCH2)3-;
- R2 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C7, un amino, un acyloxy en
C1-C7, un groupe NR3COR4, ou R2 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine;
- R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4;
- R4 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C7, un phényle, un pyridyle ou un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles;
- ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe (2)n; - n est 3 ou 4;
- T représente un méthylène, un carbonyle, un groupt-COO-, un groupe -CONR5-;
- A représente une liaison, un méthylène, un éthylène, un propylène, un vinylène;
- ou -T-A- représente le groupe -S02-;
- Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un allyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un nitro;
- R5 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments tels que définis ci-dessus et avantageusement pour la préparation de médicaments utiles pour traités l'hypertension.
L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs aux tachykinines a été évaluée in vitro par plusieurs essais biochimiques utilisant des radioligands:
1 La liaison de [125I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode 125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines.
1 La liaison de [125I] BH-SP (Substance P marquée à l'iode 125 à l'aide du réactif de Bolton-Hunter) aux récepteurs NK1 du cortex de rat, de l'iléon de cobaye et des cellules lymphoblastiques humaines.
2 La liaison [1251] His-NKa aux récepteurs NK2 du duodénum de rat.
3 La liaison [1251] His [MePhe7] NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat, du cortex cérébral de cobaye et du cortex cérébral de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humains exprimés par des cellules CHO (Buell et al., FEBS
Letters, 1992, X, 90-95).
Letters, 1992, X, 90-95).
Les essais ont été effectués selon X. Emonds-Alt et al. (Eur. J. Pharmacol,. 1993, 'Sf0 403-413).
Les composés selon l'invention inhibent fortement la liaison de [12SIl (MePHe7J
NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de cobaye et de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humain: la constante d'inhibition Ki est inférieure à 5.10-9M.
NKB aux récepteurs NK3 du cortex cérébral de cobaye et de gerbille ainsi qu'aux récepteurs clonés NK3 humain: la constante d'inhibition Ki est inférieure à 5.10-9M.
Pour les mêmes composés on a constaté que la constante d'inhibition (Ki) pour les récepteurs NK3 du cortex cérébral de rat est supérieure à 10-7M et que la constante d'inhibition (Ki) pour le récepteur NK2 du duodénum de rat et les récepteurs NK1 du cortex de rat est supérieure ou égale à 10-7 M.
A titre de comparaison, on a mesuré, selon les conditions opératoires décrites cidessus les constantes d'inhibition vis-à-vis des différents récepteurs pour le composé
A. L'antagonisme de la liaison à l'élédolsine décrit dans la demande EP 512901 correspond à la constante d'inhibition sur le récepteur NK3 dc rat:
Ki = 10-7 M
Pour le récepteur NK3 humain, la constante d'inhibition du composé A est
Ki = 1.10-9 M.
A. L'antagonisme de la liaison à l'élédolsine décrit dans la demande EP 512901 correspond à la constante d'inhibition sur le récepteur NK3 dc rat:
Ki = 10-7 M
Pour le récepteur NK3 humain, la constante d'inhibition du composé A est
Ki = 1.10-9 M.
Pour le récepteur NK2 de duodénum de rat, la constante d'inhibition du composé
A est Ki = 1.10-10 M.
A est Ki = 1.10-10 M.
Ainsi le composé A n'est pas sélectif du récepteur NK3 humain contrairement à ce qui est observé pour les composés de formule (I) selon la présente invention.
Le chlorhydrate de N-méthyl-N-[2 3,4-dichlorophényl 5 4-hydroxy-4- phényl-pipéridin-1-yl)pentyl]benzamide décrit à l'exemple 22 de la demande EP 474561 appartient à la famille des composés (I) selon la présente invention ses constantes d'inhibition montrent la grande spécificité ct la forte affinité de ce composé pour le récepteur NK3 humain:
récepteur NK3 humain, Ki = 5.10-9 M
récepteur NK2 de duodénum de rat, Ki = 5.10-7 M
récepteur NK1 de cortex de rat, Ki = 5.10-7 M.
récepteur NK3 humain, Ki = 5.10-9 M
récepteur NK2 de duodénum de rat, Ki = 5.10-7 M
récepteur NK1 de cortex de rat, Ki = 5.10-7 M.
Les composés selon la présente invention ont également été évalués in vivo sur deux modèles animaux.
Chez le gerbille, un comportement de rotation est induit par administration intrastriatale d'un agoniste spécifique du récepteur NK3 : le senktide ; on a constaté qu'une application unilatérale de senktide dans le striatum <RTI ID=
Chez le cobaye, une injection de senktide par voie intraveineuse ou intracérébroventriculaire induit une hypertension qui est supprimée par l'administration par voie orale ou intraveineuse des composés selon l'invention.
Ce résultat montre que les composés selon l'invention agissent au niveau cardiovasculaire et qu'ils sont capables de bloquer l'action propre aux récepteurs NK3 à ce niveau, notamment l'hypertension (Nakayama et al., Brain Res. 1992, 595 339-342,
Takano and Kamiya, Asia Pacific. J. Pharmacol., 1991, a 341-346, Saigo et al.,
Neuroscience Letters, 1993, 159. 187-190).
Takano and Kamiya, Asia Pacific. J. Pharmacol., 1991, a 341-346, Saigo et al.,
Neuroscience Letters, 1993, 159. 187-190).
Dans ces tests, les composés selon l'invention sont actifs à des doses variant de 0,1 mg à 3 mg par kg par voie orale, intraveineuse ou intrapéritonéale.
Les composés utiles pour la préparation de médicaments selon l'invention sont généralement administrés en unité de dosage. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (IV) ou (V) ayant une affinité très forte pour le récepteur NK3 humain, caractérisée par une constante d'inhibition Ki inférieure à 5.10-9M dans les études de fixation du ligand.
Les composés de formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, préférentiellement à des doses journalins de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif.
Les maladies pour le traitement desquelles les composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, sont par exemple les maladies sous contrôle du système dopaminergique telle que la schizophrcnie, les maladies épileptiques de toute forme et en particulier le Grand Mal, la maladie de Parkinson, la démence, les maladies neurodégénératives, l'anxiété, les maladies périphériques dans lesquelles la participation du système nerveux central et/ou du système nerveux périphérique se fait par l'intermédiaire de la neurokinine B agissant comme neurotransmetteur ou neuromodulateur central tels que la douleur, la migraine, l'inflammation aigue ou chronique, les troubles cardiovasculaires en particulier l'hypertension et les troubles du rythme, les troubles respiratoires (asthme, rhinite, toux, allergies, hypersensibilité), les troubles du système gastrointestinal tels que ulcère oesophagique, colite, désordres liés au stress (stress-related disorders), syndrome du colon irritable (IBS), hypersécrétion acide (acidic secretion), les troubles du système urinaire (incontinence, vessie neurologique), les maladies du système immunitaire (arthrite rhumatoide), et plus généralement toute pathologie neurokinine B dépendante.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoircs qui sont préparés avec de liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Pour une administration par inhalation on utilise un aérosol contenant par exemple du trioléate de sorbitane ou de l'acide oléique ainsi que du trichlorofluorométhane, du dichlorofluorométhane, du dichlorotétrafluoroéthane ou tout autre gaz propulseur biologiquement compatible.
Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a, ss, y cyclodestrine, 2-hydroxypropyl-B-cyclodextrine, méthyl-ss-cyclodextrine .
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Dans chaque unité de dosage le principe actif de formule (')est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d'administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,5 à 1000 mg de principe actif, de préférence de 2,5 à 250 mg devant être administrés une à quatre fois par jour.
Les compositions susdites peuvent également renfermer d'autres produits actifs utiles pour la thérapeutique souhaitée tels que, par exemple, des bronchodilatateurs, des antitussifs ou des antihistaminiques.
Grâce à leur très forte affinité pour le récepteur NK3 humain et à leur grande sélectivité, les composés selon l'invention pourront être utilisés, sous forme radiomarquée comme réactifs de laboratoire.
Par exemple, ils permettent d'effectuer la caractérisation, l'identification et la localisation du récepteur NK3 humain dans des coupes de tissus, ou du récepteur NK3 chez l'animal entier par autoradiographie.
Les composés selon l'invention permettent également d'effectuer le tri ou screening des molécules en fonction de leur affinité pour le récepteur NK3 humain. On opère alors par une réaction de déplacement du ligand radiomarqué, objet de la présente invention de son récepteur NK3 humain.
Dans les exemples qui vont suivre, les abréviations suivantes sont utilisées:
TA: température ambiante
F : point de fusion
TEA: triéthylamine
Boc : tertbutoxycarbonyle
Pd/C: Palladium sur charbon
DCM : dichlorométhane
THF: tétrahydrofurane
DBU:1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
DMAP : 4-diméthylaminopyridine
AcOEt : acétate d'éthyle
MeOH: méthanol
HPLC: chromatographie liquide sous haute pression
Me : méthyle
iPr: isopropyle
Bu: n-butyle
HQ : acide chlorhydrique
(BochO: di-tert-butyldicarbonate
Boc = ten-butoxycarbonyl
BOP: Benzotriazol-1-yloxy tris diméthylaminophosphonium,
hexafluorophosphate
NaCI : chlorure de sodium
MgS04 : sulfate de magnésium
LlAlH4 : hydrure d'aluminium et de lithium
NaOH: soude
NH4CI : chlorure d'ammonium
éther: éther diéthylique
K2C03 : carbonate de potassium.
TA: température ambiante
F : point de fusion
TEA: triéthylamine
Boc : tertbutoxycarbonyle
Pd/C: Palladium sur charbon
DCM : dichlorométhane
THF: tétrahydrofurane
DBU:1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène
DMAP : 4-diméthylaminopyridine
AcOEt : acétate d'éthyle
MeOH: méthanol
HPLC: chromatographie liquide sous haute pression
Me : méthyle
iPr: isopropyle
Bu: n-butyle
HQ : acide chlorhydrique
(BochO: di-tert-butyldicarbonate
Boc = ten-butoxycarbonyl
BOP: Benzotriazol-1-yloxy tris diméthylaminophosphonium,
hexafluorophosphate
NaCI : chlorure de sodium
MgS04 : sulfate de magnésium
LlAlH4 : hydrure d'aluminium et de lithium
NaOH: soude
NH4CI : chlorure d'ammonium
éther: éther diéthylique
K2C03 : carbonate de potassium.
PREPARATlONS
PREPARAT1ON 1:
4-Phényl-4-pivaloylaminopipéridine.
PREPARAT1ON 1:
4-Phényl-4-pivaloylaminopipéridine.
A) 1-Benzyl-4-hydroxy-4-phénylpipéridine
Ce composé est préparé par action du phényllithium sur la 1-benzylpipéridin 4 one.
Ce composé est préparé par action du phényllithium sur la 1-benzylpipéridin 4 one.
B) 4-Acétamido-1-benzyl-4-phénylpipéridine.
Ce composé est obtenu selon la réaction de Ritter par addition d'acétonitrile sur le composé préparé à l'étape A.
C) Dichlorhydrate de 4-amino- 1 -benzyl-4-phénylpipéridine.
On hydrolyse à reflux pendant 3 heures dans HCI 6N, le composé préparé à l'étape
B. Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans le méthanol, cristallise par addition d'acétone, filtre et sèche pour obtenir le composé attendu.
B. Après évaporation à sec, on dissout le résidu dans le méthanol, cristallise par addition d'acétone, filtre et sèche pour obtenir le composé attendu.
D) 1 -Benzyl-4-phényl-4-pivaloylaminopipéridîne.
On dissout 70 g du composé préparé à l'étape précédente dans 150 ml de dioxine, ajoute 85 ml de IEA, puis 45 g de chlorure de pivaloyle. Après 2 heures sous agitation à 60in, on évapore, reprend dans DCM, lave par dc la soude diluée une solution de NaQ puis sèche sur MgS04 et évapore. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par DCM. On obtient 43 g du produit attendu sous forme d'huile.
E) 4-Phényl-4-pivaloylaminopipéridine.
13 g du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 20 ml d'éthanol à 95 %; on ajoute 1,5 g de Pd/C puis on hydrogène pendant 24 heures à température ambiante, sous pression atmosphérique, on filtre, évapore, pour obtenir une huile qui cristallise en donnant 8 g de produit attendu.
PREPARATION 2: 4-Phényl-4-(N-méthyl)pivaloylaminopipéridine.
Le produit de départ est le dichlorhydrate de 4-amino-l-benzyl-4- phénylpipéridine obtenu à l'étape C de la préparation 1.
A) 4 (N-Boc-amino)-4-phénylpipéridine.
On fait agir (BochO dans le dioxane, en présence de TEA, puis on effectue une débenzylation catalytique en présence de Pd/C, à température ambiante, comme à l'étape E et l'on obtient le produit attendu.
B) 4-(N-(Boc-amino)-4-phényl- 1 -tritylpipéridine.
13,25 g du composé obtenu à l'étape précédente et 5 g de TEA sont dissous dans 150 ml de DCM à O'C, sous azote. On ajoute goutte à goutte 13,4 g de chlorure de trityle et laisse 1 heure sous agitation. On évapore, reprend par de l'éther, lave à l'eau, par une solution tampon à pH 2, une solution de NaQ, puis sèche sur MgS04 et évapore. On obtient 23 g du produit attendu sous forme d'huile.
C) 4-Méthylamino)4-phényl- 1 -tritylpipéridine.
23 g du composé préparé à l'étape précédente sont dissous dans 100 ml de TIfF et versés goutte à goutte, à 60 C, sous azote, sur une suspension de 5 g IiAIH4 dans le
THF. Après 2 heures au reflux, on hydrolyse par 25 ml d'eau, filtre, évapore. Le produit attendu (17 g) cristallise dans du méthanol à chaud, F = 125-C.
THF. Après 2 heures au reflux, on hydrolyse par 25 ml d'eau, filtre, évapore. Le produit attendu (17 g) cristallise dans du méthanol à chaud, F = 125-C.
D) 4 (N-méthyl)pivaloylamino-4-phényl-4-tritylpipéridine.
