BG64623B1 - Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents

Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG64623B1
BG64623B1 BG105923A BG10592301A BG64623B1 BG 64623 B1 BG64623 B1 BG 64623B1 BG 105923 A BG105923 A BG 105923A BG 10592301 A BG10592301 A BG 10592301A BG 64623 B1 BG64623 B1 BG 64623B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
compounds
methyl
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
BG105923A
Other languages
English (en)
Other versions
BG105923A (bg
Inventor
Jean Ducoux
Xavier Edmonds-Alt
Patrick Gueule
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of BG105923A publication Critical patent/BG105923A/bg
Publication of BG64623B1 publication Critical patent/BG64623B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@в която значенията на заместителите са посочени в описанието, и до техни соли с минерални или органични киселини, солвати и/или хидрати, които проявяват силен афинитет и висока степен на селективност по отношение на човешки NK1 рецептори на веществото Р. Изобретението се отнася и до метод за тяхното получаване, до междинни съединения с формули IV, VI и VIII, посочени в описанието, които са полезни за получаването им, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения, и до тяхното използване за получаване на лекарствени средства за лечение навсички патологии, включващи веществото Р и NK1 човешки рецептори.

Description

Област на техника
Pharmacol., 1993, 13, 23-93) и в обзор на
D.Regoli et al., Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551599) са дискутирани тахикининови рецептори и техни антагонисти и съвременните фармако5 логични изследвания и приложения в хуманната терапия.
В много патенти и патентни заявки са
Изобретението се отнася до нови морфолинови производни, до метод за тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат като активен принцип.
По-специално изобретението се отнася до нови морфолинови производни за терапевтично използване в патологичен феномен, включващ тахикининовата система, като, но не само до тях, болка (l.Urban et al., TINS, 1994, 17,432-438; L. Seguin et al., Pain, 1995,61 325343; S.H. Buck, 1994, The Pain, 1995, 61, 325343; S.H.Buck 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), алергия и възпаление (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), стомашно-чревни разстройства (P.Holzer and
U.Holzer-Petzer-Pharmacol. Ther., 1997, 73., 173-217 and 219-263), респираторни разстройства ( J.Mizrahi et al., Pharmacology, 1982, 24, 39-50; C. Advenier et al., Eur.Respir. J., 1997, 10,19892-1906; C. Advenier and X.Emonds-Alt, Pulmonary, Pharmacol., 1996, 9, 329-333) разстройства на пикочната система (S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey, C.A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), неврологични разстройства и невропсихиатрични разстройства (С.A.Maggi et al., J.Autonomic Pharmacol., 1993, 73, 229-308).
Предшестващо състояние на техниката
Много изследвания са проведени в поеледните години върху тахикинини и техните рецептори. Тахикинините са разпределени както в централната нервна система, така и в периферната нервна система. Тахикининовите рецептори са признати и са класифицирани три типа: NR,, NK2 и NK3. Веществото Р (PS) е ендогенната лиганда на NKt рецепторите, неврокинин A (NKa) е тази на NK2 рецепторите и неврокинин В (NKg) е тази на NK3 рецепторите.
NKp NK2 и NK3 рецепторите са доказани в различни видове.
В обзор на C.A. Maggi et al (J.Autonomic описани съединения, които са активни тахики нинови рецептори.
Така международна заявка WO1996/023787 се отнася до съединения с формула (А)
Am—(CHJm—Т АГ| (А) в която по-специално А може да означава двувалентен радикал -О-СЦ-СН2-; Ат, т, Аг и Т имат различни стойности.
Патентна заявка ЕР-А-0 776 893 се отнася до съединения с формула
която по-специално D-Е може да означава двувалентен радикал -О-СН;-СН2-; L, G, Е, А, В, Rg и Rj, имат различни стойности.
Наситени хетероциклени съединения, които са антагонисти както на рецепторите на вещество Р, така и на рецепторите на неврокинин А, са описани в JP 11 043435А.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до нови съединения, които имат много силен афинитет и голяма селективност към човешки NK, рецептори на вещество Р, и които са антагонисти на тези рецептори.
Освен това, съединенията съгласно изобретението имат много добра бионаличност, когато се прилагат орално.
Тези съединения могат да се използват за получаване на лекарствени средства, които са полезни за лечение на всяка патология, в която се включват веществото Р и NK, рецепторите, по-специално за лечение на патологии на дихателната, стомашно-чревната, пикочната, имунната, сърдечно-съдовата и централната нервна система, както и за лечение на болка, мигрена, възпаления, гадене и повръщане и кожни болести.
Съгласно един аспект, предмет на изоб2 ретението са съединения с формула
в която Аг означава фенил, монозаместен или дизаместен с халогенен атом; (С,-С3) алкил;
RrXf _r ГРУП1 4
X означава група
R( означава хлорен атом, бромен атом, (С,-С3) алкил или трифлуорометил;
R2 означава (С^С^) алкил; (С3-С6) циклоалкил; група -CR4R5CONR6R7;
R3 означава група -CR4R5CONR6R7;
R4 и Rs означават един и същ остатък, избран от метил, етил, норм-пропил или нормбутил;
или алтернативно, R4 и R5 заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват (С3-С6) циклоалкил;
R6 и R7 независимо един от друг означават водород, (С(-С3) алкил;
или алтернативно R6 и R7 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват хетероциклен радикал, избран от азетидин-1ил, пиролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, молфолин-4-ил, тиомолфолин-4-ил или перхидроазепин-1 -ил;
както и възможни техни соли с неорганични или органични киселини, техни солвати и/или хидрати.
Съединенията с формула I включват както оптично чисти изомери, така и техни смеси във всяко съотношение.
Могат да се получат соли на съединенията с формула I. Тези соли включват както тези с неорганични или органични киселини, които позволяват подходящо разделяне или кристализация на съединенията с формула I, като пикринова киселина или оксалова киселина или оптично активна киселина, например бадемена или камфорсулфонова киселина, така и тези, които образуват фармацевтично приемливи соли като хидрохлорид, хидробромид, сулфат, хидрогенсулфат, дихидрогенсулфат, метансулфонат, метилсулфат, оксалат, малеат, фумарат, сукцинат, 2-нафталенсулфонат, глюконат, цитрат, изетионат, бензенсулфонат или пара-толуенсулфонат.
Халогенен атом озвачава хлорен, бромен, флуорен или йоден атом.
В настоящото изобретение алкиловата група е с права или разклонена верига.
Съгласно настоящото изобретение съединенията с формула I, в която Аг означава 3,4дихлорофенил, са предпочитани.
Съгласно настоящото изобретение предпочитаните съединения с формула I са тези, в 10 които заместителите R, означават хлорен атом, метил, етил, изопропил или трифлуорометил.
Съгласно настоящото изобретение предпочитаните съединения с формула I са тези, в които X означава група 15 /
Rj - , в която R^, означава (С]-С6) алкил или (С3-С6) циклоалкил.
Особено предпочитани съединения са те20 зи, в които R? означава циклопентил или циклохексил.
Съгласно настоящото изобретение предпочитаните съединения с формула I са тези, в които X означава група
R2 - N , в която Rj означава група
-CR4R5CONR6R7.
В този случай предпочитани съединения са тези, в които R4 и R5 всеки означава метил, или алтернативно, заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват циклохексил. По-специално, съединения, които са също предпочитани, са тези, в които R6 и R7 са еднакви и означават водород или метил.
Съгласно настоящото изобретение предпочитаните съединения с формула I са тези, в които X означава
R3-N група, в която R, означава гру· na-CR4R5COHR6R7.
В този случай, предпочитани съединения са тези, в които R4 и R$ всеки означава метил, 45 или алтернативно, заедно с въглеродния атом, към който са свързани образуват циклопропил или циклохексил. По-специално, съединения, които са също предпочитани, са тези, в които R6 и R7 са еднакви и означават водород или 50 метил.
Съгласно настоящото изобретение съединенията, които са предпочитани, са тези с формула
в която R’, означава хлорен атом, метил, 10 етил, изопропил или трифлуорометил, R’2 означава циклопенитл или циклохексил, както и техни соли с неорганични или органични киселини, техни солвати и/или хидрати.
Съгласно настоящото изобретение съе- 15 диненията, които са предпочитани, са тези с формула
в която R\ означава хлорен атом, метил, етил, изопропил или трифлуорометил, R’4 и R’s 25 означава всеки метил или алтернативно, заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват циклохексил, R’6 и R’7 са еднакви и означават водород или метил, както и техни соли с неорганични или органични кисели- зо ни и техни солвати и/или хидрати.
Съгласно настоящото изобретение съединенията, които са предпочитани, са тези с формула
в която R’, означава хлорен атом, метил, етил, изопропил или трифлуорометил, R’4 и R’s означава всеки метил или алтернативно, заедно с въглеродния атом, към който са свърза- 45 ни, образуват циклопропил или циклохексил, R’6 и R’7 са еднакви и означават водород или метил, както и техни соли с неорганични или органични киселини и техни солвати и/или хидрати. 50
Съгласно настоящото изобретение предпочитани съединения с тези с формула I, Г, I” и I’” в оптично чиста форма.
Следните съединения са особено предпочитани:
2-(2-(4-[циклохексил пиперазин-1 ил)етил]-2-_3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]морфолин, (-)-изомер,
2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4-(2-(3,5-дихлорофенил)ацетил]морфолин, (+)- изомер,
2-[2-(4-цикл охексил пиперазин-1 ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-[3,5бис(трифлуорометил)фенил]-ацетил]морфолин, (+)-изомер,
2-[2-[4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил)пиперидин-1ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4-(2(3,5-диметилфенил)ацетил]-морфолин, (-)изомер,
2-[2-[4-(1 -карбамоил-1-метилетил )пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4[2-(3,5-диетилфенил)ацетил]-морфолин, (-)изомер,
2-[2-[4-(1 -карбамоил циклохексил)пиперидин-1 -ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4[2-[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер,
2-(2-(4-( 1 -карбамоил- 1 -метил етил)пиперазин- 1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4-(2-(3,5-диметилфенил)ацетил]-морфолин, (-)-изомер,
2-(2-(4-( 1 -карбамоилциклохексил)пиперазин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]морфолин, (-)изомер,
2-(2-(4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил)пиперазин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4[2-(3,5-диетилфенил)ацетил]-морфолин, (-)изомер,
2-(2-(4-( 1 -Ν,Ν-диметилкарбамоил-1 метилетил )-пиперазин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диетилфенил)ацетил]морфолин, (-)-изомер,
2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1 ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4-(2-(3,5-диетилфенил)ацетил]морфолин, (-)-изомер,
2-(2-(4-( 1-карбамоилциклопропил)пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]-морфолин, (-)изомер,
2-(2-(4-(1 -карбамоил- 1 -метил етил)пиперазин- 1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-(2-[3,5-бис(трифлуорометил)-фе4 нил]ацетил]морфолин, (+)-изомер,
2-[2-[4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил)пиперидин-1-ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2(3,5-дихлорофенил)ацетил]-морфолин, (+)изомер,
2-[2-[4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил )пиперидин-1-ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер,
2- [2- [4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил)пиперазин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2(3,5-диизопропилфенил)-ацетил]морфолин,(-)изомер, както и техни соли, солвати и/или хидрати.
Съгласно друг аспект настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединения с формула I, техни соли и солвати и/или хидрати, при който
1а)съединение с формула _γί
Е—О—СН2СН2—χ^ΝΗ (П)
Аг в която Аг е дефиниран при съединенията с формула I и Е означава водород или Озащитна група, се обработва с функционално производно на киселина с формула
в която Rj е дефиниран при съединенията с формула I, като се получава съединение с формула
2а) в даден случай, когато Е означава защитна група, тя се отстранява чрез въздействие с киселина или основа, като се получава алкохол с формула
За) полученият алкохол в етап 1а) или в етап 2а) с формула (IV, Е=Н) взаимодейства със съединение с формула
Y-SO2-C1 (V) в която У означава група метил, фенил, толил или трифлуорометил, като се получава съединение с формула
4а) съединение с формула VI взаимодейства със съединение с формула
О (VH) в която X е дефиниран при съединенията с формула I;
5а) и в даден случай, полученото съединение се превръща в негови соли с неорганична или органична киселина.
Когато Е означава О-защитна група, тази група се избира от обичайните О-защитни групи, които са добре познати на специалистите от тази област, като например 2-тетрахидро-пиранил, бензоил или (С,-С4) алкилкарбонил.
В етап 1а), функционалното производно на киселината с формула III, което се използва, е самата киселина или алтернативно едно от нейните функционални производни, което взаимодейства с амини, например анхидрид, смесен анхидрид, киселинен хлорид или активиран естер като р-нитрофенилов естер.
Когато се използва самата киселина с формула III, методът се провежда в присъствие на свързващо средство, използвано в пептидната химия, като 1,3-дициклохексилкарбодиимид или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат в присъствие на основа като триетила мин или N,V-диизопропилетиламин, в инертен разтворител като дихлорометан или Ν,Ν-диметилформамид, при температура между 0°С и стайна температура.
Когато се използва киселинен хлорид, взаимодействието се провежда в инертен разтворител като дихлорометан или бензен, в присъствие на основа като триетиламин или N-диметилморфолин и при температура между -60°С и стайна температура.
Така полученото съединение с формула IV в даден случай се освобождава от защитната група в етап 2а) съгласно методи, които са добре известни на специалистите в тази област. Например, когато Е означава 2-тетрахидропиранилова група, защитната група се отцепва чрез киселинна хидролиза, като се използва солна киселина в разтворител като етер, метанол или смес от тези разтворители, или като се използва пиридиниев р-толуенсулфонат в разтворител като метанол, или алтернативно, като се използва Amberlyst® смола в разтворител като метанол. Взаимодействието се извършва при температура между стайна температура и температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник. Когато Е означава бензоилова група или (С -С,) алкилкарбонилна група, отцепването на защитната група се извършва чрез хидролиза в алкална среда, например алкалнометален хидроксид като натриев хидроксид, калиев хидроксид или литиев хидроксид, в инертен разтворител като вода, метанол, етанол, диоксан или смес от тези разтворители, при температура между 0°С и температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник.
В етап За), взаимодействието на алкохола с формула (IV, Е=Н), със сулфонилхлорид с формула (V) се провежда в присъствие на основа като триетиламин, пиридин, Ν,Ν-диизо-пропилетиламин или N-метилморфолин, в инертен разтворител като дихлорометан, бензен или толуен, при температура между -20°С и температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник.
Така полученото съединение с формула VI взаимодейства в етап 4а) със съединение с формула VII. Взаимодействието се извършва в инертен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил, метиленхлорид, толуен или изопропанол и в присъствие или отсъствие на основа. Когато се използва основа, тя се избира от органични основи като триетиламин,
Ν,Ν-диизопропилетиламин или N-метилморфолин и от алкалнометални карбонати или хидрогенкарбонати като калиев карбонат, натриев карбонат или натриев хидрогенкарбонат. В отсъствие на основа, взаимодействието се провежда, като се използва излишък от съединение с формула VII и в присъствие на алкалнометален йодид като калиев йодид или натриев йодид. Взаимодействието се извършва при температура между стайна температура и 100°С.
