BG108341A - Нови пиперидинкарбоксамидни производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат - Google Patents

Нови пиперидинкарбоксамидни производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG108341A
BG108341A BG108341A BG10834103A BG108341A BG 108341 A BG108341 A BG 108341A BG 108341 A BG108341 A BG 108341A BG 10834103 A BG10834103 A BG 10834103A BG 108341 A BG108341 A BG 108341A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
dichlorophenyl
piperidine
morpholin
Prior art date
Application number
BG108341A
Other languages
English (en)
Inventor
Xavier Emonds-Alt
Vincenzo Proietto
Original Assignee
Sanofi - Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi - Synthelabo filed Critical Sanofi - Synthelabo
Publication of BG108341A publication Critical patent/BG108341A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Abstract

Изобретенито се отнася до съединения с формула, както и до техните соли с неорганични или органични киселини, техните солвати и/или техните хидрати. Те показват много висок афинитет към човешки NK2 рецептори за неврокинин А и към човешки NК3 рецептори за неврокинин В, и са антагонисти на тези рецептори. Изобретението се отнася също до метод за получаване на тези съединения, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до използването им за приготвяне на лекарствени средства. а

Description

• · ····
НОВИ ПИПЕРИДИНКАРБОКСАМИДНИ ПРОИЗВОДНИ, МЕТОД ЗА ТЯХНОТО ПОЛУЧАВАНЕ И ФАРМАЦЕВТИЧНИ СЪСТАВИ, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ
Област на техниката
Предмет на настоящото изобретение са нови пиперидинкарбоксамидни производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат като активна съставка.
Предшествуващо състояние на техниката
По специално, настоящото изобретение се отнася до нови пиперидинкарбоксамидни производни за терапевтично използване при патологични феномени, които включват тахикининовата система като например, без ограничение само до тях, болка (L.Urban et al., Tins 1994, 17, 432-438; L.Seguin et al., Pain, 1995, 61. 325-343; S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), алергия и възпаление (S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey), стомашночревни разстройства (P.Holzer and U.HolzerPetsche, Pharmacol.Ther., 1997, 73, 173-217 и 219-263), дихателни разстройства (J.Mizrahi et al., Pharmacology, 25, 39-50; C.Advenier et al., Eur.Respir.J., 1997, 10, 1892-1906; C.Advenier and X.EmondsAlt, Pulmonary Pharmacol., 1996, 9, 329-333), разстройства на
03-420-02-ПБ
пикочните пътища (S.H.Buck, 1994, The Tachykinin Receptors, Humana Press, Totowa, New Jersey; C.A.Maggi, Progress in Neurobiology, 1995, 45, 1-98), неврологични разстройства, невропсихиатрични разстройства (C.A.Maggi et al., J.Autonomic Pharmacol. 1993, 13, 23-93; M.Otsuka and K.Yoshioka, Physiol.Rev. 1993, 73, 229-308).
В последните години са проведени многобройни изследвания върху тахикинините и техните рецептори. Тахикинините са разпространени както в централната нервна система така и в периферната нервна система. Тахикининовите рецептори са разпознати и са класифицирани в три типа: NKj, NK2, NK3. Веществото Р (SP) е ендогенна лиганда за ΝΚι рецепторите, неврокинин A (NKA) е такава за NK2 рецепторите и неврокинин В (NKB) е такава за NK3 рецепторите.
ΝΚι, NK2 и NK3 рецепторите са открити у различни видове.
Обзор от C.A.Maggi et al., (J.Autonomic Pharmacol., 1993, 13, 23-93) и обзор от D.Regoli et al., (Pharmacol.Rev., 1994, 46, 551-599) сумират тахикининовите рецептори и техните антагонисти и описват фармакологичните изследвания и приложението им в хуманната терапия.
Многобройни патенти или патентни заявки описват съединения, които са активни към тахикининовите рецептори. Така, международна патентна заявка WO 96/23787 се отнася до съединения с формула (А):
Am-(CH2)m-C-CH2-N-T (А)
Art в която:
03-420-02-ПБ
-А може да означава двувалентен радикал -О-СН2-СН2-; -Am, т, Ari и Т имат различни стойности. По-специално, 1 -[2-[4-бензоил-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид (съединение а) е описано в пример 65 на WO 96/23787.
