JP2922816B2 - ヒトｎｋ３受容体の選択的拮抗剤である化合物並びに医薬品及び診断ツールとしてのこれらの使用 - Google Patents

ヒトｎｋ３受容体の選択的拮抗剤である化合物並びに医薬品及び診断ツールとしてのこれらの使用

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の目的は、ヒトＮＫ3 受容
体の選択的な拮抗剤である新規な化合物並びに精神病、
心身症、高血圧及び、一般的には、ニューロキニンＢ及
びＮＫ3 受容体が介在ニューロン的な調節に関与する任
意の中枢神経系若しくは抹消神経系の病状の治療に有効
な医薬品を製造するためのこれらの使用である。
【０００２】
【従来の技術】過去数年間に、タキキニン及びこれらの
受容体に関する多くの研究が行われている。タキキニン
は、中枢神経系及び抹消神経系の両方に分布される。タ
キキニン受容体は、三つのタイプ：ＮＫ1 、ＮＫ2 、Ｎ
Ｋ3 に区別され、分類される。サブスタンスＰ（ＳＰ）
はＮＫ1 受容体に対する内因性のリガンドであり、ニュ
ーロキニンＡ（ＮＫA ）はＮＫ2 受容体に対する内因性
のリガンドであり、ニューロキニンＢ（ＮＫB ）はＮＫ
3 受容体に対する内因性のリガンドである。
【０００３】ＮＫ1 、ＮＫ2 、ＮＫ3 受容体は色々な種
で同定されている。例えば、ＮＫ3受容体は、天竺ネズ
ミ（guinea pig）、ラット、猿で同定されている（Br.
J. Pharmacol., 1990, 99, 767-773; Neurochem. Int.,
1991, 18, 149-165）。より最近では、これらは、人で
も同定された（FRBS Letters, 1992, 299 (1), 90-9
5）。
【０００４】C.A. Maggi et al. による最近の総説に
は、タキキニン受容体及びこれらの拮抗剤に関する発見
のまとめが示されており、薬学的な研究及び人の治療へ
の応用が開示されている（J. Autonomic Pharmacol., 1
993, 13, 23-93）。
【０００５】ＮＫ1 受容体の特異的拮抗剤のうちには、
以下の非ペプチド化合物を挙げることができる。ＣＰ−
９６３４５（J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600）、
ＲＰ−６８６５１（proc. Natl. Acad. Sci. USA, 199
1, 88, 10208-110212）、ＳＲ１４０３３３（Curr. J.
Pharmacol., 1993, 250, 403-413 ）。
【０００６】ＮＫ2 受容体に対しては、選択的な非ペプ
チド拮抗剤、ＳＲ ４８９６８が詳細に述べられている
（Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106）。
【０００７】ＮＫ3 受容体に関しては、幾つかの非ペプ
チド化合物、即ちアンギオテンシンIIに対する拮抗剤
が、現在までラット及び天竺ネズミの脳のＮＫ3 受容体
に対して親和性を有すると説明されている。この親和性
は非常に低く、１０-5Ｍのオーダーの阻害定数Ｋｉに対
応する（FASEB J., 1993, 7 (4), A 710, 4104）。ペプ
チド拮抗剤［Ｔｒｐ7 ，Ａｌａ8 ］ＮＫA はまた、ラッ
トＮＫ3 受容体に対する弱い特異性を有すると説明され
ている（J. Aurtonomic Pharmacol., 1993, 13,23-93
）。
【０００８】特許出願公開ＥＰ５１２９０１には、５−
［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１
−イル）エチル］−５−（３，４−ジクロロフェニル）
−１−ベンジルピペリド−２−オン塩酸塩（5-[2-(4-hy
droxy-4-phenylpiperid-2-yl)ethyl]-5-(3,4-dichlorop
henyl)-1-benzylpiperid-2-one hydrochloride）（これ
以後化合物Ａと呼ぶ）が、２００ナノモルのＫｉでエレ
ドイシンの結合を拮抗することが示されている。ここで
エレドイシンは、ニューロキニンＢと等価な両生類由来
のペプチドである。
【０００９】特許出願公開ＥＰ４７４５６１には、ニュ
ーロキニン拮抗剤、特にＮＫ1 若しくはＮＫ2 受容体拮
抗剤が開示されている。特にこの出願公開には、Ｎ−メ
チル−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）ペンチル］ベンズアミド塩酸塩が開示されている。
【００１０】現在まで知られているペプチド若しくは非
ペプチド化合物は、何れもヒトＮＫ3 受容体に対する高
い活性を有していない。
【００１１】ＮＫ1 及びＮＫ2 受容体のペプチドおよび
非ペプチド拮抗剤の薬学的研究で、これらの受容体に対
するこれらの親和性、並びにこれらの薬学的活性が、お
そらくアミノ酸配列の僅かな違いにより、種と非常に高
度な相関関係を有し、これによって１つの種から他の種
までこれらの受容体に関して非常に細かな構造的バリエ
ーションがあることが示される（J. Autonomic Pharmac
ol., 1993, 13, 23-93）。本発明の目的である化合物の
薬学的特徴によって確認される幾つかの実験データは、
同等の状況がＮＫ3 受容体に存在することを示すように
思われる。特に、ヒトＮＫ3 受容体はラットＮＫ3 受容
体とは異なっている。
【００１２】ヒトＮＫ3 受容体に対して非常に高い親和
性を有し、前記受容体に対して高い特異性を有する非ペ
プチド化合物が今回見出された。これらの化合物は、精
神病または心身症びニューロキニンＢおよびＮＫ3 受容
体が介在ニューロンの調節に関係する全ての中枢性若し
くは末梢性疾患の治療に有効な医薬品の製造に使用する
ことができる。
【００１３】ヒトＮＫ3 受容体に対する非常に高い親和
性は、一般に５・１０-9Ｍよりも低い阻害定数Ｋｉによ
って特徴づけられる親和性を意味すると理解される。
【００１４】リガンドの結合に関する研究では、阻害定
数Ｋｉは、Cheng-Prusoff 式によって定義される（該式
は、薬剤研究における受容体結合（Receptor Binding i
n Drug Research ）, eds. R.A. O'BRIEN. Marcel Dekk
er, New York, 1986にある。）。
【００１５】
【数１】 ［Ｌ］：リガンドの濃度 Ｋｄ：リガンドの解離係数 ＩＣ50：リガンドの結合を５０％阻害する濃度 ヒトＮＫ3 受容体に対する高い特異性によって、ヒトＮ
Ｋ3 受容体に対する阻害定数（Ｋｉ）が、一般に、他の
種のＮＫ2 受容体に対する阻害定数（Ｋｉ）またはＮＫ
1 受容体に対する阻害活性（Ｋｉ）よりも少なくとも１
００倍低いことが理解される。
【００１６】心身症は、中枢神経系にこれらの起源があ
る疾患（ＣＮＳ）及び末梢レベルでの病的な結果を表
す。
【００１７】
【発明の概要】従って、その側面の一つに従えば、本発
明は、下式の化合物並びにこれらの塩である。
【００１８】
【化２６】 但し、 −Ａｒは、無置換であるか或いはハロゲン、メチル若し
くは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシで置換されたピリジン−
２−イル（Pyrid-2-yl）またはフェニルを表し； −Ｒ1 はメチル基を表し； −Ｒ11は水素を表し； −またはＲ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2 ）3
基を表し； −Ｒ2 は、ヒドロキシル；（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシ；
（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシロキシ；シアノ；−ＮＲ6 Ｒ7 基；
−ＮＲ3 ＣＯＲ4 基；−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基；−ＮＲ3
ＳＯ2 Ｒ9 基；−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基；（Ｃ1 〜Ｃ
7 ）アシル基；（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシカルボニル；
−ＣＯＮＲ10Ｒ12基；−ＣＨ2 ＯＨ基；（Ｃ1 〜Ｃ7 ）
アルコキシメチル；（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシロキシメチル；
（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルアミノカルボニルオキシメチ
ル；−ＣＨ2 ＮＲ13Ｒ14基；−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ
4 基；−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基；−ＣＨ2 ＮＲ3 Ｓ
Ｏ2 Ｒ9 基；−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基を表す
か；またはＲ2 は、それが結合されている炭素原子及び
隣のピペリジン環の炭素原子との間で二重結合を形成す
るか； −またはＡｒおよびＲ2 は、これらが結合されている炭
素原子と一緒になって下式の基を形成し；
【化２７】 −Ｒ3 は水素若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表し； −Ｒ4 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベ
ンジル、ピリジル若しくは無置換であるか若しくは一以
上のメチルで置換されている（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアル
キルを表すか； −またはＲ3 およびＲ4 は一緒になって（ＣＨ2 ）n 基
を表し； −ｎは３若しくは４であり； −Ｔはメチレン、カルボニル、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮ
Ｒ5 −基を表し； −Ａは直接の結合、メチレン、エチレン、プロピレン、
ビニレンを表すか； −または−Ｔ−Ａ−が−ＳＯ2 −基を表し； −Ｚは、無置換フェニルであるか、またはハロゲン、
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、
ニトロによって１回若しくは数回置換されているフェニ
ルを表し； −Ｒ5 は水素、または（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表し； −Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立に水素若しくは（Ｃ1
〜Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ7 は更に（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シ
クロアルキルメチル、ベンジル若しくはフェニルを表す
か；またはＲ6 およびＲ7 は、これらが結合されている
窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン若しくはペルヒ
ドロアゼピンから選ばれるヘテロサイクルを構成し； −Ｒ8 は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル若しくはフェニルを表
し； −Ｒ9 は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル；遊離のアミノ、また
は１若しくは２つの（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルで置換され
たアミノ；無置換フェニルであるか、またはハロゲン原
子、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシ、カルボキシ
ル、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ
7 ）アルキルカルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、遊離
のアミノ若しくは１〜２の（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルで置
換されたアミノから選ばれる置換基によって１回若しく
は数回置換されているフェニル（前記置換基は同じかま
たは異なっている）を表し； −Ｒ10およびＲ12はそれぞれ独立に、水素若しくは（Ｃ
1 〜Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ12は更に（Ｃ3 〜Ｃ7 ）
シクロアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルメチ
ル、ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、ベンジ
ル若しくはフェニルを表しうるか；またはＲ10およびＲ
12は、これらが結合されている窒素原子と一緒になって
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チ
オモルホリン若しくはペルヒドロアゼピンから選ばれる
ヘテロサイクルを構築し； −Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、水素若しくは（Ｃ
1 〜Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ14は更に、（Ｃ3 〜
Ｃ7 ）シクロアルキルメチル若しくはベンジルを表しう
る；但し、以下の制限がある。
【００１９】１／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 がヒ
ドロキシル基であり、Ｔ−Ａ−Ｚがベンゾイル基である
場合、Ｒ1 はメチル基とは異なっており； ２／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 が−ＮＨ−ＣＯ−
ＣＨ3 基であり、Ｔ−Ａ−Ｚがベンゾイル基である場
合、Ｒ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2）3 −基
を形成せず； ３／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 がヒドロキシル基
であり、Ｔ−Ａ−Ｚが３−メトキシベンジル基である場
合、Ｒ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2 ）3 −基
を形成しない。
【００２０】この説明において、アルキル基若しくはア
ルコキシ基は、直鎖であるか、または枝分かれしてお
り；ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原
子、好ましくはフッ素、塩素若しくはヨウ素原子を意味
するものと理解される。
【００２１】この説明において、アシルは、ホルミル若
しくは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルカルボニルを意味するも
のと理解される。
【００２２】式（Ｉ）の化合物の塩には、無機若しくは
有機酸の両方の塩であって、式（Ｉ）の化合物の分離若
しくは結晶化に適切なもの、例えばピクリン酸若しくは
オキザル酸、または光学的に活性な酸、例えばマンデル
酸若しくはカンファースルホン酸、および薬学的に許容
しうる塩を形成しうるものが含まれる。
【００２３】薬学的に許容しうる塩には、塩酸塩、臭素
酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンス
ルホン酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、グリコール酸塩（Glycolate)、グルコン酸塩（gluc
onate ）、クエン酸塩、イセチオン酸塩、パラ−トルエ
ンスルホン酸塩のようなものがある。
【００２４】本発明は、ラセミ化合物若しくは純粋なエ
ナンチオマー形の何れの式（Ｉ）の化合物をも包含す
る。
【００２５】Ｒ1 およびＲ11の意味に依存して、本発明
の化合物は、下式で表される群の一つに含まれる。
【００２６】
【化２８】 但し、Ａｒ、Ｒ2 、ＴおよびＺは（Ｉ）に対して先に与
えられている意味である。
【００２７】式（Ｉ）の化合物であって、 −Ａｒが、無置換であるか或いはハロゲン、メチル若し
くは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシで置換されたピリジン−
２−イル（Pyrid-2-yl）またはフェニルを表し； −Ｒ1 がメチル基を表し； −Ｒ11が水素を表すか； −またはＲ1 およびＲ11が一緒になって−（ＣＨ2 ）3
−基を表し； −Ｒ2 が、ヒドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシ、
アミノ；（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシロキシ；−ＮＲ3 ＣＯＲ4
基を表すか、またはＲ2 は、それが結合されている炭素
原子及び隣のピペリジン環の炭素原子との間で二重結合
を形成し； −Ｒ3 が水素若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表し； −Ｒ4 が水素、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ピ
リジル若しくは（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルであっ
て、無置換であるか若しくは一以上のメチルで置換され
ているものを表すか； −またはＲ3 およびＲ4 が一緒になって−（ＣＨ2 ）n
−基を表し； −ｎが３若しくは４であり； −Ｔがメチレン、カルボニル、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮ
Ｒ5 −基を表し； −Ａが直接の結合、メチレン、エチレン、プロピレン、
ビニレンを表すか； −または−Ｔ−Ａ−が−ＳＯ2 −基を表し； −Ｚが、無置換フェニルであるか、またはハロゲン、
（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、
ニトロによって１回若しくは数回置換されているフェニ
ルを表し；以下の制限、即ち −Ｒ5 が水素、または（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表し； １／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 がヒドロキシル基
であり、Ｔ−Ａ−Ｚがベンゾイル基である場合、Ｒ1 は
メチル基とは異なっており； ２／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 が−ＮＨ−ＣＯ−
ＣＨ3 基であり、Ｔ−Ａ−Ｚがベンゾイル基である場
合、Ｒ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2）3 −基
を形成せず； ３／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 がヒドロキシル基
であり、Ｔ−Ａ−Ｚが３−メトキシベンジルである場
合、Ｒ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2）3 −基
を形成しないという制限がある 化合物、並びにこれらの塩が好ましい。
【００２８】式（II）の化合物であって、Ｒ2 がアセト
アミド、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブ
チリルアミノ、アセチル−Ｎ−メチルアミノ、プロピオ
ニル−Ｎ−メチルアミノ、ブチリル−Ｎ−メチルアミ
ノ、イソブチル−Ｎ−メチルアミノであり、Ｔ−Ａ−Ｚ
がベンジルオキシカルボニルであってフェニル基が無置
換であるか、または塩素若しくはニトロで置換されてい
るものである化合物も好ましい。
【００２９】式（III ）の化合物であって、Ａｒが、無
置換フェニルであるか、ハロゲンによって置換されたフ
ェニルであり、Ｒ2 がＣ1 〜Ｃ8 アシルアミノ、アシル
−Ｎ−メチルアミノであって、該アシルがＣ1 〜Ｃ8 で
あるもの、Ｔ−Ａ−Ｚがベンゾイルを表す化合物も好ま
しい化合物である。
【００３０】従って、１−ベンゾイル−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−［３−（４−（アセチル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）−プロピル］−ピペリジン、１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−プロ
ピオニルアミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）
プロピル］−ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，
４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−プロピルオ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−
１−イル）プロピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３
−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−ブ
チリルアミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プ
ロピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４−
ジクロロフェニル）−３−［３−（４−ブチリル−Ｎ−
メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）
プロピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−イソブチリル
アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピ
ル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−［３−（４−イソブチリル−Ｎ−
メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）
プロピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−バレリルアミ
ノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピ
ペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３−［３−（４−バレリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］
ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−［３−（４−イソバレリルアミノ−４
−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
ン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）３−［３−（４−イソバレリル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］
ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
ン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−［３−（４−ピバロイル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］
ピペリジンのラセミ化合物の形態若しくはこれらの
（＋）若しくは（−）エナンチオマーおよびこれらのの
塩が特に好ましい。
【００３１】１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−［３−（４−アセチル−Ｎ−メチルア
ミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピ
ル］ピペリジン塩酸塩の光学的に純粋な形態、特に
（＋）異性体の形態が最も好ましい。
【００３２】式（II）の化合物のうち、 −Ｒ2 が（Ｃ5 〜Ｃ7 ）アルコキシ、（Ｃ5 〜Ｃ7 ）ア
シロキシ、−ＮＲ3ＣＯＲ4 基（Ｒ3 が水素である場合
はＲ4 は（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル以外である。）、−Ｎ
Ｒ6 Ｒ7 基（Ｒ6 およびＲ7 はＨ若しくは（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキル以外である。）、−ＮＲ3 ＣＯＯＲ
8 基、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9 基、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12
基、（Ｃ5 〜Ｃ7 ）アシル、（Ｃ5 〜Ｃ7 ）アルコキシ
カルボニル、−ＣＯＮＲ10Ｒ12基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アル
コキシメチル、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシロキシメチル、（Ｃ
1 〜Ｃ7 ）アルキルアミノカルボニルオキシメチル、−
ＣＨ2 ＮＲ13Ｒ14基（Ｒ13およびＲ14は水素以外であ
る。）、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（Ｒ3 が水素である
場合、Ｒ4 は（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル以外である。）、
−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基、ＣＨ2 ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9
基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基を表すか、 −またはＴがメチレン、若しくは−ＣＯＮＲ5 −基（Ｒ
5 は水素以外である。）を表すか、 −または−Ｔ−Ａ−が−ＳＯ2 −基を表す 化合物は、本発明の化合物の好ましいグループを形成す
る。式（III ）の化合物のうち、 −Ｒ2 が（Ｃ5 〜Ｃ7 ）アルコキシ、（Ｃ5 〜Ｃ7 ）ア
シロキシ、−ＮＲ3ＣＯＲ4 基（Ｒ4 は水素若しくは
（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキル以外である。）、−ＮＲ6 Ｒ7
基（Ｒ6 およびＲ7 はＨ若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキ
ル以外であるか、またはＲ6 およびＲ7 がこれらが結合
している窒素原子と一緒になってヘテロサイクルを形成
している場合は、ピロリジン、ピペリジン若しくはモル
ホリン以外のヘテロサイクルを構築する。）、−ＮＲ3
ＣＯＯＲ8 基、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9 基、−ＮＲ3 ＣＯＮ
Ｒ10Ｒ12基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシル、（Ｃ5 〜Ｃ7 ）ア
ルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ10Ｒ12基、−ＣＨ2 Ｏ
Ｈ基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシメチル、（Ｃ1 〜
Ｃ7 ）アシロキシメチル、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルアミ
ノカルボニルオキシメチル、−ＣＨ2 ＮＲ13Ｒ14基、−
ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ4 基、−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基、−Ｃ
Ｈ2 ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＳＯ2Ｒ
9 基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基を表すか、 −またはＴが−ＣＯＮＲ5 −基、−ＣＯＯ−基を表す
か、 −またはＡがビニレンを表すか、 −または−Ｔ−Ａ−が−ＳＯ2 −基を表す 化合物は、本発明の化合物の好ましいグループを形成す
る。
【００３３】下式の化合物（IV）、
【化２９】 但し、 −Ｒ’3 は水素若しくはメチルを表し、 −Ｒ’4 は（Ｃ4 〜Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベンジ
ル、ピリジルまたは無置換であるか若しくは１以上のメ
チルで置換されている（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルを
表すか； −またはＲ’3 及びＲ’4 が一緒になって−（ＣＨ2 ）
n −基を表し； −ｎが３または４である； 並びにこれらの塩が特に好ましい。
【００３４】本発明に従った式（II）、（III ）および
（IV）の化合物の塩には、無機若しくは有機酸の両方の
塩であって、式（II）、（III ）および（IV）の化合物
の分離若しくは結晶化に適切なもの、例えばピクリン酸
若しくはオキザル酸、または光学的に活性な酸、例えば
マンデル酸若しくはカンファースルホン酸、および式
（Ｉ）の化合物に対して先に定義したような薬学的に許
容しうる塩を形成しうるものが含まれる。
【００３５】１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
ン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−［３−（４−ベンゾイルアミノ−４−フェニ
ルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、１−
ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−
［３−（４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フ
ェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、
１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−（４−（ピリジン−２−イル）カルボキサミ
ド−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピ
ペリジン（1-benzoyl-3-(3,4-dichlorophenyl)-3-[3-(4
-pyrid-2-yl)carboxamido-4-phenylpiperidin-1-yl)pro
pyl]pyperidine）、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３−［３−（４−（イソブチリル−
Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）プロピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−バレ
リルアミノ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロ
ピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジ
クロロフェニル）−３−［３−（４−（プロピオニル−
Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イ
ル）プロピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−（ブ
チリル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジン
−１−イル）プロピル］ピペリジン、１−ベンゾイル−
３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−
（バレリル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、１−ベンゾイ
ル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−
（４−（イソバレリル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、１
−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３
−［３−（４−ピバロイル−Ｎ−メチルアミノ）−４−
フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン
のラセミ形態またはこれらの（＋）若しくは（−）エナ
ンチオマー、およびこれらの塩が、本発明に従った特に
好ましい化合物である。
【００３６】本発明に従った化合物は、公知の方法、特
に特許出願ＥＰ４７４５６１およびＥＰ５１２９０１に
開示されている方法によって得られる。
【００３７】式（Ｉ）の化合物を製造するのに適したプ
ロセスの一つを以下に説明する。このプロセスに従え
ば、 ａ）下式の化合物を、
【化３０】 但し、Ｒ1 、Ｒ11は式（Ｉ）の化合物に対して先に定義
したとおりであり、Ｅはヒドロキシル若しくは、例えば
テトラヒドロピラン−２−イルオキシ、ベンゾイルオキ
シ若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルボニルオキシの
ような任意にＯ−保護された基、または下記の基
【化３１】 （ここでＡｒは先に定義したとおりであり、Ｒ’2 は式
（Ｉ）に対して先に定義したようなＲ2 若しくはＲ2 の
前駆体を表し、Ｒ’2 がヒドロキシル若しくはアミノ基
である場合はこれらは保護されうると理解される。）を
表す； −Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造する必要
があるときには、下式の酸の機能的誘導体と処理する
か、 ＨＯＣＯ−Ａ−Ｚ ３ 但し、ＡおよびＺは式（Ｉ）に対して先に定義したとお
りである； −またはＴが−ＣＨ2 −である式（Ｉ）の化合物を製造
する必要がある場合には、下式のハロゲン化誘導体と処
理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ2 −Ａ−Ｚ ４ 但し、Ｈａｌはハロゲン、特に臭素若しくは塩素を表
す。
【００３８】−またはＴが−ＣＯＯ−である式（Ｉ）の
化合物を製造する必要がある場合は、下式のクロロホー
メートと処理するか、 ＣｌＣＯＯＡＺ ５ −またはＴが−ＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を製
造する必要がある場合は、下式のイソシアネート誘導体
と処理するか、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＡＺ ６ −またはＴが−ＣＯＮＲ5 （ここでＲ5 は水素と異な
る）である式（Ｉ）の化合物を製造する必要がある場合
は、下式のカルバモイルクロライドと処理するか、
【化３２】 −または−Ｔ−Ａ−が−ＳＯ2 −である式（Ｉ）の化合
物を製造する必要がある場合には下式のベンゼンスルホ
ニルクロライドと処理し、 ＣｌＳＯ2 −Ｚ ７ａ 下式の化合物を得る。
【００３９】
【化３３】 ｂ）Ｏ−保護基を酸若しくは塩基の作用によって、任意
に除去する。
【００４０】ｃ）このようにして得られた下式のアルコ
ールを
【化３４】 下式の化合物と処理する。
【００４１】Ｗ−ＳＯ2 −Ｃｌ ９ａ 但し、Ｗはメチル、フェニル、トリルまたはトリフルオ
ロメチル基である。
【００４２】ｄ）このようにして得られた下式のスルホ
ネートを
【化３５】 下式の二級アミンと反応する。
【００４３】
【化３６】 但し、ＡｒおよびＲ’2 は先に定義したとおりである。
【００４４】ｅ）Ｒ’2 によって表されるヒドロキシル
若しくはアミノの任意の脱保護またはＲ’2 のＲ2 への
可能な変換の後、得られた生成物をその塩の一つに変換
する。
【００４５】ステップｃ）において、式９ａの化合物
は、有利にはメタンスルホニルクロライドであり、従っ
て、ステップｄの式１０の化合物において、Ｗは有利に
はメチル基である。
【００４６】式１の化合物において、Ｅが下記の基を表
す場合は
【化３７】 プロセスには、ａ）およびｅ）のみが含まれる。
【００４７】優れた方法に従えば、 −ａ１）式１の化合物のアミン官能基を保護基によって
保護し、下式の化合物を調製する。
【００４８】
【化３８】 但し、Ｅ、Ｒ1 、Ｒ11は先に定義したとおりであり、Ｐ
ｒは窒素保護基、例えばtert−ブトキシカルボニル（Ｂ
ｏｃ）、トリチル、ベンジルを表す。
【００４９】−ｂ１）Ｏ−保護基を酸若しくは塩基の作
用によって任意に除去する。
【００５０】−ｃ１）このようにして得られた下式のア
ルコールを
【化３９】 先に説明した式９ａの化合物と処理する。
【００５１】−ｄ１）このようにして得られた下式のス
ルホネートを
【化４０】 下式の二級アミンと反応し、
【化４１】 下式の化合物を得る。
【００５２】
【化４２】 −ｅ１）窒素を酸性媒体中で脱保護する。
【００５３】−ｆ１）このようにして得られた下式の化
合物を、
【化４３】 上記の化合物３、４、５、６、７または７ａの１つと処
理する。
【００５４】−ｇ１）Ｒ’2 によって表されるヒドロキ
シル若しくはアミノの任意の脱保護またはＲ’2 のＲ2
への任意の変換の後、得られた式（Ｉ）の生成物を任意
にその塩の１つに変換する。
【００５５】ステップｃ１）において、式９ａの化合物
は、有利には、メタンスルホニルクロライドであり、従
って、ステップｄ１の式１４の化合物において、Ｗは有
利には、メチル基である。
【００５６】Ｒ2 がヒドロキシルを表す式（Ｉ）の化合
物を得るために任意に使用されるＯ−保護基は、Ｅに対
して先に定義したような当業者に周知の従来のＯ−保護
基である。
【００５７】Ｒ2 がアミノを表す式（Ｉ）の化合物を得
るために任意に使用されるＮ−保護基は、例えばトリチ
ル、メトキシトリチル、tert−ブトキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニル基のような当業者に周知の
従来のＮ−保護基である。
【００５８】特にアセチル基がＯ−保護基に使用される
場合、得られる式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2 がアセトキシ
を表す最終生成物となり、tert−ブトキシカルボニル基
がＮ−保護基として使用される場合には、得られる式
（Ｉ）の化合物は、Ｒ2 がtert−ブトキシカルボニルア
ミノを表す最終生成物となる。
【００５９】上記のステップの特に有利な操作条件は、
これ以後に例によって与えられ、例示される。
【００６０】ステージａ）で酸の機能性誘導体３は酸自
身またはアミンと通常反応する機能性誘導体の１つ、例
えば酸無水物、混合酸無水物、酸塩化物、または、パラ
−ニトロフェニルエステルのような活性エステルであり
うる。
【００６１】式３の酸自身が使用される場合、該工程は
ペプチド化学で使用されるカップリング試薬、例えば
１，３−ジクロロヘキシルカルボジイミド若しくはベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミ
ノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートの存在
下において、トリエチルアミン若しくはＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロ
メタン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような
不活性溶媒中、０℃から室温の間の温度で行われる。
【００６２】酸塩化物が使用される場合、該反応は、ジ
クロロメタン若しくはベンゼンのような不活性溶媒中、
トリエチルアミン若しくはＮ−メチルモルホリンのよう
な塩基の存在下、−６０℃から室温の間の温度で行われ
る。
【００６３】式４のハロゲン化誘導体を使用する場合、
該反応は、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような不活性
溶媒中、カリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウム
若しくはリチウムジイソプロピルアミドのような塩基の
存在下において、０℃から８０℃の間の温度で行われ
る。
【００６４】式５のクロロホーメートを使用する場合、
該反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、トリ
エチルアミンのような塩基の存在下において、０℃から
室温の間の温度で行われる。
【００６５】式６のイソシアネートを使用する場合、該
反応は、ジクロロメタン若しくはベンゼンのような不活
性溶媒中、−７０℃から室温の間の温度で行われる。
【００６６】式７のカルバモイルクロライドを使用する
場合、該反応は、トルエン若しくは１，２−ジクロロエ
タンのような不活性溶媒中、０℃から１００℃の間の温
度で、トリエチルアミンのような塩基の存在下で行われ
る。
【００６７】式７ａのベンゼンスルホニルクロライドを
使用する場合、該反応は、ジクロロメタンのような不活
性溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下にお
いて、−２０℃から室温の間の温度で行われる。
【００６８】このようにして得られた式８の化合物を、
当業者に公知の方法に従ってステージｂ）で任意に脱保
護する。例えば、Ｅがテトラヒドロピラン−２−イルオ
キシ基である場合、該脱保護は、エーテル、メタノール
若しくはこれらの混合溶媒のような溶媒中において塩酸
を用いる酸加水分解によって行われるか、またはメタノ
ールのような溶媒中において、ピリジニウムｐ−トルエ
ンスルホネートを用いるか、或いはメタノールのような
溶媒中においてアンバーリスト（Amberlyst ）（登録商
標）樹脂を用いて酸加水分解することによって行われ
る。この反応は、室温から溶媒の還流温度の間の温度で
行われる。Ｅがベンゾイルオキシ基または（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキルカルボニルオキシ基である場合、該脱保
護は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しく
は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物を使用
し、水、メタノール、ジオキサンまたはこれらの溶媒の
混合物のような不活性溶媒中において、０℃から該溶媒
の還流温度の間の温度で行われうる。
【００６９】ステージｃ）で、該反応は、式９のアルコ
ールと式９ａのスルホニルクロライドとの反応は、好ま
しくはトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン若しくはＮーメチルモルホリンのよ
うな塩基の存在下において、ジクロロメタン、ベンゼン
若しくはトルエンのような不活性溶媒中、−２０℃から
該溶媒の還流温度の間の温度で行われる。
【００７０】式１０の化合物を式１１の化合物と反応す
る場合（ステージｄ）、反応は、好ましくはＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、
トルエン若しくはイソプロパノールのような不活性な溶
媒中、塩基の存在下若しくは非存在下で行われる。塩基
を使用する場合、該塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン若しくはＮ−メチルモル
ホリンのような有機塩基、または炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム若しくは重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩若しくは重炭酸塩から選択される。塩基の存在
しない場合は、該反応は、過剰の式１１の化合物を使用
し、ヨウ化カリウム若しくはヨウ化ナトリウムのような
任意のアルカリ金属ヨウ化物の存在下で行われる。反応
は室温から１００℃の間の温度で行われる。
【００７１】このようにして得られた式（Ｉ）の生成物
を従来の技術に従って有利の塩基若しくは塩の形態で単
離する。
【００７２】式（Ｉ）の化合物が遊離の塩基の形態で得
られる場合は、塩化（salification）を有機溶媒中にお
いて選択された酸と処理することによって行う。例え
ば、ジエチルエーテルのようなエーテル、またはプロパ
ン−２−オールのようなアルコール、またはアセトンに
溶解された遊離の塩基を同じ溶媒中の選択された酸の溶
液と処理することによって対応する塩を得、これを従来
の技術に従って単離する。
【００７３】このようにして、例えば塩酸塩、臭素酸
塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスル
ホネート、オキザル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
を製造する。
【００７４】反応の最後に、式（Ｉ）の化合物をこれら
の塩の１つの形態、例えば塩酸塩若しくはオキザル酸塩
で単離する。この場合、必要であれば、水酸化ナトリウ
ム若しくはトリエチルアミンのような無機若しくは有機
塩基、または炭酸若しくは重炭酸ナトリウム若しくはカ
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩若しくは重炭酸塩で
前記酸を中和することによって遊離の塩基を製造するこ
とができる。
【００７５】式１１の置換ピペリジンは公知であるか若
しくは公知の方法によって製造される。
【００７６】式１１の化合物は一般に、ピペリジンの窒
素が保護された形態で製造され、これらから脱保護ステ
ップによって、式１１の化合物自身を得ることが可能と
なる。例えば、Ａｒがピリジン−２−イルである場合、
２−ブロモピリジンを溶媒中において、ブチルリチウム
の存在下、Ｎ−ベンジル−４−ピペリドンと反応し、Ｎ
−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イル
ピペリジンを製造する。次いで塩基性媒体中で脱保護
し、４−ヒドロキシ−４−ピリジン−２−イルピペリジ
ンを得る。
【００７７】Ｒ’2 がヒドロキシルであり、ピペリジン
窒素に保護基を導入した式１１の化合物を、特許出願Ｅ
Ｐ−４７４５６１に開示されている手順に従って、アセ
トニトリルを作用させることによりリッター（Ritter）
反応にかけ、Ｒ’2 がアセトアミドである式１１の化合
物を調製する。次いで、酸性媒体で加水分解することに
よって、Ｒ’2 がアミノである式１１の化合物を調製す
る。必要に応じて、アミノ基を基Ｒ3 ＝（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルキルで置換することができる。Ｒ’2 が−ＮＲ3 Ｃ
ＯＲ4 −基（但し、Ｒ3 は水素若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）
アルキルを表し、Ｒ4 が水素を表すか、またはそれぞれ
（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジ
ル若しくは（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルであって任意
に置換されたものを表す。）を表す式１１の化合物は、
トリエチルアミンのような塩基の存在下で、Ｒ’2 が−
ＮＨＲ3 基を表す式１１の化合物に無水酢酸中蟻酸を作
用させることによって、またはそれぞれ適切な無水物
（Ｒ4 ＣＯ）2 Ｏまたは適切な酸塩化物Ｒ4 ＣＯＣｌを
作用させることによって得られる。
【００７８】特に、Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（Ｒ4
はエチル基を表す。）を表す式１１の化合物は、Ｒ’2
がアクリロイルアミノ若しくはアクリロイル−Ｎ−（Ｃ
1 〜Ｃ4 ）アルキルアミノ基を表す式１１の化合物を、
パラジウム−炭のような触媒の存在下で水素化すること
によって製造されうる。
【００７９】Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基である式１
１の化合物は、クロロホーメートＣｌＣＯＯＲ8 を作用
させて製造される。Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9 基であ
る式１１の化合物は、スルホニルクロライドＣｌＳＯ2
Ｒ9 を作用させて製造することができる。Ｒ’2 が−Ｎ
Ｒ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基（但し、Ｒ10＝Ｈ）である式１１
の化合物は、イソシアネートＲ12Ｎ＝Ｃ＝Ｏを作用させ
て製造される。Ｒ’2が−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基であ
る化合物はカルバモイルクロライドＲ12Ｒ10ＮＣＯＣｌ
を作用させて製造される。
【００８０】Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基である
式１１の化合物はまた、化合物ＨＮＲ10Ｒ12とＲ’2 が
−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基である式１１の化合物（但し、Ｒ
8 ＝フェニル）と反応することによっても得られる。
【００８１】Ｒ’2 が−ＮＨＲ3 、−ＮＲ3 ＣＯＯ
Ｒ8 、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9 若しくは−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10
Ｒ12である式１１の化合物に導く反応は、Ｒ’2 が−Ｃ
Ｈ2 ＮＨＲ3 、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 、−ＣＨ2 Ｎ
Ｒ3 ＳＯ2 Ｒ9 若しくは−ＣＨ2ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12
である化合物１１の調製に直接に置き換えられうること
は言うまでもない。
【００８２】Ｒ’2 が−ＮＲ6 Ｒ7 基である式１１の化
合物（但し、Ｒ6 およびＲ7 は、これらが結合している
窒素原子と一緒になってヘテロサイクルを形成してい
る。）は、Tetrahedron Letters, 1988, 29 (52), 6827
に開示された方法に従って製造される。
【００８３】Ｒ’2 がヒドロキシメチルである式１１の
化合物は、Ｒ’2 が、メトキシカルボニルである式１１
の化合物を、水素化アルミニウムリチウムのような還元
剤を作用させて還元することによって製造される。Ｒ’
2 が（Ｃ2 〜Ｃ7 ）アシロキシメチルである式１１の化
合物は、Ｒ’2 がヒドロキシメチルである式１１の化合
物に（Ｃ2 〜Ｃ7 ）酸クロライドを作用させて得られ
る。Ｒ’2 がホルミルオキシメチルである式１１の化合
物は、蟻酸を作用させて得られる。Ｒ’2 が（Ｃ1 〜Ｃ
7 ）アルキルアミノカルボニルオキシメチルである式１
１の化合物は、Ｒ’2 がヒドロキシメチルである式１１
の化合物にカルバモイルクロライド（Ｃ1〜Ｃ7 ）アル
キルＮＨＣＯＣｌを作用させることによって得られる。
【００８４】ＡｒおよびＲ’2 が、これらが結合されて
いる炭素原子と一緒になって下式の基を構築している式
１１の化合物は、J. Heteroc. Chem., 1969, 6, 475 に
開示されている方法に従って製造される。
【００８５】
【化４４】 Ｒ’2 が（Ｃ2 〜Ｃ7 ）アシロキシである式１１の化合
物は、（Ｃ2 〜Ｃ7 ）酸塩化物を、Ｒ’2 がヒドロキシ
ルを表す式１１の化合物に作用させることによって得ら
れる。Ｒ’2 がホルミルオキシである式１１の化合物
は、蟻酸を作用させることによって得られる。
【００８６】Ｒ’2 がＲ4 ＣＯＮＲ3 −（Ｒ3 およびＲ
4 は、一緒になって−（ＣＨ2 ）3−若しくは−（ＣＨ
2 ）4 −基を表す。）である式１１の化合物を製造する
ためには、J. Med. Chem., 1985, 28, 46-50に従った手
順を行う。
【００８７】置換基Ｒ2 ＝シアノを置換基Ｒ2 ＝アミノ
メチルに変換するには、式１１の化合物若しくは式
（Ｉ）の化合物に触媒水素添加を行いうる。次に、アミ
ノメチル窒素が種々置換された本発明に従った化合物
が、適切な反応によって製造される。
【００８８】上記の方法は周知であり、例の前の以下の
製造例（Preparations）によって例示される。これらの
調製には、ＥＰ−Ａ−０，４２８，４３４、ＥＰ−Ａ−
０，４７４，５６１、ＥＰ−Ａ−０，５１２，９０１ま
たは以下の刊行物に記載された方法が適用されうる。
【００８９】 J. Heterocyclic. Chem., 1986, 23, 73-75 J. Chem. Soc., 1950, 1469 J. Chem. Soc., 1945, 917 J. Pharmaceutical. Sci., 1972, 61, 1316-1317 J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489 従って、例えば、Ｒ’2 が−ＮＲ6 Ｒ7 基（但し、Ｒ6
は水素を表し、Ｒ7 は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルを表わす
か、または各々（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルメチル若
しくはベンジルを表す。）を表す式１１の化合物を製造
するためには、Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（但し、Ｒ
3 は水素を表し、Ｒ4 が水素若しくは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）ア
ルキルを表すか、または各々（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアル
キル若しくはフェニルを表す。）を表す式１１の化合物
の還元を行いうる。反応は、テトラヒドロフランのよう
な溶媒中において該溶媒の還流温度で水素化リチウムア
ルミニウムのような還元剤によって行われる。
【００９０】同様な反応によって、Ｒ’2 が−ＮＲ6 Ｒ
7 基（但し、Ｒ6 は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表し、Ｒ
7 は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルを表すか、または各々（Ｃ
3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルメチル若しくはベンジルを表
す。）を表す式１１の化合物は、Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＣＯ
Ｒ4 基（但し、Ｒ3 は（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表し、
Ｒ4 が水素若しくは（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキルを表すか、
または各々（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキル若しくはフェ
ニルを表す。）を表す式１１の化合物から製造されう
る。同様に、Ｒ’2 が−ＮＲ6 Ｒ7 基（但し、Ｒ6 は
（Ｃ5 〜Ｃ7 ）アルキルを表す。）を表す式１１の化合
物を製造しうる。
【００９１】更に、Ｒ’2 が−ＣＨ2 ＮＲ13Ｒ14基（但
し、Ｒ13は水素若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表
し、Ｒ14は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シ
クロアルキルメチル若しくはベンジルを表す。）を表す
式１１の化合物は、Ｒ’2 が−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ4 基
（但し、Ｒ3 は水素若しくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを
表し、Ｒ4 は水素、（Ｃ1 〜Ｃ6 ）アルキル、（Ｃ3 〜
Ｃ7 ）シクロアルキル若しくはフェニルを表す。）を表
す式１１の化合物から製造されうる。同様に、Ｒ’2 が
ーＣＨ2 ＮＲ13Ｒ14基（但し、Ｒ13は（Ｃ5 〜Ｃ7 ）ア
ルキルを表す。）を表す式１１の化合物を製造しうる。
【００９２】置換基Ｒ2 ＝ヒドロキシル若しくはヒドロ
キシルメチルの置換基Ｒ2 ＝（Ｃ1〜Ｃ7 ）アシロシキ
若しくは（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシロキシメチルへの変換は、
式１１の化合物若しくは式（Ｉ）の化合物で行われう
る。
【００９３】必要に応じて、Ｒ’2 ＝ヒドロキシル若し
くはアミノからＲ2 基の変換は式１５の化合物で行われ
る。
【００９４】下式のピペリジン誘導体並びにこれらの塩
は、適切な場合には新規であり、本発明の次の側面を構
成する。
【００９５】
【化４５】 但し、 −Ａｒは式（Ｉ）で先に定義したとおりであり、 −Ｒ’2 は−ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（ここでＲ3 およびＲ4
は（Ｉ）に対して先に定義したとおりである。）を表す
が、Ｒ3 が水素である場合は、Ｒ4 はメチル以外であ
る。）を表す。
【００９６】−Ｙは水素若しくはtert−ブトキシカルボ
ニル、トリチル若しくはベンジルのような保護基であ
る。
【００９７】これらの化合物のうち有利な生成物は、Ａ
ｒがフェニルであり、Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（但
し、Ｒ3 はメチルであり、Ｒ4 は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキ
ルである。）であり、Ｙが水素若しくはＮ−保護基であ
る式（ｖ）の生成物、並びにこれらの可能な塩である。
【００９８】本発明に従った特に好ましい式（ｖ）の化
合物は、Ａｒがフェニルであり、Ｒ’2 が−ＮＲ3 ＣＯ
Ｒ4 基（但し、Ｒ3 およびＲ4 は両方ともメチルであ
る。）であり、Ｙが水素若しくは保護基、特にtert−ブ
トキシカルボニル、トリチル若しくはベンジルである化
合物、並びにＹ＝水素の塩である。
【００９９】Ｅがヒドロキシルを表す式１の化合物は公
知である。以下のスキーム１は式１’の化合物に対する
これらの方法の１つをまとめたものである。
【０１００】
【化４６】 これらの化合物は、例えばトリチウム、または放射活性
なヨウ素でラベルされた形態で使用され、ラベルされた
本発明に従った化合物（Ｉ）を製造しうる。
【０１０１】この場合、手順は、Ｚ基がヨウ素原子で置
換された化合物３、４、５、６、７、７ａで出発し、次
いで、ヨウ素原子をトリチウム若しくは放射活性なヨウ
素原子で置換し、ラベルされた化合物３* 、４* 、
５* 、６* 、７* および７* ａを調製し、これを用いて
ラベルされた式（Ｉ* ）の化合物、特にラベルされた式
（IV* ）の化合物を調製することができる。
【０１０２】スキーム１に従って得られるアルコール
（１´）はラセミ体である。この光学異性体の分離は、
公知の方法、例えばクロマトグラフィー若しくは再結晶
で任意に行なわれ、次いで対応する光学的に純粋なメシ
レートを調製し、これによって本発明に従った化合物を
純粋な形態で製造する。
【０１０３】ヒトＮＫ3 受容体の強力で選択的な拮抗剤
として特に好ましい式（IV）の化合物を合成するための
鍵中間体を構成するアルコール（１´）は新規な化合物
である。従って、このアルコールのラセミ形態、即ち２
種類の（＋）および（−）エナンチオマー並びにこれら
の化合物の塩は、本発明の他の側面となり、その（＋）
異性体とその酸付加塩が特に好ましい。他の側面に従う
と、本発明の主題は、ニューロキニンＢが関与する何れ
かの病状の治療に有用な医薬製品の製造するため、特に
精神病、心身症、高血圧、ＮＫ3 依存性の神経調節障害
または神経伝達障害に関連した病状の治療を目的とした
医薬製品を製造するための、ヒトＮＫ3 受容体の特異的
拮抗剤である非ペプチド化合物（該受容体に対して非常
に高い親和性を有する）の使用にある。
【０１０４】本発明は、特に式（Ｉ´）の化合物または
その薬剤的に許容され得る塩の、上記で定義した医薬製
品の製造のため、効果的には高血圧の治療に有用な医薬
製品の製造のための使用に関する。
【０１０５】
【化４７】 ここで、 ・Ａｒは非置換、またはハロゲン、メチル若しくは（Ｃ
1 〜Ｃ4 ）アルコキシで置換されたピリジン−２イル、
またはフェニルを表す； ・Ｒ1 はメチル基を表す； ・Ｒ11は水素を表す； ・或いは、Ｒ1 およびＲ11は一緒になって、−（Ｃ
Ｈ2 ）3 −基を表す； ・Ｒ2 は水酸基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシ、（Ｃ1 〜
Ｃ7 ）アシロキシ、シアノ、−ＮＲ6 Ｒ7 基、−ＮＲ3
ＣＯＲ4 基、−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ
9 基、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシ
ル基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシカルボニル基、−ＣＯ
ＮＲ10Ｒ12基、−ＣＨ2 ＯＨ基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコ
キシメチル基、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アシロキシメチル基、
（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルアミノカルボニルオキシメチ
ル、−ＣＨ2 ＮＲ13Ｒ14基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ
4 基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基、−ＣＨ2 ＮＲ3 Ｓ
Ｏ2 Ｒ9 基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基を表し、
またはＲ2 は、それが結合している炭素原子とピペリジ
ン環の隣接炭素原子との間の二重結合を構成する； ・或いは、ＡｒおよびＲ2 はそれらが結合している炭素
原子と一緒になって、下記式の基を構成する；
【化４８】 ・Ｒ3 は、水素もしくは（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表
す； ・Ｒ4 は、水素、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル、フェニル、
ベンジル、ピリジル、または非置換もしくは一以上のメ
チルで置換された（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルを表
す； ・或いは、Ｒ3 およびＲ4 は一緒になって、−（Ｃ
Ｈ2 ）n −基を表す； ・ｎは３または４である； ・Ｔはメチレン、カルボニル、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮ
Ｒ5 −基を表す； ・Ａは直接の結合、メチレン、エチレン、プロピレン、
ビニレンを表す； ・或いは、−Ｔ−Ａ−は−ＳＯ2 −基を表す； ・Ｚは非置換フェニル、またはハロゲン、（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、ニトロで
１回若しくは複数回置換されたフェニル； ・Ｒ5 は水素または（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを表す； ・Ｒ6 およびＲ7 は夫々独立して、水素または（Ｃ1 〜
Ｃ4 ）アルキルを表す；Ｒ7 は更に、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シ
クロアルキルメチル、ベンジルまたはフェニルを表し得
る；或いは、Ｒ6 およびＲ7 はこれらが結合している窒
素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリ
ジン、モルホリン、チオモルホリン若しくはペルヒドロ
アゼピンから選択されるヘテロサイクルを構成する； ・Ｒ8 は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルまたはフェニルを表
す； ・Ｒ9 は（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキル；遊離アミノまたは１
もしくは２の（Ｃ1〜Ｃ7 ）アルキルで置換されたアミ
ノ；非置換フェニル、またはハロゲン原子、（Ｃ1 〜Ｃ
7 ）アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、
（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルコキシ、カルボキシル、（Ｃ1 〜Ｃ
7 ）アルコキシカルボニル、（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルカ
ルボニルオキシ、シアノ、ニトロ、遊離アミノもしくは
１〜２の（Ｃ1 〜Ｃ7 ）アルキルで置換されたアミノか
ら選択される置換基によって１回もしくは数回置換され
た置換フェニル（該置換基は同一もしくは異なる）を表
す； ・Ｒ10およびＲ12は夫々独立に、水素または（Ｃ1 〜Ｃ
7 ）アルキルを表す；Ｒ12は更に、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シク
ロアルキル、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シクロアルキルメチル、ヒ
ドロキシル、（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシ、ベンジルまた
はフェニルを表し得る；或いは、Ｒ10およびＲ12はこれ
らが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、
ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン
若しくはペルヒドロアゼピンから選択されるヘテロサイ
クルを構成する； ・Ｒ13およびＲ14は夫々独立して、水素または（Ｃ1 〜
Ｃ7 ）アルキルを表す；Ｒ14は更に、（Ｃ3 〜Ｃ7 ）シ
クロアルキルメチルまたはベンジルを表し得る。
【０１０６】タキキニン受容体に対する式（Ｉ´）の化
合物の親和性が、放射性リガンドを用いた次の幾つかの
生化学的試験によってイン・ビボで評価された。
【０１０７】（１）ラット皮質、モルモット回腸および
ヒト・リンパ芽球細胞のＮＫ1 受容体に対する、［ 125
Ｉ］ＢＨ−ＳＰ（Bolton-Hunter 試薬を用いてヨウ素12
5 でラベルされた物質Ｐ）の結合。
【０１０８】（２）［ 125Ｉ］Ｈｉｓ−ＮＫA の、ラッ
ト十二指腸またはモルモット回腸のＮＫ2 受容体に対す
る結合。
【０１０９】（３）ラット大脳皮質、モルモット大脳皮
質およびアレチネズミ大脳皮質におけるＮＫ3 受容体、
並びにＣＨＯ細胞によって発現されるクローン化さえた
ヒトＮＫ3 受容体（Buell et al.,FEBS Letters, 1992,
1992, 299, 90-95 ）に対する、［ 125Ｉ］Ｈｉｓ［ M
ePhe7 ］の結合。
【０１１０】これらの試験は、X. Emonds-Alt et al.