Съгласно един вариант на метода:
lb) се провежда както етап 1а) и в даден случай както етап 2 а);
2Ь) така полученото съединение с формула (IV, Е=Н) се окислява, като се получава съединение с формула
ЗЬ) съединението с формула VIII взаимодейства със съединение с формула VII както е посочено по-горе, в присъствие на киселина, и след това образуваната междинна иминиева сол се редуцира посредством редуциращо средство;
4Ь) и в даден случай, така полученото съединение се превръща в негова сол с неорганична или органична киселина.
Съгласно този вариант на метода, в етап 2Ь), алкохол с формула (IV, Е=Н) се подлага на окисление, като се получава алдехид с формула VIII. Окислението се провежда, като се използва, например оксалилхлорид, диметилслфоксид и триетиламин в разтворител като дихлорометан и при температура между -78°С и стайна температура.
В етап ЗЬ), съединението с формула VII взаимодейства с алдехид с формула VIII в присъствие на киселина като оцетна киселина, в инертен разтворител като метанол или дихлорометан, като in situ се образува междинен имин, който се редуцира химически, като се използва например натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид, или се редуцира каталитично, като се използва водород и катализатор като паладий върху въглен или ранейникел.
Съгласно друг вариант на метода:
1с) азотният атом на съединение с формула II се защитава с N-защитната група, като се получава съединение с формула
5с) N-защитната група на съединението с формула XXXVII се отстранява, като се получава съединение с формула
Е—О—СН2СН2—χ^Ν—Pr (XXXV)
Ar в която Аг е дефиниран при съединенията с формула I, Е означава водород или О-защитната група и Рг означава N-защитната гру- 1 θ па,
2с) в даден случай, когато Е означава защитна група, тя се отстранява чрез действие с киселина или основа, като се получава алкохол с формула 15
(ΧΧΧνίΠ)
6с) съединението с формула XXXVIII се обработва с функционално производно на киселина с формула но—сн2сн2
Аг
(Ш) (XXXV, Е-Н)
Зс) полученият алкохол в етап 1с) или 2с) с формула (XXXV, Е=Н) се обработва със съединение с формула
Υ - SO2 - Cl (V) в която Y означава метил, етил, толил или трифлуорометил, като се получава съеди- 3θ нение с формула в която R, е дефиниран при съединенията с формула I,
7с) и в даден случай, така полученото съединение се превръща в една от неговите соли с неорганична или органична киселина.
Когато Рг означава N-защитна група, тази група се избира между обичайните N-защитни групи, които са добре известни на специалистите като например трет-бутокси-карбонилна, бензиолксикарбонилна, тритилова или бензоилова група.
Накрая се получава съединението с формула I съгласно изобретението.
Аг
Така получените съединения с формула I се изолират под форма на свободна осноίχχχνπ ' 35 ва или под форма на сол съгласно обичайните техники.
4с) съединението с формула XXXVI взаимодейства със съединение с формула \_/н (W) в която X е дефиниран при съединенията с формула I, като се получава съединение с формула
Когато съединенията с формула I се получават като свободна основа, те се превръщат в сол чрез третиране с избраната кисели40 на в органичен разтворител. Обработването на свободната основа, разтворена например в етер като диетилов етер или в алкохол като 2-пропанол или в ацетон или в дихлорометан, или в етилацетат, с разтвор на избраната киселина в един от горните разтворители, води до получаване на съответната сол, която се изолира съгласно обичайните техники.
Така се получава например хидрохлорид, хидробромид, сулфат, хидрогенсулфат, ΟθίΧΥΠ) 5Q дихидрогенфосфат, метансулфонат, метилсулфат, оксалат, малеат, сукцинат, фумарат, 2-нафталенсулфонат, бензенсулфонат, р-толуенсул7 фонат или глюконат, цитрат или изетионат.
В края на реакцията съединенията с формула I могат да се изолират като една от техните соли, например хидрохлорид или оксалат; в този случай, ако е необходимо, свободна ос- 5 нова може да се получи чрез неутрализиране на тази сол в неорганична или органична основа като натриев хидроксид или триетиламин, или с алкалнометален карбонат или хидроген карбонат като натриев или калиев карбонат или хидрогенкарбонат.
Съединенията с формула II, в които Е означава водород или О-защитна група, се получават съгласно Схеми 1 и 2 по-долу, в които Рг, и Рг2 означават О-защитна група, както е дефинирана по-горе за Е, по-специално Ρη означава О-защитна група, която е хидролизуема в кисела среда, Рг2 означава О-защитна група, която е хидролизуема в основна среда.
Схема 1
(XXXIX)
Рг
(ХХХХ) bl
(Ю
(XI)
J
РггО—(ОДг—С—CH2-NH—С—CH2HaI
Аг (XIV)
ΡηΟ—(СНз)2
(XV: Е = Pri)
Схема 2
(XV: Е = Н,РгьРГ2) (Π: Е= Η,Ρτι,Ρτ^
В етап al на схема 1, синтез на цианохидрин с формула ХХХХ от алдехид с формула XXXIX се провежда по методи, добре известни на специалистите, както например е описано в Organic Syntheses; Wieley, New York, 1932; Collect., vol 1, p.336, или чрез адаптиране на този метод, като се използва действието на натриев метансулфат и калиев цианид във воден разтвор.
В етап bl, хидроксилната група на съединението ХХХХ се защитава съгласно методи, известни на специалистите.
Така полученото съединение с формула IX се обработва в етап cl със силна основа като литиев -диизопропиламид, калиев третбутоксид или натриев хидрид, като се получава карбанион, който взаимодейства със съединение с формула Hal-iCH/j-O-Prj, в която
Hal означава халоген, за предпочитане бром или хлор, като се получава съединението с формула X. Взаимодействието се провежда в инертен разтворител като етер (например тетрахидрофуран, диетилов етер или 1,2-диметоксиетан) или амид (например Ν,Ν-диметилформамид), или ароматен въглеводород (например толуен или ксилен) при температура между -70°С и +60°С.
Нитрилното производно с формула X се редуцира в етап dl, като се получава първичен амин с формула XI. Тази редукция може да се проведе чрез водород в присъствие на катализатор като ранейникел, в етанол в смес с амоняк, или чрез редуциращо средство като литиевоалуминиев хидрид, диизобутилалуминиев хидрид, боран в THF, в разтворител като толуен, хексан, петролев етер, ксилен или тетрахидрофуран. Взаимодействието се провежда при температура между 0°С и 70°С.
В етап el съединението с формула XI взаимодейства със съединение с формула На1CO-CF^-Hal, където Hal означава халоген, за предпочитане хлор или бром, в присъствие на основа като третичен амин (например триетиламин, N-метилморфолин или пиридин), като се получава съединението с формула XII. Взаимодействието се провежда в инертен разтворител като хлориран разтворител (например дихлорометан, дихлороетан или хлороформ), етер (например тетрахидрофуран или диоксан) или амид (например Ν,Ν-диметилформамид) при температура между -70°С и стайна температура.
О-защитната група Ρη се отстранява от съединението с формула XII в етап fl чрез киселинна хидролиза съгласно по-рано описани методи.
Алтернативно, О-защитната група Ρη се отстранява от съединението с формула XI в етап gl, чрез киселинна хидролиза и след това така полученото съединение с формула ХШ взаимодейства в етап hl със съединение с формула Hal-CO-CHj-Hal съгласно методите, описани в етап el.
Така полученото съединение с формула XIV се циклизира в присъствие на основа, като се получава съединението с формула XV. Когато се желае получаването на съединение с формула XV, в която Е означава защитна група Рг2, се използва основа като алкалнометален карбонат (например калиев карбонат) или алкалнометален хидрид (например натриев хидрид), или калиев трет-бутоксид, в инертен разтворител като ароматен въглеводород (например ксилен или толуен, или амид (например Ν,Ν-диметилформамид), или етер (например тетрахидрофуран), при температура между -30°С и температура на кипене на разтворителя под обратен хладник (етап И). Когато се желае получаването на съединение с формула XV, в която Е означава водород, се използва основа като алкалнометален хидроксид (например натриев хидроксид или калиев хидроксид), в концентриран воден разтвор в разтворител като алканол (например 2-пропанол), или амид (например Ν,Ν-диметилформамид), или смес от тези разтворители, при температура между стайна и температурата на разтворителя под обратен хладник (етап i 1).
В даден случай съединение с формула XV, в която Е означава О-защитна група, Ρη се получава в етап к1 съгласно методи, известни на специалистите в областта.
В етап а2 на схема 2 съединение с формула XV, в която Е означава водород или Озащитна група, получено съгласно схема 1, се редуцира. Редукцията се провежда с помощта на редуциращо средство като литиевоалминиев хидрид, диизобутилалуминиев хидрид, боран в THF, в инертен разтворител като тетрахидрофуран, диетилов етер, 1,2-диметоксиетан или толуен при температура между стайна и температура на разтворителя под обратен хладник. Така се получава очакваното съединение с формула II. По-специално, когато в съединение с формула XV Е означава бензоилова група, при редукцията се получава смес от съединение с формула II, в която Е = Н, и съединение с формула И, в което Е = бензоил. Тези съединения се разделят съгласно общоприети техники, например хроматография.
Съединенията с формула III са търговски достъпни или се получават съгласно известни методи.
Така например, съединенията с формула III се получаван съгласно схема 3 по-долу.
Етапи аЗ и ЬЗ от схема 3 се провеждат съгласно методите, описани в Т. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.
В етап сЗ естер с формула XIX се получава от киселина с формула XVIII съгласно методи, известни на специалистите от тази област.
Така полученият естер с формула XIX се редуцира в етап d3 до алкохол с формула XX съгласно методи, известни на специалистите в тази област.
Етапи еЗ и β се провеждат съгласно методи, описани в J. Med. Chem., 1973, 16, 684687.
Така получените фенилацетонитрилни производни с формула XXII се хидролизират до съединения с формула III съгласно методи, описани в J.Org.Chem., 1968, 33. 4288 или в ЕР-А-0 714 891.
Бромопроизводните с формула XVI са известни или се получават съгласно известни методи като тези, описани в J.Org.Chem., 1971, 36(1), 193-196, или в J. Am.Chem., Soc.,1941, 63, 3280-3282.
Съединенията с формула VII, в която X означава група ^2~в която Rj означа9 ва групата (С(-С6) алкил или (С,-^) циклоалкил, са търговски достъпни или могат да се получат по известни методи като тези, описани в J. Org. Chem., 1957, 22. 713 или J. Med. Chem., 1992, 35., 2688-2696.
Съединенията с формула VII, в която X означава група в която Rj означа» ва групата -CR4R5CONR6R7, се получават съгласно схема 4 по-долу.
Схема 4
«4 (VII)
В етап а4 на схема 4, съединение 1 взаи- 35 модейства с кетон с формула XXIII, в присъствие на 2-хидроксиизобутиронитрил съгласно метода, описан в Eur.J.Med. Chem., 19890. 25. 609-615.
Така полученото нитрилно производно с 40 формула XXIV се хидролизира в етап Ь4 съгласно методи, известни на специалистите от тази област, като се получава киселинно поризводно с формула XXV.
Киселината с формула XXV взаимодей- 45 ства в етап с4 с амин с формула XXIV съгласно обичайните методи на пептидно свързване, като се получава производно с формула XXVIII.
Алтернативно, в етап d4 нитрилното про- 50 изводно с формула XXIV се хидролизира съгласно известни методи, като се получава кар боксамидно производно с формула XXVII, от което в даден случай се отцепва защитната група в етап е 4, съгласно обичайните методи, като се получава съединение с формула VII, в която R6 = R7 = Н.
В етап f4 при взаимодействие на съединението с формула XXVII, в присъствие на силна основа, респективно, с (C^Cj) алкилхалогенид, или последователно с два (Q-Cj) алкилхалогенида, или с дихалогенид с формула Hal-R6-R7-Hal, съгласно обичайни методи на алкилиране, се получава съединение с формула XXVIII, в което, респективно, Ц. означава (С^С,) алкил и R, = Н, или R6 и R7 всеки независимо означава (С^С,) алкил, или R6 и R?, заедно с азотния атом, към който те са свързани, образуват хетероцикъл.
От така полученото съединение с фор мула XXVIII се отцепва защитната група в етап q4, съгласно известни методи, като се получава очакваното съединение с формула VII.
Съединението с формула VII, в което X означава група се по· лучават съгласно схема 5 по-долу.
Схема 5
(XXXI) (VII): R6 = R7 = H
В етап а5 От схема 5 при взаимодействие на съединение 2, в присъствие на силна осно35 ва като натриев хидрид или натриев амид, с, респективно, линеен (С,-С4) алкилхалогенид, или с дихалогенид с формула Hal(CHj)roHal, в която m = 2 до 5 и Hal означава халогенен атом, в инертен разтворител като Ν,Ν-диметилфор4Ω мамид или дихлорометан и при температура между 0°С и стайна температура, съгласно обичайни методи на алкилиране, се получава съединение с формула XXIX, в която, съответно, R, и R всеки означава линеен (С,-.) алкил, или заедно с въглеродния атом, към които те са свързани, образуват (С3-С6) циклоалкил.
Така полученото нитрилно производно с формула XXIX се хидролизира в етап Ь5 съгласно методи, известни на специалистите в тази област, като се получава карбоксамидно προ изводно с формула XXX. В даден случай, в етап с5, пиридиновият пръстен се хидрогенира в присъствие на катализатор като платинов оксид, съгласно известни методи, като се получава съединение с формула VII, в която 1^ hR7 = H.
В етап d5 алкилиране съгласно обичайни методи, описани по-горе, на съединение с формула XXX, с последваща редукция, чрез обичайно каталитично хидрогениране на така полученото съединение с формула XXXI, води до получаване на съединение с формула VII, в която R6 и/или R, Н.
Съединенията с формула VII, в която X —СН—CR4RjCONR6R7 означава | група, могат също да се получат съгласно схема 6 подолу.
аб
сб HNR^fy (XXVI)
(XXXIV)
В етап аб на схема 6, взаимодействието на съединение 3 с подходящо органолитиево или органомагнезиево производно като например метиллитиев, етилмагнезиев хлорид, пропилмагнезиев хлорид или пентан-1,5-ди(маг- 35 незиев хлорид), съгласно методите, описани в ЕР-А-0 625 509, води до алкохола с формула XXXII.
Така полученият алкохол с формула XXXII се окислява в етап Ь6 в киселината с формула XXXIII съгласно метод, описан в Helvetica Chimica Acta, 1972, 55(7), 2439.
Киселината с формула XXIII взаимодейства в етап сб с амин с формула XXVI съгласно обичайни методи на пептидното свързване, ^5 като се получава съединение с формула XXXIV.
От съединение с формула XXXIV се отцепва защитната група в етап d6 по известни методи, като се получава очакваното съединение с формула VII.