Това съединение има висок афинитет към човешки NK2 рецептори, но по-нисък афинитет към човешки NK3 рецептори.
Патентна заявка ЕР -А-0 776 893 се отнася до съединенията с формула (В):
в която по-специално:
-D-Е може да означава двувалентен радикал -О-СН2СН2-;
-L, G, Е, А, В, Ra и Rb имат различни стойности.
Патент WO 00/34274 се отнася до циклохексилпиперидинови производни, които са антагонисти и на ΝΚι рецепторите за вещество Р и на NK2 рецепторите за неврокинин А.
Техническа същност на изобретението
Сега са намерени нови съединения, които имат много висок афинитет и към човешки NK2 рецептори за неврокинин А и за човешки NK3 рецептори за неврокинин В и които са антагонисти на посочените рецептори.
03-420-02-ПБ ·· • · · • д· • *т · ч • · ·· · • ···· • · * • · · • · ·· • · ·· • · · · ·
Освен това, съединенията съгласно настоящото изобретение имат добра биодостъпност, когато се прилагат по орален път.
Тези съединения могат да се прилагат за приготвяне на лекарствени средства полезни за лечение на всяка патология, където участват или неврокинин А и/или NK2 рецептори или неврокинин В и/или NK3 рецептори или и двата неврокинин А и неврокинин В и/или NK2 и NK3 рецептори, по-специално при лечението на патологии на дихателната, стомашночревната, пикочната, имунната, сърдечносъдовата и централна нервна система, както и при лечение на болка, мигрена, възпаление, гадене и повръщане и кожни болести.
Така, съгласно един от неговите аспекти, предмет на настоящото изобретение са съединения с формула (I):
(1)
В която
-Ri означава водороден атом или метилов радикал; -В означава пряка връзка или -СН2- група;
-Z означава фенил, 2,3-дихлорофенил или 2,6дихлорофенил;
както и техните соли с неорганични или органични киселини, техни солвати и/или техни хидрати.
03-420-02-ПБ • · ·· • - · · • С · • · *· ·
Съединенията с формула (I) съгласно изобретението обхващат както оптически чистите изомери, така и смеси от тях във всякакви съотношения.
Така, възможно е да се образуват соли на съединенията с формула (I). Тези соли обхващат и тези с неорганични или органични киселини, които позволяват подходящо разделяне или кристализация на съединението с формула (I) като пикринова киселина или оксалова киселина или оптично активна киселина, например бадемена или камфорсулфонова киселина и тези, които образуват фармацевтично приемливи соли, като хидрохлорид, хидробромид, сулфат, хидрогенсулфат, дихидрогенфосфат, метансулфонат, метилсулфат, оксалат, малеат, фумарат, сукцинат, нафтален-2-сулфонат, глюконат, цитрат, изетионат, бензенсулфонат, паратолуен сулфонат, ацетат.
Изразът халогенен атом се разбира да означава хлорен, бромен, флуорен или йоден атом.
Съгласно настоящото изобретение, съединенията с формула (I) във формата на оптически чисти изомери са предпочитани.
Следните съединения:
-Ν,Ν-Диметил-!-[2-[4-бензоил-2-(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид, дясно въртящ изомер;
-N-метил-!-[2-[4-бензоил-2-(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид, дясновъртящ изомер;
-1Ч^-диметил-1-[2-[4-(2,3-дихлоробензоил)-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил ]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, лявовъртящ изомер;
03-420-02-ПБ ·· ·^ · ·-. ·Α ·- • ·ν ♦·· • · · ··· ·♦
-Ν,Ν-диметил-1 -[2-[4-(2,6-дихлорофенил)ацетил]-2-(3,4 дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, дясновъртящ изомер;
-Ν,Ν-диметил-1-[2-[4-[2-(2,3-дихлорофенил)ацетил]-2(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, дясновъртящ изомер;
-N-метил-1-[2-[4-[2-(2,3-дихлорофенил)ацетил]-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, дясновъртящ изомер;
както и техните соли с неорганични или органични киселини, техните солвати и/или техните хидрати са предпочитани.