2,6 g du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 15 ml de pyridine, on ajoute 500 mg de DMAP et 4 ml de chlorure de pivaloyle. On laisse réagir 72 heures à 70C sous azote puis on évapore, dissout dans AcOEt, lave par de l'eau, une solution tampon à pH = 2, une solution de soude à 5 %, une solution de NaQ, puis on sèche sur MgS04. Le résidu est chromatographi sur silice cn éluant par un mélange pentane/AcOEt. On obtient le produit attendu (1,5 g) sous forme d'huile.
E) 4-Phényl-4-(N-méthyl)pivaloylaminopipéridine.
1,5 g du produit obtenu à l'étape précédente sont dissous dans un mélange de 20 ml d'acide formique et 20 ml d'eau. Après 1 heure sous agitation, on filtre, neutralise le filtrat par addition à froid d'une solution de NaOH à 40 % puis extrait 3 fois par 50 ml de DCM; on sèche sur MgS04 et évapore. On obtient 700 mg du produit attendu sous forme d'un produit pâteux, F = 50-55-C.
PREPARATION 3
Dichlorhydrate de 4-hydroxy-4-pyrid-2-yl-pipéridine.
Dichlorhydrate de 4-hydroxy-4-pyrid-2-yl-pipéridine.
A) Chlorhydrate N-benzyl-4-hydroxy-4-pyrid-2-yl-pipéridine.
On dissout 25 g de 2-bromopyridine dans 100 ml de TIfF à -7OeC, sous azote et on ajoute goutte à goutte une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane puis 30 g de N-benzyl-4-pipéridone, dissous préalablement dans 25 ml de THF. On laisse la température remonter à TA, et, après une heure, on évapore partiellement les solvants, verse sur une solution saturée de NH4CI, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur
MgS04 et évapore. On obtient une huile que l'on dissout dans 200 ml de DCM et on fait barbotter HCI gazeux pour former le chlorhydrate. Le produit attendu (21 g) cristallise dans un mélange méthanoi/ther, F = 185il.
MgS04 et évapore. On obtient une huile que l'on dissout dans 200 ml de DCM et on fait barbotter HCI gazeux pour former le chlorhydrate. Le produit attendu (21 g) cristallise dans un mélange méthanoi/ther, F = 185il.
B) Dichlorhydrate de 4-hydroxy-4-pyrid-2-ylpipéridine.
On dissout dans un minimum d'eau, 17,7 g du composé obtenu à l'étape précédente, on ajoute de la soude à 40 %, extrait au DCM, sèche sur MgSO4 et évapore. On obtient alors 15 g du produit de l'étape A sous forme d'amine libre. On dissout dans 150 ml de méthanol, ajoute 2,5 g de Pd/C à 10 % et 17 g de formate d'ammonium. Après 2 heures sous agitation à TA puis 2 heures au reflux, on évapore, reprend le résidu dans du chloroforme, lave par une solution de soude à 5 %, une solution de NaCI concentrée, sèche sur MgSO4 et évapore. On dissout dans le méthanol et forme le dichlorhydrate (10 g) par addition d'une solution 4N de HQ dans l'éther, F = 230il.
PREPARATION 4
23 ,4-DichlorophénylY5tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine.
A) 2-(3,4-Dichlorophényl)-4-(tétrahydropyran-2-yloxy)butanenitrile.
15 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile sont mis en suspension dans 200 ml de TIfF anhydre. On ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 69,5 g de 3,4-dichlorophénylacétonitrile dans 500 ml dc TIfF puis on agite le mélange réactionnel à TA pendant 1 heure. Le mélange est refroidi à -200C, on ajoute une solution de 85 g de 1-bromo-3-(tétrahydropyran-2-yloxy)propane dans 100 ml de
THF. On laisse revenir le mélange à TA et après 2 heures, on le verse sur une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau. On extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, décante, sèche sur MgS04 et concentre. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en gluant par un mélange toluène et un gradient d'AcOEt (3 à 5 %). Les fractions de produit pur sont concentrées pour obtenir 77 g du produit attendu sous forme d'huile.
THF. On laisse revenir le mélange à TA et après 2 heures, on le verse sur une solution de 50 g de chlorure d'ammonium dans 3 litres d'eau. On extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, décante, sèche sur MgS04 et concentre. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en gluant par un mélange toluène et un gradient d'AcOEt (3 à 5 %). Les fractions de produit pur sont concentrées pour obtenir 77 g du produit attendu sous forme d'huile.
B) 2-(3,4-Dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine.
77 g de nitrile obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 500 ml d'éthanol absolu. On ajoute 200 ml d'ammoniaque concentrée puis du nickel de Raney (E) (10 % de la quantité de nitrile de départ). On hydrogène ensuite sous atmosphère d'hydrogène à TA et pression atmosphérique, 10,5 I d'hydrogène sont absorbés et le catalyseur séparé par filtration sur Célite . Le filtrat est concentré sous vide et le résidu est repris dans une solution de NaCI. Après extraction à l'éther et séchage par
MgS04, on obtient 75 g du produit attendu sous forme d'huile.
MgS04, on obtient 75 g du produit attendu sous forme d'huile.
PREPARATION 5 N-Boc-N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl 5-mésyloncypentylamine.
A) N- [2-(3,4-Dichlorophényl)-S-(tétrahydropyr d'éthyle.
20 g du composé obtenu à la PREPARATION 4 sont dissous dans 200 ml de
DCM et on ajoute 9,3 ml de TEA. On refroidit à -50tC et ajoute goutte à goutte une solution de 6,3 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 15 minutes, on lave à l'eau puis avec HQ dilué. On sèche sur MgS04 et concentre àsec pour obtenir 24 g d'huile.
DCM et on ajoute 9,3 ml de TEA. On refroidit à -50tC et ajoute goutte à goutte une solution de 6,3 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 15 minutes, on lave à l'eau puis avec HQ dilué. On sèche sur MgS04 et concentre àsec pour obtenir 24 g d'huile.
B) N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentylamine.
A 5 g de LiA1H4 en suspension dans 150 ml de THF, on ajoute une solution de 24 g de carbamate obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de TIfF anhydre. On chauffe à reflux pendant 2 heures. On hydrolyse avec 20 ml d'eau et 5 ml de soude concentrée, filtre le minéral et concentre à sec. On obtient 20,1 g du produit attendu sous forme d'huile.
c) Chlorhydrate de N-méthyl-2 3,4-dichlorophényl 5-hydroncypentylamine.
20 g de composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 200 ml d'éthanol absolu. On ajoute 8 ml d'HCI concentre et on agite à TA pendant 2 heures et demie. On concentre à sec, ajoute de l'éthanol et du toluène et concentre à nouveau à sec. Le résidu est cristallisé progressivement dans l'acétone en ajoutant de l'éther. On filtre et sèche. On obtient 15,8 g du produit attendu, F = 124-C.
D) N-Boc-N-méthyl-2q3,4-dichlorophényl 5-hydroxypentylarnine.
15,8 g d'aminoalcool obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 150 ml de dioxane. On ajoute 15 ml d'eau puis 10 ml de TEA et 12,7 g de Boc20. Le mélange est chauffé à 600C pendant 1 heure. On concentre ensuite à sec, reprend à l'éther, lave à l'eau puis avec une solution d'HCl dilué. On sèche sur MgS04 et évapore le solvant.
