TWI258480B

TWI258480B - Novel piperidinecarboxamide derivatives, a method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Info

Publication number: TWI258480B
Application number: TW091110506A
Authority: TW
Inventors: Xavier Emonds-Alt; Vincenzo Proietto
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2001-05-21
Filing date: 2002-05-20
Publication date: 2006-07-21
Also published as: EE200300553A; CN1518549A; AR035247A1; HRP20030923A2; YU86603A; UA75400C2; FR2824828B1; DE60204015D1; MA27022A1; EP1395582B1; CZ20033132A3; TNSN03118A1; ATE294798T1; JP2004529968A; BR0209877A; MXPA03010133A; PT1395582E; PL367341A1; ZA200308344B; ES2242032T3

Description

1258480 P告本 L—— 五、發明説明（1 ) 本發明有關一種新穎之羧基胺哌啶衍生物、其製備方法以及含彼當作活性成分之醫藥組合物。尤其，本發明有關一種於涉及速激肽系統之病理現象例如（但不限於）疼痛（L. Urban 等人，TINS，1994, 12, 43 2-43 8; L. Segum等人，Pain，1995,红，325-343; S.H. Buck，1994,速激肽受體，Humana出版社，Totowa，紐澤西州）、過敏及發炎（S.H. Buck, 1994，速激肽受體，Humana出版社，Totowa，紐澤西州）、胃腸疾病（P. Holzer 及 U. Holzer-Petsche， Pharmacol· Ther·，1997, 21，173-217 及 219-263)、呼吸疾病（J· Mizrahi等人，藥理學，1982,立，39-50; C· Advenier等人，Eur. Respir· J.，1997, 11，1892-1906; C. Advenier及 X· Emonds-Alt, 肺藥理學，1996, i 329-333)、泌尿疾病（S.H. Buck，1994, 速激肽受體，Humana出版社，Totowa,紐澤西州；C.A. Maggi，神經生物學進展，1995, 41，1-98)、神經學失調、神經精神病失調（C.A. Maggi等人，自律神經藥理學期刊，1993, 1_2_，23-93; M. Otsuka及 K. Yoshioka，Physiol. Rev. 1993，7_3_, 229-308)之治療用途之羧基胺哌啶衍生物。近年來，已對速激肽及其受體進行許多研究。速激肽係分佈在中樞神經系統及末梢神經系統兩者。速激肽受體已被了解且歸類為三類：NKi、NK2、NK3。物質P(SP)為Nh 受體之内生配位體，神經激肽A(NKA)為NK2受體之内生配位體’及神經激肽B(NKB)為NK3受體之内生配位體。

Nh、NK2&NK3受體已於各種物種中獲得證明。 C.A· Maggi等人回顧（自律神經藥理學期刊，1993,旦，23- ___ -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（2 ) 93)及 D· Regoli等人回顧（Pharmacol. Rev.，1994，£6, 55 1-599) 综合速激肽受體及其拮抗劑，且揭示其在人類治療上之生理研究以及應用。許多專利或專利申請案均敘述對於速激肽受體具活性之化合物。因此，國際申請案WO 96/23787號係有關下式化合物：

Am-(CH2)m-C-CH2-N-T (A) 其中： · -A可代表二價基-0-CH2-CH2-; - -Am、m、Aq及T具不同值。尤其，WO 96/23787實例65描述l-{2-[4-苯甲醯基-2-(3,4-二乳私基）嗎p林-2-基]乙基}-4-(喊咬- l-基）17瓜症-4-叛酿胺（化合物α )。該化合物對人類ΝΚ2受體具有高親和性，但對於人類 ΝΚ3受體具低親和性。專利申請案ΕΡ-Α-0 776 893有關下式化合物：

其中尤其：本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1258480 A7 B7 五、發明説明（3 ) -D-E可代表二價基-0-CH2-CH2-， -L、G、E、A、B、Ra及Rb具有不同值。專利WO 00/34274有關物質P之1^1受體及神經激肽A之 NK2受體二者之拮抗劑之環己基哌啶衍生物。目前已發現對於神經激肽A之人類NK2受體以及神經激肽B之人類NK3受體二者均具有極高親和性，且為該受體之拮抗劑之新穎化合物。另外，本發明化合物以口服路徑投藥時具有極佳生物利用性。 - 此等化合物可用於製備可用以治療涉及神經激肽A及/或 NK2受體、或神經激肽B及/或NK3安體或神經激肽A及神經激肽B兩者及/或NK2&NK3受體之任何病理之醫藥，尤-其是治療呼吸、腸胃、泌尿、免疫、心血管及中樞神經系統之疾病，以及治療疼痛、偏頭痛、發炎、鳴、心及唱吐以及皮膚病。因此，本發明之一目的係提供一種下式之化合物：

-Ri代表氫原子或甲基；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）

1258480

發明説明 -B代表化學鍵或_CH2-基； -Z代表苯基、2,3-二氯苯基或2,6_二氯苯基；以及其與無機或有機酸之鹽、其溶劑化物及/或其水合物。本發明式（I)化合物包括光學純的異構物及其任何比例之混合物。因此可形成式（I)化合物之鹽。該等鹽包括可使式⑴化合物適當分離或結晶之無機或有機酸之鹽，如苦味酸或草酸或光學活性酸，例如，扁桃酸或樟腦磺酸，及形成醫藥可接受性鹽者，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸一氫鹽、甲垸續酸鹽、破酸甲酯、草酸鹽、馬來酸鹽、冨馬酸鹽、丁二酸鹽、一1磺酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、羥乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對_甲苯磺酸鹽、乙酸鹽。表示之卣素原子需了解代意指氯、溴、氟或碘原子。依據本發明，較佳者為光學純的異構物之式⑴化合物。較佳為下列化合物： -N，N-二甲基-1-[2-〇苯甲醯基-2-(3,4_二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶羧醯胺，右旋異構物； -N-甲基- l-[2-[4-笨甲醯基兴3,4,_二氯苯基）嗎啉基]乙基]-4-〇瓜啶-1-基）旅啶-4-叛醯胺，·右旋異構物； -N，N-二甲基-l-[2-[4-(2,3-二氯苯甲醯基）-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-丨-基）哌啶羧醯胺，左旋異構物； • 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公爱) 1258480 A7 ____ _&7 五、發明説明（5 ) -N，N-二甲基-l-[2-[4-(2,6-二氯笨基）乙醯基]-2-(3,4_二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶羧醯胺，右旋異構物； -N，N-二曱基-1·[2-[4-(2,3-二氯笨基）乙醯基]_2_(3,4-二氯苯基）嗎4-2-基]乙基]-4-(♦嗅-1-基）喊咬-4-瘦醯胺，右旋異構物； -N-甲基- l-[2-[4-[2-(2,3-二氯苯基）乙醯基]-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺，右旋異構物；以及其與無機酸或有機酸之鹽，其溶劑化物或其水合物。最佳為下列化合物： ' -N，N-二甲基-l-[2-[4-苯甲醯基-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺，右旋異構物；以及其與無機酸或有機酸之鹽、其溶劑化物及/或其水合物。本發明另一目的係有關製備式（I)化合物、其鹽、其溶劑化物及/或其水合物之方法，其特徵為：下式化合物： -C ο 卩C-

