CZ20033132A3

CZ20033132A3 - Nové deriváty piperidinkarboxamidu, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Info

Publication number: CZ20033132A3
Application number: CZ20033132A
Authority: CZ
Inventors: Xavier Emondsalt; Vincenzo Proietto
Original assignee: Sanofi-Synthelabo
Priority date: 2001-05-21
Filing date: 2002-05-17
Publication date: 2004-02-18
Also published as: DE60204015D1; NZ529206A; UA75400C2; ZA200308344B; PT1395582E; FR2824828B1; SK14192003A3; DK1395582T3; CN1249059C; HK1060129A1; FR2824828A1; US20080261976A1; ES2242032T3; IS7008A; PL367341A1; HUP0401563A2; EE200300553A; MA27022A1; EP1395582B1; JP2004529968A

Description

Vynález se týká nových derivátů piperidinkarboxamidu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují jako účinnou složku.

Dosavadní stav techniky

Vynález se zejména týká nových derivátů piperidinkarboxamidu pro terapeutické použití u patologických stavů, ve kterých hraje roli tachykininový systém, jako jsou například (aniž by výčet byl omezující): bolest (L. Urban a spol., TINS, 1994,

17, 432-438; L. Seguin a spol., Pain, 1995, 61, 325-343; S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa,

New Jersey), alergie a záněty (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), gastrointestinální poruchy (P. Holzer a U. Holzer-Petsche, Pharmacol.

Ther., 1997, 73, 173-217 a 219-263), respirační poruchy (J. Mizrahi a spol., Pharmacology, 1982, 25, 39-50;

C. Advenier a spol., Eur. Respir. J., 1997, 10, 1892-1906;

C. Advenier a X. Emonds-Alt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), urologické poruchy (S.H. Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey; C.A. Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), neurologické poruchy, neuropsychiatrické poruchy (C.A. Maggi a spol., J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93; M. Otsuka a K. Yoshioka, Physiol. Rev., 1993, 73, 229-308).

V posledních letech se objevilo mnoho prací, studujících tachykininy a jejich receptory. Tachykininy jsou rozmístěny jak v centrálním nervovém systému tak v periferním nervovém

-2systému. Známé receptory tachykininu se dělí na tři typy: ΝΚχ,

NK₂ a NK₃. Látka P (SP) je endogenním ligandem pro receptory

NKi, neurokinin A (NKA) je ligandem pro receptory NK₂ a neurokinin B (NKB) pro receptory NK₃.

Receptory NK_X, NK₂ a NK₃ byly prokázány u různých druhů.

C.A. Maggi a spol. (J. Autonomie Pharmacol., 1993, 13, 23-93) a D. Regoli a spol. (Pharmacol. Rev., 1994, 46, 551-599) souhrnně pojednávají o receptorech tachykininu a jejich antagonistech a popisují farmakologické studie a aplikace v humánní medicíně.

Četné patenty nebo patentové přihlášky popisují sloučeniny, které jsou aktivní vůči receptorům tachykininu. Tak například mezinárodní přihláška WO 96/23787 se týká sloučenin vzorce A

Ar (A) kde

A může být dvojvazná skupina -O-CH2-CH2-, a Am, m, Ari a T mohou mít různé významy.

V přihlášce WO 96/23787 je v příkladu 65 zvláště popsán 1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid (sloučenina a).

Tato sloučenina vykazuje vysokou afinitu k lidským receptorům NK₂, avšak nižší afinitu k lidským receptorům NK₃.

Patentová přihláška EP-A-0 776 893 se týká sloučenin vzorce B

R, b

N-A-B-R (B)

• ·

-3kde

D-E může být dvojvazná skupina -O-CH₂-CH₂-, a

L, G, E, A, B, R_a a Rb mají různé významy.

Patentový spis WO 00/34274 se týká derivátů cyklohexylpiperidinu, které jsou antagonisty jak receptorů NKi pro látku P tak receptorů NK₂ pro neurokinin A.

Nyní byly nalezeny nové sloučeniny, které vykazují velmi vysokou afinitu k lidským receptorům NK₂ pro neurokinin A i k lidským receptorům NK₃ pro neurokinin B, a které jsou antagonisté zmíněných receptorů.

Dále sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují dobrou biologickou dostupnost při orální aplikaci.

Tyto sloučeniny se mohou použít při přípravě léčiv, vhodných pro terapii jakéhokoliv patologického stavu, kterého se účastní buď neurokinin A a/nebo receptory NK₂, nebo neurokinin B a/nebo receptory NK₃, nebo společně neurokinin A a neurokinin B a/nebo receptory NK₂ a NK₃, zvláště pro terapii patologických stavů respiračního, gastrointestinálního, močového, imunitního, kardiovaskulárního a centrálního nervového systému, právě tak jako pro terapii bolesti, migrény, zánětů, nevolnosti a zvracení, a kožních onemocnění.

Podstata vynálezu

Podle jednoho z aspektů vynálezu se předložený vynález týká sloučenin vzorce I

Cl

-4kde

Ri je atom vodíku nebo methylová skupina;

B je přímá vazba nebo skupina -CH₂-;

Z je fenylová skupina, 2,3-dichlorfenylová skupina nebo 2,β-dichlorfenylová skupina;

právě tak jako jejich solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů.

Sloučeniny vzorce I podle vynálezu zahrnují jak opticky čisté izomery, tak i jejich směsi v jakýchkoliv poměrech.

Je tedy možné připravit soli sloučenin vzorce I. Tyto soli zahrnují soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, které umožňují patřičnou separaci nebo krystalizaci sloučenin vzorce I, jako je kyselina pikrová nebo kyselina šťavelová nebo opticky aktivní kyseliny, například kyselina mandlová nebo kafrsulfonová, i takové soli s kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné soli jako hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, hydrogensulfát, dihydrogenfosfát, methansulfonát, methylsulfát, oxalát, maleát, fumarát, sukcinát, naftalen-2-sulfonát, glukonát, citrát, isethionát, benzensulfonát, para-toluensulfonát, acetát.

Výrazem atom halogenu se rozumí atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.

Sloučeniny vzorce I podle předloženého vynálezu jsou preferovány ve formě opticky čistých izomerů.

Preferovány jsou následující sloučeniny:

N,N-dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N-methyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfeny1)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N,N-dimethyl-1-[2-[4-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, levotočivý izomer;

N,N-dimethyl-1-[2-[4-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N,N-dimethyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorfenyl)acetyl] -2-(3, 4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N-methyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorfenyl)acetyl]-2-(3, 4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

právě tak jako jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jejich solváty a/nebo jejich hydráty.

Zvláště preferován je N,N-dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3, 4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

právě tak jako jeho soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jeho solváty a/nebo jeho hydráty.

Podle jiného aspektu se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I, jejich solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, vyznačujícího se tím, že sloučenina vzorce II

ch₂

N-C-B-Z X I!

O (ii)

Cl ···· • · • · • ·

-6kde B a Z jsou definovány jak uvedeno pro sloučeninu vzorce I, se podrobí reakci se sloučeninou vzorce III

< CH₃ kde Ri je definováno jak uvedeno pro sloučeninu vzorce I, za přítomnosti kyseliny, v rozpouštědle, a pak se vzniklá intermediární iminiová sůl redukuje působením redukčního činidla.

Sloučenina vzorce I se popřípadě převede na některou z jejích solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Reakce se provádí za přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, a v rozpouštědle jako je methanol nebo dichlormethan, při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu rozpouštědla, a vzniká tím in šitu intermediární imin, který se chemicky redukuje za použití například kyanoborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu sodného, nebo katalyticky za použití vodíku a katalyzátoru jako je palladium na uhlí nebo Raneyův® nikl.

