PL185075B1 - Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny będące selektywnymi antagonistami ludzkiego receptora NK3, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki - Google Patents

Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny będące selektywnymi antagonistami ludzkiego receptora NK3, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki

Info

Publication number
PL185075B1
PL185075B1 PL95307723A PL30772395A PL185075B1 PL 185075 B1 PL185075 B1 PL 185075B1 PL 95307723 A PL95307723 A PL 95307723A PL 30772395 A PL30772395 A PL 30772395A PL 185075 B1 PL185075 B1 PL 185075B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
piperidine
dichlorophenyl
benzoyl
Prior art date
Application number
PL95307723A
Other languages
English (en)
Other versions
PL307723A1 (en
Inventor
Bichon┴Daniel
Gueule┴Patrick
Van┴Broeck┴Didier
Emonds-Alt┴Xavier
Proietto┴Vincenzo
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9403193A external-priority patent/FR2717477B1/fr
Priority claimed from FR9409478A external-priority patent/FR2717478B1/fr
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL307723A1 publication Critical patent/PL307723A1/xx
Publication of PL185075B1 publication Critical patent/PL185075B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)- piperydyny o wzorze (I) wybrane sposród nastepujacych zwiazków; l-benzotlo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-acetylo- -(N-m etyloam ino)-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]- piperydyna; i - benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-propio- nylo-amino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-propylo]pipery- dyna; 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-(propio- nylo-N-metyloamino)-4-fenylopipery-dyn-1 -ylo)propy- lo]piperydyna; 1 -benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-izobutyry- lo-amino-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)-propylo]piperydyna; 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-izobuty- ry lo-N-metyloamino-4-fenylopipery-dyn-1 -ylo)propy- lo]piperydyna; 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-w alery- lo-am ino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)-propylo]pipery- dyna; 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-piwaloilo- amino-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)-propylo]piperydyna; w postaci racematu lub jednego z enancjomerów (+) lub (-) oraz ich dopuszczalnie, farmaceutycznie soli. wzór(I) PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny o wzorze ogólnym (I), będące selektywnymi antagonistami ludzkiego receptora NK3, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne do wytwarzania leków użytecznych w leczeniu chorób psychiatrycznych, chorób pochodzenia psychosomatycznego, nadciśnienia i generalnie wszelkich patologii ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, w których w regulacjach między neuronowych uczestnicząneurokinina B i re-ceptor NK3.
W ostatnich latach przeprowadzono liczne prace w dziedzinie tachykinin i ich receptorów. Tachykininy znajdują się jednocześnie w ośrodkowym układzie nerwowym i obwodowym układzie nerwowym. Receptory tachykinin zostały rozpoznane i sklasyfikowane w trzech typach: NK,, NK2 i NK3. Substancja P (SP) jest endogennym ligandem receptorów NK,, neurokinina A (NKA) ligandem endogennym receptorów NK2, a neurokinina B (NKB) ligandem endogennym receptorów NK3.
Udowodniono występowanie receptorów NKP NK2 i NK3 u różnych gatunków. Receptory NK3 zidentyfikowano u świnki morskiej, szczura, małpy (Br. J. Pharmacol., 1990, 99, 767-773; Neurochem. Int., 1991, 18, 149-165); ostatnio znaleziono je również u człowieka (FEBS Letters, 1992, 299 (1), 90-95).
Ostatni przegląd C.A. Maggi i współpr. określa sytuację receptorów tachykinin i ich antagonistów i przedstawia badania farmakologiczne oraz ich zastosowania w medycynie ludzkiej (J. Autonomie Pharmacology., 1993, 13, 23-93).
Spośród specyficznych antagonistów receptora NK można wymienić następujące związki niepeptydowe: CP-96345 (J. Med. Chem., 1992, 35, 2591-2600), RP-68651 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 10208-10212), SR 140333 (Curr. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413).
185 075
Spośród niepeptydowych selektywnych antagonistów receptora NK,, szczegółowo opisany został SR 48968 (Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106).
Odnośnie receptora NK3, dotychczas opisano pewne związki niepeptydowe będące antagonistami angiotensyny II, jako mające powinowactwo do receptora NK3, w mózgu szczura i świnki morskiej; powinowactwo to jest bardzo słabe i odpowiada stałej hamowania Ki rzędu 10'5M (FASEB J., 1993, 7(4), A710, 4104). Opisano również antagonistę peptydowego [Trp7, Ala8]NKA, słabo specyficznego dla receptora NK3 u szczura (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13,23-93).
W zgłoszeniu patentowym EP 521901 wskazano, że chlorowodorek 5-[2-(4-hydroksy4-fenylopiperyd-1-ylo)etylo]-5-(3,4-di-chlorofenylo)-1-benzylopiperydyn-2-onu, nazywany dalej związkiem A, antagonizuje z Ki 200 nanomoli wiązanie eledoizyny, peptydu pochodzącego z płazów, ekwiwalentnego neurokininie B.
W zgłoszeniu patentowym EP 474561 opisano antagonistów neurokinin, w szczególności antagonistów receptorów NK lub NK2; w szczególności w zgłoszeniu tym opisano chlorowodorek N-metylo-N-[2-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-hydroksy-4-fenylopiperyd-1-ylo)pentylo]benzamidu.
Żaden ze znanych dotychczas związków peptydowych lub niepeptydowych nie posiada podwyższonego powinowactwa do ludzkiego receptora NK3.
Badania farmakologiczne peptydowych i niepeptydowych antagonistów receptorów NK i NK2 pokazały, że ich powinowactwa do tych receptorów jak również ich czynności farmakologiczne były w bardzo silnym stopniu funkcją gatunku, prawdopodobnie z powodu niewielkich różnic sekwencji aminokwasów, wprowadzających bardzo subtelne zmiany strukturalne między receptorami różnych gatunków (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93). Niektóre dane eksperymentalne, potwierdzone przez charakterystykę farmakologiczną związków będących przedmiotem wynalazku wydają się wskazywać, że podobna sytuacja istnieje dla receptora NK3. W szczególności ludzki receptor NK3 różni się od receptora NK3 szczura.
Obecnie znaleziono związki niepeptydowe, posiadające bardzo silne powinowactwo do ludzkiego receptora NK3 i wysoką specyficzność do tego receptora. Związki te mogą być wykorzystane do wytwarzania leków stosowanych w leczeniu chorób psychiatrycznych lub chorób pochodzenia psychosomatycznego, i wszelkich chorób ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, w których mediatorami regulacji międzyneuronowych są neurokinina B i receptor NK3.
Przez bardzo silne powinowactwo do ludzkiego receptora NK3 rozumie się powinowactwo, charakteryzujące się stałą hamowania Ki generalnie niższą od 5 - 10'9 M.
W badaniach wiązania ligandu stała hamowania Ki jest definiowana za pomocą równania Cheng-Prusoffa (w: Receptor Binding in Drug Research, wyd. R.A. O'Brien, Marcel Dekker, New York, 1986):
Ki = + [L] Kd [L]: Stężenie ligandu,
Kd: stała dysocjacji ligandu
IC50: stężenie hamujące w 50% wiązanie ligandu.
Przy dużej specyficzności do ludzkiego receptora NK3 oczekuje się, że stała hamowania (Ki) dla ludzkiego receptora NK3 jest generalnie, co najmniej 100 razy mniejsza od stałej hamowania (Ki) dla receptora NK3 lub od stałej hamowania (Ki) dla receptora NK różnych gatunków.
Przez choroby pochodzenia psychosomatycznego określa się choroby mające początek w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) i konsekwencje patologiczne na poziomie obwodowym.
185 075
Jednym z przedmiotów wynalazku są związki o wzorze (I), lub ich sole, w którym (i) R, oznacza atom wodoru i R, oznacza propionyl, izobutyryl pivaloil lub waleryl, albo (ii) R, oznacza metyl i R, oznacza acetyl, propionyl, izobutyryl, lub waleryl.
W niniejszym opisie przez chlorowiec rozumie się fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie fluor, chlor lub jod.
Sole związków o wzorze 1 obejmują zarówno sole z kwasami mineralnymi lub organicznymi, które pozwalają na dogodne rozdzielenie lub krystalizację związków o wzorze 1, takimi jak kwas pikrynowy lub kwas szczawiowy, lub kwas optycznie czynny, na przykład kwas migdałowy lub kamforosulfonowy, jak i sole z takimi kwasami, które tworzą sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Solami dopuszczalnymi farmaceutycznie są sole takie jak chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, maleinian, fumaran, 2-naftolenosulfonian, benzenosulfonian, glikolan, glukokonian, cytrynian, izetionian, paratoluenosulfonian.
Wynalazek obejmuje związki o wzorze (I) w postaci racemicznej bądź w postaci enancjomerycznie czystej.
Korzystne są następujące związki o wzorze (I);
l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-acetylo-(N-metyloamino)-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)propylo]piperydyna;
l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-propionylo-amino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-(propionylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)propylo]piperydyna;
1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-izobutyrylo-amino-4-fenylopipcrydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
1-benz.oilo-3-(3,4~dichlorofenylo)-3-[3-(4-iz.obutyrylo-N-metyloamino-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)propylo]piperydyna;
l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-walerylo-amino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-piwaloiloamino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
w postaci racematu lub jednego z enancjomerów (+) lub (-) oraz ich dopuszczalnie farmaceutycznie soli.
Szczególnie korzystny jest chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-acetylo-N-metyloamino-4-fenylo-piperydyn-1-ylo)propylo]piperydyny, w postaci izomeru (+).
Ogólne metody wytwarzania tego typu związków przedstawione są w opisach patentowych EP 474561 i EP 512901.