-Ζ 各 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（6 ) 其中B及Z如式（I)化合物之定義，與下式化合物：

/N\ R, CH. t j NH (III)

其中Ri如式（I)化合物之定義，在酸存在下於溶劑中反應，接著所形成之中間物亞銨鹽以還原劑還原。裝視情況，式（I)化合物以無機酸或有機酸轉化成其鹽之 —— 〇 _ 訂

該反應係在酸如乙酸存在下，於溶劑如甲醇或二氯甲烷中，在室溫至溶劑回流溫度間之溫度進行，且就地形成中間物亞胺，再使用例如氰基硼氫化鈉或三乙醯氧基硼氫化鋼化學性環原，使用氫及催化劑如免/碳或阮尼鎳催化性還原。依據另一方法：使下式化合物：〇/啤\

N-C-B-Z 〇 ch2 (IV) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（" ) 其中B及Z如式（I)化合物之定義，且Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，與下式之化合物反應：

R, CFL 其中Ri如式（I)合物之定義。 ' 視情況，式⑴化合物係以無機酸或有機酸轉化成其鹽_之 —— 〇此反應係在惰性溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、乙腈、二氯甲烷、甲苯或異丙醇中，且在鹼存在或不存在下進行。當使用鹼時，該鹼係選自有機鹼如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎琳，或選自驗金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉。若未使用鹼，則反應係使用過量式（III)化合物且在驗金屬琪化物如換化卸或琪化納存在下進行。反應係在室溫至l〇〇°C間之溫度進行。依據另一方法，係使下式化合物： - -11 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（8

其中Ri如式（I)化合物之定義，與下式酸之官能基衍生物反應·· HOOC-B-Z (VI) 其中B及Z均如式（I)化合物之定義。視情況，式（I)化合物以無機或有‘機酸轉化成其鹽之一。至於式（VI)之官能基衍生物，係使用酸本身，或與胺-反應之官能基衍生物例如酸if、混合酸、酿氯或活化g旨如對-硝基冬@旨。當使用式（VI)之酸本身時，程序係在肽化學中所用之偶合劑如1，3-二環己基碳二醯亞胺或苯并三唑-1-基氧基叁 (二甲胺基）銹六氟磷酸鹽存在下，於鹼如三乙胺或Ν,Ν-二異丙基乙胺存在下，於惰性溶劑如二氯甲烷或Ν，Ν-二甲基甲醯胺中，在約〇°C至室溫間之溫度進行。當使用醯氯時，反應係在惰性溶劑如二氯甲烷或苯中，在鹼如三乙胺或N-曱基嗎啉存在下且在-60°C至室溫間之溫度進行。 - 因此獲得之式（I)化合物接著可與反應介質分離，且以習知方法純化例如結晶或層析法。 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（9 ) 因此獲得之式⑴化合物依據習知技術單離成游離鹼或鹽形式。當獲得之式⑴化合物為游離鹼形式時，鹽化係藉由在有機溶劑中以選用之酸處理進行。溶解於例如醚中如乙醚或於醇如2-丙醇中或在丙酮中或在二氯甲烷中或乙酸乙酯中或乙晴中之游離驗，以含選用酸之上述溶劑之一之溶液處理，獲得對應之鹽，其藉習知技術單離。因此，製備例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸二氫鹽、甲垸續酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、葡糖酸鹽、擰檬酸鹽或乙酸鹽。反應終了時，可單離出鹽之一形式之式⑴化合物，例如鹽酸鹽或草酸鹽；該情況下，若需要，可藉由無機或有機鹼（如氫氧化鈉或三乙胺），或以鹼金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽 (如碳酸鋼或钾或碳酸氫鋼或4甲）中和該鹽，製備游離驗。式（II)化合物係依據如WO 96/23 787中所敘之已知方法製備。例如，式（II)化合物係依據下列反應圖1製備，其中E代表氫原子或〇-保護基。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（10 ) 反應圖1

(VII) (VIII) (II) cl

-B-Z (IX) 當E代表保護基時，後者係選自本技藝悉知之習知〇-保護基，例如四氫吡喃-2-基、苯甲醯基或（CNC4)烷基羰基。反應圖1步驟红中，式（VII)化合物係依據前述方法，與式（VI)之酸官能基衍生物反應，以獲得式（VIII)化合物。因此獲得之式（VIII)化合物視情況依本技藝悉知之已知方法，於步驟kl中去保護。例如，當E代表四氫吡喃-2-基時，去保護係在溶劑如乙醚、甲醇或此等溶劑之混合物中，使用鹽酸之酸水解進行，_或在溶劑如甲醇中使用對-甲苯續酸σ比咬I翁鹽，或者使用樹脂Amberlyst®，於溶劑如甲醇中進行。反應係在室溫及溶劑回流溫度間之溫度進行。當E代表苯甲醯基或（C^CJ烷基羰基時，去保護係在 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（11 ) 驗性介質中，使用例如驗金屬氫氧化物如氫氧化鋼、氫氧化鉀或氫氧化鋰，在惰性溶劑如水、甲醇、乙醇、二哼烷或此等溶劑之混合物中，在約0 °c至約溶劑回流溫度間之溫度水解而進行。步騾£1中，係使式（IX)之醇氧化，以獲得式（II)之醛。氧化反應係使用例如草醯氯、二甲基亞颯及三乙胺，在溶劑如二氯甲烷中，且在-78°c至室溫間之溫度下進行。式（III)化合物為已知且係依據已知方法製備。例如，依據下列反應圖2製備式（III)化合物。反應圖2

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（12 ) 反應圖2之步騾及应係依據WO 96/23787製備例2.16之步騾A及B所述之程序進行。步驟中，係使化合物i在強鹼如氫化鈉存在下，於溶劑如四氫呋喃中以及室溫至溶劑回流溫度間之溫度下，與甲基鹵化物，較好為甲基碘反應，獲得式（X)化合物（其中 RfH)及式（X)化合物（其中Ri = CH3)之混合物，再以習知方法如層析分離。化合物（X)係依據已知方法，於步騾或g中去保護，獲得式（III)之預期化合物。式（IV)化合物係依據如WO 96/23787中所述已知方法製備。例如，使式（IX)化合物與下式化合物反應： Y-S02-C1 (XI) - 其中Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基。該反應係在鹼（如三乙胺、吡啶、N，N-二異丙胺或N-甲基嗎啉）存在下，在溶劑如二氯甲烷或甲苯中，且在-20°C至溶劑回流溫度間之溫度進行。式（V)化合物係依據以下反應圖3製備，其中E代表氫或〇-保護基，且Pr代表N-保護基。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）裝訂

1258480 A7 B7 五、發明説明（13 ) 反應圖3

(VII) _a3 一

Cl

Cl (XII) b3

y-SCb-Cl (V) c3! H〇-CHrCH2- .N-Pr a I Cl

Cl

；e3i 當Pr代表N-保護基時，後者係選自本技藝悉知之習知N-保護基，例如第三丁氧羰基、芊氧羰基或三苯甲基。式（VI)化合物為市售或依據已知方法製備。因此，例如 2-(2,3-二氯苯基）乙酸係依據下-列反應圖4依循製備例1.1所述程序製備。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（14 反應圖4

