SK14192003A3 - Deriváty piperidínkarboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Deriváty piperidínkarboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK14192003A3
SK14192003A3 SK1419-2003A SK14192003A SK14192003A3 SK 14192003 A3 SK14192003 A3 SK 14192003A3 SK 14192003 A SK14192003 A SK 14192003A SK 14192003 A3 SK14192003 A3 SK 14192003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
dichlorophenyl
piperidine
preparation
Prior art date
Application number
SK1419-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Emondsalt
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Publication of SK14192003A3 publication Critical patent/SK14192003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

deriváty píperidínkarboxamídu, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových derivátov piperidínkarboxamidu, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú ako účinnú zložku.
Doterajší stav techniky
Vynález sa týka najmä nových derivátov piperidínkarboxamidu na terapeutické použitie u patologických stavov, v ktorých hrá úlohu tachykinínový systém, ako sú napríklad (bez tohc aby bol výpočet obmedzujúci): bolesť (L. Urban a kol., TINS, 1594, 17, 432-438; L. Seguin a kol., Pain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totcwa, Eew Jersey), alergie a zápaly (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), gastrointestinálne poruchy (P. Holzer a U. Holzer-Petsche, Pharmacol. Ther., 1997, 73, 173-217 a 219-263), respiračné poruchy (J. Mizrahc a kol., Pharmacology, 1982, 25, 39-50; C. Advenier a kel., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906; C. Advenier a X. Emond-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), urologické poruchy (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totcwa, New Jersey; C.A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), neurologické poruchy, neuropsychiatrické poruchy (C.A. Maggi a kol., J. Autonómie Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka a K. Yoshioka, Physiol. Rev., 1993, 73, 229-308).
V posledných rokoch sa objavilo mnoho prác, kcoré študujú tachykiníny a ich receptory. Tachykiníny sú rozmiesrnené ako v centrálnom nervovom systéme tak v periférnom nervovom systéme.
Známe receptory tachykinínu sa delia na tri typy: NKi, NK2 a NK3.
Látka P (SP) je endogénnym ligandom pre receptory NKi, r.eurokinín
A (NKA) je ligandom pre receptory NK2 a neurokinín B (NK3) pre receptory NK3.
Receptory NK3, NK2 a NK3 sa preukázali u rôznych druhov.
C.A. Maggi a kol., (J. Autonómie Pharmacol., 1953, 13, 23-93) a D. Regoli a kol. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) súhrnne pojednávajú o receptoroch tachykmínu a ich ar.tagonistoch a opisujú farmakologické štúdie a aplikácie v humánnej medicíne.
Viaceré patenty alebo patentové prihlášky opisujú zlúčeniny, ktoré sú aktívne proti receptorom tachykinínu. Tak napríklad medzinárodná prihláška WO 96/23787 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca A
Am-(CH,)m-C-CH2-N-T
Ar, kde
A môže byť dvojväzbová skupina -C-CH2-CH2- a Am, m, Är3 a T môžu mať rôzne významy.
V prihláške WO 96/23787 je v príklade 65 zvlášť opísaný 1 — í 2 — [4-benzoyl-2-(3, 4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid (zlúčenina a).
Táto zlúčenina vykazuje vysokú afinitu k ľudským receptorom NK?, avšak nižšiu afinitu k ľudským receptorom NK3.
Patentová prihláška EP-A-0 776 893 sa týka zlúčenín všeobecného vzorca B
N-A-B-R3 l
E (B) kde
D-E môže byť dvojväzbová skupina -O-CH2-CH2-, a
L, G, E, A, B, Ra a R“ majú rôzne významy.
Patentový spis WO 00/34274 sa týka derivátov cyklohexylpiperidínu, ktoré sú antagonistami ako receptorov NKi pre láuku P tak receptorov NK2 pre neurokinin A.
Teraz sa našli nové zlúčeniny, ktoré vykazujú veľmi vysokú afinitu k ľudským receptorom NK2 pre neurokinin A aj k ľudským receptorom NK3 pre neurokinin B, a ktoré sú antagonistami uvedených receptorov.
Ďalej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú dobrú biologickú dostupnosť pri orálnej aplikácii.
Tieto zlúčeniny sa môžu použiť pri príprave liečiv, hodných na terapiu akéhokolvek patologického stavu, ktorého sa zúčastní buď neurokinin A a/alebo receptory NK2, alebo neurokinin B a/alebo receptory NK3, alebo spoločne neurokinin A a neurokinin B a/alebo receptory NK2 a NK3, zvlášť na terapiu patologických stavov respiračného, gastrointestinálneho, močového, imunitného, kardiovaskulárneho a centrálneho nervového systému, práve tak ako na terapiu bolesti, migrény, zápalov, nevoľnosti a zvracania, a kožných ochorení.
Podstata vynálezu
Podľa jedného z aspektov vynálezu sa predložený vynález týka zlúčenín všeobecného vzorca I
kde
R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
B je priama väzba alebo skupina -CH2~;
Z je fenylová skupina, 2,3-dichlórfenylová skupina alebo 2,6-dichlórfenylová skupina;
práve tak ako ich solí s anorganickými alebo organickým.! kyselinami, ich solvátov a/alebo ich hydrátov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu zahŕňajú ako opticky čisté izoméry, tak aj ich zmesi v akýchkoľvek pomeroch.
Je teda možné pripraviť soli zlúčenín všeobecného '.morča I. Tieto soli zahŕňajú solí s anorganickými alebo organickými kyselinami, ktoré umožňujú patričnú separáciu alebo kryšealizáciu zlúčenín všeobecného vzorca I, ako je kyselina pikrová alebo kyselina šťavelová alebo opticky aktívne kyseliny, napríklad kyselina mandľová alebo gáforsulfónová, aj také soli s kyselinami, ktoré tvoria farmaceutický prijateľné soli ako hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogénsulfát, dihydrogénfos fát, meeánsulfonát, metylsulfát, oxalát, maleát, fumarát, sukcinát, naftaién-2-sulfonát, glukonát, citrát, izotionáe, benzén-ulfonát, para-toluénsulfonát, acetát.
Výrazom atóm halogénu sa rozumie atóm chlóru, atóm brómu, atóm fluóru alebo atóm jódu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predloženého vynálezu sú preferované vo forme opticky čistých izomérov.
Preferované sú nasledujúce zlúčeniny:
N,N-dimetyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N-metyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl] -4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N,N-dimetyl-1-[2-[4-(2,3-dichlórbenzoyl)-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, ľavotočivý izomér;
N,N-dimetyl-1-[2-[4-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N,N-dimetyl-1-[2—[4—[2—(2,3-dichlórfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlórfenyl) morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N-metyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlórfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichiórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
práve tak ako ich soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, ich solváty a/alebo ich hydráty.
Zvlášť preferovaný je N,N-dimetyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlórf envi ) morf olin-2 -y 1 ] etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
práve tak ako jeho soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, jeho solváty a/alebc jeho hydráty.
Podlá iného aspektu sa predložený vynález týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, ich solí, ich solvátov a/alebo ich hydrátov, vyznačujúceho sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca II
kde
B a Z sú definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, sa oodrobia reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III
kde
R1 je definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, za prítomnosti kyseliny, v rozpúšťadle, a potom sa vzniknutá intermediárna imíniová sol redukuje pôsobením redukčného činidla.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne prevedie na niektorú z ich solí s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti kyseliny ako je kyselina octová, a v rozpúšťadle ako je metanol alebo dichlórmetán, pri teplote v rozsahu laboratórnej teploty a teploty varu rozpúšťadla, a vzniká tým in situ intermediárny imin, ktorý sa chemicky redukuje za použitia napríklad kyanoborohydridu sodného alebo triacetoxyborohydridu sodného, alebo katalytický za použitia vodíka a katalyzátora ako je paládium na uhlí alebo Raneyho® nikel.
Podľa jedného variantu spôsobu prípravy, zlúčenina všeobec-
CH2
N-C-B-Z
II o
IV) kde
B a Z sú definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, a
Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina, sa podrobia reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III
R CH.
kde
R1 je definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného ca I.
vzor8
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne prevedie na niektorú z jej solí s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je metylformamid, acetonitril, metylénchlorid, toluén alebo panol, za prítomnosti zásady alebo bez nej. Ak sa použij da, je zvolená z organických zásad ako je trietylamín, izopropyletylamín alebo N-metylmorfolín, alebo je z uhličitanov alebo hydrogenuhličitanov alkalických kovov uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo hydrogenuhličoc ný. Ak sa zásada nepoužije, reakcia sa uskutočňuje or zlúčeniny všeobecného vzorca III a v prítomnosti jodidu a kého kovu ako je jodid draselný alebo jodid sodný. Rea uskutočňuje pri teplote v rozsahu laboratórnej teploty a í h,N-dio zoproe zásan,N-dizvolená ako je an sodebytkom kalic — <oia sa 30 °C.