Sposób wytwarzania związków według wynalazku o wzorze (I), w którym (i) Rl oznacza atom wodoru i R, oznacza propionyl, izobutyryl, pivaloil lub waleryl, albo (ii) R1 oznacza metyl i R, oznacza acetyl, propionyl izobutyryl lub waleryl, polega na tym, że
a) związek o wzorze 1, w którym E oznaczą grupę hydroksylową, lub ewentualnie O-zabezpieczoną grupę taką jak tetrahydrcpiran-2-ylcksyl, benzoiloksyl lub (CrC4)alkilokarbonyloksyl, lub grupę o wzorze 2, w którym R,' oznacza grupę acetylo-N-metylcaminową, propicnylcaminową, prcpicnylo-N-metylcaminową, izobutyryloaminową, izobutyrylo-N-metyloaminową, waleryloaminową, piwaloiloaminową, lub prekursora tych grup poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3, do otrzymania związku o wzorze 8;
b) usuwa się ewentualnie grupę O-zabezpieczającą przez działanie kwasem lub zasadą,
c) na tak otrzymany alkohol o wzorze 9 działa się związkiem o wzorze 4 W-SO,-C1, w którym W oznacza grupę metylową, fenylową, tolilową lub triflucrometylcwą;
d) tak otrzymany sulfonian o wzorze 10 poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o wzorze 11, w którym R,' ma wyżej podane znaczenia,
e) po ewentualnym odbezpieczeniu grupy hydroksylowej lub aminowej reprezentowanej przez R,', otrzymany produkt ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
185 075
Alternatywny sposób otrzymywania związku według wynalazku o wzorze (I), w którym (i) R, oznacza atom wodoru i R, oznacza propionyl, izobutyryl pivaloil lub waleryl, albo (ii) R, oznacza metyl i R2 oznacza acetyl, propionyl, izobutyryl lub waleryl, polega na tym, że
-al) funkcję aminową w związku o wzorze 1, w którym E oznacza grupę hydroksylową lub ewentualnie grupę O-zabezpieczoną, taką jak tetrahydropiran-2-yloksyl, benzoiloksyl lub (C,-C4)alkilokarbonyloksyl lub grupę o wzorze 2, w którym R', oznacza grupę acetylo-N-metyloaminową, propionyloaminową, propionylo-N-metyloaminową, izobutyryloaminową, izobutyrylo-N-metyloaminową, waleryloaminową, piwaloiloaminową, lub prekursora tych grup, zabezpiecza się do otrzymania związku o wzorze 12, w którym Pr oznacza grupę zabezpieczającą azot taką jak tert-butoksyksykarbonylową (Boc), tritylową lub benzylową;
-b1) usuwa się ewentualnie grupę O-zabezpieczajacą przez działanie kwasem lub zasadą;
-cl) na tak otrzymany alkohol o wzorze 13, w którym Pr ma wyżej podane znaczenia, działa się związkiem o wzorze 4
W-SO,-C1, w którym W oznacza grupę metylową, fenylową, tolilową lub trifluorometylową;
-dl) tak otrzymany sulfonian o wzorze 14, w którym Pr oraz W ma wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o wzorze 11, w którym R,' ma wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 15, w którym R,' oraz Pr mają wyżej podane znaczenia;
-e1) odbezpiecza się atom azotu w środowisku kwaśnym;
-f1) na tak otrzymany związek o wzorze 16, w którym R,' ma wyżej podane znaczenia, działa się związkiem o wzorze 3;
-g1) po ewentualnym odbezpieczeniu grupy hydroksylowej lub aminowej reprezentowanej przez R,' otrzymany produkt o wzorze (I) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
Funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3 stanowi sam kwas albo jedna z jego funkcyjnych pochodnych reagująca z aminami, na przykład bezwodnik, bezwodnik mieszany, chlorek kwasowy lub ester.
Jeśli stosuje się sam kwas o wzorze 3 to reakcję przeprowadza się w obecności środka sprzęgającego, stosowanego w chemii peptydów, takiego jak 1,3-dicykloheksylokarbodiimid lub heksafluorofosforan benzotriazolyloksytris(dimetyloamino)fosfonium w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub N,N-diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub N,N-dimetyloformamid w temperaturze między °C a temperaturą pokojową.
Jeśli stosuje się chlorek kwasowy, to reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan lub benzen, w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub N-metylomorfolina, w temperaturze zawartej między -60°C a temperaturą pokojową.
Jeśli stosuje się pochodną chlorowcową związku o wzorze 3, to reakcję przeprowadza się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek w obecności zasady takiej jak tert-butanolan potasu, wodorek sodu lub diizopropyloamid litu w temperaturze zawartej między 0°C a 80°C.
Jeśli stosuje się chloromrówczan związku o wzorze 3, to reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w temperaturze zawartej między 0°C a temperaturą pokojową.
Jeśli stosuje się izocyjanian związku o wzorze 3, to reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan lub benzen, w temperaturze zawartej między -70°C a temperaturą pokojową.
Jeśli stosuje się chlorek karbamoilu związku o wzorze 3, to reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak toluen lub ^-dichloroetan, w temperaturze zawartej między 0°C a 110°C w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Jeśli stosuje się chlorek benzenosulfonylu związku o wzorze 3, to reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, w temperaturze zawartej między -,0°C a temperaturą pokojową..
Tak otrzymany związek o wzorze 8 ewentualnie odbezpiecza się w etapie b) zgodnie ze sposobami znanymi specjaliście. Na przykład jeśli E oznacza grupę tetrahydropiran^-yloksylową
185 075 to odbezpieczenie przeprowadza się przez hydrolizę kwasową za pomocą kwasu chlorowodorowego w rozpuszczalniku, takim jak eter, metanol lub mieszanina tych rozpuszczalników, lub stosując p-toluenosulfonian pirydynium w rozpuszczalniku takim jak metanol, albo stosując żywicę Amberlyst® w rozpuszczalniku takim jak metanol. Reakcję przeprowadza się w temperaturze zawartej między temperaturą pokojową a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika. Jeśli E oznacza grupę benzoiloksylową lub grupę (C-CJalkilokarbonyloksylową, odbezpieczenie przeprowadza się przez hydrolizę w środowisku alkalicznym, stosując na przykład wodorotlenek metalu alkalicznego, taki jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak woda, metanol, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze zawartej między 0°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
W etapie c) reakcję alkoholu o wzorze 9 z chlorkiem sulfonylu o wzorze W-SO2-C1 przeprowadza się korzystnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina, w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak dichlorometan, benzen lub toluen, w temperaturze w zakresie między -20°C a temperaturą wrzenia rozpuszczalnika.
Jeśli poddaje się reakcji związek o wzorze 10 ze związkiem o wzorze 11, to korzystnie reakcję przeprowadza się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid, acetonitryl, chlorek metylenu, toluen lub izopropanol i w obecności lub nieobecności zasady. Jeśli stosuje się zasadę, to jest ona wybrana spośród zasad organicznych, takich jak trietyloamina, N,N-diizopropyloetyloamina lub N-metylomorfolina lub spośród węglanów albo wodorowęglanów metali alkalicznych, takich jak węglan potasu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu. W nieobecności zasady reakcję przeprowadza się stosując nadmiar związku o wzorze 11 i ewentualnie w obecności jodku metalu alkalicznego, takiego jak jodek potasu lub jodek sodu. Reakcję przeprowadza się w temperaturze zawartej między temperaturą pokojową a 100°C.
Tak otrzymane produkty o wzorze (I) wyodrębnia się w postaci wolnej zasady albo w postaci soli, stosując typowe techniki.
Jeśli związek o wzorze (I) otrzymuje się w postaci wolnej zasady, to przeprowadza się go w sól przez działanie wybranym kwasem w rozpuszczalniku organicznym. Przez działanie na wolną zasadę, rozpuszczoną na przykład w eterze takim jak eter dietylowy lub w alkoholu takim jak propan-2-ol lub w acetonie, roztworem wybranego kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymuje się odpowiadającą sól, którą wydziela się za pomocą typowych technik.
W ten sposób otrzymuje się na przykład chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, szczawian, maleinian, fumaran, naftaleno-2-sulfonian, benzenosulfonian.
Po zakończeniu reakcji związki o wzorze (I) mogą być wyizolowane w postaci jednej z ich soli, na przykład chlorowodorku lub szczawianu; w tym przypadku, jeśli jest to potrzebne, wolną zasadę można otrzymać przez zobojętnienie wspomnianej soli zasadą mineralną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloamina albo węglanem lub wodorowęglanem sodu lub potasu.
Podstawione piperydyny o wzorze 11 są znane lub otrzymywane znanymi sposobami.
Związki o wzorze 11 generalnie otrzymuje się w postaci zabezpieczonej na atomie azotu piperydyny, możliwe jest otrzymanie z nich samych związków o wzorze 11 poprzez etap odbezpieczenia.
Związki o wzorze 11, w którym R2' oznacza grupę NR^, w której R, oznacza wodór lub metyl, a R2 oznacza ma wyżej podane znaczenia, otrzymuje się przez działanie na związek o wzorze 11 w którym R2' oznacza grupę NHR1 kwasem mrówkowym w bezwodniku octowym lub odpowiednim bezwodnikiem (R2CO)20 lub odpowiednim chlorkiem kwasowym R2COC1 w obecności zasady takiej jak trietyloamina.
Powyższe sposoby są dobrze znane i zilustrowane poniżej w przykładach zatytułowanych Preparaty. Stanowią one adaptację sposobów opisanych w zgłoszeniach EP-A-0428434, EP-A-0474561, EP-A-0512901 lub w następujących publikacjach; J. Heterocyclic. Chem.,
185 075
1986, 23, 73-75; J. Chem. Soc., 1950, 1469; J. Chem. Soc., 1945, 917; J. Pharmaceutical Sci, 1972, 61, 1316-1317; J. Org. Chem. 1957, 22, 1484-1489.
Związki o wzorze 1, w którym E oznacza hydroksyl, otrzymuje się znanymi metodami. Na Schemacie przedstawiono jeden z tych sposobów. Otrzymany tym sposobem związek o wzorze la, w którym E oznacza grupę hydroksylową jest racemiczny. Można ewentualnie przeprowadzić rozdział jego izomerów optycznych znanymi sposobami, na przykład przez chromatografię lub rekrystalizację, a następnie otrzymanie optycznie czystego odpowiadającego mesylanu i w ten sposób otrzymać związki według wynalazku w postaci optycznie czystej.