式（VII)化合物為已知且依據如WO 96/23787、WO 01/04105、WO 00/58292或 Tetrahedron: Asymmetry，1988， 325 1-3262所述之已知方法製備。製備式（I)化合物或式（II)、（III)、（IV)、（V)或（VI)之中間物化合物任一步驟過程中，可能必要及/或較好保護存在任何涉及之分子上之反應性或敏感性官能基，如胺、瘦基或羧基。此等保護可使用一般保護基進行，如有機化學之保護基（J.F.W. McOmie編輯Plenum出版社，1973)、有機合成之保護基（T.W. Greene 及 P.G.M· Wutts 編輯 John Wiley and Sons, 1991)或保護基（Kocienski P.J.，1994，Georg Thieme Verlag)中所述者。去除保護基可依適當順序步驟，使用本技藝悉知之方法進行，且並不影響所涉及之其餘分子。式（I)化合物之消旋混合物之解析而可單離對映體異構 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258480 A7 B7 五、發明説明（15 ) 物。然而，較好由式（VII，E=H)之化合物，或另由可用於製備式（VII)化合物之中間物化合物，依據製備式（VII)化合物之上述申請案所述之方法進行消旋混合物之解析。上述式⑴化合物亦包括其中一或多個氫或碳原子經其放射活性同位素置換者，例如氖或碳-14。該標示之化合物可用於研究、代謝或藥效學研究，或在生化試驗中作為受體配位體。本發明之化合物已為生化試驗之標的。化合物對速激肽受體之親和性係在體外使用放射配位體藉由數種生化試驗評估： ‘ 1) [125I]BH-SP(使用 Bolton-Hunter試劑以碘-125標紀之物質P)結合至人類淋巴胚細胞之NI受體（D.G. Payan等人，免疫學期刊，1984, 111, 3260-3265)。 2) [125I] His-NKA結合至以CHO細胞表現之選殖人類 NK2受體（Y. Takeda等人，神經化學期刊，1992，丛，740-745)。 3) [125I] His [MePhe7]NKB結合至以CHO細胞表現之選殖人類 NK3 受體（Buell 等人，FEBS Letters，1992，299, 90-95) ° 該試驗係依據 X. Emonds_Alt 等人（Eur. J. Pharmacol.， 1993, 250., 403-413;生命科學，Γ995,泣，PL 27-32)進行。本發明化合物微弱地抑制物質P對人類淋巴胚細胞IM9 之NKi受體之結合。對人類淋巴胚細胞之受體之抑制常數 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258480 A7

Ki大於或等於8 χ ι〇·9μ。本發明化合物可強力抑制[125i]His-NKA對選殖人類ΝΚ2 受體心結合。抑制常數Ki小於或等於5 X 10μμ。因此，實例1之化合物之Ki等於4 x 1〇-uM。本發明化合物可強力抑制[mI]His[MePhe7]NKB對選殖人類NK3受體之結合。抑制常數幻小於或等於7 X 。因此，實例1之化合物之Ki等於4 χ 1〇·ηΜ。先前技藝之化合物“以幻等於4 χ 1(rnM抑制[⑵^出卜 :對選殖NK2受骨畫之、结合。其以Ki等於2 χ 1〇.9時制 [125I]His[MePhe7]NKB對選殖人類ΝΚ3受體之結合。本發明化合物亦以動物模型之艟内進行評估。於沙鼠中，藉基質内投與NK2受體特異促效肩 [Nle1C)]NKA(4-10)而謗發旋轉行為；發現[Nlel〇]NKA(4_i〇) 單側施用於沙鼠紋狀體中引起強烈的反側向旋轉，其受以腹膜内投與或口服投與本發明化合物之抑制。該試驗係依據 M. Poncelet 等人，Neurosci，Lett·，1993, _Η9, 40-42所述進行。此測試中，本發明化合物在每公斤〇· i毫克至3〇毫克之劑量範圍内具活性。例如，實例1化合物藉腹膜内路徑技藥之有效劑量50 (EDw)為每公斤2.9毫克及口服路徑之 ED50為每公斤6.5毫克。於沙鼠中，藉基質内投與NK3受體特異促效劑senktide* 诱發旋轉行為；發現senktide單^側施用於沙鼠紋狀體中引起強烈的反侧向旋轉，其受以腹膜内投與或口服投與本發明化合物之抑制。該試驗係依據X· Emonds-Alt等人，生命 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（17 ) 科學，1995,狂，PL27-PL32所述進行。此測試中，本發明化合物在每公斤0.1毫克至30毫克之劑量範圍内具活性。例如，實例1化合物藉腹膜内路徑投藥之ED5〇為每公斤2.8毫克及口服路徑之ED5〇為每公斤4.3毫克。於大鼠中，於中膈施用NK2受體之促效劑引起海馬中乙酸膽驗釋出增加（測試依據R· Steinberg等人，Eur· J· Neurosci.，1998，1£，2337- 2345 所述進行）。類似於天竺鼠，於中膈施用NK3受體之促效劑引起海馬中乙醯膽鹼釋出增加（測試依據 N. Marco 等人，Neuropeptides.，1998，32., 48 1-488所述進行）。本發明化合物可阻斷該乙醯膽鹼釋出增加，無論其係由NK2受體之促效劑或由NK3受體之促效劑所引起。例如，實例1化合物分別以0.1-0.3毫克/公斤_及 0.3-1毫克/公斤之劑量腹膜内投藥分別可阻段於大鼠中投與NK2受體之促效劑或於天竺鼠中投與NK3受體之促效劑所引起之乙醯膽鹼釋出。大鼠中，收縮應力引起額葉前部皮質中DOPAC (3,4-二經基苯基乙酸）組織量增加（測試依據B.A. Morrow等人，Eur. J. Pharmacol., 1993， 238, 255-262所述進行）° 4匕增力口被 ΝΚ2 受體之特異拮抗劑如saredutant (X. Emonds-Alt等人，生命科學，1992,迎，PL101-PL106)而阻斷且隨後受内生性神經激肽A活化NK2受體而調節。其觀·察到實例1化合物以1毫克/公斤腹膜内投藥可完全阻斷該增加。天竺鼠中，以腹膜内投與1毫克/公斤劑量之氟哌啶醇引起多巴胺性神經元數量增加，其自發性地於腦部A10區 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1258480

域（VTA，腹蓋部區域）中活化（部落反應），於電生理學中測量。此增加受内生性神經激肽B活化NK3受體而調節（c

Gueiidet等人，Synapse，1999, 11，71-79)。其觀察到實例合物以0· 1-1毫克/公斤腹膜内投藥可阻斷該增加。所有忒等藥理結果顯示本發明化合物，尤其實例1化合物藉阻段由神經激肽A或神經激肽B引起之藥理效果而為 NK受體及NK;受體之混合拮抗劑，無論其係外源性施用或謗發其内源性釋出。再者，該等結果顯示本發明化合物可通過血液-腦障壁。本發明化合物尤其為醫藥組合物之活性成分，其毒性可與其作為醫藥之用途相容。 · 上述式（I)化合物使用之日劑量可為欲治療之哺乳類每公斤體重0.01至1〇〇毫克，較好日劑量〇丨至5〇毫克/公斤。人類中，劑量較好每日0.1至4000毫克之範圍，更好〇5至 1〇〇〇毫克，視欲治療個體年齡或治療類型··預防或治癒而定。其作為醫藥用途而言，式⑴化合物一般以劑量單位投藥。該劑量單位較好調配成醫藥組合物，其中活性成分與一或多種醫藥賦型劑混合。因此，依據另一目的，本發明有關一種醫藥組合物，含有式（I)化合物或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物及/或水合物之一作為活性成分。一藉口服、舌下、吸入、皮下、肌肉内、靜脈内、經皮、局部或直腸路徑投藥之本發明醫藥組合物中，活性成分可 ____ -22- 本紙張i適财S S家標準(CNS) A4規格(21GX297公釐) 1258480

