CZ20013365A3 - Morfolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny - Google Patents

Description

Morfolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny

Oblast techniky

Vynález se týká nových morfolinových derivátů, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny jako aktivní složku.

Zejména se předložený vynález týká nových morfolinových derivátů pro therapeutická použití u patologických fenoménů ve kterých je zapojen tachykininový systém, jako jsou, avšak bez omezení, bolesti (L. Urban aj . , TINS, 1994, 17, 432-438, L.

Seguin aj . , Pain, 1995, 61, 325-343, S,H,Buck, 1994, The

Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), alergie a záněty (S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), gastrointestinální poruchy (P. Holzer a U. Holzer-Petche, Pharmacol. Ther., 1997, 73,

173-217 a 219-263), respirační poruchy (J.Mizrahi aj . , Pharmacology, 1982, 25, 39-50, C. Advenier aj . , Eur.Respir.

J., 1997, 10, 1892-1906, C. Advenier a X. Emonds-Alt,

Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), poruchy močových cest (S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey, C.A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), neurologické poruchy a neuropsychiatrické poruchy (C.A. Maggi aj . , J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13,

23-93, M. Otsuka a K. Yoshioba, Physiol. Rev., 1993, 73,

229-308).

Dosavadní stav techniky • · ·

-2V posledních letech se provádí mnoho výzkumných studií o tachykininech a jeho receptorech. Tachykininy se distribuují jak do centrálního nervového systému, tak do periferního nervového systému. Receptory tachykininu jsou rozpoznány a jsou klasifikovány do tří typů: NM_1Z NK₂, NK₃. Substance P (SP) je endogenní ligandou NK_X receptorů, neurokinin A (NKA) je ligandou NK₂ receptorů a neurokinin Β (NKB) je ligandou NK₃ receptorů.

NK_1Z NK₂ a NK₃ receptory byly demonstrovány u různých druhů.

Přehledný článek C.A. Maggi aj . , (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93) a přehledný článek D. Regoli aj., (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) diskutují tachykininové receptory a jejich antagonisty a současné farmakologické studie a aplikace v lidské medicíně.

Mnohé patenty a patentové přihlášky popisují sloučeniny, které jsou aktivní na tachykininové receptory. Mezinárodní přihláška WO 96/23787 se týká sloučenin obecného vzorce A

Ar (A) ve kterém zejména

- A může representovat dvojvazný zbytek -O-CH₂-CH₂-,

- Am, m, AR_X a T mají odlišné významy.

Patentová přihláška EP-A-0 776 893 se týká sloučenin obecného vzorce B

• ·

-3ve kterém zejména

- D-E může representovat dvojvazný zbytek -O-CH₂-CH₂-,

- L, G, E, A, B, R_a a R_b mají odlišné významy.

Přihláška JP 11 043435A se týká nasycených heterocyklických sloučenin, které jsou antagonisty jak receptorů substance P, tak receptorů neurokininu A.

Podstata vynálezu

Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které mají velmi silnou afinitu a velkou selektivitu pro lidské NK_X receptory substance P a které jsou antagonisty těchto receptorů.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají dále dobrou biovyužitelnost při orální aplikaci.

Tyto sloučeniny se mohou použít pro přípravu léčiv, které jsou použitelné pro léčení jakýchkoli patologických stavů, ve kterých jsou zapojeny receptory substance P a NK_1Z zejména pro léčení patologických stavů respiračních, žaludečních, střevních, urologických, imunitních, kardiovaskulárních a centrálně nervových systémů, jakož i pro léčení bolestí, migrén, zánětů, zvedání žaludku a zvracení, a kožních onemocnění.

Podle jednoho z rysů jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I

X

Ar ^CfR_CH₂

I ²

N-C-CH.

CH/' II

(I)

• ·

-4Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo diatomem halogenu, alkylová skupina ve kterém substituovaná s 1 až 3 atomy uhlíku,

Ri je skupina R₂-N^ ' ^neb° skupina ^3 2^atom chloru, atom bromu, alkylová skupina s 1 až atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina,

R₂ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupina

-CR₄R₅CONR₆R₇, r₃ je skupina -CR₄R₅CONR₆R₇, r₄

R_s jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny zahrnuj ící methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu,

- nebo alternativně R₄ a R₅, spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku,

- R_s a R₇ jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alternativně R₆ a R₇, spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 1-azetidinylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4 -thiomorfolinylovou skupinu, nebo perhydro-1-azepinylovou skupinu, jakož i jejich možné sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu zahrnují jak opticky čisté isomery a jejich směsi v jakémkoli poměru.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou vytvářet sole. Tyto sole zahrnují jak sole s anorganickými kyselinami tak s organickými kyselinami, které jsou vhodné pro separaci nebo krystalizaci sloučenin obecného vzorce I, s opticky aktivní

-5• · ♦ · ·· ·· • · · · · · · • · · · · · · · · · ··· · · · · · · kyselinou, například kyselinou kafrsulfonovou a těmi kyselinami, mandlovou které tvoří ne kyselinou farmaceuticky použitelné sole, jako sulfáty, hydrogensulfáty, jsou hydrochloridy, hydrobromidy, dihydrogenfosfáty, methansulfonáty, methylsulfáty, oxaláty, maleáty, fumaráty, sukcináty,

2-naftalensulfonáty, glukonáty, citráty, isethionáty, benzensulfonáty nebo para-toluensulfonáty.

Pod výrazem atom halogenu se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.

V popisu vynálezu jsou alkylové skupiny nerozvětvená nebo rozvětvené.

Podle předloženého vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar je 3,4-dichlorfenylová skupina.

Podle předloženého vynálezu, jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty R_x jsou atomy chloru, methylové skupiny, ethylové skupiny, isopropylové skupiny nebo trifluormethylové skupiny.

Podle předloženého vynálezu, j sou výhodné

S , kde R2 \ sloučeniny obecného vzorce I, kde X je skupina R₂~N skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykíoalkylová je alkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku. Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých R₂ je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.

Podle předloženého vynálezu, jsou obecného vzorce I, kde X je skupina r -N^ výhodné sloučeniny , ve které R2 je skupina

-CR₄R₅CONR₆R₇.

tomto případě výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých oba substituenty R₄ a R₅ jsou alternativně spolu s atomem uhlíku, ke tvoří cyklohexylovou skupinu. Zejména methylové skupiny nebo kterému jsou připojeny, výhodnými sloučeninami j sou ty, ve kterých

R₆ a R₇ jsou substituenty stejnými a to atomy vodíku nebo methylové skupiny.

• ·

-6jsou výhodné sloučeniny

Podle předloženého vynálezu, obecného vzorce I, kde X je skupina R₃-N= , ve které R₃ je skupina

-CR₄R_sCONR₆R₇ .

tomto případě výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých oba substituenty R₄ a R₅ jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu.

Zejména výhodnými sloučeninami jsou ty, ve kterých R₆ a R₇ jsou substituenty stejnými a to atomy vodíku nebo methylové skupiny.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I'

i t

(Γ) ve kterém methylová skupina,

RU je atom chloru, skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová ethylová skupina,

R% je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, jakož i jejich sole s anorganickými nebo kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou organickými sloučeniny obecného vzorce I

Cl

• ·

-Ίve kterém

R'_x je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,

- R\ a R'_s jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu,

R'₆ a R₇ jsou skupiny stejné a representují atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém

R\ je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,

- R'₄ a R% jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklopropylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu,

R'₆ a R'₇ jsou skupiny stejné a representují atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, I', I nebo I' v opticky čisté formě.

-8Zejména výhodné jsou následující sloučeniny:

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) isomer,

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (+) isomer,

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl]fenyl]acetyl)morfolin, (+) isomer,

-{2-[4 -(1-karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-1-yl]ethyl) -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) isomer,

-{2-[4 -(1-karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-1-yl]ethyl) -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) isomer,

2-{2 -[4 -(1-karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]ethyl} -2 -(3,4-dichlorfenyl)-4 -{2-[3,5-(bistrifluormethyl)fenyl]acetylJmorfolin, (+) isomer,

-{2 -[4 -(1-karbamoyl-1-methylethyl)piperazin-1-yl]ethyl} -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) isomer,

-{2-[4 -(1-karbamoylcyklohexyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-)isomer,

-{2 -[4 -(1-karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-1-yl]ethyl} -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) isomer,

2-{2-[4-(l-N,N-dimethylkarbamoyl-l-methylethyl)piperazin -1-yl]ethyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl ) acetyl] morfolin, (-) isomer,

2-[2-(4-cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, ··· ·· ·· · · · · · · · (-) isomer,

-{2 -[4-(1-karbamoylcyklopropyl)piperidin-l-yl]ethyl}

-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, (-) isomer,

2-{2-[4-(1-karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l-yl]ethyl} -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)acetyl}morfolin, (+) isomer,

-{2-[4 -(1-karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl} -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, (+) isomer,

-{2 -[4 -(1-karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl} -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)acetyl]morfolin, (+) isomer,

-{2 -[4 -(1-karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l-yl]ethyl} -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl] morfolin, (-) isomer, jakož i jejich sole, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.

Podle dalšího rysu se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I jejich solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, který se vyznačuje tím, že se la) sloučenina obecného vzorce II

E-O-CHjCHj

(Π)

Ar ve kterém Ar má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I a E je atom vodíku nebo chránící skupina, nechá reagovat s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III

-10Φ·· · · ·· · ·

(III) ve kterém R_x má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

E-0

(IV)

2a) v případě, že E je chránící skupina, odstraní se tato působením kyseliny nebo báze za vzniku alkoholu obecného vzorce IV

nebo obecného vzorce V nechá reagovat se je atom vodíku,

3a) alkohol získaný ve stupni

vzorce IV, kde E sloučeninou obecného

Y-SO₂-C1 (V) ve kterém Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

(VI)

4a) sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

X NH (VII) ve kterém X má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I,

5a) a, případně, se takto získaná sloučenina převede na její sole s anorganickou nebo organickou kyselinou.

Jestliže E je skupina chránící hydroxylovou skupinu je tato skupina vybrána z běžně známých skupin požívajících se pro chránění hydroxylových skupin, jako je například 2 -tetrahydropyranylová skupina, benzoylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.

Ve stupni la) se jako funkční derivát kyseliny vzorce III používá bud' samotná kyselina nebo jeden z funkčních derivátů, které reagují s aminy, jako je například anhydrid, smíšený anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako je para-nitrofenyl ester.

Jestliže se použije samotná kyselina vzorce III, provádí se reakce v přítomnosti kopulačního činidla používaného v chemii peptidů, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid nebo benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo N, N-diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je

-12··· · ····· · • · · ·· ·· ·· ·· ··· dichlormethan nebo N,N-dimethylformamid při teplotě mezi 0°C a teplotou místnosti.

Jestliže se použije chlorid kyseliny, provádí se reakce v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo benzen, v přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin při teplotě mezi -60°C a teplotou místnosti.

V takto získané sloučenině obecného vzorce IV se případně odstraní chránící skupina ve stupni 2a) postupy, které jsou známá odborníkům v oboru. Například, jestliže E je 2-tetrahydropyranylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí kyselou hydrolyzou za použití kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle jako je ether, methanol nebo jejich směsi, nebo použitím pyridinium p-toluensulfonátu v rozpouštědle jako je methanol nebo alternativně použitím iontoměničové pryskyřice Amberlyst v rozpouštědle jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla. Jestliže E je benzoylová skupina nebo alkoxykarbonylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, odstranění chránící skupiny se provádí hydrolyzou v alkalickém prostředí, například použitím hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, v inertním rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, dioxan nebo jako jsou směsi těchto rozpouštědel, při teplotě 0°C a teplotou varu použitého rozpouštědla.

Ve stupni 3a) se reakce alkoholu obecného vzorce IV, (E=H) se sulfonylchloridem obecného vzorce V provádí v přítomnosti báze, jako je triethylamin, pyridin, N,N-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin v inertním organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, benzen nebo toluen, při teplotě mezi -20°C a teplotou varu rozpouštědla.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat ve stupni 4a) se sloučeninou obecného vzorce VII. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je

-13··· · ···«· ·

N,N-dimethylformamid, acetonitril, methylenchlorid, toluen nebo isopropanol a v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze. V případě, že se používá báze je tato vybraná ze skupiny zahrnující organické báze, jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin nebo uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalického kovu, jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Při reakci bez použití báze se reakce provádí za použití přebytku sloučeniny VII a v přítomnosti jodidu alkalického kovu, jako je jodid draselný nebo jodid sodný. Reakce se provádí při teplotě místnosti až 100° C.

Podle jedné z variant postupu:

lb) se provádí stejně jako ve stupni la) a případně jako ve stupni 2a,

2b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV (E=H) se oxiduje a připraví se sloučenina obecného vzorce VIII

(VIII)

3b) sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII, jak byla definována výše, v přítomnosti kyseliny, načež se provede redukce iminiové soli vzniklé jako meziprodukt použitím redukčního činidla.

4b) a případně se takto vzniklá sloučenina převede na její sole s anorganickou nebo organickou kyselinou.

Podle této varianty postupu se ve stupni 2b) alkohol obecného vzorce IV (E=H) oxiduje za vzniku aldehydu obecného vzorce VIII. Oxidační reakce se provádí použitím například oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu v rozpouš-14• ·

tědle jako je dichlormethan a při teplotě mezi -78°C a telotou místnosti.