Podía iného variantu spôsobu prípravy, zlúčenina všeobecného vzorca V
kde
R1 je definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecnéoo vzorca I, sa podrobí reakcii s funkčným derivátom kyseliny všeaoecného vzorca VI
HOOC-B-Z '71) kde
B a Z sú definované ako pre zlúčeninu všeobecného vzorca 3.
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa prípadne prevedie na niektorú z jej solí s anorganickými alebo organickými kyselinami.
Ako funkčný derivát kyseliny VI sa použije samotná kyselina alebo alternatívne niektorý z funkčných derivátov, ktoré reagujú s amínmi, napríklad anhydrid, zmesový anhydrid, chlorid kyseliny alebo aktivovaný ester, ako napríklad para-nitrofenylester.
Ak sa použije samotná kyselina všeobecného vzorca Vľ, uskutočňuje sa reakcia za prítomnosti kondenzačného činidla, používaného v chémii peptidov, ako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimín alebo benzotriazol-l-yloxy-tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfát, za prítomnosti zásady ako je trietylamín alebo N,N-diizopropyletylamín, v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo N,N-dimetylformamid, pri teplote v rozsahu 0°C a laboratórnou teplotou.
Ak sa použije chlorid kyseliny, uskutočňuje sa reakcia v inertnom rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo benzén, v prítomnosti zásady ako je trietylamín alebo N-metylmorfolín a pri teplote v rozsahu -60°C a laboratórnou teplotou.
Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu následne oddeliť z reakčnej zmesi a vyčistiť za použitia obvyklých postupov, napríklad kryštalizáciou alebo chromatografiou.
Takto získané zlúčeniny všeobecného vzorca I sa izolujú vo forme voľnej zásady alebo vo forme soli, a to za použitia obvyklých postupov.
Ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I získajú vo forme voľnej zásady, prevedú sa na sol pôsobením danej kyseliny v organickom rozpúšťadle. Na voľnú zásadu, rozpustenú napríklad v ézeri ako je dietyléter, alebo v alkohole ako je 2-propanol, alebo v acetóne, dichlórmetáne, etylacetáte alebo acetonitrile, sa pôsobí roztokom zvolenej kyseliny v jednom zo skôr uvedených rozpúšťadiel, čím sa získa príslušná soľ, ktorá sa izoluje za použitia obvyklých postupov.
Tak sa pripraví napríklad hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, trifluóracetát, hydrogénsulfát, dihydrogénsulfát, metánsulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, naftalén-2-sulŕonát, benzénsulfonát, para-toluénsulfonát, glukonát, citrát alebo acezát.
Po skončení reakcie sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu izolovať vo forme niektorej z ich solí, napríklad hydrochloridu alebo oxalátu; v tomto prípade, ak je to potrebné, sa voľná zásada môže pripraviť neutralizáciou uvedenej soli pôsobením anorganickej alebo organickej zásady ako je hydroxid sodný alebo trietylamín, alebo pôsobením uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu ako je uhličitan alebo hydrogénuhličitan sodný alebo draselný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravia pomocou známych postupov, ako sú postupy opísané v spise WO 96/23787.
Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca II sa pripraví podía ďalej uvedenej schémy 1, kde E je atóm vodíka alebo O-ochranná skupina.
Ak E je ochranná skupina, je táto skupina zvolená z obvyklých O-ochranných skupín, ktoré sú odborníkovi velmi dobre známe, a je to napríklad tetrahydropyran-2-ylová skupina, benzoylová skupina alebo (Ci-Cý)alkylkarbonylová skupina.
(Vil)
(VIII)
(IX)
Schéma 1
V kroku al v schéme 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca VII podrobí reakcii s funkčným derivátom kyseliny všeobecného vzorca VI, a to podľa postupov opísaných skôr, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca VIII.
Takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca VIII sa prípadne zbaví ochranných skupín v stupni bl za použitia odborníkovi známych metód. Tak napríklad, keď E je tetrahydropyran-2-ylová skupina, táto skupina sa odstráni kyslou hydrolýzou za použitia kyseliny chlorovodíkovej v rozpúšťadle ako je éter, metanol alebo zmes týchto rozpúšťadiel, alebo za použitia pyridínium-p-coluénsulfonátu v rozpúšťadle ako je metanol, alebo alternatívne za použitia živice Amberlyst®, v rozpúšťadle ako je metanol. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu laboratórnej ceploty a teploty varu rozpúšťadla. Ak E je benzoylová skupina alebo (C1-C4)alkylkarbonylovú skupina, odstránenie ochrannej skupiny sa uskutoční hydrolýzou v alkalickom prostredí za použitia napríklad hydroxidu alkalického kovu ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid lítny, v inertnom rozpúšťadle ako je vo12 da, metanol, etanol, dioxán alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote v rozsahu 0°C a teplotou varu rozpúšťadla.
V kroku cl sa alkohol všeobecného vzorca IX oxiduje, aby sa získal aldehyd všeobecného vzorca II. Oxidačná reakcia sa uskutočňuje za použitia napríklad oxalylchloridu, dimetylsulfoxidu a trietylamínu, v rozpúšťadle ako je dichlórmetán a pri replote v rozsahu -78°C a laboratórnou teplotou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sú známe a pripravia sa za použitia známych postupov. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca III sa pripraví podľa ďalej uvedenej schémy 2.
CN
(ΠΙ) : iťJTíH gH |(Xľ R‘ ppH.,
Schéma 2
Stupne a2 a b2 v schéme 2 sa uskutočnia podlá postupov opísaných v stupňoch A a B v príprave 2,16 v spise WO 96/23787.
V stupni c2 sa zlúčenina 3 podrobí reakcii s metylhalogenidom, zvlášť s metyljodidom, v prítomnosti silnej zásady ako je hydrid sodný, v rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán a pri teplote v rozsahu laboratórnej teploty a teploty varu rozpúšťadla, čím sa získa zmes zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde R1 = H a zlúčeniny všeobecného vzorca X, kde R1 = CH3, a táto zmes sa rozdelí za použitia obvyklých metód ako je chromatografia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca X sa zbavia ochranných skupín v stupňoch d2 alebo e2 za použitia známych metód, čím sa získajú požadované zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa pripravia za použitia známych metód ako sú metódy opísané v spise WO 96/23787. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca IX sa podrobí reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
Y-SO2-CI (XI) kde
Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina alebo trifluórmetylová skupina.
Reakcia sa uskutočňuje za prítomnosti zásady ako je crietyiamín, pyridín, N,N-diizopropylamín alebo N-metylmorfolír., v rozpúšťadle ako je dichlórmetán alebo toluén a pri teplote v rozsahu -20°C a teplotou varu rozpúšťadla.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa pripravia podlá schémy 3, uvedenej ďalej, v ktorej E je atóm vodíka alebo Ο-ochranná skupina a Pr je N-ochranná skupina.
Schéma 3
Ak Pr je N-ochranná skupina, je zvolená z obvyklých N-ochranných skupín, ktoré sú odborníkovi v odbore dobre známe, ako sú napríklad terc-butoxykarbonylová skupina, benzylcxykarconylová skupina alebo tritylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú komerčne dostupné alebo je ich možné pripraviť známymi metódami. Tak napríklad kyselina 2-(2,3-dichlórfenyl)octová sa pripraví podlá ďalej uvedenej schémy 4, podľa postupov opísaných v príprave 1.1 v príkladoch uskutočnenia.
Schéma 4
Zlúčeniny všeobecného vzorca VII sú známe a je ich možné pripraviť známymi postupmi ako sú postupy opísané v spisoch WO 96/23787, WO 01/04105, WO 00/58292 alebo Tetrahedron: Asymmetry, 1988, 9, 3251-3262.
V priebehu ktoréhokoľvek zo stupňov pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca I alebo medziproduktov všeobecného vzorca II, III, IV, V alebo VI môže byť potrebné a/alebo žiaduce chrániť reaktívne alebo citlivé funkčné skupiny, ako sú amínové skupiny, hydroxylové skupiny alebo karboxylové skupiny, prítomné v ktorejkoľvek z použitých zlúčenín. Toto chránenie sa môže uskutočniť za použitia obvyklých ochranných skupín, opísaných v literatúre (Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed., Plénum Press, 1973; Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene a P.G.M. Wutts, ed., John Wiley and Sons, 1991; alebo Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag). Odštiepenie ochranných skupín sa môže uskutočniť vo vhodnom neskoršom stupni za použitia odborníkovi známych meród, bez toho aby bol tým zasiahnutý zvyšok molekuly.
Optické štiepenie racemických zmesí zlúčenín všeobecného vzorca I umožňuje izolovať enantioméry.
Je však výhodnejšie uskutočniť štiepenie racemickýoh zmesí zlúčenín všeobecného vzorca VII (E = H) alebo alternatívne medziproduktu vhodného na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca
VII metódami na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca VII, opísanými v skôr uvedených publikáciách.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I zahŕňajú tiež také zlúčeniny, v ktorých jeden alebo niekoľko atómov vodíka alebo atóme'.- uhlíka je nahradených ich rádioaktívnymi izotopmi, napríklac oríoiom alebo uhlíkom 14C. Také značené zlúčeniny sú užitočné vc výskume, metabolických alebo farmakokinetických štúdiách alebo pri biochemických pokusoch ako receptorové ligandy.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa podrobili biochemickým mestom.