(XXXIII)
Съединение 3 се получава чрез взаимодействие на етилов изонипекотат с бензилбромид, в присъствие на основа, съгласно обичайни методи на алкилиране.
През време на всеки един от етапите на получаване на съединения с формула I или междинните съединения с формула II, III или VII, може да е необходимо и/или желателно да се защитят реактивоспособните или чувствителни функционални групи, като амино, хидрокси или карбоксигрупи, налични в която и да е от молекулите. Тази защита може да се извърши, като се използват обичайни защитни групи, като тези, описани в Protective Groups Chemistry, J.F.W. McOmie, ed. Plenum Press, 1973, в Protective Groups inb Organic Synthesis, T.W.Green et P,G.M.Wutts, Ed. John Wiley and Sons, 1991 или Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Отстраняването на защитната група може да се извърши при последващ подходящ етап, ка то се използват методи, известни на специалистите, които не засягат остатъка на съответната молекула.
Съединенията с формула IV във форма на чисти енантиомери или в рацемична форма са нови и част от изобретението.
Съединенията с формула IV, в която Е означава водород, са предпочитани.
Съединенията с формула IV се получават в етап 1а на метода съгласно изобретението.
Съединенията с формула VI във форма на чисти енантиомери или в рацемична форма са нови и част от изобретението.
Съединенията с формула VI се получават в етап За) на метода съгласно изобретението.
Съединенията с формула VIII във форма на чисти енантиомери или в рацемична форма са нови и част от изобретението.
Съединенията с формула VIII се получават в етап 2Ь) на метода съгласно изобретението.
Разделянето на рацемичните смеси на съединенията с формула I дава възможност да се изолират енантиомерите.
Предпочита се, обаче, разделянето на рацемичните смеси да се провежда от съединението с формула ((II): Е = Н), което е полезно за получаване на съединенията с формула I или алтернативно, от междинното съединение, което е полезно за получаване на съединението с формула II. По-специално, разделянето се провежда на рацемична смес на съединението
ОН
Рг2О—(СН2)2—С—CH2~NH2 (ΧΙΠ)
Аг
Когато разделянето се провежда върху междинните съединения с формула XIII или II (Е = Н), то може да се проведе съгласно известни методи чрез образуване на сол с, в даден случай, оптично активни киселини, например с (+)- или (-)- винена киселина или (+)или (-)-10-камфорсулфонова киселина. Диастереоизомерите след това се разделят чрез обичайните методи чрез кристализация или хроматография и след това, след освобождаване на основата, се получават оптично чистите енантиомери.
Съединенията с формула I по-горе включват също и тези, в които един или повече водородни или въглеродни атоми са заместени с техен радиоактивен изотоп, например тритиев или въглерод-14. Такива белязани съединения са полезни при научни изследвания на метаболизма или на фармакокинетики, в биохимични опити като рецепторни лиганди.
Съединенията съгласно изобретението са подложени на биохимични опити. Афинитетът на съединенията към тахикининови рецептори се оценява in vitro посредством няколко биохимични опити, използващи радиолиганди:
1) Свързването на [125I] BH-SP (вещество Р, маркирано с йод-125, като се използва реактивът на Bolton-Hunter) с NKj рецепторите на човешки лимфобластни клетки (D.G.Payan et al., J. Immunol., 1984, 133. 32603265).
2) Свързването на [,25I] His-NKA c човешки NK, клонирани рецептори, експресирани от CHO клетки (Y. Takeda et al., J.Neurochem., 1992, 59, 740-745).
3) Свързването на [l25I] His [MePhe7] NKg c NK3 рецептори на мозъчната кора на плъхове, мозъчната кора на морски свинчета и мозъчната кора на гербил, както и с човешки NK, клонирани рецептори, експресирани от СНО клетки (Buell e3t al., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
Опитите се извършват съгласно X. Emonds-Alt et al., (Eur. J.PharmacoL, 1993,250, 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Съединенията съгласно изобретението силно инхибират свързването на вещество Р с NK] рецепторите на човешки IM9 лимфобластни клетки. Константата на инхибиране Ki за рецептори от човешки лимфобластни клетки е в порядъка от 10·ηΜ.
Константите на инхибиране Ki за човешки NK2 клонирани рецептори са от порядъка от 10'* М и константите на инхибиране Ki за човешки NKj клонирани рецептори са по-големи от ΙΟ'7 М.
Съединенията с формула I са мощни и селективни антагонисти на вещество Р за човешки NK, рецептори.
Така, съединенията с формула I са оценени също in vivo на модели на животни.
В стриатума на морско свинче, локалното приложение на агонист, който е специфичен за NK, рецептори, например [Sar9,
Met(O2)H] вещество P, увеличава освобождаването на ацетилхолин. Това освобождаване се инхибира от орално или интраперитонеално приложение на съединенията съгласно настоящото изобретение. Този тест е адаптиран от метода, описан от R. Steinberg et al., J.Neurochemistry, 1995,65, 2543-2548.
Тези резултати показват, че съединенията с формула I, показват, че са активни орално, преминават кръвно-мозъчната бариера и че те са способни да блокират действието, специфично за NKj рецептори в централната нервна система.
Съединенията с формула I са изпитани в тест за бронхоконстрикция на морски свинчета, съгласно метода, описан от X. Emonds-Alt et al., European Journal of Pharmacology, 1993, 250, 403-413. Съединенията c формула I, приложени венозно, силно антагонизират бронхоконстрикцията, предизвикана от венозното приложение на септид на морско свинче при тези експериментални условия.
In vivo фармакологичната активност на съединенията с формула I е изпитана също в модел за хипотензия у кучета, съгласно метода, описан от X. Emonds-Alt et al., Eur. Journal of Pharmacol. 1993, 250, 403-413. Съединенията c формула I, приложени венозно, силно инхибират хипотензията, предизвикана от венозно приложение на [Sar9, Met(O2)n] вещество Р, в анестезирани кучета при тези експериментални условия.
Тези резултати показват, че съединенията с формула I блокират действието, специфично за RK( рецептори в периферната нервна система.
Съединенията от настоящото изобретение са, по-специално, активни принципи на фармацевтични състави, чиято токсичност е съвместима с тяхното използване като лекарствени средства.
Съединенията с формула I по-горе могат да се използват в дневни дози от 0,01 до 100 mg за килограм телесно тегло на бозайника, който трябва да се лекува, за предпочитане в дневни дози от 0,1 до 50 mg/kg. За хора дозата може за предпочитане да бъде в границите от 0,1 до 4000 mg за ден, повече за предпочитане от 0,5 до 1000 mg в зависимост от възрастта на лекувания индивид или от типа на лечение: профилактично или терапевтично.
За тяхното приложение като лекарстве ни средства, съединенията с формула I найобщо се прилагат в дозирани единици. Споменатите дозирани единици за предпочитане са преработени във фармацевтични състави, в които активният принцип е смесен с един или повече фармацевтични ексципиенти.
Така, съгласно друг от неговите аспекти настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави, съдържащи като активно вещество съединение с формула I или една от фармацевтично приемливите соли, солвати и/или хидрати на същото.
Във фармацевтичните състави от настоящото изобретение за орално, сублингвално, чрез инхалация, подкожно, мускулно, венозно, трансдермално, локално или ректално приложение активните принципи могат да бъдат приложени в единици готови форми за приложение, смесени с обичайни фармацевтични носители, на животни или човешки същества. Подходящите единици готови форми за приложение обхващат орални готови форми като таблети, желатинови капсули, прахове, гранули и орални разтвори или суспензии, сублингвални и букални форми за приложение, аерозоли, форми за топично приложение, импланти, подкожни, мускулни, венозни, назални или очни форми за приложение и форми за ректално приложение.
Когато твърд състав се приготвя във формата на таблети или желатинови капсули, към микронизирания или немикронизиран активен принцип се прибавя смес от фармацевтични ексципиенти, които могат да бъдат съставени от разредители, например лактоза, микрокристална целулоза, нишесте, дикалциев фосфат, свързващи средства като например поливинилпиролидон, хидроксипропилметилцелулоза, разпадащи средства като напречно омрежен поливинилпиролидон, напречно омрежена карбоксиметилцелулоза, средства за течливостта като силициев диоксид или талк и смазващи средства като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерилтрибехенат или натриев стеарил фумарат.
Към готовата форма могат да се прибавят също умокрящи средства или повърхностно активни вещества като натриев лаурилсулфат, полисорбат 80 или полоксамер 188.
Таблетите могат да се приготвят по различни техники: директно таблетиране, сухо гранулиране, мокро гранулиране, горещо стапяне.
Таблетите могат да бъдат голи или обвити в захар (например със захароза) или обвити с различни полимери или други подходящи вещества.
Таблетите могат да бъдат с бързо, отсрочено или контролирано освобождаване, чрез приготвяне на полимерни матрици или чрез използване на специфични филмообразуващи полимери.
Желатиновите капсули могат да бъдат твърди или меки и покрити с филм или другояче, така че да имат бърза, контролирана или забавена активност (например чрез ентерални форми).
Те могат да съдържат не само твърда готова форма, приготвена както по-горе за таблети, но също течни или полутечни готови форми.
Препарати във форма на сироп или еликсир могат да съдържат активния принцип заедно с подсладител, за предпочитане некалоричен подсладител, метилпарабен и пропилпарабен като консерванти, както и подобряващи вкуса средства и подходящ оцветител.
Воднодиспергиращите се прахове или гранули могат да съдържат активния принцип като смес с диспергиращи средства, умокрящи средства или суспендиращи средства като поливинил-пиролидон, както и с подсладители или подобряващи вкуса средства.
За ректално приложение се използват супозитории, които се приготвят със свързващи средства, които се топят при ректалната температура, например какаово масло или полиетиленгликоли.
Водни суспензии, изотонични солеви разтвори или стерилни разтвори за инжектиране, които съдържат фармакологично съвместими диспергиращи и/или солубилизиращи средства, например пропиленгликол, се използват за парентерално, назално или очно приложение.
Така, за да се приготви воден разтвор, който може да бъде инжектиран венозно, могат да се използват съразтворител като например алкохол като етанол или гликол като полиетилен-гликол или пропиленгликол, и хидрофилно повърхностно активно вещество като полисорбат 80 или полоксамер 188. За да се приготвят инжектиращи се маслени разтвори за мускулно приложение, активният принцип може да бъде разтворен с триглицерид или глицеролов естер.
За локално приложение могат да се използват също кремове, унгвенти, телове, очни капки и спрейове.
Пластири в многослойна или резервоарна форма, в които активното вещество може да бъде в алкохолен разтвор и спрейове, могат да се използват за трансдермално приложение.
Аерозол, съдържащ например сорбитан триолеат или олеинова киселина както и трихлорофлуорометан, дихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, фреонови заместители или всеки друг биологично съвместим газ-пропелант, се използват за прилагане чрез инхалация; система съдържаща активното вещество самостоятелно или комбинирано с ексципиент, в прахообразна форма, също може да се използва.
Активният принцип може да бъде също във формата на комплекс с циклодекстрин, например α-, β-, γ-циклодекстрин или 2-хидроксипропил-р-циклодекстрин.
Активният принцип може също да бъде преработен в готова форма като микрокапсули или микросфери, в даден случай с един или повече носители или добавки.
Между формите с контролирано освобождаване, които са полезни в случаите на хронично лечение, е възможно да се използват имплантати. Те могат да се приготвят във формата на маслена суспензия или във формата на суспензия от микросфери в изотонична среда.
Във всяка дозирана единица, активното вещество с формула I се намира в количества, подходящи за предвидените дневни дози. Най-общо, всяка дозирана единица е подходящо нагодена съгласно дозировката и типа на предвижданото приложение, например таблети, желатинови капсули и подобни, сашети, ампули, сиропи и подобни, или капки, така че дозираната единица да съдържа от 0,1 до 1000 mg от активното вещество, за предпочитане от 0,5 до 250 mg, което е необходимо да бъде прилогано 1 до 4 пъти дневно.
Въпреки, че тези дози са примери на средни положения, може да има специални случаи, в които да са подходящи по-високи или по-ниски дози и такива дози също са част от изобретението. Съгласно обичайната практика дозировката, която е подходяща за всеки пациент, се определя от лекаря съгласно начина на приложение и възрастта, теглото и отговора на пациента.
Съгласно друг от неговите аспекти настоящото изобретение се отнася до използването на съединения с формула I или една от фармацевтично приемливите соли, солвати и/или хидрати на същото, за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за лечение на всяка патология, в която участват вещество Р и човешки NKj рецептори.
Съгласно друг от неговите аспекти настоящото изобретение се отнася до използване на съединения с формула I или една от фармацевтично приемливите соли, солвати и/или хидрати на същото, за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за лечение на патологии на дихателната, стомашно-чревната, пикочната, имунната или сърдечно-съдовата система и централната нервна система, както и за болка, мигрена, възпаления, гадене и повръщане и кожни болести.