藥體Λΐ合：中之單位劑型對動物及人類拉囊、粉劑、顆J二位包括：服劑型如錠劑、明膠滕型、氣^、口 μ或懸浮液，舌下或頰内投藥劑脈内、❺^ 』植入物、皮下、肌肉内、靜 a 4丹内或眼内投藥劑型及直腸投藥劑型。八：製成錠劑或明膠膠囊劑型之固體组合物時，於絲添等之醫藥賦型劑混合物，其可由稀釋劑如吡咯户_ 素、澱粉、磷酸二轉、黏合劑如聚乙缔基素、H 基甲基纖維素、崩解劑如交聯幾甲基纖維二、y 口氧化矽、滑石、潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、二山潘酸甘油酯、硬脂基富馬酸鋼·所構成。可：碉配物中添加濕潤劑或界面活性劑如月桂基硫酸禾山梨酸酯 80、pol〇xamer 188。叙劑可藉各種技術製備，如直接壓縮、乾粒、熱融化。 “ 叙釗可為未包衣或以糖（如蔗糖）包衣或以各種聚合物或其他適當物質包衣。口、錠劑可為快速、延遲或延長釋出，係藉製備聚合基質或於包衣膜中使用特定聚合物而製備。二膠囊可為軟或硬包衣膜’而具有快速、延長或延遲活性（如藉腸衣膜達成）。其不僅可含上述調配之錠劑固體調配物，亦可為液體或半固體。〆糖漿或酊劑製劑可含有活性成分及甜味劑，較好無熱 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(21〇x 297公釐）

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、寻工笨甲酸甲酯及對輕基笨甲酸丙酯作為防腐劑、以及味迢増進劑及適當著色劑。口J-. I Λ-f. ★、；广中'^粉劑或顆粒劑可含有活性成分與分散 % Ί、濕潤劑或縣^ -A, » , s 七、 /心子W如水乙烯吡咯烷酮之混合物以及與甜味背丨或矯味劑之混合物。腸投藥而& ’可使用拴劑，其以在直腸溫度可融化之 =備，如可可奶油或聚乙二醇。 2二腸迢、畀内或眼内投藥而言，使用水性懸浮液、等 ;欠’合液或典菌及可注射溶液，其含有藥理可相容分政劑及/或溶解劑如丙二醇。 =此4 了製備可藉靜脈路徑授藥之水溶液，可使用輔洛劑例如醇如乙醇戋-薛飞一醇如氷乙二醇或丙二醇，及親水性界面活性劑如聚山梨粉醢 _ 术糖醇酉日80或polomer 188。為了製備可藉肌肉内路後注射之、、由喊分 ^ ^ 珩心油性办硬，可以三酸甘油酯或甘油酯洛解活性成分。局部投藥而言，可使用乳霜 _ 霧劑。仗用礼相、軟貧、凝膠、洗眼劑及喷經皮投藥而言，可徒用客爲令使用多層劑型之貼劑或以其中活性成刀:為醉溶液之儲存器或以噴霧劑使用。藉吸入投藥而言，使用氣泫 _ . 、.膠’其含有例如三油酸山梨糖醇酐酯或油酸以及三氯氟甲鼠^坟、二氯氟甲烷、二氯四氟乙坑、氟利昂替代物或任何生物 ^玍物了相谷推進劑氣體；其亦口使用僅s活性成分或與賦型劑以粉狀混合之系统。該活性成分亦可為與環糊精例如卜環糊精、2_輕 -24- x 297公釐）本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 1258480 A7 ------ B7 五、發明説明（21 ) 一^^ 一丙基-石-環糊精之複合物態提供。孩活性成分亦可調配成微膠囊或微球體態，視情況寒衣或多種載體或添加劑。可用於k性治療之延長釋出劑型中，可使用植入物。該等可製備成油性懸浮液或微球體於等張介質中之懸浮液態。各劑型單位中，式⑴之活性成分以適於日劑量之量存在。通常’各劑型單位宜依據投藥劑量及類型調整，例如錠劑、明膠膠囊等、扁藥劑、安瓿、糖漿等、滴劑，使得投藥前劑型單位含〇」至1000毫克活性成分，較好〇 5至25〇毫克，每曰1至4次。 ' 雖然孩等劑型為平均狀態之實例，但特別例中可適當-使用較高或較低劑量；此劑量亦屬於本發明。依據一般實務’適於各病患之劑量由醫師依據投藥模式、該病患年齡、體重及反應而決定。依據此目的之一，本發明有關一種式⑴化合物、或其醫藥叮接K性鹽、〉谷劑化物及/或水合物之·用於製備可治療其中涉及神經激肽A及/或NK2受體、或神經激肽b及/或 NK3受體、或神經激肽a及神經激肽b兩者及/或NK2及NK3 受體之任何病理之醫藥用途。依據另一目的，本發明有關式（I)化合物、或其醫藥可接受性鹽、溶劑化物及/或水合物之一用於製備可治療呼吸道、胃腸道、泌尿、免疫及心血管系統及中樞神經系統以及疼痛、偏頭痛、發炎、噁心及嘔吐及皮膚疾病之病理之 -25- 1258480 五、發明説明（22 醫藥用途。例如且非限制方式中 -你1 ()化合物可用於：、…、、雨背’，尤其治療疼痛如術神經痛；慢性疼痛如由 T後疼痛，身神經叢關節炎所引起之關節疚痛，覉性關節炎或牛皮癬痛、三叉神經痛、分門神經^里疼痛如癌療後神經痛、末梢神經痛、_尿病φ Ρ、、嘁、准肌火疼痛、约理、MDS-相關神經病理 ‘、二=神經病

神經痛；截肢者病痛.各痛、膝神經痛或舌咽 β Μ調，各種頭蹋如慢 I 骨及下顎疼痛、上顎竇疼痛、而、U生偏頭痛、顳焊之疼痛.内臌攻.、、神涅蹋或牙痛；癌患者經激烈運動引起之疼痛；月二壓抑引起〈疼痛、】、，工固難，經踊；偏疼痛犬引起之疼痛；肌肉骨骼疼痛；由索狹有引起之下痛、脫垂骨盤及坐骨神經痛；絞痛患者連 :關節引：之疼痛；關節相關疼痛灼傷相關疼二= 或癢疹皮膚炎；丘腦疼痛； '"4 -作為消炎劑’尤其用以治療氣喘、流行性感冒、慢性支氣尤其慢性窘追支氣管炎及⑺叩（慢性窘追性月:疾病））、Μ、過敏、支氣管痙攣及風濕性關節炎；胃腸系統之發炎疾病例如科隆氏疾病、結腸潰瘍、胰田炎、腸發炎、非固醇消炎劑卩丨# ^ θ … 人釗51起心疾病、細菌感染引起之發炎及分泌效果，例如難醫性梭菌引起者；發炎性皮膚炎例如疱疹及溼疹；發炎性膀胱疾病如膀胱炎及尿失孥;1目^ 發炎如結膜炎及玻璃視網膜病；齒發炎如齒齦炎：牙週鲁裝訂線 -26-