Afinita zlúčenín proti receptorom tachykinínu sa vyhodnocuje in vitro niekoľkými biochemickými testami za použitia radioligandov:
1) Väzba [125I] BH-SP (látka P značená jódom-125 za použoora Boltonovho-Hunterovho činidla) k receptorom NKi ľudských lymfoblastických buniek (D.G. Payan a koľ., J. Immunol . , 1984,
133, 3260-3265);
2) Väzba [125-I ] His-NKA ku klonovaným ľudským receptorom NK2, exprimovaným bunkami CHO (Y. Takeda a kol., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745);
3) Väzba [125-I] His [MePhe7] NKB ku klonovaným ľudským receptorom NK3, exprimovaným bunkami CHO (Buell a kol., FEBS letters, 1992, 299, 90-95) .
Testy sa uskutočňujú ako opísali X. Emonds-Alt a ko_., (Eur.
J. Pharmacol. 1993, 250, 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL
27-32).
Zlúčeniny podľa vynálezu slabo inhibujú väzbu látky P k receptorom NKi ľudských lýmfoblastických buniek IM9. Inhibičná konštanta Ki pre receptory ludských lýmfoblastických buniek je väčšia ako hodnota 8 x IO-9 M, alebo je jej rovná.
Zlúčeniny podľa vynálezu silne inhibujú väzbu [ 12'ľ ] Kis-NKA ku klonovaným ľudským receptorom NK2 · Inhibičná konštar.za Ki je menšia alebo rovná hodnote 5 x IO“10 M. Tak pre zlúčeninu z príkladu 1 sa Ki rovná 4 x IO'11 M.
Zlúčeniny podľa vynálezu silne inhibujú väzbu ?~;T]His[MePhe7]NKB ku klonovaným ľudským receptorom NK3: inhibičná konštanta Ki je menšia alebo rovná hodnote 7 x IO’10 M. Tak pre zlúčeninu z príkladu 1 sa Ki rovná 4 x 10’11 M.
Doteraz známa zlúčenina α inhibuje väzbu [ii5I ] Hi = -KKA ku klonovaným ľudským receptorom NK2, pričom Ki je rovná 4 x LO-11 M, a tiež inhibuje väzbu [125I] His [MePhe7] NKB ku klonovaným. ľudským receptorom NK3, pričom Ki je 2 x 10~9 M.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa tiež vyhodnznili in vivo na zvieracích modeloch.
U tarbíkov sa otáčavé chovanie vyvolá intrastriatáinym podaním špecifického agonistu receptora NK?, [Nie10] NKA (4-lí ; pozorovalo sa, že unilaterálna aplikácia [Nie10] NKA (4-10) do szriata tarbíka vedie k silným kontralaterálnym rotáciám, ktoré sú inhibované zlúčeninami podľa vynálezu, podanými buď intrapermcneálne alebo orálne. Tento test sa uskutočňuje podľa M. Pznoeleta a kol., (Neurosci. Lett., 1993, 149, 40-42). V tomto ’.esre sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné v dávkach v rozsahu od C,1 mg do 30 mg na kg. Tak napríklad pre zlúčeninu z príkladu 1 je dávka, ktorá spôsobí 50% účinok (ED50) , 2,9 mg na kg pri intraperitoneálnom podaní a ED50 6,5 mg na kg pri orálnom podaní.
U tarbíkov sa otáčavé chovanie vyvolá intrastriatáinym podaním špecifického agonistu receptora NK3, senktidu; pozorzaľo sa, že unilaterálna aplikácia senktidu do striata tarbíka vedie k silným kontralaterálnym rotáciám, ktoré sú inhibované zlúčeninami podľa vynálezu, podanými buď intraperitoneálne alebo orál18 ne. Tento test sa uskutočňuje ako opísali X. Emonds-Alt (Life Sci., 1995, 56, PL27-PL32). V tomto teste sú z podľa vynálezu účinné v dávkach v rozsahu od 0,1 mg dc kg. Tak napríklad pre zlúčeninu z príkladu 1 je ED50 2,6 : pri intraperitoneálnom podaní a 4,3 mg na kg pri orálnom
U potkanov aplikácia agonistami receptorov NK2 v sec láva zvýšené uvoľňovanie acetylcholínu v hippocampe uskutočňuje podľa R. Steinberga a kol., Eur. J. Neuroscs 10, 2337-2345). Podobne ako u morčiat, lokálna aplikácia tami receptorov NK3 do septa, vyvoláva zvýšené uvolňovar tylcholínu v hippocampe (test sa uskutočňuje, ako opísal co a kol., Neuropeptides, 1998, 32, 481-488). Zlúčenin vynálezu blokujú tento vzostup v uvoľňovaní acetylcholínz je spôsobený agonístom receptorov NK2 alebo agonistom re; NK3. Tak napríklad zlúčenina z príkladu 1 pri incraperzn; podaní blokuje toto zvýšené uvoľňovanie acetylcholínu, a: agonistom receptorov NK2 u potkanov, alebo agonistom re; NK3 u morčiat, v dávkach 0,1 až 0,3 mg/kg, respektíve 1 mg/kg.
U potkanov vynútený stres spôsobuje zvýšenie tkanín; diny kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctovej (DCPAC) v pref; kôre (test sa uskutočňuje, ako opísal B.A. Morrow a kc J. Pharmacol., 1993, 238, 255-262). Toto zvýšenie je ; špecifickým antagonistom receptorov NK2 ako je saredu Emonds-Alt a kol., Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106) s sprostredkované aktiváciou receptorov NK2 endogénnym neu; A. Pozorovalo sa, že zlúčenina z príkladu 1, podaná inr; neálne v dávke 1 mg/kg, toto zvýšenie celkom blokuje.
U morčiat intraperitoneálne podanie haloperidolu 1 mg/kg spôsobí zvýšenie počtu dopaminergných neurónov, spontánne aktívne (population response) ventral tegmental area) mozgu, merané v oblasti A elekrrofyzic
Tento vzrast je sprostredkovaný aktiváciou receptorov a kol., účeniny 0 mg na g na kg rodaní.
e vyvozest sa , 1998, agonis:ie aceX. Mary podľa či už zeptorov nneálnom :ôsobené zeptorov
3,3 až zej hlasntálnej .. , Eur.
.okované snt (X.
teda : sinínom iceritov dávke cnoré sú 3 (VTA, Logicky. endo19 génnym neurokinínom B (C. Gueudet a kol., Synapse, 1999, 33, 71-79) . Pozorovalo sa, že intraperitoneálne podanie zlúčeniny z príkladu 1 v dávke 0,1 až 1 mg/kg tento vzrast blokuje.
Všetky tieto farmakologické výsledky ukazujú, že zlúčeniny podlá vynálezu, zvlášť zlúčenina z príkladu 1, sú zmescví antagonisti receptorov NK2 a receptorov NK3, blokujúci farmakologické účinky spôsobené neurokinínom A alebo neurokinínom B, či už sú aplikované exogénne alebo je ich endogénne uvoľňovanie vyprovokované. Ďalej tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu dobre prechádzajú hematoencefalickou bariérou.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú hlavne aktívne zložky farmaceutických kompozícií, ktorých toxicita je kompatibilná s ich použitím ako liečiv.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu užívať v denných dávkach 0,01 až 100 mg na kilogram hmotnosti liečeného cicavca, zvlášť v denných dávkach 0,1 až 50 mg/kg hmccnosti. ϋ ľudských pacientov sa denná dávka výhodne pohybuje od 0,1 do 4000 mg na deň, najmä od 0,5 do 1000 mg na deň, v závislosti cd veku liečeného jedinca alebo od toho, či liečba je profylaktického alebo terapeutického typu.
Na použitie ako liečiva sa zlúčeniny všeobecného vzorca I obvykle podávajú vo forme dávkových jednotiek. Tieto dávkové jednotky sú výhodne formulované vo farmaceutických kompozíciách, v ktorých je aktívna zložka zmiešaná s jedným alebo viacerými farmaceutickými excipientami.
Predložený vynález sa tak podľa ďalšieho z aspekcov týka farmaceutických kompozícií, ktoré ako aktívnu zložku obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo niektorú z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov.
Vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu na orálnu, sublingválnu, inhalačnú, subkutánnu, intramuskulárnu, intravenóznu, transdermálnu, lokálnu alebo rektálnu ap) sa aktívne zložky môžu podávať zvieratám aj ľuďom v jednc dávkových formách, v zmesi s obvyklými farmaceutickými : Vhodné jednotkové formy na podanie zahŕňajú formy na podávanie ako sú tablety, želatínové kapsuly, prášky, a orálne roztoky alebo suspenzie, formy na subl:
a bukálne podanie, aerosóly, formy na topickú aplikáciu, táty, formy na subkutánnu, intramuskulárnu, intravenóznu, nazálnu alebo intraokulárnu aplikáciu, a formy na rektálr káciu.