Alkohol o wzorze 1, dla E = OH stanowiący kluczowy związek pośredni do syntezy związków o wzorze (I), szczególnie korzystnych jako silnych i selektywnych antagonistów ludzkiego receptora NK3, jest związkiem nowym. Forma racemiczna tego alkoholu, jego dwa enancjomery (+) i (-) i ich sole stanowią, zatem następny aspekt niniejszego wynalazku, zaś szczególnie korzystne są izomer (+) i jego sole addycyjne z kwasami.
Niepeptydowy związek o wzorze (I) będący specyficznym antagonistą ludzkiego receptora NK3, mający bardzo silne powinowactwo do wspomnianego receptora ma zastosowanie do wytwarzania leków użytecznych do leczenia patologii związanych z neurokininą B, w szczególności do wytwarzania leków przeznaczonych do leczenie chorób psychiatrycznych, chorób pochodzenia psychosomatycznego, nadciśnienia, patologii spowodowanych zaburzeniami neuromodulacji lub neurotransmisji NK3- zależnej, a korzystnie do wytwarzania leków użytecznych do leczenia nadciśnienia.
Przedmiotem wynalazku jest więc również kompozycja farmaceutyczna zawierająca przedmiotowe związki.
Powinowactwo do związków o wzorze (I) do receptorów tachykinin mierzono in vitro, stosując kilka metod biochemicznych z wykorzystaniem radioligandów:
1) Wiązanie [125I]BH-SP (substancja P znakowana jodem 125 za pomocą reagenta Bolton-Huntera) do receptorów NK w korze mózgowej szczura, jelicie świnki morskiej i ludzkich komórkach limfoblastycznych.
2) Wiązanie [,25I] His-NKA do receptorów NK w dwunastnicy szczura lub jelicie świnki morskiej.
3) Wiązanie [l2T] His [MePhe7] NKB do receptorów NK3 w korze mózgowej szczura, korze mózgowej świnki morskiej i korze mózgowej gerbili oraz do sklonowanych ludzkich receptorów NK3 podlegających ekspresji w komórkach CHO (Buell i współpr., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Badania prowadzono w sposób opisany przez X. Emonds-Alt i współpr., (Eur. J. Pharmacol.,) 1993,250, 403-413).
Związki według wynalazku silnie hamując wiązanie ['25I]His[MePhe7]NKB do receptorów NK3 w korze mózgowej świnki morskiej i korze mózgowej gerbili oraz do sklonowanych ludzkich receptorów NK3 stała hamowania Ki jest generalnie niższa od 5 -10-9 M. Dla tych samych receptorów stwierdzono, że stała hamowania (Ki) dla receptorów NK3 w korze mózgowej szczura jest wyższa od 10'7 M i że stała hamowania (Ki) dla receptora NK w dwunastnicy szczura i dla receptorów NK! w korze mózgowej szczura jest generalnie wyższa lub równa 10‘7M.
Dla porównania zmierzono w warunkach opisanych powyżej stałe hamowania w stosunku do różnych receptorów dla związku A. Antagonizm wiązania dla eledoizyny opisany w zgłoszeniu patentowym EP 512901 odpowiada stałej hamowania dla receptora NK3 szczura:
Ki = 10-7 M
Dla ludzkiego receptora NK stała hamowania związku A jest równa Ki = 1,10-9 M.
Dla receptora NK, w dwunastnicy szczura stała hamowania związku A jest równa
Ki = 1,10-10 M. ’
Tak więc związek A nie jest selektywny w stosunku do ludzkiego receptora NK3, w przeciwieństwie do tego, co obserwowano dla związków o wzorze [I] według wynalazku.
185 075
Chlorowodorek N-metylo-N-[2-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-hydroksy-4-fenylopiperydyn-l-ylo)pentylo]benzamidu opisany w przykładzie 22 zgłoszenia patentowego nr Ep 474561 ma stałe hamowania, które wskazują na dużą specyficzność i silne powinowactwo tego związku do ludzkiego receptora NK,:
ludzki receptor NK,, Ki = 5,109M receptor NK, dwunastnicy szczura, Ki = 5,10^M receptor NK kory mózgowej szczura, Ki = 5,10*7 m.
Związki według wynalazku badano również in vivo na modelach zwierzęcych.
U gerbili podawanie do prążkowia specyficznego agonisty receptora NK, senktydu powoduje rotacje; stwierdzono, że jednostronne podawanie senktydu do prążkowia gerbila prowadzi do silnych rotacji kontralateralnych, które są hamowane przez związki według wynalazku podawane drogą dootrzewnową bądź drogą doustną.
Rezultat ten wskazuje, że związki według wynalazku przechodzą barierę krew-mózg i są zdolne do blokowania działania receptorów NK3 na poziomie ośrodkowego układu nerwowowego. Mogą one być również zastosowane do leczenia wszelkich patologii ośrodkowych zależnych od NKb, jak również chorób psychiatrycznych oraz wszelkich patologii na poziomie ośrodkowym, uwarunkowanych przez receptor NK„ takich jak choroby psychosomatyczne.
U świnki morskiej wstrzyknięcie senktydu drogą dożylną lub do komory mózgowej indukuje nadciśnienie, które jest redukowane przez podanie drogą doustną lub dożylną związków według wynalazku.
Wynik ten pokazuje, że związki według wynalazku działają na poziomie sercowonaczyniowym i że są zdolne do blokowania na tym poziomie działania receptorów NK3, w szczególności nadciśnienia (Nakayama i współpr., Brain Res. 1992, 595, 339-342, Takano i Kamiya, Asia Pacific J. Pharmacol., 1991, 6, 341-346, Saigo i współpr., Neuroscience Letters, 1993, 159, 187-190).
W testach tych związki według wynalazku są aktywne w różnych dawkach od 0,1 mg do 3 mg na kg drogą doustną, dożylną lub dootrzewnową.
Związki użyteczne do wytwarzania leków według wynalazku są generalnie podawane w jednostce dawkowania. Wspomniane jednostki dawkowania są korzystnie formułowane w postaci środków farmaceutycznych, w których środek czynny jest zmieszany z podłożem farmaceutycznym.
Zgodnie z następnym aspektem wynalazek dotyczy środków farmaceutycznych zawierających jako składnik czynny związek o wzorze [I] mający bardzo silne powinowactwo do ludzkiego receptora NK3, charakteryzujący się w badaniach wiązania ligandu stałą hamowania Ki poniżej 5 · 10*9 M.
Związki o wzorze (I) i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole mogą być stosowane w dawkach dziennych od 0,01 do 100 mg na kilogram wagi ciała leczonego ssaka, korzystnie w dawkach dziennych od 0,1 do 50 mg/kg. W przypadku człowieka dawka może być zawarta korzystnie w zakresie od 0,5 do 4000 mg dziennie, zwłaszcza od 2,5 do 1000 mg, zależnie od wieku leczonej osoby lub celu podawania: profilaktycznie lub leczniczo.
Chorobami, do leczenia których można zastosować związki według wynalazku i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole są na przykład choroby związane z zaburzeniami funkcji układów dopaminergicznych, takie jak schizofrenia, choroba Parkinsona, choroby związane z zaburzeniami funkcji systemów noradrenergicznych, takie jak lęk, zaburzenia równowagi, jak również wszystkie postacie padaczki, a w szczególności padaczka grand ma1, demencja, choroby neurodegeneratywne i choroby układu obwodowego, w których udział ośrodkowego układu nerwowego i/lub obwodowego układu nerwowego odbywa się za pośrednictwem neurokininy B, działającej jako neurotransmiter lub neuromodulator ośrodkowy, takie jak bóle, migrena, stany zapalne ostre lub przewlekłe, zaburzenia sercowo-naczyniowe, a zwłaszcza nadciśnienie, niewydolność serca, zaburzenia rytmu, zaburzenia oddechowe (astma, katar, kaszel, zapalenie oskrzeli, alergie, nadczułość), zaburzenia żołądkowe-jelitowe, jak wrzód dwunastnicy, zapalenie jelit, zaburzenie uwarunkowane stresem (stress-related disorders), zespół nadwrażliwości jelita (IBS), choroby zapalne okrężnicy (BD), nadkwasota żołądka, zaburzenia układu moczowego (nietrzymanie moczu, pęcherz neurologiczny), choroby układu
185 075 odpornościowego (artertyzm reumatoidalny), a ogólnie wszelkie patologie uwarunkowane przez neurokininę B.
W środkach farmaceutycznych według wynalazku do podawania drogą doustną, podjęzykową, wziewną podskórną, domięśniową, dożylną, transdermalną, miejscową lub doodbytniczą, składniki czynne mogą być podawane zwierzętom i ludziom w postaci dawek jednostkowych, w mieszaninie z typowymi podłożami farmaceutycznymi. Do odpowiednich form jednostkowych należą formy doustne, takie jak tabletki, kapsułki, proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, formy do podawania podjęzykowego i podpoliczkowego, formy do podawania podskórnego, domięśniowego, dożylnego, donosowego lub doocznego oraz formy do podawania doodbytniczego.
Jeśli przygotowuje się środek stały w postaci tabletek, miesza się składnik czynny z podłożem farmaceutycznym, takim jak krzemionka, żelatyna, amidon, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub odpowiedniki. Tabletki mogą być powlekane sacharozą, różnymi polimerami lub innymi odpowiednimi substancjami, lub poddawane takiej obróbce, że mają one działanie przedłużone lub opóźnione i uwalniają w sposób ciągły ustaloną ilość składnika czynnego.
Preparat w postaci kapsułek otrzymuje się mieszając składnik czynny z rozcieńczalnikiem, takim jak glikol lub ester gliceryny i wprowadzając otrzymaną mieszaninę do kapsułek żelatynowych twardych lub miękkich.
Preparat w postaci syropu lub eliksiru może zawierać składnik czynny łącznie ze środkiem słodzącym, korzystnie bezkalorycznym, metyloparabenem lub propyloparabenem jako środkiem antyseptycznym, jak również odpowiednim środkiem smakowo-zapachowym i środkiem barwiącym.
Proszki i granulki dyspergowalne w wodzie mogą zawierać składnik czynny w mieszaninie ze środkami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi, lub środkami utrzymującymi w zawiesinie, jak poliwinylopirolidon, a także ze środkami słodzącymi lub korygującymi smak.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które otrzymuje się ze środków wiążących topiących się w temperaturze odbytu, na przykład masła kakaowego lub glikoli polietylenowych.