Podle jedné varianty způsobu přípravy, sloučenina vzorce IV

(IV)

Cl

• ·

-Ίkde Β a Z jsou definovány jak uvedeno pro sloučeninu vzorce I a Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina, se podrobí reakci se sloučeninou vzorce III

kde Ri je definováno jak uvedeno pro sloučeninu vzorce I.

Reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako je

N,N-dimethylformamid, acetonitril, methylenchlorid, toluen nebo isopropanol, za přítomnosti báze nebo bez ní. Pokud se použije báze, je zvolena z organických bází jako je triethylamin, N,N-diisopropylethylamin nebo N-methylmorfolin, nebo je zvolena z uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů jako je uhličitan draselný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný. Pokud se báze nepoužije, reakce se provádí přebytkem sloučeniny vzorce III a v přítomnosti jodidu alkalického kovu jako je jodid draselný nebo jodid sodný. Reakce se provádí při teplotě mezi laboratorní teplotou a 100 °C. Podle jiné varianty způsobu přípravy, sloučenina vzorce V

Cl

• · kde Ri je definováno jak uvedeno pro sloučeninu vzorce I, se podrobí reakci s funkčním derivátem kyseliny vzorce VI •9 «»·«

9·· 9 9

HOOC-B-Z (VI) kde B a Z jsou definovány jako pro sloučeninu vzorce I.

Jako funkční derivát kyseliny VI se použije samotná kyselina nebo alternativně některý z funkčních derivátů, které reagují s aminy, například anhydrid, směsný anhydrid, chlorid kyseliny nebo aktivovaný ester, jako například para-nitrofenylester.

Když se použije samotná kyselina vzorce VI, provádí se reakce za přítomnosti kondenzačního činidla, používaného v chemii peptidů, jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimin nebo benzotriazol-l-yloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát, za přítomnosti báze jako je triethylamin nebo N,N-diisopropylethylamin, v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo N,N-dimethylformamid, při teplotě mezi 0 °C a laboratorní teplotou.

Jestliže se použije chlorid kyseliny, provádí se reakce v inertním rozpouštědle jako je dichlormethan nebo benzen, v přítomnosti báze jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin a při teplotě mezi -60 °C a laboratorní teplotou.

Takto získané sloučeniny vzorce I se mohou následně oddělit z reakční směsi a vyčistit za použití obvyklých postupů, například krystalizaci nebo chromatografií.

Takto získané sloučeniny vzorce I se izolují ve formě volné báze nebo ve formě soli, a to za použití obvyklých postupů.

·« ···«

Jestliže se sloučeniny vzorce I získají ve formě volné báze, převedou se na sůl působením dané kyseliny v organickém rozpouštědle. Na volnou bázi, rozpuštěnou například v etheru jako je diethylether, nebo v alkoholu jako je 2-propanol, nebo v acetonu, dichlormethanu, ethylacetátu nebo acetonitrilu, se působí roztokem zvolené kyseliny v jednom z výšeuvedených rozpouštědel, čímž se získá příslušná sůl, která se izoluje za použití obvyklých postupů.

Tak se připraví například hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, trifluoracetát, hydrogensulfát, dihydrogensulfát, methansulfonát, oxalát, maleát, sukcinát, fumarát, naftalen-2-sulfonát, benzensulfonát, para-toluensulfonát, glukonát, citrát nebo acetát.

Po skončení reakce se sloučeniny vzorce I mohou izolovat ve formě některé z jejich solí, například hydrochloridu nebo oxalátu; v tomto případě, pokud je to nutné, se volná báze může připravit neutralizací zmíněné soli působením anorganické nebo organické báze jako je hydroxid sodný nebo triethylamin, nebo působením uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu jako je uhličitan nebo hydrogenuhličitan sodný nebo draselný.

Sloučeniny vzorce II se připraví pomocí známých postupů, jako jsou postupy popsané ve spisu WO 96/23787.

Tak například sloučenina vzorce II se připraví podle nížeuvedeného schématu 1, kde E je atom vodíku nebo O-chránící skupina.

Jestliže E je chránící skupina, je tato skupina zvolena z obvyklých O-chránících skupin, které jsou odborníkovi velmi dobře známy, a je to například tetrahydropyran-2-ylová skupina, benzoylová skupina nebo (C1-C4)alkylkarbonylová skupina.

(VII) (VIII)

(IX)

Schéma 1

V kroku al ve schématu 1 se sloučenina vzorce VII podrobí reakci s funkčním derivátem kyseliny vzorce VI, a to podle postupů popsaných výše, čímž se získá sloučenina vzorce VIII.

Takto získaná sloučenina vzorce VIII se popřípadě zbaví chránících skupin ve stupni bl za použití odborníkovi známých metod. Tak například, když E je tetrahydropyran-2-ylová skupina, tato skupina se odstraní kyselou hydrolýzou za použití kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle jako je ether, methanol nebo směs těchto rozpouštědel, nebo za použití pyridinium-p-toluensulfonátu v rozpouštědle jako je methanol, nebo alternativně za použití pryskyřice Amberlyst®, v rozpouštědle jako je methanol. Reakce se provádí při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu rozpouštědla. Jestliže E je benzoylová skupina nebo (Ci-C₄)alkylkarbonylová skupina,

odstranění chránící skupiny se provede hydrolýzou v alkalickém prostředí za použití například hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný, v inertním rozpouštědle jako je voda, methanol, ethanol, dioxan nebo směs těchto rozpouštědel, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu rozpouštědla.

V kroku cl se alkohol vzorce IX oxiduje, aby se získal aldehyd vzorce II. Oxidační reakce se provádí za použití například oxalylchloridu, dimethylsulfoxidu a triethylaminu, v rozpouštědle jako je dichlormethan a při teplotě mezi -78 °C a laboratorní teplotou.

Sloučeniny vzorce III jsou známy a připraví se za použití známých postupů. Tak například sloučenina vzorce III se připraví podle nížeuvedeného schématu 2.

Schéma 2 • · · · · ·

-12Stupně a2 a b2 ve schématu 2 se provedou podle postupů popsaných ve stupních A a B v přípravě 2.16 ve spisu

WO 96/23787.

Ve stupni c2 se sloučenina 3 podrobí reakci s methylhalogenidem, zvláště s methyljodidem, v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran a při teplotě mezi laboratorní teplotou a teplotou varu rozpouštědla, čímž se získá směs sloučeniny vzorce X, kde Ri = H a sloučeniny vzorce X, kde Ri = CH3, a tato směs se rozdělí za použití obvyklých metod jako je chromatografie.

Sloučeniny vzorce X se zbaví chránících skupin ve stupních d2 nebo e2 za použití známých metod, čímž se získají žádané sloučeniny vzorce III.

Sloučeniny vzorce IV se připraví za použití známých metod jako jsou metody popsané ve spisu WO 96/23787. Tak například sloučenina vzorce IX se podrobí reakci se sloučeninou vzorce IX

Y-SO2-CI (XI) kde Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylové skupina. Reakce se provádí za přítomnosti báze jako je triethylamin, pyridin, N,N-diisopropylamin nebo N-methylmorfolin, v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo toluen a při teplotě mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce V se připraví podle schématu 3, uvedeného níže, ve kterém E je atom vodíku nebo O-chránící skupina a Pr je N-chránící skupina.

• · · · · ·

,(XV)

Schéma 3

Jestliže Pr je N-chránící skupina, je zvolena z obvyklých N-chránících skupin, které jsou odborníkovi v oboru dobře známy, jako jsou například terc-butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina nebo tritylová skupina.

Sloučeniny vzorce VI jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit známými metodami. Tak například kyselina 2-(2,3-dichlorfenyl)octová se připraví podle nížeuvedeného schématu 4 podle postupů, popsaných v přípravě 1.1 v příkladech provedení.