1258480

病；用治 rfA- %r£- ,,,. .、敏畏病，尤其皮膚疾病如蓴麻疹、接觸性皮膚炎：特應性皮膚炎及呼吸疾病如鼻炎；列、用於'口療中樞神經系統疾病，尤其精神病如精神分礙如阿兹海默氏疾病、焦慮、，糖尿病神經痛；抑鬱；帕金森氏疾病；， -,物貝誤用；意識障礙、睡眠障礙、曰節律障士 ff兄P早礙及癲痛；道氏徵候群；亨丁頓氏舞蹈症力相=體障礙；神經退化疾病如皮克氏疾病：

JaC°b疾病；驚恐、恐怖或應力相關障礙；用於&療中框神經系統發炎·及自動免疫液-腦障壁渗透性之改質作用，例如細·相關感染期間.； -作為肌肉鬆弛劑及解痙劑； _用於治療急性或延遲及預期之噁心及嘔吐，例物如用於癌症化療法所用藥劑引起之鳴心及唱吐；治療病症或輕癌治療中胸或腹部照射期間放射療法誘發者；毒^ “引起者，·代謝或感染障礙如胃炎引起之毒素、或細菌或病毒胃腸感染期間產生者；懷孕期間；前庭障礙如旅遊 2箪眩或耳性眩暈病期間；術後疾病；渗析或前列誘發之口惡心及唱吐；胃腸阻塞；降低之靑腸螺動；心肌梗卷或腹膜炎引起之内臟疼痛；偏頭痛；高空病；轉片鎮痛劑如嗎啡攝取’’胃-食道逆流;-酸性消化不交或食物或飫食過度消耗、野酸、反野及胃灼熱例如偶發性或夜間胃灼熱或食物引起之胃灼熱及消化不良； -27- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公着） 1258480 A7 B7

五、發明説明（24 -用於治療胃腸系統疾病如刺激性腸徵候群、胃及十二指腸潰瘍、食道潰瘍、腹瀉、過度分泌、淋巴^、胃炎、胃-食道逆流、糞尿失禁及巨結腸病； -用於治療皮膚疾病如牛皮癬、搔癢及灼傷，尤其曝傷； ★-用於治療心血管系統疾病如高血壓、偏頭痛之血管、水腫、栓塞、心絞痛、血管痙攣、血管收縮引起之循環疾病、雷語氏疾病、纖維變性、膠原疾病及動脈硬化、子癲先兆；. -用於治療小細胞及大細胞肺癌；乳癌；腦腫瘤；泌尿生殖器腺癌瘤；輔助治療以預防遷移； -髓鞘脫失疾病如多發性硬化或肌萎縮性側索硬化； -治療與免疫細胞功能壓抑或刺激作用有關之免疫系統疾病，例如風濕性關節炎、牛皮癬、科隆氏疾病、糖尿病、狼瘡及移植後排斥反應； -用於治療排尿障礙，尤其頻尿、應力尿失禁、急性尿失禁、產後尿失禁； '用以治療組織細胞性網細胞增多，例如淋巴組織； •作為減食慾劑； -用於治療氣腫；雷特氏疾病；出血； -用於治療眼障礙如音光眼、.眼高血壓、瞳孔縮小及過度淚分泌； _ -用於治療或預防中風、癲癇、頭顱外傷、脊索外傷、血管侵襲或阻塞引起之心絕血損傷； _ -28- t @ ii#^CNS) A4^(210x 297^) 1258480 A7 B7

五、發明説明（25 ) —用於治療心跳及心臟節律障礙，尤其與疼痛或應力有關者； ^ 用於治療敏感性皮膚及用於預防或抵禦皮膚或黏膜刺激、頭皮屑、紅斑或搔癢； "用於治療神經性皮膚障礙如苔癬、癢療、癢療中毒性皮炎及神經性嚴重癢疹； -用於治療潰瘍及由幽門螺旋桿菌或尿酶陽性革蘭氏陰性菌引起之所有疾病； -用於治療血管形成所引起或其中血管形成為徵候群之疾病； "用於治療眼及/或眼瞼痛及/或·眼瞼感覺遲鈍； - 作為抑汗劑。本發明亦包含在上述劑量治療該病情之方法。本發明足醫藥組合物亦可含有可用於治療該疾病或上逑障礙之其他活性產物如支氣管收縮劑、鎮咳劑、抗組^ 胺、消炎劑、止吐劑及化療劑。下列製備例及貫例說明本發明，但不限制本發明。製備例及實例中使用下列縮寫： DMF :二甲基甲醯胺 DMSO :二甲基亞砜 DCM :二氣甲烷 THF :四氫吱喃 _ 鹽酸醚：鹽酸於乙醚中之飽和溶液 BOP·麥并二唑基氧基叁（二甲胺基）鳞六氟磷酸鹽 -29 - 紙張尺度適财 g g 家_^7!^(21(3 x 29ii_i----~^_ 1258480 A7 B7 五、發明説明（26 ) m.p.:溶點 RT :室溫 b.p.:沸點氧化矽Η :默克公司（Darmstadt)銷售之60H矽膠。質子核磁共振NMR)光譜以200 MHz於DMS〇-d6中記錄，使用DMSO-d6峰為參考值。化學位移（5以每百萬份數 (ppm)表示。所觀察之訊號表示如下： s ··單學；se :寬單辛；t :三+ ; qd :五♦ ; m ··未解析之多峰；mt :多峰。 NMR光譜確認化合物結構。製備例 ' 1.式（VI)化合物之製備 - 製備例1.1 2-(2，3 -二乳笨基）乙fe