Ak sa pripravuje ruhá kompozícia vo forme tabliet al latínových kapsúl, pridá sa k aktívnej zložke, v mikrón: alebo inom stave, zmes farmaceutických excipientov, kto byť zložená z riedidiel ako je napríklad laktóza, mikr: lická celulóza, škrob, dikalciumfosfát, zo spojív, ako ~z klad polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulóza, z k; ako je napríklad zosietený polyvinylpyrolidón, zosiete boxymetylcelulóza, z klzných činidiel ako je silika, r.i t mazadiel ako je stearát horečnatý, kyselina stearcr behenát glycerínu alebo stearylfumarát sodný.
K formulácii sa môžu pridať aj zmáčadlá alebo povrcr tívne látky ako je lauryisulfát sodný, polysorbát N poloxamér 188.
Tablety sa môžu pripravovať rôznymi spôsobmi ako je lisovanie, granulácia za sucha, granulácia za vlhka alec veniny.
Tablety môžu byť nepotahované alebo poťahované cukr príklad sacharózou) alebo rôznymi polymérmi alebo inými materiálmi.
Tablety môžu mať okamžitý, oneskorený alebo predĺžen v dôsledku prípravy polymérnych matríc alebo v dôsledku špeciálnych polymérov pri poťahovaní.
Likáciu, it kových '.osičmi .
orálne granuly mgválne implanintra:u apli.ebo žeL zovanom rá môže : kryšta: naprí/p r i diel n.á karistenec, e, trirvo akľ alebo priame : o z t a sm (národnými ; účinok ;oužitia
Želatínové kapsuly môžu byť mäkké alebo tvrdé, pctahované alebo inak upravené tak, aby sa dosiahol okamžitý, oneskorený alebo predĺžený účinok (napríklad u enterickej formy).
Tieto kapsuly nemusia obsahovať len tuhé formulácie, uvedené skôr u tabliet, ale môžu obsahovať aj kvapaliny alebo polotuhé náplne.
Prostriedok vo forme sirupu alebo nápoja môže obsahovať aktívnu zložku spolu so sladidlom, najmä nekalorickým, s metylparabénom a propylparabénom ako antiseptikom, aj s chuťovo zvýrazňujúcou látkou a vhodným farbivom.
Prášky alebo granuly, dispergovatelné vo vode, môžu obsahovať aktívnu zložku v zmesi s dispergantami, zmáčadiami alebo suspendujúcimi činidlami ako sú polyvinylpyrolidón, práve tak ako so sladidlami alebo látkami, upravujúcimi chuť.
Na rektálnu aplikáciu sú užívané čapíky, pripravené so spojivami, ktoré sa topia pri teplote konečníka, napríklad s kakaovým maslom alebo s polyetylénglykolmi.
Na parenterálnu, intranazálnu alebo intraokulárnu aplikáciu sa používajú vodné suspenzie, izotonické solné roztoky alebo sterilné a injektabilné roztoky, ktoré obsahujú farmakologicky kompatibilné dispergenty a/alebo solubilizátory, napríklad propylénglykol .
Aby sa pripravil vedný roztok, ktorý je možné podať intravenózne, je možné použiť pomocné rozpúšťadlo ako je napríklad alkohol ako etanol, alebo glykol ako je polyetylénglykol alebo propylénglykol, a hydrofilnú povrchovo aktívnu látku ako je polysorbát 80 alebo poloxamér 188. Na prípravu olejového roztoku, ktorý je možné aplikovať intramuskulárnou injekciou, je možné solubilizovať aktívnu zložku triglyceridom alebo esterom glycerínu .
Na lokálnu aplikáciu sa môžu použiť krémy, masti, gély, očné kvapky a spreje.
Na transdermálnu aplikáciu sa môžu použiť náplaste v multilaminovanej forme alebo so zásobníkom, v ktorom aktívna zložka môže byť v alkoholickom roztoku, alebo sa môžu použiť spreje.
Na aplikáciu inhaláciou sa používa aerosol, ktorý cosahuje napríklad sorbitantrioleát alebo kyselinu olejovú, práve zak ako trichlórfluórmetán, dichlórfluórmetán, dichlórtetrafiučretán, náhražky freónu, alebo akýkoľvek iný prijateľný hnací plyn; tiež je možné použiť systém, obsahujúci aktívnu zložku samotnú alebo v kombinácii s excipientom, vo forme prášku.
Aktívna zložka môže byť tiež vo forme komplexu s cyklodextrínom, napríklad s a, β, γ-cyklodextrínom alebo 2-hydroxyoropyl-β-cyklodextrínom.
Aktívna zložka môže byť tiež formulovaná vo forme mznrokapsúl alebo mikroguľôčok, prípadne s jedným alebo s niekoľkými nosičmi alebo pomocnými látkami.
Ako formy s predĺženým uvoľňovaním, ktoré sú vhodné v prípadoch chronickej terapie, sa môžu použiť implantáty. ľzeto sa dajú pripraviť vo forme olejovej suspenzie alebo vo fcrm.e suspenzie mikroguľôčok v izotonickom médiu.
V každej dávkovej jednotke je aktívna zložka všezcecného vzorca I prítomná v množstvách, ktoré sú vhodné pre zamýšľanú dennú dávku. Všeobecne každá dávková jednotka sa vhodne nastaví podľa dávkovania a zamýšľaného typu aplikácie, napríklad vo forme tabliet, želatínových kapsúl a podobne, sáčikov, ampúl, sirupov a podobne, alebo kvapiek, a to tak, že dávková jednzzxa obsahuje od 0,1 do 1000 mg aktívnej zložky, výhodne oc 3,5 do 250 mg, pri podaní raz až štyrikrát denne.
Aj keď tieto dávkovania reprezentujú príklady obvyklých situácií, môžu existovať prípady, kedy sú vhodné vyššie alebo niž23 šie dávky a vynález sa týka aj takýchto dávkovaní. Podľa bežnej praxe, vhodné dávkovanie pre každého pacienta určuje lekár podľa spôsobu aplikácie, veku pacienta, jeho hmotnosti a jeho reakcie.
Podľa jedného z aspektov vynálezu sa predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I, alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrácov, na prípravu liekov určených na terapiu akéhokolvek patologického stavu, pri ktorom sa zúčastní buď neurokinín A a/alebo receptory NK?, alebo neurokinín B a/alebo receptory NK3, alebo spolu neurokinín A a neurokinín B a/alebo receptory NK2 a NK3.