Do podawania pozajelitowego, donosowego lub doocznego stosuje się zawiesiny wodne, roztwory w izotonicznej solance lub roztwory do iniekcji, zawierające zgodne farmakologicznie środki dyspergujące i/lub środki zwilżające, na przykład glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Do podawania wziewnego stosuje się aerozole, zawierające między innymi na przykład trioleinian sorbitanu lub kwas oleinowy, jak również trichlorofluorometan, dichlorofluorometan, dichlorotetrafluoroetan lub dowolny inny gaz napędowy zgodny biologicznie; można również stosować układ zawierający składnik czynny, sam lub zasocjowany z podłożem, w postaci proszku.
Składnik czynny może również mieć postać kompleksu z cyklodekstryną, na przykład α ,(P,y-cyklodekstryną, 2-hydroksypropylo-P-cyklodekstryną, metylo-P-cyklodekstryną.
Składnik czynny może być również formułowany w postaci mikrokapsułek, ewentualnie z jednym lub kilkoma nośnikami lub środkami pomocniczymi.
W każdej dawce jednostkowej składnik czynny jest obecny w ilościach dostosowanych do przewidywanych dawek dziennych. Generalnie każda jednostka dawkowania jest dostosowana do przewidywanej dawki i formy podawania, na przykład tabletek, kapsułek i podobnych, saszetek, ampułek, syropów i podobnych, kropli, w ten sposób, że każda dawka jednostkowa zawiera 0,5 do 1000 mg składnika czynnego, korzystnie 2,5 do 250 mg, które powinny być podawane raz do czterech razy dziennie.
Wymienione powyżej środki mogą również zawierać inne składniki czynne, stosowane w celu pożądanego leczenia, na przykład środki rozszerzające oskrzela, środki przeciwkaszlowe lub antyhistaminowe.
Dzięki swojemu bardzo silnemu powinowactwu do ludzkiego receptora NK3 i wysokiej selektywności związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci radioznakowanej jako reagenty laboratoryjne.
185 075
Na przykład umożliwiają one przeprowadzenie charakterystyki, identyfikacji i lokalizacji ludzkiego receptora NK, w wycinkach tkanek, lub receptora NK3 u zwierząt wyłącznie za pomocą autoradiografii.
Związki według wynalazku pozwalają również na przeprowadzenie sortowania lub skriningu cząsteczek w funkcji ich powinowactwa do ludzkiego receptora NK3. Dokonuje się w tym celu reakcji wymiany znakowanego radioligandu będącego przedmiotem wynalazku przy ludzkim receptorze NK3.
W poniższych przykładach stosowane są następujące skróty:
TP: temperatura pokojowa
T.t.: temperatura topnienia
TEA: brietyloamina
Pd/C: 10% pallad na węglu.
DCM: dichlorometan
THF: tetrahydrofuran
DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DMAP: 4-dimetyloaminopirydyna
AcOEt: octan etylu
MeOH: metanol
HPLC: wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
Me: grupa metylowa
Et: grupa etylowa iPr: grupa izopropylowa
Bu: grupa n-butylowa
C6H5: grupa fenylowa
HC1: kwas chlorowodorowy (Boc)2O: diwęglan di-tert-butylowy
Boc: grupa tert-butoksykarbonylowa
BOP: heksafluorofosforan benzotriazol-1-iloksy tris dimetyloaminofosfonium
NaCl: chlorek sodu
MgSO4: siarczan magnezu
Na2SO4: siarczan sodu
LiAlH4: wodorek glinowolitowy
NaOH: wodorotlenek sodu
NH4C1: chlorek amonu eter: eter dietylowy eter izo: eter diizopropylowy K,CO3: węglan potasu eter chlorowodorowy: nasycony roztwór HC1 w eterze krzemionka H: żel krzemionkowy 60H produkcji Merck (Darmstad)
NMR: jądrowy rezonans magnetyczny s: singlet se: singlet rozszerzony d: dublet t: tryplet m: szeroki sygnał mt: multiplet td: podwójny tryplet sd: podwójny singlet PREPARATY Preparat 1.1.:
-F enylo^pi waloiloaminopiperrdyya
A) 1 -Bnyzdlo-4-hddroksd-4-feydlopieerydyna
Związek ten otrzymano działając fnnylalitnm na 1-bnyzdlopiperddyy-4-oy.
B) 4-Acetamido-1 -bnnzdla-4-feydlopieerdddna
185 075
Związek ten otrzymano w reakcji Rittera przez działanie acetonitrylem na związek otrzymany w etapie A.
C) Dichlorowodorek 4-amino-l-benzylo-4-fenylopiperydyny
Związek otrzymany w przykładzie B hydrolizowano we wrzeniu w 6N HC1 przez 3 godziny. Po odparowaniu do sucha pozostałość rozpuszczono w metanolu, krystalizowano przez dodanie acetonu, odsączono i suszono, otrzymując oczekiwany związek.
D) 1 -Benzylo-4-fenylo-4-piwaloiloaminopiperydyna
Związek otrzymany w etapie poprzednim (70 g) rozpuszczono w 150 ml dioksanu, dodano 85 ml TEA, następnie 45 g chlorku piwaloilu. Mieszano przez 2 godziny w 60°C, przeniesiono do DCM, przemyto rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu i roztworem NaC1, po czym suszono nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując DCM. Otrzymano 43 g produktu oczekiwanego w postaci oleju.
E) 4-F enylo-4-piwaloiloaminopiperydyna g związku otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszczono w 20 ml 95% etanolu; dodano 1,5 g Pd/C, po czym uwodamiano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym, odsączono i odparowano, otrzymując olej, który krystalizowano, otrzymując 8 g oczekiwanego produktu.
Preparat: 1.2.
4-Fenylo-4-(piwaloilo-N-metyloamino)piperydyna
A) 1 -Benzylo-4-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-4-fenylopiperydyna
Do roztworu 14,5 g dichlorowodorku 4-amino-1-ben^ylo-4-fenylopiperydyny otrzymanego w etapie C Preparatu 1.1. i 12 ml TEA w 100 ml dioksanu wkroplono roztwór 12 g (Boc)2O w 50 ml dioksanu i ogrzewano przez 18 godzin w 50°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość ekstrahowano AcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH = 2, 1N roztworem NaOH, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 13 g produktu oczekiwanego po krystalizacji z mieszaniny eter/heptan.
B) 4-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-4-fenylopiperydyna
Mieszaninę 13 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 1,5 g 10%o palladu na węglu w 300 ml 95% EtOH uwodorniano przez 72 godziny w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono na celicie a przesącz odparowano pod próżnią. Otrzymano 9,7 g produktu oczekiwanego.
C) 4-(N-tert-butoksykarbonyloamino)-4-fenylo-1 -tritylopiperydyna
13,25 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 5 g TEA rozpuszczono w 150 ml DCM w 0°C pod azotem. Wkroplono 13,4 g chlorku tritylu i pozostawiono z mieszaniem na 1 godzinę. Odparowano, przeniesiono do eteru, przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 2, roztworem NaC1, po czym suszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano 23 g produktu oczekiwanego w postaci oleju.
D) 4-(N-Metyloamino)-4-fenylo-1 -tritylopiperydyna
Zawiesinę 5 g LiALH4 w 100 ml THF ogrzano do 60°C pod azotem i wkroplono roztwór 23 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, rozpuszczonego w 100 ml THF. Po 2 godzinach we wrzeniu zhydrolizowano 25 ml wody, odsączono i odparowano. Otrzymano 17 g produktu oczekiwanego, który krystalizuje w metanolu na gorąco, t.t. = 125°C.
E) 4-(Piwaloilo-N-metyloamino)-4-fenylo-1-tritylopiperydyna
2,6 g związku otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszczono w 15 ml pirydyny, dodano 500 mg DMAP i 4 ml chlorku piwaloilu. Pozostawiono do przereagowania na 72 godziny pod azotem w 70°C, po czym odparowano, rozpuszczono w AcOEt, przemyto wodą, roztworem buforowym o pH 2, 5% wodorotlenkiem sodu, roztworem NaC1, następnie suszono nad MgSO4. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną pentan/AcOEt. Otrzymano 1,5 g produktu oczekiwanego w postaci oleju.
F) 4-Fenylo-4-(piwaloilo-N-metyloamino)piperydyna
1,5 g związku otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszczono w mieszaninie 20 ml kwasu mrówkowego i 20 ml wody. Po 1 godzinie mieszania przesączono, zobojętniono przesącz przez dodanie na zimno 40% roztworu NaOH, po czym ekstrahowano 3 razy po 50 ml
185 075
DCM, po czym suszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano 700 mg produktu oczekiwanego w postaci papkowatej, t.t. - 50-55°C.
Preparat 1.3.
4-(Aeetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyna
A) 4-(Acetylo-N-metyloamino)-4-fenylo-1 -tritylopiperydyna
Roztwór 2,8 g związku otrzymanego w etapie D Preparatul.2. w 20 ml DCM ochłodzono pod azotem do 0°C i dodano 1,5 ml TEA, a następnie 0,55 g chlorku acetylu. Pozostawiono z mieszaniem na 2 godziny i zatężono mieszaninę reakcyjną pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do AcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH 2, 5% roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaC1, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 3 g produktu oczekiwanego.
B) 4-(Acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyna
Roztwór 3 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 30 ml kwasu mrówkowego w 15 ml wody ogrzewano przez 1 godzinę do 60°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 50 ml wody, odsączono, przemyto przesącz eterem, zalkalizowano fazę wodną do pH > 10 przez dodanie stężonego roztworu NaOH, ekstrahowano DCM, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 1 g produktu oczekiwanego w postaci oleju.