V následujícím stupni 3b) se sloučenina obecného vzorce VII nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce VIII v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina octová, v inertním oragnickém rozpouštědle, jako je methanol nebo dichlormethan. Jako meziprodukt vzniklý imin se chemicky redukuje, například kyanoborohydridem sodným nebo triacetoxyborohydridem sodným nebo se redukuje katalyticky použitím vodíku a katalyzátoru, jako je palladium na uhlí nebo Raney nikl.

Podle jiné varianty postupu:

lc) se atom dusíku ve sloučenině obecného vzorce II chrání N-chránicí skupinou a získá se sloučenina obecného vzorce XXXV

Př (XXXV)

Ar ve kterém Ar má význam definovaný výše pro sloučeninu vzorce I, E je atom vodíku nebo O-chránící skupina a Pr je N-chránicí skupina,

2c) jestliže E je chránící skupina, tato se případně odstraní působením kyseliny nebo báze a získá se alkohol obecného vzorce XXXV

O

Ar

N-Pr (XXXV, E = H)

-153c) alkohol připravený ve stupni 1c) nebo ve stupni 2c) obecného vzorce XXXV (E=H) se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V:

Y-S0₂-Cl (V) ve kterém Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXXVI

Y-SO₂-O-CH₂CH₂ — N-Pr

Ar (XXXVI)

4c) sloučenina obecného vzorce XXXVI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

(VII) ve kterém X má význam definovaný výše pro sloučeninu obecného vzorce I a získá se sloučenina obecného vzorce XXXVII /“Λ

X N -CH_?CH \__/

Ar (ΧΧΧΥΠ)

5c) N-chránicí skupina ve sloučenině obecného vzorce

XXXVII se odstraní a získá se sloučenina obecného vzorce

XXXVIII

-16(XXXVIII) ·· ·· 9· * · ·· ··· ······ · · ··· ·· · ··· ··· ·· · ♦ ·· ·· ···

6c) sloučenina obecného vzorce XXXVIII se nechá reagovat s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III

ve kterém R_x má význam uvedený výše pro sloučeninu obecného vzorce I,

7c) a případně se takto získaná sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.

Jestliže Pr znamená N-chránicí skupinu, pak je tato skupina vybrána z běžných N-chránicích skupin, jako jsou odborníkům známé, jako je například terc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, tritylová skupina nebo benzylová skupina.

Nakonec se získají sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.

Takto získané sloučeniny obecného vzorce I se isolují ve formě volných bází nebo ve formě solí připravených běžnými technikami.

Jestliže se sloučeniny obecného vzorce I získají ve formě volných bází, pak příprava solí se provádí působením vybrané kyseliny v organickém rozpouštědle. Volná báze se rozpustí například v etheru, jako je diethylether, nebo v alkoholu, jako je 2-propanol, nebo v acetonu nebo v

-17dichlořmethanu nebo v ethylacetátu a roztok se smísí s roztokem vybrané kyseliny v jednom z výše zmíněných rozpouštědel. Získá se odpovídající sůl, která se isoluje běžně známými technikami.

Tak se například připraví hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, 2-naftalensulfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát, glukonát, citrát nebo isethienoát.

Ke konci reakce se sloučeniny obecného vzorce I mohou isolovat ve formě jedné z jejich solí, například hydrochloridu nebo oxalátu a v tom případě, jestliže je to nutné se volná báze může připravit neutralizací této soli s anorganickou nebo organickou bází, jako je hydroxid sodný nebo triethylamin nebo uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem alkalického kovu, uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.

Sloučeniny obecného vzorce II ve kterém E je atom vodíku nebo O-chránící skupina se připravují podle Schéma 1 a Schéma 2 dále, kde Pr_T a Pr₂ jsou O-chránicí skupiny jak je definováno výše pro E, zejména Pr₇ je O-chránicí skupina, která je hydrolysovatelná v kyselém prostředí, Pr₂ je O-chránicí skupina, která je hydrolysovatelná v bazickém prostředí.

• · • ·

-18SCHÉMA 1

H O

V

Y (XXXIX) Ar

HO-CH-CN (XXXX)

Ar

O-Pr.

I

PTj-O-íCHjX-C-CN

Ar i“

O-Pr,

I

Pr₂-O-(CH₂)₂-C-CH₂-NH₂ (X) (XI)

-19π.

ji

SCHÉMA 2 [SíV :E = H, Pr, ou Pr^j

Ve stupni la Schématu 1 se synthesa kyanohydrinu XXXX z aldehydu XXXIX provádí odborníkům běžně známými metodami, jak • · • · * ·

-20- ····· ·· ·· ·· je například popsáno v Organic Syntheses, Wiley, New York, 1932, Collect. vol. 1, str. 336 nebo adaptací této metody použitím metabisulfitu sodného a kyanidu draselného ve vodném roztoku.

Ve stupni bl je hydroxylová skupina v sloučenině obecného vzorce XXXX chráněná metodami, které jsou běžně známé odborníkům v oboru.

Sloučenina obecného vzorce IX získaná tímto způsobem se nechá reagovat ve stupni cl se silnou bází, jako je diisopropylamid lithný, terc-butoxid draselný nebo hydrid sodný a vzniklý karbaniont pak reaguje se sloučeninou obecného vzorce Hal-(CH₂) ₂-O-Pr₂ ve kterém Hal je atom halogenu, s výhodou atom bromu nebo atom chloru a získá se sloučenina obecného vzorce X. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran, diethylether nebo 1,2-dimethoxyethan nebo amid (například N,N-dimethylformamid) nebo aromatický uhlovodík (například toluen nebo xylen při teplotě mezi -70°C a +60°C.

Nitrilový derivát obecného vzorce X se redukuje ve stupni dl na primární amin obecného vzorce XI. Tato redukce se provádí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Raný nikl v ethanolu ve směsi s vodným amoniakem nebo použitím redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, nebo boran v tetrahydrofuranu, v rozpouštědle, jako je toluen, hexan, petrolether, xylen nebo tetrahydrofuran. Reakce se provádí při teplotě mezi 0°C a 70°C.

Ve stupni el se sloučenina obecného vzorce XI nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Hal-CO-CH₂-Hal ve kterém Hal je atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo atom bromu, v přítomnosti báze, jako je tertiární amin (například triethylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin) a získá se sloučenina obecného vzorce XII. Reakce se provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou chlorovaná rozpouštědla

-21·· ·· · ♦ · · • ··· · ····· · (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform), v etheru (například tetrahydrofuranu nebo dioxanu) nebo v amidu (například N,N-dimethylformamidu při teplotě mezi -70°C a teplotou místnosti.

O-Chránicí skupina P^ se ze sloučeniny obecného vzorce

XII odstraní, ve stupni f 1. kyselou hydrolyzou metodami popsanými výše.

Alternativně se O-chránicí skupina Pr_x odstraní ze sloučeniny obecného vzorce XI, ve stupni gl, kyselou hydrolyzou a pak se takto vzniklá sloučenina obecného vzorce

XIII nechá reagovat , ve stupni hl, se sloučeninou obecného vzorce Hal-CO-CH₂-Hal postupy popsanými ve stupni el.

Takto vzniklá sloučenina obecného vzorce XIV se cyklizuje v přítomnosti báze a získá se sloučenina obecného vzorce XV. Jestliže se má připravit sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém E je chránící skupina Pr₂, použije se báze jako je uhličitan alkalického kovu (například uhličitan draselný) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný) nebo terc-butoxid draselný, v inertním organickém rozpouštědle, jako je aromatický uhlovodík (například xylen nebo toluen) nebo amid (například N,N-dimethylformamid nebo ether (například tetrahydrofuran), při teplotě mezi -30°C a teplotou varu použitého rozpouštědla (stupeň il). Jestliže se má připravit sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém E je atom vodíku, použije se báze jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) v koncentrovaném vodném roztoku v rozpouštědle, jako je alkanol (například 2-propanol) nebo amid (například N,N-dimethylformamid) nebo směs těchto rozpouštědel při teplotě místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla (stupeň ji).

Případně se sloučenina obecného vzorce XV, ve které E je O-chránicí skupina Prj. připraví ve stupni kl postupy známými odborníkům v oboru.

-22«· · · · ·· · · ·· ···

Ve stupni a2 ve Schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XV, ve kterém E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina, připravená podle Schématu 1, redukuje. Redukce se provádí použitím redukčního činidla, jako je lithiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid, borohydrid sodný, boran v tetrahydrofuranu, v inertním organickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, diethylether, 1,2-dimethoxyethan nebo toluen při teplotě místnosti až teplotou varu použitého rozpouštědla. Získá se tak očekávaná sloučenina obecného vzorce II. Zejména jestliže ve sloučenině obecného vzorce XV E je benzoylová skupina, se během redukční reakce získá směs sloučeniny obecného vzorce II, kde E=H a sloučeniny obecného vzorce II, kde E=benzoylová skupina. Sloučeniny se oddělí běžnými metodami, například chromatografií.

Sloučeniny obecného vzorce III jsou obchodně dostupné nebo se připraví známými metodami.

Tak, například, sloučeniny obecného vzorce III se připraví podle Schéma 3 níže.

	SCHÉMA 3
	a 3
1	r v
Br	1 CN
(XVI)	(XVII)

(XIX): R = CH₃,-CHjCHj (XX) (XXI): Z = Cl, CH₃SO₂-O-

(XXII)

CH₂COOH (ΙΠ) • · • ·

-23Stupně a3 a b3 ve Schéma 3 se provádějí běžně známými metodami popsanými v J. Am. Chem. Soc. , 1941, 63., 3280-3282.

Ve stupni c3 se ester obecného vzorce XIX připraví z kyseliny obecného vzorce XVIII metodami běžně známými odborníkům v oboru.

Takto získaný ester obecného vzorce XIX se redukuje ve stupni d3 na alkohol obecného vzorce XX metodami běžně známými odborníkům v oboru.

Stupně e3 a f3 se provádějí metodami popsanými v J. Med.

Chem., 16, 684-687.

Takto získané deriváty fenylacetylnitrilu obecného vzorce XXII se hydrolyzují na sloučeniny obecného vzorce III metodami které jsou popsány v J. Org. Chem., 1968, 33, 4288 nebo v EP-A-0 714 891.

Bromderiváty obecného vzorce XVI jsou sloučeniny známé nebo se připraví známými metodami jako jsou ty popsané v J. Org. chem., 1971, 3 6(1) . 193-196, nebo v J. Am. Chem. Soc., 1941, 63, 3280-3282.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X je skupina r _ kde R₂ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku jsou obchodně dostupné nebo se mohou připravit známými metodami, jako jsou ty popsané v J. Org. Chem., 1957, 22., 713 nebo J. Med. Chem.,

1992, 35, 2688-2696.

Sloučeniny obecného vzorce VII ve kterém X je skupina , kde R₂ je skupina následujícího schéma 4.

-CR₄R₅CONR₆R₇ se připraví podle

-240 ··· · · 0 · · · · • · · 00 00 · · 00 0 · 0

SCHÉMA 4

g4 '^ř (VH)

Ve stupni a4 ze Schéma 4 se sloučenina 1 nechá reagovat s ketonem obecného vzorce XXIII v přítomnosti 2-hydroxyisobutyronitrilu, metodou popsanou v Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 609-615.

-25• · · · ·» ·« ····· · · ·· · ·

Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXIV se ve stupni b4 hydrolyzuje metodami běžně známými odborníkům v oboru a získá se kyselina obecného vzorce XXV.

Kyselina obecného vzorce XXV se nechá reagovat ve stupni c4 s aminem obecného vzorce XXVI běžně známými metodami používanými při kopulaci peptidů a získá se derivát obecného vzorce XXVIII.

Alternativně ve stupni d4 se nitrilový derivát obecného vzorce XXIV hydrolyzuje, běžně známými metodami, na derivát karboxamidu obecného vzorce XXVII, ze kterého se případně odstraní chránící skupina ve stupni e4 běžně známými metodami a získá se sloučenina vzorce VII, ve kterém R₆ = R₇ = H.

Ve stupni f 4 se sloučenina obecného vzorce XXVII nechá reagovat běžně známými alkylačními metodami v přítomnosti silné báze buď, respektive, s alkylhalogenidem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části nebo postupně se dvěma alkylhalogenidy s 1 až 3 atomy uhlíku nebo s dihalogenidem vzorce Hal-R₆-R₇-Hal. Takto se připraví sloučenina obecného vzorce XXVIII, ve kterém, respektive, je R₆ alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a R₇ je atom vodíku, nebo R_s a R₇ jsou na sobě nezávisle alkyly s 1 až 5 atomy uhlíku nebo R₆ a R₇ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh.

V takto získané sloučenině obecného vzorce XXVIII se odstraní chránící skupina běžně známými metodami a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce VII.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X je skupina -CH-CR^R_cCONR^R_ se připraví postupem podle Schéma 5 níže.

i 4 5 o /

-26t · ··« ·····« ·· ·«· «9 * * ·♦ • · · »· »· ·ν to · *· ·

SCHÉMA 5

(VH): R₆and/orR₇£H (XXXI) (VII):R₆ = R₇ = H

Ve stupni a5 ze Schéma 5 se se sloučenina 2 nechá reagovat běžnými alkylačními metodami v přítomnosti silné báze, jako je hydrid sodný nebo amid sodný s, respektive, lineárním alkylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo s dihalogenidem obecného vzorce Hal-(CH₂)_m-Hal, kde m je 2 až 5 a Hal je atom halogenu, v inertním organickém rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo dichlormethan a při teplotě mezi 0°C a teplotou místnosti. Získá se tak sloučenina obecného vzorce XXIX ve kterém, respektive, R₄ a R₅ jsou lineární alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkyl s 3 až 6 atomy uhlíku.