Podľa iného z aspektov sa predložený vynález týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I alebo niektorej z ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov na prípravu liekov určených na terapiu patologických stavov respiračného, gastrointestinálneho, močového, imunitného a kardiovaskulárneho systému aj centrálneho nervového systému, práve tak ako na terapiu bolesti, migrény, zápalov, nevoľnosti a zvracania, a kožných ochorení.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú napríklad vhodné (bez toho aby tento výpočet bol obmedzujúci) :
ako analgetiká, zvlášť pri terapii traumatickej bolesti ako je pooperačná bolesť; neuralgia brachiálneho plexu; chronickej bolesti ako je artritická bolesť spôsobená osoecartritídou, reumatoidnou artritídou alebo psoriatickou artritídou; neuropatické bolesti ako je posterpetická neuralgia, trigeminálna neuralgia, segmentálna alebo interkostálna neuralgia, fibromyalgia, kausalgia, periferálna neuropatia, diabetická neuropatia, neuropatie spôsobené chemcuerapiou, neuropatia súvisiaca s AIDS, okcipitálna neuralgia, genikulátna neuralgia alebo glozofaryngálna neuralgia; fantómové bolesti u amputácií; rôznych foriem bolestí hlavy ako je chronická alebo akútna migréna, temporomandibulárna bolesť, bolesť dutiny čelustnej, faciálna neuralgia alebo bolesť
4 zubov; bolesti spojené s rakovinou; bolesti vnútorných orgánov; gastrointestinálne bolesti; bolesti spôsobené stlačením nervu, bolesti spôsobené intenzívnou športovou aktivitou; dismenoreálne bolesti, menštruačné bolesti; bolesti spôsobené meningitídou alebo arachnoiditídou; muskuloskeletálne bolesti; bolesti v krížoch spôsobené spinálnou stenózou, vyskočenou platničkou alebo ischiasom; bolesti u chorých na angínu; bolesti spôsobené ankylóznym zápalom stavcov; bolesci spojené s dnou; bolesti spojené s popáleninami, zmzvením alebo so svrbivou dermatózou; bolesti talamu;
ako protizápalové účinné látky, zvlášť na terapiu zápalov pri astme, chrípke, chronickej bronchitíde (zvlášť pri chronickej obštruktívnej bronchitíde a COPD (chronické cbštruktívne pľúcne ochorenie), kašli, alergiách, bronchiálnych spazmov a reumatoidnej artritíde; zápalových ochorení gastrointestinálneho systému, napríklad Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, pankreatitídy, gastritídy, zápalu čriev, porúch spôsobených nesteroidnými protizápalovými látkami, zápalových a sekretorických následkov spôsobených bakteriálnymi infekciami, napríklad Clostridium difficile; zápalových ochorení kože, napríklad herpetických ochorení a ekzémov; zápalových ochorení močového mechúra ako je cystitída a inkontinencia; očných zápalov ako je zápal spojiviek a vitreoretinopatia; zubných zápalov ako je gingivitída a periodontitída;
pri terapii alergických ochorení, zvlášť kožných ochorení ako je koprivka, kontaktná dermatitída, atopická dermatitída a respiračných ochorení ako je nádcha;
pri terapii ochorení centrálneho nervového systému, zvlášť psychóz ako je schizofrénia, mánia a demencia; kognioívnych porúch ako je Alzheimerova choroba, úzkosť, demencia spojená s AIDS; diabetických neuropatií; depresiách; Parkinsonovej chorobe; drogovej závislosti; zneužívaní liekov; porúch vedomia, porúch spánku, porúch denného rytmu, porúch nálady a epilepsie; Downovho syndrómu; Huntingtonovej chorey; somatických porúch súvisiacich so stresom; neurodegeneratívnych ochorení ako je Pickova choroba alebo Creutzfeldtova-Jacobova choroba; porúch súvisiacich s panikou, fóbiou alebo stresom;
pri terapii zmien v permeabilite hematoencefalickej bariéry pri zápalových a autoimunitných pochodoch v centrálnom nervovom systéme, napríklad pri infekciách súvisiacich s AIDS;
ako svalové relaxans a prorikŕčový prostriedok;
pri terapii akútnej alebo oneskorenej a predvídanej nevoľnosti a zvracania, napríklad nevoľnosti a zvracania, spôsobeného liečivami ako sú liečivá používané pri chemoterapii rakoviny; radiačnej terapii v priebehu ožarovania hrudníka alebo brucha pri terapii rakoviny alebo karcinoidózy; použitím jedu; toxínmi, vyvolanými metabolickými alebo infekčnými poruchami ako je gastritída alebo vytvorenými pri bakteriálnej alebo vírusovej gastrointestinálnej infekcii; v priebehu tehotenstva; pri vestibulárnych poruchách ako je cestovná choroba, vertigo alebo Ménierova choroba; pri pooperačných ochoreniach; pri nevolnosci a zvracaní vyvolanom dialýzou alebo prostaglandínmi; pri gastrointestinálnych obštrukciách; pri zníženej gastrointestinálnej motilite; pri viscerálnej bolesti spôsobenej infarktom myokardu alebo peritonitídou; pri migréne; pri výškovej chorobe; pri užití opiátových analgetík ako je morfín; pri gastroezofagálnom refluxe; pri kyslých tráviacich ťažkostiach alebo po nadmernom jedle a pití, pri žalúdočnej kyslosti, pri opakovanom zvracaní, pri pálení záhy, napríklad episodickom alebo nočnom pálení záhy, alebo pri pálení záhy, spôsobenom jedlom a dyspepsiou;
pri terapii ochorení gastrointestinálneho systému ako sú syndróm dráždivého tračníka, gastrické a duodenálne vredy, pažerákové vredy, hnačka, hypersekrécia, lymfómy, gastritída, gastro-ezofagálny reflux, neschopnosť udržať stolicu a Hirschsprungova choroba;
pri terapii kožných ochorení ako sú psoriáza, svrbenie a spáleniny, zvlášť spáleniny slnkom;
pri terapii ochorení kardiovaskulárneho systému ako sú hypertenzia, vaskulárne aspekty migrény, opuchy, orcmbóza, angína pektoris, vaskulárne kŕče, obehové ochorenia spôsobené vazodilatáciou, Raynaudova choroba, fibróza, koiagénové choroby a ateroskleróza, preeklampsia;
pri terapii malobukového a veľkobunkového karcinómu pľúc; rakoviny prsníka; mozgových nádorov; adenokarcinómcv urogenítálnej oblastí; pri adjuvantnej terapii na prevenciu metastáz;
pri terapii demyelinizačných ochorení ako je rozorúsená skleróza alebo amyotroŕná laterálna skleróza;
pri terapii ochorení imunitného systému, spojených s potlačením alebo stimuláciou funkcií imunitných buniek, ako je napríklad reumatoidná artritída, psoriáza, Crohnova choroba, diabetes, lupus a odmietavé reakcie po transplantácii;
pri terapii porúch močenia, zvlášť pollakisúrie, soresovej inkontinencie, nutkavej inkontinencie, alebo popôroonej inkontinencie;
pri terapii histiocytickej retikulózy, napríklad v lymfatických tkanivách;
ako anorexigenický prostriedok;
pri terapii emfyzému; Reiterovej choroby; hemoroidcv;
pri terapii očných porúch ako je glaukóm, očná hyperoenzia, myóza a nadmerné slzenie;
pri terapii alebo prevencii mŕtvice, epilepsie, kraniálnej traumy, miechovej traumy, mozgových ischemických poškodení spôsobených vaskulárnym záchvatom alebo oklúziou;
pri terapii porúch srdcovej frekvencie a rytmu, zvlášť porúch spôsobených bolesťou a stresom;
pri terapii senzitívnej kože a na prevenciu alebo boj proti dráždeniu kože alebo slizníc, lupinám, erytému alebo svrbeniu;
pri terapii neurologických kožných porúch ako sú lišaje, svrbľavka, svrbľavá toxidermia a ťažké svrbenie neurogénneho pôvodu;
pri terapii vredov a všetkých ochorení, spôsobených Helicobacter pylori alebo ureázopozitívnymi gramnegatívnymi baktériami;
pri terapii ochorení spôsobených angiogenézou alebo pri ktorých je angiogenéza symptómom;
pri terapii očnej a/alebo palpebrálnej algie a/alebo očnej alebo palpebrálnej dysestézie; ako antiperspirant.
Predložený vynález sa týka tiež spôsobu terapie uvedených ťažkostí za použitia dávok, uvedených skôr.
Farmaceutické prostriedky podľa predloženého vynálezu môžu tiež obsahovať ďalšie aktívne látky, vhodné na terapiu ochorení alebo porúch, uvedených skôr, napríklad bronchodilatačné látky, antitusiká, antihistaminiká, protizápalové látky, antiemetiká a chemoterapeutiká.
Nasledujúce postupy a príklady ilustrujú predložený vynález, bez toho aby ho však akokoľvek obmedzovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Použité skratky:
benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfóniumBOP hexafluórfosfát
DMSO dimetylsulfoxid silika H
TFA silikagél 60H (Merck, Darmstadt) kyselina trifluóroctová
Spektrá protónovej nukleárnej magnetickej re: A NMR) sú merané pri 200 MHz v DMSO-dg s použitím DMSO-dg ako štandardu. Chemické posuny δ sú udané v poper million). Pozorované signály sú opísané nasledovne:
s: singlet; bs: široký singlet; t: triplet; q: kvartez; rozdelený komplex; mt: multiplet.
NMR spektrá potvrdzujú štruktúry pripravených zlúčen
Postupy
1. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca VI
Príprava 1.1
Kyselina 2-(2,3-dichlórfenyl)octová (VI): B = -CH2-; Z = ý
Cl Cl
A) Metylester kyseliny 2,3-dichlórbenzoovej ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa pridá k 25,08 g kyseliny 2,3-dichlórbenzoovej v 125 ml metanol: sa potom cez noc zahrieva do varu pod spätným chladičom, zmes sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozloží vodou, zal sa prídavkom 10% roztoku NaHCCq a extrahuje sa éterom. C fáza sa premyje dvakrát vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rez sa odparí vo vákuu. Získa sa tak 25,68 g požadovaného pro onancie signálu (parzs m: neroztoku . a zmes
Reakčná rslizu’e roanická zúšťadlo cuktu.
B) 2,3-Dichlórbenzylalkohol
Suspenzia 10,56 g hydridu lítnohlinitého v 125 ml tetrahydrofuránu sa ochladí na 0°C a prikvapká sa roztok 25,68 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, v 100 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa nechá zohriať na laboratórnu teplotu a mieša sa ešte 2 hodiny pri tejto teplote. Potom sa zmes zriedi pridaním 250 ml tetrahydrofuránu, hydrolyzuje sa pridaním 11 ml vody, 11 ml 4N NaOH a 33 ml vody, a nechá sa stáť cez noc pri laboratórnej teplote. Potom sa anorganické soli odfiltrujú a filtrát sa zahustí vo vákuu. Po vysušení vo vákuu pri 30°C sa získa 21,54 g požadovaného produktu.