(VI) £ 7

Schéma 4

Sloučeniny vzorce VII jsou známy a lze je připravit známými postupy jako jsou postupy, popsané ve spisech WO 96/23787,

WO 01/04105, WO 00/58292 nebo v Tetrahedron: Asymmetry, 1988, 9, 3251-3262.

Během kteréhokoliv ze stupňů při přípravě sloučenin vzorce I nebo meziproduktů vzorce II, III, IV, V nebo VI může být nutné a/nebo žádoucí chránit reaktivní nebo citlivé funkční skupiny, jako jsou aminové skupiny, hydroxylové skupiny nebo karboxylové skupiny, přítomné v kterékoliv z použitých sloučenin.

Toto chránění se může uskutečnit za použití obvyklých chránících skupin, popsaných v literatuře (Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, ed., Plenům Press, 1973; Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene a P.G.M. Wutts, ed., John Wiley and Sons, 1991; nebo Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag). Odštěpení chránících skupin se může provést ve vhodném pozdějším stupni za použití odborníkovi známých metod, aniž by tím byl zasažen zbytek molekuly.

• ·· ·

Optické štěpení racemických směsí sloučenin vzorce I umožňuje izolovat enantiomery.

Je však výhodnější provést štěpení racemických směsí sloučenin vzorce VII (E = H) nebo alternativně meziproduktu vhodného pro přípravu sloučeniny vzorce VII metodami pro přípravu sloučenin vzorce VII, popsanými ve výšeuvedených publikacích.

Sloučeniny vzorce I rovněž zahrnují takové sloučeniny, ve kterých jeden nebo několik atomů vodíku nebo atomů uhlíku je nahraženo jejich radioaktivními izotopy, například tritiem nebo uhlíkem ¹⁴C. Takové značené sloučeniny jsou užitečné ve výzkumu, metabolických nebo farmakokinetických studiích nebo při biochemických pokusech jako receptorové ligandy.

Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny biochemickým testům.

Afinita sloučenin vůči receptorům tachykininu se vyhodnocuje in vitro několika biochemickými testy za použití radioligandů:

1) Vazba [¹²⁵I]BH-SP (látka P značená jodem-125 za použití Boltonova-Hunterova činidla) k receptorům NKi lidských lymfoblastických buněk (D.G. Payan a spol., J. Immunol., 1984, 133, 3260-3265);

2) Vazba [¹²⁵I ] His-NKA ke klonovaným lidským receptorům NK₂, exprimovaným buňkami CHO (Y. Takeda a spol., J. Neurochem., 1992, 59, 740-745);

3) Vazba [¹²⁵I] His [MePhe⁷] NKB ke klonovaným lidským receptorům NK₃, exprimovaným buňkami CHO (Buell a spol., FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).

Testy se provádějí jak popsali X. Emonds-Alt a spol. (Eur. J. Pharmacol. 1993, 250, 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).

Sloučeniny podle vynálezu slabě inhibují vazbu látky P k receptorům NKi lidských lymfoblastických buněk IM9. Inhibiční konstanta Ki pro receptory lidských lymfoblastických buněk je větší než hodnota 8 x 10⁹ M, nebo je jí rovna.

·· ··· ·

-169 99 9 9

99

Sloučeniny podle vynálezu silně inhibují vazbu [¹²⁵I] His-NKA ke klonovaným lidským receptorům NK₂. Inhibiční konstanta Ki je menší nebo rovna hodnotě 5 x ΙΟ¹⁰ M. Tak pro sloučeninu z příkladu 1 se Ki rovná 4 x 10^-11 M.

Sloučeniny podle vynálezu silně inhibují vazbu [¹²⁵I] His [MePhe⁷]NKB ke klonovaným lidským receptorům NK₃: inhibiční konstanta Ki je menší nebo rovna hodnotě 7 x ΙΟ^-10 M. Tak pro sloučeninu z příkladu 1 se Ki rovná 4 x ΙΟ¹¹ M.

Dosud známá sloučenina a inhibuje vazbu [¹²⁵I] His-NKA ke klonovaným lidským receptorům NK2, přičemž Ki je rovna 4 x 10¹¹ M, a rovněž inhibuje vazbu [¹²⁵I] His [MePhe⁷] NKB ke klonovaným lidským receptorům NK3, přičemž Ki je 2 x ΙΟ^-9 M.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu byly rovněž vyhodnoceny in vivo na zvířecích modelech.

U tarbíků se otáčivé chování vyvolá intrastriatálním podáním specifického agonisty receptoru NK₂, [Nle¹⁰]NKA(4-10) ; bylo pozorováno, že unilaterální aplikace [Nle¹⁰] NKA (4-10) do striata tarbíka vede k silným kontralaterálním rotacím, které jsou inhibovány sloučeninami podle vynálezu, podanými buď intraperitoneálně nebo orálně. Tento test se provádí podle M. Ponceleta a spol. (Neurosci. Lett., 1993, 149, 40-42). V tomto testu jsou sloučeniny podle vynálezu účinné v dávkách v rozmezí od 0,1 mg do 30 mg na kg. Tak například pro sloučeninu z příkladu 1 je dávka, která způsobí 50% účinek (ED₅₀) , 2,9 mg na kg při intraperitoneálním podání a ED₅₀ 6,5 mg na kg při orálním podání).

U tarbíků se otáčivé chování vyvolá intrastriatálním podáním specifického agonisty receptoru NK₃, senktidu; bylo pozorováno, že unilaterální aplikace senktidu do striata tarbíka vede k silným kontralaterálním rotacím, které jsou inhibovány sloučeninami podle vynálezu, podanými buď intraperitoneálně nebo orálně. Tento test se provádí jak popsali X. Emonds-Alt a · · · · ·

spol. (Life Sci., 1995, 56, PL27-PL32). V tomto testu jsou sloučeniny podle vynálezu účinné v dávkách v rozmezí od 0,1 mg do 30 mg na kg. Tak například pro sloučeninu z příkladu 1 je ED₅₀ 2,8 mg na kg při intraperitoneálním podání a 4,3 mg na kg při orálním podání.

U potkanů aplikace agonisty receptorů NK₂ v septu vyvolává zvýšené uvolňování acetylcholinu v hippocampu (test se provádí podle R. Steinberga a spol., Eur. J. Neurosci., 1998, 10, 2337-2345). Podobně jako u morčat, lokální aplikace agonisty receptorů NK₃ do septa vyvolává zvýšené uvolňování acetylcholinu v hippocampu (test se provádí, jak popsal N. Marco a spol., Neuropeptides, 1998, 32, 481-488). Sloučeniny podle vynálezu blokují tento vzestup v uvolňování acetylcholinu, ať již je způsoben agonistou receptorů NK₂ nebo agonistou receptorů NK₃. Tak například sloučenina z příkladu 1 při intraperitoneálním podání blokuje toto zvýšené uvolňování acetylcholinu, způsobené agonistou receptorů NK₂ u potkanů, nebo agonistou receptorů NK3 u morčat, v dávkách 0,1 až 0,3 mg/kg, respektive 0,3 až 1 mg/kg.

U potkanů vynucený stres způsobuje zvýšení tkáňové hladiny kyseliny 3,4-dihydroxyfenyloctové (DOPAC) v prefrontální kůře (test se provádí, jak popsal B.A. Morrow a spol., Eur. J. Pharmacol., 1993, 238, 255-262). Toto zvýšení je blokováno specifickým antagonistou receptorů NK₂ jako je saredutant (X. Emonds-Alt a spol., Life Sci., 1992, 50, PL101-PL106) a je tedy zprostředkováno aktivací receptorů NK₂ endogenním neurokininem A. Bylo pozorováno, že sloučenina z příkladu 1, podaná intraperitoneálně v dávce 1 mg/kg, toto zvýšení zcela blokuje.