Takto získaný nitrilový derivát obecného vzorce XXIX se hydrolyzuje ve stupni b5. metodami známými odborníkům v oboru a získá se derivát karboxamidu obecného vzorce XXX. Případně, ve stupni c5, se hydrogenuje běžně známými metodami pyridinový kruh v přítomnosti katalyzátoru, jako je kysličník platičitý. Získá se sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém R₆ a R₇ jsou atomy vodíku.

Ve stupni d5 se alkylační reakcí, prováděnou metodami popsanými výše, se sloučeninou obecného vzorce XXX a následující redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXI, prováděnou běžnou katalytickou hydrogenací, získá sloučenina obecného vzorce VII, kde R₆ a/nebo R₇ není atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém X je skupina

-CH-CR₄R₅CONR_gR_{7 se mo}hou také připravit postupem podle Schéma 6.

SCHÉMA d6

N.

a6

OEt (XXVI)

(XXXIV)

N.

OH (XXXII) b6 (ΧΧΧΠΙ)

OH

Ve stupni a6 . Schéma 6, se reakcí sloučeniny 2 s vhodným organolithným nebo organohořečnatým derivátem, jako je například methyllithium, ethylmagnesiumchlorid, propylmagnesiumchlorid nebo pentan-1,5-di(magnesiumchorid), metodami popsanými v EP-A-0 625 509, získá alkohol obecného vzorce XXXII.

Takto připravený alkohol obecného vzorce XXXII se oxiduje ve stupni b6 na kyselinu obecného vzorce XXXIII postupem podle metody popsané v Helvetica Chimica Acta, 1972, 55 . 2439.

Kyselina obecného vzorce XXXIII se nechá reagovat ve stupni c6 s aminem obecného vzorce XXVI postupy používanými běžně u kopulací peptidu a získá se sloučenina obecného vzorce XXXIV.

Ve stupni d6 se ze sloučeniny obecného vzorce XXXIV odstraní chránící skupina běžně známými metodami a získá se očekávaná sloučenina obecného vzorce VII.

Sloučenina 3. se připraví reakcí ethyl isonipekoátu s benzylbromidem v přítomnosti báze, postupem běžným při alkylačních reakcích.

Během kteréhokoli stupně použitého pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo sloučenin, použitých jako meziprodukty, obecných vzorců II, III nebo IV, může být nutné nebo vhodné chránit reaktivní nebo citlivé funkční skupiny, jako jsou aminoskupiny, hydroxylové skupiny nebo karboxylové skupiny, přítomné v kterékoli molekule. Chránění se může provádět použitím běžně známých chránících skupin, jako jsou ty, které jsou popsány v Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed. Plenům Press, 1973, v Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene et P.G.M. Wutts, Ed. John Wiley and sons, 1991, nebo v Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Odstranění chránících skupin se provádí v pozdějším stadiu použitím metod běžně známých odborníkům v oboru a které neovlivní zbytek molekuly.

Sloučeniny obecného vzorce IV v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě jsou sloučeniny nové a tvoří součást vynálezu.

Výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém E je atom vodíku.

Sloučeniny obecného vzorce IV se připravují ve stupni la) postupu podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce VI v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě jsou sloučeniny nové a tvoří součást vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce VI se připravují ve stupni 3a) postupu podle vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce VIII v enantiomerně čisté formě nebo v racemické formě jsou sloučeniny nové a tvoří součást vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce VIII se připravují ve stupni 2b) podle varianty postupu podle vynálezu.

Resolucí racemických směsí sloučenin obecného vzorce I je možno připravit enantiomery.

Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I je však výhodné provádět resolucí racemických směsí sloučenin obecného vzorce II, kde E = H, nebo alternativně provádět resolucí meziproduktů použitelných pro přípravu sloučenin obecného vzorce II. Zejména je výhodné provádět resolucí racemické směsi sloučeniny obecného vzorce XIII.

(ΧΠΙ)

Jestliže se resoluce racemátů provádí na meziproduktech obecného vzorce XIII nebo II (E=H) , pak se provádí běžně známými metodami tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami, jako je například (+)- nebo (-)-vinná kyselina nebo (+)- nebo • ·

-30• ·

(-)-10-kafrsulfonová kyselina. Diastereoisomery se pak separují běžně známými metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie, načež se po uvolnění báze získají opticky čisté enantiomery.

Sloučeniny obecného vzorce I výše také zahrnují ty sloučeniny, ve kterých jeden nebo více atomů vodíku nebo uhlíkových atomů jsou nahrazeny jejich radioaktivními isotopy, například triciem nebo C¹⁴ uhlíkovým atomem. Tyto značené sloučenin jsou užitečné jako receptorové ligandy pro výzkumné studie metabolismu nebo farmakokinetiky a při biochemických testech.

Afinita sloučenin na tachykininové receptory byla vyhodnocována několika biochemickými testy za použití radioligand:

1) Vazba [¹²⁵I] BH-SP (substance P značená jodem 125 použitím Bolton-Hunterova činidla) na NK_X receptory lidských lymfoblastových buněk (D.G. Payan aj., J. Immunol., 1984, 133. 3260-3265).

2. Vazba [¹²⁵I] His-NK_A na lidské NK₂ klonované receptory exprimované CHO buňkami ( (Y. Takeda aj . , J.Neurochem., 1992. 55, 740-745) .

3. Vazba [¹²⁵I] His [MePhe⁷] NK_B na NK₃ receptory mozkové kůry krys, mozkové kůry morčat a mozkové kůry tarbíků, jakož i na lidské NK₃ klonované receptory exprimované CHO buňkami (Buell aj., FEBS Letters, 1992, 299. 90-95).

Testy se provádějí postupem popsaným v pracech Emonds-Alt aj . , (Eur. J. Pharmacol. , 1993, 250. 403-413, Life Sci., 1995, 5£, PL 27-32).

Sloučeniny podle vynálezu silně inhibují vazbu substance P na NK₃ receptory lidských IM9 lymfoblastových buněk. Inhibice konstanty Ki pro lidské lymfoblasstové buněčné receptory je v řádu 10“¹¹ M.

• · c · · · · • 4 « · · ·· · · • ·· · · · · · • · ··· · ·····

Inhibice konstant Ki pro lidské NK₂ klonované receptory je v řádu 10’⁸M a inhibice konstant Ki pro lidské NK₃ klonované receptory je větší než 1CT⁷M.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou silnými a selektivními antagonisty substance P pro lidské NK_X receptory.

Sloučeniny obecného vzorce I byly tedy také vyhodnocovány in vivo na zvířecích modelech.

U corpus striatum morčat se po lokální aplikaci agonistů, který je specifický pro NK_X receptory, například [Sar⁹, Met (0₂J^1X] substance P, zvyšuje uvolňování acetylcholinu. Uvolňování je inhibováno orální nebo intraperitoneální aplikací sloučenin podle tohoto vynálezu. Test byl upraven z metody popsané R. Steinberg aj . , J. Neurochemistry, 1995, 65. 2543-2548.

Tyto výsledky prokazují, že sloučeniny obecného vzorce I jsou aktivní orálně a že přecházejí bariéru krev-mozek a tak, že jsou schopné blokovat působení specifických NK_X receptorů v centrálním nervovém systému.

Sloučeniny obecného vzorce I se vyhodnocují v testu bronchokonstrikce u morčat podle metody popsané X. Emonds-Alt aj . , European Journal of Pharmacology, 1993, 250. 403-413. Sloučeniny obecného vzorce I aplikované intravenosně silně antagonizují za těchto experimentálních podmínek bronchokonstrikce vyvolané intravenosní aplikací septidu morčatům.

Farmakologická aktivita sloučenin obecného vzorce I byla též vyhodnocována v modelové hypotenzi u psů, postupem popsaným X. Emonds-Alt aj . , Eur. J. Pharmacol., 1993, 250. 403-413. Sloučeniny obecného vzorce I aplikované intravenosně silně inhibují za těchto experimentálních podmínek hypotenzi indukovanou intravenosní aplikací [Sar⁹, Met (O₂J^1X] substance P, u anestezovaných psů.

Výsledky ukazují, že sloučeniny obecného vzorce I blokují specificky NK_X receptory v periferním nervovém systému.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zejména aktivními principy farmaceutických prostředků, jejichž toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčiv.

Sloučeniny obecného vzorce I výše se mohou použít v denních dávkách od 0,01 do lOOmg na kilogram tělesné hmotnosti ošetřovaných savců, s výhodou v denních dávkách od 0,1 do 4000 mg za den, zejména od 0,5 do 1000 mg v závislosti na individuálním stavu a na typu ošetření: profylaktické nebo kurativní.

Pro použití jako léčiva se sloučeniny obecného vzorce aplikují jako jednotkové dávkové formy. Tyto jednotkové dávkové formy se s výhodou připravují jako farmaceutické prostředky ve kterých se aktivní látka mísí s farmaceutickými přísadami.

Podle dalšího rysu se tak předložený vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících jako aktivní složku sloučeninu obecného vzorce I nebo jednu z jeho farmaceuticky vhodných solí, solvátů a/nebo hydrátů.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu pro orální, sublingvální, inhalační, subkutální, intramuskulární, intravenosní, trasdermální, lokální nebo rektální aplikace se aktivní látky mohou aplikovat v jednotkové dávkové formě pro aplikace smíšené s vhodnými farmaceutikými nosiči pro zvířata a lidi. Vhodnými jednotkovými dávkovými formami pro orální aplikace jsou tablety, gelové kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublinguální a bukální aplikační formy, aerosoly, formy pro topikální aplikace, implantáty, podkožní, intramuskulární, intravenosní, intranasální nebo intraokulární aplikační formy a rektální aplikační formy.

Jestliže se připravuje pevný prostředek ve formě tablet nebo gelových kapslí, přidá se k mikromleté nebo k ne-mikromleté aktivní látce směs farmaceutických přísad, které se mohou skládat z ředidel, jako jsou například laktoza, mikrokrystalická celulóza, škrob, fosforečnan vápenatý, z

-33• · V · · pojidel, jako jsou například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylceluloza, z drobivých činidel, jako jsou například síťovaný polyvinylpyrrolidon, síťovaná karboxymethylceluloza, z látek usnadňujících tok, jako je silikagel nebo talek, a z mazadel, jako jsou například stearát hořečnatý, kyselina stearová, glyceryl tribehenát nebo stearyl fumarát.

K formulacím se také mohou přidávat smáčedla nebo povrchově aktivní látky, jako jsou sodná sůl laurylsulfátu, polysorbát 80 nebo poloxamer 188.

Tablety se pohou připravovat různými technikami: přímým tabletováním, suchou granulací, vlhkou granulací, tavením za tepla.

Tablety mohou být nepovlečené nebo povlečené cukrem (například sacharozou) nebo povlečené různými polymery nebo jinými vhodnými materiály.

Tablety mohou mít okamžité, oddálené nebo trvalé uvolňování účinné látky tak, že se připraví polymerní matrice nebo použijí specifické povlakové polymery.

Gelové kapsle mohou být měkké nebo tvrdé, povlečené filmem nebo jiným způsobem tak, aby měly okamžité, oddálené nebo trvalé uvolňování aktivní složky (například jako enterické formy).

Mohou obsahovat nejen pevné formulace, jak byly uvedeny výše pro tablety, ale také kapalné nebo polo-pevné formulace.

Prostředky ve formě syrupu nebo nálevu mohou obsahovat aktivní látku spolu se sladidly, s výhodou nekalorickými sladidly, methylparaben a propylparaben jako antiseptická činidla, jakož i aromatické látky a vhodná barviva.

Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat aktivní látku jako směs s dispergačními prostředky, smáčedly nebo suspendačními prostředky, jako je polyvinylpyrrolidon, jakož i se sladidly nebo aromatickými ochucovadly.

-34·· ·· · · · · ·

Pro rektální aplikaci se používají čípky, které se připravují s pojidly, které tají při teplotě konečníku, například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.

Vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní injikovatelné roztoky obsahující farmakologicky vhodná dispergační činidla a/nebo solubilizační činidla, například propylenglykol, se používají pro parenterální, intranasální nebo intraokulární aplikace.

Pro přípravu vodného roztoku, který má být injikován intravenosně se může použít současně použité rozpouštědlo, například alkohol, jako je ethanol, nebo glykol, jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol a hydrofilní povrchově aktivní činidlo, jako je polysorbát 80 nebo poloxamer 188. Pro přípravu injikovatelnýcholejových roztoků pro intramuskulární aplikaci se aktivní látka může rozpustit v triglyceridu nebo esteru glycerolu.

Pro lokální aplikace se mohou použít krémy, mastě, oční kapky a spreje.

Náplastě v multilaminární nebo reservoárové formě obsahující aktivní látku v alkoholickém roztoku a spreje se mohou použít pro transdermální aplikaci.

Pro aplikaci inhalací se používá aerosol obsahující například sorbitan trioleát nebo kyselinu olejovou, jakož i trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, náhražky freonu nebo jiné biologicky vhodné hnací látky a systém obsahuje v práškované formě samotnou účinnou látku nebo ve směsi s přísadou.