Preparat 1.4.
p-Toluenosulfonian 4-[(acetylo-N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyny
A) 4-(Aminometylo)-1 -benzylo-4-fenylopiperydyna
Zawiesinę 2,8 g wodorku glinowolitowego w 50 ml THF ochłodzono do 0°C i wkroplono roztwór 20 g 1-benzylo-4-cyjano-4-fenylopiperydyny w 50 ml THF. Pozostawiono na 1 godzinę w temperaturze pokojowej z mieszaniem, po czym ogrzewano do 40°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej, dodano kolejno 3 ml wody, 3 ml 4N roztworu NaOH i 12 ml wody. Odsączono sole mineralne i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, eluując gradientem mieszaniny DCM/MeOH od (100/3; v/v) do (100/10; v/v). Otrzymano 11 g produktu oczekiwanego.
B) 1 -Benzylo-4-[(N-formyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyna
Do mieszaniny 11 g związku otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszczonego w 76 ml kwasu mrówkowego wkroplono w temperaturze pokojowej 25 ml bezwodnika octowego, po czym pozostawiono na 5 godzin mieszając. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość przeniesiono do wody, zalkalizowano do pH = 14 przez dodanie stężonego NaOH, ekstrahowano eterem, przemyto wodą, suszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 12 g produktu oczekiwanego.
C) 1 -Benzylo-4-[(N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyna
Zawiesinę 3,9 g wodorku glinowo-litowego w 50 ml ThF ogrzano do 40°C i wkroplono roztwór 12 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 50 ml THF, po czym ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu na łaźni lodowej dodano kolejno 4 ml wody, 4 ml 4N roztworu NaOH i 12 ml wody. Odsączono sole mineralne i przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość ekstrahowano eterem, suszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 10 g produktu oczekiwanego.
D) 4-[(Acetylo-N-metyloamino)metylo]-1-benzylo-4-fenylopiperydyna
Do roztworu 3,3 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 1,4 g trietyloaminy w 50 ml DCM dodano 0,863 g chlorku acetylu i pozostawiono na 2 godziny z mieszaniem w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, przeniesiono pozostałość do wody, ekstrahowano eterem, suszono nad Na^lSO4 i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, eluując mieszaniną DCM/MeOH (100/3; v/v). Otrzymano 2,4 g produktu oczekiwanego.
E) p-Toluenosulfonian 4-[(acetylo-N-metyloamino)metylo]-4-fenylopiperydyny
Mieszaninę 2,3 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 1,2 g kwasu p-toluenosulfonowego i 0,23 g 10% palladu na węglu w 100 ml MeOH uwodorniano w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono i przesącz odparowano pod próżnią. Otrzymano 2,7 g produktu oczekiwanego.
185 075
Preparat 1.5. Chlorowodorek 4-(formyloaminc)-4-fenylcpiperydyny
A) Chlorowodorek 1-benzylo-4-(formyloaminc)-4-fenylcpiperydyny
Do roztworu 2 g związku otrzymanego w etapie C Preparatu 1.1. i 0,9 g mrówczanu sodu w 14 ml kwasu mrówkowego wkroplono 4,5 ml bezwodnika octowego i pozostawiono z mieszaniem na 48 godzin w temperaturze pokojowej. Zatężono pod próżnią, przeniesiono do wody, zalkalizowano przez dodanie stężonego NaOH, ekstrahowano DCM, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymany produkt przeniesiono do DCM, zakwaszono do pH =1 przez dodanie eteru chlorowodorowego i odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,7 g produktu oczekiwanego po krystalizacji z acetonu, t.t. = ,,ΥΤΖ (rozkład).
B) Chlorowodorek 4-(fcrmyloamino)-4-fenylcpiperydyny
Mieszaninę 1,7 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 0,, g 10% palladu na węglu i 50 ml 95% EtOH uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,1 g produktu oczekiwanego po krystalizacji z acetonu, t.t. = ,17^.
Preparat 1.6.
p -Toluen o sulfoni an 4-(cyklopropylokarbonylc-N-metylcaminc)-4-fenylcpiperydyny
A) 1 -Benzylo-4-(N-metylcaminc)-4-fenylopiperydyna
Do zawiesiny 1,,5 g wodorku glinowolitowego w 100 ml THF dodano roztwór 38,8 g związku otrzymanego w etapie A Preparatu 1.8. (w postaci wolnej zasady, t.t. - 140°C) w 400 ml THF i ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Zhydrolizowano przez dodanie roztworu 5 ml stężonego NaOH w 45 ml wody, odsączono sole mineralne i odparowano przesącz pod próżnią. Otrzymano 38 g produktu oczekiwanego, który użyto bez oczyszczania w etapie następnym.
B) l-Benzylo-4-(cyklcpropylokarbonylc-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyna
Roztwór 1,5 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 1,5 ml trietyloaminy w ,0 ml
DCM ochłodzono do 0°C, wkroplono 0,58 ml chlorku cyklopropanckarbcnylu i pozostawiono z mieszaniem na 2 godziny, pozwalając na wzrost temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwa razy wodą, 1N roztworem NaOH, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 1,8 g produktu oczekiwanego.
C) p-Toluencsulfcnian 4-(cyklopropylokarbonylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyny
Mieszaninę 1,8 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 0,85 g monowodzianu kwasu p-toluencsulfoncwego, 0,35 g 10% palladu na węglu i 100 ml 95% EtOH uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Katalizator odsączono przez Celit, a przesącz zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,5 g produktu oczekiwanego po krystalizacji z mieszaniny aceton/AcOEt.
Preparat 1.7 p-Toluenosulfonian 4-fenylc-4-(prcpicnylc-N-metylcamino)piperydyny
A) 4-(Akrylcilc-N-metylcaminc)-1 -benzylo-4-fenylopiperydyna
Roztwór 1,5 g związku otrzymanego w etapie A Preparatu 1.6 i 1,5 ml trietyloaminy w 40 ml DCM ochłodzono do 0°C, wkroplono 0,5 ml chlorku akryloilu i mieszano, pozwalając na podniesienie się temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę, ekstrahowano DCM, przemyto fazę organiczną wodą, ,N roztworem NaOH, suszono nad MgSO, i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Po krystalizacji z mieszaniny eter/pentan otrzymano 1,3 g produktu oczekiwanego.
B) p-Toluenosulfonian 4-(akryloilo-N-metyloamino)-1 -benzylc-4-fenylopiperydyny
Do roztworu 1,15 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 10 ml DCM dodano
0,59 g monowodzianu kwasu p-tolueno-sulfonowego i pozostawiono do krystalizacji. Otrzymano 1,65 g produktu oczekiwanego.
C) p-Toluenosulfonian 4-fenylc-4-(prcpionylo-N-metyloamino)-piperydyny
Mieszaninę 1,64 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 0,, g 10% palladu na węglu w 100 ml ECOH uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Odsączono katalizator przez Celit® i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 1,3 g produktu oczekiwanego.
185 075
Preparat 1.8
Chlorowodorek 3 -(3,4-dichlarofeyylo)-3 -(3 -hyyroksyeroedlo)-pipnrddynd
A) 4-cdjaya-4-(3,4-dichlarofeydlo)heetanodiay metylu
Rozpuszczono 37,2 g 3,4-dichlorofnnyloacntonitrylu i 34,43 g akrylanu metylu w ,0 ml dioksanu; dodano 1 ml DBU, ogrzewano 2 godziny w 60°C, odparowano, rozcieńczaya 400 ml octanu etylu i przemyto rozcieńczonym HC1, roztworem NaC1, suszono nad MgSO4 i odparowano. Oczekiwany produkt krystalizowano ze 100 ml octanu etylu i 100 ml eteru ze 100 ml heptanu. Otrzymano 47 g produktu.
B) 3 - [ 5 -(3,4-dichlarafnydlo)-2-oksopieeryy-5 -dlo]eropionianu metylu g związku otrzymanego w etapie A rozpuszczono w 500 ml 2-mntaksyetanolu, dodano 2 g niklu Raneya i uwodorniano w 40°C pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 dni. Odsączono, odparowano, otrzymując oczekiwany produkt w postaci oleju (39 g).
C) Kwas 3-[5-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksppienryd-5-dlo]prppanowy g związku otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszczono w ,50 ml metanolu, dodano 2,8 g potasu i 10 ml wody, po czym trzymano we wrzeniu przez 2 godziny. Odparowano do sucha, przeniesiono otrzymany olej do ,00 ml wody i ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Fazę wodną zakwaszono 30% roztworem HC1, po czym utworzony osad odsączono i suszono. Rnkrdstalizawano na gorąco z metanolu, otrzymując 18,3 g oczekiwanego związku.
D) Chlorowodorek 3-(3,4-dichlorofeydlo)-3-(3-hyyrpksdprΌpdlo)pipnrydyny g związku eirzkmpnego w eego ie pope/edniπr rozpuszczono w 20 ml THF, dodimo odmo boranu (stężenie 1M w THF) i ogrzewano do wrzenia pod azotem przez 24 godziny. Dodano 25 ml metanolu, 50 ml 4N HC1 i pozostawiono mieszając na 30 minut, po czym dodano 40% wodaratleyrk sodu do pH powyżej 10. Ekstrahowano 3 razy po 150 ml DCM, suszono fazę organiczną nad MgSO4 i odparowano. Pozostałość przeniesiono do roztworu w DCM z 4N roztworem HC1 w eterze. Po odparowaniu otrzymano piankę i krystalizowano oczekiwany produkt (4,5 g) z mieszaniny AcOEt/eter.
Przykład I.
Chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlprofenylo)-3-[3-(4-eiwalailoamiya-4-fnyyloeieerdd-1-dlo)propylo]pieerydynd, izomer (+)
A) Chlorowodorek 3-(3,4-dichlorafnnylo)-3-(3-hydroksderopylo)pipnrddyny, izomer (+) g związku otrzymanego w Preparacie 1.8 rozpuszczono w ,0 ml wody, dodano 5 ml
40% wodorotlenku sodu, ekstrahowano 3 razy po 50 ml DCM, suszono fazę organiczną nad MgSO4 i odparowano, otrzymując 9 g oleju. 2,7 g otrzymanego oleju rozpuszczono w 50 ml izoeraeayolu, dodano na gorąco ,,36 g izomeru (+) kwasu 10-kamforpsulfpnownko i pozostawiono do ochłodzenia. Utworzone kryształy (3,86 g) rozpuszczono w 10% NaOH, ekstrahowano chloroformem, suszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymano 2,3 g produktu oczekiwanego w postaci oleju, z którego otrzymano chlorowodorek. Zmierzono skręcalność chlorowodorku.