U morčat intraperitoneální podání haloperidolu v dávce 1 mg/kg způsobí zvýšení počtu dopaminergních neuronů, které jsou spontánně aktivní („population response) v oblasti A10 (VTA, „ventral tegmental area) mozku, měřeno elektrofyziologicky.

Tento vzrůst je zprostředkován aktivací receptorů NK3 endogenním neurokininem B (C. Gueudet a spol., Synapse, 1999,

33, 71-79). Bylo pozorováno, že intraperitoneální podání sloučeniny z příkladu 1 v dávce 0,1 až 1 mg/kg tento vzrůst blokuje.

-18Všechny tyto farmakologické výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu, zvláště sloučenina z příkladu 1, jsou směsní antagonisté receptorů NK₂ a receptorů NK₃, blokující farmakologické účinky způsobené neurokininem A nebo neurokininem B, ať již jsou aplikovány exogenně nebo je jejich endogenní uvolňování vyprovokováno. Dále tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle vynálezu dobře procházejí hematoencefalickou bariérou.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou hlavně aktivní složky farmaceutických kompozic, jejichž toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako léčiv.

Sloučeniny vzorce I se mohou užívat v denních dávkách 0,01 až 100 mg na kilogram hmotnosti léčeného savce, zvláště v denních dávkách 0,1 až 50 mg/kg hmotnosti. U lidských pacientů se denní dávka s výhodou pohybuje od 0,1 do 4000 mg na den, zejména od 0,5 do 1000 mg na den, v závislosti na stáří léčeného jedince nebo na tom, zda léčba je profylaktického nebo terapeutického typu.

Pro použití jako léčiva se sloučeniny vzorce I obvykle podávají ve formě dávkových jednotek. Tyto dávkové jednotky jsou s výhodou formulovány ve farmaceutických kompozicích, ve kterých je aktivní složka smíšena s jedním nebo více farmaceutickými excipienty.

Předložený vynález se tak podle dalšího z aspektů týká farmaceutických kompozic, které jako aktivní složku obsahují sloučeninu vzorce I nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů.

··♦·

-19Ve farmaceutickým kompozicích podle předloženého vynálezu pro orální, sublingvální, inhalační, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, transdermální, lokální nebo rektální aplikaci, se aktivní složky mohou podávat zvířatům i lidem v jednotkových dávkových formách, ve směsi s obvyklými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové formy pro podání zahrnují formy pro orální podání jako jsou tablety, želatinové tobolky, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, formy pro sublingvální a bukální podání, aerosoly, formy pro topickou aplikaci, implantáty, formy pro subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, intranasální nebo intraokulární aplikaci, a formy pro rektální aplikaci.

Jestliže se připravuje tuhá kompozice ve formě tablet nebo želatinových tobolek, přidá se k aktivní složce, v mikronizovaném nebo jiném stavu, směs farmaceutických excipientů, která může být složena z ředidel jako je například laktosa, mikrokrystalická celulosa, škrob, dikalciumfosfát, z pojiv jako je například polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylmethylcelulosa, z kypřidel jako je například zesítěný polyvinylpyrrolidon, zesítěná karboxymethylcelulosa, z kluzných činidel jako je silika, talek, z mazadel jako je stearát hořečnatý, kyselina stearová, tribehenát glycerinu nebo stearylfumarát sodný.

K formulaci se mohou přidat i smáčedla nebo povrchově aktivní látky jako je laurylsulfát sodný, polysorbát 80 nebo poloxamer 188.

Tablety se mohou připravovat různými způsoby jako je přímé lisování, granulace za sucha, granulace za vlhka nebo z taveniny.

Tablety mohou být nepotahované nebo potahované cukrem (například sacharosou) nebo různými polymery nebo jinými vhodnými materiály.

« · · · · ·

-20·· ·

Tablety mohou mít okamžitý, opožděný nebo prodloužený účinek v důsledku přípravy polymerních matric nebo v důsledku použití specielních polymerů při potahování.

Želatinové tobolky mohou být měkké nebo tvrdé, potahované nebo jinak upravené tak, aby se dosáhlo okamžitého, opožděného nebo prodlouženého účinku (například u enterické formy).

Tyto tobolky nemusí obsahovat jen tuhé formulace, zmíněné výše u tablet, ale mohou obsahovat i kapaliny nebo polotuhé náplně.

Prostředek ve formě sirupu nebo nápoje může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, zejména nekalorickým, s methylparabenem a propylparabenem jako antiseptikem, i s chuťově zvýrazňující látkou a vhodným barvivém.

Prášky nebo granule, dispergovatelné ve vodě, mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s dispergenty, smáčedly nebo suspendujícími činidly jako jsou polyvinylpyrrolidon, právě tak jako se sladidly nebo látkami, upravujícími chuť.

Pro rektální aplikaci jsou užívány čípky, připravované s pojivý, která tají při teplotě konečníku, například s kakaovým máslem nebo s polyethylenglykoly.

Pro parenterální, intranasální nebo intraokulární aplikaci se používají vodné suspenze, isotonické solné roztoky nebo sterilní a injektabilní roztoky, které obsahují farmakologicky kompatibilní dispergenty a/nebo sulubilizátory, například propylenglykol.

Aby se připravil vodný roztok, který je možno podat intravenózně, je možno použít pomocné rozpouštědlo jako je například alkohol jako ethanol, nebo glykol jako je polyethylenglykol nebo propylenglykol, a hydrofilní povrchově aktivní látku jako je polysorbát 80 nebo poloxamer 188. Pro přípravu olejového roztoku, který je možno aplikovat

-2144 4444

4 ·

4 4

4 4 4

44 intramuskulární injekcí, je možno solubilizovat aktivní složku triglyceridem nebo esterem glycerinu.

Pro lokální aplikaci se mohou použít krémy, masti, gely, oční kapky a spreje.

Pro transdermální aplikaci se mohou použít náplasti v multilaminované formě nebo se zásobníkem, ve kterém aktivní složka může být v alkoholickém roztoku, nebo se mohou použít spreje.

Pro aplikaci inhalací se používá aerosol, který obsahuje například sorbitantrioleát nebo kyselinu olejovou, právě tak jako trichlorfluormethan, dichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, náhražky freonu, nebo jakýkoliv jiný přijatelný hnací plyn; také lze použít systém, obsahující aktivní složku samotnou nebo v kombinaci s excipientem, ve formě prášku.

Aktivní složka může být rovněž ve formě komplexu s cyklodextrinem, například s α,β,γ-cyklodextrinem nebo 2-hydroxypropyl^-cyklodextrinem.

Aktivní složka může být rovněž formulována ve formě mikrotobolek nebo mikrokuliček, popřípadě s jedním nebo s několika nosiči nebo pomocnými látkami.

Jako formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné v případech chronické terapie, se mohou použít implantáty.

Tyto se dají připravit ve formě olejové suspenze nebo ve formě suspenze mikrokuliček v isotonickém mediu.

V každé dávkové jednotce je aktivní složka vzorce I přítomna v množstvích, která jsou vhodná pro zamýšlenou denní dávku. Obecně každá dávková jednotka se vhodně nastaví podle dávkování a zamýšleného typu aplikace, například ve formě tablet, želatinových tobolek a podobně, sáčků, ampulí, sirupů a podobně, nebo kapek, a to tak, že dávková jednotka obsahuje od 0,1 do 1000 mg aktivní složky, s výhodou od 0,5 do 250 mg, při podání jednou až čtyřikrát denně.