A) 2,3-二氯苯甲酸之甲酯 6毫升濃硫酸添加於25.08克2,3-二氯苯甲酸之125毫升 MeOH溶液中，接著混合物回流加熱隔夜。真空濃縮反應混合物，殘留物置於水中，且藉由添加10% NaHC〇3溶液使介質鹼化，以乙醚萃取，有機相以水洗滌二次，以 Na2S04脫水及真空蒸發溶劑。獲得25.68克預期產物。 B) 2,3-二氯芊醇 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（27 ) 10.56克氫化鋰鋁之125毫升THF懸浮液冷卻至0°c，且滴加25.68克前面步騾中獲得之化合物之100毫升THF溶液，使溫度回到室溫，使混合物在室溫繼續攪拌2小時。反應混合物藉添加250毫升THF稀釋，且添加11毫升水、11毫升4N NaOH以及33毫升水水解。使其在室溫靜置隔夜，過濾無機鹽，且真空濃縮濾液。在30°C真空中乾燥後獲得 21.54克預期產物。 C) 甲烷磺酸2,3-二氯芊基酯 21.54克前一步騾中獲得之化合物及18.6毫升三乙胺之 150毫升DCM溶液在冰浴中冷卻，且在溫度低於10°C下滴加含10.4毫升甲烷磺醯氯之50毫升'DCM溶液，混合物繼續攪捽同時使溫度回到室溫。真空濃縮，殘留物以乙醚-萃取，且以緩衝溶液pH=2、以NaCl飽和溶液洗滌介質二次，以Na2S04脫水且真空蒸發溶劑。獲得29.25克預期產物。 D) 2,3-二氯苯基乙腈將10.1克97%氰化鉀添加於含29.25克前一步驟中獲得之化合物之2 0 0毫升乙醇及5 0毫升水之溶液中，且使混合物回流加熱2小時。真空濃縮，殘留物以乙酸乙酯萃取，有機相以水洗條四次，以飽和NaCl溶液洗務，以Na2S〇4脫水且真空蒸發溶劑。殘留物置於200毫升戊烷中，且使介質攪拌結晶隔夜。傾倒出形成之沉澱且真空乾燥。獲得 17.17克預期產物。 E) 2-(2,3-二氯苯基）乙酸 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258480 A7 B7 五、發明説明（28 ) 含24.23克KOH之74毫升水溶液添加於含17.17克前一步騾中製備之化合物之1 8 8毫升EtOH溶液中，接著混合物回流加熱隔夜。真空濃縮，殘留物置於1 〇〇毫升水中，以乙醚洗滌水相三次，藉由添加濃鹽酸溶液將水相酸化至 pH= 1，且藉由在冰浴中攪摔冷卻而結晶。傾倒出形成之沉澱，以水洗滌且在40真空乾燥。獲得17.17克預期產物。 2·式（II)化合物之製備製備例2.1 2-[4-苯甲醯基-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙醛，唯一異構物 ·

A)苯甲酸2-[2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙酯，左旋異此化合物係依據W0 00/58292製備例1.1所物程序製備。 B) [2-(3,4 -二氯苯基-2-(2-輕基乙基）嗎4 基）（苯基）甲酮，唯一異構物 4克前一步驟中製彻之化合物及1 5毫升三乙胺之1〇〇毫升DCM溶液冷卻至〇。〇，滴加含141克苯曱酿氣之1〇毫升 DCM溶液，且混合物繼續攪拌3〇分鐘。真空濃縮反應混合物，殘留物以乙醚萃取，有機相以水、以緩衝溶液pH二2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 29Ϋ公爱了 1258480 A7 _______ B7 五、發明説明（29—) ' "- 、以水及以NaCl飽和溶液洗滌，以ν&α〇4脫水，且真空蒸發溶液。將因此獲得之油狀殘留物置於7〇毫升之％% EtOH中’添加2·5毫升30% NaOH溶液，且混合物於室溫攪摔1小時。真空濃縮，殘留物以AcOEt萃取，有機相以水洗滌三次、以飽和NaCl溶液洗滌，以Na2S〇4脫水，且真空蒸發溶劑’獲得4克預期產物。 C) 2-[4-苯甲醯基_2-(3,心二氯苯基）嗎啉-2-基]乙醛，唯一異構物含1.85克刖一步驟中製備之化合物及2 25毫升dMS〇之25 毫升DCM溶液冷卻至_6〇r，在氮氣下滴加138毫升草醯氯，且混合物在-60X：攪掉2小時：接著添加4.42毫升三乙胺，使混合物繼續攪拌同時使溫度回到室溫。反應混合物藉添加DCM稀釋，有機相以水、以1〇%Na2C〇3溶液洗滌，以水洗滌二次，以飽和仏^溶液洗滌，以脫水且真 2蒸發溶刮。獲得1.7克預期產物。製備例2.2 2_[4-(2,3·二氯苯甲醯基）士(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙醛，唯一異構物

A) (2,3_二氯笨基）[2·(3,‘二氯笨基）_2_(2_羥基乙基）嗎啉一 4-基]甲酮，唯一異構物 ___ -33- 本紙張尺度適用中國國家標準297公爱) 1258480 A7 _____ B7 五 ' 發明説明（3G~~ ' " " 3，3克BOP添加於含2,5克製備例2.1步驟A)中製備之化合物、1.2克2, j-一氯苯甲酸及0.75克三乙胺之5〇亳升dCM溶液中，且混合物在室溫攪拌30分鐘。真空濃縮，殘留物以 AcOEt萃取，有機相以水、以缓衝溶液pH=2及以水洗滌，以NajO4脫水且真芝蒸發溶劑。殘留物置於3〇毫升Me〇H 中，添加3毫升30% NaOH溶液，且混合物在室溫繼續攪拌 30分鐘。真空濃縮，殘留物以乙醚萃取，有機相以水洗滌’以NajCU脫水，且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠η 上’以 DCM/MeOH混合物自（100/0.1 ; ν/ν)至（loo/! ; ν/ν)梯度溶離層析。獲得1.55克預期產物。 Β) 2-[4-(2, j-二乳私甲酿基）-2-(3,4-二氯苯基）嗎琳-2_基] 乙醛，唯一異構物 _ 含1.5克前一步驟中製備之化合物及1.5克DMSO之2〇毫升DCM溶液冷卻至-60°C，滴加1.25克草醯氯，且混合物在-60°C攪掉1小時。接著添加2克三乙胺，且繼續攪掉，同時使溫度回到室溫。反應混合物以DCM萃取，有機相以 IN HC1溶液、水洗滌，以NajO4脫水且真空蒸發溶劑。獲得1.4克預期產物。製備例2.3 2-[2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(2,6-二氯苯基）乙酿基]嗎琳基]乙醛，唯一異構物 C1心

-34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（31 ) A) 苯甲酸2-[2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(2,6-二氯苯基）乙醯基]嗎啉-2-基]乙酯，唯一異構物含4克製備例2.1步驟A中獲得之化合物之43毫升DCM溶液冷卻至Οΐ，添加2.16克2-(2,6-二氯苯基）乙酸，接著添加3毫升三乙胺之50毫升DCM溶液及4.7克BOP，接著混合物繼續攪摔同時使溫度回至室溫。真空濃縮，殘留物以 AcOEt萃取，有機相以2N HC1溶液、水、10% Na2C〇3溶液、水及飽和NaCl溶液洗務，以Na2S〇4脫水且真空蒸發溶劑。獲得6克預期產物。 B) 2-(2,6-二氯苯基）-1-[2-(3，4-二氯苯基）-2-(2-¾ 基乙基）嗎啉-4-基]-1-乙酮，唯一異構·物 ' 6克前一步驟中製備之化合物與100毫升MeOH之混合物回流加熱，添加3.5毫升30% NaOH溶液，且混合物回流攪; 捽1小時。真空濃縮，殘留物置於水中，以AcOEt萃取，有機相以水洗務二次，以飽和NaCl溶液洗條，以Na2S〇4脫水，且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠Η上，以DCM接著以 DCM/Me〇H混合物由（100/1 ; Wv)至（100/3 ; Wv)梯度溶離層析。獲得2.42克預期產物。 C) 2-[2-(3,4-二氯苯基）-4-[2-(2,6-二氯苯基.）乙醯基]嗎啉-2-基]乙醛，唯一異構物 0.6克草醯氯與11毫升DCM之混合物冷卻至-60°C，添加 1.2毫升DMSO之5毫升DCM溶液，接著滴加2.42克前一步驟中製備之化合物及1.6克DMS0之11毫升DCM溶液，且混合物在-5CTC攪拌30分鐘。接著添加4.6毫升三乙胺，混合 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1258480