[α]2°ο= +5,5° (c = 0,1; metanol)
Drugą krystalizację przeprowadzono wychodząc z 2,12 g otrzymanego oleju i 1,84 g kwasu kamfasulfayowego (izomer +), otrzymując 3,27 g kryształów, które po zalkalizowaniu wadaratlrykirm sodu i ekstrakcji dały ,,10 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, z którego sporządzono chlorowodorek.
[α ]2:,d= +6,5° (c = 0,1; metanol)
Po trzeciej krystalizacji otrzymano taką samą skręcalność. Czystość chiralna mierzona za pomocą HPLC wynosi powyżej 98%.
B) N-Bac-3-(3,4-dichlorofeydlo)-3-(3-hydraksderoeylo)pieerdddya, izomer (+)
900 mg związku otrzymanego w etapie poprzednim, 600 mg TEA i 610 mg (Boc),0 rozpuszczono w 100 ml DCM i pozostawiono do przereagowani a pod azotem na 30 minut w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pozostałość rozpuszczono wAcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH = 2, rozcieńczonym wodorotlenkiem sodu, następnie wysuszono nad MgSO, i odparowano, otrzymując oczekiwany produkt w postaci oleju (1,1 g).
185 075
C) N-Boc-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-mesyloksypropylo)piperydyna, izomer (+)
1,1 g związku otrzymanego w etapie poprzednim rozpuszczono w 0°C pod azotem w 10 ml DCM, dodano 700 mg TEA i 325 mg chlorku mesylu, rozpuszczonego w 3 ml DCM. Po 2 godzinach mieszania odparowano, przeniesiono pozostały olej do AcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH 2, woda, roztworem NaC1, następnie wysuszono i odparowano. Otrzymano 1,4 g produktu oczekiwanego w postaci oleju.
D) N-Boc-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-piwaloiloamino-4ffenylopiperyd-1-ylo)-propylejpiperydyna, izomer (+)
1,4 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 900 mg 4-fenylo-4-piwaloiloaminopiperydyny otrzymanej w preparacie 1.1 rozpuszczono w 25 ml acetonitrylu. Dodano 450 mg K2CO3 i pozostawiono z mieszaniem na 2 godziny w 60°C. Odparowano, rozpuszczono w AcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH = 2, rozcieńczonym roztworem NaOH, roztworem NaC1, wysuszono nad MgSO4 i odparowano, otrzymując 1,65 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
E) Chlorowodorek 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-piwaloiloamino-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo)piperydyny, izomer (+)
Do 25 ml DCM dodano 1,65 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 5 ml 4N eterowego roztworu HC1. Po 1 godzinie mieszania otrzymano 1,12 g oczekiwanego związku.
F) Chlorowodorek 1 -benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-piwaloiloamino-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo]piperydyny, izomer (+)
W 15 ml DCM rozpuszczono pod azotem w temperaturze 0°C 1,10 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 800 mg TEA i 252 mg chlorku benzoilu. Po 15 minutach odparowano, rozpuszczono w AcOEt, przemyto rozcieńczonym roztworem HC1, roztworem NaC1, wysuszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzymaną piankę chromatografowano na krzemionce, eluując mieszaniną DCM/MeOH w gradiencie do 5%. Otrzymany produkt przeprowadzono w sól za pomocą eterowego roztworu chlorowodoru.
[α ]2sd= +24,3° (c = 0,1; metanol)
Przykład II
Chlorowodorek l-benzoilo-3-(3,4-dichłorofenylo)-3-[3-(4-piwaloiloamino-4-fenylopiperyd-1-ylo)propylo]piperydyny, izomer (-)
Związek ten otrzymano jak w Przykładzie I, stosując w etapie A izomer (-) kwasu kamfosulfonowego.
Przykład III.
Racemiczny chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-piwaloiloamino-4-fenylopiperyd-1 -ylo)propylo]piperydyny
Związek ten otrzymano jak w Przykładzie I bez przeprowadzania rozdziału optycznego w etapie A.
Przykład IV
Chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1 -ylo]propylo]piperydyny monowodzian
A) N-Boc-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)piperydyna
Mieszaninę 23 g związku otrzymanego w Preparacie 1.8, 15 g trietyloaminy, 16 g (Boc)2O w 100 ml DCM mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej pod azotem. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, pozostałość ekstrahowano AcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH 2, 5%; roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaC1, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 30 g produktu oczekiwanego w postaci oleju.
B) N-Boc-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-mesyloksypropylo)piperydyna
Roztwór 30 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 15 ml trietyloaminy w 200 ml DCM ochłodzono do 0°C i wkroplono w atmosferze azotu roztwór 9 g chlorku mesylu w 50 ml DCM. Pozostawiono na 2 godziny mieszając i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH = 2, 5% roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaC1, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 34 g produktu oczekiwanego.
185 075
C) N-Boc-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1-ylo]propylo]piperydyna
Mieszaninę 3 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 2 g związku otrzymanego w Preparacie 1.3 i 0,6 g K2CO3 w 15 ml DMF ogrzewano do 60°C przez 3 godziny, po czym pozostawiono na noc mieszając w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano AcOEt, przemyto fazę organiczną wodą, nasyconym roztworem NaC1, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, eluując mieszaniną DCM/MeOH (95/5, v/v). Otrzymano 0,78 g produktu oczekiwanego.
D) Chlorowodorek 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1 -ylo]propylo]piperydyny
Do roztworu 0,78 g związku otrzymanego w etapie poprzednim w 5 ml DCM dodano 2 ml nasyconego roztworu HC1 w eterze i mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, otrzymując 0,8 g produktu oczekiwanego, który zastosowano bez oczyszczania w etapie następnym.
E) Chlorowodorek 0-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1 -ylo]propylo]piperydyny, monowodzian
Mieszaninę 0,75 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 0,6 ml trietyloaminy w 10 ml DCM ochłodzono do 0°C i dodano w atmosferze azotu 0,18 g chlorku benzoilu. Mieszano przez 2 godziny w 0°C i zatężono mieszaninę reakcyjną pod próżnią. Pozostałość ekstrahowano AcOEt, przemyto roztworem buforowym o pH = 2, 5% roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaC1, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, eluując mieszaniną DCM/MeOH (95/5, v/v). Otrzymany produkt przeniesiono do DCM, zakwaszono do pH =1 przez dodanie eteru chlorowodorowego i odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,5 g produktu oczekiwanego, t.t. = 171°C.
Przykład V
Chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1-ylo]propylo]piperydyny, monowodzian, izomer (+)
A) 0-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-piperydyna, izomer (+)
Roztwór 7,45 g związku otrzymanego w etapie A Przykładu I (w postaci zasady) w 30 ml
DCM ochłodzono do -20°C i dodano 4 ml trietyloaminy, a następnie wkroplono 2,85 ml chlorku benzoilu. Mieszano do podniesienia się temperatury do temperatury pokojowej, po czym przemyto mieszaninę reakcyjną 0,5N roztworem HC1, nasyconym roztworem Na-CO-,, suszono fazę organiczną nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując gradientem mieszaniny DCM/AcOEt (90/10, v/v) do (80/20, v/v), następnie DCM/MeOH (97/3, v/v). Otrzymano 9,40 g produktu oczekiwanego.
B) l-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-mesyloksypropylo)-piperydyna, izomer (+)
Roztwór 9,4 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 5 ml trietyloaminy w 50 ml
DCM ochłodzono do -10°C i wkroplono 2,24 ml chlorku mesylu. Mieszano do podniesienia się temperatury do temperatury pokojowej, po czym zatężono rozpuszczalnik pod próżnią. Ekstrahowano pozostałość AcOEt, przemyto dwa razy wodą, nasyconym roztworem NC1, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 10 g produktu oczekiwanego.
C) Chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1-ylo]propylo]piperydyny, monowodzian, izomer (+)
Roztwór 2 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 4 g p-toluenosulfonianu 4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyrydyny i 1 g KCO3, w 50 ml acetonitrylu i 50 ml DMF ogrzewano do 100°C przez 2 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, ekstrahowano pozostałość AcOEt, po czym przemyto mieszaninę reakcyjną wodą, 0,5N roztworem HC1, 10% roztworem NaOH, nasyconym roztworem NaC1, suszono fazę organiczną nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, eluując gradientem mieszaniny DCM/MeOH od (99/1, v/v) do (95/5, v/v). Pozostałość przeniesiono do DCM, zakwaszono do pH = 1 przez dodanie eteru chlorowodorowego i odparowano pod próżnią. Otrzymano 1,05 g produktu oczekiwanego.
[α]250= +21,5°±0,5 (c = 1; MeOH)
185 075
Przykład VI
Chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1-ylo]propylo]piperydyny, monowodzian, izomer (-)
A) Chlorowodorek 3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)piperydyny, izomer (-)
Do roztworu 4,7 g związku otrzymanego w Preparacie 1.8, w postaci wolnej zasady, w 100 ml izopropanolu dodano 3,8 g kwasu 10-kamfosulfonowego, izomer (-), i ogrzewano do wrzenia. Po ochłodzeniu, krystalizacji i odciśnięciu utworzonych kryształów (4,90 g) rozpuszczono kryształy w 10% roztworze NaOH, ekstrahowano chloroformem, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 2,7 g produktu oczekiwanego w postaci oleju, z którego sporządzono chlorowodorek. Zmierzono skręcalność chlorowodorku.
[α ]25d = -6,5° (c = 1; MeOH)
Drugą krystalizację przeprowadzono wychodząc z 2,6 g otrzymanego oleju, 2,77 g izomeru (-) kwasu 10-kamfosulfonowego i 40 ml izopropanolu. Po zalkalizowaniu wodorotlenkiem sodu, ekstrakcji chloroformem, wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu otrzymano produkt oczekiwany w postaci oleju, z którego sporządzono chlorowodorek. Otrzymano 2,4 g produktu oczekiwanego.