C) 2,3-Dichlórbenzylmetánsulfonát
Roztok 21,54 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, a 18,6 ml trietylamínu v 150 ml dichlórmetánu sa ochladí v ľadovom kúpeli a k nemu sa pri teplote nižšej ako 10°C prikvapká roztok 10,4 ml metánsulfonylchloridu v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša tak dlho, pokial sa nezohreje na laboratórnu teplotu. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok extrahuje éterom a éterická fáza sa premyje dvakrát pufrom pH 2, potom nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa tak 29,25 g požadovaného produktu.
D) 2,3-Dichlórfenylacetonitril
10,1 g 97% kyanidu draselného sa pridá k roztoku 29,25 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, v 200 ml etanolu a 50 ml vody, a zmes sa zahrieva 2 hodiny do varu pod spätným chladičom. Potom sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje štyrikrát vodou, nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 200 ml pentánu a extrakt sa nechá cez noc kryštalizovať za miešania. Vylúčená látka sa odsaje a vysuší sa vo vákuu. Získa sa tak 17,17 g požadovaného produktu .
E) Kyselina 2 -(2,3-dichlórfenyl)octová
Roztok 24,23 g KOH v 74 ml vody sa pridá k roztoku 17,17 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, v 188 ml etanolu a zmes sa cez noc zahrieva do varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa vyberie do 100 ml vedy, vodná fáza sa premyje trikrát éterom, potom sa vodná fáza ckyslí na pH 1 prídavkom koncentrovanej kyseliny soľnej a produkt sa nechá vykryštalizovať za miešania v ľadovom kúpeli. Vylúčená látka sa odsaje, premyje vodou a vysuší vo vákuu pri 40°C. Získa sa 17,17 g požadovaného produktu.
2. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca II
Príprava 2.1
2-[4-Benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomér (n:
B = priama väzba; Z =
A) 2- [2-(3,4-Dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etylbenzoát, ľavotočivý i z orné r
Táto zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v príprave 1.1 v spise WO 00/58292.
B) [2-(3,4-Dichlórfenyl)-2-(2-hydroxyetyl) morfolin-4-yij (fenyl)metanón, jediný izomér
Roztok 4 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni a i, 5 ml trietylamínu v 100 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0°C, prikvapká sa roztok 1,41 g benzoylchloridu v 10 mi dichlórmetánu a zmes sa mieša 30 minút. Potom sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, zvyšok sa extrahuje éterom, organická fáza sa premyje postupne vodou, roztokom pufra pH 2, vodou a nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a roztok sa odparí vo vákuu. Takto získaný olejovitý zvyšok sa vyberie do 70 ml 95% etanolu, pridá sa 2,5 ml 30% roztoku NaOH a zmes sa mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje trikrát vodou a potom nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadle sa odparí vo vákuu. Získajú sa tak 4 g požadovaného produktu.
C) 2-[4-Benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl) morfolin-2-yl]acecaldehyd, jediný izomér
Roztok 1,85 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni a 2,25 ml dimetylsulfoxidu v 25 ml dichlórmetánu sa v dusíkovej atmosfére ochladí na -60°C, prikvapká sa 1,38 ml oxalylchloridu a zmes sa mieša 2 hodiny pri -60°C. Potom sa pridá 4,42 ml trietylamínu a zmes sa mieša, pokial sa nezohreje na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa zriedi prídavkom dichlórmetánu, organická fáza sa premyje vodou, 10% roztokom Na2CO3, dvakráu vodou, nasýteným roztokom NaCl a vysuší sa nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získa 1,7 g požadovaného produktu.
Príprava 2.2
2-[4-(2,3-Dichlórbenzoyl)-2-(3, 4-dichlórfenyl)morfolin-2-ylj acetaldehyd, jediný izomér
A) (2,3-Dichlórfenyl)[2-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-hydrcxyetyl)morfolin-4-yl]metanón, jediný izomér
3,3 g BOP sa pridajú k roztoku 2,5 g zlúčeniny, získanej v stupni A prípravy 2.1, 1,2 g kyseliny 2,3-dichlórber.zoove j a 0,75 g trietylaminu v 50 ml dichlórmetánu a zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premyje vodou, pufrom pH 2, a znova vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie do 30 ml metanolu, pridajú sa 3 ml 30% roztoku NaOH a zmes sa mieša 30 minút pri laboratórnej teplote. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok extrahuje éterom, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli H, elúcia gradientom azchlórmetán-metanol od 100/0,1 (obj./obj.) do 100/1 (obj./obj... Získa sa tak 1,55 g požadovaného produktu.
B) 2 - [4-(2,3-Dichlórbenzoyl)-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolzn-2-yl]acetaldehyd, jediný izomér
Roztok 1,5 g zlúčeniny, získanej v predchádza j úccm. stupni a 1,5 g dimetylsulfoxidu v 20 ml dichlórmetánu sa ocnladí na -60°C, prikvapká sa 1,25 g oxalylchloridu a zmes sa mieša 1 hodinu pri -60°C. Potom sa pridajú 2 g trietylamínu a zmes sa mieša, pokial sa nezohreje na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje IN 501, vodou, a suší sa nad Na2SO4. Odparením rozpúšťadla vo vákuu sa získa 1,4 g požadovaného produktu.
Príprava 2.3
- [2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2,6-dichlórfenyi)acetyl]mcrfzlin-2-yi1acetaldehyd, jediný izomér
Cl
A) 2-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]etylbenzoát, jediný izomér
Roztok 4 g zlúčeniny, získanej v stupni A prípravy 2.1, v 43 ml dichlórmetánu sa ochladí na 0°C, pridá sa 2,16 g uyseliny 2-(2,6-dichlórfenyl)octovéj , nasledovanej roztokom 3 m_ trietylamínu v 50 ml dichlórmetánu a 4,7 g BOP, a zmes sa potom mieša, až sa zohreje na laboratórnu ueploru. Po zahuszení vo vákuu sa zvyšok extrahuje etylacetátom, organická fáza sa premy33 je 2N HCI, vodou, 10% roztokom Na2CO3, vodou, nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa tak 6 g požadovaného produktu.
3) 2- (2,6-Dichlórfenyl)-1-[2-(3, 4-dichlórfenyl) -2-(2-hydroxyetyl)morfolin-4-yl]-1-etanón, jediný izomér
Zmes 6 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni a 100 ml metanolu sa zohreje do varu pod spätným chladičom, pridá sa 3,5 ml 30% roztoku NaOH a zmes sa zahrieva 1 hodinu do varu pod spätným chladičom za miešania. Potom sa zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí vo vode, extrahuje sa etylacetátom, organická fáza sa premyje dvakrát vodou, nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli H, elúcia dichlórmetánom a potom gradientom dichlórmetán-metanol od 100/1 (obj./obj.) dc 100/3 (obj./obj.). Získa sa tak 2,42 g požadovaného produktu.
C) 2-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2, β-dichlórfenyl)acetylí morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomér
Zmes 0,6 ml oxalylchloridu a 11 ml dichlórmetánu sa ochladí na -60°C a pridá sa roztok 1,2 ml dimetylsulfoxidu v 5 ml dichlórmetánu. Potom sa prikvapká roztok 2,42 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni a 1,6 ml dimetylsulfoxidu v 11 ml dichlórmetánu a zm.es sa mieša 30 minút pri -50°C. Potom: sa pridá
4,6 ml trietylamínu a zmes sa mieša, až dosiahne laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa extrahuje dichlórmetánom, organická fáza sa premyje 2N HCI, vodou, 10% roztokom Na2CO3, vodou, nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Získa sa tak 2,24 g požadovaného produktu.
Príprava 2.4
- [2-(3,4-Dichlórfenyl) -4-[2-(2,3-dichlórfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomér (II) : B = -CH2-; z= -ΧΛ cr Cl
A) 2-[2-(3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2,3-dichlórfenyl)acety lin-2-yl]etylbenzoát, jediný izomér
Zlúčenina sa pripraví postupom opísaným v stupni A v ve 2.3, a to zo 4,9 c zlúčeniny, získanej v stupni A v ;
2.1, v 52 ml dichlórmetánu, 2,61 g zlúčeniny získanej v ;
1.1, roztoku 3,62 ml trietylamínu v 36 ml dichlórmetánu : BOP. Získa sa 7,11 g produktu.
B) 2-(2,3-Dichlórfenyl)-1-[2-(3,4-dichlórfenyl)-2-(2-ky etyl)morfolin-4-yl]-i-etanón, jediný izomér ml 30% roztoku NaOH sa pridá k roztoku 7,11 g zl získanej v predchádzajúcom stupni, v 100 ml metanolu a mieša 1 hodinu pri laboratórnej teplote. Po zahustení ' sa zvyšok extrahuje etylacetátom, organická fáza sa preň/ krát vodou, nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na2S7 púšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatcg: silikagéli H, elúcia dichlórmetánom a potom zmesou on tán-metanol (100:1; obj./obj.). Získa sa 2,21 g poža produktu.