物繼續攪拌同時溫度回到室溫。反應混合物以DCM萃取，有機相以2N HC1溶液、水、10% Na2c〇3溶液、水、飽和

NaCl溶液洗滌，以NaJC»4脫水，且真空蒸發溶劑。獲得 2.24克預期產物。製備例2.4 2-[2、(3,4-二氯苯基）-4-[2-(2,3-二氯苯基）乙醯基]嗎啉-2- 基]乙駿，唯一異構物

(II)： B = -CK2~;

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A) 本甲故2-[2-(j，4-二氣私基）-4-[2-(2,3-二氯苯基）乙-酿基]嗎啉-2-基]乙酯，唯一異構物依據製備例2.3步驟A所述程序，自含4.9克製備例2.1步驟A中製備之化合物之52毫升dcm、2.67克製備例1·1製備之化合物、含3.62毫升三乙胺之36毫升DCM溶液及5.76克 ΒΟΡ製備該化合物。獲得7.11克預期產物。

Β) 2_(2,3-二氯苯基）-1-[2-(3,4-二氯苯基）-2-(2-羥基乙基）嗎琳-4 -基]-1 -乙銅，唯一異構物 5毫升30% NaOH溶液添加於含7.1 1克前一步驟獲得之化合物之100毫升甲醇溶液中，且混合物在室溫攪拌1小時。真空濃縮，殘留物以乙酸乙酯—萃取，有機相以水洗滌二次，以飽和NaCl溶液洗滌，以Na2S〇4脫水且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠Η上，以DCM溶離，接著以DCM/MeOH ____-36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（33 ) 混合物（100/1 ; Wv)溶離。獲得2.21克預期產物。 C) 2- [2-(3,4-.—乳本基）-4-[2-(2,3 -二氯笨基）乙酿基]嗎琳- 2-基]乙醛，唯一異構物依據製備例2.3步驟C所述程序，自含0.5毫升草醯氯之 10亳升DCM、含1.02毫升DMSO之5毫升DCM溶液、含2.21 克前一步驟製備之化合物及1.43毫升DMSO之10毫升DCM 溶液’及4.2毫升三乙胺製備該化合物。獲得2.1克預期產物。 3·式（III)化合物之製備製備例3.1 N，N-二甲基-4-(哌啶-1-基）哌啶_心羧醯胺(III) · Ri=-CH3。 · A) 芊基_4_氰基_4_(哌啶-1-基）哌啶在A 下將5 ·：>克丧化鋼之2 〇愛升水落液滴加於含18 · 6克卜爷基哌啶-4-酮及12.16克哌啶鹽酸鹽之25毫升MeOH及25 毫升水溶液中，混合物在室溫攪拌48小時。傾倒出形成之沉澱，以水洗滌且真空乾燥。獲得27克預期產物。 B) 苄基-4·(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺 28.3克前一步驟中獲得之化合物添加於8〇毫升95%硫酸中，且混合物在l〇〇t：加熱1〇分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物倒在冰上，添加25% NH4OH溶液使PH=7，以DCM 萃取’有機相以水、飽和NaCl溶液洗滌，以Na2S04脫水，且真2蒸發溶劑。將殘留物置於丙酮中，在室溫攪拌2小時，且傾倒出形成之沉澱。獲得2〇 8克預期產物。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)

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線 1258480 A7 B7 五、發明説明（34

c) N，N-二甲基小卞基-4-(喊咬-1-基）喊咬幾醯胺及^ 甲基-1·爷基-4-(喊淀-1-基）喊淀―4·幾g蠢胺 ▲溫下將含9.87克前一步驟製備之化合物之no毫升THF 溶液滴加於含3.6克氫化鈉（60%油分散液）之12〇毫升thF懸浮液中’混合物在60 C加熱2小時。冷卻至室溫後，滴加含8.52克甲基碘之60毫升DMF溶液，且混合物在室溫繼續攪拌4小時。反應混合物倒在冰上，以乙醚萃取，有機相以水洗滌，以NaJCU脫水且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠 Η 上，以 DCM/MeOH/NHjOH 混合物（100/1/0 1 ; v/v/v)溶離層析，接著分離： -極性最小之化合物：獲得6克N，N-二甲基-1-芊基 (哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺； _ -極性最大之化合物：獲得2.6克N-曱基-卜芊基味咬-1-基）σ瓜症-4-叛醯胺。 D) Ν，Ν-二甲基_4十瓜咬-1-基）喊咬幾醯胺 5.9克前一步驟製備之極性最小化合物、3 4克甲酸銨及 1.5克10%鈀/碳之60毫升甲醇混合物在室溫攪摔3小時。在 Celite®上過濾觸媒，且真空濃縮濾液。在6(^c真空中乾燥後獲得1.9克預期產物。製備例3.2 N-甲基-4-(旅啶-1-基）哌啶-4-致醯胺甲酸酯 (III)，HCOOH : R!二 Η。 - 含4克製備例3.1步驟C中製備之極性最高化合物，2.43 克甲酸銨及1克10%鈀/碳在50毫升MeOH之混合物在室溫 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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1258480 A7 B7 五、發明説明（35 ) 攪摔30分鐘。在Celite®上過濾觸媒，且真空濃縮濾液。在真空中乾燥後獲得2.6克預期產物。實例1 队义二甲基-1-[2-(4-苯甲醯基-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基）乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺二鹽酸鹽，右旋異構物

(工），2HC1: Ri = -CH3; B =化學键； Z 〇. 6克製備例3.1所得化合物添加&含0.8克製備例2.1所得化合物之15毫升DCM溶液中，接著添加0.9克三乙醯氧-基硼氫化鈉及8滴乙酸，且混合物在室溫攪掉隔夜。添加 10% Na2C03溶液鹼化反應混合物，以DCM萃取且有機相以水洗滌三次，以飽和NaCl溶液洗滌，以Na2S〇4脫水，且真空蒸發溶劑。殘留物在矽膠Η上，以DCM/MeOH混合物自（100/0.5 ; v/v)至（100/2 ; v/v)梯度溶離層析，將所得產物置於鹽酸醚中，且真空蒸發溶劑。自戊烷/異醚混合物結晶後，獲得0.45克預期產物。 < 二 +14.4° (c = 0.25 ; MeOH)。 4 NMR: DMS〇-d6 + TFA，350 οΚ: δ(ρρηι): 1.3 至 1.8: m: 6H; 2.0 至 3.3: nr· 20H; 3.3 至-4.2: m: 8H; 7.2 至 7.7: m: 8H。實例2 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 1258480 A7 B7 五、發明説明（36 ) N-甲基-l_[2-[4-笨甲醯基-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉|基]乙基]-4-(喊咬-1-基）喊咬複醯胺二鹽酸鹽，右旋異構物 Η; B = 化學鍵； Ζ =