[α ]25d = -6,8° (c = 1; MeOH)
B) l-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-hydroksypropylo)-piperydyna, izomer (-)
Roztwór 11 g związku otrzymanego w etapie poprzednim (w postaci wolnej zasady) i 6 ml trietyloaminy w 75 ml DCM ochłodzono do -30°C i wkroplono 4,2 ml chlorku benzoilu. Mieszano do podniesienia się temperatury do temperatury pokojowej, po czym wylano mieszaninę reakcyjną do wody. Ekstrahowano DCM, przemyto fazę organiczną wodą, 0,5N roztworem NaOH, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, eluując gradientem mieszaniny DCM/AcOEt od (85/15, v/v) do (75/25, v/v), a następnie DCM/MeOH (97/3, v/v). Otrzymano 10 g produktu oczekiwanego.
C) 1-Benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-(3-mesyloksypropylo)-piperydyna, izomer (-)
Roztwór 10 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 5,5 ml trietyloaminy w 100 ml
DCM ochłodzono do -30°C i wkroplono 2,4 ml chlorku mesylu. Mieszano do podniesienia się temperatury do temperatury pokojowej, po czym zatężono pod próżnią. Ekstrahowano pozostałość AcOEt, przemyto dwa razy wodą, nasyconym roztworem NaCł, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod próżnią. Otrzymano 11g produktu oczekiwanego.
D) Chlorowodorek l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperyd-1-ylo]propylo]piperydyny, monowodzian, izomer (-)
Związek ten otrzymano w sposób opisany w etapie C Przykładu V, wychodząc z 0,5 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 0,8 g p-toluenosulfonianu 4-(acetylo-N-metyloamino)-4-fenylopiperydyny. Otrzymano 0,375 g produktu oczekiwanego.
[α]25d = -21,5°±0,5 (c = 1; MeOH)
Postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie I otrzymano związki według wynalazku, przedstawione poniżej w tabeli 1.
Tabela 1
Chlorowodorek związku o wzorze 5
Nr przykładu Ar R,' -T-A-Z- T.t. °C
VII -CA -NHCOCjCj -COC6H5 187
VIII -CH -NHCOCH (CH,), -COC6H5 170
IX -C6H5 -NHCH3COiPr -COCJg 192
X -C6H5 -NHCOBu -COC6H5 170
185 075
Przykład XI
Chlorowodorek 1-benzoiło-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-[4-(propionyloksy)-4-fenylopiperyd-1 -ylo]propylo]-piperydyny, hemiwodzian.
Roztwór 0,95 g związku o wzorze 5, w którym Ar oznacza fenyl, R2' oznacza -NHCO3, a-T-A-Z- oznacza grupę 2-fłuorofenyłokarbonylową i 0,4 ml trietyloaminy w 50 ml DCM ochłodzono do 0°C i wkroplono 0,15 ml chlorku uropionylu, po dym mieszano dalej, pozwalając na podniesienie się temperatury do temperatury pokojowej. Mieszaninr Γϋί^ΰ^ι^ν^ηα zatężono pod próżnia i chukmetografkwano pozostałość na krzemionce, eluując gradientem mieszaniny DCM/MeOH od (99/1, v/v) do (97/3, v/v). Otrzymany produkt prceniosikyk do DCM, zakwaszono przez dodanie eteru c0lorkwodkrowogo i odparowano pod próżnią. Otrzymano 0,5 g produktu oczekiwanego.
Widmo NMK przy 2000MHz w DMSO
1, 0 ppm: t, 3H
1,15 do 2,0 ppm: m, 6H
2,0 do 2,8 ppm: m, 8H
2,9 do 4,6 ppm: m, 10H
7.1 do 7,9 ppm: m, 13H
10,2 ppm: se, 1H
P r z y k ł a d XII
Postępując zgodnie z procedurą opisową w powyższym przykładzie otrzymano związek o wzorze 5, w którym Ar oznacza grupę -C6H3, R2 oznacza grupę o wzorze 6, -T-A-Z- oznacza grupę -COC6H5, w postaci sklwetu z jedną cząstką wody (t.t. 135°C dla c0lkrowkdorka).
185 075
185 075
wzór(I)
wzór 2
N—
HOOC wzór 3
wzór 8
W-SO2wzór 4 wzór 9
185 075
185 075
Meo
I ιι
-N-C-Et
Wzór 6
185 075
Cl wzór 10
wzór 14
wzór 11 wzór 15
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny o wzorze (I) wybrane spośród następujących związków;
    1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-acetylo-(N-metyloamino)-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)propylo]piperydyna;
    1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-propionylo-amino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
    l-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-(propionylo-N-metyloammo)-4-fenylopiperydyn-1 -ylo)propylo]piperydyna;
    1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-izobutyrylo-amino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
    1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-izobutyrylo-N-metyloammo-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
    1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-walerylo-amino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyna;
    1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-piwa]oilo-amino-4-fenylopiperydyn-1-vlo)propylo]piperydyna;
    w postaci racematu lub jednego z enancjomerów (+) lub (-) oraz ich dopuszczalnie, farmaceutycznie soli.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-acetylo-N-metyloamino-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyny, w postaci izomeru (+).
  3. 3. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I), w którym (i) R oznacza atom wodoru i R2 oznacza oznacza propionyl, izobutyryl, pivaloil lub waleryl, albo (ii) R1 oznacza metyl i R2 oznacza acetyl, propionyl, izobutyryl lub waleryl, znamienny tym, że
    a) związek o wzorze 1, w którym E oznacza grupę hydroksylową, lub ewentualnie O-zabezpieczoną grupę taką jak tetrahydropiran-2-yloksyl, benzoiloksyl lub (C1-C4)alkilokarbonyloksyl, lub grupę o wzorze 2, w którym R2' oznacza grupę acetylo-N-metyloaminową, propionyloaminową, propionylo-N-metyloaminową, izobutyryloaminową, izobutyrylo-N-metyloaminową, waleryloaminową, piwaloiloaminową, lub prekursora tych grup poddaje się reakcji z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3, do otrzymania związku o wzorze 8;
    b) usuwa się ewentualnie grupę O-zabezpieczającą przez działanie kwasem lub zasadą,
    c) na tak otrzymany alkohol o wzorze 9 działa się związkiem o wzorze 4 W-SO2-C1, w którym W oznacza grupę metylową, fenylową, tolilową lub trifluorometylową;
    d) tak otrzymany sulfonian o wzorze 10 poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o wzorze 11, w którym R2' ma wyżej podane znaczenia,
    e) po ewentualnym odbezpieczeniu grupy hydroksylowej lub aminowej reprezentowanej przez R21 otrzymany produkt ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
  4. 4. Sposób otrzymywania związku o wzorze (I), w którym (i) R, oznaczą atom wodoru i R2 oznacza propionyl, izobutyryl, pivaloil lub waleryl, albo (ii) R1 oznacza metyl i R2 oznacza acetyl, propionyl, izobutyryl lub waleryl, znamienny tym, że
    -al) funkcję aminową w związku o wzorze 1, w którym E oznacza grupę hydroksylową lub ewentualnie grupę O-zabezpieczoną, taką jak tetrahydropiran-2-yloksyl, benzoiloksyl lub (C1-C4)alkilokarbonyloksyl lub grupę o wzorze 2, w którym R'2 oznacza grupę acetylo-N-metyloaminową, propionyloaminową, propionylo-N-metyloaminową, izobutyryloaminową,
    185 075 izobutyrylo-N-metyloaminową, waleryloaminową, piwaloiloaminową, lub prekursora tych grup, zabezpiecza się do otrzymania związku o wzorze 12, w którym Pr oznacza grupę zabezpieczającą azot taką jak tert-butoksyksykarbonylową (Boc), tritylową lub benzylową;
    -b1) usuwa się ewentualnie grupę O-zabezpieczajacą przez działanie kwasem lub zasadą;
    -cl) na tak otrzymany alkohol o wzorze 13, w którym Pr ma wyżej podane znaczenia, działa się związkiem o wzorze 4 W-SO2-C1, w którym W oznacza grupę metylową, fenylową, tolilową lub trifluorometylową;
    -d1) tak otrzymany sulfonian o wzorze 14, w którym Pr oraz W mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z aminą drugorzędową o wzorze 11, w którym R2' ma wyżej podane znaczenia, otrzymując związek o wzorze 15, w którym R2* oraz Pr mają wyżej podane znaczenia;
    -el) odbezpiecza się atom azotu w środowisku kwaśnym;
    -f1) na tak otrzymany związek o wzorze 16, w którym R2' ma wyżej podane znaczenia, działa się związkiem o wzorze 3;
    -q1) po ewentualnym odbezpieczeniu grupy hydroksylowej lub aminowej reprezentowanej przez R2' otrzymany produkt o wzorze (I) ewentualnie przekształca się w jedną z jego soli.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie akceptowalny nośnik oraz składnik czynny, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera związek o wzorze (I), wybrany ze związków określonych w zastrzeżeniu 1 lub 2.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5, znamienna tym, że ma postać dawkowania jednostkowego i zawiera od 0,5 do 1000 mg składnika czynnego.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera od 2,5 do 250 mg składnika czynnego.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 5 albo 6, albo 7, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera chlorowodorek 1-benzoilo-3-(3,4-dichlorofenylo)-3-[3-(4-acetylo-(N-metyloamino)-4-fenylopiperydyn-1-ylo)propylo]piperydyny w postaci (+) izomeru.