Например, но не само до тях, съединенията с формула I са полезни:
- като аналгетици, в частност при лечение на травматична болка като следоперативна болка; невралгия на брахиалния плексус; хронична болка като артритна болка причинена от остеоартрит, ревматоиден артрит или псориатичен артрит; невропатичнаг болка като постхерпесна невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферна невропатия, диабетна невропатия, невропатии, причинени от хемотерапия, невропатии свързани със спин, окципитална невралгия, геникулатна невралгия или глосо-фарингеална невралгия; илюзорна болка след ампутация; различни форми на главоболие като хронична или остра мигрена, темпоромандибуларна болка, болка на максиларния синус, лицев невралгизъм или одонталгия; болка, изпитвана от страдащи от рак; болка от висцерален произход; стомашно-чревна болка; болка, причинена от притискане на нерв, болка, причинена от интензивна спортна активност; дисменорея; менструална болка; болка, причинена от менингит или арахноидит; скелетно-мускулна болка; болка в долната част на гърба, причинена от спинална стеноза, дискова херния или ишиалгия; болка, изпитвана от страдащи от ангина; болка, причинена от анкилозиращ спондилит; болка, свързана с подагра; болка, свързана с изгаряния, цикатризация или пруриги нозна дерматоза; таламична болка;
- като противовъзпалителни средства, особено за лечение на възпаления при астма, инфлуенца, хроничен бронхит (в частност обструктивен хроничен бронхит и COPD (хронична обструктивна белодробна болест), кашлица, алергии, бронхоспазъм и ревматоиден артрит; възпалителни болести на стомашночревната система например болест на Crohn, улцерозен колит, панкреатит, гастрит, чревно възпаление, разстройства причинени от нестероидни противовъзпалителни средства, възпалителни и секреторни ефекти причинени от бактериални инфекции, например причинени от Clostridium difficile; възпалителни кожни болести, например херпес и екзема; възпалителни болести на пикочния мехур като цистит и незадържане на урината; очни възпаления като конюнктивит и витреоретинопатия; зъбни възпаления като гингивит и периодонтит;
- за лечение на алергични болести, особено на кожата, като уртикария, контактен дерматит, атопичен дерматит и респираторни заболявания като ринит;
- за лечение на болести на централната нервна система, в частност психози като шизофрения, мания и деменция; разстройство на познавателната способност като болест на Alzheiner, безпокойство, деменция, свързана със СПИН, диабетни невропатии; депресия; болест на Parkinson; зависимост от лекарства; злоупотреба с химически вещества; разстройства на съзнанието, разстройства на съня, разстройство на ежедневния ритъм; разстройство на настроението и епилепсия; синдром на Down; хорея на Huntington; соматични разстройства, свързани със стрес; невродегенеративни разстройства като болест на Pick или болест на Creutzfeldt-Jacob; разстройства, свързани с паника, фобия или стрес;
- за лечение на модификации на пермеабилитета на кръвно-мозъчната бариера през време на възпалителни и автоимунни процеси на централната нервна система, например през врема на свързани със СПИН инфекции;
- като мускулен релаксант и антиспазмодично средство;
- за лечение на остро или отложено и рецидивиращо гадене и повръщане например гадене и повръщане, предизвикано от средства, използвани в хемотерапията при случай на рак; при лъчева терапия през време на об лъчване на гръдния кош или корема при лечение на рак или карциноидоза; при поглъщане на отрова; при токсини причинени от метаболитни ил инфекциозни разстройства като гастрит или продуцирани през време на бактериална или вирусна стомашно-чревна инфекция; през време на бременност; през време на вестибуларни разстройства като болест на пътуването, световъртеж или болест на Meniere; при постоперативна болест; гадене и повръщане причинени от диализа или от простагландини; от стомашно-чревни обструкции; при намалена стомашно-чревна подвижност; при висцерална болка причинено от инфаркт на миокарда или перитонит; при мигрена; при болест на височината; при поглъщане на опиатни аналгетици като морфин; при гастроезофагеален рефлукс; при киселинно несмилане на храната или свръхконсумация на храна или питиета, при стомашна киселинност или акор, регургитация и пироза, например епизодична или нощна пироза или пироза причинена от храна и диспепсия;
- лечение на болести на стомашно-чревната система като синдром на раздразнени черва, стомашна и доуденална язва, язва на хранопровода, диария, хиперсекреции, лимфоми, гастрити, гастероезофагеален рефлукс, незадържане на фекалиите, болест на Hirschsprung и хранителни алергии;
- за лечение на кожни болести като псориазис, пуритус и изгаряния, в частност слънчево изгаряне;
- за лечение на болести на сърдечно-съдовата система като хипертензия, васкуларни аспекти на мигрената, едем, тромбоза, ангина пекторис, съдови спазми, болести на кръвообращението, причинени от разширение на съдовете, болест на Raynaud, фиброза, болести на колагена и атеросклероза;
- за лечение на дребноклетъчен рак на белия дроб; мозъчни тумори и аденокарциноми на урогениталната сфера;
- демиелинизираща болест като мултиплена склероза или амитрофна латерална склероза;
- за лечение на болести на имунната система, свързани с потискане или стимулиране на функциите на имуните клетки, например ревматоиден артрит, псориазис, болест на Crohn, диабет, лупус и реакции на отхвърляне след трансплантация;
- за лечение на разстройства на микцията, в частност полакиурия;
- за лечение на хистиоцитна ретикулоза например в лимфните тъкани;
- като анорексигенно средство;
- за лечение на емфизема; болест на Reiter; хемороиди;
- за лечение на очни болести като глаукома, очна хипертензия, миосиз и ексцесивна лакримална секреция;
- за лечение или предотвратяване на епилептичен припадък, черепна травма, травма на гръбначния мозък, мозъчни исхемични увреждания, причинени от съдова атака или оклузия;
- за лечение на разстройства на сърдечната скорост и сърдечния ритъм, в частност тези причинени от болка или стрес;
- за лечение на чувствителна кожа и за предотвратяване или борба с раздразнения на кожата или мукозни мембрани, пърхут, еритема и пруритус;
- за лечение на неврологични кожни разстройства като лишеи, пруриго, пуригинозна токсидермия и тежък пруритус от неврогенен произход;
- за лечение на язви и на всички болести, причинени от Helicobacter pylori или уреаза-позитивни грам-отрицателни бактерии;
- за лечение на болести, причинени от ангиогенеза или при които ангиогенезата е симптом;
- за лечение на очна или палпебрална алгия и/или очна или палпебрална дизестезия;
като антиперспирант.
Настоящото изобретение включва също метод за лечение на споменатите оплаквания с дози, посочени по-горе.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат също да съдържат други активни продукти, които са полезни за лечение на болестите или разстройствата, посочени по-горе, например бронходилататори, противокашлечни средства, антихистамини, противовъзпалителни средства, антиематични средства и хемотерапевтични средства.
Примери за изпълнение на изобретението
Следните абревиатури се използват в получаванията и примерите:
DMF: диметилформамид
DMSO: диметилсулфоксид
DCM: дихлорометан
THF: тетрахидрофуран етер: диетилов етер хлороводороден етер: наситен разтвор на солна киселина в диетилов етер
ВОР: бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат
т.т.: точка на топене
т.к.: точка на кипене силика Η: 60Н силикагел от Merck (Darmstadt).
Протонен ядрено-магнитен резонансен (Ή NMR) спектър се регистрира при 200 MHz в DMSO-d6, като се използва DMSO-d6 пика за свидетел. Химическото отместване δ се отчита в части за милион (ppm). Наблюдаваните сигнали се изразяват както следва: s = синглет, bs = широк синглет, t = триплет, q = квартет, m = мултиплет.
Получаване 1.1 и 1.2
2- [2-(бензоилокси)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-морфолин, (-)-изомер (получаване 1.1) и
2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)морфолин, (-)-изомер (получаване 1.2)
Получаване 1.1: (II)
Получаване 1.2: (II): Е = Н;
А) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-хидроксиацетонитрил
Смес от 70 g 3,4-дихлоробензалдехид, 90 g Na^SjOj в 300 ml вода се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до 0°С, на капки се прибавя разтвор на 52 g KCN в 100 ml вода, и сместа се разбърква, докато температурата се повиши до стайна. Реакционната смес се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 76 g от очаквания продукт, който се използва както е получен.
B) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(тетрахидропиран-2-илокси)-ацетонитрил
Разтвор на 76 g от съединението, получено в предходния етап, и 0,25 g р-толуенсулфонова киселина монохидрат в 300 ml DCM се охлажда до 0°С, на капки се прибавя разтвор на 39 g 3,4-дихидро-2Н-пиран в 50 ml DCM и сместа се разбърква, докато температурата се повиши до стайната. Реакционната смес се промива с наситен NaHCO3 разтвор, с вода, органичната фаза се суши над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 33 g от очаквания продукт след кристализация пир 0°С из пентан, т.т.61°С.
C) 40-(бензилокси)-2-(3,4-дихлорофенил)-2-(тетрахидрохиран-2-илокси)бутаннитрил
До - 60°С се охлажда 56 ml 2М разтвор на литиев лиизопропиламид в THF, на капки се прибавя разтвор на 32 g от съединението, получено в предходния етап в 50 ml THF и сместа се разбърква в продължение на 1 h при - 60°С. След това на капки се прибавя 25,4 g 2-бромоетилбензоат в 50 ml THF при - 60’С и сместа се разбърква, докато температурата се повиши до стайната. Реакционната смес се концентрира под вакуум. Остатъкът се екстрахира с естер, органичната фаза се промива с вода, с буферен разтвор pH = 4, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се със смес толуен/AcOEt (100/5;о/о). Получава се 34 g от очаквания продукт, който се използва както е получен.
D) 4-бензоилокси-2-(3,4-дихлорофенил)-2-(тетрахидрохиран-2-илокси)бутиламин
Сместа от 34 g от съединението, получено в предходния етап, 10 g ранейникел в 400 ml EtOH и 40 ml концентриран разтвор на воден амоняк се хидрогенира при стайна температура и при атмосферно налягане. Катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът след това се смесва с вода, екстрахира се с естер, органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатакът се хроматографхира върху Н силикагел, елуира се градиентна смес DCM/MeOH от 100/1; о/о) до (100/3 ;о/о). Получава се 16 g от очаквания продукт, който се използва както е получен.
E) 4-(бензоилокси)-2-(3,4-дихлорофенил )-2-хидроксибутиламин хидрохлорид
Наситен разтвор на НС1 газ в етер се прибавя при стайна температура, до pH = 1, към разтвор от 12 g от съединението, получено в предходния етап в 50 в МеОН и сместа се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква в DCM, образуваната утайка се суши и промива с етер.
Получава се 3,4 g от очаквания продукт след прекристализация из 2-пропанол, т.т. 200204°С.
F) 4-(бензилокси)-2-(3,4-дихлорофенил)-2-хидроксибутиламин, (-)-изомер
Разтвор на 56,2 g (18)-(+)-10-камфорсулфонова киселина в 600 ml 2-пропанол се нагрява под обратен хладник и след това наведнъж се прибавя разтвор на 78 g от съединението, получено в предходния етап, като свободна основа, в 600 ml 2-пропанол, и сместа се разбърква една нощ, като се оставя температурата да се повиши до стайната. Образуваните кристали се сушат, след това се промиват с 2-пропанол, след това с етер и се сушат под вакуум. Получава се 115 g сол с камфорсулфонова киселина. Така получената сол се прекристализира из 3000 ml 2-пропанол и се получава 100 g камфорсулфоновата сол след разбъркване една нощ при стайна температура, сушене, промиване и сушене на образуваните кристали. Така получената сол след това отново се прекристализира из 3000 ml EtOH, като след сушене, промиване и сушене на получените кристали се получава 32 g камфоросулфонатна сол.
a2°D = -17,3° (с=1; МеОН).
g от така получената сол се разбърква в 10%-ен NajCO, разтвор, екстрахира се с AcOEt, органичната фаза се промива с вода до неутрално pH, суши се над Ν^δΟ4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 17,72 g от очаквания продукт след сушене под вакуум при бОС, т.т. 101°С.
G) М-(2-хлороацетил)-4-(бензоилокси)2-(3,4-дихлорофенил)-2-хидроксибутиламин, (-)-изомер
Разтвор на 11,76 g от съединението, получено в предходния етап и 3,33 g триетиламин в 150 ml DCM се охлажда до 0°С, на капки се прибавя разтвор на 3,75 g хлороацетил хлорид и сместа се разбърква в продължение на 5 min. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, с разтвор на буфер pH = 2, с наситен разтвор на NaCl, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 14 g от очаквания продукт след кристализация из смес етер/изопентан, т.т. 72-74°С.
aD 20 = -28° (с = 1; МеОН).
H) 6-[2-(бензоилокси)етил]-6-(3,4-дихлорофенил )-морфолин-3-он, (-)-изомер
Разтвор на 13,5 g от съединението, получено в предходния етап в 400 ml THF се охлажда до -30°С, наведнъж се прибавя 7,02 g калиев трет.-бутоксид и сместа се разбърква в продължение на 20 min при -30°С. Реакционната смес се концентрира под вакуум на студено, остатъкът се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се промива с буферен разтвор при рН=2, с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 11,87 g от очаквания продукт след кристализация из смес етер/изопентан, т.т. 134-137°С.
aaD 20 = -4,9° (с = 1; МеОН).
I) 2-[2-(бензоилокси)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-морфолин, (-)-изомер (получаване 1.1) и 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)морфолин, (-)-изомер (получаване 1.2)
Разтвор на 19,5 g от съединението, получено в предходния етап в 100 ml THF се прибавя, при стайна температура и на капки, към 250 ml 1М разтвор на боран в THF и след това сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. След това на капки се прибавя 120 ml кипящ МеОН и нагряването под обратен хладник продължава 30 min. Реакционната смес се охлажда на ледена баня, прибавя се 50 ml етерен разтвор на НС1 и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква в 10%-ен N^CO3 разтвор, екстрахира се с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, суши се над N^SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се с градиентна смес DCM/MeOH от (100/3; о/о) до (100:5; о/о). Двете съединения се разделят:
- най-малко полярното: съединение на получаване 1.1, ш = 10,4 g, като масло, aD 20 = -17° (c = 0,5; MeOH).
- най-полярното: съединение на получаване 1.2, m = 5,3 g като масло, aD 20 = -20° (с = 0,5; МеОН).
Получаване 2.1
3.5- дихлорофенилоцетна киселина (III): R, = С1.
A) 3,5-дихлоробензилхлорид
Разтвор от 12,5 g тионилхлорид в 20 ml хлороформ се прибавя на капки, при стайна температура, към разтвор от 14,5 g 3,5-дихлоробензилов алкохол в 150 ml хлороформ, след което се нагрява при 40-50°С в продължение на 8 h и се разбърква при стайна температура една нощ. Сместа се концентрира под вакуум, като се получава 16 g от очакваното съединение, което се използва както е получено.
B) 3,5-дихлорофенилацетонитрил
Разтвор на 6,5 g калиев цианид в 50 mi вода се прибавя към разтвор от 16 g от съединението, получено в горния етап в 50 ml EtOH, и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Получената смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода и се суши над N^SO4, и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел Н, като се елуира със смес от хептан/толуен (50/50, о/о) и след това с толуен.
Получава се 7 g от очаквания продукт, който продукт се използва както е получен.
C) 3,5-дихлорофенилоцетна киселина
Разтвор от 8,4 g КОН в 10 ml вода се прибавя към разтвор от 7 g от съединението, получено в горния етап в 50 ml EtOH, след което се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и водната фаза се промива с етер, подкислява се до pH = 1 чрез прибавяне на концентрирана НС1 и се разбърква при стайна температура една нощ. Полученият кристален продукт се отцежда, промива се с вода и се суши под вакуум при 60°С.
Получава се 7 g от очакваното съединение, т.т. = 112-114°С.
Получаване 2.2
3.5- диетилфенилоцетна киселина (III): R, = СН2СН}
А) 3,5-диетилбромобензен
Смес от 20 g 4-бромо-2,6-диетиланилин, 160 ml оцетна киселина, 100 ml концентриран разтвор на НС1, 30 mi вода и 100 ml EtOH се охлажда до -5°С, на капки се прибавя разтвор на 6.6 g натриев нитрит в 25 ml вода и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min. Реакционната смес се излива в 170 ml 50%-на HjPO2, охладена до 0°С, и се разбърква в продължение на 2 h при 0°С, след това 48 h при стайна температура. Реакционната смес се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода, с 1N NaOH разтвор, с вода и се суши над N^SO4, и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се с циклохексан.
Получава се 18 g от очаквания продукт.
B) 3,5-диетилбензонитрил
Смес от 24,7 g от съединението, получено в горния етап, и 12 g меден цианид в 70 ml DMF се нагрява под обратен хладник в продължение на 15 h. След охлаждане до стайна температура реакционната смес се излива в 50 ml вода и се разбърква при стайна температура, като се образува смола. Сместа се охлажда на ледена баня, прибавя се 150 ml етилендиамин и тази смес се разбърква при стайна температура, в продължение на 2 h. Сместа се екстрахира с EtOAc, органичната фаза се промива с вода и се суши над N^SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира със смес циклохексан/EtOAc (95/5, о/о).