Aktivní látka může také být ve formě komplexu s cyklodextrinem, například a- β- nebo γ-cyklodextrinem nebo 2 -hydroxypropyl-β-cyklodextrinem.

Jako dlouhodobě uvolňující formy , které jsou vhodné léčení chronických případů, je možno použít implantáty. Tyto se mohou připravit ve formě olejových suspenzí nebo ve formě suspenze mikročástic v isotonickém mediu.

-35V každé jednotkové dávce je aktivní látka obecného vzorce I přítomna v množstvích vhodných pro předpokládané denní dávky. Obecně, každá jednotková dávková forma se upraví podle předpokládané dávky a typu aplikace, například tablety, gelové kapsle a pod., sáčky, ampule, syrupy a pod., nebo kapky, mohou v jednotkové dávce obsahovat od 0,1 do 1000 mg aktivní látky, s výhodou od 0,5 do 250 mg, které se v případě potřeby mohou aplikovat 1 až 4 krát denně.

I když tyto dávky jsou příklady průměrných situací, mohou existovat specielní případy ve kterých jsou vhodné vyšší nebo nižší dávky a tyto dávky jsou také součástí tohoto vynálezu. Podle běžné praxe, dávku, která je vhodná pro každého z pacientů, stanovuje lékař podle způsobu aplikace, věku a hmotnosti a na reakci individuelních pacientů.

Podle dalšího rysu se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jedné z farmaceuticky vhodných solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů pro přípravu léčiv, které se mají použít pro léčení patologických stavů, které jsou spojeny se substancí P a/nebo lidskými NK_X receptory.

Podle dalšího rysu se předložený vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jedné z farmaceuticky vhodných solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů pro přípravu léčiv, které se mají použít pro léčení patologických stavů respiračního, gastrointestinálního, urinárního imunitního nebo kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému, jakož i pro léčení bolesti, migrény, zánětů, žaludeční nevolnosti, zvracení a onemocnění kůže.

Například a bez jakéhokoli omezení, se sloučeniny obecného vzorce I mohou použít:

jako analgetika, zejména pro léčení traumatických bolestí, jako jsou pooperační bolesti, neuralgie brachyálního nervového svazku, chronických bolestí, jako je artritická bolest způsobená osteoartritidou, reumatická artritida nebo

-36psoriatická artritida, neuropatických bolestí, jako je neuralgie postherpeticá, neuralgie troj klaného nervu, segmentální nebo interkostální neuralgie, fibromyalgie, kauzalgie, periferní neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie způsobená chemoterapií, neuropatie ve vztahu k AIDS, okcipitální neuralgie nebo glosofaringální neuropatie, pro léčení klamných bolestí amputovaných pacientů, různých forem bolestí hlavy, jako je chronická nebo akutní migréna, temporomandibulární bolest, bolest čelní dutiny, obličejový neuralgismus nebo odontalgie, bolestí vyvolaných rakoviným onemocněním, bolestí vnitřností, gastrointestinálních bolestí, bolestí způsobených uskřípnutím nervů, bolestí způsobených intensivní sportovní aktivitou, dysmenorea, menstruačních bolestí, bolestí způsobených meningitidou nebo arachnoitidou, muskuloskeletárních bolestí, bolestí ve spodních zádech způsobených spinální stenosou, výhřezem ploténky nebo ischiasem, pro léčení bolestí způsobených onemocněním angínou, dnou, bolestí spojených bolestí způsobených ankylozou obratlů, bolestí spojených s s popáleninami, zajizvením nebo svěděním, bolestí talamu, jako protizánětlivé prostředky, zejména pro léčení u astma, chřipky, chronické bronchitidy a COPD kašle, alergií, chronické (zejména obstruktivní obstructive pulmonary bronchospasmu a reumatických bronchitidy (chronic artritid, zánětlivých onemocnění gastrointestinálního traktu, Crohnovy nemoci, vředové kolitidy, pankreatitidy, , intestinálních zánětů, poruch způsobených protizánětlivými prostředky, zánětlivé a například gastritidy, nesteroidními sekreční efekty způsobené bakteriální infekcí, například způsobené Clostridium difficile, zánětlivé onemocnění kůže, například herpes a ekzemy, pro léčení onemocnění močového měchýře, jako je cystitida a inkontinence, očních zánětů, jako je konjunktivitida a vitreoretinopatie, dentální záněty, jako je zánět dásní a zánět závěsného aparátu,

- pro léčení alergických onemocnění, zejména kůže, jako je kopřivka, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida a respiračních onemocnění, jako je rýma,

- pro léčení onemocnění centrálního nervového systému, zejména psychóz, jako je schizofrenie, mánie a demence, poruch poznání, jako je Alzheimerovo onemocnění, úzkostí, demence spojené s AIDS, diabetické neuropatie, depresí, Parkinsonova onemocnění, závislosti na drogách, zneužití substancí, poruch vědomí, poruch spánku, poruch denního rytmu, poruch nálady a epilepsie, pro léčení Downova syndromu, Hangtingtonovy chorey, somatických poruch vyvolaných stresem, neurodegenerativních onemocnění, jako je Pickovo onemocnění nebo Creutzfeldt-Jacobovo onemocnění, a pro léčení poruch spojených s panikou, fóbií nebo stresem,

- pro léčení modifikací permeability bariéry krev-mozek během zánětlivých a autoimunních procesů centrálního nervového systému, například během infekcí vztahujících se k AIDS, a antispasmodický prostředek, nebo opožděných a předpokládaných j ako pro žaludečních nevolností svalový relaxant léčení akutních nevolností a zvracení, například žaludečních zvracení vyvolaných drogami, jako jsou látky používané při při radiační léčení nádorů chemoterapii v případě nádorových therapii během ozařování hrudníku nebo onemocnění, zad při nebo karcinoidosy, při požití jedů, při toxikaci způsobené metabolickými nebo infekčními poruchami, bakteriální nebo gastritida, nebo vzniklé během infekci, během těhotenství, během jako je virové vestibulárních poruch, jako závratě nebo Meniérovo jsou nevolnost při cestování, onemocnění, při pooperačních stavech a pro léčení nevolností a zvracení vyvolaných dialyzou nebo prostaglandiny, gastro intestinální obstrukci, při snížené gastrointestinální motilitě, při viscelární bolesti způsobené infarktem myokardu nebo peritonitidě, při migréně, při nevolnosti vyvolané nadmořskou výškou, po požití opiátových analgetik, jako je

-38····· ·· *· morfin, při gastro-ezofageálním refluxu, při požití kyselin nebo při nadbytečné kozumaci potravy nebo nápojů, při překyseleném žaludku nebo pálení žáhy, při opakovaném zvracení a pálení žáhy, například episodické nebo noční pálení žáhy nebo pálení žáhy vyvolané jídlem nebo dyspepsií,

- pro léčení onemocnění gastrointestinálního traktu, jako jsou dráždivý střevní syndrom, žaludeční a dvanácterníkové vředy, vředy na jícnu, průjmy, hypersekrece, lymfomatóza, gastritida, reflux mezi žaludkem a jícnem, incontinence výkalů a Hirchsprungovo onemocnění, pro léčení kožních onemocnění, jako je psoriáza, svědění a popáleniny, zejména popáleniny od slunce,

- pro léčení onemocnění kardiovaskulárního systému, jako jsou hypertenze, vaskulární aspekty migrény, otoky, trombóza, angína pektoris, vaskulární spasma, onemocnění oběhového systému způsobené vasodilatací, Raynaudovo onemocnění, fibrosa, onemocnění kolagenu a atherosklerosa,

- pro léčení plicní rakoviny, rakoviny prsu, nádorů na mozku, adenokarcinomů urogenitální oblasti, jako pomocné léčení pro prevenci metastáz,

- demyelinizační onemocnění, jako je skleróza multiplex nebo amyotropická laterální skleróza, pro léčení onemocnění imunitního systému, jako je potlačení nebo stimulace funkcí imunitních buněk, například rumatická artritida, psoriasa, Crohnovo onemocnění, diabetes, lupus a odmítavé reakce po tranplantacích, pro léčení poruch močení, zejména pollakiurie, pro léčení histiocytické reticulózy, například v lymfatické tkáni, jako anorexigenní prostředek, pro léčení emfyzémy, Reiterovy nemoci, hemeroidů, pro léčení očních poruch, jako je glaukom, oční hypertenze, myosis a nadbytečné slzení, *

-39nebo prevenci epileptických záchvatů, trauma páteře, mozkových ischemických pro léčení lebečního trauma, poškození způsobených cévním atakem nebo uzávěrem,

- pro léčení poruch frekvence srdce a srdečního rytmu, zejména těch stavů, které jsou vyvolány bolestí nebo stresem,

- pro léčení citlivosti kůže a pro prevenci nebo boj s dráždivostí kůže nebo sliznicových membrán, pro léčení lup, erytémy nebo pruitus, pro léčení neurologických poruch kůže, jako jsou lišeje, svrbivky, svědivé kožní vyrážky a vážná svědění neurogenního původu, pro léčení vředů a všech onemocnění způsobených Helicobacter pyroli nebo na ureazu positivními gram-negativními bakteriemi,

- pro léčení onemocnění způsobených angiogenezí nebo ve kterých angiogenesa je symptomem, pro léčení bolestí očí nebo očních víček a/nebo dysenthezie očí nebo očních víček, jako antiperspirant.

Předložený vynález také zahrnuje metodu pro léčení těchto obtíží při použití dávek uvedených výše.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jiné aktivní látky používané pro léčení nemocí nebo poruch indikovaných výše, například bronchdlátory, látky tlumící kašel, antihistaminy, protizánětlivá činidla, látky proti zvracení a chemotherapeutické látky.

Následující Přípravy a Příklady vynález blíže objasňují, aniž by jej jakýmkoli způsobem omezovaly.

V následujících Přípravách a Příkladech se používají následující zkratky:

DMF:	dimethylformamid
DMSO:	dimethylsulfoxid
DCM:	dichlormethan
THF:	tetrahydrofuran

-40• ·· ···· » • · · · ♦ · ···»· • · · · · · · ««· ·· ·· ··

BOP:	benzotriazol-lyloxy(dimethylamino)-fosfonium- hexafluorfosfát
t . t . :	teplota tání
t . V. :	teplota varu

silikagel Η : silicagel 60H prodávaný Měrek (Darmstadt)

Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (¾ NMR) se zaznamenávají při 200 MHz v DMSO-d₆, použitím píku DMSO-d_s jako vniřního standardu. Chemické posuny δ se uvádějí v dílech na milion (ppm). Pozorované signály se vyjadřují následovně: s: singlet, se: široký singlet, t: triplet, qd: quartet, m: nerozlišený komplex, mt: multiplet.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1.1 a 1.2

-[2 -(Benzyloxy)ethyl-2 -(3,4-dichlorfenyl)morfolin, (-)-isomer (příprava 1.1) a 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin, (-)-isomer (příprava 1.2)

Příprava 1.1:

Příprava 1.2:

(Π): E = H

A) 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxyacetonitril.

Směs 70 g 3,4-dichlorbenzaldehydu, 90 g Na₂S₂O₅ v 300ml vody se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí na 0°C, přikape se roztok 52 g kyanidu draselného v 100 ml vody a směs se míchá až teplota vystoupí na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se

odpaří ve vakuu. Získá se 76 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.

B) 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)acetonitril .

Roztok 76 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 0,25 g monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny v 300 ml dichlormethanu se ochladí na 0°C a za míchání se k němu přikape roztok 3 9 g 3,4-dihydro-2Jí-pyranu a směs se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizací z pentanu při 0°C se získá 33 g očekávaného produktu, t.t. = 61°C.

C) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylnitril.

ml 2M roztoku lithium diisopropylamidu v tetrahydrofuranu se ochladí na -60°C a za míchání se k němu přikape 32 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml tetrahydrofuranu, načež se reakční směs míchá ještě 1 hodinu při -60°C. Pak se při -60°C přikape roztok 25,4 g 2-bromethylbenzoátu v 50 ml tetrahydrofuranu a v míchání se pokračuje a teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, roztokem pufru pH = 4, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí směsí toluen-ethylacetát (100/5, obj/obj). Získá se 34 g očekávaného produktu, který se použije jako takový.

D) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)butylamin.

Směs 34 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 10 g Raney niklu v 4 00 ml ethanolu a 40 ml koncentrovaného roztoku vodného amoniaku se hydrogenuje při teplotě místnosti a při atmosferickém tlaku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát

• · ♦ · · se zahustí ve vakuu. Odparek se naleje do vody, extrahuje etherem a organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H elucí směsí dichlormethan/methanol od (100/1, obj/obj) do (100/3, obj/obj). Získá se 16 g očekávaného produktu, který se použije jako takový.

E) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylamin hydrochlorid

Nasycený roztok plynného chlorovodíku v etheru, pH = 1, se při teplotě místnosti přidá k roztoku 12 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml methanolu a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se přelije dichlormethanem a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Po rekrystalizaci z 2-propanolu se získá 3,4 g očekávaného produktu t.t. 200-204°C.

F) 4-(Benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2-hydroxybutylamin, (-) isomer.