On obtient 19,2 g du produit attendu sous forme d'huile.
E) N-Boc-N-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl 5-mésyloxypentylamine.
On agite à 0-C 19,2 g d'alcool préparé à l'étape précédente et 9,8 ml de TEA dans 200 ml de DCM. On ajoute ensuite goutte à goutte 5,4 ml de chlorure de mésyle. Après 15 minutes, on concentre à sec, reprend dans l'éther, lave à l'eau puis par Na2CO3. On sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. On obtient 23,5 g du produit attendu sous forme d'huile.
EXEMPLE 1
Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxy-4- phényl-pipéridin-1-yl)pentyl]benzamide.
Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxy-4- phényl-pipéridin-1-yl)pentyl]benzamide.
A) N-[2-(3,4-dichlorophényl-5-(tétrahydropyran-2-yloxy)pentyl]benzamide.
15 g d'amine obtenue à l'étape précédente sont mis en solution dans 200 ml de
DCM. La solution est refroidie à 00C, on ajoutc 7 ml de TEA puis 5,3 ml de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est alors agité à TA pendant 30 minutes puis concentré à sec. Le résidu est repris dans de l'éther, lavé à l'eau puis avec une solution tampon pH = 2 ainsi qu'une solution de Na2C03. Après séchage et concentration, on obtient 19,5 g du produit attendu sous forme d'huile.
DCM. La solution est refroidie à 00C, on ajoutc 7 ml de TEA puis 5,3 ml de chlorure de benzoyle. Le mélange réactionnel est alors agité à TA pendant 30 minutes puis concentré à sec. Le résidu est repris dans de l'éther, lavé à l'eau puis avec une solution tampon pH = 2 ainsi qu'une solution de Na2C03. Après séchage et concentration, on obtient 19,5 g du produit attendu sous forme d'huile.
B) N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlomphényl 5-ttlahydropyran-2-yloncypentyl]-
benzamide.
benzamide.
On agite à TA un mélange de 19,5 g du composé préparé à l'retape pente et 3,1 g d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile, dans 200 ml de TIfF anhydre. On chauffe à 40-C pendant 1 heure et on ajoute 7,7 ml d'iodure de méthyle. Après 1 heure sous agitation à 40 C, on concentre à sec, reprend le résidu dans l'eau, extrait à l'éther, lave avec une solution tampon pH = 2 puis avec une solution Na2C03. On sèche sur
MgS04 et évapore. On obtient 21 g du produit attendu sous forme d'huile.
MgS04 et évapore. On obtient 21 g du produit attendu sous forme d'huile.
C) N-Méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl 5-hydroncypentyl]benzamide.
21 g du composé obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 170 ml de méthanol en présence de 5 ml de résine Amberlyst # 15 et le mélange est chauffé à reflux pendant 2 heures. Le mélange est filtré sur Célite #, le filtrat est concentré sous vide et le résidu chromatographié sur gel de silice, éluant : DCM puis DCM/AcOEt jusqu'à AcOEt pur. On obtient 13,5 g du produit attendu sous forme d'huile.
D) N-Méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-mésyloxypentyl]benzamide.
On agite à 0 C 13,5 g d'alcool obtenu à l'étape précédente et 5,7 ml de TEA dans 150 ml de DCM. On ajoute ensuite goutte à goutte 3,2 ml de chlorure de mésyle. Après 15 minutes, on concentre à sec, reprend dans de l'éther et lave deux fois à l'eau. On sèche sur MgS04 et évapore le solvant. On obtient 16,2 g du produit attendu sous forme d'huile.
E) N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl)-5-(4-hydroxy-4-phénylpipéridin-1-
yl)pentyl]-benzamide.
yl)pentyl]-benzamide.
Un mélange de 1 g de mésylate obtenu à l'étape précédente, 800 mg de 4hydroxy-4-phénylpipéridine et 3 ml de DMF est chauffé à 70 C pendant 3 heures.
Après refroidissement, on verse sur l'eau et on extrait à l'AcOEt en lavant ensuite avec une solution de Na. On sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. Le produit est chromatographié sur silice, éluant : DCM avec un gradient de MeOH (2 à 5 %). On obtient 400 mg du produit attendu.
Le chlorhydrate de ce composé est décrit dans la demande EP 474 561 à l'exemple 22, F = 148iC.
EXEMPLE 2
Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2 < 3,4-dichlorophényl 5 4-propionyloxyw phénylpipéridin-1-yl)pentyl]benzamide.
Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2 < 3,4-dichlorophényl 5 4-propionyloxyw phénylpipéridin-1-yl)pentyl]benzamide.
On agite à TA 400 mg du composé obtenu à l'exemple 1 et 0,19 ml de TEA dans 10 ml de DCM. On ajoute goutte à goutte 0,13 ml de chlorure de propionyle et lave à l'eau puis par une solution de bicarbonate. On sèche sur MgSO4 et évapore le solvant.
Le produit est chromatographié sur gel de silice, éluant : DCM avec un gradient de MeOH (de 1 % à 2 %). On forme le chlorhydrate après dissolution dans DCM et addition d'éther chlorhydrique. On évapore le solvant et le chlorhydrate est concrétisé dans l'éther. On obtient 320 mg du produit attendu, F = 112'C.
EXEMPLE 3
Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl 5 4-acétamidow phényl-pipéridin-1 -yl)pentyl]phénylacétamido.
Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2-(3,4-dichlorophényl 5 4-acétamidow phényl-pipéridin-1 -yl)pentyl]phénylacétamido.
A) N-Boc-N-méthyl-5-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-1-ylF2 3,4- dichlorophénylFpentylamine .
Un mélange de 10 g de mésylate obtenu à la PREPARATION 5, de 14 g de 4acétamido-4-phénylpipéridine et 20 ml de DMF est chauffé à 70 C pendant 2 heures.
Après refroidissement, on verse sur de la glace ct on extrait à l'AcOEt en lavant avec une solution de soude diluée et une solution de Na. On sèche sur MgS04 et on évapore le solvant. Le produit est chromatographié sur silice, en éluant par DCM contenant MeOH (en gradient jusqu'à 10 %). On obtient 11,6 g du composé attendu.
B) Dichlorhydrate de N-méthyl-5-(4-acétamido-4-phénylpipéridin-1-yl)-2- (3,4dichlorophényl)pentylamine.
11 g du composé préparé à l'étape précédente sont mis en solution dans 50 ml de méthanol. On ajoute 20 ml d'HQ concentré et on agite pendant 1 heure. Le mélange est concentré à sec, repris dans minimum de méthanol et coulé sur l'éther. On filtre et sèche pour obtenir 11,5 g du produit attendu, F = 170 C.
C) Chlorhydrate de N-méthyl-N- [2-(3,4-dichlorophényi)-5-(4-acétamido-4
phényl-pipéridin- 1 -yl)pentyl]phénylacétamido.
phényl-pipéridin- 1 -yl)pentyl]phénylacétamido.