Получава се 12 g от очаквания продукт.
C) 3,5-диетилбензоена киселина
Разтвор от 22 g КОН в 15 ml вода се прибавя към разтвор на 12 g от съединението, получено в горния етап в 60 ml EtOAc, след което се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 h. Реакционната смес след това се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с вода, водната фаза се промива с етер и се подкислява до pH = 2 чрез прибавяне на концентрирана НС1, и получената утайка се отцежда, промива се с вода и се суши под вакуум.
Получава се 13 g от очакваното съединение.
D) Метилов 3,5-диетилбензоат
Смес от 13 g от съединението, получено в горния етап в 90 ml МеОН и 10 капки H2SO4 се нагрява под обратен хладник в продължение на 48 h. Реакционната смес се кон центрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода, неутрализира се чрез прибавяне на 10%ен разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с 10%-ен разтвор на NaHCO3, с вода и се суши над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум.
Получава се 12 g от очакваното съединение.
E) 3,5-диетилбензилов алкохол
Суспензия от 2,5 g литиевоалуминиев хидрид в 50 ml THF се охлажда до 0°С, на капки се прибавя разтвор от 12 g от съединението, получено в горния етап в 50 ml THF и сместа се разбърква в продължение на 30 min. Реакционната смес се хидролизира чрез прибавяне на 2,5 ml вода, 2,5 ml 4N NaOH и 7,5 ml вода. Минералните соли се филтрират и филтратът се концентрира под вакуум. Получава се 10,9 g от очакваното съединение, което се използва както е получено.
F) 3,5-диетилбензил метансулфонат
Разтвор на 8,4 g метансулфонилхлорид в 50 ml DCM се прибавя на капки при стайна температура към разтвор от 10,9 g от съединението, получено в горния етап и 7,4 g триетиламин в 100 ml DCM, и сместа се разбърква в продължение на 30 min. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода и се суши над NajSO4, и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 16 g от очаквания продукт, който се използва както е получен.
G) 3,5-диетилфенилацетонитрил
Разтвор от 5,15 g калиев цианид в 20 ml вода се прибавя към разтвор от 16 g от съединението, получено в горния етап в 100 ml DMF и сместа се нагрява при 80°С в продължение на 1 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода и се суши над Na^SO,,, и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с DCM. Получава се 3 g от очакваното съединение.
H) 3,5-диетилфенилоцетна киселина
Разтвор от 7,8 g КОН в 10 ml вода се прибавя към разтвор на 3 g от съединението, получено в горния етап в 50 ml EtOH, след което се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Тази смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода и водната фаза се промива с етер, подкислява се до pH = 1 чрез прибавяне на концентрирана НС1 и се разбърква при стайна температура една нощ. Полученият кристален продукт се отцежда, промива се с вода и се суши под вакуум. Получава се 2,5 g от очакваното съединение.
Ή NMR: δ (ppm): 1,1 (t, 6H), 2,4 (qd, 4H), 3,4 (s, 2H), 6,8 (m, 3H), 12,2 (bs, 1H).
Получаване 2.3
3,5-диизопропилоцетна киселина сн3 (III): R, = —СЙ
CH3
A) 4-бромо-2,6-диизопропиламин
Разтвор на 17,7 g 2,6-диизопропиламин в 50 ml МеОН и 10 ml оцетна киселина се охлажда на ледена баня, на капки се прибавя разтвор на 16 g бром в 50 ml оцетна киселина, като температурата се поддържа под 15°С и сместа се разбърква в продължение на 2 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етер, органичната фаза се промива няколко пъти с вода, суши се над NajSO4 и се изпарява под вакуум. Получава се 25 g от очаквания продукт.
B) Смес от 25 g от съединението, получено в предходния етап в 180 ml оцетна киселина, 120 ml вода и 35 ml концентриран разтвор на НС 1 се охлажда до 0°С, на капки се прибавя разтвор на 7,6 g натриев нитрит в 30 ml вода, като температурата се поддържа под 5°С и сместа се разбърква под -5°С. Реакционната смес се излива върху 75 ml 50%-на Н3РО2, охладена до 0°С и сместа се разбърква една нощ, като се оставя температурата да се възстанови до стайната. Реакционната смес се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се с циклохексан. Получава се 16,2 g от очаквания продукт.
C) 3,5-диизопропилбензонитрил
Смес от 16,2 g от съединението, получено в предходния етап и 6,95 g меден(П)цианид в 50 ml DMF се нагрява в продължение на 18 h под обратен хладник. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се излива в 150 ml вода и се разбърква в продъл жение на 30 min при стайна температура. Сместа се охлажда на ледена баня, прибавя се 150 ml етилендиамин и сместа се разбърква в продължение на 2 h при стайна температура. Сместа се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се със смес циклохексан/AcOEt (100/5; о/о). Получава се 5,5 g от очакваното съединение.
D) 3,5-диизопропилбензоена киселина
Разтвор на 6,7 g КОН в 10 ml вода се прибавя към разтвор на 5,5 g от съединението, получено в предходния етап в 50 ml EtOH и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода, водната фаза се промива с етер, водната фаза се подкислява до pH = 1 чрез прибавяне на концентрирана НС1, получената утайка се отцежда, промива се с вода и се суши. Получава се 5,4 g от очакваното съединение.
E) Етилов 3,5-диизопропилбензоат
Смес от 5,4 g от съединението, получено в предходния етап в 100 ml EtOH и 10 капки H2SO4 се нагрява под обратен хладник в продължение на 18 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода, неутрализира се чрез прибавяне на 10%ен NaHCO3 разтвор, екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 6 g от очакваното съединение.
F) 3,5-диизопропилбензилов алкохол
Разтвор на 6 g от съединението, получено в предходния етап в 50 ml THF се прибавя на капки при стайна температура към суспензия от 1 g литиевоалуминиев хидрид в 25 ml THF и сместа се разбърква в продължение на 30 min. Реакционната смес се хидролизира чрез прибавяне на 1 ml вода, 1 ml 4N NaOH и след това 3 ml вода. Минералните соли се филтрират и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се екстрахира с DCM органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се със смес циклохексан/AcOEt (100/5; о/о). Получава се 4 g от очакваното съединение.
G) 3,5 -диизопропилбензилметансулфо- нат
Разтвор на 2,88 g метансулфонилхлорид в 10 ml DCM се прибавя на капки при стайна температура към разтвор на 4,4 g от съединението, получено в предходния етап и 2,5 g триетиламин в 50 ml DCM и сместа се разбърква в продължение на 30 min. Реакционната смес се промива с вода, органичната фаза се суши върху NajSO4 и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Получава се 6,2 g от очаквания продукт.
H) 3,5-диизопропилацетонитрил
Разтвор на 1,8 g калиев цианид в 10 ml вода се прибавя към разтвор на 6,2 g от съединението, получено в предходния етап в 40 ml EtOH и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 3 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква във вода, екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2SO4 и разтворът се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се със смес циклохексан/ AcOEt (100/5; о/6). Получава се 2,2 g от очаквания продукт.
I) 3,5-диизопропилфенилоцетна киселина
Разтвор на 3,8 g КОН в 10 ml вода се прибавя към разтвор на 2,2 g от съединението, получено в предходния етап в 40 ml EtOH и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 5 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква във вода, водната фаза се промива с етер, водната фаза се подкислява до pH = 1 чрез прибавяне на концентрирана НС1, екстрахира се с DCM, органичната фаза се промива с вода, суши се над NajSO,, и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 2 g от очакваното съединение.
Получаване 3.1
2-(пиперидин-4-ил)изобутирамид хидрохлорид (VII), НС1: X е
CH-C(CH3)2-CONH2
А) 2-метил-2-(пиперидин-4-ил)пропионитрил
Смес от 3 g пиридин-4-илацетонитрил хидрохлорид в 50 ml DMF де охлажда до ОС, на части се прибавя 2,6 g 60%-ен натриев хидрид в масло и сместа се разбърква при стай на температура в продължение на 2 h. Реакционната смес се охлажда на ледена баня, на капки се прибавя 6 g метилйодид и сместа се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се излива върху смес вода/ лед и се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с наситен разтвор на NaCl, суши се над MgSO4 и се филтрира, и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел Н, като се елуира със смес DCM/MeOH (98/2, о/о). Получава се 2,39 g от очаквания продукт като масло, което кристализира.
B) 2-(пиридин-4-ил)изобутирамид хидрохлорид
Смес от 2,39 g от съединението, получено в горния етап и 10 ml концентриран разтвор на N2SO4 се нагрява при 100°С в продължение на 15 min. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, прибавя се 50 g лед, тази смес се алкализира до pH = 14 чрез прибавяне на концентриран разтвор на NaOH, минералните соли се филтрират, филтратът се екстрахира с EtOAc и след това с DCM, обединените органични фази се сушат над MgSO4 и се филтрират, и разтворителите се изпаряват при намалено налягане (т.т. = 134°С, основа). Полученият продукт се разтваря в ацетон и се подкислява до pH = 1 чрез прибавяне на хлороводороден етер, и образуваната утайка се отцежда.
Получава се 2,9 g от очаквания продукт.
C) 2-(пиперидин-4-ил)изобутирамид хидрохлорид
Смес от 2,9 g от съединението, получено в горния етап, 1 g PtO2 и 50 ml МеОН се хидрогенира в продължение на 3 дни при 6СРС под налягане от 60 bar. Катализаторът се филтрира през Celite® и се промива с МеОН, и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с ацетонитрил и образуваната утайка се отцежда и се промива с ацетонитрил и след с етер.
Получава се 2,9 g от очакваното съединение, т.т. > 260°С.
Получаване 3.2.
2-(пиперазин-1 -ил)изобутирамид дихидрохлорид (VII), 2НС1: X е
N-CiCHjij-CONHj
A) 2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-2-метилпропионитрил
Заедно се смесват 4,5 ml ацетон, 20 g сух MgSO4, 10 g Ν,Ν-диметилацетамид, 10 g 1-бензилпиперазин и 9,5 ml 2-хидроксиизобутиронитрил и се нагрява при 45°С в продължение на 48 h при енергично разбъркване. Реакционната смес се излива в лед и се разбърква в продължение на 30 min. Сместа се екстрахира с етер, органичната фаза се промива няколко пъти с вода и се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 13 g от очакваното съединение.
B) 2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)изобутирамид дихидрохлорид
Смес от 13 g от съединението, получено в горния етап и 130 ml 90%-ен разтвор на H2SO4 се нагряват бързо при 110°С в продължение на 30 min. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се излива върху лед и се алкализира до pH =10 чрез прибавяне на концентриран разтвор на NH4OH и образуваният кристален продукт се отцежда. Продуктът се разтваря в DCM, органичната фаза се суши над MgSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Продуктът се смесва с хлороводороден етер и образуваната утайка се отцежда.
Получава се 9,5 g от очакваното съединение.
C) 2-(пиперазин-1 -ил)изобутирамид дихидрохлорид
Смес от 1,3 g от съединението, получено в горния етап, и 0,18 g 10%-ен паладий върху въглен в 30 ml 95%-ен EtOH се хидрогенира една нощ при стайна температура и атмосферно налягане. Катализаторът се филтрира върху Celite® и филтратът се концентрира под вакуум. Получава се 0,6 g от очаквания продукт.
Получаване 3.3
-(пиперазин-1 -ил)циклохексанкарбоксамид дихидрохлорид (VII), 2НС1: X е
A) 1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)циклохексанкарбонитрил
Заедно се смесват 5,7 g циклохексанон, 20 g сух MgSO4, 10 g Ν,Ν-диметилацетамид, 10 g 1-бензилпиперазин и 9,5 ml 2-хидроксиизобутиронитрил и се нагряват при 45°С в продължение на 48 h при енергично разбъркване. Реакционната смес се излива върху лед и се разбърква в продължение на 30 min. Сместа се екстрахира с етер, органичната фаза се промива няколко пъти с вода и се суши над N^SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 15 g от очакваното съединение.
B) 1 -(4-бензилпиперазин-1 -ил)циклохексанкарбоксамид дихидрохлорид
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап В на получаване 3.2, като се излиза от 15 g от съединението, получено в горния етап, и 50 ml 90%-ен разтвор на H2SO4. Получава се 5,5 g от очакваното съединение.
C) 1 -(пиперазин-1 -ил)циклохексанкарбоксамид дихидрохлорид
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап С на получаване 3.2, като се излиза от 2,3 g от съединението, получено в горния етап, и 0,3 g 10%-ен паладий върху въглен в 30 ml 95%-ен етанол. Получава се 1,6 g от очакваното съединение.
Получаване 3.4 1Ч,М-диметил-2-(пиперазин-1 -ил)изобутирамид диформиат (VII), 2НСО2Н: X е >N-C(CH3)3-CON(CH3)2
A) М,14-диметил-2-(4-бензилпиперазин1 -ил)-изобутирамид
Към смес от 2,6 g от съединението, получено в етан В на получаване 3.2 (свободна основа) в 50 ml безводен THF, на части се прибавя 1,44 g 60%-ен натриев хидрид в масло. След това на капки се прибавя 1,3 ml метилйодид и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етер, органичната фаза се суши над MgSO4 и разтворителите се изпаряват под вакуум.
Получава се 1,8 g от очакваното съединение.
B) 14,М-диметил-2-(пиперазин-1 -ил)изобутирамид диформиат
Към разтвор на 1,8 g от съединението, получено в горния етап в 30 ml МеОН се прибавя 2 g амониев формиат и 0,5 g 5%-ен паладий върху въглен, и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Катализаторът се филтрира през Cellite® и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с EtOH и образуваната утайка се отцежда, промива се с EtOAc и се суши.
Получава се 1,2 g от очакваното съединение.
Получаване 3.5
1-(пиперидин-4-ил)циклохексанкарбоксамид хидрохлорид (VII), НС1: X е
A) 1 -(пиридин-4-ил)циклохексанкарбонитрил
Смес от 3 g пиридин-4-илацетонитрил хидрохлорид в 50 ml DMF се охлажда до 0°С, на части се прибавя 2,6 g 60%-ен натриев хидрид в масло и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h и 30 min. Реакционната смес се охлажда на ледена баня, на капки се прибавя 2,7 ml 1,5-дибромопентан и тази смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 h. Реакционната смес се излива върху наситен NH4C1 разтвор и се екстрахира с етер, органичната фаза се промива три пъти с вода и се суши над MgSO4, и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел Н, като се елуира с DCM и след това със смес DCM/МеОН (98/2, о/о). Получава се 2,5 g от очакваното съединение, т.т. = 79°С.