Roztok 56,2 g (1S)-(+)-10-kafrsulfonové kyseliny v 660 ml 2-propanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se najednou přidá roztok 78 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, ve formě volné báze, v 660 ml 2-propanolu a směs se nechá míchat přes noc a teplota se nechá poklesnout na teplotu místnosti. Vzniklé krystaly se oddělí dekantací, promyjí 2-propanolem a pak etherem, načež se vysuší ve vakuu. Získá se 115 g soli s kafrsulfonovou kyselinou. Takto získaná súl se rekrystalizuje z 3000 ml 2-propanolu a po míchání přes noc při teplotě místnosti, dekantaci, promytí a sušení se získá 100 g soli s kafrsulfonovou kyselinou v krystalické formě. Takto získaná sůl se znovu rekrystalizuje z 3000 ml ethanolu a po dekantaci, promytí a vysušení se získá 32 g krystalické soli s kafrsulfonovou kyselinou.

a _D ²⁰ = -17,3° (c = 1, MeOH) .

-43» ·· ·· ·· ·· ··· · · * · · » · • · · ···· » * • · · · · · ····· · ··· ·· · ·· ··· ♦ · ·· ·· ·· g takto získané sole se smísí s 10 % roztokem uhličitanu sodného, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou až do neutrálního pH, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po vysušení ve vakuu při 60°C se získá 17,72 g očekávaného produktu t.t. = 101°C.

a _D ²⁰ = -49,1° (c =1, MeOH) .

G) N-(2-Chloracetyl)-4-(benzoyloxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-2hydroxybutylamin, (-) isomer.

Roztok 11,76 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 3,33 g triethylaminu v 150 ml dichlormethanu se ochladí na 0°C, přikape se roztok 3,75 g chloracetylchloridu a směs se míchá 5 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, pufrem pH 2, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi etheru a isopentanu se získá 14 g očekávaného produktu, t.t. = 72-74°C.

a_D ²⁰ = -28° (c = 1, MeOH) .

H) 6-[2-Benzoyloxy]ethyl]-6-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-3-on, (-) isomer.

Roztok 13,5 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni v 400 ml tet rahydrof uranu se ochladí na -3 0°C, najednou se přidá 7,02 g terc-butoxidu draselného a směs se míchá 20 minut při -30°C, Reakční směs se zahustí ve vakuu za chladu, odparek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje roztokem pufru pH = 2, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi etheru a isopentanu se získá 11,87 g očekávaného produktu, t.t. 134-137°C.

a_D ²⁰ = -4,9° (c = 1, MeOH) .

I) 2-[2-Benzoyloxy]ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin, (-) isomer (příprava 1.1) a

2-(2,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin (-) isomer (příprava 1.2).

• · • ·

-44Roztok 19,5 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape do 250 ml 1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu a reakční směs se pak 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pak se přikape 120 ml vroucího methanolu a zahřívání k varu pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se ochladí v lázni s ledem, přidá se 50 ml roztoku chlorovodíku v etheru a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do 10 % roztoku uhličitanu sodného, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí gradientem dichlormethan/methanol od (100/3, obj./obj.) do (100/5, obj./obj. Obě sloučeniny se oddělí a získá se

- méně polární: sloučenina podle přípravy 1.1,

10,4 g ve formě oleje a_D ²⁰ = -17° (c = 0,5, MeOH).

- polárnější : sloučenina podle přípravy 1.2,

5,3 g, ve formě oleje cc_D ²⁰ = -20° (c = 0,5, MeOH).

Příprava 2.1

3,5-dichlorfenyloctová kyselina (III) : R_x = Cl

A) 5,5-dichlorbenzoylchlorid

Roztok 12,5 g thionylchloridu v 20 ml chloroformu se přikape při teplotě místnosti k roztoku 14,5 g 3,5-dichlorbenzyl alkoholu v 150 ml chloroformu a míchaná reakční směs se zahřívá na 40-50°C po 8 hodin, načež se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu a získá se 16 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.

B) 3,5-dichlorfenylacetonitril

Roztok 6,5 g kyanidu draselného v 50 ml vody se přidá k 16 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50

-45methanolu a směs se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H elucí směsí heptanu a toluenu (50/50, ob./obj)a pak toluenem. Získá se 7 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.

C) 3,5-dichlorfenyloctová kyselina.

Roztok 8,4 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 7 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml ethanolu a reakční směs se pak zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem, přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové se vodná fáze se okyselí na pH = 1 a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Vzniklý krystalický produkt se dekantuje, promyje vodou a vysuší ve vakuu při 60°C. Získá se 7 g očekávaného produktu, t.t. 112-114,5°C.

Příprava 2.2.

3,5-Diethylfenyloctová kyselina.

(III) : R_x = CH₂CH₃

A) Diethylbrombenzen.

Směs 20 g 4-brom-2,6-diethylanilinu, 160 ml kyseliny octové, 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, 30 ml vody a 100 ml ethanolu se ochladí na -5°C a za míchání se přikape roztok 6,6 g dusitanu sodného v 25 ml vody a reakční směs se pak nechá míchat minut při teplotě místnosti.

Reakční směs se naleje do

170 ml fosforité ochlazené na

0°C a směs se míchá 2 hodiny při 0°C a pak 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se extrahuj e etherem, organická fáze se promyje vodou, 1 N roztokem hydroxidu sodného, vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na

-46silikagelu, elucí cyklohexanem. Získá se 18 g očekávaného produktu.

B) 3,5-diethylbenzonitril

Směs 24,7 g sloučeniny připravené podle předchozího stupně a 12 g kyanidu měďného v 70 ml dimethylformamidu se zahřívá 15 k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naleje do 50 ml vody a míchá se tak dlouho až vznikne gumovitý produkt. Směs se ochladí v lázni s ledem, přidá se 150 ml ethylendiaminu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (95/5, obj./obj.). Získá se 12 g očekávaného produktu.

C) 3,5-diethylbenzoová kyselina.

Roztok 22 g hydroxidu draselného v 15 ml vody se přidá k roztoku 12 g sloučeniny připravené v předchozím stupni v 60 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 24 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje vodou, vodná fáze se promyje etherem, okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH = 2. Vzniklá sraženina se dekantuje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu.

D) Methylester 3,5-diethylbenzoové kyseliny

Směs 13 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 90 ml methanolu a 10 kapek kyseliny sírové se zahřívá 48 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, neutralizuje přidáním 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje vodou. Organická fáze se promyje 10 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 12 g očekávaného produktu.

E) 3,5-Diethylbenzylalkohol.

-4.Ί- ·* · ·* ·· F · ·· ···

Suspenze 2,5 g lithiumaluminiumhydridu v 50 ml tetrahydrofuranu se ochladí na 0°C, a přikape se roztok 12 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml tetrahydrofuranu a směs se pak ještě míchá 30 minut. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 2,5 ml vody, 2,5 ml 4N hydroxidu sodného a 7,5 ml vody. Minerální sole se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 10,9 g očekávaného produktu, který se jako takový použije dále.

F) 3,5-Diethylbenzylmethansulfonát.

Roztok 8,4 g methansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti přikape k roztoku 10,9 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 7,4 g triethylaminu v 100 ml dichlormethanu a směs se míchá ještě dalších 30 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem a organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 16 g očekávaného produktu, který se použije jako takový dále.

G) 3,5-Diethylfenylacetonitril.

Roztok 5,15 g kyanidu draselného v 20 ml vody se přidá k roztoku 16 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 10 0 ml dimethylformamidu a směs se zahřívá 1 hodinu na 8 0°C. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí dichlormethanem. Získají se 3 g očekávaného produktu.

H) Roztok 7,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 3 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml ethanolu a reakční směs se pak zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem a okyselí se přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH = 1 a směs se nechá míchat při teplotě místnosti přes noc. Vniklý « »· *· ·· *· · • · * w · ·· · · ··· « ·· ,·>···· « » ··· ······ ♦ · * · « ·· · · · · ·*· ♦· ·· ·· ·· ··· krystalický produkt se dekantuje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 2,5 g očekávaného produktu.

^τΗ NMR : δ (ppm) 1,1 (t, 6H) , 2,4 (qd, 4H) , 3,4 (s, 2H) ,

6,8 (m, 3H), 12,2 (se, 1H).

Příprava 2.3

3,5-Diisopropylfenyloctová kyselina.

^^CH3 (III):Rj=-CH

A) 4-Brom-2,6-diisopropylamin.

Roztok 17,7 g 2,6-diisopropylaminu v 50 ml methanolu a 10 ml kyseliny octové se ochladí v lázni s ledem a za míchání se přikape roztok 16 g bromu v 50 ml kyseliny octové, přičemž se teplota udržuje pod 15°C a reakční směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje etherem, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 25 g očekávaného produktu.

B) 3,5-Diisopropylbrombenzen

Směs 25 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni ve 18 0 ml kyseliny octové, 120 ml vody a 35 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se ochladí na 0°C a za míchání se k němu přikape roztok 7,6 g dusitanu sodného v 30 ml vody, přičemž se teplota udržuje pod 5°C načež se reakční směs míchá 30 minut při teplotě -5°C. Reakční směs se naleje do 75 ml 50 % kyseliny fosforité ochlazené na 0°C a směs se míchá přes noc při teplotě, která se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí cyklohexanem. Získá se 16,2 g očekávaného produktu.

C) 3,5-Diisopropylbenzonitril.

Φ· 9· « * * * • · · · • · · · « • « ·

Směs 16,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 6,95 g kyanidu měďného v 50 ml dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naleje do 150 ml vody a v míchání se pokračuje 30 minut při teplotě místnosti. Směs se ochladí v lázni s ledem, za míchání se přidá 150 ml ethylendiaminu a reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (100/5 obj./obj.). Získá se 5,5 g očekávaného produktu.

D) 3,5-Diisopropylbenzoová kyselina.

Roztok 6,7 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 5,5 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 50 ml ethanolu a směs se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem a vodná fáze se okyselí přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH = 1. Vzniklá sraženina se dekantuje, promyje vodou a vysuší. Získá se 5,4 g očekávaného produktu.

E) Ethylester 3,5-diisopropylbenzoové kyseliny.

Směs 5,4 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 100 ml ethanolu s 10 kapkami kyseliny sírové se zahřívá 18 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, neutralizuje přidáním 10 % roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6 g očekávaného produktu.

F) 3,5-Diisopropylbenzylalkohol

Roztok 6 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přikape k suspenzi 1 g lithiumaluminiumhydridu v 25 ml tetrahydrofuranu • φφ ·Φ ·· ·* • * · · · R * · · Φ • ΦΦ Φ ‘ · ·* ♦ · φφ ΦΦΦ «Φ·«Φ· ν R φ · Φ· « ΦΦ φφφ Φ· φφ φφ φ· a reakční směs se míchá 30 minut. Reakční směs se hydrolyzuje přidáním 1 ml vody, lml 4N hydroxidu sodného a pak 3 ml vody. Minerální sole se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu, elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (100/5, obj./obj.). Získá se

4.4 g očekávaného produktu.

G) 3,5-Diisopropylbenzylmethansulfonát.

Roztok 2,88 g methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu se za míchání přikape při teplotě místnosti k roztoku 4,4 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a

2.5 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá dalších 30 minut. Reakční směs se promyje vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 6,2 g očekávaného produktu.

H) 3,5-Diisopropylfenylacetonitril

Roztok 1,8 g kyanidu sodného v 10 ml vody se přidá k roztoku 6,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 4 0 ml ethanolu a směs se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu, elucí směsí cyklohexanu a ethylacetátu (100/5, obj./obj.). Získá se 2,2 g očekávaného produktu.

I) 3,5-Diisopropylfenyloctová kyselina.

Roztok 3,8 g hydroxidu draselného v 10 ml vody se přidá k roztoku 2,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 40 ml ethanolu a směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, vodná fáze se promyje etherem a okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH = 1, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, vysuší • ··

-51..... ·· · · síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získají se 2 g očekávaného produktu.

Příprava 3.1

2-(Piperidin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid (VII), HC1 : X = -CH-C(CH₃)₂-CONH₂

A) 2-Methyl-2-(pyridin-4-yl)propionitril

Směs 3 g pyridin-4-ylacetonitril hydrochloridu v 50 ml dimethylformamidu se ochladí na 0°C a za míchání se v malých dávkách přidává 2,6 g 60 % pak míchá 2 hydridu sodného v olej i a směs hodiny při teplotě místnosti.

Reakční směs se se ochladí v lázni s ledem, za míchání se přikape 6 methylj odidu přes noc.

a reakční směs

Reakční směs se se míchá při teplotě místnosti extrahuj e roztokem naleje do se etherem, organická fáze chloridu sodného, směsi vody a ledu, vysuší se promyj e síranem 1 : nasyceným hořečnatým, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří chromatografuje na silikagelu směsí dichlormethanu a methanolu

H, elucí ve vakuu. Odparek se dichlormethanem a pak obj./obj.). Získá se

2,39 g očekávaného produktu ve formě oleje, který vykrystaluj e.

B) 2-(Pyridin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid

Směs 2,39 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 10 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 15 minut na 100°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 g ledu a směs se zalkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH = 14, minerální sole se odfiltrují a filtrát se extrahuje ethylacetátem a pak dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu ( t.t. = 134°C, báze). Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu, směs se okyselí na pH = 1 přidáním

-52( 4 t ·· ·· ·· ·· ··· etherického roztoku chlorovodíku a sraženina se odfiltruje. Získá se 2,9 g očekávaného produktu.