A 1 g du dichlorhydrate obtenu à l'étape précédente en solution dans 20 ml de
DCM, on ajoute 280 mg d'acide phénylacétique puis 0,92 ml de TEA et 1 g de BOP.
DCM, on ajoute 280 mg d'acide phénylacétique puis 0,92 ml de TEA et 1 g de BOP.
Après 15 minutes d'agitation à TA, le mélange est concentré sous vide, le résidu repris dans l'AcOEt et on lave successivement à l'eau avec une solution de soude diluée, avec une solution de Na. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, éluant : DCM avec un gradient de MeOH (3 % à 6 %). Le chlorhydrate est formé après dissolution dans DCM et addition d'éther chlorhydrique. On évapore le solvant et le chlorhydrate est concrétisé dans l'éther. On obtient 480 mg du produit attendu, F = 137 C.
D'autres composés selon l'invention aapartenant à la famille (H) ont également été préparés et sont décrits dans le TABLEAU 1 cidessous.
TABLEAU 1
<tb> N' <SEP> Exemple <SEP> R2 <SEP> -T-A-Z- <SEP> FC
<tb> <SEP> 4 <SEP> NHCOCH3 <SEP> -CO(CH2)2CgHg <SEP> 119
<tb> <SEP> 5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -CoC6Hs <SEP> 138
<tb> <SEP> 6 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COOCH2C6H5 <SEP> 120
<tb> <SEP> 7 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> NU <SEP> 139
<tb> <SEP> NO2
<tb> <SEP> 8 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> OK1F <SEP> P <SEP> 133
<tb> <SEP> 0CH3
<tb> <SEP> 9 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COCH=CH-C6H5 <SEP> 152
<tb> <SEP> 10 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> CO(CH2hC6H5 <SEP> 113
<tb> <SEP> 11 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> VXXX14 <SEP> 4 <SEP> a <SEP> 129
<tb> <SEP> 12 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> a <SEP> - <SEP> 125
<tb> <SEP> Q
<tb> <SEP> 13 <SEP> -OH <SEP> ~COOCH2C6H5 <SEP> 76
<tb> <SEP> 14 <SEP> -OCOC2H5 <SEP> -COOCH2C6HS <SEP> 86
<tb>
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3 4-pivaloylamino phénylpipéridin- 1-yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
<tb> <SEP> 4 <SEP> NHCOCH3 <SEP> -CO(CH2)2CgHg <SEP> 119
<tb> <SEP> 5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -CoC6Hs <SEP> 138
<tb> <SEP> 6 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COOCH2C6H5 <SEP> 120
<tb> <SEP> 7 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> NU <SEP> 139
<tb> <SEP> NO2
<tb> <SEP> 8 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> OK1F <SEP> P <SEP> 133
<tb> <SEP> 0CH3
<tb> <SEP> 9 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COCH=CH-C6H5 <SEP> 152
<tb> <SEP> 10 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> CO(CH2hC6H5 <SEP> 113
<tb> <SEP> 11 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> VXXX14 <SEP> 4 <SEP> a <SEP> 129
<tb> <SEP> 12 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> a <SEP> - <SEP> 125
<tb> <SEP> Q
<tb> <SEP> 13 <SEP> -OH <SEP> ~COOCH2C6H5 <SEP> 76
<tb> <SEP> 14 <SEP> -OCOC2H5 <SEP> -COOCH2C6HS <SEP> 86
<tb>
EXEMPLE 15
Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3 4-pivaloylamino phénylpipéridin- 1-yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
A) 4-cyano-4 < 3,4-dichlorophényl)heptanedioate de méthyle.
Dans un tricol, on dissout 37,2 g de 3,4dichlorophénylacétonitrile et 34,43 g d'acrylate de méthyle dans 20 ml de dioxane ; on ajoute 1 ml de DBU, chauffe 2 heures à 60 C, évapore, dilue avec 400 ml d'acétate d'éthyle puis lave avec HQ dilué, une solution de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit attendu est cristallisé dans 100 ml d'acétate d'éthyle, et 100 ml d'éther avec 100 ml d'heptane ; on obticnt 47 g du produit.
B) 4d3,4-dichlorophényl 4 2-oncopipérid-5-ylpropionate de méthyle.
On dissout 40 g du composé préparé à l'étape A dans 500 ml de 2 méthoxyéthanol, on ajoute 2 g de Nickel de Rangez et hydrogène à 40 C sous pression atmosphérique pendant 3 jours. On filtre, évapore, et obtient le produit attendu sous forme d'huile (39 g).
C) Acide 4d3,4-dichlorophényl 4q2-osopipérid-5-yl)propanolque.
On dissout 17 g du composé préparé à l'étape précédente dans 250 ml de méthanol, ajoute 2,8 g de potasse et 10 ml d'eau puis on porte à reflux pendant 2 heures. On évapore à sec, reprend l'huile obtenue par 200 ml d'eau et extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est acidifiée par une solution d'HQ à 30 % puis on filtre et sèche le précipité formé. On recristallise dans le méthanol à chaud et obtient 18,3 g du composé attendu.
D) 3d3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl]pipéridine.
On dissout 5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de THF, ajoute 75 ml de borane (concentration 1 M dans le 1 et chauffe au reflux pendant 24 heures, sous azote. On ajoute 25 ml de méthanol, 50 ml d'HCI 4N et laisse sous agitation 30 minutes puis on ajoute de la soude à 40 % jusqu'à un pH supérieur à 10.
On extrait 3 fois par 150 ml de DCM, sèche la phase organique sur MgSO4 et évapore.
Le résidu est mis en solution dans DCM avec une solution 4N d'HQ dans l'éther. Après évaporation, on obtient une mousse et le produit attendu (4,5 g) cristallise dans le mélange AcOEt/éther.
E) Chlorhydrate 3-(3,4-dichlorophényl)-3ff-hydroxypropyl]pipéridine,
isomère (+).
isomère (+).
On dissout 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 20 ml d'eau, ajoute 5 ml de soude à 40 %, extrait 3 fois par 50 ml de DCM, sèche la phase organique sur
MgSO4 et évapore pour obtenir 9 g d'huile. 2,7 g de l'huile obtenue sont dissous dans 50 ml d'isopropanol, on ajoute 2,36 g d'acidc camphosulfonique, isomère +, à chaud et on laisse refroidir. Les cristaux formés (3,86 g) sont dissous dans NaOH à 10 %, on extrait au chloroforme, sèche sur MgS04 et évapore. On mesure le pouvoir rotatoire de l'huile obtenue.
MgSO4 et évapore pour obtenir 9 g d'huile. 2,7 g de l'huile obtenue sont dissous dans 50 ml d'isopropanol, on ajoute 2,36 g d'acidc camphosulfonique, isomère +, à chaud et on laisse refroidir. Les cristaux formés (3,86 g) sont dissous dans NaOH à 10 %, on extrait au chloroforme, sèche sur MgS04 et évapore. On mesure le pouvoir rotatoire de l'huile obtenue.
α25 = +55 (c =0,1; méthanol).
D
Une deuxième cristallisation effectuée à partir de 2,12 g de l'huile obtenue et 1,84 g d'acide camphosulfonique (isomère +) procure 3,27 g de cristaux qui, après basifioetion par la soude et extraction, donnent 2,10 g du produit attendu sous forme d'huile.