B) 1 -(пиридин-4-ил)циклохексанкарбоксамид хидрохлорид
Смес от 2,5 g от съединението, получено в горния етап, и 15 ml концентриран разтвор на H2SO4 се нагрява при 100°С в продължение на 15 min. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, излива се върху лед и се алкализира до pH = 14 чрез прибавяне на концентриран разтвор на NaOH, и образуваната утайка се отцежда, промива се с вода и се суши. Полученият продукт се разтваря в ацетон, подкислява се до pH = 1 чрез прибавяне на хлороводороден етер и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min, и образуваната утайка се отцежда. Получава се 3 g от очакваното съединение, т.т. = 224°С (разлагане).
С) 1 -(пиперидин-4-ил)циклохексанкарбоксамид хидрохлорид
Смес от 2,9 g от съединението, получено в горния етап, 0,5 g PtO2 и 50 ml МеОН се хидрогенира в продължение на 3 дни при 60°С и при налягане от 80 bar. Катализаторът се филтрира през Celite® и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с ацетонитрил и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h и образуваната утайка се отцежда. Получава се 2,7 g от очакваното съединение, т.т. = 235°С.
Получаване 3.6
1-(пиперидин-4-ил)циклопропанкарбоксамид хидрохлорид (VII), HCI X е —-сн conh2
A) 1 -(пиридин-4-ил)циклопропанкарбонитрил
Към смес от 2,5 g натриев амид в 80 ml DCM се прибавя 3,5 g пиридин-4-илацетонитрил, след което се прибавя 2,6 ml 1,2-дибромоетан и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с EtOAc, органичната фаза се промива с вода и се суши над Na2SO4 и разтворителите се изпаряват под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, като се елуира с DCM и след това със смес DCM/MeOH от (99/1, о/о) до (95/5, о/о).
Получава се 2,5 g от очаквания продукт.
B) 1 -(пиридин-4-ил)циклопропанкарбоксамид хидрохлорид
Смес от 2,5 g от съединението, получено в горния етап, и 20 ml 96%-ен разтвор на H2SO4 се нагрява бързо до 100°С и се разбърква в продължение на 1 h при 100°С. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се излива върху лед и се неутрализира до pH = 7 чрез прибавяне на 20%-ен разтвор на ΝΗ,ΟΗ и образуваната утайка се отцежда, промива се с вода и се суши. Утайката се разтваря в DCM, подкислява се до pH = 1 чрез прибавяне на хлороводороден етер и образуваната утайка се отцежда. Получава се 1,8 g от очакваното съединение.
С) 1 -(пиперидин-4-ил)циклопропанкарбоксамид хидрохлорид
Смес от 1,8 g от съединението, получено в горния етап, и 0,6 g PtO2 в 50 ml МеОН се хидрогенира в продължение на 15 h при 80°С и при налягане от 100 bar. Катализаторът се филтрира през Celite®, филтратът се концентрира под вакуум до обем 5 ml и се прибавя ацетонитрил, докато настъпи кристализация. Получава се 1,7 g от очакваното съединение след отцеждане и след това сушене.
Получаване 3.7
НН-диметил-2-(пиперидин-4-ил)изобутирамид хидрохлорид (VII), HCI: X е ^CH-C(CH3)2-CON(CH3)2
A) Етилов 1-бензилпиперидин-4-карбоксилат
Към смес от 25 g етилов изонипекотат и 25 g К2СО3 в 125 ml DMF, на капки се прибавя 30 g бензилбромид, като температурата на реакционната смес се поддържа между 25 и 30°С, и получената смес след това се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес се излива в 1 1 ледено охладена вода и се екстрахира двукратно с етер, органичната фаза се промива с вода и се суши над MgSO4, и разтворителят се изпарява под вакуум. Полученото като остатък масло се дестилира под намалено налягане. Получава се 19,2 g от очакваното съединение, т. к. = 120122°С при 2,7 Ра.
B) 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)пропан2-ол
Разтвор от 24,73 g от съединението, получено в горния етап в 100 ml бензен се прибавя на капки, като температурата на реакционната среда се поддържа между 25 и 30°С, към 200 ml 1,5 М разтвор на метиллитий, като комплекс с литиев бромид, в етер, под атмосфера от аргон, след което се нагрява под обратен хладник в продължение на 48 h. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и след това се излива в 400 ml наситен
NH4C1 разтвор във вода, който предварително е охладен на ледена баня. Сместа се екстрахира 3 пъти с етер, обединените органични фази се сушат над MgSO4 и разтворителят се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в 100 ml ацетон, охлажда се до 10°С и се подкислява до pH = 1, чрез прибавяне на хлороводороден етер, и образуваната утайка се отцежда и се промива със смес ацетон/вода (50/50, о/о). Получава се 24,5 g от очакваното съединение под форма на хидрохлорид, т.т. = 204°С. За да се освободи основата, хидрохлоридът се смесва с концентриран разтвор на NaOH, екстрахира се с етер и се суши над MgSO4, и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 21 g от очакваното съединение, т.т. = 66°С.
C) 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-метилпропионова киселина
Смес от 5,98 g 95%-на сярна киселина и 4,42 g димяща сярна киселина, съдържаща 30% SO3 се охлажда до 3°С и на капки се прибавя разтвор на 2 g от съединението, получено в горния етап в 1,55 g 100%-на мравчена киселина, като температурата се поддържа под 10°С. Сместа се разбърква в продължение на 2 h при 3-5°С и се оставя да се върне до стайна температура и се оставя една нощ при стайна температура. Реакционната смес се излива върху лед, pH стойността се довежда до 6,5 чрез прибавяне на концентриран разтвор на NaOH и чрез прибавяне на концентриран разтвор на NH4OH и се екстрахира три пъти с DCM, обединените органични фази се сушат над MgSO4 и разтворителят се концентрира под вакуум. Остатъкът се смесва с ацетон и утайката се отцежда. Получава се 1,22 g от очакваното съединение, т.т. = 195°С.
D) Ν,Ν-ΛΗΜβτΗΠ-2-( 1 -бензилпиперидин-
4-ил)-изобутирамид хидрохлорид
Смес от 1,2 g от съединението, получено в горния етап, 0,8 ml триетиламин, 2,8 ml 2М разтвор на диметиламин в THF и 2,5 g BOP в 20 ml DCM се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква в етер, органичната фаза се промива с вода, с 1N разтвор на NaOH, с наситен разтвор на NaCl и се суши над MgSO4 и разтворителят се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху силикагел Н, като се елуира с DCM и след това с градиент на смес
DCM/MeOH от (99/1, о/о) до (95/5, о/о). Полученият продукт се разтваря в ацетон и се подкислява до pH = 1, чрез прибавяне на хлороводороден етер, и образуваната утайка се отцежда и се суши. Получава се 0,8 g от очаквания продукт, т.т. = 229°С.
Е) Ν,Ν-ΛΗΜβτΗΗ-2-(πΗπβρΗΛΗΗ-4ил)изобутирамид хидрохлорид
Смес от 0,8 g от съединението, получено в горния етап, и 0,2 g 10%-ен паладий върху въглен в 20 ml МеОН се хидрогенира една нощ при атмосферно налягане и при стайна температура. Катализаторът се филтрира през Celite® и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетонитрил, прибавя се етер и образуваната утайка се отцежда и се суши. Получава се 0,51 g от очакваното съединение, т.т. = 258°С.
Получаване 3.8
2-метил-1 -(морфолин-4-ил)-2-(пиперидин-4-ил)-пропан-1-он хидрохлорид (VII), НС1: X е
A) 2-( 1 -бензилпиперидин-4-ил)-2-метил-1 -(морфолин-4-ил)пропан-1 -он хидрохлорид
Смес от 1 g от съединението съгласно етап С на получаване 3.6 и 1,2 ml тионилхлорид в 20 ml 1,2-дихлороетан се нагрява при 80°С в продължение на 3 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, така полученият киселинен хлорид се разтваря в 20 ml DCM, този разтвор се прибавя към смес от 0,7 g морфолин и 1,6 ml триетиламин в 20 ml DCM, предварително охладен до 0°С, и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 h. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с 1 N NaOH разтвор, с вода и се суши над MgSO4, и разтворителят се изпарява под вакуум. Полученият продукт се разтваря в ацетон и се подкислява до pH = 1 чрез прибавяне на хлороводороден етер, и получената утайка се отцежда и се суши. Получава се 0,7 g от очаквания продукт.
B) 2-метил-1 -(морфолин-4-ил)-2-(пипе28 ридин-4-ил)-пропан-1 -он хидрохлорид
Смес от 0,7 g от съединението, получено в горния етап, 0,7 g амониев формиат и 0,2 g 10%-ен паладий върху въглен в 10 ml МеОН се разбърква при стайна температура в продължение на 4 h. Катализаторът се филтрира през Celite® и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в ацетонитрил, прибавя се етер и получената утайка се отцежда и се суши. Получава се 0,46 g от очакваното съединение, т.т. = 225°С.
Пример 1.
2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1 ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]морфолин дихидрохлорид монохидрат, (-)-изомер
A) 2-[2-(бензоилокси)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]морфолин, един изомер
Смес от съединението, получено в получаване 1.1, 1,48 g триетиламин и 0,96 g 3,5диметилфенилоцетна киселина в 40 ml DCM се охлажда на ледена баня, прибавя се 2,85 g BOP и сместа се разбърква в продължение на 3 h, като се оставя температурата да се върне до стайната. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, с 10%-ен разтвор на Na^COj, с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над N^SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се със смес DCM/MeOH (100/0,5; о/о). Получава се 2,4 g от очаквания продукт под форма на масло.
B) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-хидроксиетил )-4-(2-(3,5-диметил фенил )ацетил]морфолин, един изомер
Смес от 2,4 g от съединението, получено в предходния етап, и 1,7 ml 30%-ен воден разтвор на NaOH в 30 ml МеОН, се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква във вода, екстрахира се с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получава се 1,92 g от очаквания про дукт под форма на масло.
C) 2-(3,4-дихлорофенил-2-[2-(метансулфонилокси)-етил]-4-[2-(3,5-диметил фенил )ацетил]морфолин, един изомер
Разтвор на 1,92 g от съединението, получено в предходния етап, и 0,94 ml триетиламин в 30 ml DCM се охлажда на ледена баня и на капки се прибавя разтвор на 0,57 g метансулфонилхлорид в 10 ml DCM и сместа се разбърква в продължение на 5 min. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се разбърква във вода, екстрахира се с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na,SO4 и разтворителят се изпарява род вакуум. Получава се 2,22 g от очаквания продукт под форма на масло.
D) 2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1 ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]молфолин дихидрохлорид, монохидрат, (-)-изомер
Смес от 1,1 g от съединението, получено в предходния етап, 0,56 g 1-циклохексилпиперазин и 0,61 g К2СО, в 2 ml DMF се нагрява при 80°С в продължение на 3 h. След охлаждане до стайна температура, към реакционната смес се прибавя ледено студена вода, сместа се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се със смес DCM/MeOH (100/3; о/о). Полученият продукт се разтваря в DCM, прибавя се хлороводороден етер до pH = 1 и сместа се концентрира под вакуум. Получава се 0,51 g от екстрахирания продукт след концентриране в смес DCM/пентан.
<xD 20 = -28,7° (с=1; МеОН).
Ή NMR: δ (ppm): 0,7-2,45 (m, 18H), 2,5-
4,65 (m, 19H), 6,4-7,8 (m, 6H), 11,8 (s, 2H).
Пример 2.
2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-дихлорофенил)ацетил]морфолин дихидрохлорид, хемихидрат, (+)-изомер
А) 2- [2-(бензоилокси)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-дихлорофенил)аце29 тил]морфолин, един изомер
Съединението се получава съгласно процедурата, описана в етап А на пример 1 от 1,92 g от съединението, получено в получаване 1.1, 1,27 g триетиламин, 1,04. gЗ,5-диxлopoφeнилоцетна киселина, 35 ml DCM и 2,46 g BOP. Получава се 2,2 g от очаквания продукт под форма на масло.
B) 2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-дихлорофенил)-ацетил]-2-(2-хидроксиетил)морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап В на пример 1 от
2,2 g от съединението, получено в предходния етап, 1,5 ml 30%-ен разтвор на NaOH и 30 ml МеОН. Получава се 1,8 g от очаквания продукт под форма на масло.
C) 2-(3,4-дихлорофенил )-4-(2-(3,5-дихлорофенил)-ацетил]-2-[2-(метансулфонилокси)етил]морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап С на пример 1 от
1,8 g от съединението, получено в предходния етап, 0,59 g триетиламин, 30 ml DCM и 0,49 g метансулфонилхлорид в 10 ml DCM. Получава се 2 g от очаквания продукт под форма на масло.
D) 2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1 ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-дихлорофенил)ацетил]молфолин дихидрохлорид, хемихидрат, (+)-изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап D на пример 1 от 1 g от съединението, получено в предходния етап, 0,45 g 1-циклохексилпиперазин, 0,51 g К2СО3 и 2 ml DMF. Получава се 0,54 g от очаквания продукт.
aD 20 = +1,2° (с=1; МеОН).
Ή NMR: δ (ppm): 0,8-2,5 (m, 12H), 2,55-
4,4 (m, 19H), 7,0-8,0 (m, 6H), 11,6 (s, 2H).
Пример 3.
2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5бис(трифлуорометил)фенил]ацетил]-морфолин дихидрохлорид, хемихидрат, (+)-изомер
А) 2-[2-(бензоилокси)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4- [2- [3,5-бис(трифлуорометил)фенил]ацетил]морфолин, един изомер
Съединението се получава съгласно процедурата, описана в етап А на пример 1 от 2,23 g от съединението, получено в получаване 1.1, 1,48 g триетиламин, 1,59 g 3,5бис(трифлуоро-метил)фенилоцетна киселина, 40 ml DCM и 2,85 g BOP. Получава се 2,4 g от очаквания продукт под форма на масло.
B) 2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-[3,5бис(трифлуорометил)фенил]ацетил]-2-(2-хидроксиетил)морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап В на пример 1 от
2,4 g от съединението, получено в предходния етап, 1,4 ml 30%-ен разтвор на NaOH и 30 ml МеОН. Получава се 2 g от очаквания продукт под форма на масло.
C) 2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-[3,5бис(трифлуорометил)фенил]ацетил]-2-[2-(метансулфонилокси)етил]морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап С на пример 1 от 2 g от съединението, получено в предходния етап, 0,57 g триетиламин, 30 ml DCM и 0,47 g метансулфонилхлорид в 10 ml DCM. Получава се 2,29 g от очаквания продукт под форма на масло.
D) 2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1 ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-[3,5бис(трифлуорометил)фенил]-ацетил]молфолин дихидрохлорид, хемихидрат, (+)-изомер
Смес от 1 g от съединението, получено в предходния етап, 0,29 g 1-циклохексилпиперазин, 0,71 g KjCO3 в 3 ml DMF се нагрява при 80-100°С в продължение на 2 h. След охлаждане до стайна температура, реакционната смес се излива във вода, екстрахира се с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, суши не над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се с градиентна смес DCM/MeOH от (100/2; о/о) до (100/ 5; о/о). Полученият продукт се разтваря в DCM, прибавя се хлороводороден етер до pH = 1 и сместа се концентрира под вакуум. Получава се 0,6 g от очаквания продукт след концентриране в смес DCM/пентан.
aD 20 = +23,4° (с=0,5; МеОН).