0000 • 0 » 4

-22» 0 · 1 • 0 00

Ačkoliv tato dávkování reprezentují příklady obvyklých situací, mohou existovat případy, kdy jsou vhodné vyšší nebo nižší dávky a vynález se týká i takovýchto dávkování. Podle běžné praxe, vhodné dávkování pro každého pacienta určuje lékař podle způsobu aplikace, věku pacienta, jeho hmotnosti a jeho reakce.

Podle jednoho z aspektů vynálezu se předložený vynález týká použití sloučenin vzorce I, nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů, pro přípravu léků určených pro terapii jakéhokoliv patologického stavu, při kterém se účastní buď neurokinin A a/nebo receptory NK₂, nebo neurokinin B a/nebo receptory NK₃, nebo společně neurokinin A a neurokinin B a/nebo receptory NK₂ a NK₃.

Podle jiného z aspektů se předložený vynález týká použití sloučenin vzorce I nebo některé z jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů pro přípravu léků určených pro terapii patologických stavů respiračního, gastrointestinálního, močového, imunitního a kardiovaskulárního systému i centrálního nervového systému, právě tak jako pro terapii bolesti, migrény, zánětů, nevolnosti a zvracení, a kožních onemocnění.

Sloučeniny vzorce I jsou například vhodné (aniž by tento výčet byl omezující):

- jako analgetika, zvláště při terapii traumatické bolesti jako je pooperační bolest; neuralgie brachiálního plexu; chronické bolesti jako je artritická bolest způsobená osteoartritidou, reumatoidní artritidou nebo psoriatickou artritidou; neuropatické bolesti jako je postherpetická neuralgie, trigeminální neuralgie, segmentální nebo interkostální neuralgie, fibromyalgie, kausalgie, periferální neuropatie, diabetická neuropatie, neuropatie způsobené chemoterapií, neuropatie související s AIDS, okcipitální ····

-23<0 ·

0 *

0 0 ♦ • 0· ·

0« neuralgie, genikulátní neuralgie nebo glosofaryngální neuralgie; fantomové bolesti u amputací; různých forem bolestí hlavy jako je chronická nebo akutní migréna, temporomandibulární bolest, bolest dutiny čelistní, faciální neuralgie nebo bolest zubů; bolesti spojené s rakovinou; bolesti vnitřních orgánů; gastrointestinální bolesti; bolesti způsobené stlačením nervu, bolesti způsobené intenzivní sportovní aktivitou; dismenoreální bolesti, menstruační bolesti; bolesti způsobené meningitidou nebo arachnoiditidou; muskuloskeletální bolesti; bolesti v kříži způsobené spinální stenozou, vyhřezlou ploténkou nebo ischiasem; bolesti u nemocných angínou; bolesti způsobené ankylózním zánětem obratlů; bolesti spojené s dnou; bolesti spojené s popáleninami, zjizvením nebo se svědivou dermatózou; bolesti thalamu;

jako protizánětlivě účinné látky, zvláště pro terapii zánětů při astmatu, chřipce, chronické bronchitidě (zvláště při chronické obstruktivní bronchitidě a COPD (chronické obstruktivní plicní onemocnění)), kašli, alergiích, bronchiálních spasmech a reumatoidní artritidě; zánětlivých onemocnění gastrointestinálního systému, například Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, pankreatitidy, gastritidy, zánětu střev, poruch způsobených nesteroidními protizánětlivými látkami, zánětlivých a sekretorických následků způsobených bakteriálními infekcemi, například Clostridium difficile; zánětlivých onemocnění kůže, například herpetických onemocnění a ekzémů; zánětlivých onemocnění močového měchýře jako je cystitida a inkontinence; očních zánětů jako je zánět spojivek a vitreoretinopatie; zubních zánětů jako je gingivitida a periodontitida;

při terapii alergických onemocnění, zvláště kožních onemocnění jako je kopřivka, kontaktní dermatitida, atopická dermatitida, a respiračních onemocnění jako je rýma;

9999

-249 999

9

9 9

9

9 9 při terapii onemocnění centrálního nervového systému, zvláště psychóz jako je schizofrenie, mánie a demence; kognitivních poruch jako je Alzheimerova choroba, úzkost, demence spojená s AIDS; diabetických neuropatií; depresí; Parkinsonovy nemoci; drogové závislosti; zneužívání léků; poruch vědomí, poruch spánku, poruch denního rytmu, poruch nálady a epilepsie; Downova syndromu; Huntingtonovy chorey; somatických poruch souvisejících se stresem; neurodegenerativní ch onemocnění jako je Pickova choroba nebo Creutzfeldtova-Jacobova choroba; poruch souvisejících s panikou, fóbií nebo stresem;

při terapii změn v permeabilitě hematoencefalické bariéry při zánětlivých a autoimunitních pochodech v centrálním nervovém systému, například při infekcích souvisejících s AIDS;

jako svalové relaxans a protikřečový prostředek;

při terapii akutní nebo zpožděné a předvídané nevolnosti a zvracení, například nevolnosti a zvracení, způsobeného léčivy jako jsou léčiva používaná při chemoterapii rakoviny; radiační terapií během ozařování hrudníku nebo břicha při terapii rakoviny nebo karcinoidosy; požitím jedu; toxiny, vyvolanými metabolickými nebo infekčními poruchami jako je gastritida nebo vytvořenými při bakteriální nebo virové gastrointestinální infekci; během těhotenství; při vestibulárních poruchách jako je cestovní nemoc, vertigo nebo Ménierova nemoc; při pooperačních onemocněních; při nevolnosti a zvracení vyvolaném dialýzou nebo prostaglandiny; při gastrointestinálních obstrukcích; při snížené gastrointestinální motilitě; při viscerální bolesti způsobené infaktem myokardu nebo peritonitidou; při migréně; při výškové nemoci; při užití opiátových analgetik jako je morfin; při gastroezofagálním refluxu; při kyselých trávicích potížích nebo po nadměrném jídle nebo pití, při

-25žaludeční kyselosti, při opakovaném zvracení, při pálení žáhy, například episodickém nebo nočním pálení žáhy, nebo při pálení žáhy, způsobeném jídlem a dyspepsií;

při terapii onemocnění gastrointestinálního systému jako jsou Syndrom dráždivého tračníku, gastrické a duodenální vředy, jícnové vředy, průjem, hypersekrece, lymfomy, gastritida, gastro-ezofagální reflux, neschopnost udržet stolici a Hirschsprungova choroba;

při terapii kožních onemocnění jako jsou psoriáza, svědění a spáleniny, zvláště spáleniny sluncem;

při terapii onemocnění kardiovaskulárního systému jako jsou hypertenze, vaskulární aspekty migrény, otoky, trombóza, angína pectoris, vaskulární křeče, oběhová onemocnění způsobená vasodilataci, Raynaudova nemoc, fibróza, kolagenové nemoci a ateroskleróza, preeklampsie;

při terapii malobuněčného a velkobuněčného karcinomu plic; rakoviny prsu; mozkových nádorů; adenokarcinomů urogenitální oblasti; při adjuvantní terapii pro prevenci metastáz;

při terapii demyelinizačních onemocnění jako je roztroušená skleróza nebo amyotrofní laterální skleróza;

při terapii onemocnění imunitního systému, spojených s potlačením nebo stimulací funkcí imunitních buněk, jako je například reumatoidní artritida, psoriáza, Crohnova nemoc, diabetes, lupus a odmítavé reakce po transplantaci;

při terapii poruch močení, zvláště pollakisurie, stresové inkontinence, nutkavé inkontinence, nebo poporodní inkontinence;

při terapii histiocytické retikulózy, například v lymfatických tkáních;

jako anorexigenický prostředek;

při terapii emfyzému; Reiterovy choroby; hemoroidů;

-2699 9 9 9 • 9 · ·

9 9 9 9

999 99 99

- při terapii očních poruch jako. je glaukom, oční hypertenze, myoza a nadměrné slzení;

- při terapii nebo prevenci mrtvice, epilepsie, kraniálního traumatu, míšního traumatu, mozkových ischemických poškození způsobených vaskulárním záchvatem nebo okluzí;

- při terapii poruch srdeční frekvence a rytmu, zvláště poruch způsobených bolestí a stresem;

- při terapii senzitivní kůže a pro prevenci nebo boj proti dráždění kůže nebo sliznic, lupům, erytému nebo svědění;

- při terapii neurologických kožních poruch jako jsou lišeje, svědivka, svědivá toxidermie a těžké svědění neurogenního původu;

- při terapii vředů a všech onemocnění, způsobených Helicobacter pylori nebo ureázopozitivními gramnegativními bakteriemi;

- při terapii onemocnění způsobených angiogenézou nebo při kterých je angiogenéza symptomem;

- při terapii oční a/nebo palpebrální algie a/nebo oční nebo palpebrální dysestezie;

- jako antiperspirant.