Une deuxième cristallisation effectuée à partir de 2,12 g de l'huile obtenue et 1,84 g d'acide camphosulfonique (isomère +) procure 3,27 g de cristaux qui, après basifioetion par la soude et extraction, donnent 2,10 g du produit attendu sous forme d'huile.
CL 25 = + 6,5- (c =0,1; méthanol).
D
Après une troisième cristallisation, on obtient le même pouvoir rotatoire. La pureté chirale mesurée par HPLC chirale est supérieur à 98 %.
Après une troisième cristallisation, on obtient le même pouvoir rotatoire. La pureté chirale mesurée par HPLC chirale est supérieur à 98 %.
F) N-Boc-3-(3,4-dichlorophényl)-3-(3-hydroxypropyl]pipéridine, isomère (+).
Dans 100 ml de DCM, on dissout 900 mg du composé préparé à l'étape précédente, 600 mg de TEA et 610 mg de (BochO et on laisse réagir sous azote, à TA pendant 30 minutes. On évapore, dissout le résidu dans AcOEt, lave avec un tampon à pH = 2, par de la soude diluée, une solution de NaCI, puis on sèche sur MgSO4 et évapore pour obtenir le produit attendu sous forme d'une huile (1,1 g).
G) N-Boc-3-(3,4-dichlorophényl 3-(3-mésyloxypropyl)piperidine, isomère (+).
1,1 g du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous à 00C sous azote dans 10 ml de DCM, on ajoute 700 mg de TEA et 325 mg de chlorure de mésyle dissous dans 3 ml de DCM. Après 2 heures sous agitation, on évapore, reprend l'huile résiduelle dans AcOEt, lave par une solution tampon à pH 2, de l'eau, une solution dc NaCl, puis on sèche et évapore. On obtient 1,4 g du produit attendu sous forme d'huile.
H) N-Boc-3d3,4-dichlorophényl 3-[3 < 4-pivaloylamino-4-phénylpipéridin-1-
yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
Dans 25 ml d'acétonitrile, on dissout 1,4 g du composé préparé à l'étape précédente et 900 mg de 4-phényl-4-pivaloylaminopipéridine obtenu à la préparation 1. On ajoute 450 mg de K2C03 et laisse sous agitation pendant 2 heures à 60in. On évapore, dissout dans AcOEt, lave par une solution tampon à pH 2, une solution dc
NaOH diluée, une solution de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore pour obtenir 1,65 g du produit attendu sous forme d'une huile.
NaOH diluée, une solution de NaCI, sèche sur MgSO4 et évapore pour obtenir 1,65 g du produit attendu sous forme d'une huile.
I) Chlorhydrate de 3-(3,4-dichlorophényl}3-13 < 4-pivaloylamino-4-phényl-
pipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
pipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
Dans 25 ml de DCM, on ajoute 1,65 g du composé préparé à l'étape précédente et 5 ml d'HCl de concentration 4N dans l'éther. Après 1 heure d'agitation on obtient 1,12 g du composé attendu.
J) Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-pivaloyl-amino-
4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, isomère (+).
Dans 15 ml de DCM, on dissout 1,10 g du composé obtenu à l'étape précédente, 800 mg de TEA et 252 mg de chlorure de benzoyle, sous azote, à 0 C. Après 15 minutes, on évapore, dissout dans AcOEt, lave par une solution d'HCl dilué, par une solution de NaCl, sèche sur MgSO4 et évapore. La mousse obtenue est chromatographiée sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH en gradient jusqu'à 5 %. Le produit obtenu est salifié par une solution d'HCl dans l'éther.
α25 = +24,3 (c = 0,1 ; méthanol).
D
EXEMPLE 16
Chlorhydrate de 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-pivaloyl-amino- 4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, isomère (-).
EXEMPLE 16
Chlorhydrate de 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-pivaloyl-amino- 4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, isomère (-).
Ce composé est obtenu comme à l'EXEMPLE 15 cn utilisant l'acide camphosulfonique, isomère (-) à l'étape E.
EXEMPLE 17
Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl}3-[3 4-phaloyl-amino- 4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, racémique.
Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl}3-[3 4-phaloyl-amino- 4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine, racémique.
Ce composé est obtenu comme à L'EXEMPLE 15 sans effectuer la résolution optique à l'étape E.
Selon un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exempleî6, on prépare les composés selon l'invention décrits dans le tableau 2 cidessous:
TABLEAU 2
TABLEAU 2
<tb> Exemple <SEP> Ar <SEP> R2 <SEP> -T-A-Z <SEP> F <SEP> C
<tb> <SEP> 18 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COC6Hs <SEP> 184
<tb> <SEP> (1)
<tb> <SEP> 19 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOC6H5 <SEP> -COC6Hs <SEP> 140
<tb> <SEP> 20 <SEP> -C6H5 <SEP> -NH2 <SEP> -COC6Hs <SEP> 210
<tb> <SEP> 21 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOC2H5 <SEP> -COC6Hs <SEP> 187
<tb> <SEP> 22 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH(CH3)2 <SEP> -COC6Hs <SEP> 170
<tb> <SEP> 23 <SEP> -c6H5 <SEP> -N(CH3)COCH3 <SEP> -COC6Hs <SEP> 171
<tb> <SEP> 24 <SEP> -C6HS <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COOCH2C6H5 <SEP> 148
<tb> <SEP> 25 <SEP> -C6HS <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COCH2C6H5 <SEP> 175
<tb> <SEP> 26 <SEP> -c6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> 200
<tb> <SEP> 27 <SEP> -C6H5 <SEP> AHCI <SEP> -COC6Hs <SEP> 190
<tb> <SEP> 28 <SEP> -C6HS <SEP> -NHCOCH3 <SEP> F <SEP> 191
<tb> <SEP> -CgHg <SEP> NHCOCH3 <SEP> -CO
<tb> <SEP> 29 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> F <SEP> A <SEP> 190
<tb> <SEP> 30 <SEP> N <SEP> yÉ <SEP> -OH <SEP> -COC6Hs <SEP> 169
<tb> <SEP> 31 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -CO <SEP> < <SEP> F <SEP> 185
<tb> <SEP> 32 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> {DONH <SEP> 212
<tb>
TABLEAU 2 (suite)
<tb> <SEP> 18 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COC6Hs <SEP> 184
<tb> <SEP> (1)
<tb> <SEP> 19 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOC6H5 <SEP> -COC6Hs <SEP> 140
<tb> <SEP> 20 <SEP> -C6H5 <SEP> -NH2 <SEP> -COC6Hs <SEP> 210
<tb> <SEP> 21 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOC2H5 <SEP> -COC6Hs <SEP> 187
<tb> <SEP> 22 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH(CH3)2 <SEP> -COC6Hs <SEP> 170
<tb> <SEP> 23 <SEP> -c6H5 <SEP> -N(CH3)COCH3 <SEP> -COC6Hs <SEP> 171
<tb> <SEP> 24 <SEP> -C6HS <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COOCH2C6H5 <SEP> 148
<tb> <SEP> 25 <SEP> -C6HS <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -COCH2C6H5 <SEP> 175
<tb> <SEP> 26 <SEP> -c6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -CH2C6H5 <SEP> 200
<tb> <SEP> 27 <SEP> -C6H5 <SEP> AHCI <SEP> -COC6Hs <SEP> 190
<tb> <SEP> 28 <SEP> -C6HS <SEP> -NHCOCH3 <SEP> F <SEP> 191
<tb> <SEP> -CgHg <SEP> NHCOCH3 <SEP> -CO
<tb> <SEP> 29 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> F <SEP> A <SEP> 190
<tb> <SEP> 30 <SEP> N <SEP> yÉ <SEP> -OH <SEP> -COC6Hs <SEP> 169
<tb> <SEP> 31 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> -CO <SEP> < <SEP> F <SEP> 185
<tb> <SEP> 32 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> {DONH <SEP> 212
<tb>
TABLEAU 2 (suite)
<tb> Exemple <SEP> Ar <SEP> R2 <SEP> -T-A-Z <SEP> F <SEP> eC
<tb> <SEP> 33 <SEP> -C6HS <SEP> -NCH3COiPr <SEP> -COC6Hs <SEP> 192
<tb> <SEP> 34 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOBu <SEP> -COC6Hs <SEP> 170
<tb> <SEP> 35 <SEP> -C5 <SEP> -0CH3 <SEP> -COC6Hs <SEP> 180
<tb> <SEP> 36 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> w( <SEP> 250
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> 37 <SEP> -C6H5 <SEP> -OH <SEP> -COC6Hs <SEP> 205
<tb> <SEP> 38 <SEP> -C6HS <SEP> -OH <SEP> CH2 <SEP> 0CB3 <SEP> 160
<tb> <SEP> 39 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> ~~~ <SEP> 195
<tb> <SEP> 40 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOH <SEP> co <SEP> 43 <SEP> 161
<tb> (1) La préparation de ces composés est décrite dans la demande EP 512901, aux exemples 27 et 29.