C) 2-(Piperidin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid

Směs 2,9 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 1 g kysličníku platičitého a 50 ml methanolu se hydrogenuje 3 dny při 6 0°C a tlaku 6 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se promyje methanolem a zahustí ve vakuu. Odparek se rozmělní v acetonitrilu, promyje acetonitrilem a pak etherem. Získá se 2,5 g očekávaného produktu t.t. > 260°C.

Příprava 3.2

2-(Piperazin-l-yl)isobutyramid dihydrochlorid (VII), 2HC1 : X =

-N-C (CH₃)₂-CONH₂

A) 2-(4-Benzylpiperazin-l-yl)-2-methylpropionitril

4,5 ml acetonu, 20 g bezvodého síranu hořečnatého, 10 g N,N-dimethylacetamidu, 10 g 1-benzylpiperazinu a 9,5 ml 2-hydroxyisobutyronitrilu se smíchá a za intenzivního míchání se zahřívá 48 hodin na 45°C. Reakční směs se naleje na led a míchá 30 minut. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 13 g očekávaného produktu.

B) 2-(4-Benzylpiperazin-l-yl)isobutyramid dihydrochlorid.

Směs 13 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 130 ml 90 % roztoku kyseliny sírové se rychle ohřeje na 110°C a v zahřívání se pokračuje 30 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naleje na led, zalkalizuje na pH = 10 přidáním koncentrovaného roztoku amoniaku a vzniklý krystalický produkt se odfiltruje. Produkt se rozpustí v dichlormethanu, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Produkt se smíchá s

etherickým roztokem chlorovodíku a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 9,5 g očekávaného produktu.

C) 2-(Piperazin-1-yl)isobutyramid dihydrochlorid.

Směs 1,3 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 0,18 g 10 % palladia na uhlí v 30 ml 95 % ethanolu se hydrogenuje přes noc při teplotě místnosti a za atmosferického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Získá se 0,6 g očekávaného produktu.

Příprava 3.3

1-(Piperazin-l-yl)cyklohexankarboxamid dihydrochlorid.

(ΥΠ), 2HC1: X =

A) 1-(4-Benzylpiperazin-l-yl)cyklohexankarbonitril.

Smísí se 5,7 g cyklohexanonu, 20 g bezvodého síranu horečnatého, 10 g N, N-dimethylacetamid, 10 g 1-benzylpiperazinu a 9,5 ml 2-hydroxyisobutyronitrilu a směs se zahřívá za intenzivního míchání 48 hodin na 45°C. Reakční směs se pak naleje na led a míchá se 3 0 minut. Směs se extrahuje etherem, organická fáze se několikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 15 g očekávaného produktu.

B) 1-(4-Benzylpiperazin-l-yl)cyklohexankarboxamid dihyrochlorid.

Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni B Přípravy 3.2 z 15 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 50 ml 90 % roztoku kyseliny sírové. Získá se 5,5 g očekávaného produktu.

C) 1-(Piperazin-l-yl)cykloxexankarboxamid dihydrochlorid

·>··· ·· ·· ’

Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni C Přípravy 3.2 z 2,3 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 0,3 g 10 % palladia na uhlí v 30 ml 95 % ethanolu. Získá se 1,6 g očekávaného produktu,

Příprava 3.4

N, N-Dimethyl-2 -(piperazin-l-yl)isobutyramid diformiát (VII), 2 HC0₂H : X = -N-C (CH₃) ₂-C0N (CH₃) ₂

A) N,N-Dimethyl-2-(4-benzylpiperazin-l-yl)isobutyramid

1,44 g 60 % hydridu sodného v oleji se po částech přidá ke směsi 2,6 g sloučeniny připravené v stupni B Přípravy 3.2 (volná báze) v bezvodém tetrahydrofuranu. Za míchání se pak ke směsi přikape 1,3 ml methyljodidu a reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se naleje do vody, extrahuje se etherem, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Získá se 1,8 g očekávaného produktu.

B) N,N-Dimethyl-2-(piperazin-l-yl)isobutyramid diformiát

K roztoku 1,8 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 30 ml methanolu se přidají 2 g formiátu amonného a

O, 5 g palladia na uhlí a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, vzniklá staženina se odfiltruje, promyje ethylacetátem a vysuší. Získá se 1,2 g očekávaného produktu.

Příprava 3.5

1-(Piperidin-4-yl)cyklohexankarboxamid hydrochlorid (VII), HCI:

• ·

-55A) 1-(Pyridin-4-yl)cyklohexankarbonitril

Směs 3 g pyridin-4-ylacetonitril hydrochloridu ochladí na 0°C a za míchání se dimethylformamidu se dávkách přidá 2,6 % hydridu sodného směs se pak míchá hodinu a 30 minut při

Reakční směs se ochladí v lázni s ledem a přikape

2,7 g 1,5-dibrompentanu hodin při teplotě místnosti.

nasyceného roztoku organická fáze se horečnatým

ml malých v oleji a reakční teplotě místnosti.

k míchané směsi a v míchání se pokračuje

Reakční směs se naleje se do chloridu amonného, extrahuje etherem, třikrát promyje vodou, vysuší síranem a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H elucí dichlormethanem a směsí dichlormethanu a methanolu (98/2, ob./obj.). Získá pak se

2,5 g očekávaného produktu t.t. = 79°C.

B) 1-(Pyridin-4-yl)cyklohexankarboxamid hydrochlorid

Směs 2,5 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 15 ml koncentrované kyseliny sírové se zahřívá 15 minut na 100°C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, naleje se na led, zalkalizuje na pH = 14 přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší, Získaný produkt se rozpustí v acetonu, okyselí etherickým roztokem chlorovodíku, míchá se 30 minut při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje.

Získají se 3 g očekávané sloučeniny, t.t. = 224°C (rozkl.).

C) 1-(Piperidin-4-yl)cyklohexankarboxamid hydrochlorid

Směs 2,9 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 0,5 g kysličníku platičitého a 50 ml methanolu se hydrogenuje 3 dny při 60°C a tlaku 8 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se promyje methanolem a zahustí ve vakuu. Odparek se rozmělní v acetonitrilu, nechá se míchat 1 hodinu při teplotě místnosti a sraženina se odfiltruje. Získá se 2,7 g očekávaného produktu t.t. = 235°C.

-56Příprava 3.6

1-(Piperidin-4-yl)cyklopropankarboxamid hydrochlorid

(VH), HC1: X = /CH CONH₂

A) 1-(Pyridin-4-yl)cyklopropankarbonitril.

3,5 g pyridin-4-ylacetonitrilu a pak 2,6 ml 1,2-dibromethanu se přidá ke směsi 2,5 g amidu sodného v 80 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se naleje do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu elucí dichlormethanem a pak směsí dichlormethanu a methanolu (99/1, obj./obj.) až (95/5, obj./obj.). Získá se 2,5 g očekávaného produktu

B) 1-(Pyridin-4-yl)cyklopropankarbpxamid hydrochlorid.

Směs 2,5 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 20 ml 96 % kyseliny sírové se rychle zahřeje na 100°C a reakční směs se míchá 1 hodinu při této teplotě. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs naleje na led, neutralizuje se na pH = 7 přidáním 20 % roztoku hydroxidu amonného, vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Sraženina se rozpustí v dichlormethanu, směs se okyseí na pH = 1 přidáním etherického roztoku chlorovodíku a vzniklá sraženina se odfiltruje. Získá se 1,8 g očekávaného pruduktu.

C) 1-(Piperidin-4-yl)cyklopropankarboxamid hydrochlorid

Směs 1,8 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 0,6 g kysličníku platičitého v 50 ml methanolu se hydrogenuje 15 hodin při 80°C a tlaku 10 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu na objem asi 5 ml a přidává se acetonitril až se začnou vylučovat krystaly. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,7 g očekávaného produktu.

Příprava 3.7

N,N-dimethyl-2-(piperidin-4-yl)isobutyroamid hydrochlorid (VII), HC1 : X = -CH-C (CH₃)₂-CON(CH₃)₂

A) Ethylester 1-benzylpiperidin-4-karboxylové kyseliny.

0 g benzylbromidu se přikape k míchané směsi 25 g ethyl isonipekoátu a 25 g uhličitanu draselného v 125 ml dimethylformamidu, přičemž teplota reakční směsi se udržuje mezi 25 a 30°C, načež se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se naleje do 1 litru ledové vody, dvakrát se extrahuje etherem, organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Vzniklý olej se předestiluje za sníženého tlaku a získá se 29,2 g očekávaného produktu t.v. = 120-122°C při 2,7 Pa.

B) 2-(l-benzylpiperidin-4-yl)propan-2-ol

Roztok 24,73 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 100 ml benzenu se přikape k 200 ml 1,5 M roztoku methyllithia, ve formě komplexu s bromidem lithným v etheru, přičemž se teplota udržuje mezi 25 a 30°C a reakční směs se křivá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 8 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se naleje do 400 ml nasyceného roztoku chloridu amonného předem vychlazeného v ledové lázni. Směs se třikrát extrahuje etherem, spojené organické podíly se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozpustí v 100 ml acetonu, směs se ochladí na 10°C, a přidáním etherického roztoku chlorovodíku se okyselí na pH = 1. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje směsí acetonu a etheru (50/50, ob./obj.). Získá se

24,5 g očekávaného produktu ve formě hydrochloridu, t.t. 204°C. Pro uvolnění volné báze se hydrochlorid smísí s koncentrovaným roztokem hydroxidu sodného, extrahuje se • · · · ····· · • · · · · ·· ·· · etherem, vysuší síranem horečnatým s rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 21 g očekávaného produktu, t.t. = 66°C.

C) 2-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-methylpropionová kyselina

Směs 5,98 g 95 % kyseliny sírové a 4,42 g 3 0 % dýmavé kyseliny sírové v kysličníku sírovém se ochladí na 3°C a za míchání se přikape roztok 2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 1,55 g 100 % kyseliny mravenčí, přičemž teplota se udržuje pod 10°C. Reakční směs se pak míchá 2 hodiny při 3-5°C a pak se nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se naleje na led, přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného a přidáním koncentrovaného roztoku hydroxidu amonného se upraví pH na hodnotu 6,5, směs se extrahuje třikrát dichlormethanem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se rozmělní v acetonu, sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,22 g očekávaného produktu, t.t. = 195°C.

D) N,N-Dimethyl-2-(l-benzylpiperidin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid

Směs 1,2 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 0,8 ml triethylaminu, 2,8 ml 2M roztoku dimethylaminu v tetrahydrofuranu a 2,5 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu v 20 ml dichlormethanu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se rozpustí v etheru, organická fáze se promyje vodou, IN roztokem hydroxidu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H elucí dichlormethanem a pak gradientem směsi dichlormethanu a methanolu od (99/1, obj./obj.) do (95/5, obj./obj.). Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu a směs se okyselí na pH = 1 přidáním etherického roztoku

-59*· · ♦ ·· ·· ·· ···· · · • · · · · · · · • ·«-· · ····· · • · r · ·· ·· chlorovodíku. Vysrážený produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,8 g očekávaného produktu t.t. 22 9°C.

E) N,N-Dimethyl-2-(piperidin-4-yl)isobutyramid hydrochlorid

Směs 0,8 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni

0,2 g 10 % palladia na uhlí v 20 ml methanolu se hydrogenuje přes noc za atmosférického tlaku a teplotě místnosti. Katalyzátor se odfiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v acetonitrilu, přidá se ether a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,7 g očekávaného produktu, t.t. = 258°C.

Příprava 3.8

2-Methyl-l-(morfolin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)propan-l-on hydrochlorid (VII), HCI: X =

A) 2-(l-Benzylpiperidin-4-yl)-2-methyl-l-(morfolin-4-yl)propan-l-on hydrochlorid.

Směs 1 g sloučeniny připravené ve stupni C Přípravy 3.7 a

1,2 ml thionylchloridu v 20 ml 1,2-dichlorethanu se zahřívá 3 hodiny na 8 0°C. Reakční směs se zahustí ve vakuu a takto získaný chlorid se rozpustí v 20 ml dichlormethanu a přidá se k míchanému roztoku 0,7 g morfolinu, 1,6 ml triethylaminu v 20 ml dichlormethanu, předem ochlazenému na 0°C, načež se reakční směs míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje IN roztokem hydroxidu sodného, vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Takto získaný produkt se rozpustí v acetonu, přidáním etherického roztoku chlorovodíku se okyselí na pH = 1 a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,7 g očekávaného produktu.

• ·

-60Β) 2-Methyl-l-(morfolin-4-yl)-2-(piperidin-4-yl)propan-1-on hydrochlorid

Směs 0,7 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 0,7 g formiátu amonného a 0,2 g palladia na uhlí v 10 ml methanolu se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Katalyzátor se přefiltruje přes celit a filtrát se zahustí ve vakuu. Odparek se rozpustí v acetonitrilu, přidá se ether a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,46 g očekávaného produktu, t.t. = 225°C.

Příklad 1

2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) isomer.

A) 2-[2-(Benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl) acetyl] morfolin, jeden isomer.

Směs 2,2 g sloučeniny připravené podle přípravy 1.1, 1,48 g triethylaminu a 0,96 g 3,5-dimethylfenyloctové kyseliny v 40 ml dichlormethanu se ochladí v lázni s ledem, za míchání se přidá 2,85 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu a reakční směs se míchá 3 hodiny, přičemž se teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, 10 % roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100/0,5, obj./obj.). Získá se 2,4 g očekávaného produktu ve formě oleje.