Ή NMR: δ (ppm): 0,8-2,6 (m, 12H), 2,6-
4,3 (m, 19H), 7,1-8,0 (m, 6H), 11,8 (m, 2H).
Пример 4.
2-(2-(4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил)пи перидин-1-ил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2(3,5-диметилфенил)ацетил]морфолин хидрохлорид, сескихидрат, (-)-изомер
Ή NMR: 5 (ppm): 0,8-1,2 (se, 6H), 1,22,0 (m, 6H), 2,0-4,8 (m, 21H), 6,6-8,8 (m, 8H),
10,2 (se, 1H).
Пример 5.
2-[2-[4-( 1 -карбамоил-1 -метил етил)пиперидин-1 -ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2[3,5-диетилфенил)ацетил]-морфолин, хидрохлорид, хемихидрат, (-)-изомер
A) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(формилметил)-4-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]морфо- 10 лин, един изомер
Разтвор на 0,63 ml оксалилхлорид с 20 ml DCM се охлажда до -60°С под атмосфера от азот, на капки се прибавят разтвор на 1,3 g DMSO в 20 ml DCM, и след това разтвор на 15
2,55 g от съединението, получено в етап В на пример 1 и 1,48 ml DMSO в 20 ml DCM. Сместа се разбърква в продължение на 30 min при -60°С, оставя се температурата да се повиши до -50°С, прибавя се 5,2 ml триетиламин и 20 сместа се разбърква, като температурата се оставя да достигне стайната. Реакционната смес се промива с 2N НС1 разтвор, с вода, с наситен разтвор на NaHCO3, с вода, органичната фаза се суши над MgSO4 и разтворителят се 25 изпарява под вакуум. Получава се 2,38 g от очакваното съединение.
B) 2-[2-[4-(1-карбамоил-1-метилетил)пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диметилфенил)ацетил]-морфо- 30 лин хидрохлорид, сескихидрат, (-)-изомер
При стайна температура и под атмосфера от азот, 0,26 g от съединението, получено в получаване 3.1 (свободна основа) и след това 0,74 g натриев триацетоксиборохидрид и 8 кап- 35 ки оцетна киселина се прибавят към разтвор на 0,64 g от съединението, получено в предходния етап в 30 ml DCM и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Реакционната смес се алкализира до pH = 8 чрез при- 40 бавяне на наситен разтвор на NaHCO3 екстрахира се с DCM, органичната фаза се промива три пъти с вода, суши се над MgSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се 45 с градиентна смес от DCM/MeOH от (100/1; о/ о) до (100/5; о/о). Полученият продукт се разтваря в DCM, прибавя се хлороводороден етер до pH = 1, образуваната утайка се отцежда и се суши. Получава се 0,631 g от очаквания 50 продукт.
ао 20 = -23,8° (с = 0,5; МеОН)
A) 2-[2-(бензилокси)етил )-2-(3,4-дихлорофенил)-4- [2-(3,5-диетилфенил)ацетил]морфолин, един изомер
Разтвор на 2,27 g от съединението, получено в получаване 1.1 в 25 ml DCM се охлажда до 0°С, прибавят се 1,15 g от съединението, получено в получаване 2.2,0,72 g триетиламин и след това 3,17 g BOP и сместа се разбърква в продължение на 1 h. Реакционната смес се екстрахира с DCM, органичната фаза се промива с вода, с буферен разтвор рН=2, с вода, с 10%-ен разтвора на N^CO3, с вода, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се с DCM и след това със смес DCM/MeOH (100/1; о/о). Получава се 3,1 g от очакваното съединение.
B) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-4-[2-(3,5-диетил фенил )ацетил]морфолин, един изомер
Смес от 3,1 g от съединението, получено в предходния етап и 1,5 ml 30%-ен воден разтвор на NaOH се разбърква в продължение на 1 h при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира със смес AcOEt етер (50/50; о/о), органичната фаза се промива трикратно с вода, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се с DCM и след това със смес DCM/MeOH (100/2; о/о). Получава се 2 g от очакваното съединение.
C) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(формилметил)-4-[2-(3,5-диетил фенил )ацетил]морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап А на пример 4 от 0,67 g оксалилхлорид в 20 ml DCM, 1,0 g DMSO в 10 ml DCM, 2,0 g от съединението, получено в предходния етап и 1,44 g DMSO в 20 ml DCM и 2,9 g триетиламин. Получава се 1,95 g от очаквания продукт.
D) 2-[2-[4-(1-карбамоил-1-метилетил)пиперлидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диетилфенил)ацетил]-морфолин, хидрохлорид, хемихидрат, (-)-изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап В на пример 4 от 0,58 g, от съединението, получено в предходния етап в 50 ml DCM, 0,23 g от съединението, получено в получаване 3.1 (свободна основа), 0,58 g натриев триацетоксиборохидрид и 8 капки оцетна киселина. Получава се 0,4g от очакваното съединение.
aD 20 = -23,4° (с = 0,5; МеОН)
Ή NMR: δ (ppm): 0,6-1,8 (m, 18H), 1,8-
4,8 (m, 19H), 6,4-8,0 (m, 8H), 9,8-10,2 (se, 1H).
Пример 6.
2-[2-[4-( 1 -карбамоилциклохексил)пиперидин-1 -ил)етил]-2-(3,4-дихлорофенил-4-[2[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]ацетил]морфолин, хидрохлорид, (+)-изомер
А) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(формилме· тил)-4-[2-[3,5-бис(трифлуорометил)фенил]ацетил]морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап А на пример 4 от 0,62 ml оксалилхлорид в 15 ml DCM, 1,26 ml DMSO в 15 ml DCM, 3,15 g от съединението получено в етап В пример 3 и 1,81 ml DMSO в 15 ml DCM и 5,12 ml триетиламин. Получава се 3,13 g от очакваното съединение.
В) 2-[2-[4-(1-карбамоилциклохексил)пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-[3,5-бис(трифлурометил)-фенил]ацетил]морфолин, хидрохлорид, (+)-изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап В на пример 4 от 0,5 g от съединението от предходния етап в 20 ml DCM, 0,198 g от съединението, получено в получаване 3.5 (свободна основа), 0,46 g натриев триацетоксиборохидрид и 7 капки оцетна киселина. Получава се 0,467 g от очаквания продукт.
aD 20 = + 28.8° (с = 0,5; МеОН)
Ή NMR: δ (ppm): 0,6-1,9 (m, 12H), 1,9-
4,5 (m, 18H), 6,8-8,2 (m, 8H), 9,8-10,4 (2s, 2H).
Чрез провегдане на метод съгласно описаните в предходните примери процедури се получават съединения съгласно изобретението, посочени в таблица I по-долу.
Таблица I
При мер X Ri Сол, хидрат NMR aD 20 (c=0,5;MeOH)
7(a) HjCcHj HjNCO-C-N— CH3 2HCh MH2O NMR 27°C
8(b) 0 HjNCO N - -CH3 2HCI, 1II2O NMR -24,66
9(0 № h2ncc>-c-n- -CH2CHj 2ПС1. 0,75H2O NMR -24,2°
Ю (d) NCO-C -N - H3C^ \ -CHaCHj 2HCI, 0,5ITaO NMR -23,6°
li (0 c>< -C.H2CHj 2HC1, 0,5H2O NMR -25,2° (0=0,25)
12(f) V m2nco ch— \ -CH< HC1, 2HZO NMR -24,4“
13 (g) ВД ch, H.MCO-C -N— CFj 2HCI, 2H.»O NMR ' +27,6°C |
(a) Това съединение се получава съглас- но процедурата, описана в етап В на пример 4 от съединение, получено в етап А на пример 4, и от съединението, получено в получаване
3.2 във форма на свободна основа. 5 (b) Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап В на пример 4 от съединение, получено в етап А на пример 4 и от съединението, получено в получаване 3.3 във форма на свободна основа. 10 (c) Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап D на пример 5 от съединение, получено в етап С на пример 5 и от съединението, получено в получаване 3.2 във форма на свободна основа. 15 (d) Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап D на пример 5 от съединение, получено в етап С на пример 5 и от съединението, получено в получаване 3.4 във форма на свободна основа. 20 (e) Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап D на пример 5 от съединение, получено в етап С на пример 5 и от 1-циклохексилпиперазин.
(f) Това съединение се получава съглас- 25 но процедурата, описана в етап В на пример 4 от съединение, получено в етап А на пример 4 и от съединението, получено в получаване 3.6 във форма на свободна основа.
(g) Това съединение се получава съг- 30 ласно процедурата, описана в етап В на пример 4 от съединение, получено в етап А на пример 6 и от съединението, получено в получаване 3.2 във форма на свободна основа.
Пример 7. 35
Ή NMR: δ (ppm): 1,6 (se, 6H), 2,0-2,4 (m, 8H), 2,5-5,0 (m, 18H), 6,6-8,0 (m, 10H).
Пример 8.
Ή NMR: δ (ppm): 0,8-2,4 (m, 18H), 2,6-
4,8 (m, 18H), 6,4-8,2 (m, 8H). 40
Пример 9.
Ή NMR :δ (ppm): 0,8-1,2 (2t, 6H), 1,4 (se, 6H), 2,0-5,0 (m, 24H), 6,4-8,0 (m, 6H).
Пример 10.
Ή NMR: δ (ppm): 0,6-1,8 (m, 12H), 2,0- 45
4,8 (m, 32H), 6,4-8,0 (m, 6H), 10,6-11 (se, 2H).
Пример 11.
Ή NMR: δ (ppm): 0,9-2,7 (m, 22H), 2,7-
4,8 (m, 19H), 6,4-7,8 (m, 6H), 11,75 (m,lH). Пример 12. 50
Ή NMR: δ (ppm): 0,4-1,0 (2mt, 4H), 1,3-
2,5 (m, 13H), 2,55-4,5 (m, 14H), 6,4-7,8 (m,
8H), 10,1 (s, 1H).
Пример 13.
Ή NMR: δ (ppm): 1,4 (se, 6H), 2,15-4,4 (m, 20H), 7,2-8,2 (m, 8H).
Пример 14.
2-[2-[4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил)пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4-(2(3,5-дихлорофенил)ацетил]-морфолин, хидрохлорид, хемихидрат, (+)-изомер
A) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(формилметил)-4-[2-(3,5-дихлорофенил)ацетил]морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап А на пример 4 от 0,715 g оксалилхлорид в 15 ml DCM, 1,08 g DMSO в 15 ml DCM, 2,14 g от съединението, получено в етап В на пример 2 и 1,55 g DMSO в 15 ml DCM и 2,89 g триетиламин. Получава се 2,13 g от очакваното съединение.
B) 2-[2-(4-(1-карбамоил-1-метилетил )пиперидин- 1 -ил]-2-(3,4-дихл орофенил)-4[2-(3,5-дихлорофенил)ацетил]морфолин, хидрохлорид, хемихидрат, (+)-изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата описана в етап В на пример 4 от 0,47 g от съединението, получено в предходния етап в 20 ml DCM, 0,21 g от съединението, получено в получаване 3.1 (свободна основа), 0,5 % натриев триацетоксиборохидрид и 8 капки оцетна киселина. Получава се 0,428 g от очаквания продукт.
aD 20 = +4,8° (с = 0,5; МеОН)
Ή NMR: δ (ppm): 0,9 (s, 6H), 1,3-2,5 (m, 7H), 2,5-4,2 (m, 14H), 6,6-7,8 (m, 8H), 10,1 (2s, 1H).
Пример 15.
2-[2-[4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил )пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]ацетил]морфолин хидрохлорид, монохидрат, (+)-изомер
Смес от 0,3 g от съединението, получено в получаване 3.1 и 0,6 g KjCO3 в 10 ml ацетонитрил се нагрява под обратен хладник в про дължение на 3 h. Неразтворимият продукт се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Продуктът от получаване 3.1 се разтваря във формата на получената свободна основа в 20 ml DCM, и се прибавя 0,77 g от съединението в етап А на пример 6, след това 0,62 g натриев триацетоксиборохидрид и 8 капки оцетна киселина и сместа се разбърква една нощ при стайна температура под азотна атмосфера. Реакционната смес се алкализира до pH = 8 чрез прибавяне на 10%-ен разтвор HaNajCO3, екстрахира се с DCM, органичната фаза се промива трикратко с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над MgSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елура се с DCM и след това със смес DCM/MeOH (95/5; о/о). Полученият продукт се разтваря в AcOEt, прибавя се хлороводороден етер до pH = 1, образуваната утайка се отцежда и суши. Получава се 0,5 g от очаквания продукт.
aD 20 = +29о (с = 0>5. Меон)
Ή NMR: δ (ppm): 1,0 (s, 6H), 1,4-2,5 (m, 6H), 2,5-4.4 (m, 15H), 6,8-7,2 (2s, 2H), 7,3-8,1 (m, 6H), 9,7-10,15 (2s, 1H).
Пример 16.
2-[2-[4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил )пиперазин-1-ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил-4-[2(3,5-диизопропил фенил )-ацетил]морфолин дихидрохлорид, монохидрат, (-)-изомер
А) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-4-[2-(3,5-диизопропил фенил)ацетил]морфолин, един изомер
Смес от 1,78 g от съединението, получено в получаване 1.2, 0,8 g триетиламин и 1,4 g
3,5-диизопропилфенилоцетна киселина в 40 ml DCM се охлажда до (PC, прибавя се 2,85 g BOP и сместа се разбърква в продължение на 30 min при стайна температура. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода, с буферен разтвор рН=2, с вода, с 1N NaOH разтвор, с вода, суши се над NajSO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира върху Н силикагел, елуира се с градиентна смес DCM/MeOH от (100/1; о/о) до (100/3; о/о) Получава се 1,2 g от очаквания продукт.
B) 2-(3,4-дихлорофенил)-2-(формилметил)-4-[2-(3,5-диизопропилфенил)ацетил]морфолин, един изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап А на пример 4 от 0,4 g оксалилхлорид в 20 ml DCM, 0,6 g DMSO в 10 ml DCM, 1,2 g от съединението получено в предходния етап и 0,8 g DMSO в 20 ml DCM и 1,64 g триетиламин. Получава се 1,1 g от очаквания продукт.
C) 2-[2-[4-(1-карбамоил-1-метилетил)пиперазин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4-[2-(3,5-диизопропилфенил)-ацетил]морфолин дихидрохлорид, монохидрат, (-)-изомер
Това съединение се получава съгласно процедурата, описана в етап В на пример 4 от 0,45 g от съединението, получено в предходния етап в 50 ml DCM, 0,2 g от съединението, получено в получаване 3.2 под форма на свободна основа, 0,4 g натриев триацетоксиборохидрид и 8 капки оцетна киселина. Получава се 0,3 g от очакваното съединение.
aD 20 -18,4° (с = 0,25; МеОН).