Следното съединение:
-Ν,Ν-диметил-1 -[2-[4-бензоил-2-(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид, дясновъртящ изомер;
както и неговите соли с неорганични или органични киселини, неговите солвати и/или хидрати е особено предпочитано.
Съгласно друг от неговите аспекти, настоящото изобретение се отнася до метод за получаване на съединения с формула (I), техните соли, техните солвати и/или хидрати, характеризиращ се с това, че:
-съединение с формула (И):
03-420-02-ПБ
• · · • · · ··»·
·· Vy · • »' · « • · · • · • • »· • • • • · • « • · · • · • • • • ·
»·« ·· ··· • ·· • 9 ··
(И)
в която В и Z са както е дефинирано за съединение с формула (I), се поставя във взаимодействие със съединение с формула (Ш):
(III)
-ζ-INL
R. сн3 в която Ri е както е дефинирано за съединение с формула (I), в присъствие на киселина, в разтворител и след това образуваната междинна иминиева сол се редуцира посредством редуциращо средство.
В даден случай, съединението с формула (I) се превръща в една от неговите соли с неорганични или органични киселини.
Реакцията се извършва в присъствието на киселина като оцетна киселина, в разтворител като метанол или дихлорометан, при температура между стайна температура и температурата на кипене под обратен хладник на разтворителя, и се получава in situ междинен имин, който се редуцира химически, като се използва например натриев цианоборохидрид или натриев
03-420-02-ПБ триацетоксиборохидрид, или каталитично, като се използва водород и катализатор като паладий върху въглен или Raney® никел.
Съгласно вариант на метода:
съединение с формула (IV)
(IV) в която В и Z са както е дефинирано за съединение с формула (I) и Y означава метилна, фенилна, толилна или трифлуорометилна група, взаимодейства със съединение с формула (III):
в която Ri е както е дефинирано за съединение с формула (I).
В даден случай, съединението с формула (I) се превръща в една от неговите соли с неорганични или органични киселини.
Реакцията се провежда в инертен разтворител като Ν,Νдиметилформамид, ацетонитрил, метиленхлорид, толуен или изопропанол и в присъствие или отсъствие на основа. Когато се използва основа, тя се избира от органичните основи като триетиламин, Ν,Ν-диизопропилетиламин или N-метилморфолин
03-420-02-ПБ • · · Q · · ··· • · “ · ж · · · · · · ··· · · ···· ··· ·· ··· ··· · · ·· или от алкалнометални карбонати или хидрогенкарбонати като калиев карбонат, натриев карбонат или натриев хидрогенкарбонат. В отсъствие на основа, реакцията се провежда като се използва излишък от съединението с формула (III) и в присъствието на йодид на алкален метал като калиев йодид или натриев йодид. Реакцията се провежда при температура между стайната температура и 100°С.
Съгласно друг вариант на метода, съединение с формула (V):
в която Ri е както е дефинирано за съединение с формула (I), взаимодейства с функционално производно на киселина с формула (VI):
• HOOC-B-Z (VI) в която В и Z са както е дефинирано за съединение с формула (I).
В даден случай, съединението с формула (I) се превръща в една от неговите соли с неорганични или органични киселини.
Като функционално производно на киселината (VI), се използват самата киселина, или алтернативно едно от функционалните производни, които реагират с амини, например анхидрид, смесен анхидрид, киселинен хлорид или активиран естер като паранитрофенилов естер.
03-420-02-ПБ • ·. *10 I · ·· · • · · · · · · · · ··· · · ···· ··· ·· ··· ··· ·· ··
Когато се използва самата киселина с формула (VI), методът се изпълнява в присъствието на свързващо средство използвано в пептидната химия като 1,3дициклохексилкарбодиимин или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат, в присъствието на основа като триетиламин или Ν,Νдиизопропилетиламин, в инертен разтворител като дихлорометан или Ν,Ν-диметилформамид, при температура между 0°С и стайната температура.