（Eur. J. Pharmacol., 1992, 250,403-413）に従って
行われた。
【０１１１】本発明に従う化合物は、［ 125Ｉ］Ｈｉｓ
［ MePhe7 ］の、モルモットおよびアレチネズミにおけ
る大脳皮質のＮＫ3 受容体、並びにクローン化されたヒ
トＮＫ3 受容体に対する結合を強力に阻害する。この同
じ化合物について、ラット大脳皮質のＮＫ3 受容体に対
する阻害定数（Ｋｉ）は１０-7Ｍよりも大きく、またラ
ット十二指腸のＮＫ2 受容体およびラット皮質のＮＫ1
受容体に対する阻害定数（Ｋｉ）は一般に１０-7Ｍ以上
であることが見出だされた。
【０１１２】比較のために、化合物Ａの種々の受容体に
ついての阻害定数が、上記の方法に従って測定された。
出願番号ＥＰ 512901 に記載されたエレドイシン結合の
拮抗性は、ラットＮＫ3 受容体の阻害定数：Ｋｉ＝１０
-7Ｍに対応する。
【０１１３】ヒトＮＫ3 受容体については、化合物Ａの
阻害定数はＫｉ＝１×１０-9Ｍである。
【０１１４】ラット十二指腸のＮＫ3 受容体について
は、化合物Ａの阻害定数はＫｉ＝１×１０-10 Ｍであ
る。
【０１１５】従って、本発明に従う式（Ｉ）の化合物に
ついて観察されたこととは対照的に、化合物ＡはヒトＮ
Ｋ3 受容体に対して選択的ではない。
【０１１６】出願番号ＥＰ 474561 の例２２に記載され
ている N- メチル-N-[2- (3,4-ジクロロフェニル)-5-
(4-ヒドロキシ -4-フェニルピペリジン -1-イル) ペン
チル]ベンズアミド・塩酸塩は、本発明に従う化合物
（Ｉ´）のファミリーに属する。その阻害定数は、ヒト
ＮＫ3 受容体に対するこの化合物の高い選択性および高
い親和性を示している。
【０１１７】 ヒトＮＫ3 受容体： Ｋｉ＝５×１０-9Ｍ ラット十二指腸ＮＫ2 受容体： Ｋｉ＝５×１０-7Ｍ ラット皮質ＮＫ1 受容体： Ｋｉ＝５×１０-7Ｍ 本発明に従う化合物は、二つの動物モデルでもイン・ビ
ボで評価された。
【０１１８】アレチネズミにおいては、ＮＫ3 受容体に
特異的な拮抗剤であるゼンクチド（senktide）の線条体
内投与(intrastriatal administration)によって、回転
挙動が誘導される。アレチネズミ線条体におけるゼンク
チドの片側性適用によって強力な反対側性の回転が導か
れ、これは本発明による化合物を複腔内投与または経口
投与したとき阻害されることが観察された。
【０１１９】この結果は、本発明に従う化合物が血液髄
膜バリアを通過すること、並びに該化合物が中枢神経系
においてＮＫ3 受容体に特異的な作用をブロックできる
ことを示している。従ってこれらは、精神病のようなＮ
ＫB 依存性の何らかの中枢性疾患、または心身症のよう
に中枢レベルでＮＫ3 受容体に媒介される何らかの病気
の治療に有用であり得る。
【０１２０】モルモットにおいて、ゼンクチドの静脈内
注射または脳室内注射は高血圧を誘導し、これは本発明
による化合物の経口投与または静脈内投与によって抑制
される。
【０１２１】この結果は、本発明に従う化合物が心臓血
管系のレベルで作用し、このレベルでＮＫ3 受容体に対
する特異的な作用（特に高血圧）をブロックできること
を示している（Nakayama et al., Brain Res. 1992, 59
5, 339-342; Takano and Kamiya, Asia Pacific, J. Ph
armacol.,1991, 6, 341-346; Sagio et al.,Neuroscien
ce Letters, 1993, 159, 187-190）。
【０１２２】これらの試験において、本発明に従う化合
物は、１kg当り 0.1 mg 〜3 mgの投与量を経口投与、静
脈内投与または複腔内投与することによって有効な作用
を得ることができる。
【０１２３】本発明による医薬製品の製造に有用な上記
化合物は、一般には投与単位形態で投与される。好まし
い投与単位形態は、好ましくは活性成分に調剤的賦形剤
を混合した薬剤組成物として処方される。
【０１２４】他の側面に従えば、本発明は、ヒトＮＫ3
受容体に対する非常に高い親和性（リガンド結合試験で
５×１０-9Ｍよりも小さい阻害定数を特徴とする）を有
する式（Ｉ）、有利には式（II）または式（III)、好ま
しくは式（IV）の化合物を活性成分として含有する薬剤
組成物に関する。
【０１２５】式（Ｉ）の化合物およびその薬剤的に許容
可能な塩は、治療すべき哺乳動物の体重１kg当り 0.01
〜100 mgの１日投与量、好ましくは 0.1〜50 mg ／kgの
１日投与量で使用することができる。ヒトにおける投与
量は、治療すべき患者の年齢または治療のタイプ（予防
目的もしくは治癒目的）に応じて、好ましくは１日当り
0.5〜4000 mg 、特に 2.5〜1000 mg の範囲に亘り得
る。
【０１２６】治療のために、本発明の化合物およびその
薬剤的に許容可能な塩を用いることができる疾患を例示
すれば次の通りである：ドーパミン作動系の機能障害に
関連した疾患、例えば精神分裂病、パーキンソン氏病；
ノルアドレナリン作動系の機能障害に関連した疾患、例
えば不安症、覚醒疾患、何れかの形態、特に大発作の形
態の癲癇性疾患、痴呆、神経変性疾患(neurodegenerati
ve diseases)；中枢神経伝達物質または神経調節物質と
して作用するニューロキニンＢを介して中枢神経系およ
び／または末梢神経系が関与する末梢性疾患、例えば疼
痛、偏頭痛、急性もしくは慢性の炎症；心臓血管系疾
患、特に高血圧、心不全および律動障害；呼吸器系疾患
（喘息、鼻炎、咳、気管支炎、アレルギー、過敏症）；
胃腸系疾患、例えば食道潰瘍、大腸炎、ストレス関連疾
患、過敏腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢ
Ｄ）、酸分泌；泌尿器系疾患（失禁、過敏膀胱）；免疫
刑疾患（リウマチ性動脈炎）；並びに、より一般的には
何れかのニューロキニンＢ依存性病変。
【０１２７】経口投与、舌下投与、吸入投与、皮下投
与、筋肉内投与、静脈内投与、経皮投与、局部投与また
は直腸内投与のための本発明の薬剤組成物において、活
性成分は、従来の薬剤キャリアと混合した単位投与形態
で動物およびヒトに投与することができる。適切な単位
投与形態には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒お
よび経口の溶液もしくは懸濁液のような経口剤の形態、
舌下およびバッカル投与のための形態、皮下投与、筋肉
内投与、静脈内投与、鼻腔内投与もしくは眼内投与のた
めの形態、または直腸内投与のための形態が含まれる。
【０１２８】固体組成物が錠剤の形で調製されるとき、
主活性成分は、シリカ、ゼラチン、澱粉、乳糖、硫酸マ
グネシウム、タルク、アラビアガム等のような薬剤担体
と混合される。錠剤はショ糖、種々のポリマーまたは他
の適切な材料でコーティングすることができ、或いは持
続的活性もしくは遅延活性を有するように、また所定料
の活性成分を連続して放出するように処理することがで
きる。
【０１２９】ゼラチンカプセル製剤は、活性成分をグリ
コールまたはグリセロールエステルのような稀釈剤と混
合し、得られた混合物を軟質もしくは硬質のゼラチンカ
プセルに収容することによって得られる。
【０１３０】シロップまたはエリキシールの形態の製剤
は、好ましくは低カロリーの甘味剤、防腐剤としてのメ
チルパラベン及びプロピルパラベン、並びに呈味改善剤
および適切な着色剤と共に、活性成分を含有し得る。
【０１３１】水分散性の粉末もしくは顆粒は、分散剤も
しくは湿潤剤またはポリビニルピロリドンのような懸濁
剤、並びに甘味剤もしくは呈味改善剤と共に、活性成分
を含有し得る。
【０１３２】直腸内投与には座薬が用いられ、これは直
腸温度で溶融するバインダ、例えばココアバターまたは
ポリエチレングリコールを用いて調製される。
【０１３３】非経腸的投与、鼻腔内投与または眼内投与
には、薬理学的に適合し得る分散剤および／または湿潤
剤（例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコ
ール）を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水溶液また
は注射溶液が用いられる。
【０１３４】吸入による投与については、例えばソルビ
タントリオレートまたはオレイン酸、並びにトリクロロ
フルオロメタン、ジクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロメタン又は他の生物学的に適合し得る噴射
剤に加えて、活性成分を単独または賦形剤と組み合わせ
て含有する粉末系を含んだエアロゾルが用いられる。
【０１３５】活性成分は、シクロデキストリン、例えば
α−、β−、γ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シク
ロデキストリンとの複合体の形で存在してもよい。
【０１３６】活性成分はまた、任意に一以上のキャリア
または添加剤と共に、マイクｋｒオカプセルの形で処方
されてもよい。
【０１３７】各投与単位において、式（Ｉ）の活性成分
は、想定される一日投与量に適合する量で存在する。各
投与単位は一般に、所期の投与タイプ（例えば錠剤、ゼ
ラチンカプセル等、薬包(sachets) 、アンプル、シロッ
プ等、ドロプ）に応じて、かかる投与単位が 0.5〜1000
mg の活性成分を含有するように、好ましくは 2.5〜25
0 mgの活性成分が１日に１〜４回投与されるように適切
に調節される。
【０１３８】上記の組成物は、例えば気管支拡張剤、鎮
咳剤または抗ヒスタミン剤のような、所望の治療に有用
な他の活性成分をも含有し得る。
【０１３９】ヒトＮＫ3 受容体に対するその非常に高い
親和性、およびその高い選択性のために、本発明による
化合物は、放射能ラベルした形で実験室試薬として使用
することも可能である。
【０１４０】これによって、例えば、組織切片における
ヒトＮＫ3 受容体、または動物全体におけるＮＫ3 受容
体のオートラジオグラフィーによる特徴付け、同定およ
び分布測定が可能になる。
【０１４１】また、本発明に従う化合物は、ヒトＮＫ3
受容体に対するその親和性に従って分子を分類し、また
はスクリーニングすることを可能にする。この場合、そ
の方法は、放射能ラベルされたリガンドをそのヒトＮＫ
3 受容体から置換するための反応（これは本発明の主題
である）によって行われる。
【０１４２】以下の例においては、下記の略号が用いら
れる。
【０１４３】ＲＴ：室温 ｍ．ｐ．：融点 ＴＥＡ：トリエチルアミン Ｐｄ／Ｃ：活性炭上の１０％パラジウム ＤＣＭ：ジクロロメタン ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル ＭｅＯＨ：メタノール ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー Ｍｅ：メチル ｉＰｒ：イソプロピル Ｂｕ：ｎ−ブチル ＨＣｌ：塩酸 （Ｂｏｃ）2 Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネー
ト Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）−ホスホニウム・ヘキサフルオロホ
スフェート ＮａＣｌ：塩化ナトリウム ＭｇＳＯ4 ：硫酸マグネシウム Ｎａ2 ＳＯ4 ：硫酸ナトリウム ＬｉＡｌＨ4 ：水素化リチウムアルミニウム ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム ＮＨ4 Ｃｌ：塩化アンモニウム エーテル：ジエチルエーテル イソエーテル：ジイソプロピルエーテル Ｅｔ：エチル Ｃ6 Ｈ5 ：フェニル Ｋ2 ＣＯ3 ：炭酸カリウム 塩酸エーテル：エーテル中にＨＣｌを飽和させた溶液 シリカＨ：メルク社（ダルムシュタット）によって市販
されているシリカゲル６０Ｈ ＮＭＲ：核磁気共鳴 ｓ：シングレット（一重線） ｂｓ：ブロードシングレット（広い一重線） ｄ：ダブレット（二重線） ｔ：トリプレット（三重線） ｍ：未分解複合線 ｍｔ：多重線 ｓｔ：分裂したトリプレット ｓｓ：分裂したシングレット 製造例 製造例１．１：４−フェニル−４−ピバロイルアミノピ
ペリジン Ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペ
リジン この化合物は、１−ベンジルピペリジン−４−オンにフ
ェニルリチウムを作用させることにより調製する。
【０１４４】Ｂ）４−アセトアミド−１−ベンジル−４
−フェニルピペリジン この化合物は、段階Ａで調製した化合物にアセトニトリ
ルを添加することによりリッター反応に従って得る。
【０１４５】Ｃ）４−アミノ−１−ベンジル−４−フェ
ニルピペリジン二塩酸塩 段階Ｂで調製した化合物を６Ｎ ＨＣｌ中で３時間還流
させることにより加水分解する。蒸発乾固後、残渣をメ
タノールに溶かし、アセトンを加えて結晶化させ、ろ過
し、乾燥して目的化合物を得る。
【０１４６】Ｄ）１−ベンジル−４−フェニル−４−ピ
バロイルアミノピペリジン 前段階で調製した化合物７０ｇをジオキサン１５０ｍｌ
に溶かし、ＴＥＡ８５ｍｌ、ついで塩化ピバロイル４５
ｇを加える。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を蒸発
に供し、ＤＣＭ中に取り、希水酸化ナトリウムおよびＮ
ａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発
に供する。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィーに供
し、ＤＣＭで溶出させる。目的生成物４３ｇを油状物の
形態で得る。
【０１４７】Ｅ）４−フェニル−４−ピバロイルアミノ
ピペリジン 前段階で調製した化合物１３ｇを９５％エタノール２０
ｍｌに溶かし、Ｐｄ／Ｃ１．５ｇを加え、この混合物を
室温、大気圧下で２４時間水素化し、蒸発に供して油状
物を得、これを結晶化させて目的生成物８ｇを得る。
【０１４８】製造例１．２ ４−フェニル−４−（ピバロイル−Ｎ−メチルアミノ）
ピペリジン Ａ）１−ベンジル−４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）−４−フェニルピペリジン ジオキサン５０ｍｌ中の（Ｂｏｃ）2 Ｏ１２ｇの溶液
を、ジオキサン１００ｍｌ中の、製造例１．１の段階Ｃ
で得た４−アミノ−１−ベンジル−４−フェニルピペリ
ジン二塩酸塩１４．５ｇ、ＴＥＡ１２ｍｌの溶液に滴下
し、この混合物を５０℃で１８時間加熱した。この反応
混合物を真空下で濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、
ｐＨ＝２の緩衝液および１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。エーテ
ル／ヘプタン混合物から再結晶化後、目的生成物１３ｇ
を得る。
【０１４９】Ｂ）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−フェニルピペリジン ９５％ＥｔＯＨ３００ｍｌ中の、前段階で得た化合物１
３ｇ、チャーコール担持１０％パラジウム１．５ｇの混
合物をＲＴ、大気圧下で７２時間水素化する。触媒をセ
ライト（登録商標）上でろ過し、ろ液を真空下で蒸発に
供する。目的生成物９．７ｇを得る。
【０１５０】Ｃ）４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−フェニル−１−トリチルピペリジン 前段階で得た化合物１３．２５ｇおよびＴＥＡ５ｇを窒
素下０℃でＤＣＭ１５０ｍｌに溶かす。塩化トリチル１
３．４ｇを滴下し、この混合物を１時間撹拌する。この
反応混合物を蒸発に供し、エーテルに取り、水、ｐＨ２
の緩衝液およびＮａＣｌ溶液で洗浄した後、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、蒸発に供する。目的生成物２３ｇを油状物
の形態で得る。
【０１５１】Ｄ）４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−フェ
ニル−１−トリチルピペリジン ＴＨＦ１００ｍｌ中のＬｉＡｌＨ4 ５ｇの懸濁物を窒素
下、６０℃に加熱し、前段階で得た化合物２３ｇのＴＨ
Ｆ１００ｍｌ中の溶液を滴下する。２時間還流後、この
反応混合物を水２５ｍｌで加水分解し、ろ過し、蒸発に
供する。目的生成物１７ｇを得、これを熱メタノールか
ら結晶化させる。ｍ．ｐ．＝１２５℃。
【０１５２】Ｅ）４−（ピバロイル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−４−フェニル−１−トリチルピペリジン 前段階で得た化合物２．６ｇをピリジン１５ｍｌに溶か
し、ＤＭＡＰ５００ｍｇおよび塩化ピバロイル４ｍｌを
加える。この混合物を窒素下、７０℃で７２時間反応さ
せた後、蒸発に供し、ＡｃＯＥｔに溶かし、水、ｐＨ＝
２の緩衝液、水酸化ナトリウムの５％溶液およびＮａＣ
ｌの溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥する。残渣をシ
リカ上でのクロマトグラフィーに供し、ペンタン／Ａｃ
ＯＥｔ混合物で溶出させる。目的生成物（１．５ｇ）を
油状物の形態で得る。
【０１５３】Ｆ）４−フェニル−４−（ピバロイル−Ｎ
−メチルアミノ）ピペリジン 前段階で得た生成物１．５ｇをギ酸２０ｍｌおよび水２
０ｍｌの混合物に溶かす。１時間撹拌後、この反応混合
物をろ過し、冷温で４０％ＮａＯＨ溶液を添加すること
によりろ液を中和し、ＤＣＭ５０ｍｌで３回抽出する。
得られた物質をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供する。
目的生成物７００ｍｇをペースト状生成物の形態で得
る。ｍ．ｐ．＝５０〜５５℃。
【０１５４】製造例１．３ ４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピ
ペリジン Ａ）４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニ
ル−１−トリチルピペリジン 製造例１．２の段階Ｄで得た化合物２．８ｇのＤＣＭ２
０ｍｌ中の溶液を窒素下で０℃に冷却し、ＴＥＡ１．５
ｍｌ、ついで塩化アセチル０．５５ｇを加える。この混
合物を２時間撹拌し、この反応混合物を真空下で濃縮す
る。残渣をＡｃＯＥｔに取り、ｐＨ＝２の緩衝液、Ｎａ
ＯＨの５％溶液およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。目的
生成物３ｇを得る。
【０１５５】Ｂ）４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−フェニルピペリジン 前段階で得た化合物３ｇ、ギ酸３０ｍｌの水１５ｍｌ中
の溶液を６０℃で１時間加熱する。この反応混合物に水
５０ｍｌを加え、これをろ過し、ろ液をエーテルで洗浄
し、ＮａＯＨの濃溶液を添加することにより水相をｐＨ
＞１０までアルカリ化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4
上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。目的生成物１
ｇを油状物の形態で得る。
【０１５６】製造例１．４ ４−［（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−４−
フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩 Ａ）４−（アミノメチル）−１−ベンジル−４−フェニ
ルピペリジン ＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム２．８
ｇの懸濁物を０℃に冷却し、ＴＨＦ５０ｍｌ中の１−ベ
ンジル−４−シアノ−４−フェニルピペリジン２０ｇの
溶液を滴下する。この混合物をＲＴで１時間撹拌した
後、４０℃で１時間加熱する。この反応混合物を氷浴上
で冷却し、水３０ｍｌ、ＮａＯＨの４Ｎ溶液３ｍｌおよ
び水１２ｍｌを順次加える。無機塩をろ過し、ろ液を真
空下で蒸発に供する。残渣をシリカＨ上でのクロマトグ
ラフィーにかけ、（１００／３；ｖ／ｖ）から（１００
／１０；ｖ／ｖ）の勾配のＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物で溶
出させる。目的生成物１１ｇを得る。
【０１５７】Ｂ）１−ベンジル−４−［（Ｎ−ホルミル
アミノ）メチル］−４−フェニルピペリジン 前段階で得た化合物１１ｇのギ酸７６ｍｌ中の混合物
に、ＲＴで無水酢酸２５ｍｌを滴下した後、この混合物
を５時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、
残渣を水に取り、濃ＮａＯＨの添加によりｐＨ＝１４ま
でアルカリ化し、エーテルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ
2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。目的
生成物１２ｇを得る。
【０１５８】Ｃ）１−ベンジル−４−［（Ｎ−メチルア
ミノ）メチル］−４−フェニルピペリジン 水素化リチウムアルミニウム３．９ｇのＴＨＦ５０ｍｌ
中の懸濁物を４０℃に加熱し、前段階で得た化合物１２
ｇのＴＨＦ５０ｍｌ中の溶液を滴下し、この混合物を３
時間還流させる。氷浴上で冷却後、水４ｍｌ、ＮａＯＨ
の４Ｎ溶液４ｍｌおよび水１２ｍｌを順次加える。無機
塩をろ過し、ろ液を真空下で濃縮する。残渣をエーテル
で抽出し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸
発させる。目的生成物１０ｇを得る。
【０１５９】Ｄ）４−［（アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル］−１−ベンジル−４−フェニルピペリジン 前段階で得た化合物３．３ｇ、トリエチルアミン１．４
ｇのＤＣＭ５０ｍｌ中溶液に塩化アセチル０．８６３ｇ
を加え、この混合物をＲＴで２時間撹拌する。この反応
混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、エーテルで
抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を
真空下で蒸発させる。残渣をシリカＨ上でのクロマトグ
ラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／
３；ｖ／ｖ）で溶出させる。目的生成物２．４ｇを得
る。
【０１６０】Ｅ）４−［（アセチル−Ｎ−メチルアミ
ノ）メチル］−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンス
ルホン酸塩 前段階で得た化合物２．３ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
一水和物１．２ｇ、チャーコール担持１０％パラジウム
０．２３ｇおよびＭｅＯＨ１００ｍｌの混合物をＲＴ、
大気圧下で水素化する。触媒をろ過し、ろ液を真空下で
蒸発に供する。目的生成物２．７ｇを得る。
【０１６１】製造例１．５ ４−［（Ｎ’−エチル−Ｎ−メチルウレイド）メチル］
−４−フェニルピペリジン Ａ）１−ベンジル−４−［Ｎ’−エチル−Ｎ−メチルウ
レイド）メチル］−４−フェニルピペリジン 製造例１．４の段階Ｃで得た化合物２．７ｇのＤＣＭ５
０ｍｌ中の溶液にＤＣＭ１０ｍｌ中のエチルイソシアナ
アート０．７１ｇの溶液を加え、この混合物を１時間撹
拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリ
カＨ上でのクロマトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ混合物（１００／２．５；ｖ／ｖ）で溶出させる。目
的生成物１．７ｇを得る。
【０１６２】Ｂ）４−［Ｎ’−エチル−Ｎ−メチルウレ
イド）メチル］−４−フェニルピペリジン 前段階で得た化合物１．７ｇ、チャーコール担持１０％
パラジウム０．２ｇおよびＭｅＯＨ５０ｍｌの混合物を
４０℃、大気圧下で水素化する。触媒をろ過し、ろ液を
真空下で蒸発に供する。目的生成物１．２３ｇを得る。
【０１６３】製造例１．６ ４−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−メチルウレイド）メ
チル］−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホン
酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−［Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−
メチルウレイド）メチル］−４−フェニルピペリジン 製造例１．４の段階Ｃで得た化合物４ｇ、トリエチルア
ミン１．５５ｇの１，２−ジクロロエタン３０ｍｌ中の
溶液に塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル１．９２ｇを
ＲＴで加え、この混合物を２時間還流させる。この反応
混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発
させる。残渣をシリカＨ上でのクロマトグラフィーに供
し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（１００／２；ｖ／ｖ）で
溶出させる。目的生成物２．５ｇを得る。
【０１６４】Ｂ）４−［（Ｎ’，Ｎ’−ジエチル−Ｎ−
メチルウレイド）メチル］−４−フェニルピペリジンｐ
−トルエンスルホン酸塩 前段階で得た化合物２．４ｇ、ｐ−トルエンスルホン酸
一水和物１ｇ、チャーコール担持１０％パラジウム０．
２４ｇおよびＭｅＯＨ５０ｍｌの混合物を３０℃、大気
圧下で水素化する。触媒をろ過し、ろ液を真空下で蒸発
に供する。目的生成物２．８ｇを得る。
【０１６５】製造例１．７ ４−フェニル−４−（ピペリド−１−イル）ピペリジン
二塩酸塩二水和物 Ａ）１−ベンジル−４−シアノ−４−（ピペリド−１−
イル）ピペリジン ピペリジン塩酸塩１２．１６ｇおよび１−ベンジルピペ
リド−４−オン１８．９ｇをＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ混合物
（５０／５０；ｖ／ｖ）５０ｍｌに溶かす。水２０ｍｌ
に溶かしたＮａＣＮ５．３ｇを滴下する。４８時間撹拌
した後、生成した沈殿をろ過し、水ですすぎ、乾燥して
目的生成物２７ｇを得る。
【０１６６】Ｂ）１−ベンジル−４−フェニル−４−
（ピペリド−１−イル）ピペリジン エーテル５０ｍｌ中のマグネシウム１．５ｇ、臭化フェ
ニル１２ｇから臭化フェニルマグネシウムの溶液を調製
する。１時間撹拌後、前段階で得た化合物１０ｇのエー
テル１００ｍｌ中の溶液をＲＴで滴下し、この混合物を
３０分間撹拌する。この反応混合物を塩化アンモニウム
の飽和溶液３００ｍｌ上に注ぎ、デカンテーション後水
で洗浄し、ＨＣｌの２Ｎ溶液で抽出し、酸性水相をＤＣ
Ｍで洗浄し、濃ＮａＯＨの添加により水相をアルカリ化
し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発させる。得られた油状物をシリカ上でのクロ
マトグラフィーにかけ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ4 ＯＨ
混合物（５０／５０／１；ｖ／ｖ／ｖ）で溶出させる。
イソエーテルから結晶化後、目的生成物４．２ｇを得
る。
【０１６７】Ｃ）４−フェニル−４−（ピペリド−１−
イル）ピペリジン二塩酸塩二水和物 前段階で得た化合物４ｇのＤＣＭ２５ｍｌ中の溶液に、
クロロホルム２０ｍｌ中のＣＮＢｒ１．６ｇの溶液を滴
下し、この混合物を１時間還流させる。この反応混合物