Ή NMR: δ (ppm): 0,8-1,7 (m, 18H), 2,2 (mt, 2H), 2,5-4,7 (m, 18H), 6,4-8,0 (m, 8H).

Claims (30)

  1. Патентни претенции
    1. Съединения c формула в която Ar означава фенил, монозаместен или дизаместен с халогенен атом; (С,-С3) алкил;
    R2-N^f Rr-dp ν ·груп» '
    X означава група
    R, означава хлорен атом, бромен атом, (С(-С3) алкил или трифлуорометил;
    Rj означава (С3-С6) алкил; (С3-С6) циклоалкил; група -CR4RJCONR6R7;
    R3 означава група -CR4R5CONR6R7;
    R4 и Rs означават един и същ остатък, избран от метил, етил, норм-пропил или нормбутил;
    или алтернативно, R4 и Rs заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват (С3-С6) циклоалкил;
    R6 и R7 независимо един от друг означават водород, (С,-С3) алкил;
    или алтернативно R6 и R, заедно с азотния атом, към който те са свързани, образуват хетероциклен радикал, избран от азетидин-1- 5 ил, пиролидин-1 -ил, пиперидин-1 -ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил или перхидроазепин-1-ил;
    както и възможни техни соли с неорганични или органични киселини, техни солвати 10 и/или хидрати.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Аг означава 3,4дихлорофенил.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, 15 характеризиращо се с това, че заместителите
    Rj означават хлорен атом, метил, етил, изопропил или трифлуорометил.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X означава 20
    R2 - , където Rj означава (Ct-C6) алкил или (С3-С6) циклоалкил.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, 25 характеризиращо се с това, че Rj е циклопентил или циклохексил.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X означава
    R2 - Ν<^ , където Rj означава група
    -cr4r5conr6r7.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че R4 и Rs всеки 35 означава метил или алтернативно, заедно с въглеродния атом, към който те са свързани, образуват циклохексил.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че Rh и Rj са ед- 40 накви и означават водород или метил.
  9. 9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X означава /
    R3 - СН , където R3 означава група 45 -CR4R5CONR6R7.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R4 и R, всеки означава метил или алтернативно, заедно с въг- 50 леродния атом, към който те са свързани, образуват циклохексил или циклопропил.
  11. 11. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че R& и R, са еднакви и означават водород или метил.
  12. 12. Съединение съгласно претенция 1 с формула —сн2-сн2 (Ο в която Rj означава хлорен атом, метил, етил, изопропил или трифлуорометил,
    R’j означава циклопентил или циклохексил, както и техни соли с неорганични или органични киселини, техни солвати и/или хидрати.
  13. 13. Съединение съгласно претенция 1 с формула в която R\ означава хлорен атом, метил, етил, изопропил или трифлуорометил,
    R’4 и R’j означава всеки метил или алтернативно, заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват циклохексил,
    R’6 и R’7 са еднакви и означават водород или метил, както и техни соли с неорганични или органични киселини и техни солвати и/или хидрати.
  14. 14. Съединение с формула в която R’j означава хлорен атом, метил, етил, изопропил или трифлуорометил,
    R’4 и R’s означава всеки метил или алтернативно, заедно с въглеродния атом, към който са свързани, образуват циклопропил или циклохексил,
    R’, и R’, са еднакви и означават водород или метил, както и техни соли с неорга нични или органични киселини и техни солвати и/или хидрати.
  15. 15. Съединение съгласно която и да е от претенции от 1 до 14, с формула I, I’, I” или Г” в оптично чиста форма.
  16. 16.2-[2-(4-циклохексилпиперазин-1 -ил) етил ]-2-(3,4-дихл орофенил )-4-(2-[3,5 бис(трифлуорометил)фенил]ацетил]-морфолин, (+)-изомер, негови соли, солвати и/или хидрати.
  17. 17. 2-[2-[4-( 1 -карбамоилциклохексил) пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4[2-[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер, негови соли, солвати и/или хидрати.
  18. 18. 2-[2-[4-(1-карбамоил-1-метилетил) пиперазин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил)-4[2-[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер, негови соли, солвати и/или хидрати.
  19. 19. 2-[2- [4-( 1 -карбамоил-1 -метилетил) пиперидин-1 -ил]етил]-2-(3,4-дихлорофенил )-4[2-[3,5-бис(трифлуорометил)-фенил]ацетил]морфолин, (+)-изомер, негови соли, солвати и/или хидрати.
  20. 20. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, техни соли, солвати и/или хидрати, характеризиращ се с това, че
    1 а) съединение с формула jO
    Е—О—СН2СН2— χ^ΝΗ (П)
    Аг в която Аг е дефиниран при съединенията с формула I в претенция 1, и Е означава водород или О-защитна група, се обработва с функционално производно на киселина с фор- в която R, е дефиниран при съединенията с формула I в претенция 1, като се получава съединение с формула
    Ri
    2а) в даден случай, когато Е означава защитна група, тя се отстранява чрез въздействие с киселина или основа, като се получава алкохол с формула
    R-i
    За) полученият алкохол в етап 1а) или в етап 2а) с формула (IV, Е=Н) взаимодейства със съединение с формула
    Υ - SO2 - Cl (V) в която Y означава група метил, фенил, толил или трифлуорометил, като се получава съединение с формула
    Ri
    4а) съединение с формула VI взаимодейства със съединение с формула ^чн (νπ) в която X е дефиниран при съединенията с формула I в претенция 1;
    5а) и в даден случай, полученото съединение се превръща в негови соли с неорганична или органична киселина.
  21. 21. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно претенция 1, техни соли, солвати и/или хидрати, характеризиращ се с това, че lb) съединение с формула jO
    Е—О—СН2СН2— χ^ΝΗ (П)
    Аг в която Аг е дефиниран при съединенията с формула I в претенция 1, и Е означава водород или О-защитна група взаимодейства с функционално производно на киселина с формула /
    НО—CO—СН2—(Ш)
    Ri в която R, е дефиниран при съединенията с формула I в претенция 1, като се получава съединение с формула в даден случай, когато Е означава защитна група, тя се отстранява чрез въздействие с киселина или основа, като се получава алкохол с формула
    2Ь) така полученото съединение с формула (IV, Е=Н) взаимодейства със съединение с формула
    ЗЬ) съединението с формула VIII взаимодейства със съединение с формула )чн <νπ) в която X е дефиниран при съединенията с формула I в претенция 1, в присъствие на киселина, с последваща редукция на образуваната междинна иминосол, посредством редуциращо средство;
    4Ь) и в даден случай, полученото съединение се превръща в негови соли с неорганична или органична киселина.
  22. 22. Съединение с формула в която Аг означава фенил, монозаместен или дизаместен с халогенен атом, (Cj-Cj) алкил,
    Е означава водород или О-защитна група,
    R1 означава хлорен атом, бромен атом, (С,-С3) алкил или трифлуорометил, в енантиомерно чиста форма или в рацемична форма.
  23. 23. Съединение съгласно претенция 22 с формула IV, характеризиращо се с това, че Е означава водород.
  24. 24. Съединение с формула в която Аг означава фенил, монозаместен или дизаместен с халогенен атом, (С,-С3) алкил,
    Y означава метил, фенил, толил или трифлуорометил,
    R, означава хлорен атом, бромен атом, (C^Cj) алкил или трифлуорометил, в енантиомерно чиста форма или в рацемична форма.
  25. 25. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активен принцип съединение съгласно някоя от претенциите от 1 до 19, или една от неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и/или хидрати.
  26. 26. Фармацевтичен състав съгласно претенция 25, характеризиращ се с това, че съдържа от 0,1 до 1000 mg активен принцип, в единица дозирана форма, в която активният принцип се смесва с поне един фармацевтичен ексципиент.
  27. 27. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 или една от неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и/или хидрати, за получаване на лекарствени средства, предназначени за лечение на каквато и да е патология, в която са включени вещество
    Р и човешки ΝΚ( рецептори.
  28. 28. Използване съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че е за получаване на лекарствени средства, предназначени за лечение на патологии на дихателната, стомаш- 5 но-чревната, пикочната, имунната или сърдечно-съдовата система, или централната нервна система, както и за болка, мигрена, възпаление, гадене и повръщане и кожни болести.
  29. 29. Използване съгласно претенция 28, характеризиращо се с това, че е за получаване на лекарствени средства, предназначени за лечение на обструктивен хроничен бронхит, астма, незадържане на урина, синдром на раздразнени черва, болест на Crohn, улцерозен колит, депресия и безпокойство.
  30. 30. Лекарствено средство, характеризиращо се с това, че се състои от съединение съгласно която и да е от претенции от 1 до 19.
BG105923A 1999-03-25 2001-09-19 Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат BG64623B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9903854A FR2791346B3 (fr) 1999-03-25 1999-03-25 Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG105923A BG105923A (bg) 2002-05-31
BG64623B1 true BG64623B1 (bg) 2005-09-30

Family

ID=9543720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG105923A BG64623B1 (bg) 1999-03-25 2001-09-19 Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат

Country Status (41)

Country Link
US (1) US6506750B1 (bg)
EP (1) EP1165528B1 (bg)
JP (1) JP3853155B2 (bg)
KR (1) KR100696340B1 (bg)
CN (1) CN100422160C (bg)
AR (1) AR023139A1 (bg)
AT (1) ATE275136T1 (bg)
AU (1) AU756855B2 (bg)
BG (1) BG64623B1 (bg)
BR (1) BR0009281B1 (bg)
CA (1) CA2366829C (bg)
CO (1) CO5160340A1 (bg)
CZ (1) CZ300911B6 (bg)
DE (1) DE60013418T2 (bg)
DK (1) DK1165528T3 (bg)
EE (1) EE04525B1 (bg)
ES (1) ES2226794T3 (bg)
FR (1) FR2791346B3 (bg)
HK (1) HK1042092B (bg)
HR (1) HRP20010704B1 (bg)
HU (1) HUP0201863A3 (bg)
ID (1) ID29871A (bg)
IL (2) IL145041A0 (bg)
IS (1) IS2338B (bg)
ME (2) ME00057B (bg)
MX (1) MXPA01009643A (bg)
NO (1) NO321576B1 (bg)
NZ (1) NZ513674A (bg)
PE (1) PE20001596A1 (bg)
PL (1) PL205318B1 (bg)
PT (1) PT1165528E (bg)
RS (1) RS50085B (bg)
RU (1) RU2222537C2 (bg)
SI (1) SI1165528T1 (bg)
SK (1) SK286977B6 (bg)
TR (1) TR200102639T2 (bg)
TW (1) TW534906B (bg)
UA (1) UA73931C2 (bg)
UY (1) UY26079A1 (bg)
WO (1) WO2000058292A1 (bg)
ZA (1) ZA200106981B (bg)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1353918B1 (en) * 2000-11-28 2005-01-12 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB0228787D0 (en) * 2002-12-10 2003-01-15 Pfizer Ltd Morpholine dopamine agonists
ES2312856T3 (es) * 2002-12-13 2009-03-01 Smithkline Beecham Corporation Compuestos heterociclicos como antagonistas de ccr5.
JO2485B1 (en) * 2002-12-23 2009-01-20 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في 1-Piperidine-3-Yl-4-Piperidine-4-Yl-Piperazine derivatives substituted and used as quinine antagonists
AU2004308935A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Schering Corporation Pharmaceutical compositions
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
CN103142569B (zh) * 2013-02-27 2016-01-20 南京医科大学 2,6-二异丙基苯甲酸及其衍生物作为神经保护剂的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ3134U1 (cs) * 1995-01-10 1995-03-17 Pavel Ing. Janda Rotor universálního radiálního ventilátoru
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
DE69830615T2 (de) 1997-12-04 2006-03-16 Sankyo Co., Ltd. Alicyclische acylierte heterocyclenderivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES2226794T3 (es) 2005-04-01
TW534906B (en) 2003-06-01
RS50085B (sr) 2009-01-22
FR2791346A1 (fr) 2000-09-29
CO5160340A1 (es) 2002-05-30
EE200100499A (et) 2002-12-16
KR100696340B1 (ko) 2007-03-20
IS6063A (is) 2001-08-24
AU756855B2 (en) 2003-01-23
PE20001596A1 (es) 2001-04-01
WO2000058292A1 (fr) 2000-10-05
PT1165528E (pt) 2005-01-31
EP1165528A1 (fr) 2002-01-02
BR0009281A (pt) 2002-01-22
IL145041A (en) 2010-11-30
SK13462001A3 (sk) 2002-05-09
YU68201A (sh) 2004-03-12
SK286977B6 (sk) 2009-08-06
HRP20010704B1 (en) 2005-04-30
ID29871A (id) 2001-10-18
CN1353698A (zh) 2002-06-12
IS2338B (is) 2008-02-15
ZA200106981B (en) 2002-10-24
BR0009281B1 (pt) 2011-05-17
MXPA01009643A (es) 2002-05-14
BG105923A (bg) 2002-05-31
NO20014632L (no) 2001-11-26
DE60013418T2 (de) 2005-09-22
CZ20013365A3 (cs) 2002-01-16
HRP20010704A2 (en) 2002-08-31
UA73931C2 (en) 2005-10-17
EP1165528B1 (fr) 2004-09-01
PL205318B1 (pl) 2010-04-30
UY26079A1 (es) 2000-10-31
FR2791346B3 (fr) 2001-04-27
EE04525B1 (et) 2005-08-15
HUP0201863A3 (en) 2003-03-28
DK1165528T3 (da) 2005-01-10
KR20010108381A (ko) 2001-12-07
NO20014632D0 (no) 2001-09-24
NO321576B1 (no) 2006-06-06
AU3301600A (en) 2000-10-16
TR200102639T2 (tr) 2002-02-21
DE60013418D1 (de) 2004-10-07
IL145041A0 (en) 2002-06-30
CN100422160C (zh) 2008-10-01
NZ513674A (en) 2003-05-30
HK1042092B (zh) 2005-04-22
HUP0201863A2 (hu) 2002-12-28
AR023139A1 (es) 2002-09-04
CA2366829C (fr) 2007-05-15
ATE275136T1 (de) 2004-09-15
RU2222537C2 (ru) 2004-01-27
ME00057B (me) 2010-10-10
JP3853155B2 (ja) 2006-12-06
MEP12008A (en) 2010-06-10
JP2002540195A (ja) 2002-11-26
CA2366829A1 (fr) 2000-10-05
HK1042092A1 (en) 2002-08-02
CZ300911B6 (cs) 2009-09-09
PL351317A1 (en) 2003-04-07
US6506750B1 (en) 2003-01-14
SI1165528T1 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64623B1 (bg) Нови морфолинови производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
US6642233B1 (en) 1-Phenacyl-3-phenyl-3-(piperidylethyl)piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
BG108341A (bg) Нови пиперидинкарбоксамидни производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
FR2789389A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same