Когато се използва киселинен хлорид, реакцията се провежда в инертен разтворител като дихлорометан или бензен, в присъствието на основа като триетиламин или N-метилморфолин и при температури между -60°С и стайна температура.
Така полученото съединение с формула (I) може след това да се отдели от реакционната среда и да се пречисти съгласно обичайните методи, например чрез кристализация или хроматография.
Така получените съединения с формула (I) се изолират под формата на свободна основа или сол, съгласно обичайните техники.
Когато съединенията с формула (I) са получени под формата на свободна основа, превръщането в сол се извършва чрез обработка с избрана киселина, в органичен разтворител. Чрез обработка на свободната основа, разтворена например в етер като диетилов етер или в алкохол като 2-пропанол или в ацетон или в дихлорометан или в етилацетат или в ацетонитрил с разтвор на избраната киселина в един от горепосочените разтворители, се получава съответната сол, която се изолира съгласно обичайните техники.
03-420-02-ПБ : :- :1.1 f • · · · · ···· ··· ·· ··· ··· ·♦ ··
Така се получават например хидрохлорид, хидробромид, сулфат, трифлуороацетат, хидроген сулфат, дихидрогенсулфат, метансулфонат, оксалат, малеат, сукцинат, фумарат, нафтален-2сулфонат, бензенсулфонат, паратолуенсулфонат, глюконат, цитрат или ацетат.
В края на реакцията, съединението с формула (I) може да бъде изолирано под формата на една от неговите соли, например хидрохлорид или оксалат; в този случай, ако е необходимо, свободната основа може да бъде получена чрез
А
Чг неутрализация на посочената сол, с неорганична или органична основа, като натриев хидроксид или триетиламин или с карбонат или хидрогенкарбонат на алкален метал, като натриев или калиев карбонат или хидрогенкарбонат.
Съединенията с формула (II) се получават съгласно известни методи, като този описан в WO 96/23787.
Например, съединение с формула (II) се получава съгласно схема 1 по-долу, в която Е означава водороден атом или О-защитна група.
СХЕМА 1
03-420-02-ПБ
• ft ft · · ft
(IX)
Когато Е означава защитна група, последната се избира ог обичайните О-защитни групи, добре известни на специалистите от областта, като например тетрахидропиран-2-ил, бензоил или (С1-С4)алкилкарбонил.
В етап al на схема 1, съединение с формула (VII) взаимодейства с функционално производно на киселина с формула (VI), съгласно по-рано описаните методи, с цел да се получи съединение с формула (VIII).
Полученото по такъв начин съединение (VIII), в даден случай се освобождава от защитната група в етап bl, съгласно методите известни на специалистите от областта. Например, когато Е означава тетрахидропиран-2-илна група, отстраняването и се извършва чрез киселинна хидролиза, като се използва солна киселина, в разтворител като етер, метанол или смес от тези разтворителя или като се използва пиридиниев р-толуенсулфонат,
03-420-02-ПБ
в разтворител като метанол или алтернативно, като се използва смола Amberlyst® ,в разтворител като метанол. Реакцията се провежда при температури между стайната температура и тмпературата на кипене на разтворителя под обратен хладник. Когато Е означава бензоилна група или (С1-С4)алкилкарбонилна група, отстраняването на защитната група се извършва чрез хидролиза в алкална среда, като се използва например хидроксид на алкален метал като натриев хидроксид, калиев хидроксид или литиев хидроксид, в инертен разтворител като вода, метанол, етанол, диоксан или смес от тези разтворители, при температури между 0°С и температурата на кипене под обратен хладник на разтворителя.
В етап cl, алкохолът с формула (IX) се окислява с оглед да се получи алдехидът с формула (II). Реакцията на окисление се провежда като се използва например, оксалил хлорид, диметилсулфоксид и триетиламин, в разтворител като дихлорометан и при температура между -78°С и стайна температура.
Съединенията с формула (III) са известни и се получават съгласно известни методи. Например, съединение с формула (III) се получава съгласно схема 2, по-долу:
СХЕМА 2
03-420-02-ПБ
Етапи а2 и Ь2 на схема 2 се изпълняват съгласно методите описани в етапи А и В на получаване 2.16 в WO • 96/23787.