<tb> <SEP> 33 <SEP> -C6HS <SEP> -NCH3COiPr <SEP> -COC6Hs <SEP> 192
<tb> <SEP> 34 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOBu <SEP> -COC6Hs <SEP> 170
<tb> <SEP> 35 <SEP> -C5 <SEP> -0CH3 <SEP> -COC6Hs <SEP> 180
<tb> <SEP> 36 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> w( <SEP> 250
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> 37 <SEP> -C6H5 <SEP> -OH <SEP> -COC6Hs <SEP> 205
<tb> <SEP> 38 <SEP> -C6HS <SEP> -OH <SEP> CH2 <SEP> 0CB3 <SEP> 160
<tb> <SEP> 39 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOCH3 <SEP> ~~~ <SEP> 195
<tb> <SEP> 40 <SEP> -C6H5 <SEP> -NHCOH <SEP> co <SEP> 43 <SEP> 161
<tb> (1) La préparation de ces composés est décrite dans la demande EP 512901, aux exemples 27 et 29.
(2) dichlorhydrate
Les 2 énantiomères du composé de l'exemple 23 ont été isolés: isomère (+): a 25 = + 21,5 # 0,5 (méthanol, c=10 mg/ml)
D isomère (-): a 25 = - 21,5 + 0,5 (méthanol, c=10 mg/ml)
D
EXEMPLE 41
Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-phényl-(1,2,5,6- tétrahydropyrid-1-yl))propyl]pipéridine.
Les 2 énantiomères du composé de l'exemple 23 ont été isolés: isomère (+): a 25 = + 21,5 # 0,5 (méthanol, c=10 mg/ml)
D isomère (-): a 25 = - 21,5 + 0,5 (méthanol, c=10 mg/ml)
D
EXEMPLE 41
Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-phényl-(1,2,5,6- tétrahydropyrid-1-yl))propyl]pipéridine.
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit cidessus à partir de la 4phényl-(1,2,5,6-tétrahydropyridine) qui est commerciale.
Claims (15)
1. Composé de formule:
dans laquelle: - Ar représente un pyrid-2-yle ou un phényle non substitué ou substitué par un halogène; - R1 représente un groupe méthyle; - R11 représente l'hydrogène; - ou R1 et R11 ensemble représentent un groupe dCH2)3-; , - R2 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1-C7, un amino, un acyloxy en
C1 -C7, un groupe -NR3COR4, ou R2 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine; - R3 représente un hydrogène ou un allyle en C1-C4; - R4 représente un hydrogène, un allyle en C1-C7, un phényle, un pyridylc ou un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles; - ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe (CH2)n; - n est 3 ou 4; - T représente un méthylène, un carbonyle, un groupe -COO-, un groupe -CONRs-; - A représente une liaison, un méthylène, un éthylène, un propylène, un vinylène; - ou -T-A- représente le groupe -S02 - Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un halogène, un allyle en C1 -C4, un alcoxy en C1 -C4, un nitro; - R5 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4; à la condition que: 1) lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 est différent du groupe méthyle, 2) lorsque Ar est le groupe phényle, R2 est le groupe -NH-CO-CH3, T-A-Z est le groupe benzoyle, R1 et R11 ne forment pas ensemble le groupe (CH2)3,
3) lorsque Ar est un groupe phényle, R2 est un groupe hydroxyle, T-A-Z est le
groupe 3-méthoxybenzyle, R1 et R11 ne forment pas ensemble le groupe (CH2)3,
ainsi que ses sels.
2. Composé de formule:
nitro et l'un de ses sels.
benzyloxycarbonyle non substitué ou substitué sur le phényle par un chlore ou un
N-méthylbutyrylamino, un N-méthylisobutyrylamino et T-A-Z représente un
isobutyrylamino, un N-méthylacétamido, un N-méthylpropionylamino, un
dans laquelle R2 est un acétamido, un propionylamino, un butyrylamino, un
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les
composés ci-après:
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)acétamido-4-
phénylpipéridin-1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3 < 4-propionylamino-4-
phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine, la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-(N-méthyl)propionylamino-4-
phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3 4-butylrylamino-4-
phénylpipéridin-1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1 -benzoyl-3-(3 ,4-dichlorophényl3- [3-(4-(N-méthyl)butyrylamino-4-
phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3 4-isobutyrylamino-4-
phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)isobutyrylamino-4-
phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3 4-valerylamino-4-
phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3q4 N-méthyl)valetylamino-4-
phénylpipéridin-1 -yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3 4-isovalerylamino-4-
phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine, la 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (3-(4-(N-méthyl)isovalcrylamino-4-
phénylpipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl 3-[3q4-pivaloylamino-4-phényl-
pipéridin-1-yl)-propyl]pipéridine,
la 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-méthyl)pivaloylamino-4- phénylpipéridin- 1 -yl)-propyl]pipéridine,
sous forme d'un racémate ou d'un énantiomère (+) ou (-) et de ses sels
pharmaceutiquement acceptables.
4. Chlorhydrate de 1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3-[3-(4-(N-
méthyl)acétamido-4-phénylpipéridin-1 -yl)propyl]pipéridine sous forme
d'isomère (+).
5. Composé de formule:
sous forme d'un racémate ou d'un énantiomère (+) ou (-) et ses sels.