(工），2HC1: Ri 依據實例1所述程序，自0.58克製備例2.1製備之化合物、15毫升DCM、0.345克製備例3.2所得化合物、〇 65克一乙^氧基侧氫化納及8滴乙酸製備該化合物，自戊垸/異酸“b合物結晶後獲得〇. 6克預期產物。 20 = +13.6。（c = 0.25 ; MeOH)。裝實例3 ' N，N-— 甲基- l-[2-[4-(2,3-二氯苯甲酿基）-2-(3,4-二氯苯-基）嗎α林-2-基]乙基]-4-(喊咬-卜基）旅咬-4-複醯胺二鹽酸鹽，左旋異構物 (工），2HC1: ~CH3: B =化學键； Z =

訂

依據實例1所述程序，自0.75克製備例2.2所得化合物、 20毫升DCM、0.43克製備例3.1製備之化合物、0.7克三乙醯氧基硼氫化鈉及8滴乙酸製備該化合物，自DCM/醚混合物結晶後獲得0.8克預期產物。 < =-5·4〇 (c = 0.5 ; MeOH)。 - 實例4 N，N-二甲基- l_[2-[4-(2,6-二氯苯基）乙醯基]-2-(3,4-二氯 -40·— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A7 B7 五、發明説明（37 ) 苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺二鹽酸鹽，右旋異構物

(工），2HC1: Rx = — CK3; B = - CH2 - 依據實例1所述程序，自0.45克製備例2.3製備之化合物、50毫升DCM、0.28克製備例3.1製備之化合物、0.424 克三乙醯氧基硼氫化鈉及3滴乙酸製備該化合物，自乙醚結晶後獲得0 · 4 19克預期產物。 < =+7.6。（c = 0.25 ; MeOH)。實例5 · Ν,Ν-二甲基- l-[2-[4-[2-(2,3-二氯苯基）乙醯基]-2_(3 4_二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶幾酿胺二鹽酸鹽，右旋異構物，二水合物 (工），2HC1: Rx =： -CH3; B = -CH2-; Z =

之化合物、 0.47克三乙乙醚結晶後依據實例1所述程序，自0.5克製備例2·4製備 7毫升DCM、0.3 12克製備例3.1製備之化合物醯氧基硼氫化鈉及3滴乙酸製備該化合物獲得0.446克預期產物。 = +8.8。（c = 0.25 ; Me〇H)。 ___-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）—------- —_ 1258480 A7 B7 五、發明説明（38 ) 實例6 N-甲基- l- [2-[4-[2-(2,3-二氯笨基）乙酿基]_2_(3,4_二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺二鹽酸鹽’右旋異構物，二水合物 (I), 2HC1: Ri = Η；，Β = -CH2- ；z =

依據實例1所述程序，自0.6克製備例2.4中製備之化合物、60毫升DCM、0.3克製備例3.2製備之化合物、〇·56克三乙醯氧基硼氫化鈉及3滴乙酸製'備該化合物，自乙醚結晶後獲得0.556克預期產物。 - af = +8。（c = 0.25 ; MeOH)。 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X297公釐)

Claims

一種下式之化合物

n-ch2-cf 〇-CH-ch.

其中：一 -R1代表氫原子或甲基； -β代表化學鍵或-CH2-基； -Z代表苯基、2,3_二氯苯基或2,6_二氯苯基；及其與無機或有機酸之鹽及/或其水合物。 2.如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其為光學純的異構物。 3.如申請專利範圍第丨或2項之化合物，該化合物選自： -N，N_二甲基- l-[2-[4-苯甲醯基_2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺，右旋異構物； -N-甲基-1·[2-[4-苯甲醯基-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基] 乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4·羧醯胺，右旋異構物； -N，N-二甲基·ΐ-[2-[4_(2,3-二氯苯甲醯基）-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4-(哌啶-1_基）哌啶_4_羧醯胺，左旋異構物； -N，N-一甲基-1-[2-[4-(2,6-二氯苯基）乙酿基]_2-(3,4-二氯苯基）嗎。林-2-基]乙基]-4-0底淀-1-基）旅淀-4-致酿胺，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1258480 as B8 C8 广 ___D8 ____—— 六、申請專利範圍右旋異構物； ' N，N-二甲基- l-[2-[4-[2-(2,3-二氯苯基）乙醯基]-2-(3,4-二氯苯基）嗎淋-2-基]乙基]_4-(味淀-1-基）成咬-4-羧酸胺，右旋異構物； -N-甲基-l-[2-[4-[2-(2,3-二氯苯基）乙醯基]-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉-2-基]乙基]-4·(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺，右旋異構物；及其與無機酸或有機酸之鹽及/或水合物。 4·如申請專利範圍第1至3項任一項之化合物，其為： - N，N_二甲基- l-[2-[4-苯甲醯基-2-(3,4-二氯苯基）嗎啉_ 2-基]乙基]-4-(哌啶-1-基）哌啶-4-羧醯胺，右旋異構物；及其與無機酸或有機酸之鹽及/或水合物。 5· —種製備如申請專利範圍第i項式（I)化合物、其鹽及/或其水合物之方法，其特徵為：使下式之化合物：

2\ CH， CH CH, ,Nt-C-B-Z II 〇 (II)

-2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中B及Z如申請專利範圍第1項之式（I)化合物定義，與下式化合物在酸存在下於溶劑中反應，

(III) RrNT、cH3 其中I如申請專利範圍第1項之式（I)化合物定義，接著所形成之中間物亞銨鹽以還原劑還原。 6. —種製備如申請專利範圍第1項式（I)化合物、其鹽及/或其水合物之方法，其特徵為：使下式之化合物： ch2 (IV)

N-C-B-Z II 〇其中B及Z如申請專利範圍第1項之式（I)化合物定義，且 Y代表甲基、苯基、甲苯基或三氟甲基，與下式之化合物反應， -3- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1258480 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

•CH， (ΙΠ) R；其中Ri如申請專利範圍第1項之式（I)化合物定義。 7· —種製備如申請專利範圍第1項式（I)化合物、其鹽及/或其水合物之方法，其特徵為：使下式之化合物：

其中I如申請專利範圍第1項之式（I)化合物定義，與下式酸之官能基衍生物反應， HOOC-B-Z (VI) 其中B及Z如申請專利範圍第1項之式（I)化合物定義。 8. —種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物、或其醫藥可接受性鹽及/或水合物之一作為活性成分。 9. 如申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其每劑量單位劑型含0.1至1000毫克活性成分，其中活性成分與至少一種 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）. 1258480 歆 C8 ____ D8 六、申請專利範圍醫藥佐藥混合。 10· —種如申請專利範圍第1至4項任一項之化合物或其醫藥接受性鹽及/或水合物之一用於製備供治療涉及神經激肽 A及/或NK2受體、或神經激肽B及/或NK3受體、或神經激肽A及神經激肽B兩者及/或NK2及NK3受體之病理之醫藥之用途。 11 ·如申清專利範圍弟1 〇項之用途’其係用於製備治療呼吸、腸胃、泌尿、免疫、心血管、及中樞神經系統之疾病，以及治療疼痛、偏頭痛、發炎、噁心及嘔吐以及皮膚病之醫藥。 12·如申請專利範圍第11項之用途，其係用於製備治療慢性窘迫性支氣管炎、氣喘、尿失禁、刺激性腸徵候群、科隆氏疾病、結腸潰癌、抑鬱、焦慮、癲癇、精神分裂症之醫藥。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)