を真空下で濃縮し、残渣をＨＣｌの６Ｎ溶液５０ｍｌに
取り、４時間還流させる。ついで、この混合物をＲＴで
一晩撹拌し、動物性チャーコールを加え、この混合物を
ろ過し、４０％ＮａＯＨの添加によりろ液をアルカリ化
し、エーテルで２回抽出し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真
空下で蒸発に供する。得られた生成物をＤＣＭに取り、
塩酸酸性エーテルの添加により酸性化し、真空下で蒸発
に供する。目的生成物３ｇを得る。
【０１６８】製造例１．８ ４−（ホルミルアミノ）−４−フェニルピペリジン塩酸
塩 Ａ）１−ベンジル−４−（ホルミルアミノ）−４−フェ
ニルピペリジン塩酸塩 製造例１．１の段階Ｃで得た化合物２ｇ、ギ酸ナトリウ
ム０．９ｇのギ酸１４ｍｌ中の溶液に無水酢酸４．５ｍ
ｌを滴下し、この混合物をＲＴで４８時間撹拌する。こ
の反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に取り、濃Ｎ
ａＯＨの添加によりアルカリ化し、ＤＣＭで抽出し、Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。得ら
れた生成物をＤＣＭに取り、塩酸酸性エーテルの添加に
よりｐＨ＝１に酸性化し、真空下で蒸発に供する。アセ
トンから結晶化後、目的生成物１．７ｇを得る。ｍ．
ｐ．＝２２５℃（ｄｅｃ）。
【０１６９】Ｂ）４−（ホルミルアミノ）−４−フェニ
ルピペリジン塩酸塩 前段階で得た化合物１．７ｇ、チャーコール担持１０％
パラジウム０．２ｇおよび９５％ＥｔＯＨ５０ｍｌの混
合物をＲＴ、大気圧下で水素化する。触媒をろ過し、ろ
液を真空下で蒸発に供する。アセトンから結晶化後、目
的生成物１．１ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２１７℃。
【０１７０】製造例１．９ ４−（ホルミル−Ｎ−エチルアミノ）−４−フェニルピ
ペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−フ
ェニルピペリジン ＴＨＦ２０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１．５
ｇの懸濁物に、ＴＨＦ５０ｍｌ中の４−アセトアミド−
１−ベンジル−４−フェニルピペリジン５ｇの溶液を加
え、この混合物を３時間還流させる。冷却後、水８ｍｌ
中の濃ＮａＯＨ１ｍｌの溶液を加え、無機塩をろ過し、
ろ液を真空下で蒸発に供する。得られた油状物をＴＨＦ
５０ｍｌに溶かし、この溶液をＴＨＦ２０ｍｌ中の水素
化リチウムアルミニウム１．５ｍｌの懸濁物に加え、こ
の混合物を１時間還流させる。この反応混合物を水６ｍ
ｌ中の濃ＮａＯＨ０．５ｍｌの溶液を添加することによ
り加水分解し、無機塩をろ過し、ろ液を真空下で蒸発に
供する。目的生成物４．８ｇを得、この生成物をそのま
ま次の段階で使用する。
【０１７１】Ｂ）１−ベンジル−４−（ホルミル−Ｎ−
エチルアミノ）−４−フェニルピペリジンｐ−トルエン
スルホン酸塩 前段階で得た化合物４．８ｇのギ酸４０ｍｌ中の溶液に
無水酢酸１３ｍｌを滴下し、この混合物を４０℃で２４
時間加熱する。ギ酸３０ｍｌ、ついで無水酢酸２５ｍｌ
を加え、加熱を４０℃で２４時間続ける。再びギ酸３０
ｍｌ、ついで無水酢酸２５ｍｌを加え、加熱を４０℃で
２４時間続ける。この反応混合物を真空下で濃縮し、残
渣を水に取り、濃ＮａＯＨの添加によりアルカリ化し、
ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下
で蒸発させる。残渣をシリカ上でのクロマトグラフィー
に供し、ＤＣＭで、ついでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９
７／３；ｖ／ｖ）で溶出させる。得られた生成物をアセ
トン５０ｍｌに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和
物２．８ｇを加え、結晶化させる。目的生成物６．３ｇ
を得る。ｍ．ｐ．＝１９９℃。
【０１７２】Ｃ）４−（ホルミル−Ｎ−エチルアミノ）
−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩 前段階で得た化合物６．９ｇ、チャーコール担持１０％
パラジウム０．７ｇおよび９５％ＥｔＯＨ１００ｍｌの
混合物をＲＴ、大気圧下で水素化する。触媒をろ過し、
ろ液を真空下で蒸発に供する。アセトン／エーテル混合
物から結晶化後、目的生成物４．７８ｇを得る。ｍ．
ｐ．＝１５１℃。
【０１７３】製造例１．１０ ４−（シクロプロピルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−フ
ェニルピペリジン ＴＨＦ１００ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１
２．５ｇの懸濁物に、製造例１．８の段階Ａで得た化合
物（遊離塩基の形態、ｍ．ｐ．＝１４０℃）３８．８ｇ
のＴＨＦ４００ｍｌ中の溶液を加え、この混合物を３時
間還流させる。この反応混合物を水４５ｍｌ中の濃Ｎａ
ＯＨ５ｍｌの溶液を添加することにより加水分解し、無
機塩をろ過し、ろ液を真空下で蒸発に供する。目的生成
物３８ｇを得、この生成物をそのまま次の段階で使用す
る。
【０１７４】Ｂ）１−ベンジル−４−（シクロプロピル
カルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリ
ジン 前段階で得た化合物１．５ｇ、トリエチルアミン１．５
ｍｌのＤＣＭ２０ｍｌ中の溶液を０℃に冷却し、塩化シ
クロプロパンカルボニル０．５８ｍｌを滴下し、この混
合物を２時間撹拌し、温度をＲＴまで上昇させる。この
反応混合物を水で２回およびＮａＯＨの１Ｎ溶液で洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ
る。目的生成物１．８ｇを得る。
【０１７５】Ｃ）４−（シクロプロピルカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジンｐ−トルエ
ンスルホン酸塩 前段階で得た化合物１．８ｇ、パラ−トルエンスルホン
酸一水和物０．８５ｇ、チャーコール担持１０％パラジ
ウム０．３５ｇおよびＥｔＯＨ１００ｍｌの混合物をＲ
Ｔ、大気圧下で水素化する。触媒をセライト（登録商
標）でろ過し、ろ液を真空下で蒸発に供する。アセトン
／ＡｃＯＥｔ混合物から結晶化後、目的生成物１．５ｇ
を得る。
【０１７６】製造例１．１１ ４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−４−フェニ
ルピペリジン塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（シクロプロピルカルボニルア
ミノ）−４−フェニルピペリジン 製造例１．１の段階Ｃで得た化合物１ｇ、トリエチルア
ミン１．７ｍｌのＤＣＭ３０ｍｌ中の溶液を−２０℃に
冷却し、塩化シクロプロパンカルボニル０．２２ｍｌを
滴下し、この混合物を撹拌し、温度をＲＴに上昇させ
る。この反応混合物をＤＣＭで抽出し、水で２回および
ＮａＯＨの０．５Ｎ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔに取
り、生成した結晶をスピンにかけ、ＡｃＯＥｔで、つい
でエーテルで洗浄する。目的生成物０．７７ｇを得る。
【０１７７】Ｂ）４−（シクロプロピルカルボニルアミ
ノ）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 前段階で得た化合物０．７７ｇ、チャーコール担持１０
％パラジウム０．１４ｇおよびＥｔＯＨ４０ｍｌの混合
物を３５℃、大気圧下で水素化する。触媒をろ過し、ろ
液を真空下で蒸発に供する。残渣をＤＣＭに取り、塩酸
酸性エーテルの添加によりｐＨ＝１に酸性化し、真空下
で蒸発に供する。目的生成物０．６ｇを得る。
【０１７８】製造例１．１２ ４−（シクロブチルカルボニルアミノ）−４−フェニル
ピペリジン塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（シクロブチルカルボニルアミ
ノ）−４−フェニルピペリジン 製造例１．１の段階Ｃで得た化合物１．５ｇ、トリエチ
ルアミン２．１ｍｌのＤＣＭ３０ｍｌ中の溶液を０℃に
冷却し、塩化ブタンカルボニル０．４５ｍｌを滴下し、
この混合物を撹拌し、温度をＲＴに上昇させる。この反
応混合物をＤＣＭで抽出し、水で２回およびＮａＯＨの
０．５Ｎ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を
真空下で蒸発させる。ＡｃＯＥｔからの結晶化、ついで
エーテルからの再結晶化後、目的生成物１．１ｇを得
る。
【０１７９】Ｂ）４−（シクロブチルカルボニルアミ
ノ）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 前段階で得た化合物１．１ｇ、チャーコール担持１０％
パラジウム０．１８ｇおよびＥｔＯＨ６０ｍｌの混合物
を３５℃、大気圧下で水素化する。触媒をセライト（登
録商標）上でろ過し、ろ液を真空下で蒸発に供する。残
渣をＤＣＭに取り、塩酸酸性エーテルの添加により酸性
化し、真空下で蒸発に供する。目的生成物０．９２ｇを
得る。
【０１８０】製造例１．１３ ４−（シクロヘキシルカルボニルアミノ）−４−フェニ
ルピペリジン塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（シクロヘキシルカルボニルア
ミノ）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１２の段階Ａに記載した手順
に従い、製造例１．１の段階Ｃで得た化合物１．５ｇお
よび塩化シクロヘキサンカルボニル０．７５ｍｌから調
製する。目的生成物１．３ｇを得る。
【０１８１】Ｂ）４−（シクロヘキシルカルボニルアミ
ノ）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 この化合物は、製造例１．１２の段階Ｂに記載した手順
に従い調製する。目的生成物０．９ｇを得る。
【０１８２】製造例１．１４ ４−メトキシカルボニル−４−フェニルピペリジンｐ−
トルエンスルホン酸塩 ＭｅＯＨ３００ｍｌ中の４−カルボキシ−４−フェニル
ピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩１０ｇの溶液にパ
ラ−トルエンスルホン酸一水和物１ｇを加え、この混合
物を３日間還流させる。この反応混合物を真空下で濃縮
し、残渣をアセトンに取り、沈殿が生じるまでエーテル
を加える。沈殿をスピンにかけた後、目的生成物９．３
４ｇを得る。
【０１８３】製造例１．１５ ４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−フェニルピペリ
ジン Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキ
シ−４−フェニルピペリジン ４−カルボキシ−４−フェニルピペリジンｐ−トルエン
スルホン酸塩３０ｇのジオキサン３００ｍｌ中の混合物
に水３０ｍｌ、Ｋ2 ＣＯ3 ３２．９ｇを加えた後、この
混合物を６０℃に加熱し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート１８．２１ｇをゆっくり加える。ついで、この
反応混合物を６０℃で２時間加熱した後、３０分間還流
させる。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣ
Ｍに取り、ｐＨ＝２の緩衝液で洗浄し、２Ｎ ＨＣｌの
添加によりｐＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭで抽出し、ｐＨ
＝２の緩衝液、水およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、真空下で蒸発に供する。目的生
成物２３．７ｇを得る。
【０１８４】Ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４−フェニルピペリ
ジン 前段階で得た化合物１．５ｇのＤＣＭ５ｍｌおよびＤＭ
Ｆ５ｍｌ中の溶液にトリエチルアミン１．９８ｇ、つい
でメチルアミン塩酸塩０．４９ｇを加える。この混合物
を氷浴上で冷却し、ＢＯＰ２．３９ｇを加え、この混合
物を２４時間撹拌し、温度をＲＴに上昇させる。この反
応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、
水、ｐＨ＝２の緩衝液、水、ＮａＯＨの１０％溶液、水
およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、真空下で蒸発に供する。目的生成物１．４ｇを得
る。
【０１８５】Ｃ）４−（Ｎ−メチルカルバモイル）−４
−フェニルピペリジン 前段階で得た化合物１．４ｇのＭｅＯＨ３０ｍｌ中の溶
液に濃ＨＣｌ４ｍｌを加え、この混合物をＲＴで１時間
撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤ
ＣＭで抽出し、水で、およびＮａＯＨの１０％溶液で２
回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発
させる。目的生成物０．６ｇを得る。
【０１８６】製造例１．１６ ４−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）−４−フェニルピ
ペリジン Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−ｎ
−ブチルカルバモイル）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｂに記載した手順
に従い、製造例１．１５の段階Ａで得た化合物１．０ｇ
およびｎ−ブチルアミン０．２４ｇから調製する。目的
生成物１．３ｇを得、これをそのまま次の段階で使用す
る。
【０１８７】Ｂ）４−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイル）
−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｃに記載した手順
に従って調製する。目的生成物０．４ｇを得る。
【０１８８】製造例１．１７ ４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）−４−フェニル
ピペリジントリフルオロ酢酸塩 Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｂに記載した手順
に従い、製造例１．１５の段階Ａで得た化合物１．５ｇ
およびジエチルアミン塩酸塩０．８ｇから調製する。目
的生成物１．７ｇを得る。
【０１８９】Ｂ）４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ル）−４−フェニルピペリジントリフルオロ酢酸塩 前段階で得た化合物１．７ｇをトリフルオロ酢酸２０ｍ
ｌに溶かし、この混合物をＲＴで３０分間撹拌する。こ
の反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに取
り、真空下で蒸発に供する。目的生成物２．８ｇを油状
物の形態で得る。
【０１９０】製造例１．１８ ４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−４−フェニ
ルピペリジン Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ピロリ
ジン−１−イルカルボニル）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｂに記載した手順
に従い、製造例１．１５の段階Ａで得た化合物１ｇおよ
びピロリジン０．２３ｇから調製する。目的生成物１．
０ｇを得る。
【０１９１】Ｂ）４−（ピロリジン−１−イルカルボニ
ル）−４−フェニルピペリジン 前段階で得た化合物１．０ｇのＭｅＯＨ２５ｍｌ中の溶
液に濃ＨＣｌ３ｍｌを加え、この混合物を３５〜４０℃
で１時間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、
残渣をＭｅＯＨに取り、溶媒を真空下で蒸発させる。残
渣をエーテルで抽出し、ＮａＯＨの１０％溶液で２回、
水およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。目的生成物０．４
３ｇを得る。
【０１９２】製造例１．１９ ４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−
フェニルピペリジン Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−メ
トキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）−４−フェニルピペ
リジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｂに記載した手順
に従い、製造例１．１５の段階Ａで得た化合物１．５ｇ
およびＯ−メチル−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン塩酸
塩０．７１ｇから調製する。目的生成物１．７１ｇを得
る。
【０１９３】Ｂ）４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカル
バモイル）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｃに記載した手順
に従い、前段階で得た化合物１．７ｇから調製する。目
的生成物１．１ｇを得る。
【０１９４】製造例１．２０ ４−（メチルスルホンアミド）−４−フェニルピペリジ
ン塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（メチルスルホンアミド）−４
−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩 製造例１．１で得た化合物５ｇ、トリエチルアミン１０
ｍｌのＤＣＭ１００ｍｌ中の混合物を窒素雰囲気下で０
℃に冷却し、塩化メシル２．６８ｇを滴下し、この混合
物を３０分間撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮
し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、水で３回、ＮａＯＨの
１０％溶液およびＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。得られた
油状物をアセトン５０ｍｌの溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物２．８ｇを加え、撹拌後、この混合物を
真空下で蒸発に供する。目的生成物６．８ｇを得る。
【０１９５】Ｂ）４−（メチルスルホンアミド）−４−
フェニルピペリジン塩酸塩 前段階で得た化合物６．８ｇの水溶液にＮａＯＨの４０
％溶液を加え、この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。得
られた残渣（３．６９ｇ）に１−クロロエチルクロロホ
ルメート２．３ｇ、１，２，２，６，６−ペンタメチル
ピペリジン１ｍｌを加え、この混合物を一晩撹拌する。
この反応混合物を真空下で蒸発に供し、残渣をＭｅＯＨ
に溶かし、この混合物を６０℃で１時間撹拌する。溶媒
を真空下で蒸発させ、残渣をアセトンに取り、生成した
結晶をスピンにかける。目的生成物３ｇを得る。
【０１９６】製造例１．２１ ４−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェ
ニルピペリジンｐ−トルエンスルホン酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−（メタンスルホニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスル
ホン酸塩 製造例１．１０の段階Ａで得た化合物２ｇのＤＣＭ３０
ｍｌ中の溶液にトリエチルアミン１．６ｍｌ、ついで塩
化メシル０．９ｍｌを加えた後、この混合物をＲＴで３
０分間撹拌する。この反応混合物を水で２回およびＮａ
ＯＨの５％溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒
を真空下で蒸発させる。残渣をエーテルに取り、不溶物
をろ過し、ろ液を真空下で蒸発に供する。残渣をアセト
ンに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１．４ｇ
を加え、ついで結晶化が生じるまでエーテルを加える。
スピンにかけた後、目的生成物２．３ｇを得る。ｍ．
ｐ．＝１７５℃。
【０１９７】Ｂ）４−（メタンスルホニル−Ｎ−メチル
アミノ）−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホ
ン酸塩 前段階で得た化合物２．３ｇ、チャーコール担持１０％
パラジウム０．２５ｇのＥｔＯＨ４０ｍｌ中の混合物を
ＲＴ、大気圧下で水素化する。触媒をろ過し、ろ液を真
空下で蒸発に供する。目的生成物１．７ｇを泡状物の形
態で得る。
【０１９８】製造例１．２２ ４−（シクロプロピルメチルアミノ）−４−フェニルピ
ペリジン二ｐ−トルエンスルホン酸塩 Ａ）４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−４−フ
ェニル−１−トリチルピペリジン ４−（シクロプロピルカルボニルアミノ）−４−フェニ
ルピペリジン塩酸塩０．５６５ｇのＤＣＭ５０ｍｌ中の
混合物を＋５℃に冷却し、塩化トリチル０．５６５ｇ、
ついでトリエチルアミン０．７ｍｌを加え、この混合物
を撹拌し、温度をＲＴに上昇させる。この反応混合物を
水で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を真
空下で蒸発させる。エーテルから結晶化後、目的生成物
１ｇを得る。
【０１９９】Ｂ）４−（シクロプロピルメチルアミノ）
−４−フェニル−１−トリチルピペリジン ＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム０．５
ｇの懸濁物に、前段階で得た化合物０．９ｇを加え、こ
の混合物を３０分間還流させる。この反応混合物を水３
ｍｌ中の濃ＮａＯＨ溶液０．４ｍｌの添加により加水分
解し、無機塩をろ過し、ろ液を真空下で蒸発に供する。
得られた生成物をＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化リチウムア
ルミニウム０．７ｇの懸濁物に加え、この混合物を１時
間還流させる。この反応混合物を水４ｍｌ中のＮａＯＨ
の濃溶液０．５ｍｌの添加により加水分解し、無機塩を
ろ過し、ろ液を真空下で蒸発に供する。ＤＣＭ／イソエ
ーテル混合物から結晶化後、目的生成物０．５ｇを得
る。
【０２００】Ｃ）４−（シクロプロピルメチルアミノ）
−４−フェニルピペリジン二ｐ−トルエンスルホン酸塩 前段階で得た化合物０．５ｇ、ギ酸７．５ｍｌおよび水
７．５ｍｌの混合物を５０℃で１時間加熱する。この反
応混合物をろ過し、ろ液をＮａＯＨの４０％溶液の添加
によりアルカリ化し、ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。得られた生成物を
ＤＣＭに溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．
９ｇを加え、この混合物を還流させる。冷却後、生成し
た結晶をスピンにかける。アセトン／エーテル混合物か
ら再結晶化後、目的生成物０．３５ｇを得る。
【０２０１】製造例１．２３ ４−ヒドロキシメチル−４−フェニルピペリジン ＴＨＦ５０ｍｌ中の水素化リチウムアルミニウム１．１
６ｇの懸濁物を−２０℃に冷却し、製造例１．１４で得
た化合物４ｇを加え、この混合物を一晩撹拌し、温度を
ＲＴに上昇させる。水１．２ｍｌ、ついでＮａＯＨの１
０％溶液２．５ｍｌおよび水２．５ｍｌを添加すること
によりこの反応混合物を加水分解する。この混合物をエ
ーテルで希釈し、無機塩をろ過し、ろ液を真空下で蒸発
に供する。目的生成物１．８ｇを得る。
【０２０２】製造例１．２４ ４−スピロ（３−フタリド）ピペリジン塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−スピロ（３−フタリド）ピペリ
ジン ＴＨＦ１００ｍｌ中のＮ−メチルベンズアミド１０ｇの
溶液を−７０℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチ
ウムの１．６Ｍ溶液を窒素下に加える。この混合物を撹
拌し、温度を０℃に上昇させた後、−７０℃に冷却し、
１−ベンジルピペリド−４−オン７ｇを滴下する。この
反応混合物を３０分間撹拌した後、氷冷水１リットル上
に注ぎ、エーテル５００ｍｌで２回抽出し、有機相をＭ
ｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させる。残渣
をシリカ上でのクロマトグラフィーに供し、ＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物（９９／１；ｖ／ｖ）で溶出させる。目的
生成物２．７ｇを得る。
【０２０３】Ｂ）４−スピロ（３−フタリド）ピペリジ
ン塩酸塩 前段階で得た化合物１ｇのＤＣＭ２０ｍｌ中の溶液を０
℃に冷却し、窒素雰囲気下で１−クロロエチルクロロホ
ルメート０．５１ｇを加え、この混合物をＲＴで２時間
撹拌する。この反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＭ
ｅＯＨ１０ｍｌに取り、５０℃で３５分間加熱する。こ
の混合物を真空下で濃縮する。アセトンから結晶化後、
目的生成物０．６６ｇを得る。ｍ．ｐ．＝２８０℃（ｄ
ｅｃ）。
【０２０４】製造例１．２５ ４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２−イル）ピペリジン
二塩酸塩 Ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２
−イル）ピペリジン塩酸塩 窒素下、−７０℃で２−ブロモピリジン２５ｇをＴＨＦ
１００ｍｌに溶かし、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の１．６Ｍ溶液を滴下し、ついでＴＨＦ２５ｍｌ中の１
−ベンジル−ピペリド−４−オン３０ｇの溶液を加え
る。温度をＲＴに上昇させ、１時間後、溶媒を部分的に
蒸発させ、残渣をＮＨ4 Ｃｌの飽和溶液上に注ぎ、エー
テルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸
発に供する。油状物を得、これをＤＣＭ２００ｍｌに溶
かし、ガス状ＨＣｌを吹き込んで塩酸塩を生成させる。
目的生成物（２１ｇ）がメタノール／エーテル混合物か
ら結晶化する。ｍ．ｐ．＝１８５℃。
【０２０５】Ｂ）４−ヒドロキシ−４−（ピリド−２−
イル）ピペリジン二塩酸塩 前段階で得た化合物１７．７ｇを最少量の水に溶かし、
４０％水酸化ナトリウムを加え、この混合物をＤＣＭで
抽出し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供する。これに
より、段階Ａの生成物１５ｇが遊離アミンの形態で得ら
れる。この生成物をメタノール１５０ｍｌに溶かし、１
０％Ｐｄ／Ｃ２．５ｇおよびギ酸アンモニウム１７ｇを
加える。ＲＴで２時間撹拌し、ついで２時間還流させた
後、この混合物を蒸発に供し、残渣をクロロホルムに取