Předložený vynález se rovněž týká způsobu terapie uvedených potíží za použití dávek, uvedených výše.

Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu mohou rovněž obsahovat další aktivní látky, vhodné pro terapii onemocnění nebo poruch, uvedených výše, například bronchodilatační látky, antitusika, antihistaminika, protizánětové látky, antiemetika a chemoterapeutika.

Následující postupy a příklady ilustrují předložený vynález, aniž by ho však jakkoliv omezovaly.

• 0 » «

9«

0» 0909

-270·0 • · ·

0 0 ·

99

Příklady provedení vynálezu

Použité

BOP

DMSO silika H

TFA zkratky:

benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorfosfát dimethylsulfoxid : silikagel 60H (Merck, Darmstadt) kyselina trifluoroctová

Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (^XH NMR) jsou měřena při 200 MHz v DMSO-d6 s použitím signálu DMSO-d6 jako standardu. Chemické posuny δ jsou udány v ppm (parts per million). Pozorované signály jsou popsány následovně:

s: singlet; bs: široký singlet; t: triplet; q: kvartet; m: nerozdělený komplex; mt: multiplet.

NMR spektra potvrzují struktury připravených sloučenin.

Postupy

1. Příprava sloučenin vzorce VI

Příprava 1.1

Kyselina 2-(2,3-dichlorfenyl)octová

A) Methylester kyseliny 2,3-dichlorbenzoové ml koncentrované kyseliny sírové se přidá k roztoku 25,08 g kyseliny 2,3-dichlorbenzoové ve 125 ml methanolu a směs se pak přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se «·« · · «··» »·· ·· ··* »·· ·· ·· zahustí ve vakuu, zbytek se rozloží vodou, zalkalizuje se přídavkem 10% roztoku NaHCC>3 a extrahuje se etherem. Organická fáze se promyje dvakrát vodou, vysuší se nad Na₂SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 25,68 g žádaného produktu.

B) 2,3-Dichlorbenzylalkohol

Suspenze 10,56 g hydridu lithnohlinitého ve 125 ml tetrahydrofuranu se zchladí na 0 °C a přikape se roztok 25,68 g sloučeniny, získané v předchzíom stupni, ve 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu a míchá se ještě 2 hodiny při této teplotě. Pak se směs zředí přidáním 250 ml tetrahydrofuranu, hydrolyzuje se přidáním 11 ml vody, ml 4N NaOH a 33 ml vody, a nechá se stát přes noc při laboratorní teplotě. Pak se anorganické soli odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu. Po vysušení ve vakuu při 30 °C se získá 21,54 g žádaného produktu.

C) 2,3-Dichlorbenzylmethansulfonát

Roztok 21,54 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, a

18,6 ml triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a k němu se při teplotě nižší než 10 °C přikape roztok 10,4 ml methansulfonylchloridu v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá tak dlouho, dokud se neohřeje na laboratorní teplotu. Po zahuštění ve vakuu se zbytek extrahuje etherem a etherická fáze se promyje dvakrát pufrem pH 2, pak nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO4 a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 29,25 g žádaného produktu.

D) 2,3-Dichlorfenylacetonitril

10,1 g 97% kyanidu draselného se přidá k roztoku 29,25 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, ve 200 ml ethanolu a ·· ···*

• ·· • · ·	• • ·	• ·
• ··	•
• · · ·	•
• · ·	•
• fc ··	·«·	• fc

• · · • · · • · · • · · · ·· ·· ml vody, a směs se zahřívá 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak se zahustí ve vakuu, zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje čtyřikrát vodou, nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do 200 ml pentanu a extrakt se nechá přes noc krystalovat za míchání. Vyloučená látka se odsaje a vysuší se ve vakuu. Získá se tak 17,17 g žádaného produktu.

E) Kyselina 2-(2,3-dichlorfenyl)octová

Roztok 24,23 g KOH v 74 ml vody se přidá k roztoku 17,17 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, ve 188 ml ethanolu a směs se přes noc zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Pak se směs zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme do 100 ml vody, vodná fáze se promyje třikrát etherem, pak se vodná fáze okyselí na pH 1 přídavkem koncentrované kyseliny solné a produkt se nechá vykrystalovat za míchání v ledové lázni. Vyloučená látka se odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu při 40 °C. Získá se 17,17 g žádaného produktu.

2. Příprava sloučenin vzorce II

Příprava 2.1

2-[4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer (II)

B = přímá vazba;

A) 2-[2-(3, 4-Dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethylbenzoát, levotočivý izomer

Tato sloučenina se připraví podle postupu, popsaného v přípravě 1.1 ve spisu WO 00/58292.

• · · · · ·

-30Β) [2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-yl](fenyl)methanon, jediný izomer

Roztok 4 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, a 1,5 ml triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu se zchladí na 0 °C, přikape se roztok 1,41 g benzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu a směs se míchá 30 minut. Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se extrahuje etherem, organická fáze se promyje postupně vodou, roztokem pufru pH 2, vodou a nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a roztok se odpaří ve vakuu. Takto získaný olejovitý zbytek se vyjme do 70 ml 95% ethanolu, přidá se 2,5 ml 30% roztoku NaOH a směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Po zahuštění ve vakuu se zbytek extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje třikrát vodou a pak nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 4 g žádaného produktu.

C) 2-[4-Benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer

Roztok 1,85 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, a 2,25 ml dimethylsulfoxidu ve 25 ml dichlormethanu se v dusíkové atmosféře ochladí na -60 °C, přikape se 1,38 ml oxalylchloridu a směs se míchá 2 hodiny při -60 °C. Pak se přidá 4,42 ml triethylaminu a směs se míchá, dokud se neohřeje na laboratorní teplotu. Reakční směs se zředí přídavkem dichlormethanu, organická fáze se promyje vodou, 10% roztokem Na₂CO₃, dvakrát vodou, nasyceným roztokem NaCl, a vysuší se nad Na₂SO₄. Odpařením rozpouštědla se získá 1,7 g žádaného produktu.

Příprava 2.2

2-[4-(2,3-Dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer (II]

B = přímá vazba; Z =

Cl Cl

A) (2,3-Dichlorfenyl)[2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-yl]methanon, jediný izomer

3,3 g BOP se přidají k roztoku 2,5 g sloučeniny, získané ve stupni A přípravy 2.1, 1,2 g kyseliny 2,3-dichlorbenzoové a 0,75 g triethylaminu v 50 ml dichlormethanu a směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě. Po zahuštění ve vakuu se \ zbytek extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje vodou, pufrem pH 2, a opět vodou, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se vyjme do 30 ml methanolu, přidá se 3 ml 30% roztoku NaOH a směs se míchá 30 minut při laboratorní teplotě. Po zahuštění ve vakuu se zbytek extrahuje etherem, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu H, eluce gradientem dichlormethan-methanol od 100/0,1 (obj./obj.) do 100/1 (obj./obj.). Získá se tak 1,55 g žádaného produktu.