PL95307723A 1994-03-18 1995-03-16 Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny będące selektywnymi antagonistami ludzkiego receptora NK3, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki PL185075B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9403193A FR2717477B1 (fr) 1994-03-18 1994-03-18 Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR9409478A FR2717478B1 (fr) 1994-03-18 1994-07-29 Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR9500571A FR2719311B1 (fr) 1994-03-18 1995-01-19 Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL307723A1 PL307723A1 (en) 1995-10-02
PL185075B1 true PL185075B1 (pl) 2003-02-28

Family

ID=27252886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95307723A PL185075B1 (pl) 1994-03-18 1995-03-16 Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny będące selektywnymi antagonistami ludzkiego receptora NK3, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5741910A (pl)
EP (1) EP0673928B1 (pl)
JP (1) JP2922816B2 (pl)
KR (1) KR100238343B1 (pl)
CN (1) CN1056605C (pl)
AT (1) ATE204863T1 (pl)
AU (1) AU693845B2 (pl)
CA (1) CA2145000C (pl)
CY (1) CY2278B1 (pl)
DE (1) DE69522355T2 (pl)
DK (1) DK0673928T3 (pl)
ES (1) ES2164746T3 (pl)
FI (1) FI116621B (pl)
FR (1) FR2719311B1 (pl)
HU (1) HUT72065A (pl)
IL (1) IL113026A (pl)
NO (2) NO302944B1 (pl)
NZ (1) NZ270727A (pl)
PL (1) PL185075B1 (pl)
PT (1) PT673928E (pl)
RU (1) RU2143425C1 (pl)
TW (1) TW380138B (pl)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824690A (en) * 1993-05-06 1998-10-20 Hoechst Marion Roussel Inc. Substituted pyrrolidin-3-yl-alkyl-piperidines
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists
FR2738245B1 (fr) * 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
GB9521781D0 (en) * 1995-10-24 1996-01-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
HUP9900927A3 (en) * 1995-11-17 2002-02-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Br Substituted 4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
US6211199B1 (en) 1995-11-17 2001-04-03 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl-amino)piperidines useful for the treatment of allergic diseases
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6194406B1 (en) 1995-12-20 2001-02-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic disease
US6423704B2 (en) 1995-12-20 2002-07-23 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted 4-(1H-benzimidazol-2-yl)[1,4]diazepanes useful for the treatment of allergic diseases
GB9600235D0 (en) * 1996-01-05 1996-03-06 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9601697D0 (en) * 1996-01-27 1996-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5922737A (en) * 1996-02-21 1999-07-13 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-Benzimidazol-2-YL-amino) piperidin-1-YL)-2-(arlyl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
US5932571A (en) * 1996-02-21 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted N-methyl-N-(4-(4-(1H-benzimidazol-2-yl) {1,4}diazepan-1-yl)-2-(aryl) butyl) benzamides useful for the treatment of allergic diseases
FR2745811B1 (fr) * 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
JP2000515534A (ja) * 1996-08-05 2000-11-21 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ ３，３―二置換ピペリジンの製造方法
US6040316A (en) * 1996-09-16 2000-03-21 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
AU4176997A (en) * 1996-09-16 1998-04-02 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US5789422A (en) * 1996-10-28 1998-08-04 Schering Corporation Substituted arylalkylamines as neurokinin antagonists
US5977139A (en) * 1996-12-15 1999-11-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Carboxysubstituted cyclic carboxamide derivatives
US5861417A (en) * 1996-12-19 1999-01-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Heterocyclic substituted pyrrolidine amide derivatives
EP1003743A4 (en) * 1997-01-21 2001-04-11 Merck & Co Inc 3,3-DISBSTITUED PIPERIDINE LIKE MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
US6124319A (en) * 1997-01-21 2000-09-26 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US6136827A (en) * 1997-07-25 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulations of chemokine receptor activity
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6140349A (en) 1998-02-02 2000-10-31 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
CA2319781A1 (en) * 1998-02-02 1999-08-05 Liping Wang Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
US6316445B1 (en) 1998-05-15 2001-11-13 Aventis Pharmaceuticals Inc. Carboxy substituted acylic carboxamide derivatives
FR2782082B3 (fr) * 1998-08-05 2000-09-22 Sanofi Sa Formes cristallines de (r)-(+)-n-[[3-[1-benzoyl-3-(3,4- dichlorophenyl)piperidin-3-yl]prop-1-yl]-4-phenylpiperidin-4 -yl]-n-methylacetamide (osanetant) et procede pour la preparation dudit compose
FR2784377B3 (fr) * 1998-10-09 2000-11-17 Sanofi Sa Nouveaux composes derives d'ureidopiperidine, antagonistes selectifs des recepteurs nk3 humains, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2787449B3 (fr) 1998-12-15 2001-01-12 Sanofi Sa Derives de 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide et leur procede de preparation
FR2787448B3 (fr) * 1998-12-18 2001-01-12 Sanofi Sa Ester d'alkyle inferieur de l'acide 3-(3,4-dihalogenophenyl) -2,6-dioxopiperidine3-propionique et son mode de preparation
FR2787790A1 (fr) * 1998-12-23 2000-06-30 Sanofi Sa Procede de preparation du (r)-(+)-3-{1[2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl} -1,1-dimethyluree, de ses sels, solvats et/ou hydrates
FR2792199B3 (fr) * 1999-04-13 2001-05-18 Sanofi Sa Utilisation de l'osanetant pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des troubles de l'humeur
GB9927125D0 (en) * 1999-11-16 2000-01-12 Univ Reading The Placental human neurokinin B precursor
WO2002040023A1 (en) * 2000-11-16 2002-05-23 Smithkline Beecham Corporation Novel use
CA2443672C (en) * 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
MY134211A (en) * 2001-05-18 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Novel use
US20040152727A1 (en) * 2001-05-18 2004-08-05 Hay Douglas William Pierre Novel use
GB0208897D0 (en) 2002-04-18 2002-05-29 Merck Sharp & Dohme New method of treatment
MXPA04010780A (es) * 2002-05-03 2005-03-07 Warner Lambert Co Antagonistas de bombesina.
ES2291891T3 (es) * 2003-07-03 2008-03-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antagonistas duales de nk1/nk3 para tratamiento de esquizofrenia.
EA009477B1 (ru) * 2003-08-15 2008-02-28 Х. Лундбекк А/С Производные циклопропила в качестве антагонистов рецептора nk3
AU2004265020B8 (en) 2003-08-15 2009-11-05 H. Lundbeck A/S Cyclopropyl derivatives as NK3 receptor antagonists
FR2873691B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2873690B1 (fr) * 2004-07-29 2006-10-13 Sanofi Synthelabo Derives d'oxopiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0513747D0 (en) * 2005-07-06 2005-08-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
TW200804288A (en) 2005-12-12 2008-01-16 Astrazeneca Ab Alkylsulphonamide quinolines
DK2049517T3 (en) * 2006-07-20 2014-03-03 Novartis Ag Aminopiperidine derivatives as CETP inhibitors
US8455520B2 (en) 2007-07-17 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
BR112015026519A2 (pt) 2013-04-19 2017-07-25 Astrazeneca Ab composto antagonista do receptor nk3 (nk3ra) para uso em um método destinado ao tratamento de síndrome do ovário policístico (sop)
EP3704271B1 (en) 2017-11-02 2026-01-28 California Institute of Technology Neurokinin antagonists and uses thereof
CN113603630B (zh) * 2021-08-10 2023-06-27 苏州小栗医药科技有限公司 一种4-苯基哌啶盐酸盐的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
CA2162786A1 (en) * 1994-11-22 1996-05-23 Philip Arthur Hipskind Heterocyclic tachykinin receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO951044L (no) 1995-09-19
TW380138B (en) 2000-01-21
JP2922816B2 (ja) 1999-07-26
FI116621B (fi) 2006-01-13
ATE204863T1 (de) 2001-09-15
HU9500806D0 (en) 1995-05-29
US5741910A (en) 1998-04-21
KR100238343B1 (ko) 2000-03-02
AU1490995A (en) 1995-09-28
NZ270727A (en) 1997-05-26
EP0673928B1 (fr) 2001-08-29
IL113026A (en) 1999-06-20
KR950032120A (ko) 1995-12-20
CY2278B1 (en) 2003-07-04
CA2145000C (en) 2002-05-07
JPH0848669A (ja) 1996-02-20
AU693845B2 (en) 1998-07-09
FR2719311B1 (fr) 1998-06-26
NO303823B1 (no) 1998-09-07
RU2143425C1 (ru) 1999-12-27
DK0673928T3 (da) 2001-11-12
IL113026A0 (en) 1995-06-29
FR2719311A1 (fr) 1995-11-03
HK1005137A1 (en) 1998-12-24
CN1056605C (zh) 2000-09-20
PT673928E (pt) 2002-02-28
FI951265A0 (fi) 1995-03-17
DE69522355D1 (de) 2001-10-04
CN1128756A (zh) 1996-08-14
ES2164746T3 (es) 2002-03-01
CA2145000A1 (en) 1995-09-19
PL307723A1 (en) 1995-10-02
NO975089L (no) 1995-09-19
DE69522355T2 (de) 2002-05-23
US6124316A (en) 2000-09-26
RU95103737A (ru) 1997-04-27
NO302944B1 (no) 1998-05-11
HUT72065A (en) 1996-03-28
US5942523A (en) 1999-08-24
NO975089D0 (no) 1997-11-04
NO951044D0 (no) 1995-03-17
FI951265A7 (fi) 1995-09-19
EP0673928A1 (fr) 1995-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185075B1 (pl) Nowe pochodne N-(3,4-dichlorofenylopropylo)piperydyny będące selektywnymi antagonistami ludzkiego receptora NK3, sposób ich wytwarzania oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki
AU707901B2 (en) Substituted heterocyclic compounds, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
NO178573B (no) Polycykliske aminforbindelser og deres enantiomere, mellomprodukter for fremstilling av dem og farmasöytiske blandinger inneholdende dem
HU213916B (en) Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them
EP1019373B1 (fr) Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain
ITTO960718A1 (it) Nuovi derivati di piperidina, procedimento per il loro ottenimento e composizioni farmaceutiche che li contengono
HUP0401563A2 (hu) Új piperidinarboxamid-származékok, eljárás a vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
US6465489B1 (en) Ureidopiperidine derivatives as selective human NK3 receptor antagonists
US6294537B1 (en) Compounds which are specific antagonists of the human NK3 receptor and their use as medicinal products and diagnostic tools
HUP0201281A2 (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
BG64623B1 (bg) Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
FR2717478A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717477A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2755133A1 (fr) Nouveaux derives d'amides cycliques diversement substitues antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
HK1005137B (en) Novel n-(3,4-dichlorophenylpropyl) piperidine derivatives as selective human nk3- receptor antagonists
NO312244B1 (no) 1-azobicyklo(2.2.1)heptan-derivater, fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasöytiske blandinger
AU3013399A (en) Substituted heterocyclic compounds, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100316