り、水酸化ナトリウムの５％溶液およびＮａＣｌの飽和
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供する。
残渣をメタノールに溶かし、エーテル中のＨＣｌの４Ｎ
溶液を添加することにより二塩酸塩（１０ｇ）が生成す
る。ｍ．ｐ．＝２３０℃。
【０２０６】製造例１．２６ ４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシフェニル）ピペリ
ジン Ａ）１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−（２−メトキ
シフェニル）ピペリジン ２−ブロモアニソール１５ｇのＴＨＦ５０ミリリットル
中の溶液を−７０℃に冷却し、窒素雰囲気下で、ＴＨＦ
中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を滴下し、混合
物を１時間撹拌する。混合物を−７０℃に冷却し、１−
ベンジルピペリドン−４−オン１５．２ｇのＴＨＦ５０
ミリリットル中の溶液を滴下する。混合物を撹拌しなが
ら、温度をＲＴに上昇させ、１時間後に反応混合物を減
圧下に濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔ中に回収し、有機相
を水、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、減圧下に溶媒を除去する。ＡｃＯＥｔ／エーテル
／ペプタン混合物から再結晶の後、所望の生成物１４ｇ
を得る。
【０２０７】Ｂ）４−ヒドロキシ−４−（２−メトキシ
フェニル）ピペリジン 前段階で得た化合物５ｇ、チャコール担持５％パラジウ
ム１ｇ、ギ酸アンモニウム５ｇのＭｅＯＨ１００ミリリ
ットル中の混合物を２時間撹拌する。反応混合物をろ過
し、ろ液を減圧下に蒸発に供する。残渣をＤＣＭ中に回
収し、有機相をＮａＯＨの４０％溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。所望の生成物
２．２ｇを得る。Ｍ．ｐ．＝２００℃。
【０２０８】製造例１．２７ ４−（エチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−フ
ェニルピペリジン塩酸塩 Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ヒドロ
キシメチル）−４−フェニルピペリジン ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２６．０５ｇを、
製造例１．２３において得られた化合物２２．８ｇの
１，２−ジメトキシエタン２５０ミリリットル中の溶液
に添加し、混合物を２時間還流させる。反応混合物を減
圧下に濃縮し、残渣をＤＣＭ中に回収し、有機相をｐＨ
＝２の緩衝溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。エーテルからの
結晶化の後、所望の生成物１７．８６ｇを得る。Ｍ．
ｐ．＝１３４℃。
【０２０９】Ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
４−（エチルアミノカルボニルオキシメチル）−４−フ
ェニルピペリジン 前段階で得た化合物２．９１ｇ、イソシアン酸エチル
２．４ｇ、トリエチルアミン２滴のトルエン３０ミリリ
ットル中の混合物を一夜ＲＴで撹拌する。次いで、反応
混合物を１００℃で２４時間加熱し、減圧下に濃縮す
る。残渣をエーテル中に回収し、有機相をｐＨ＝２の緩
衝溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、溶媒を減圧留去する。油状の所望の生成物３．
８５ｇを得る。
【０２１０】Ｃ）４−（エチルアミノカルボニルオキシ
メチル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 １０ミリリットルの濃ＨＣｌを、前段階で得た化合物
３．８５ｇのＭｅＯＨ５０ミリリットル中の溶液に添加
し、混合物を６０℃で２時間加熱する。混合物を減圧下
に濃縮し、残渣をアセトン中に回収し、溶媒を減圧留去
する。ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物からの結晶化の後、
所望の生成物２．６ｇを得る。Ｍ．ｐ．＝２４０〜２４
２℃。
【０２１１】製造例１．２８ ４−フェニル−４−（プロピオニル−Ｎ−メチルアミ
ノ）ピペリジンｐ−トルエンスルホネート Ａ）４−（アクリロイル−Ｎ−メチルアミノ）−１−ベ
ンジル−４−フェニルピペリジン 製造例１．１０の段階Ａにおいて得られた化合物１．５
ｇ、トリエチルアミン１．５ミリリットルのＤＣＭ４０
ミリリットル中の溶液を０℃に冷却し、塩化アクリロイ
ル０．５ミリリットルを滴下し、混合物を撹拌しなが
ら、温度をＲＴまで上昇させる。反応混合物を水の中に
注ぎ、ＤＣＭで抽出し、有機相を水、ＮａＯＨの２Ｎ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。エーテル／ペンタン混合物からの結晶化の後、所望
の生成１．３ｇを得る。
【０２１２】Ｂ）４−（アクリロイル−Ｎ−メチルアミ
ノ）−１−ベンジル−４−フェニルピペリジンｐ−トル
エンスルホネート ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．５９ｇを、前段階
で得た化合物１．１５ｇのＤＣＭ１０ミリリットル中の
溶液に添加し、混合物を結晶化させる。所望の生成物
１．６５ｇを得る。
【０２１３】Ｃ）４−フェニル−４−（プロピオニル−
Ｎ−メチルアミノ）ピペリジンｐ−トルエンスルホネー
ト 前段階で得られた化合物１．６４ｇ、チャコール担持１
０％パラジウム０．２ｇのＥｔＯＨ１００ミリリットル
中の混合物を、ＲＴおよび大気圧下で水素化する。触媒
をセライト（Celite、登録標章）上でろ過し、溶媒を減
圧留去する。所望の生成物１．３ｇを得る。
【０２１４】製造例１．２９ ４−（シクロヘキシルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）
−４−フェニルピペリジンｐ−トルエンスルホネート Ａ）１−ベンジル−４−（シクロヘキシルカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジンｐ−トル
エンスルホネート 塩化シクロヘキサンカルボニル０．７８ミリリットルを
ＲＴで、製造例１．１０の段階Ａにおいて得られた化合
物１．５ｇ、トリエチルアミン１．５ミリリットルのＤ
ＣＭ１５ミリリットル中の溶液に滴下し、混合物を２時
間撹拌する。反応混合物を２回水、ＮａＯＨの２Ｎ溶液
で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧
留去する。残渣をＤＣＭに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸一水和物０．９７ｇを添加し、混合物を減圧留去す
る。ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物からの結晶化の後、所
望の生成物３．３ｇを得る。
【０２１５】Ｂ）４−（シクロヘキシルカルボニル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジンｐ−トルエ
ンスルホネート 前段階で得た化合物３．３ｇ、チャコール担持１０％パ
ラジウム０．３５ｇのＥｔＯＨ１００ミリリットル中の
混合物をＲＴ、大気圧下に水素化する。触媒をろ過し、
減圧下にろ液を蒸発に供する。残渣をアセトン中に回収
し、溶媒を減圧留去する。ＡｃＯＥｔ／エーテル混合物
からの結晶化の後、所望の生成物２．２ｇを得る。Ｍ．
ｐ．＝１６０℃。
【０２１６】製造例１．３０ ４−カルバモイル−４−フェニルピペリジン Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルバモ
イル−４−フェニルピペリジン 製造例１．１５の段階Ａにおいて得られた化合物１．５
ｇ、トリエチルアミン０．９９ｇ、ＢＯＰ２．３９ｇの
ＤＣＭ１０ミリリットル中の溶液を−２０℃まで冷却
し、次いで、アンモニアガスの気泡を溶液に通す。温度
をＲＴにまで上昇させ、混合物を２時間撹拌する。反応
混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエーテルで抽出し、有
機相を水、ｐＨ＝２の緩衝溶液、水、ＮａＯＨの１０％
溶液、水、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、溶媒を減圧留去する。所望の生成物１．３２
ｇを得る。
【０２１７】Ｂ）４−カルバモイル−４−フェニルピペ
リジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｃに記載された方
法に従い、前段階において得られた化合物１．３２ｇか
ら調製する。所望の生成物０．４１ｇを得る。
【０２１８】製造例１．３１ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−４−フェニル
ピペリジン Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｂに記載された方
法に従い、製造例１．１５の段階Ａにおいて得られた化
合物１．５ｇ及びジメチルアミン塩酸塩０．６ｇから調
製する。所望の生成物１．６ｇを得る。
【０２１９】Ｂ）４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−４−フェニルピペリジン。
【０２２０】この化合物は、製造例１．１５の段階Ｃに
記載された方法に従い、前段階において得られた化合物
１．６ｇから調製する。所望の生成物１．１ｇを得る。
【０２２１】製造例１．３２ ４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−４−フェニル
ピペリジン Ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（Ｎ−イ
ソプロピルカルバモイル）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｂに記載された方
法に従い、製造例１．１５の段階Ａにおいて得られた化
合物１．５ｇ及びイソプロピルアミン０．２９ｇから調
製する。所望の生成物１．６１ｇを得る。
【０２２２】Ｂ）４−（Ｎ−イソプロピルカルバモイ
ル）−４−フェニルピペリジン この化合物は、製造例１．１５の段階Ｃに記載された方
法に従い、前段階において得られた化合物１．６１ｇか
ら調製する。所望の生成物１．１ｇを得る。
【０２２３】製造例２．１ ２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ）ペンチルアミン Ａ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−（テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンタンニトリル オイル中の６０％水素化ナトリウム１５ｇを、無水ＴＨ
Ｆ２００ミリリットル中に懸濁させる。３，４−ジクロ
ロフェニルアセトニトリル６９．５ｇのＴＨＦ５００ミ
リリットル中の溶液を３０分にわたり滴下し、次いで、
反応混合物をＲＴで１時間撹拌する。混合物を−２０℃
に冷却し、１−ブロモ−３−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）プロパン８５ｇのＴＨＦ１００ミリリッ
トル中の溶液を添加する。混合物をＲＴに戻し、２時間
後に塩化アンモニウム５０ｇの３リットルの水中の溶液
上に注ぐ。混合物をエーテルで抽出し、塩化ナトリウム
の飽和溶液で洗浄し、デカントし、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー
に供し、ＡｃＯＥｔ勾配（３から５％）をつけたトルエ
ンの混合物により溶出する。純粋な生成物分画を濃縮
し、油状の所望の生成物７７ｇを得る。
【０２２４】Ｂ）２−（３，４−ジクロロフェニル）−
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチル
アミン 前段階で得たニトリル７７ｇを無水エタノール５００ミ
リリットル中に溶解する。濃縮されたアンモニア２００
ミリリットルを添加し、次いで、ラネイ（Raney 、登録
標章）ニッケル（出発物質ニトリルの量の１０％）を添
加する。次いで、混合物を水素雰囲気下、ＲＴ、大気圧
下で水素化し、１０．５リットルの水素が吸収され、触
媒をセライト（登録標章）上でろ過により分離する。ろ
液を減圧下に濃縮し、残渣をＮａＣｌ溶液中に回収す
る。エーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4を用いて乾燥した
後、油状の所望の生成物７５ｇを得る。
【０２２５】製造例２．２ Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
ヒドロキシペンチルアミン塩酸塩 Ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチル］カ
ルバミン酸エチル 製造例２．１で得られた化合物２０ｇをＤＣＭ２００ミ
リリットルに溶解し、ＴＥＡ９．３ミリリットルを添加
する。混合物を−５０℃に冷却し、クロロギ酸エチル
６．３ミリリットルの溶液を滴下する。１５分後に、混
合物を水、次いで希ＨＣｌで洗浄する。混合物をＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、濃縮して乾燥し、オイル２４ｇを得
る。
【０２２６】Ｂ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）ペンチルアミン 前段階で得たカルバミン酸塩２４ｇの無水ＴＨＦ１００
ミリリットル中の溶液を、ＴＨＦ１５０ミリリットル中
に懸濁させた５ｇのＬｉＡｌＨ4 に添加する。混合物を
２時間還流させる。反応混合物を２０ミリリットルの水
及び濃縮された水酸化ナトリウムにより加水分解し、無
機物質をろ過し、ろ液を濃縮して乾燥する。油状の所望
の生成物２０．１ｇを得る。
【０２２７】Ｃ）Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−ヒドロキシペンチルアミン塩酸塩 前段階で得た化合物２０ｇを無水エタノール２００ミリ
リットル中に溶解する。８ミリリットルの濃ＨＣｌを添
加し、混合物をＲＴで２．５時間撹拌する。反応混合物
を濃縮して乾燥し、エタノール及びトルエンを添加し、
混合物を再び濃縮して乾燥する。残渣を、エーテルを添
加することによりアセトンからゆっくり結晶化させる。
これをろ過し、乾燥する。所望の生成物１５．８ｇを得
る。Ｍ．ｐ．＝１２４℃。
【０２２８】製造例２．３ ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒドロ
キシプロピル）ピペリジン塩酸塩 Ａ）メチル ４−シアノ−４−（３，４−ジクロロフェ
ニル）ヘプタンジオエート ３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル３７．２ｇ及
びアクリル酸メチル３４．４３ｇを、三つ首丸底フラス
コ中のジオキサン２０ミリリットルに溶解する。１ミリ
リットルのＤＢＵを添加し、混合物を６０℃で２時間加
熱し、蒸発に供し、酢酸エチル４００ミリリットルで希
釈し、次いで、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供する。
所望の生成物を、酢酸エチル及び１００ミリリットルの
ヘプタンをともなう１００ミリリットルのエーテルから
結晶化させる。４７ｇの生成物を得る。
【０２２９】Ｂ）３−［５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−オキソピペリジン−５−イル］プロピオン酸
メチル 段階Ａで得られた化合物４０ｇを２−メトキシエタノー
ル５００ミリリットルに溶解し、ラネイ（登録標章）ニ
ッケル２ｇを添加し、混合物を４０℃、大気圧下で３日
間水素化する。混合物をろ過し、蒸発に供し、油状の所
望の生成物（３９ｇ）を得る。
【０２３０】Ｃ）３−［５−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−２−オキソピペリジン−５−イル］プロピオン酸 前段階で調製した化合物１７ｇをメタノール２５０ミリ
リットルに溶解し、２．８ｇの水酸化カリウム及び１０
ミリリトルの水を添加し、混合物を２時間還流させる。
反応混合物を蒸発に供して乾燥し、生成したオイルを２
００ミリリットルの水中に回収し、酢酸エチル１００ミ
リリットルで抽出する。水相をＨＣｌの３０％溶液で酸
性化し、次いで、生成した沈殿をろ過し乾燥する。これ
を熱メタノールから結晶化させ、所望の生成物１８．３
ｇを得る。
【０２３１】Ｄ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン塩酸塩 前段階で得た化合物５ｇをＴＨＦ２０ミリリットルに溶
解し、ボラン（ＴＨＦ中で濃度１Ｍ）７５ミリリットル
を添加し、混合物を２４時間窒素雰囲気下に還流させ
る。メタノール２５ミリリットル、５０ミリリットルの
４ＮのＨＣｌを添加し、混合物を３０分間撹拌し、次い
で４０％水酸化ナトリウムを、ｐＨが１０を超えるまで
添加する。反応混合物をＤＣＭ１５０ミリリットルで３
回抽出し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供す
る。残渣をエーテル中の４ＮのＨＣｌをともなうＤＣＭ
中に溶解する。蒸発に供した後、泡を得、所望の生成物
（４．５ｇ）をＡｃＯＥｔ／エーテル混合物から結晶化
させる。
【０２３２】例１ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１
−イル）ペンチル］ベンズアミド塩酸塩 Ａ）Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−５−
（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ペンチル］ベ
ンズアミド 製造例２．１で得られたアミン１５ｇをＤＣＭ２００ミ
リリットルに溶解する。溶液を０℃に冷却し、７ミリリ
ットルのＴＥＡを添加し、次いで、塩化ベンゾイル５．
３ミリリットルを添加する。次いで、反応混合物を、Ｒ
Ｔで３０分間撹拌し、次いで、濃縮して乾燥する。残渣
をエーテル中に回収し、水、次いで、ｐＨ＝２の緩衝溶
液、さらにはＮａ2 ＣＯ3 溶液で洗浄する。乾燥及び濃
縮後、油状の所望の生成物１９．５ｇを得る。
【０２３３】Ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−テトラヒドロピラン−２−イル
オキシペンチル］ベンズアミド 無水ＴＨＦ２００ミリリットル中の、前段階で調製され
た化合物１９．５ｇ及びオイル中で６０％の水素化ナト
リウム３．１ｇの混合物をＲＴで撹拌する。混合物を４
０℃で１時間加熱し、７．７ミリリットルのヨウ化メチ
ルを添加する。４０℃で１時間撹拌した後、混合物を濃
縮して乾燥し、残渣を水の中に回収し、エーテルで抽出
し、ｐＨ＝２の緩衝溶液、次いで、Ｎａ2 ＣＯ3 溶液で
洗浄する。これをＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供す
る。オイル状の所望の生成物２１ｇを得る。
【０２３４】Ｃ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−ヒドロキシペンチル］ベンズア
ミド 前段階で得た化合物２１ｇを、アンバーリスト(Amberly
st、登録標章)１５樹脂５ミリリットルの存在下に、メ
タノール１７０ミリリットルに溶解し、混合物を２時間
還流させる。混合物をセライト（登録標章）上でろ過
し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を、ＤＣＭ、次いでＤ
ＣＭ／ＡｃＯＥｔから純粋ＡｃＯＥｔを溶離剤とするシ
リカゲル上のクロマトグラフィーに供する。。油状の所
望の生成物１３．５ｇを得る。
【０２３５】Ｄ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−メシロキシペンチル］ベンズア
ミド 前段階で得たアルコール１３．５ｇ、及びＤＣＭ１５０
ミリリットル中のＴＥＡ５．７ミリリットルを０℃で撹
拌する。次いで、３．２ミリリットルの塩化メシルを滴
下する。１５分後、混合物を濃縮して乾燥し、エーテル
中に回収し、水で２回洗浄する。混合物をＭｇＳＯ4 上
で乾燥し、蒸発に供する。油状の所望の生成物１６．２
ｇを得る。
【０２３６】Ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニ
ルピペリジン−１−イル）ペンチル］ベンズアミド 前段階で得られたメシレート１ｇ、４−ヒドロキシ−４
−フェニルピペリジン８００ｍｇ及びＤＭＦ３ミリリッ
トルの混合物を７０℃で３時間加熱する。冷却後、混合
物を水上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、次いで、ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄する。混合物をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶
媒を蒸発させる。生成物を、ＭｅＯＨ勾配（２ないし５
％）をつけたＤＣＭを溶離剤とする、シリカ上のクロマ
トグラフィーに供す。所望の生成物４００ｍｇを得る。
【０２３７】この化合物の塩酸塩は、ＥＰ出願４７４
５６１の例２２に記載されている。Ｍ．ｐ．＝１４８
℃。
【０２３８】例２ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−（４−プロピオニルオキシ−４−フェニルピペリ
ジン−１−イル）ペンチル］ベンズアミド塩酸塩 ＤＣＭ１０ミリリットル中の、例１で得られた化合物４
００ｍｇ及びＴＥＡ０．１９ミリリットルをＲＴで撹拌
する。塩化プロピオニル０．１３ミリリットルを滴下
し、混合物を水、次いで、重炭酸塩溶液で洗浄する。混
合物をＭｇＳＯ4上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成
物を、ＭｅＯＨ勾配（１％から２％）をつけたＤＣＭを
溶離剤とする、シリカ上のクロマトグラフィーに供す
る。塩酸塩を、ＤＣＭへの溶解及び塩酸酸性エーテルの
添加の後形成させる。溶媒を蒸発させ、塩酸塩をエーテ
ルから生成させる。所望の生成物３２０ｍｇを得る。
Ｍ．ｐ．＝１１２℃。
【０２３９】例３ Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）
−５−（４−アセトアミド−４−フェニルピペリジン−
１−イル）ペンチル］フェニルアセトアミド塩酸塩 Ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−（３，４−ジクロロ
フェニル）−５−ヒドロキシペンチルアミン 製造例２．２で得たアミノアルコール１５．８ｇをジオ
キサン１５０ミリリットル中に溶解する。水１５ミリリ
ットルを添加し、次いで、ＴＥＡ１０ミリリットル及び
１２．７ｇのＢｏｃ2 Ｏを添加する。混合物を６０℃で
１時間加熱する。次いで、反応混合物を濃縮して乾燥
し、エーテル中に回収し、水、次いでＨＣｌの希溶液で
洗浄する。混合物をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を蒸発
させる。油状の所望の生成物１９．２ｇを得る。
【０２４０】Ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−２−（３，
４−ジクロロフェニル）−５−メシロキシペンチルアミ
ン 前段階で調製したアルコール１９．２ｇ及びＴＥＡ９．
８ミリリットルを０℃のＤＣＭ２００ミリリットル中で
撹拌する。次いで、塩化メシル５．４ミリリットルを滴
下する。１５分後に、混合物を濃縮して乾燥し、エーテ
ル中に回収し、水、次いでＮａ2 ＣＯ3 で洗浄する。混
合物をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。油状
の所望の生成物２３．５ｇを得る。
【０２４１】Ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−５−（４−
アセトアミド−４−フェニルピペリジン−１−イル）−
２−（３，４−ジクロロフェニル）ペンチルアミン 前段階で得たメシレート１０ｇ、４−アセトアミド−４
−フェニルピペリジン１４ｇ及びＤＭＦ２０ミリリット
ルの混合物を、７０℃で２時間加熱する。冷却後、混合
物を氷上に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出し、水酸化ナトリウ
ムの希溶液及びＮａＣｌ溶液で洗浄する。混合物をＭｇ
ＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。生成物を、Ｍｅ
ＯＨ（勾配１０％まで）を含有するＤＣＭを溶離剤とす
る、シリカ上のクロマトグラフィーに供する。所望の生
成物１１．６ｇを得る。
【０２４２】Ｄ）Ｎ−メチル−５−（４−アセトアミド
−４−フェニルピペリジン−１−イル）−２−（３，４
−ジクロロフェニル）ペンチルアミン二塩酸塩 前段階で得た化合物１１ｇをメタノール５０ミリリット
ル中に溶解する。２０ミリリットルの濃ＨＣｌを添加
し、混合物を１時間撹拌する。混合物を濃縮して乾燥
し、最少量のメタノール中に回収し、エーテル上に注
ぐ。混合物をろ過し、乾燥し、所望の生成物１１．５ｇ
を得る。Ｍ．ｐ．＝１７０℃。
【０２４３】Ｅ）Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（３，４−ジ
クロロフェニル）−５−（４−アセトアミド−４−フェ
ニルピペリジン−１−イル）ペンチル］フェニルアセト
アミド塩酸塩 フェニル酢酸２８０ｍｇを、ＤＣＭ２０ミリリットルに
溶解した前段階で得た二塩酸塩１ｇに添加し、次いで、
ＴＥＡ０．９２ミリリットル及びＢＯＰ１ｇを添加す
る。ＲＴで１５分間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、
残渣をＡｃＯＥｔ中に回収し、水、水酸化ナトリウムの
希溶液、ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄する。有機相をＭ
ｇＳＯ4 上で乾燥し、ろ過し、減圧下に濃縮する。残渣
を、ＭｅＯＨ勾配（３％から５％）をつけたＤＣＭを溶
離剤とする、シリカゲル上のクロマトグラフィーに供す
る。塩酸塩が、ＤＣＭへの溶解及び塩酸酸性エーテルの
添加後に生成する。溶媒を蒸発させると、塩酸塩がエー
テルから生成する。４８０ｍｇの所望の生成物を得る。
Ｍ．ｐ．＝１３７℃。
【０２４４】（ＩＩ）族に属する本発明に従う他の化合
物もまた調製し、これらを以下の表１に記載する。
【０２４５】
【表１】
【表２】 例１５ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）プロピル）ピペリジン塩酸塩（＋）
異性体 Ａ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ピペリジン塩酸塩（＋）異性体 製造例２．３において得た化合物１０ｇを水２０ミリリ
ットルに溶解し、４０％水酸化ナトリウム５ミリリトル
を添加し、混合物を５０ミリリットルのＤＣＭで３回抽
出し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供する
と、オイル９ｇを得る。得られたオイル２．７ｇをイソ