B) 2- [4-(2,3-Dichlorbenzoyl)-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer

Roztok 1,5 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, a 1,5 g dimethylsulfoxidu ve 20 ml dichlormethanu se ochladí na -60 °C, přikape se 1,25 g oxalylchloridu a směs se míchá 1 hodinu při -60 °C. Pak se přidají 2 g triethylaminu a směs se míchá, dokud se neohřeje na laboratorní teplotu. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje

-32• ·

IN HCl, vodou, a vysuší se nad Na₂SO₄. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 1,4 g žádaného produktu.

Příprava 2.3

2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer

Cl

A) 2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]ethylbenzoát, jediný izomer

Roztok 4 g sloučeniny, získané ve stupni A přípravy 2.1, ve 43 ml dichlormethanu se ochladí na 0 °C, přidá se 2,16 g kyseliny 2-(2, β-dichlorfenyl)octové, následované roztokem 3 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu a 4,7 g BOP, a směs se pak míchá, až se ohřeje na laboratorní teplotu. Po zahuštění ve vakuu se zbytek extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje 2N HCl, vodou, 10% roztokem Na₂CO₃, vodou, nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 6 g žádaného produktu.

B) 2-(2,6-Dichlorfenyl)-1-[2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-yl]-1-ethanon, jediný izomer

Směs 6 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, a 100 ml methanolu se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, přidá se 3,5 ml 30% roztoku NaOH a směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem za míchání. Pak se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve vodě, extrahuje se ethylacetátem, organická fáze se promyje dvakrát vodou, nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu H, eluce dichlormethanem

-33a pak gradientem dichlormethan-methanol od 100/1 (obj./obj.) do 100/3 (obj./obj.). Získá se tak 2,42 g žádaného produktu.

C) 2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer

Směs 0,6 ml oxalylchloridu a 11 ml dichlormethanu se ochladí na -60 °C a přidá se roztok 1,2 ml dimethylsulfoxidu v 5 ml dichlormethanu. Pak se přikape roztok 2,42 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, a 1,6 ml dimethylsulfoxidu v 11 ml dichlormethanu a směs se míchá 30 minut při -50 °C. Pak se přidá 4,6 ml triethylaminu a směs se míchá, až dosáhne laboratorní teploty. Reakční směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se promyje 2N HCl, vodou, 10% roztokem Na2CO₃, vodou, nasyceným roztokem NaCI, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 2,24 g žádaného produktu.

Příprava 2.4

2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(2,3-dichlorfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer (II) : B = -CH₂-; Z

A) 2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(2,3-dichlorfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]ethyl-benzoát, jediný izomer

Sloučenina se připraví postupem, popsaným ve stupni A v přípravě 2.3, a to ze 4,9 g sloučeniny, získané ve stupni A v přípravě 2.1, v 52 ml dichlormethanu, 2,67 g sloučeniny, získané v přípravě 1.1, roztoku 3,62 ml triethylaminu ve 36 ml dichlormethanu a 5,76 g BOP. Získá se 7,11 g produktu.

-34B) 2- [2,3-Dichlorfenyl)-1-[2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-hydroxyethyl)morfolin-4-yl]-1-ethanon, jediný izomer ml 30% roztoku NaOH se přidá k roztoku 7,11 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, ve 100 ml methanolu a směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě. Po zahuštění ve vakuu se zbytek extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje dvakrát vodou, nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu H, eluce dichlormethanem a pak směsí dichlormethan-methanol (100:1; obj./obj.). Získá se 2,21 g žádaného produktu.

C) 2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-4-[2-(2,3-dichlorfenyl)acetyl]morfolin-2-yl]acetaldehyd, jediný izomer

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným ve stupni C v přípravě 2.3, a to z 0,5 ml oxalylchloridu v 10 ml dichlormethanu, roztoku 1,02 ml dimethylsulfoxidu v 5 ml dichlormethanu, roztoku 2,21 g sloučeniny, připravené v předchozím stupni, a 1,43 ml dimethylsulfoxidu v 10 ml dichlormethanu a 4,2 ml triethylaminu. Získá se tak 2,1 g žádaného produktu.

3. Příprava sloučenin vzorce III

Příprava 3.1

N,N-Dimethyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid (III) : R_X = -CH₃

A) l-Benzyl-4-kyano-4-(piperidin-l-yl)piperidin

Roztok 5,3 g kyanidu sodného ve 20 ml vody se přikape při laboratorní teplotě k roztoku 18,6 g l-benzylpiperidin-4-onu a 12,16 g hydrochloridu piperidinu ve 25 ml methanolu a 25 ml ·· · « ·· ·· · · · • «· · · · · · ···· · 00·· 0 • · · · · * -*

... .. ... ... ·· ·· vody a směs se míchá 48 hodin při laboratorní teplotě. Vzniklá sraženina se odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Získá se tak 27 g žádaného produktu.

B) l-Benzyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid

28,3 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, se přidá k ml 95% kyseliny sírové a směs se zahřívá 10 minut na

100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se reakční směs nalije na led, nastaví se na pH 7 přídavkem 25% roztoku NH₄OH, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje vodou, nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v acetonu, míchá se 2 hodiny při laboratorní teplotě a vyloučená sraženina se odsaje. Získá se tak 20,8 g žádaného produktu.

C) N,N-Dimethyl-l-benzyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid a N-methyl-l-benzyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid

Roztok 9,87 g sloučeniny, získané v předchozím stupni, ve

120 ml tetrahydrofuranu se přikape při laboratorní teplotě k suspenzi 3,6 g hydridu sodného (60% olejová suspenze) ve 120 ml tetrahydrofuranu a směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C.

Po ochlazení na laboratorní teplotu se přikape roztok 8,52 g methyljodidu v 60 ml dimethylformamidu a směs se míchá 4 hodiny při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs nalije na led, extrahuje se etherem, organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu H v soustavě dichlormethan-methanol-NH₄OH (100:1:0,1; obj./obj./obj.), čímž se získají:

jako nejméně polární sloučenina: N,N-dimethyl-l-benzyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid (6 g);

····

-36• · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·♦ jako nejpolárnější sloučenina: N-methyl-l-benzyl-4-(piperidin-1-yl)piperidin-4-karboxamid (2,6 g) .

D) N,N-Dimethyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid

Směs 5,9 g nejméně polární sloučeniny, získané v předchozím stupni, 3,4 g mravenčanu amonného, 1,5 g 10% palladia na uhlí a 60 ml methanolu se míchá 3 hodiny při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje na celitu® a filtrát se zahustí ve vakuu. Po vysušení ve vakuu při 60 °C se získá 1,9 g žádaného produktu.

Příprava 3.2

Formiát N-methyl-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamidu (III), HCOOH : Ri = H

Směs 4 g nejpolárnější sloučeniny, získané ve stupni C v přípravě 3.1, 2,43 g mravenčanu amonného, 1 g 10% palladia na uhlí a 50 ml methanolu se míchá 30 minut při laboratorní teplotě. Katalyzátor se odfiltruje na celitu® a filtrát se zahustí va vakuu. Po vysušení ve vakuu se získá 2,6 g žádaného produktu.