C) 2-[2 - (3,4-Dichlórfenyl)-4-[2-(2,3-dichlórfenyl)acety lin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomér
Táto zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v s v príprave 2.3, a to z 0,5 ml oxalylchloridu v 10 ml on tánu, roztoku 1,02 ml dimetylsulfoxidu v 5 ml dichlá roztoku 2,21 g zlúčeniny, pripravenej v predchádzajúcom ; 1,43 ml dimetylsulfoxidu v 10 ml dichlórmetánu a 4,2 ml amínu. Získa sa tak 2,1 g požadovaného produktu.
3. Príprava zlúčenín všeobecného vzorca III j morfορ r í p r a príprave príprave a 5,76 g droxyáčeniny, zmes sa o vákuu pj e dva a roznafii na chlórmentvaného
1(morίση upni C zhlórmemetánu, stupni a trietylPríprava 3.1
N,N-Dimetyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid (III): R1 = -CH3
A) l-Benzyl-4-kyano-4-(piperidin-l-yl)piperidín
Roztok 5,3 g kyanidu sodného v 20 ml vody sa prikvapká pri laboratórnej teplote k roztoku 18,6 g l-benzylpiperidin-4-ónu a 12,16 g hydrochloridu piperidínu v 25 ml metanolu a 25 ml vody a zmes sa mieša 48 hodín pri laboratórnej teplote. Vzniknutá zrazenina sa odsaje, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Získa sa tak 27 g požadovaného produktu.
B) l-Benzyl-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid
28,3 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, sa pridá k 80 ml 95% kyseliny sírovej a zmes sa zahrieva 10 minút na 100°C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naleje na ľad, nastaví sa na pH 7 prídavkom 25% roztoku NH4OH, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa premyje vodou, nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa nad Na-SO4 a rozpúšťadle sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetóne, mieša sa 2 hodiny pri laboratórnej teplote a vylúčená zrazenina sa odsaje. Získa sa tak 20,8 g požadovaného produktu.
C) N,N-Dimetyl-l-benzyl-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid a N-metyl-l-benzyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid
Roztok 9,87 g zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, v 120 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri laboratórnej teplote k suspenzii 3,6 g hydridu sodného (60% olejová suspenzia) v 120 ml tetrahydrofuránu a zmes sa 2 hodiny zahrieva na 60°C. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa prikvapká roztok 8,52 g metyljodidu v 60 ml dimetylformamidu a zmes sa mieša 4 hodiny pri laboratórnej teplote. Potom sa reakčná zmes naleje na lad, extrahuje sa éterom, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa chromato36 grafuje na silikagéli H v sústave díchlórmetán-metancl-NH4OH (100:1:0,1; obj./obj./obj.), čím sa získajú:
ako najmenej polárna zlúčenina: N,N-dimetyl-l-benzyl-4-(piperidin-l-yi)piperidin-4-karboxamid (6 g);
ako najpolárnejšia zlúčenina: N-metyl-l-benzyl-4-(piperidin-1-yl)piperidín-4-karboxamid (2,6 g).
D) N,N-Dimetyl-4-(piperidín-1-y1)piperidín-4-karboxamio
Zmes 5,9 g najmenej polárnej zlúčeniny, získanej v predchádzajúcom stupni, 3,4 g mravčanu amónneho, 1,5 g 10% paládia na uhlí a 60 ml metanolu sa mieša 3 hodiny pri laboratórnej teplote. Katalyzátor sa odfiltruje na celíte® a filtrát sa zahustí vo vákuu. Po vysušení vo vákuu pri 60°C sa získa 1,9 g požadovaného produktu.
Príprava 3.2
Formiát N-metyl-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamicu (III), HCOOH: R1 = H
Zmes 4 g naj polárnejšej zlúčeniny, získanej v soapní C v príprave 3.1, 2,43 g mravčanu amónneho, 1 g 10% paládia na uhlí a 50 ml metanolu sa mieša 30 minút pri laboratórnej oeplote. Katalyzátor sa odfiltruje na celíte® a filtrát sa zahusoí vo vákuu. Po vysušení vo vákuu sa získa 2,6 g požadovaného produktu.
Príklad 1
Dihydrochloríd N,N-dimetyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamidu, pravotočivý izomér (I), 2HC1: R1 = -CH3; B = priama väzba; Z
0,6 g zlúčeniny, získanej v príprave 3.1, sa pridá k roztoku 0,8 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, v 15 ml dichlórmetánu, potom sa pridá 0,9 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa alkalizuje prídavkom 10% roztoku Na2CO3, extrahuje sa dichlórmetánom, organická fáza sa premyje trikrát vodou, nasýteným roztokom NaCI, vysuší sa nad Na3SO4 a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli H, elúcia gradientom dichlórmetán-metanol od 100:0,5 (obj./obj.) do 100:2 (obj./obj.). Získaný produkt sa vyberie do nasýteného éterického roztoku chlorovodíka a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu. Po kryštalizácii zo zmesi pentán-izoéter sa získa 0,45 g požadovaného produktu.
[a]D 20 = + 14,4° (c = 0,25; metanol).
;Η NMR: DMSO-d6, TFA, 350 °K: ô(ppm): 1,3 až 1,8: m: 6 E; 2,0 až 3,3: m: 20 H; 3,3 až 4,2: m: 8 H; 7,2 až 7,7: m: 8 H.
Príklad 2
Dihydrochloríd N-metyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamidu, pravotočivý izomér (I), 2HC1: R1 = H; B = priama väzba; Z
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 1, a to z 0,58 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.1, 15 ml dichlórmetá38 nu, 0,345 g zlúčeniny, získanej v príprave 3.2, 0,65 g zriacetoxyborohydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej. Po kryštalizácii zo zmesi pentán-izoéter sa získa 0,6 g požadovaného produktu.
[α]--'' = = 13,6° (c = 0,25; metanol) .
Príklad 3
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-1-[2-[4-(2,3-dichlórbenzoyl -2 - (3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperzdín-4karboxamidu, ľavotočivý izomér (I) , 2HC1 : R1 = -CH3; B = priama väzba; Z = ciz xc:
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 1, a to z 0,75 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.2, 20 ml dichlírmetánu, 0,43 g zlúčeniny, získanej v príprave 3.1, 0,7 g triacetoxyboronydridu sodného a 8 kvapiek kyseliny octovej. Po kryšzalizácii zo zmesi dichlórmetán-éter sa získa 0,8 g požadovarézo produktu.
[oc]d° = - 5,4° (c = 0,5; metanol).
Príklad 4
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-1-[2-[4-(2,6-dichlórfenyl)acezyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)morŕolin-2-yl]etyl]-4-(piperidín-1-yl]piperidín-4-karboxamidu, pravotočivý izomér c:
(I), 2HC1: R1 = -CH3; B = -CH2~; Z =
C!
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 1, a to z 0,45 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.3, 50 ml dichlármetánu, 0,28 g zlúčeniny, získanej v príprave 3.1, 0,424 g zrzacetoxyborohydridu sodného a 3 kvapiek kyseliny octovej. Po kryšta-
lizácii z éteru sa získa 0,419 g požadovaného produktu.
[a]D 20 = + 7,6° (c = 0,25; metanol).
Príklad 5
Dihydrochlorid N,N-dimetyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlórfenyl'acetyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yi)piperidín-4-karboxamidu, pravotočivý izomér, dihydrát (I), 2HC1: R1 = -CH3; B = -CH2; Z
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 1, a to z 0,5 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.4, 7 ml dichlórmetánu, 0,312 g zlúčeniny, získanej v príprave 3.1, 0,47 g triacetoxyborohydridu sodného a 3 kvapiek kyseliny octovej. Po kryštalizácii z éteru sa získa 0,446 g požadovaného produktu.
[a] D 20 = + 8,8° (c = 0,25; metanol).
Príklad 6
Dihydrochlorid N-metyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlórfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl piperidín-4-karboxamidu, pravotočivý izomér, dihydrát (I), 2HC1: R1 = H; B = -CH2-; Z =
Zlúčenina sa pripraví postupom, opísaným v príklade 1, a to z 0,6 g zlúčeniny, získanej v príprave 2.4, 60 ml dichlórmetánu,
0,3 g zlúčeniny, získanej v príprave 3.2, 0,56 g triacecoxyborohydridu sodného a 3 kvapiek kyseliny octovej. Po kryštalizácii z éteru sa získa 0,556 g požadovaného produktu.
[ct]i/0 = + 80 (c = 0,25; metanol).

Claims (13)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde
R1 je atóm vodíka alebo metylová skupina;
B je priama väzba alebo skupina -CH2~;
Z je fenylová skupina, 2,3-dichlórfenylová skupina alebo 2,6-dichlórfenylová skupina;
a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, jej solváty a/alebo jej hydráty.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vo forme opticky čistých izomérov.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, zvolená z nasledujúcich zlúčenín:
N,N-dimetyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-díchlórfenyl)morfolin-2-yl]etvl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N-metyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yi]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N,N-dimetyl-1-[2-[4-(2,3-dichlórbenzoyl)-2-(3,4-dichlórfe nyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidín-1-y1)piperidín-4-karboxamid, ľavotočivý izomér;
N, N-dimetyl-1-[2-[4-(2,6-dichlórfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yi]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N,N-dimetyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlórfenyl)acetyl]-2-(3, 4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
N-metyl-1-[2—[4—[2—(2,3-dichlórfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolin-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, jej solváty a/alebo jej hydráty.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, ktorá je N,N-dimetyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlórfenyl)morfolín-2-yl]etyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidín-4-karboxamid, pravotočivý izomér;
a jej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, jej solváty a/alebo jej hydráty.