B) 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer

Směs 2,4 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 1,7 ml 3 0 % vodného roztoku hydroxidu sodného v 3 0 ml methanolu se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje ethyacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 1,92 g očekávaného produktu ve formě oleje.

C) 2-(3,4-Dichlorfenyl)2-[2-(methansulfonyloxy)ethyl]-4-

-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer.

Roztok 1,92 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni a 0,94 g triethylaminu v 30 ml dichlormethanu se ochladí v lázni s ledem a za míchání se přikape 0,57 g methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se míchá ještě 5 minut. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se vyjme do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 2,22 g očekávaného produktu ve formě oleje.

D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlor- fenyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) isomer.

Směs 1,1 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 0,56 g 1-cyklohexylpiperazinu a 0,61 g uhličitanu draselného v 2 ml dimethylformamidu se zahřívá 3 hodiny na 80°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se k reakční směsi přidá ledová voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100/3, obj./obj.). Získaný produkt se rozpustí v • ·

-62dichlormethanu, přidáním etherického roztoku chlorovodíku se upraví na pH = 1. Po zahuštění ve směsi dichlormethanu a pentanu se získá 0,51 g očekávaného produktu.

oc_D ²⁰ = -28,7° (c = 1, MeOH).

^XH NMR: δ (ppm) 0,7-2,45 (m, 18H) , 2,5-4,65 (m, 19H) , 6,4-7,8 (m,6H), 11,8 (s, 2H).

Příklad 2

2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) isomer.

A) 2-[2-(Benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-

4-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni A, Příkladu 1 z 1,92 g sloučeniny popsané v Přípravě 1.1, 1,27 g triethylaminu, 1,04 g 3,5-dichloroctové kyseliny, ml dichlormethanu a 2,46 g benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu. Získá se 2,2 g očekávaného produktu ve formě oleje.

B) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]-2-(2-hydroxyethyl)morfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni B Příkladu 1 z 2,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 1,5 ml 30 % vodného hydroxidu sodného a 30 ml methanolu. Získá se 1,8 g očekávaného produktu ve formě oleje.

C) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]-2[2-(methansulfonyloxy]ethyl]morfolin, jeden isomer.

• · · ·· ·· ·· ·'

Sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni C Příkladu 1 z 1,8 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 0,59 g triethylaminu, 30 ml dichlormethanu a 0,49 g methansulfonychloridu v 10 ml dichlormethanu. Získají se 2 g očekávaného produktu ve formě oleje.

D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) isomer.

Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni D Příkladu 1 ze sloučeniny připravenné podle předchozího stupně, 0,45 g 1-cyklohexylpiperazinu, 0,51 g uhličitanu draselného a 2 ml dimethylformamidu. Získá se 0,54 g očekávaného produktu.

a_D ²⁰ = +1,2° (c = 1, MeOH) .

H NMR: δ (ppm) 0,8-2,5 (m, 12H), 2,55-4,4 (m, 19H), 7,04-8,0 (m,6H), 11,6 (s, 2H).

Příklad 3

2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) isomer.

r, = cf₃

Cl

A) 2-[2-(Benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyljmorfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A Příkladu 1 z 2,23 g sloučeniny připravené ve přípravě 1.1, 1,48 g triethylaminu, 1,59 g 3,5-bis-(trifluormethyl)fenyl• ·

octové kyseliny, 40 ml dichlormethanu a 2,85 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu. Získá se 2,4 g očekávaného produktu ve formě oleje.

B) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl] acetyl}-2-(2-hydroxyethyl)morfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví podle postupu popsaného ve stupni B Příkladu 1 z 2,4 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně, 1,4 gml 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Získají se 2 g očekávaného produktu ve formě oleje.

C) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}-2-[2-methansulfonyloxy]ethyl]morfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni C Příkladu 1 ze 2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni, 0,57 g triethylaminu, 30 ml dichlormethanu a 0,47 g methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Získá se 2,29 g očekávaného produktu ve formě oleje.

D) 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl) -4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, dihydrochlorid, hemihydrát, (+) isomer.

Směs 1 g sloučeniny získané v předcházejícím stupni, 0,29 g 1-cyklohexylpiperazinu a 0,71 g uhličitanu draselného v 3 ml dimethylformamidu se zahřívá 2 hodiny na 80-100°C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs naleje do vody, extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí gradientem směsi dichlormethanu a methanolu od (100/2, obj./obj.) do (100/5, obj./obj.). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, okyselí se na pH = 1 přidáním etherického roztoku chlorovodíku a směs se zahustí ve vakuu. Získá se 0,6 g očekávaného produktu, který ztuhne ve směsi dichlomethanu a pentanu. oc_D ²⁰ = +23,4° (c = 0,5, MeOH).

H NMR: δ (ppm) 0,8-2,6 (m, 12H) , 2,6-4,3 (m, 19H) , 7,1-8,0 (m,6H), 11,8 (m, 2H).

• ·

Příklad 4

2-{2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2- (3, 4-dichlorfenyl)-4-[2-(dimethylfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, seskvihydrát, (-) isomer.

(I), HC1: X = H₂NCO-C(CH₃)₂-CH- ; R, = -CH₃; Ar

Cl

Cl

A) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-dimethylfenyl]acetyl]morfolin, jeden isomer.

Roztok 0,63 ml oxalylchloridu v 20 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře ochladí na -60°C a za míchání se k němu přikape 1,3 ml dimethylsulfoxidu v 20 ml dichlormethanu a pak

2,55 g sloučeniny připravené ve stupni B Příkladu 1 a 1,84 ml dimethylsulfoxidu v 20 ml dichlormethanu. Směs se míchá ještě 30 minut při -60°C, teplota se nechá vystoupit na -50°C, přidá se triethylamin a směs se za míchání nechá ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se promyje 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a organická fáze se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením ve vakuu se získá 2,38 g očekávaného produktu.

B) 2-{2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(dimethylfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, seskvihydrát, (-) isomer.

0,26 g sloučeniny připravené podle postupu popsaného v Přípravě 3.1 (volná báze) se v atmosféře dusíku a při teplotě místnosti přidá za míchání k roztoku 0,64 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a pak se přidá 0,74 triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizuje na pH = 8 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethanem,

organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí gradientem směsi dichlormethanu a methanolu od (100/1, obj./obj.) do (100/5, obj./obj.). Získaný produkt se rozpustí v dichlormethanu, přidáním etherického roztoku chlorovodíku se upraví na pH = 1 a vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,631 očekávaného produktu.

a_D ²⁰ = -23,8° (c = 0,5, MeOH).

^XH NMR: δ (ppm) 0,8-1,2 (se, 6H) , 1,2-2,0 (m, 6H) 2,0-4,8 (m,

21H) , 6,6-8,8 (m,8H), 10,2 (se, 1H) .

Příklad 5

2-(2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(diethylfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (-) isomer.

(I), HC1

A) 2-[2-(Benzoyloxy)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer.

Roztok 2,27 g sloučeniny připravené podle postupu popsaného v Přípravě 1.1 v 25 ml dichlormethanu se ochladí na 0°C a k míchanému roztoku se přidá 1,15 g sloučeniny připravené podle Přípravy 2.2, 0,72 g triethylaminu a pak 3,17 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu a reakční směs se pak míchá ještě 1 hodinu. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, roztokem pufru pH = 2, vodou, 10 % roztokem uhličitanu sodného, vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí

-67• · * ·· · · « · ··· · · ♦· ·« ·♦ ··· směsí dichlormethanu a methanolu (100/1, obj./obj.). Získá se

3,1 g očekávaného produktu.

B) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-hydroxyethyl-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer.

Směs 3,1 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně a 1,5 ml 3 0 % vodného hydroxidu sodného v 13 0 ml methanolu se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu a odparek se extrahuje směsí ethylacetátu a etheru (50/50, obj./obj.) , organická fáze se třikrát promyje vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí směsí dichlormethanu a methanolu (100/2, obj./obj.). Získají se 2 g očekávaného produktu.

C) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-diethylfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A, Příkladu 4 z 0,67 g oxalylchloridu v 20 ml dichlormethanu , 1,0 g dimethylsulfoxidu v 10 ml dichlomethanu, 2,0 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 1,44 g dimethylsufoxidu v 20 ml dichlormethanu a 2,9 g triethylaminu. Získá se 1,95 g očekávaného produktu.

D) 2-{2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]-ethyl} -2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(diethylfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (-) isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 z 0,58 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 50 ml dichlormethanu, 0,23 g sloučeniny připravené podle Přípravy 3.1 (volná báze), 0,58 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Získá se 0,4 g očekávaného produktu.

a_D ²⁰ = -23,4° (c = 0,5, MeOH).

^XH NMR: δ (ppm) 0,6-1,8 (m, 18H), 1,8-4,8 (m, 19H), 6,4-8,0 (m,

8H), 10,2 (se, 1H).

-68Příklad 6

2-{2-[4-(1-Karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]-ethyl}

-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, hydrochlorid, (+) isomer.

«r · · · · · · · • · < · * · · · « · • · ·»· ····*· · * • · · ·· · · · · wi ·« ·· ·· · · ·· ·

A) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A Příkladu 4 z 0,62 ml oxalylchloridu v 15 ml dichlormethanu, 1,26 ml dimethylsulfoxidu v 15 ml dichlormethanu, 3,15 g sloučeniny připravené ve stupni B Příkladu 3 a 1,81 ml dimethylsulfoxidu v 15 ml dichlormethanu a 5,12 ml triethylaminu. Získá se 3,13 g “očekávaného produktu.

B) 2-{2-[4 -(1-Karbamoylcyklohexyl)piperidin-l-yl]-ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, hydrochlorid, (+) isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 z 0,5 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 20 ml dichlormethanu, 0,198 g sloučeniny připravené v

Přípravě 3.5	(volná	báze),	0,46 g	triacetoxyborohydridu
sodného a	7	kapek	kyseliny	octové.	Získá se 0,467 g
očekávaného	produktu.
ccD 20 = +28,8°	(c	= 0,5,	MeOH).
M NMR: δ (ppm)	0,6-1,9	(m, 12H)	, 1,9-4,5	(m, 18H) , 6,8-8,2 (m,

8H), 9,8-10,4 (2s, 2H).

Podle postupů popsaných v předcházejících příkladech se připraví sloučeniny podle vynálezu, které jsou shrnuté v následující tabulce.

-69TABULKA I

Cl

] Příklady	X	Ri	; sůl,hydrát NMR αρθ (c = 0.5 ; MeOH)
7 (a)	CH, CH, Λ/ J HjNCO-C-N^	ch3	2HC1, 1.5 H2O NMR -27°
8 (b)		-ch3	2HC1, 1 H2O NMR -24.6°
9 (c)	CH, CH, X/ J H2NCO-C-N^	-ch2ch3	2HC1, 0.75 H2O NMR -24.2°
10 (d)	^NCO-C-N^ CH3	-ch2ch3	2HC1, 0.5 H2O NMR -23.6°
11 (e)	Q<	-ch2ch3	2HC1, 0.5 H20 NMR -25.2° (c = 0.25)

• · • ·

-70TABULKA I

Příklady	X	R1	sůl,hydrát NMR 20 (c = 0.5 ; MeOH)
12 (f)	h2nco qh	-ch3	HC1, 2 H20 NMR -24.4°
13 (g)	ch3 ch3 h2nco<-n^	cf3	2HC1, 2 H20 NMR +27.6°

(a) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni A Příkladu 4 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.2 ve formě volné báze.

(b) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni B Příkladu 4 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.3 ve formě volné báze.

(c) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni D Příkladu 5 ze sloučeniny připravené ve stupni C Příkladu 5 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.2 ve formě volné báze.

(d) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni D Příkladu 5 ze sloučeniny připravené ve stupni C Příkladu 5 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.4 ve formě volné báze.

(e) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni D Příkladu 5 ze sloučeniny připravené ve stupni C Příkladu 5 a z 1-cyklohexylpiperazinu.

(f) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni A Příkladu 4 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.6 ve formě volné báze.

(g) Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 ze sloučeniny připravené ve stupni A Příkladu 6 a ze sloučeniny připravené postupem popsaným v Přípravě 3.2 ve formě volné báze.

Příklad 7

X NMR: δ (ppm) 1,6 (se, 6H), 2,0-2,4 (m, 8H), 2,5-5,0 (m, 18H)

6,6-8,0 (m, 10.H).

Příklad 8

X NMR: δ (ppm) 0,8-2,4 (m, 18H), 2,6-4,8 (m, 18H), 6,4-8,2 (m,

8H) .

Příklad 9

H NMR: δ (ppm) 0,8-1,2 (2t, 6H) , 1,4 24H), 6,4-8,0 (m, 6H).	(se,	6H) ,	2,0-5,0	(m,
Příklad 10
LH NMR: δ (ppm) 0,6-1,8 (m, 12H), 2,0-4,8	(m,	32H) ,	6,4-8,0	(m,

6H), 10,6-11,0 (se, 2H).

Příklad 11

NMR: δ (ppm)	0,9-2,7	(m, 22H), 2,7-4,8	(m, 19H), 6,4-7,8	(m,
6H), 11,75 (s,	1H) .
Příklad 12
XH NMR: δ (ppm)	0,4-1,0	(mt, 4H), 1,3-2,5	(m, 13H), 2,55-4,5	(m,
14 H) 6,4-7,8	(m, 8H) ,	10,1 (s, 1H).