- soit -T-A- représente un groupe -S02-
l'hydrogène,
- soit T représente un méthylène ou un groupe -CONR5- avec R5 autre que
-NR3COR4 avec R4 autre que allyle en C1-C6 lorsque R3 est l'hydrogène,
- soit R2 représente un alcoxy en C5-C7, un acyloxy en C5-C7 ou un groupe
Ar, T, A, Z sont tels que définis dans la revendication 1, et
dans laquelle:
6. Composé de formule:
sous forme d'un racémate ou d'un énantiomère (+) ou (-) et ses sels.
- soit -T-A- représente un groupe -502-
- soit A représente un vinylène,
- soit T représente un groupe -CONR5-, un groupe -COO
-NR3COR4 avec R4 autre que allyle en C1-C3,
- soit R2 représente un alcoxy en C5-C7, un acyloxy en C5-C7 ou un groupe
Ar, T, A, Z sont tels que définis dans la revendication 1, et
dans laquelle:
7. Composé selon la revendication 6 de formule:
ainsi que ses sels.
- ou R'3 et R'4 ensemble représentent un groupe (cH2)n; - n est 3 Ou 4;
cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles;
- R'4 représente un hydrogène, un alkyle en C4-C7, un phényle, un pyridyle, un
- R'3 représente l'hydrogène ou un méthyle;
dans laquelle:
8. Procédé pour la préparation d'un composé dc formule (1) selon la revendication 1
caractérisé en ce que:
a) on traite un composé de formule:
dans laquelle R1, R11 ont les définitions données cidessus pour les composés de formule (')et E représente un hydroxyle ou éventuellement un groupe O-protégé tel que par exemple un tétrahydropyran-2-yloxy, ou un groupe:
lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) où T est CONH-, - soit avec chlorure de carbamoyle de formule:
lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I)où T est -COO-, - soit avec un dérivé isocyanate de formule: O=C=N-AZ 6
ClCOOAZ 5
chlore, lorsque l'on doit préparer un composé de formule (I) où T est -CH2-: - soit avec un chloroformiate de formule:
dans laquelle et Hal représente un halogène, préférentiellement le brome ou le
Hal-CH2-A-Z 4
préparer un composé de formule (1) où T- est -CO, - soit avec un dérivé halogéné de formule:
dans laquelle A et Z sont tels que définis précédemment pour (1), lorsqu'on doit
HOCO-A-Z 3
-soit avec un dérivé fonctionnel d'un acide de formule:
lorsque R2 est un hydroxyle, celui-ci peut être protégé,
dans lequel Ar et R2 sont tels que définis précédemment, étant entendu que
dans laquelle Ar et R2 sont tels que définis pour (1), e) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par Rû on transforme éventuellement le produit obtenu en un de ses sels.
avec une amine secondaire de formule:
avec le chlorure de méthanesulfonyle, d) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule:
b) on transforme éventuellement le groupe O-protecteur tel que le tétrahydropyran-2-yloxy en groupe hydroxyle, par action d'un acide, c) on traite l'alcool ainsi obtenu de formule:
pour obtenir un composé de formule:
différent de l'hydrogène, - soit avec le chlorure de benzènesulfonyle de formule ClS02-Z 2a lorsqu'on doit préparer un composé de formule (I) dans laquelle -T-A- est -502-,
lorsqu'on doit préparer un composé de formule (1) où T est -CONR5 avec R5
9. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1,
caractérisé en ce que
- al) on protège la fonction amine du composé de formule:
dans laquelle R1, R11 ont les définitions données cidessus pour les composés de formule (I) et E représente un hydroxyle ou éventuellement un groupe O-protégé tel que par exemple un tétrahydropyran-2-yloxy, ou un groupe:
par un groupe protecteur de façon à préparer un composé de formule:
dans laquelle Pr représente un groupe protecteur de l'azote par exemple un tertbutoxycarbonyle (Boc), un trityle, un benzylc, - bl) on transforme éventuellement le groupe O-protecteur tel que le tétrahydro pyran-2-yloxy en groupe hydroxyle par action d'un acide, - cl) on traite l'alcool ainsi obtenu de formule:
avec le chlorure de méthanesulfonyle, - dl) on fait réagir le mésylate ainsi obtenu de formule:
avec une amine secondaire:
pour obtenir le composé de formule:
- el) on effectue la déprotection de l'azote en milieu acide, - fl) on traite le composé ainsi obtenu de formule:
par l'un des composés 3, 4, 5, 6, 7 ou 7a décrits dans la revendication 8, - gl) après déprotection éventuelle de l'hydroxyle représenté par Rû on transforme éventuellement le produit obtenu de formule (')en un de ses sels.
10. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon
l'une quelconque des revendications 1 à 7.
11. Utilisation d'un composé non peptidique antagoniste spécifique du récepteur NK3
humain ayant une très forte affinité pour ledit récepteur pour la préparation de
médicaments utiles dans le traitement de toute pathologie dans laquelle la
neurokinine B intervient.
12. Utilisation d'un antagoniste spécifique du récepteur NK3 humain, ayant une très
forte affinité pour ledit récepteur pour la préparation de médicaments destinés à
combattre les maladies psychiatriques, les maladies d'origine psychosomatique,
I'hypertension, et les pathologies liées à des désordres de neurotranmission ou
neuromodulation NKB dépendante.
13. Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé
non peptidique antagoniste spécifique du récepteur NK3 humain est un composé
de formule (P):
ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
- R5 représente un hydrogène ou un alkyle en C1-C4;
halogène, un acyle en C1-C4, un alcoxy en C1-C4, un nitro;
- Z représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un
- ou -T-A- représente le groupe -S02
- A représente une liaison, un méthylène, un éthylène, un propylène, un vinylène;
- T représente un méthylène, un carbonyle, un groupe -COO-, un groupe -CONR5-;
- ou R3 et R4 ensemble représentent un groupe (CH2)n; -nest3ou4;
C7, un groupe -NR3COR4, ou R2 constitue une double liaison entre l'atome de carbone auquel il est lié et l'atome de carbone voisin du cycle pipéridine; - R3 représente un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4 ; - R4 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C7, un phényle, un pyridyle ou un cycloalkyle en C3-C7 non substitué ou substitué par un ou plusieurs méthyles;
dans laquelle: - Ar représente un pyrid-2-yle ou un phényle non substitué ou substitué par un halogène; - R1 représente un groupe méthyle; - R1l représente l'hydrogène; - ou R1 et R11 ensemble représentent un groupe (CH2h-, - R2 représente un hydroxyle, un alcoxy en C1 -C7, un amino, un acyloxy en C1
14. Utilisation selon l'une des revendications Il ou 12, caractérisée en ce que le
composé non peptidique antagoniste spécifique du récepteur NK3 humain est un
composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 2 à 7.
15. Utilisation selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisée en ce que le
composé non peptidique antagoniste spécifique du récepteur NK3 humain est le chlorhydrate de 1 -benzoyl-3-(3,4-dichlorophényl)-3- (N-
méthyl)acétamido-4-phénylpipéridin-1-yl)propyl]pipéridine sous forme
d'isomère (+).
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