プロパノール５０ミリリットルに溶解し、２．３６ｇの
１０−ショウノウスルホン酸（＋）異性体を加熱して添
加し、混合物を冷却する。生成した結晶（３．８６ｇ）
を１０％ＮａＯＨに溶解し、混合物をクロロホルムで抽
出し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供する。油状の生
成物２．３ｇを得る。塩酸塩を調製する。塩酸塩の比旋
光度を測定する。
【０２４６】 ［α］25 D＝＋５．５゜（ｃ＝０．１；メタノール） 得られたオイル２．１２ｇ及びショウノウスルホン酸
（（＋）異性体）１．８４ｇを用いて行った第二の結晶
化により、３．２７ｇの結晶が生成し、水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、抽出した後、油状の所望の生成物２．
１０ｇを得る。塩酸塩を調製する。
【０２４７】 ［α] 25 D ＝＋６．５゜（ｃ＝０．１；メタノール） 第三の結晶化の後、同じ比旋光度を得る。キラルＨＰＬ
Ｃにより測定したキラル純度は、９８％を超える。
【０２４８】Ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジ
ン（＋）異性体 ９００ｍｇの前段階で調製した化合物、６００ｍｇのＴ
ＥＡ及び６１０ｍｇの（Ｂｏｃ）2 ＯをＤＣＭ１００ミ
リリットルに溶解し、混合物を窒素雰囲気下にＲＴで３
０分間反応させる。混合物の溶媒を除去し、残渣をＡｃ
ＯＥｔに溶解し、ｐＨ＝２の緩衝液で、希水酸化ナトリ
ウム、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、蒸発に供し、油状の所望の生成物（１．１ｇ）
を得る。
【０２４９】Ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−（３−メシロキシプロピル）ピペリジ
ン（＋）異性体 前段階で得られた化合物１．１ｇを０℃、窒素雰囲気下
にＤＣＭ１０ミリリットル、ＴＥＡ７００ｍｇに溶解
し、ＤＣＭ３ミリリットルに溶解した塩化メシル３２５
ｍｇを添加する。２時間撹拌後、混合物を蒸発に供し、
残渣のオイルをＡｃＯＥｔ中に回収し、ｐＨ＝２の緩衝
溶液、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、次いで、乾燥し蒸発
に供する。油状の所望の生成物１．４ｇを得る。
【０２５０】Ｄ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−
フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン
（＋）異性体 前段階で得た化合物１．４ｇ及び製造例１．１で得た４
−フェニル−４−ピバロイルアミノピペリジン９００ｍ
ｇを、２５ミリリットルのアセトニトリルに溶解する。
４５０ｍｇのＫ2 ＣＯ3 を添加し、混合物を２時間、６
０℃で撹拌する。混合物を蒸発に供し、ＡｃＯＥｔに溶
解し、ｐＨ２の緩衝溶液、ＮａＯＨの希溶液、ＮａＣｌ
溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供し、油
状の所望の生成物１．６５ｇを得る。
【０２５１】Ｅ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）プロピル］ピペリジン塩酸塩（＋）
異性体 前段階で調製した化合物１．６５ｇ及びエーテル中の４
Ｎの濃度のＨＣｌ ５ミリリットルをＤＣＭ２５ミリリ
ットルに添加する。１時間撹拌の後、所望の生成物１．
１２ｇを得る。
【０２５２】Ｆ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−［３−（４−ピバロイルアミノ−
４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリ
ジン塩酸塩（＋）異性体 前段階で得た化合物１．１ｇ、ＴＥＡ８００ｍｇ及び塩
化ベンゾイル２５２ｍｇを、窒素雰囲気下、０℃でＤＣ
Ｍ１５ミリリトルに溶解する。１５分後に混合物を蒸発
に供し、ＡｃＯＥｔに溶解し、ＨＣｌの希溶液、ＮａＣ
ｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、蒸発に供す
る。得られた泡を、５％までの勾配をつけたＤＣＭ／Ｍ
ｅＯＨ混合物を溶離剤とする、シリカ上のクロマトグラ
フィーに供する。得られた生成物を塩酸酸性エーテル溶
液により塩化する。
【０２５３】 ［α] 25 D＝＋２４．３゜（ｃ＝０．１；メタノール） 例１６ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）プロピル］ピペリジン塩酸塩（−）
異性体 この化合物は、段階Ａにおいて、ショウノウスルホン
酸、（−）異性体を用いることにより、例１５と同様に
して得る。
【０２５４】例１７ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペ
リジン−１−イル）プロピル］ピペリジン塩酸塩ラセミ
体 この化合物を、段階Ａの光学分割を行うことなく例１５
と同様にして得る。
【０２５５】例１８ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４
−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
ン塩酸塩一水和物 Ａ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン ＤＣＭ１００ミリリットル中の、２３ｇの製造例２．３
で得た化合物、１５ｇのトリエチルアミン、１６ｇの
（Ｂｏｃ）2 Ｏの混合物を、ＲＴで窒素雰囲気下に１時
間撹拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃ
ＯＥｔで抽出し、ｐＨ＝２の緩衝溶液、５％のＮａＯＨ
溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、溶媒を減圧留去する。油状の所望の生成物３０ｇ
を得る。
【０２５６】Ｂ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−（３−メシロキシプロピル）ピペリジ
ン ＤＣＭ２００ミリリットル中の、前段階で得た化合物３
０ｇ、トリエチルアミン１５ミリリットルの溶液を０℃
に冷却し、ＤＣＭ５０ミリリットル中の９ｇの塩化メシ
ル溶液を、窒素雰囲気下に滴下する。混合物を２時間撹
拌し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をＡｃＯＥｔで
抽出し、ｐＨ＝２の緩衝溶液、ＮａＯＨ５％溶液、Ｎａ
Ｃｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、溶
媒を減圧下に蒸発させる。所望の生成物３４ｇを得る。
【０２５７】Ｃ）Ｎ−Ｂｏｃ−３−（３，４−ジクロロ
フェニル）−３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メチル
アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピ
ル］ピペリジン ＤＭＦ１５ミリリットル中の、前段階で得た化合物１
ｇ、製造例１．３で得た化合物２ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ０．６
ｇの混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで、混合物を
一夜ＲＴで撹拌する。反応混合物にＡｃＯＥｔを添加
し、有機相を水、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣をＤ
ＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５／５、ｖ／ｖ）を溶離剤と
する、シリカＨ上のクロマトグラフィーに供する。所望
の生成物０．７８ｇを得る。
【０２５８】Ｄ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４
−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル］ピペリジ
ン塩酸塩 エーテル中のＨＣｌ飽和溶液２ミリリットルを、ＤＣＭ
５ミリリットル中の前段階で得た化合物０．７８ｇの溶
液に添加し、混合物を１時間ＲＴで撹拌する。反応混合
物を減圧下に蒸発に供し、所望の生成物０．８ｇを得、
これをそのまま次の段階において用いる。
【０２５９】Ｅ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プ
ロピル］ピペリジン塩酸塩一水和物 ＤＣＭ１０ミリリットル中の、前段階で得た化合物０．
７５ｇ、トリエチルアミン０．６ミリリットルの混合物
を０℃に冷却し、塩化ベンゾイル０．１８ｇを窒素雰囲
気下に添加する。混合物を０℃で２時間撹拌し、反応混
合物を減圧下に濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、
ｐＨ＝２の緩衝溶液、ＮａＯＨ５％溶液、ＮａＣｌの飽
和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧下
に蒸発させる。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９５
／５、ｖ／ｖ）を溶離剤として用いた、シリカＨ上のク
ロマトグラフィーに供す。得られた生成物をＤＣＭ中に
回収し、塩酸酸性エーテルの添加により、ｐＨ＝１に酸
性化し、減圧下に蒸発に供する。所望の塩酸塩０．５ｇ
を得る。Ｍ．ｐ．＝１７１℃。
【０２６０】例１９ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４
−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル］ピペリジ
ン塩酸塩一水和物（＋）異性体 Ａ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン
（＋）異性体 ＤＣＭ３０ミリリトル中の、例１５の段階Ａで得た化合
物７．４５ｇ（塩基の形態で）の溶液を−２０℃に冷却
し、トリエチルアミン４ミリリットルを添加し、次い
で、２．８５ミリリットルの塩化ベンゾイルを滴下す
る。混合物を撹拌しながら、温度をＲＴに上昇させ、次
いで、反応混合物をＨＣｌの０．５Ｎ溶液、Ｎａ2 ＣＯ
3 の飽和溶液で洗浄し、有機相をＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を減圧下に蒸発させる。残渣を、（９０／１
０、ｖ／ｖ）から（８０／２０、ｖ／ｖ）の勾配をつけ
たＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物、次いで、ＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ（９７／３、ｖ／ｖ）を溶離剤とする、シリカ上のク
ロマトグラフィーに供する。所望の生成物９．４０ｇを
得る。
【０２６１】Ｂ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（３−メシロキシプロピル）ピペ
リジン（＋）異性体 ＤＣＭ５０ミリリットル中の、前段階で得た化合物９．
４ｇ、トリエチルアミン５ミリリットルの溶液を−１０
℃に冷却し、塩化メシル２．２４ミリリットルを滴下す
る。混合物を撹拌しながら、温度をＲＴに上昇させ、溶
媒を減圧下に濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、
水、ＮａＣｌの飽和溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させる。所望の生成物１０
ｇを得る。
【０２６２】Ｃ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プ
ロピル］ピペリジン塩酸塩一水和物（＋）異性体 アセトニトリル５０ミリリットル及びＤＭＦ５０ミリリ
ットル中の、前段階で得た化合物２ｇ、４−（アセチル
−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリジンｐ−ト
ルエンスルホネート４ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 １ｇの混合物を、
窒素雰囲気下に１００℃で２時間加熱する。反応混合物
を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、水、Ｈ
Ｃｌの０．５Ｎ溶液、ＮａＯＨの１０％溶液、ＮａＣｌ
の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減
圧留去する。残渣を、（９９／１、ｖ／ｖ）から（９５
／５、ｖ／ｖ）の勾配をつけたＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
を溶離剤とする、シリカＨ上のクロマトグラフィーに供
する。得られた生成物をＤＣＭ中に回収し、塩酸酸性エ
ーテルの添加によりｐＨ＝１に酸性化し、減圧留去す
る。所望の生成物１．０５ｇを得る。
【０２６３】［α] 25 D＝＋２１．５゜±０．５（ｃ＝
１；ＭｅＯＨ） 例２０ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４
−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル］ピペリジ
ン塩酸塩一水和物（−）異性体 Ａ）３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ピペリジン塩酸塩（−）異性体 １０−ショウノウスルホン酸（−）異性体３．８ｇを、
イソプロパノール１００ミリリットル中の、遊離塩基の
形態の製造例２．３で得た化合物４．７ｇの溶液に添加
し、混合物を還流させる。冷却後、結晶化及び生成した
結晶（４．９０ｇ）をスピンにかけ、後者をＮａＯＨの
１０％溶液に溶解し、混合物をクロロホルムで抽出し、
ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒を減圧留去する。油状の所
望の生成物２．７ｇを得る。塩酸塩を調製する。この塩
酸塩の比旋光度を測定する。
【０２６４】 ［α] 25 D＝−６．５゜（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） 第二の結晶化を、得られたオイル２．６ｇ、１０−ショ
ウノウスルホン酸、（−）異性体２．７７ｇ及びイソプ
ロパノール４０ミリリットルから行う。水酸化ナトリウ
ムで塩基性化、クロロホルムでの抽出、ＭｇＳＯ4 上で
の乾燥、蒸発に供した後、油状の所望の生成物を得る。
塩酸塩を調製する。所望の生成物２．４ｇを得る。
【０２６５】 ［α] 25 D＝−６．８゜（ｃ＝１；ＭｅＯＨ） Ｂ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン
（−）異性体 ＤＣＭ７５ミリリットル中の、前段階で得られた化合物
（遊離塩基の形態で）１１ｇ、トリエチルアミン６ミリ
リットルの溶液を−３０℃に冷却し、塩化ベンゾイル
４．２ミリリットルを滴下する。混合物を撹拌しなが
ら、温度をＲＴまで上昇させ、次いで、反応混合物を水
の中に注ぐ。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を水、Ｎ
ａＯＨの０．５Ｎ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を減圧留去する。残渣を、（８５／１５、ｖ／
ｖ）から（７５／２５、ｖ／ｖ）の勾配をつけたＤＣＭ
／ＡｃＯＥｔ混合物で、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９７
／３、ｖ／ｖ）で溶出する、シリカ上のクロマトグラフ
ィーに供する。所望の生成物１０ｇを得る。
【０２６６】Ｃ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（３−メシロキシプロピル）ピペ
リジン（−）異性体 ＤＣＭ１００ミリリットル中の、前段階で得た化合物１
０ｇ、トリエチルアミン５．５ミリリットルの溶液を、
−３０℃に冷却し、塩化メシル２．４ミリリットルを滴
下する。混合物を撹拌しながら、温度をＲＴに上昇さ
せ、減圧下に濃縮する。残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、
水、ＮａＣｌの飽和水溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥させ、減圧留去する。所望の生成物１１ｇを得
る。
【０２６７】Ｄ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−［３−［４−（アセチル−Ｎ−メ
チルアミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル］プ
ロピル］ピペリジン塩酸塩一水和物（−）異性体 この化合物を、前段階で得た化合物０．５ｇ及び４−
（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリ
ジンｐ−トルエンスルホネート０．８ｇから、例１９の
段階Ｃに記載された方法に従い調製する。
【０２６８】［α] 25 D＝−２１．５゜±０．５（ｃ＝
１；ＭｅＯＨ） 例１５に記載されているのと同様の方法従い、以下の表
２に記載する本発明の化合物を調製する。
【０２６９】
【表３】
【表４】 例４２ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−（４−フェニル−（１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン塩酸
塩 この化合物を、商業的に入手可能な、４−フェニル−
（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン）から、上述
の方法に従い調製する。
【０２７０】例４３ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−（４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−
１−イル）プロピル］ピペリジン塩酸塩 Ａ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン ＤＣＭ２５０ミリリットル中の、製造例２．３で得た化
合物１６．２２ｇ、トリエチルアミン１８．２ｇの溶液
を、氷浴上で冷却し、ＤＣＭ１０ミリリットル中の塩化
ベンゾイル１４．０６ｇの溶液を滴下する。混合物を１
時間撹拌しながら、温度をＲＴに上昇させる。過剰の塩
化ベンゾイルを、ＭｅＯＨを添加することにより除去
し、次いで、反応混合物を減圧下に濃縮する。残渣をＭ
ｅＯＨ中に回収し、溶媒を減圧留去する。残渣をエーテ
ルで抽出し、水、ＨＣｌの２Ｎ溶液、ＮａＨＣＯ3 の５
％溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で
乾燥し、減圧留去する。中間体である、このようにして
得た１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−（３−ベンゾイルオキシプロピル）ピペリジ
ンを、ＭｅＯＨ１５０ミリリットルに溶解し、ＮａＯＨ
の１０％溶液を添加し、混合物を１時間５０〜６０℃で
加熱し、減圧下に濃縮する。残渣をエーテルで抽出し、
水、ＨＣｌの２Ｎ溶液で、ＮａＨＣＯ3 の５％溶液、Ｎ
ａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶
媒を減圧留去する。油状の所望の生成物１８ｇを得る。
【０２７１】Ｂ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジク
ロロフェニル）−３−（３−メシロキシプロピル）ピペ
リジン ＤＣＭ１００ミリリットル中の、前段階で得た化合物１
６．８ｇ、トリエチルアミン５．１８ｇの溶液を氷浴上
で冷却し、ＤＣＭ１０ミリリットル中の塩化メシル５．
４０ｇの溶液を滴下し、次いで、混合物を３０分間撹拌
しながら、温度をＲＴに上昇させる。反応混合物を減圧
下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、水、ＨＣｌの
２Ｎ溶液、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し溶媒を減圧留去する。油状の所望の生成物１
９．６ｇを得る。
【０２７２】ＤＭＳＯ中の２００ＭＨｚにおけるＮＭＲ
スペクトル １から２．３５ｐｐｍ：ｍ：８Ｈ ３．１５ｐｐｍ：ｓ：３Ｈ ３．２から４．６ｐｐｍ：ｍ：６Ｈ ６．８から７．８ｐｐｍ：ｍ：８Ｈ Ｃ）１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−［３−（４−シアノ−４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）プロピル］ピペリジン塩酸塩 アセトニトリル２０ミリリットル及びＤＭＦ５ミリリッ
トル中の、前段階で得た化合物５．９ｇ、４−シアノ−
４−フェニルピペリジン３ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ６．９ｇの混
合物を２時間還流させる。冷却後、反応混合物を水の中
に注ぎ、エーテルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上
で乾燥し溶媒を減圧留去する。残渣を、（１００／１、
ｖ／ｖ）から（１００／２．５、ｖ／ｖ）の勾配をつけ
たＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を溶離剤とするシリカ上のク
ロマトグラフィーに供する。得られた生成物をＤＣＭ中
に回収し、塩酸酸性エーテルを添加することによりｐＨ
＝１に酸性化し、減圧下に蒸発に供する。ＤＣＭ／エー
テル混合物からの結晶化により、所望の塩酸塩４．５ｇ
を得る。Ｍ．ｐ．＝２３９〜２４１℃。
【０２７３】例４４ ３−［３−［４−（アミノメチル）−４−フェニルピペ
リジン−１−イル］プロピル］−１−ベンゾイル−３−
（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン二塩酸塩二水
和物 例４３で得た化合物３．５ｇ、ＮＨ4 ＯＨの濃縮溶液１
０ミリリットル、ラネイ（登録標章）ニッケル０．５ｇ
及びＥｔＯＨ５０ミリリットルの混合物を、ＲＴ、大気
圧で水素化する。触媒をろ過し、ろ液を減圧留去する。
残渣をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾
燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をＤＣＭ中に回収し、
塩酸酸性エーテルの添加によりｐＨ＝１に酸性化し、減
圧下に蒸発させる。ＤＣＭ／エーテル混合物からの結晶
化の後、所望の生成物２．８ｇを得る。Ｍ．ｐ．＝１７
４℃。
【０２７４】例４５ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−［４−（Ｎ−エトキシカルボニルアミノ）メ
チル］−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピ
ル］ピペリジン塩酸塩半水和物 ＤＣＭ２０ミリリットル中の、例４４で得た化合物１
ｇ、トリエチルアミン０．５３５ｇの溶液を、０℃に冷
却し、クロルギ酸エチル０．１８８ｇを添加する。混合
物を３０分間撹拌し、減圧下に濃縮する。残渣をエーテ
ルで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し、溶媒
を減圧留去する。残渣を、（１００／３、ｖ／ｖ）から
（１００／５、ｖ／ｖ）の勾配をつけたＤＣＭ／ＭｅＯ
Ｈ混合物を溶離剤とする、シリカＨ上のクロマトグラフ
ィーに供する。得られた生成物をＤＣＭ中に回収し、塩
酸酸性エーテルの添加により、ｐＨ＝１に酸性化し、減
圧下に蒸発に供する。ＤＣＭ／エーテル混合物からの結
晶化の後、所望の生成物０．４ｇを得る。Ｍ．ｐ．＝１
３５〜１４１℃（ｄｅｃ）。
【０２７５】例４６ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−［４−（Ｎ−プロピオニルアミノ）メチル］
−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピル］ピペ
リジン塩酸塩一水和物 塩化プロピオニル０．１６６ｇを、ＤＣＭ２０ミリリッ
トル中の、例４５で得た化合物０．８７ｇ、トリエチル
アミン０．３ｇの溶液に添加し、混合物を３０分間ＲＴ
で撹拌する。混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＡｃＯＥ
ｔで抽出し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥し減圧留
去する。残渣を、（１００／３、ｖ／ｖ）から（１００
／５、ｖ／ｖ）の勾配つけたＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を
溶離剤とする、シリカＨ上のクロマトグラフィーに供す
る。残渣をＤＣＭ中に回収し、塩酸酸性エーテルの添加
によりｐＨ＝１に酸性化し、減圧留去する。ＤＣＭ／エ
ーテル混合物からの結晶化の後、所望の生成物０．４９
ｇを得る。Ｍ．ｐ．＝１４３〜１４９℃（ｄｅｃ）。
【０２７６】例４７ ３−［３−［４−［（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）メ
チル］−４−フェニルピペリジン−１−イル］プロピ
ル］−１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）ピペリジン塩酸塩一水和物 例４３、段階Ｂで得た化合物１．６ｇ、４−［（アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノ）メチル］−４−フェニルピペリ
ジンｐ−トルエンスルホネート２ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ２ｇ及
びＤＭＦ４ミリリットルの混合物を、１００℃で２時間
加熱する。冷却後、反応混合物を水の中に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4上で乾燥し、溶
媒を減圧留去する。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物
（１００／５、ｖ／ｖ）を溶離剤とする、シリカＨ上の
クロマトグラフィーに供する。得られた生成物をＤＣＭ
中に回収し、塩酸酸性エーテルの添加により、ｐＨ＝１
に酸性化し、減圧留去する。ＤＣＭ／エーテル混合物か
らの結晶化の後、所望の塩酸塩０．７５ｇを得る。Ｍ．
ｐ．＝１２６℃。
【０２７７】例４８ １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３−［３−［４−［（Ｎ’−エチル−Ｎ−メチルウレイ
ド）メチル］−４−フェニルピペリジン−１−イル］プ
ロピル］ピペリジン塩酸塩半水和物 例４３、段階Ｂで得た化合物１．７ｇ、４−［（Ｎ’−
エチル−Ｎ−メチルウレイド）メチル］−４−フェニル
ピペリジン１．２ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 １ｇ及びＤＭＦ５ミリ
リットルの混合物を、１００℃で２時間加熱する。冷却