Příklad 13 *H NMR: δ (ppm) 1,4 (se, 6H) , 2,5-4,4 (m, 20H), 7,2-8,2 (m, 8H).

Příklad 14

2-{2-[4-(1-Karbamoyl-1-methylethyl)piperidin-1-yl]-ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (+) isomer.

(I), HCI: X = H₂NCO-C(CH₃)₂-CH- ; R, = Cl ; Ar =

A) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-3,5-dichlorfenyl ) acetyl] morfolin, jeden isomer.

tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A Příkladu 4 z 0,1715 g oxalylchloridu v 15 ml dichlormethanu,

1,08 g dimethylsulfoxidu sloučeniny připravené dimethylsulfoxidu v ve v 15 ml stupni B dichlormethanu,

Příkladu 2 a ml dichlormethanu a

2,16

1,55

2,89 triethylaminu. Získá se

2,13 g očekávané sloučeniny.

B) 2-{2 -[4-(1-Karbamoyl-1-methýlethyl)piperidin-1-yl]-ethyl}-

-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-dichlorfenyl)acetyl]morfolin, hydrochlorid, hemihydrát, (+) isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B

Příkladu 4 z 0,47 g sloučeniny připravené podle předcházejícího stupně v 20 ml dichlormethanu, 0,21 g sloučeniny « * r? o ····· ··*«!«

-73 - ··· ·· ·· ·· .....

připravené podle Přípravy 3.1 (volná báze), 0,5 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Získá se 0,428 g očekávaného produktu.

oc_D ²⁰ = +4,8° (c = 0,5, MeOH).

^XH NMR: δ (ppm) 0,9 (s, 6H) , 1,3-2,5 (m, 7H) , 2,5-4,2 (m, 14H) ,

6,6-7,8 (m, 8H) , 10,1 (2s, 1H) .

Příklad 15

2-{2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]-ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl] acetyl}morfolin, hydrochlorid, monohydrát, (+) isomer.

(I), HC1: X = HjNCO-CCCHjJj-CH- ; R] = CF₃

Směs 0,3 g sloučeniny připravené v Přípravě 3.1 a 0,6 g uhličitanu draselného v 10 ml acetonitrilu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Takto získaný produkt z Přípravy 3.1 se rozpustí ve formě volné báze v 20 ml dichlormethanu a přidá se k 0,77 g sloučeniny připravené podle stupně A Příkladu 6, načež se přidá 0,62 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové a směs se v atmosféře dusíku míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidáním 10 % roztoku uhličitanu sodného se reakční směs zalkalizuje na pH = 8, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se třikrát promyje vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí dichlormethanem a pak směsí dichlormethanu a methanolu (95/5, obj./obj.). Takto získaný produkt se rozpustí v ethylacetátu, a přidáním etherického roztoku chlorovodíku se upraví pH na • · hodnotu 1, vzniklá sraženina se odfiltruje a vysuší. Získá se 0,5 g očekávaného produktu.

oc_D ²⁰ = +29° (c = 0,5, MeOH) .

^ΧΗ NMR: δ (ppm) 1,0 (s, 6H) , 1,4-2,5 (m, 6H) , 2,5-4,4 (m, 15H),

6,8-7,2 (2s, 2H), 7,3-8,1 (m, 6H), 9,7-10,15 (2s, 1H).

Příklad 16

-{2 -[4 -(1-Karbamoyl-1-methýlethyl)piperazin-l-yl]-ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl] morfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) isomer.

/CH₃ (I),2HC1:X= H₂NCO-C(CH₃)₂-NC ;R!=CH _; Ar CH₃

A) 2-(3,4-Díchlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer.

Směs 1,78 g sloučeniny připravené podle postupu uvedeného v Přípravě 1.2, 0,8 g triethylaminu a 1,4 g 3,5-diisopropylfenyloctové kyseliny v 40 ml dichlormethanu se ochladí na 0°C a přidá se 2,85 g benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfátu a reakční směs se pak míchá 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu, odparek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje vodou, roztokem pufru pH = 2, vodou, roztokem IN hydroxidu sodného, vodou, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu H, elucí radientem směsi dichlormethanu a methanolu od (100/1, obj./obj.) do (100/3, obj./obj.). Získá se 1,2 g očekávaného produktu.

B) 2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(formylmethyl)-4-[2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl]morfolin, jeden isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni A Příkladu 4 z 0,4 g oxalylchloridu v 20 ml dichlormethanu, 0,6 g dimethylsulfoxidu v 10 ml dichlormethanu, 1,2 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni a 0,8 g dimethylsulfoxidu v 20 ml dimethychloridu a 1,64 g triethylaminu. Získá se 1,1 g očekávaného produktu.

C) 2-{2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l-yl] ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-[2-(3,5-diisopropylfenyl)acetyl]morfolin, dihydrochlorid, monohydrát, (-) isomer.

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným ve stupni B Příkladu 4 z 0,45 g sloučeniny připravené v předcházejícím stupni v 50 ml dichlormethanu, 0,2 g sloučeniny připravené postupem podle Přípravy 3.2 ve formě volné báze, 0,4 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Získá se 0,3 g očekávaného produktu.

oc_D ²⁰ = -18,4° (c = 0,25, MeOH).

^XH NMR: δ (ppm) 0,8-1,7 (m, 18H) , 2,2 (mt, 2H) , 2,5-4,7 (m, 18H), 6,4-8,0 (m, 8H).

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

   Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu, nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,

   X je skupina nebo skupina R₃-CH

   Ri je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina s 1 až

   3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina,

   R₂ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku nebo skupina

   -CR₄R_sCONR₆R₇, r₃ je skupina -CR₄R₅CONR₆R₇,

   R₄

   R_s jsou stejné zbytky vybrané ze skupiny zahrnuj ící methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu nebo n-butylovou skupinu,

   - nebo alternativně R₄ a R₅, spolu s atomem uhlíku ke kterému jsou připojeny, tvoří cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, • ·

   - R₆ a R₇ jsou na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alternativně R₆ a R₇, spolu s atomem dusíku ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující 1-azetidinylovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 1-piperidinylovou skupinu, 4-morfolinylovou skupinu, 4-thiomorfolinylovou skupinu, nebo perhydro-1-azepinylovou skupinu, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.
2. 2. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém Ar je 3,4-dichlorfenyl.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R₄ je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina.
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X je skupina R₂-N^ ve které R₂ je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy

   uhlíku. 5. Sloučeniny podle nároku 4, obecného vzorce I, ve kterém R₂ je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina. 6 . Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X je skupina ^R2-< ve které R₂ je skupina

   -CR₄R₅CONR_SR₇.

   7. Sloučeniny podle nároku 6, obecného vzorce I, ve kterém R₄ a R₅ jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu.

   8. Sloučeniny podle nároku 6, obecného vzorce I, ve kterém R_s a R₇ jsou skupiny stejné a representují atomy vodíku nebo methylové skupiny.

   -78- ♦ · · • · · · • · · • * · · · • · · · · · • ·· · · ··· • · · · · · · • · · · • · · · · 9. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém X je skupina R -CH ve které R₃ je skupina -CR₄R₅CONR₆R₇. 10. Sloučeniny podle nároku 9, obecného vzorce I, ve

   kterém R₄ a R_s jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu.

   11. Sloučeniny podle nároku 9, obecného vzorce I, ve kterém R_s a R₇ jsou skupiny stejné a representují atomy vodíku nebo methylové skupiny.

   12. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I'

   Cl ve kterém

   R\ je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,

   R₂ je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo hydráty.

   13. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce 1

   Cl • * ve kterém

   - R*! je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,

   - R'₄ a R'₅ jsou methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu,

   -R₆ a R'₇ jsou skupiny stejné a representují atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo hydráty.

   14. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce Τ'

   Cl ve kterém

   - R\ je atom chloru, methylová skupina, ethylová skupina, isopropylová skupina nebo trifluormethylová skupina,

   - R₄ a R₅ jsou obě methylové skupiny nebo alternativně spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklohexylovou skupinu nebo cyklopropylovou skupinu,

   R₆ a R'₇ jsou skupiny stejné a representují atomy vodíku nebo methylové skupiny, jakož i jejich sole s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo hydráty.

   15. Sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 14 obecných vzorců I, I, T, nebo T ' ve formě opticky čistého isomeru.

   16. 2-[2-(4-Cyklohexylpiperazin-l-yl)ethyl]-2-(3,4-dichlorfenyl) -4-{2 -[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-acetyl}morfolin, (+) isomer a jeho sole, jeho solváty a/nebo jeho hydráty.

   • ·

   17. 2-{2-[4 -(1-Karbamoylcyklohexyl)piperidin-1-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, (+) isomer a jeho sole, jeho solváty a/nebo j eho hydráty.

   18. 2-{2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperazin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-{2-[3,5-bis(trifluormethyl) fenyl]acetylJmorfolin, (+) isomer a jeho sole, jeho solváty a/nebo jeho hydráty.

   19. 2-{2-[4-(1-Karbamoyl-l-methylethyl)piperidin-l-yl]ethyl}-2-(3,4-dichlorfenyl)-4-(2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]acetyl}morfolin, (+) isomer a jeho sole, jeho solváty a/nebo jeho hydráty.

   20. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce I a jejich solí a jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, vyznačující se tím, že se la) sloučenina obecného vzorce II

   Ar ve kterém Ar má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina, nechá reagovat s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III (ΙΠ) ve kterém R_x má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV • · · • · · • · (IV);

   2a) se tato případně, jestliže E je chránící skupina, odstraní báze za vzniku alkoholu kyseliny nebo obecného působením

   3a) alkohol získaný ve stupni la) nebo 2a) obecného vzorce IV, kde E je atom vodíku, sloučeninou obecného vzorce V

   Y-SO₂-C1 se nechá reagovat se (V) ve kterém Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo triflourmethylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

   4a) sloučenina obecného vzorce VI se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII

   X NH (vn)

   -82• · ve kterém X má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1,
5. 5a) a, případně, se takto získaná sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.

   21. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce I a jejich solí a jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, vyznačující se tím, že se lb) sloučenina obecného vzorce II

   X

   E-O-CH₂CH₂—NH (Π)

   Ar ve kterém Ar má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1 a E je atom vodíku nebo O-chránicí skupina, nechá reagovat s funkčním derivátem kyseliny obecného vzorce III ve kterém R_x má význam uvedený pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV

   E-O-CH₂CH2 (IV);

   případně, jestliže E je chránící skupina, odstraní se tato působením kyseliny nebo báze za vzniku alkoholu obecného vzorce IV,

   HO-CH₂CH2 (TV,E = H);

   2b) takto získaná sloučenina obecného vzorce IV (E = H) se oxiduje a připraví se sloučenina obecného vzorce VIII

   3b) (VHD sloučenina obecného vzorce VIII se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII,

   X NH (VII) kde X má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I v nároku 1, v přítomnosti kyseliny, načež se provede redukce iminiové soli, vzniklé jako meziprodukt, použitím redukčního činidla,

   4b) a případně se takto vzniklá sloučenina převede na jednu z jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou.

   22. Sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ·« « · · · ··« · · · · · • · · * · ♦ monosubst i tuovaná alkylová skupina s až 3

   -84ve kterém

   Ar je fenylová skupina disubstituovaná atomem halogenu nebo atomy uhlíku,

   - E je atom vodíku nebo O-chránící skupina,

   - R_x je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, ve formě čistého enantiomeru nebo ve formě racemátu.

   23. Sloučeniny podle nároku 22 obecného vzorce IV, ve kterém E je atom vodíku.

   24. Sloučeniny obecného vzorce VI nebo ve kterém

   Ar je fenylová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,

   Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina,

   - R_x je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, ve formě čistého enantiomeru nebo ve formě racemátu.

   25. Sloučeniny obecného vzorce VIII o

   II h-c-ch₂

   Ar (vni) ^Ri • · • « • ·

   -85• ♦ nebo • · · • · ·

   4 · • · e · ve kterém

   Ar je fenylová skupina monosubstituovaná disubstituovaná atomem halogenu nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,

   - R_x je atom chloru, atom bromu, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, ve formě čistého enantiomerů nebo ve formě racemátu.

   26. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 19 nebo jednu z farmaceuticky použitelných solí, jejich solvátů a/nebo hydrátů.

   27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 1000 mg aktivní látky v jednotkové dávkové formě, ve které je aktivní látka smíšena alespoň s jednou farmaceuticky použitelnou přísadou.

   28. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jedné z farmaceuticky použitelných solí, jejich solvátů a/nebo hydrátů, pro přípravu léčiv určených pro léčení jakýchkoli patologických stavů, které jsou spojeny se substancí P a/nebo lidskými NK_X receptory.

   29. Použití podle nároku 28 pro přípravu léčiv určených pro léčení patologických stavů respiračního, gastrointestinálního, močového, imunního nebo kardiovaskulárního systému, centrálního nervového systému, jakož i bolestí, migrény, zánětů, žaludeční nevolnosti, zvracení a kožních onemocnění.

   30. Použití podle nároku 29 pro léčení obstrukčních chronických bronchitid, astma, močové inkontinence, iritabilního střevního syndromu, Crohnova onemocnění, vředovité kolitidy, deprese, úzkosti a epilepsie.

   31. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 19.