5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ich solí, ich solvátov a/alebo ich hydrátov, vyznačuj ú c i sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca II kde
B a Z sú definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, sa podrobia reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde
R1 je definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného· vzorca I podľa nároku 1, v prítomnosti kyseliny, v rozpúšťadle, a potom sa vzniknutá intermediárna imíniová sol redukuje pôsobením redukčného činidla.
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ich solí, ich solvátov a/alebo ich hydrátov, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca IV
O CH,
Y-SO,-O-CH,-CH,-C^ N-C-B-Z 'CH, 'Cl
Cl
IV) kde
B a Z sú definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I v nároku 1, a
Y je metylová skupina, fenylová skupina, tolylová skúpená alebo trifluórmetylová skupina, sa podrobia reakcii so zlúčeninou všeobecného vzorca III kde
R1 je definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I v nároku 1.
7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ich solí, ich solvátov a/alebo ich hydrátov, vyznačujúci sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca V kde
R1 je definované ako je uvedené pre zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, sa podrobí reakcii s funkčným derivátom vzorca VI kyseliny všeobecného kde
HOOC-B-Z
VI)
B a Z sú definované ako je uvedené pre vzorca I podľa nároku 1.
zlúčeninu všeobecného
8. Farmaceutický prostriedok, v y že obsahuje ako aktívnu zložku z nárokov 1 až 4 alebo niektorú z solí, solvátov a/alebo hydrátov.
značujúci sa rým, zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek jej farmaceutický prijateľných
9. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje od 0,1 do 1000 mg aktívnej zložky vo forme dávkovej jednotky, v ktorej aktívna zložka je zmiešaná s aspoň jedným farmaceutickým excipientom.
10. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 4 alebo niektorej z jej farmaceutický prijateľných solí, scivátov a/alebo hydrátov na prípravu liekov určených na terapiu akéhokoľvek chorobného stavu, v ktorom hrajú úlohu buď neurokinín A a/alebo receptory NK2, alebo neurokinín B a/alebo receptory
NK3, alebo spoločne neurokinín A a neurokinín B a/alebo receptory NK2 a NK3.
11. Použitie podlá nároku 10, na prípravu liečiv určených na terapiu chorobných stavov respiračného, gastrointestinálneho, močového, imunitného a kardiovaskulárneho systému a centrálneho nervového systému, práve tak ako bolesti, migrény, zápalu, nevoľnosti a zvracania, a kožných ochorení.
12. Použitie podľa nároku 11, na prípravu liečiv určených na terapiu chronickej obštruktívnej bronchitídy, astmy, močovej inkontinencie, syndrómu dráždivého tračníka, Crohnovej choroby, ulceratívnej kolitídy, depresie, úzkosti, epilepsie, schizofrénie .
13. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 alebo niektorú z jej farmaceutický prijateľných solí, solvátov a/alebo hydrátov.
SK1419-2003A 2001-05-21 2002-05-17 Deriváty piperidínkarboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK14192003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0106691A FR2824828B1 (fr) 2001-05-21 2001-05-21 Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
PCT/FR2002/001663 WO2002094821A1 (fr) 2001-05-21 2002-05-17 Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14192003A3 true SK14192003A3 (sk) 2004-06-08

Family

ID=8863515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1419-2003A SK14192003A3 (sk) 2001-05-21 2002-05-17 Deriváty piperidínkarboxamidu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20040180890A1 (sk)
EP (1) EP1395582B1 (sk)
JP (1) JP2004529968A (sk)
KR (1) KR20030097886A (sk)
CN (1) CN1249059C (sk)
AR (1) AR035247A1 (sk)
AT (1) ATE294798T1 (sk)
AU (1) AU2002313065B2 (sk)
BG (1) BG108341A (sk)
BR (1) BR0209877A (sk)
CA (1) CA2445631A1 (sk)
CZ (1) CZ20033132A3 (sk)
DE (1) DE60204015T2 (sk)
DK (1) DK1395582T3 (sk)
EA (1) EA006236B1 (sk)
EE (1) EE200300553A (sk)
ES (1) ES2242032T3 (sk)
FR (1) FR2824828B1 (sk)
HK (1) HK1060129A1 (sk)
HR (1) HRP20030923A2 (sk)
HU (1) HUP0401563A2 (sk)
IL (1) IL158660A0 (sk)
IS (1) IS7008A (sk)
MA (1) MA27022A1 (sk)
MX (1) MXPA03010133A (sk)
NO (1) NO20035163D0 (sk)
NZ (1) NZ529206A (sk)
PL (1) PL367341A1 (sk)
PT (1) PT1395582E (sk)
SK (1) SK14192003A3 (sk)
TN (1) TNSN03118A1 (sk)
TW (1) TWI258480B (sk)
UA (1) UA75400C2 (sk)
WO (1) WO2002094821A1 (sk)
YU (1) YU86603A (sk)
ZA (1) ZA200308344B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE410426T1 (de) * 2002-12-13 2008-10-15 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009525308A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規のｎｋ２／ｎｋ３−デュアルアンタゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにそれらの製造方法
US20070219214A1 (en) * 2006-02-01 2007-09-20 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Dual NK2/NK3-antagonists, pharmaceutical compositions comprising them, and processes for their preparation
FR2912058A1 (fr) * 2007-02-07 2008-08-08 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un compose antagoniste des recepteurs nk2 de la neurokinine a pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement des dysfonctions sexuelles
CN105168254A (zh) * 2008-01-11 2015-12-23 统一帕拉贡联合有限公司 受精卵分离物及其用途
US20110152233A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
JP5661791B2 (ja) * 2010-03-11 2015-01-28 大日本住友製薬株式会社 Ｎ−アシル環状アミン誘導体またはその医薬上許容される塩
EP3160469B1 (en) 2014-06-25 2021-04-28 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
US20210401821A1 (en) * 2018-11-15 2021-12-30 Kyushu University, National University Corporation Prophylactic or therapeutic agent and medicinal composition for il-31-mediated disease

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5689663A (en) * 1992-06-19 1997-11-18 Microsoft Corporation Remote controller user interface and methods relating thereto
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
ATE297906T1 (de) * 1997-12-04 2005-07-15 Sankyo Co Alicyclische acylierte heterocyclenderivate
WO2000034274A1 (fr) * 1998-12-10 2000-06-15 Sankyo Company, Limited Derives de la cyclohexylpiperidine
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
UA75400C2 (en) 2006-04-17
CN1518549A (zh) 2004-08-04
DK1395582T3 (da) 2005-08-29
EA200301087A1 (ru) 2004-04-29
BR0209877A (pt) 2004-06-08
US20040180890A1 (en) 2004-09-16
AU2002313065B2 (en) 2007-06-28
TWI258480B (en) 2006-07-21
ZA200308344B (en) 2004-10-27
US20080261976A1 (en) 2008-10-23
DE60204015D1 (de) 2005-06-09
EP1395582B1 (fr) 2005-05-04
HRP20030923A2 (en) 2004-02-29
CA2445631A1 (fr) 2002-11-28
HUP0401563A2 (hu) 2004-12-28
ATE294798T1 (de) 2005-05-15
BG108341A (bg) 2004-12-30
KR20030097886A (ko) 2003-12-31
IL158660A0 (en) 2004-05-12
CZ20033132A3 (cs) 2004-02-18
EA006236B1 (ru) 2005-10-27
JP2004529968A (ja) 2004-09-30
HK1060129A1 (en) 2004-07-30
NZ529206A (en) 2005-09-30
PT1395582E (pt) 2005-08-31
FR2824828B1 (fr) 2005-05-20
PL367341A1 (en) 2005-02-21
IS7008A (is) 2003-10-30
FR2824828A1 (fr) 2002-11-22
MXPA03010133A (es) 2005-03-31
ES2242032T3 (es) 2005-11-01
DE60204015T2 (de) 2006-01-12
NO20035163D0 (no) 2003-11-20
AR035247A1 (es) 2004-05-05
EP1395582A1 (fr) 2004-03-10
YU86603A (sh) 2006-05-25
CN1249059C (zh) 2006-04-05
MA27022A1 (fr) 2004-12-20
TNSN03118A1 (fr) 2005-12-23
EE200300553A (et) 2004-02-16
WO2002094821A1 (fr) 2002-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20080261976A1 (en) Novel piperidinecarboxamide derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
US6642233B1 (en) 1-Phenacyl-3-phenyl-3-(piperidylethyl)piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
AU756855B2 (en) Novel morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives
MXPA01008119A (en) (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Suspended procedure due to non-payment of fee