後、反応混合物を水の中に注ぎ、エーテル／ＡｃＯＥｔ
混合物で抽出し、水で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 上で乾燥
し、溶媒を減圧留去する。残渣を、（１００／３、ｖ／
ｖ）から（１００／７、ｖ／ｖ）の勾配をつけたＤＣＭ
／ＭｅＯＨ混合物を溶離剤とする、シリカＨ上のクロマ
トグラフィーに供する。得られた生成物をＤＣＭ中に回
収し、塩酸酸性エーテルの添加により、ｐＨ＝１に酸性
化し、減圧留去する。ＤＣＭ／エーテル混合物からの結
晶化の後、所望の塩酸塩１．１５ｇを得る。Ｍ．ｐ．＝
１６０℃。
【０２７８】例４９ 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-[4-
(N',N'-ジエチル-N- メチルウレイド) メチル]-4-フェ
ニルピペリド-1- イル ]プロピル] ピペリジン ハイド
ロクロライド，ヘミハイドレート この化合物を、例４８で記載した手順に従って、例４３
の工程Ｂで得た化合物２ｇ、4-[(N',N'-ジエチル-N- メ
チルウレイド）メチル]-4-フェニルピリミジンｐ−トル
エンスルフォネート２．８５ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ２．５ｇお
よびＤＭＦ４ｍｌから製造する。ＤＣＭ／エーテル混合
液からの再結晶により、所期のハイドロクロライド０．
９ｇが得られた。ｍ．ｐ．＝１１７−１３２℃（ｄｅ
ｃ） 例５０ 1-ベンゾイル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3- [3-［4-
（ピペリド-1- イル）-4- フェニルピペリド-1- イル］
プロピル] ピペリジン ジヒドロクロライド，ジヒドレ
ート 4-フェニル -4-（ピペリジ-1- イル）ピペリジン ジハ
イドロクロライド ジハイドレート１．７ｇを４０％Ｎ
ａＯＨ溶液に溶解し、この混合物をＤＣＭで抽出し、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、次いで、減圧下で溶媒をエバポレー
トした。残査をＤＭＦ２０ｍｌに移し入れ、例４３の工
程Ｂで得られた化合物１．２５ｇを加え、この混合物を
１００℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物をＤＣ
Ｍで希釈し、有機層を水、１ＮＨＣｌ溶液、５％ＮａＯ
Ｈ溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で
乾燥した。次に、溶媒を減圧下でエバポレートした。残
査を、シリカＨで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（９５／
５；ｖ／ｖ）で溶出してクロマトグラフにかけた。得ら
れた生成物をＤＣＭに移し取り、ハイドロクロリックエ
ーテルを添加してｐＨ＝１に酸性とし、減圧下でエバポ
レートした。所期の生成物１．２ｇを得た。ｍ．ｐ．＝
１９２℃ 例５１ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（ホルミルアミノ）-4- フェニルピペリド-1- イル］プ
ロピル] ピペリジン ハイドロクロライド，モノハイド
レート 4-（ホルミルアミノ）-4- フェニルピペリジン ハイド
ロクロライド０．５５ｇを水に溶解し、濃ＮａＯＨを添
加してこの混合物をアルカリにし、ＤＣＭで抽出し、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、次いで、減圧下で溶媒をエバポレー
トした。残査をアセトニトリル２０ｍｌに移し取り、例
４３の工程Ｂで得られた化合物０．９ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 １
ｇを加え、この混合物を２時間３０分還流した。この混
合物を減圧下濃縮し、残渣をＡｃＯＥｔで抽出し、水お
よび５％ＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し
た。次いで、溶媒を減圧下でエバポレートした。残査
を、シリカＨ上で、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混
合液（９０／１０；ｖ／ｖ）で溶出してクロマトグラフ
にかけた。イソエーテル (isoether) からの結晶化の
後、所期の生成物０．５３ｇを得た。
【０２７９】ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲスペク
トル 1.1 - 2.65 ppm: m: 12H 2.7 - 4.5 ppm: m: 10H 7.0 - 7.7 ppm: m: 13H 8.0 ppm: s: 1H 8.4 ppm: s: 1H 10.5 ppm: bs: 1H 例５２ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（シクロプロピルカルボニルアミノ） -4-フェニルピペ
リド-1- イル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロラ
イド，モノハイドレート 4-（クロロプロピルカルボニルアミノ）-4- フェニルピ
ペリジン ハイドロクロライド０．３７０ｇを水に溶解
し、濃ＮａＯＨを添加してこの混合物をアルカリにし、
ＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、次いで、減圧下
で溶媒をエバポレートした。残査をＤＭＦ１０ｍｌに移
し取り、例４３の工程Ｂで得られた化合物０．６５５ｇ
およびＫ2 ＣＯ3 ０．１９２ｇを加え、この混合物を８
０℃で３０分間加熱した。室温（ＲＴ）で一晩攪袢した
後、この混合物を水に注ぎ入れ、ＡｃＯＥｔで抽出し、
水で２回、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥した。次いで、溶媒を減圧下でエバポレートし
た。残査を、シリカ上で、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ混合液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出してクロマトグ
ラフにかけた。得られた生成物をＤＣＭに移し取り、ハ
イドロクロリックエーテルを添加してｐＨ＝１に酸性に
し、減圧下でエバポレートした。所期の生成物０．２７
ｇを得た。
【０２８０】ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲスペク
トル 0.6 ppm: mt: 4H 1.0 - 2.7 ppm: m: 13H 2.75 - 4.5 ppm: m: 10H 7.0 - 7.9 ppm: m: 13H 8.4 ppm: s: 1H 10 ppm: bs: 1H 例５３ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
メトキシカルボニル-4- フェニルピペリド-1- イル］プ
ロピル] ピペリジン ハイドロクロライド，ヘミハイド
レート 4-メトキシカルボニルアミノ-4- フェニル- ピペリジン
p-トルエンスルフォネート０．９ｇ、例４３の工程Ｂ
で得られた化合物０．９１ｇ、ＤＭＦ５ｍｌ中のＫ2 Ｃ
Ｏ3 １．０６ｇ、および、アセトニトリル５ｍｌの混合
物を３時間還流した。反応混合物を水に注ぎ入れ、Ａｃ
ＯＥｔで抽出し、水で２回、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下で溶媒をエバポレー
トした。残渣を、シリカＨ上で、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ
／ＭｅＯＨ混合液（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出してクロ
マトグラフにかけた。得られた生成物をＡｃＯＥｔに移
し取り、ハイドロクロリックエーテルを添加して酸性に
し、減圧下でエバポレートした。アセトン／エーテル混
合液からの結晶化の後、所期の生成物０．５４ｇを得
た。ｍ．ｐ．＝１２３ - １２５℃ 例５４ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（N,N-ジエチルカルバモイル-4- フェニルピペリド-1-
イル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロライド，モ
ノハイドレート この化合物を、例５３に記載した手順に従って、4-（N,
N-ジエチルカルバモイル-4- フェニルピペリジン トリ
フルオロアセテート１．７ｇ、例４３の工程Ｂで得られ
た化合物１．７７ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ２．０８ｇ、ＤＭＦ５
ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌから製造した。所期の
生成物１．１ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１２４ - １２６℃ 例５５ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（N-メトキシ-N- メチルカルバモイル）-4- フェニルピ
ペリド-1- イル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロ
ライド，ヘミハイドレート この化合物を、例５３に記載した手順に従って、4-（N-
メトキシ-N- メチルカルバモイル-4- フェニルピペリジ
ン１．１ｇ、例４３の工程Ｂで得られた化合物１．７３
ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 １．５２ｇ、ＤＭＦ５ｍｌおよびアセト
ニトリル５ｍｌから製造した。所期の生成物０．９９ｇ
を得た。ｍ．ｐ．＝１５５−１５７℃ 例５６ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（メチルスルホンアミド）-4- フェニルピペリド-1- イ
ル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロライド，ヘミ
ハイドレート 4-（メチルスルホンアミド）-4- フェニルピペリジン
ハイドロクロライド１．６ｇを、最小限の４０％水酸化
ナトリウム溶液に溶解し、この混合物をＤＣＭで抽出
し、有機層をＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下でエバ
ポレートした。残渣をＤＭＦ２５ｍｌに溶解し、例４３
の工程Ｂで得られた化合物１．２９ｇを添加し、この混
合物を窒素雰囲気下８０℃で２時間加熱した。反応混合
物を水に注ぎ入れ、形成された沈澱物を遠心(spin)し、
水で洗浄した。この沈澱物をＤＣＭに溶解し、有機層を
水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下で
エバポレートした。残渣をシリカＨ上で、ＤＣＭ、次い
でＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出
してクロマトグラフにかけた。得られた生成物をＤＣＭ
に移し取り、ハイドロクロリックエーテルを添加して酸
性にし、減圧下でエバポレートした。所期の生成物０．
７ｇを得た。ｍ．ｐ．＝２１０℃ 例５７ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（メタンスルホニル-N- メチルアミノ）-4- フェニルピ
ペリド-1- イル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロ
ライド，ヘミハイドレート 4-（メタンスルホニル-N- メチルアミノノ）-4- フェニ
ルピペリジン p-トルエンスルフォネート０．７９ｇ、
例４３の工程Ｂで得られた化合物０．７０ｇ、Ｋ2 ＣＯ
3 ０．８０ｇおよびアセトニトリル１０ｍｌを３時間還
流した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に
移し取り、ＡｃＯＥｔで抽出し、５％ＮａＯＨ溶液で洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下で溶媒をエバポレー
トした。残査を、シリカＨ上で、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ
／ＭｅＯＨ混合液（９５／５；ｖ／ｖ）で溶出してクロ
マトグラフにかけた。得られた生成物をＤＣＭに移し取
り、ハイドロクロリックエーテルを添加して酸性にし、
減圧下でエバポレートした。エーテルからの結晶化の
後、所期の生成物０．７１ｇを得た。
【０２８１】ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲスペク
トル 1.0 - 2.45 ppm: m: 15H 2.45 - 4.50 ppm: m: 13H 7.0 - 7.9 ppm: m: 13H 10.75 ppm: s: 1H 例５８ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（プロピオニルオキシ）-4- フェニルピペリド-1- イ
ル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロライド，ヘミ
ハイドレート 例３９で得られた化合物０．９５ｇおよびトリエチルア
ミン０．４ｍｌのＤＣＭ５０ｍｌの溶液を０℃に冷却
し、プロピオニルクロライド０．１５ｍｌを滴下して加
え、混合物を、室温（ＲＴ）まで昇温しながら攪袢し続
けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ上
で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液のグラジエント（９９／
１；ｖ／ｖ）から（９７／３；ｖ／ｖ）で溶出して、ク
ロマトグラフにかけた。得られた生成物をＤＣＭに移し
取り、ハイドロクロリックエーテルを添加して酸性に
し、減圧下でエバポレートした。所期の生成物０．５ｇ
が得られた。
【０２８２】ＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲスペク
トル 1.0ppm: t: 3H 1.15 - 2.0 ppm: m: 6H 2.0 - 2.8 ppm: m: 8H 2.9 - 4.6 ppm: m: 10H 7.1 - 7.9 ppm: m: 13H 10.2 ppm: bs: 1H 例５９ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
（スピロ（フタライド-3）ピペリド-1- イル］プロピ
ル] ピペリジン ハイドロクロライド，モノハイドレー
ト 4-スピロ（3-フタライド）- ピペリジン ハイドロクロ
ライド１．４ｇ、ターシャリーブトキシドカリウム０．
７１５ｇおよびＤＭＦ１５ｍｌの混合物を５分間攪袢し
た。次に、例４３の工程Ｂで得られた化合物２．５ｇ、
Ｋ2 ＣＯ3 ２ｇを添加し、混合物を１００℃で４５分間
加熱し、室温（ＲＴ）で一晩攪袢し続けた。反応混合物
をＡｃＯＥｔを加えて希釈し、有機層をｐＨが２の緩衝
液、５％ＮａＯＨ溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で順次洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、減圧下でエバポレートした。
残渣を、シリカＨ上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液のグラ
ジエント（９９／１；ｖ／ｖ）から（９５／５；ｖ／
ｖ）で溶出して、クロマトグラフにかけた。得られた生
成物をＤＣＭに移し取り、ハイドロクロリックエーテル
を添加して酸性にし、減圧下でエバポレートした。所期
の生成物０．７７ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１６５℃ 下記表３に示した本発明の化合物は、上記例に記載した
手順に従って製造した。
【０２８３】
【表５】
【表６】 （ａ）この化合物は例４７に記載した手順に従って製造
した。
【０２８４】（ｂ）この化合物は例５２に記載した手順
に従って製造した。
【０２８５】（ｃ）この化合物は例４３の工程Ｃに記載
した手順に従って製造した。
【０２８６】（ｄ）この化合物は例５３に記載した手順
に従って製造した。
【０２８７】例６０の化合物のＤＭＳＯ中２００ＭＨｚ
でのＮＭＲスペクトル 0.85 ppm: st: 3H 1.0 - 2.5 ppm: m: 12H 2.5 - 4.5 ppm: m: 12H 7.0 - 7.9 ppm: m: 13H 8.3 - 8.6 ppm: ss: 1H 9.2 - 11.0 ppm: ss: 1H 例６１の化合物のＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲス
ペクトル 0.7 - 2.3 ppm: m: 13H 2.6 - 4.6 ppm: m: 15H 7.0 - 7.9 ppm: m: 13H 10.3 ppm: bs: 1H 例６２の化合物のＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲス
ペクトル 1.4 - 3.1 ppm: m: 19H 3.15 - 4.9 ppm: m: 10H 7.1 - 7.8 ppm: m: 13H 7.95 ppm: s: 1H 10.0 ppm: bs: 1H 例６３の化合物のＤＭＳＯ中２００ＭＨｚでのＮＭＲス
ペクトル 0.8 - 2.7 ppm: m: 23H 2.75 - 4.6 ppm: m: 10H 7.0 - 8.0 ppm: m: 13H 8.0 ppm: s: 1H 10.2 ppm: bs: 1H 例７６ 1-ベンゾイル -3-（3,4-ジクロロフェニル）-3-[3-［4-
ヒドロキシ -4-（2-メトシキフェニル）ピペリド-1- イ
ル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロライド，1.5-
ハイドレート 4-ヒドロキシ -4-（2-メトシキフェニル）ピペリジン
１．８０ｇ、例４３の工程Ｂで得られた化合物１．９２
ｇのＤＭＦ１０ｍｌ中の混合物を８０℃で２時間加熱し
た。反応混合物を水に注ぎ入れ、形成された沈澱物を遠
心し、水で洗浄した。この沈澱物をクロロホルムに溶解
し、有機層を水、ｐＨが２の緩衝液で順次洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で溶媒をエバポレートした。残
渣を、シリカＨ上で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液のグラジ
エント（９９／１；ｖ／ｖ）から（９７／３；ｖ／ｖ）
で溶出して、クロマトグラフにかけた。得られた生成物
をハイドロクロリックエーテルに移し取り、形成された
沈殿物を遠心した。所期の生成物０．７ｇを得た。ｍ．
ｐ．＝１８０℃ 例７７ 1-(4- ヨードベンゾイル)-3-(3,4- ジクロロフェニル）
-3-[3-［4-( アセチル-N- メチルアミノ)-4-フェニルピ
ペリド-1- イル］プロピル] ピペリジン ハイドロクロ
ライド，モノハイドレート，(+) 異性体 Ａ）1-(4- ヨードベンゾイル)-3-(3,4- ジクロロフェニ
ル）-3-(3-ヒドロキシプロピル）ピペリジン，(+) 異性
体 トリエチルアミン６. ５ｍｌを室温（ＲＴ）で例１５の
工程Ａで得られた化合物５ｇ、4-ヨード安息香酸３．９
ｇのＤＣＭ１００ｍｌ中の混合物を添加し、次いで、Ｂ
ＯＰ８．２ｇおよび混合物を室温（ＲＴ）で１５分間攪
袢し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエー
テルに移し取り、有機層を、水、１ＮＮａＯＨ溶液、
水、１ＮＨＣｌ溶液およびＮａＯＨ飽和溶液で順次洗浄
し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を減圧下でエバポレート
した。この残渣を、シリカ上で、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ
／ＡｃＯＥｔ混合液（50/50; v/v）、さらにＡｃＯＥｔ
で溶出し、クロマトグラフにかけた。所期の生成物８．
５ｇを得た。
【０２８８】Ｂ）1-(4- ヨードベンゾイル)-3-(3,4- ジ
クロロフェニル）-3-(3-メシル- オキシプロピル）ピペ
リジン，(+) 異性体 先の工程で得られた化合物８．５ｇおよびトリエチルア
ミン２．７ｍｌのＤＣＭ１５０ｍｌ中の溶液を０℃に冷
却し、塩化メシル１．５ｍｌを滴下して加えた。その温
度が室温（ＲＴ）まで上昇させる間、この混合物を攪袢
し続け、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をエーテ
ルで抽出し、有機層を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を減圧下でエバポレートした。所期の生成物
１０ｇを得た。
【０２８９】Ｃ）1-(4- ヨードベンゾイル)-3-(3,4- ジ
クロロフェニル）-3-[3-[4- アセチル-N- メチルアミ
ノ)-4-フェニルピペリド-1- イル] プロピル]-ピペリジ
ン ハイドロクロライド、モノハイドライド，(+) 異性
体 先の工程で得られた化合物１０ｇ、 4-(アセチル-N- メ
チルアミノ)-4-フェニルピペリジン p-トルエンスルフ
ォネート８．２ｇ、Ｋ2 ＣＯ3 ９．３ｇのＤＭＦ８０ｍ
ｌ中の混合物を８０℃で１時間加熱した。次に、4-( ア
セチル-N- メチルアミノ）-4- フェニルピペリジン p-
トルエンスルフォネート４ｇを反応混合物に添加し、８
０℃で２時間加熱し続けた。冷却後、反応混合物を氷冷
水に注ぎ入れ、形成された沈澱物を遠心し、水で洗浄し
た。沈澱物をＤＣＭに溶解し、有機層をＭｇＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を減圧下でエバポレートした。この残渣を、
シリカＨ上で、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合液
（95/5; v/v ）で溶出し、クロマトグラフにかけた。得
られた生成物をＤＣＭに移し取り、ハイドロクロリック
エーテルでｐＨ＝１に酸性とし、減圧下でエバポレート
した。エーテルからの結晶化の後に所期の生成物９．２
ｇを得た。ｍ．ｐ．＝１７２℃（ｄｅｃ） ［α］25 D ＝＋２７．２°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 211/64 Ｃ０７Ｄ 211/64 401/04 ２１１ 401/04 ２１１ 401/14 ２１１ 401/14 ２１１ 491/107 491/107 (72)発明者 ディディエ・バン・ブロック フランス国、34570 ミュールビエル・ レ・モンペリエ、アブニュ・ドュ・シャ ン・デ・ムーラン 367 (72)発明者 クザビエ・エモン − アルト フランス国、34980 コンバイロ、ラ・ バラジャード（番地無し) (72)発明者 バンサンゾ・プルワット フランス国、34680 サン・ジョルジ ュ・ドルク、クール・ドュ・メルル １ (56)参考文献 特開 平５−186425（ＪＰ，Ａ) 欧州特許出願公開559538（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 211/58 C07D 211/22 C07D 211/52 C07D 211/64 C07D 401/04 C07D 401/14 C07D 491/107 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下式の化合物またはその塩の１つ。 【化１】 但し、 −Ａｒはピリジン−２−イル（Pyrid-2-yl）または、無
    置換であるか或いはハロゲン、メチル若しくは（Ｃ1-Ｃ
    4 ）アルコキシで置換されたフェニルを表し； −Ｒ1 はメチル基を表し； −Ｒ11は水素を表し； −またはＲ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2 ）3
    基を表し； −Ｒ2 は、ヒドロキシル；（Ｃ1-Ｃ7 ）アルコキシ；
    （Ｃ1-Ｃ7 ）アシロキシ；シアノ；−ＮＲ6 Ｒ4 基；−
    ＮＲ3 ＣＯＲ4 基；−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基；−ＮＲ3 Ｓ
    Ｏ2 Ｒ9 基；−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基；（Ｃ1-Ｃ7 ）
    アシル基；（Ｃ1-Ｃ7 ）アルコキシカルボニル；−ＣＯ
    ＮＲ10Ｒ12基；−ＣＨ2 ＯＨ基；（Ｃ1-Ｃ7 ）アルコキ
    シメチル；（Ｃ1-Ｃ7 ）アシロキシメチル；（Ｃ1-Ｃ7
    ）アルキルアミノカルボニルオキシメチル；−ＣＨ2
    ＮＲ13Ｒ14基；−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ4 基；−ＣＨ2 Ｎ
    Ｒ3 ＣＯＯＲ8 基；−ＣＨ2 ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9 基；−Ｃ
    Ｈ2ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基を表すか；またはＲ2 は、
    それが結合されている炭素原子及び隣のピペリジン環の
    炭素原子との間で二重結合を形成するか； −またはＡｒおよびＲ2 は、これらが結合されている炭
    素原子と一緒になって下式の基を形成し； 【化２】 −Ｒ3 は水素若しくは（Ｃ1-Ｃ4 ）アルキルを表し； −Ｒ4 は水素、（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベン
    ジル、ピリジル若しくは（Ｃ3-Ｃ7 ）シクロアルキルで
    あって、無置換であるか若しくは一以上のメチルで置換
    されているものを表すか； −またはＲ3 およびＲ4 は一緒になって−（ＣＨ2 ）n
    −基を表し； −ｎは３若しくは４であり； −Ｔはメチレン、カルボニル、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮ
    Ｒ5 −基を表し； −Ａは直接の結合、メチレン、エチレン、プロピレン、
    ビニレンを表すか； −または−Ｔ−Ａ−が−ＳＯ2 −基を表し； −Ｚはフェニルであって、無置換であるか、またはハロ
    ゲン、（Ｃ1-Ｃ4 ）アルキル、（Ｃ1-Ｃ4 ）アルコキ
    シ、ニトロによって１回若しくは数回置換されているも
    のを表し； −Ｒ5 は水素、または（Ｃ1-Ｃ4 ）アルキルを表し； −Ｒ6 およびＲ7 はそれぞれ独立に水素若しくは（Ｃ1-
    Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ7 は更に（Ｃ3-Ｃ7 ）シクロ
    アルキルメチル、ベンジル若しくはフェニルを表すか；
    またはＲ6 およびＲ7 は、これらが結合されている窒素
    原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリ
    ジン、モルホリン、チオモルホリン若しくはペルヒドロ
    アゼピンから選ばれるヘテロサイクルを構成し； −Ｒ8 は（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキル若しくはフェニルを表