Příklad 1

Dihydrochlorid N,N-dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamidu, pravotočivý izomer (I), 2Hcl : Rl = -CH₃; B = přímá vazba; Z = // v

-370,6 g sloučeniny, získané v přípravě 3.1, se přidá k roztoku 0,8 g sloučeniny, získané v přípravě 2.1, v 15 ml dichlormethanu, pak se přidá 0,9 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové a směs se míchá přes noc při laboratorní teplotě. Reakčni směs se alkalizuje přídavkem 10% roztoku Na₂CC>3, extrahuje se dichlormethanem, organická fáze se promyje třikrát vodou, nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu H, eluce gradientem dichlormethan-methanol od 100:0,5 (obj./obj.) do 100:2 (obj./obj.). Získaný produkt se vyjme do nasyceného etherického roztoku chlorovodíku a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Po krystalizaci ze směsi pentan-isoether se získá 0,45 g žádaného produktu.

[α]ο^{2θ =} +14,4° (c = 0,25; methanol).

^XH NMR: DMSO-de, TFA, 350 °K: δ (ppm) : 1,3 až 1,8: m: 6 H; 2,0 až 3,3: m: 20 H; 3,3 až 4,2: m: 8 H; 7,2 až 7,7: m: 8 H.

Příklad 2

Dihydrochlorid N-methyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamidu, pravotočivý izomer (I), 2HC1 : Ri = Η; B = přímá vazba; Z

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, a to z 0,58 g sloučeniny, získané v přípravě 2.1, 15 ml dichlormethanu, 0,345 g sloučeniny, získané v přípravě 3.2, 0,65 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Po krystalizaci ze směsi pentan-isoether se získá 0,6 g žádaného produktu.

[a]_D ²⁰= +13,6° (c = 0,25; methanol).

-38Příklad 3

Dihydrochlorid N,N-dimethyl-1-[2-[4-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-(3, 4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl) piperidin-4-karboxamidu, levotočivý izomer

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, a to z 0,75 g sloučeniny, získané v přípravě 2.2, 20 ml dichlormethanu, 0,43 g sloučeniny, získané v přípravě 3.1, 0,7 g triacetoxyborohydridu sodného a 8 kapek kyseliny octové. Po krystalizací ze směsi dichlormethan-ether se získá 0,8 g žádaného produktu.

[a]_D ²⁰= -5,4° (c = 0,5; methanol).

Příklad 4

Dihydrochlorid N,N-dimethyl-1-[2-[4-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamidu, pravotočivý izomer (I), 2HC1

Ri = -CH₃; B = -CH₂-

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, a to z 0,45 g sloučeniny, získané v přípravě 2.3, 50 ml dichlormethanu, 0,28 g sloučeniny, získané v přípravě 3.1, 0,424 g triacetoxyborohydridu sodného a 3 kapek kyseliny octové. Po krystalizací z etheru se získá 0,419 g žádaného produktu.

a] = +7,6°(c - 0,25; methanol).

• ·

-39Příklad 5

Dihydrochlorid N,N-dimethyl-1-[2-[4-[2-(2, 3-dichlorfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)-piperidin-4-karboxamidu, pravotočivý izomer, dihydrát (I), 2HC1 : Rx = -CH₃; B - -CH₂-; Z =

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, a to z 0,5 g sloučeniny, získané v přípravě 2.4, 7 ml dichlormethanu, 0,312 g sloučeniny, získané v přípravě 3.1, 0,47 g triacetoxyborohydridu sodného a 3 kapek kyseliny octové. Po krystalizací z etheru se získá 0,446 g žádaného produktu.

[a]_D ²⁰= +8,8°(c = 0,25; methanol).

Příklad 6

Dihydrochlorid N-methyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)-piperidin-4-karboxamidu, pravotočivý izomer, dihydrát (I), 2HC1 : Ri = Η; B = -CH₂-; Z = —/ Yi cr ci

Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, a to z 0,6 g sloučeniny, získané v přípravě 2.4, 60 ml dichlormethanu, 0,3 g sloučeniny, získané v přípravě 3.2, 0,56 g triacetoxyborohydridu sodného a 3 kapek kyseliny octové. Po krystalizaci z etheru se získá 0,556 g žádaného produktu. [a]_D ²⁰= +8°(c = 0,25; methanol).

Claims

1. Sloučenina vzorce I kde

Ri je atom vodíku nebo methylová skupina;

B je přímá vazba nebo skupina -CH2-;

a její soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, její solváty a/nebo její hydráty.

2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1, ve formě opticky čistých izomerů.

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, zvolená z následujících sloučenin:

N, N-dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N-methyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N,N-dimethyl-1-[2-[4-(2,3-dichlorbenzoyl)-2-(3,4-díchlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, levotočivý izomer;

·· ····

-41N,N-dimethyl-1-[2-[4-(2,6-dichlorfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N,N-dimethyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorfenyl) acetyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

N-methyl-1-[2-[4-[2-(2,3-dichlorfenyl)acetyl]-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, která je N,N-dimethyl-1-[2-[4-benzoyl-2-(3,4-dichlorfenyl)morfolin-2-yl]ethyl]-4-(piperidin-l-yl)piperidin-4-karboxamid, pravotočivý izomer;

5. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1, jejich solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce II

CH,

N-C-B-Z II O (ii) kde B a Z jsou definovány jak udáno pro sloučeninu vzorce I podle nároku 1, • 4 4···

-42se podrobí reakci se sloučeninou vzorce III kde Ri je definováno jak udáno pro sloučeninu vzorce I podle nároku 1, v přítomnosti kyseliny, v rozpouštědle, a pak se utvořená intermediární iminiová sůl redukuje působením redukčního činidla.

6. Způsob pripravy sloučenin vzorce I solí, jejich solvátů a/nebo jejich vyznačující se tím,

CH,

Y-SOj-O-CHj-CKLj-C .N-C-B-Z

2 O.

podle nároku 1, jejich hydrátů, že sloučenina vzorce IV (IV)

Cl kde B a Z jsou definovány jak udáno pro sloučeninu vzorce I v nároku 1 a Y je methylová skupina, fenylová skupina, tolylová skupina nebo trifluormethylová skupina, se podrobí reakci se sloučeninou vzorce III (III) ····

-43kde Ri je definováno jak udáno pro sloučeninu vzorce I v nároku 1.

7. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1, jejich solí, jejich solvátů a/nebo jejich hydrátů, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce V kde Ri je definováno jak udáno pro sloučeninu vzorce I podle nároku 1, se podrobí reakci s funkčním derivátem kyseliny vzorce VI

HOOC-B-Z (VI) kde B a Z jsou definovány jak udáno pro sloučeninu vzorce I podle nároku 1.

8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů.

9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,1 do 1000 mg aktivní • · · · · ·

-44·· * · · • · · · • · · · © • « « · · ··© ·· ·· složky ve formě dávkové jednotky, ve které aktivní složka je smíšena s alespoň jedním farmaceutickým excipientem.

10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo některé z jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů pro přípravu léků určených pro terapii jakéhokoliv chorobného stavu, ve kterém hrají roli buď neurokinin A a/nebo receptory NK₂, nebo neurokinin B a/nebo receptory NK₃, nebo společně neurokinin A a neurokinin B a/nebo receptory NK₂ a NK₃.

11. Použití podle nároku 10 pro přípravu léčiv určených pro terapii chorobných stavů respiračního, gastrointestinálního, močového, imunitního a kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému, právě tak jako bolesti, migrény, zánětu, nevolnosti a zvracení, a kožních onemocnění.

12. Použití podle nároku 11 pro přípravu léčiv určených pro terapii chronické obstruktivní bronchitidy, astmatu, močové inkontinence, syndromu dráždivého tračníku, Crohnovy nemoci, ulcerativní kolitidy, deprese, úzkosti, epilepsie, schizofrenie .

13. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 nebo některou z jejích farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a/nebo hydrátů.