    し； −Ｒ9 は（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキル；アミノであって、遊離
    のもの、または１若しくは２つの（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキル
    で置換されたもの；フェニルであって、無置換である
    か、または、ハロゲン原子、（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキル、ト
    リフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ1-Ｃ7 ）アルコ
    キシ、カルボキシル、（Ｃ1-Ｃ7 ）アルコキシカルボニ
    ル、（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキルカルボニルオキシ、シアノ、
    ニトロ、アミノであって、遊離であるか、または１若し
    くは２つの（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキルで置換されたものあ
    り、前記置換基は同じかまたは異なっているものから選
    ばれる置換基によって１回若しくは数回置換されている
    ものを表し； −Ｒ10およびＲ12はそれぞれ独立に、水素若しくは（Ｃ
    1-Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ12は更に（Ｃ3-Ｃ7 ）シク
    ロアルキル、（Ｃ3-Ｃ7 ）シクロアルキルメチル、ヒド
    ロキシル、（Ｃ1-Ｃ4 ）アルコキシ、ベンジル若しくは
    フェニルを表しうるか；またはＲ10およびＲ12は、これ
    らが結合されている窒素原子と一緒になってアゼチジ
    ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホ
    リン若しくはペルヒドロアゼピンから選ばれるヘテロサ
    イクルを構築し； −Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、水素若しくは（Ｃ
    1-Ｃ7 ）アルキルを表し；Ｒ14は更に、（Ｃ3-Ｃ7 ）シ
    クロアルキルメチル若しくはベンジルを表しうる； 但し、以下の制限がある。 １／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 がヒドロキシル基
    であり、Ｔ−Ａ−Ｚがベンゾイル基である場合、Ｒ1 は
    メチル基とは異なっており； ２／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 が−ＮＨ−ＣＯ−
    ＣＨ3 基であり、Ｔ−Ａ−Ｚがベンゾイル基である場
    合、Ｒ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2）3 −基
    を形成せず； ３／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 がヒドロキシル基
    であり、Ｔ−Ａ−Ｚが３−メトキシベンジルである場
    合、Ｒ1 およびＲ11は一緒になって−（ＣＨ2）3 −基
    を形成せず； ４／ Ａｒがフェニル基であり、Ｒ2 が−ＮＨ−ＣＯ−
    ＣＨ3 基であり、Ｔ−Ａ−Ｚがベンジルオキシカルボニ
    ル基である場合、Ｒ1 はメチル基とは異なる。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の下式の化合物またはそ
    の塩の１つ。 【化３】 但し、Ａｒは請求項１で定義したとおりであり、Ｒ2 は
    アセトアミド、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、
    イソブチリルアミノ、アセチル−Ｎ−メチルアミノ、プ
    ロピオニル−Ｎ−メチルアミノ、ブチリル−Ｎ−メチル
    アミノ、イソブチリル−Ｎ−メチルアミノを表し、Ｔ−
    Ａ−Ｚはベンジルオキシカルボニルであって、フェニル
    基が無置換であるか、塩素若しくはニトロによって置換
    されているものを表すが、Ａｒがフェニル基であり、Ｔ
    −Ａ−Ｚが無置換ベンジルオキシカルボニルである場
    合、Ｒ2 はアセトアミド基ではないという条件が付く。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の化合物であって、該化
    合物が以下の化合物から選択されるもの。 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−（アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４
    −フェニルピペリジン−１−イル）−プロピル］−ピペ
    リジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−プロピオニルアミノ−４−フェニルピ
    ペリジン−１−イル）プロピル］−ピペリジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−プロピルオニル−Ｎ−メチルアミノ）
    −４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペ
    リジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−ブチリルアミノ−４−フェニルピペリ
    ジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−ブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−４−
    フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
    ン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−イソブチリルアミノ−４−フェニルピ
    ペリジン−１−イル）プロピル］−ピペリジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−イソブチリル−Ｎ−メチルアミノ）−
    ４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリ
    ジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−バレリルアミノ−４−フェニルピペリ
    ジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−バレリル−Ｎ−メチルアミノ）−４−
    フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
    ン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−イソ−バレリルアミノ−４−フェニル
    ピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）３
    −［３−（４−イソバレリル−Ｎ−メチルアミノ）−４
    −フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
    ン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−ピバロイルアミノ−４−フェニルピペ
    リジン−１−イル）プロピル］ピペリジン、 １−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
    ３−［３−（４−ピバロイル−Ｎ−メチルアミノ）−４
    −フェニルピペリジン−１−イル）プロピル］ピペリジ
    ンのラセミ化合物の形態若しくはこれらの（＋）若しく
    は（−）エナンチオマーおよびこれらの薬学的に許容し
    うる塩。
  4. 【請求項４】 （＋）異性体の形態の１−ベンゾイル−
    ３−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（４−
    （アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニルピペリ
    ジン−１−イル）プロピル］ピペリジン塩酸塩。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の下式の化合物またはそ
    の塩であって、ラセミ化合物または（＋）若しくは
    （−）エナンチオマーの形態の化合物。 【化４】 但し、 Ａｒ、Ｚは請求項１で先に定義したとおりであり、 −Ｒ2 は（Ｃ5-Ｃ7 ）アルコキシ、（Ｃ5-Ｃ7 ）アシロ
    キシ、−ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（但し、Ｒ4 は、Ｒ3 が水素
    である場合は（Ｃ1-Ｃ6 ）アルキル以外である。）、−
    ＮＲ6 Ｒ7 基（但し、Ｒ6 およびＲ7 はＨ若しくは（Ｃ
    1-Ｃ4 ）アルキル以外である。）、−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8
    基、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9 基、−ＮＲ3ＣＯＮＲ10Ｒ12
    基、（Ｃ5-Ｃ7 ）アシル、（Ｃ5 −Ｃ7 ）アルコキシカ
    ルボニル、−ＣＯＮＲ10Ｒ12基、（Ｃ1-Ｃ7 ）アルコキ
    シメチル、（Ｃ1-Ｃ7 ）アシロキシメチル、（Ｃ1-Ｃ7
    ）アルキルアミノカルボニルオキシメチル、−ＣＨ2
    ＮＲ13Ｒ14基（但し、Ｒ13およびＲ14は水素以外であ
    る。）、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（但し、Ｒ3 が水素
    である場合、Ｒ4 は（Ｃ1-Ｃ3 ）アルキル以外であ
    る。）、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基、ＣＨ2 ＮＲ3 Ｓ
    Ｏ2 Ｒ9 基、−ＣＨ2 ＮＲ3ＣＯＮＲ10Ｒ12基を表し、
    ＴおよびＡは請求項１で定義した通りであり、 −またはＴはメチレン、若しくは−ＣＯＮＲ5 −基（但
    し、Ｒ5 は水素以外である。）を表し、Ｒ2 およびＡは
    請求項１で定義した通りであり、 −または−Ｔ−Ａ−は−ＳＯ2 −基を表し、Ｒ2 は請求
    項１で定義した通りである。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の下式の化合物であっ
    て、ラセミ化合物または（＋）若しくは（−）エナンチ
    オマーの形態の化合物またはその塩。 【化５】 但し、 Ａｒ、Ｚは請求項１で先に定義したとおりであり、 −Ｒ2 は（Ｃ5-Ｃ7 ）アルコキシ、（Ｃ5-Ｃ7 ）アシロ
    キシ、−ＮＲ3 ＣＯＲ4 基（但し、Ｒ4 は、水素若しく
    は（Ｃ1-Ｃ3 ）アルキル以外である。）、−ＮＲ6 Ｒ7
    基（但し、Ｒ6 およびＲ7 はＨ若しくは（Ｃ1-Ｃ4 ）ア
    ルキル以外であるか、またはＲ6 およびＲ7 が、これら
    が結合されている窒素原子と一緒になってヘテロサイク
    ルを形成している場合は、ピロリジン、ピペリジン若し
    くはモルホリン以外である。）、−ＮＲ3 ＣＯＯＲ8
    基、−ＮＲ3 ＳＯ2 Ｒ9 基、−ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12
    基、（Ｃ1-Ｃ7 ）アシル、（Ｃ5-Ｃ7 ）アルコキシカル
    ボニル、−ＣＯＮＲ10Ｒ12基、−ＣＨ2 ＯＨ基、（Ｃ1-
    Ｃ7 ）アルコキシメチル、（Ｃ1-Ｃ7 ）アシロキシメチ
    ル、（Ｃ1-Ｃ7 ）アルキルアミノカルボニルオキシメチ
    ル、−ＣＨ2 ＮＲ13Ｒ14基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＲ4
    基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＯＲ8 基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＳＯ
    2 Ｒ9 基、−ＣＨ2 ＮＲ3 ＣＯＮＲ10Ｒ12基を表し、Ｔ
    およびＡは請求項１で定義した通りであり、 −またはＴは−ＣＯＮＲ5 基若しくは−ＣＯＯ−基を表
    し、Ｒ2 およびＲ5は請求項１で定義した通りであり、 −またはＡはビニレンを表し、ＴおよびＲ2 は請求項１
    で定義した通りであり、 −または−Ｔ−Ａ−は−ＳＯ2 −を表し、Ｒ2 は請求項
    １で定義した通りである。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の下式の化合物またはそ
    の塩の１つ。 【化６】 但し、 −Ｒ’3 は水素若しくはメチルを表し、 −Ｒ’4 は（Ｃ4-Ｃ7 ）アルキル、フェニル、ベンジ
    ル、ピリジル若しくは（Ｃ3-Ｃ7 ）シクロアルキルであ
    って、無置換であるか又は１以上のメチルで置換されて
    いるものを表すか； −またはＲ’3 及びＲ’4 が一緒になって−（ＣＨ2 ）
    n −基を表し； −ｎが３または４である。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物を製造するため
    の方法であって、 ａ）下式の化合物を、 【化７】 但し、Ｒ1 、Ｒ11は請求項１で定義したとおりであり、
    Ｅはヒドロキシル若しくは、例えばテトラヒドロピラン
    −２−イルオキシ、ベンゾイルオキシ若しくは（Ｃ1-Ｃ
    4 ）アルキルカルボニルオキシのような任意にＯ−保護
    された基、または下記の基 【化８】 （ここでＡｒは請求項１で定義したとおりであり、Ｒ’
    2 は請求項１で定義したようなＲ2 若しくはＲ2 の前駆
    体であり、Ｒ’2 がヒドロキシル若しくはアミノ基であ
    る場合は後者は保護されうると理解される。）を表す； −Ｔが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造する必要
    があるときには、下式の酸の機能的誘導体と処理する
    か、 ＨＯＣＯ−Ａ−Ｚ ３ 但し、ＡおよびＺは式（Ｉ）に対して先に定義したとお
    りである； −またはＴが−ＣＨ2 −である式Ａ（Ｉ）の化合物を製
    造する必要がある場合には、下式のハロゲン化誘導体と
    処理するか、 Ｈａｌ−ＣＨ2 −Ａ−Ｚ ４ 但し、Ｈａｌはハロゲン、特に臭素、塩素を表す。 −またはＴが−ＣＯＯ−である式（Ｉ）の化合物を製造
    する必要がある場合は、下式のクロロホーメートと処理
    するか、 ＣｌＣＯＯＡ−Ｚ ５ −またはＴが−ＣＯＮＨ−である式（Ｉ）の化合物を製
    造する必要がある場合は、下式のイソシアネート誘導体
    と処理するか、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ａ−Ｚ ６ −またはＴが−ＣＯＮＲ5 （ここでＲ5 は水素と異な
    る）である式（Ｉ）の化合物を製造する必要がある場合
    は、下式のカルバモイルクロライドと処理するか、 【化９】 −または−Ｔ−Ａ−が−ＳＯ2 −である式（Ｉ）の化合
    物を製造する必要がある場合には下式のベンゼンスルホ
    ニルクロライドと処理し、 ＣｌＳＯ2 −Ｚ ７ａ 下式の化合物を得る。 【化１０】 ｂ）Ｏ−保護基を酸若しくは塩基の作用によって、任意
    に除去する。 ｃ）このようにして得られた下式のアルコールを 【化１１】 下式の化合物と処理する。 Ｗ−ＳＯ2 −Ｃｌ ９ａ 但し、Ｗはメチル、フェニル、トリルまたはトリフルオ
    ロメチル基である。 ｄ）このようにして得られた下式のスルホネートを 【化１２】 下式の二級アミンと反応する。 【化１３】 但し、ＡｒおよびＲ’2 は先に定義したとおりである。 ｅ）Ｒ’2 によって表されるヒドロキシル若しくはアミ
    ノの任意の脱保護またはＲ’2 のＲ2 への任意の変換の
    後、得られた生成物を任意にその塩の一つに変換する。
  9. 【請求項９】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するための方法であって、 −ａ１）下式の化合物のアミン官能基を保護基によって
    保護し、 【化１４】 但し、Ｒ1 、Ｒ11は請求項１で式（Ｉ）の化合物に対し
    て与えられた定義であり、Ｅはヒドロキシル若しくは例
    えばテトラヒドロピラン−２−イルオキシ、ベンジルオ
    キシ若しくは（Ｃ1-Ｃ4 ）アルキルカルボニルオキシの
    ような任意にＯ−保護された基、または下記の基を表
    す。 【化１５】 下式の化合物を製造する。 【化１６】 但し、Ｐｒは窒素保護基、例えばtert−ブトキシカルボ
    ニル（Ｂｏｃ）、トリチル、ベンジルを表す。 −ｂ１）Ｏ−保護基を酸若しくは塩基の作用によって任
    意に除去する。 −ｃ１）このようにして得られた下式のアルコールを 【化１７】 下式９ａの化合物と処理する。 Ｗ−ＳＯ2 −Ｃｌ ９ａ 但し、Ｗはメチル、フェニル、トリル若しくはトリフル
    オロメチル基である。 −ｄ１）このようにして得られた下式のスルホネートを 【化１８】 下式の二級アミンと反応し、 【化１９】 下式の化合物を得る。 【化２０】 −ｅ１）窒素を酸性媒体中で脱保護する。 −ｆ１）このようにして得られた下式の化合物を、 【化２１】 請求項８で定義した上記の化合物３、４、５、６または
    ７ａの１つと処理する。 −ｇ１）Ｒ’2 によって表されるヒドロキシル若しくは
    アミノの任意の脱保護またはＲ’2 のＲ2 への任意の変
    換の後、得られた式（Ｉ）の生成物を任意にその塩の１
    つに変換する方法。
  10. 【請求項１０】 活性要素（active principle）として
    請求項１から７の何れか１項に記載の化合物を含有する
    ヒトＮＫ3 受容体を特異的に拮抗することができる薬学
    的組成物。
  11. 【請求項１１】 単位投与量形態下における請求項１０
    に記載の薬学的組成物であって、該活性要素が少なくと
    も一種の薬学的に許容しうる担体と混合された組成物。
  12. 【請求項１２】 ０．５から１０００mgの活性要素を含
    有する請求項１１に記載の薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】 ２．５から２５０mgの活性要素を含有
    する請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１０から１３の何れか１項に記
    載の薬学的組成物であって、該活性要素が（＋）異性体
    の形態での、１−ベンゾイル−３−（３，４−ジクロロ
    フェニル）−３−［３−（４−（アセチル−Ｎ−メチル
    アミノ）−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピ
    ル］ピペリジン塩酸塩である組成物。
  15. 【請求項１５】 ニューロキニンＢが関与する何れかの
    病状の治療を意図した請求項１０から１４の何れか１項
    に記載の薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】 精神病、心身症、高血圧、ＮＫB 依存
    性の神経伝達障害または神経調節障害にリンクした病状
    に対抗することを意図した請求項１５に記載の薬学的組
    成物。
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824690A (en) * 1993-05-06 1998-10-20 Hoechst Marion Roussel Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
WO1997019074A1 (en) * 1995-11-17 1997-05-29 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
RU2135494C1 (ru) 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2745811B1 (fr) * 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
WO1998005640A2 (en) * 1996-08-05 1998-02-12 Smithkline Beecham S.P.A. Process for the preparation of 3,3-disubstituted piperidines
US6040316A (en) * 1996-09-16 2000-03-21 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
AU4176997A (en) 1996-09-16 1998-04-02 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
JP2001508798A (ja) * 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
JP2002510327A (ja) * 1997-07-25 2002-04-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 環状アミンケモカイン受容体活性調節剤
US6136827A (en) * 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
WO1999038514A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2787449B3 (fr) * 1998-12-15 2001-01-12 Sanofi Sa Derives de 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide et leur procede de preparation
FR2787448B3 (fr) 1998-12-18 2001-01-12 Sanofi Sa Ester d'alkyle inferieur de l'acide 3-(3,4-dihalogenophenyl) -2,6-dioxopiperidine3-propionique et son mode de preparation
FR2787790A3 (fr) * 1998-12-23 2000-06-30 Sanofi Sa Procede de preparation du (r)-(+)-3-{1°2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl!-4-phenylpiperidin-4-yl} -1,1-dimethyluree, de ses sels, solvats et/ou hydrates
FR2792199B3 (fr) * 1999-04-13 2001-05-18 Sanofi Sa Utilisation de l'osanetant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des troubles de l'humeur
GB9927125D0 (en) * 1999-11-16 2000-01-12 Univ Reading The Placental human neurokinin B precursor
AU2002219846A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-27 Smith Kline Beecham Corporation Novel use
PE20021081A1 (es) * 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
MY134211A (en) * 2001-05-18 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Novel use
GB0208897D0 (en) 2002-04-18 2002-05-29 Merck Sharp & Dohme New method of treatment
MXPA04010780A (es) * 2002-05-03 2005-03-07 Warner Lambert Co Antagonistas de bombesina.
CN1852712B (zh) * 2003-07-03 2010-06-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用于治疗精神分裂症的双重nk1/nk3拮抗剂
CA2535646C (en) 2003-08-15 2010-08-10 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as nk3 receptor antagonists
AR045368A1 (es) * 2003-08-15 2005-10-26 Lundbeck & Co As H Derivados de ciclopropilo como antagonistas del receptor nk3
GB0513747D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
TW200804288A (en) 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
RU2442782C2 (ru) * 2006-07-20 2012-02-20 Новартис Аг Производные аминопиперидина как ингибиторы бпхэ (белка-переносчика холестерилового эфира)
WO2009011872A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
US9475773B2 (en) 2013-04-19 2016-10-25 Astrazeneca Ab NK3 receptor antagonist compound (NK3RA) for use in a method for the treatment of polycystic ovary syndrome (PCOS)
US11458129B2 (en) 2017-11-02 2022-10-04 California Institute Of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
CN113603630B (zh) * 2021-08-10 2023-06-27 苏州小栗医药科技有限公司 一种4-苯基哌啶盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU1490995A (en) 1995-09-28
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