В етап с2, съединение 3 взаимодейства с метилхалогенид, за предпочитане метилйодид, в присъствието на силна основа като натриев хидрид, в разтворител като тетрахидрофуран и при температура между стайна температура и температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник и се получава смес от съединението с формула (X), в която Ri=H и съединението с формула (X), в която Rj- СН3, която се разделя съгласно обичайните методи като хроматография.
03-420-02-ПБ
Съединенията (X) се освобождават от защитните групи в етапи d2 или е2, съгласно известните методи, за да се получат съединенията с формула (III).
Съединенията с формула (IV) се получават съгласно известни методи като тези описани в WO 96/23787. Например, съединение с формула (IX) взаимодейства със съединение с формула (XI):
Y-SO2-C1 (XI) в която Y означава метилна, фенилна, толилна или трифлуорометилна група. Реакцията се извършва в присъствието на основа като триетиламин, пиридин, Ν,Ν-диизопропиламин или N-метилморфолин, в разтворител като дихлорометан или толуен и прд температура между -20°С и температурата на кипене на разтворителя под обратен хладник.
Съединенията с формула (V) се получават съгласно схема 3 по-долу, в която Е означава водород или О-защитна група и Рг означава N-защитна група.
СХЕМА 3
03-420-02-ПБ
Когато Рг означава N-защитна група, последната се избира от обичайните N-защитаващи групи, добре известни на специалистите от областта, като например третбутоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или тритилна група.
Съединенията с формула (VI) са на пазара или се получават съгласно известни методи. Така, например, 2-(2,3дихлорофенил)оцетна киселина се получава съгласно схема 4 подолу, като се следват методите описани в получаване 1.1.
СХЕМА 4
03-420-02-ПБ
Съединенията с формула (VII) са известни и се получават съгласно известни методи като тези описани в WO 96/23787, WO 01/04105, WO 00/58292 или в Tetrahedron:Asymetry, 1988, 9, 3251-3262.
През време на всеки от етапите за получаване на съединенията с формула (I) или на междинните съединения с формули (И), (III), (IV), (V) или (VI), може да бъде необходимо и/или желателно да бъдат защитени реактивоспособните или чувствителни функционални групи като аминна, хидроксилна или карбоксилна групи, намиращи се в която и да е от въведените молекули. Тази защита може да се осъществи като се използват обичайните защитни групи, като тези описани в Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W.McOmie, ed. Plenum Press, 1973, в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Green and P.G.M.Wutts, Ed.John Wiley and Sons, 1991 или в Protecting Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Отстраняването на защитните групи може да се извърши в подходящ последващ етап като се използват методи известни на специалистите от областта и които не засягат останалата част от участващата молекула.
03-420-02-ПБ
• * ····
Разделянето на рацемичните смеси от съединения с формула (I) прави възможно да се изолират енантиомерите.
Обаче, за предпочитане е да се извърши разделянето на рацемичните смеси от съединението с формула (VII, Е=Н) или алтернативно от междинното съединение полезно за получаване с формула (VII), съгласно методите описани в посочените по-горе публикации за получаването на съединения с формула VII).
Съединенията с формула (I) по-горе обхващат също
тези, в които един или повече водородни или въглеродни атоми са заместени с техния радиоактивен изотоп, например тритий или въглерод-14. Такива белязани съединения са полезни в изследователска, метаболитна или фармакокинетична работа или в биохимични опити, като рецепторни лиганди.
Съединенията съгласно изобретението са предмет на биохимични изследвания.
Афинитета на съединенията към тахикининовите рецептори се преценява in vitro чрез няколко биохимични тестове като са използвани радиолиганди:
1) Свързването на [125I]BH-SP (Вещество Р белязано с йод-125, като се използва реактив на Bolton-Hunter) с ΝΚι рецепторите на човешки лимфобластни клетки (D.G.Payan et al., J.Immunol., 1984. 133. 3260-3265).
2) Свързването на [125I]His-NKA с клонирани човешки
NK2 рецептори, експресирани от СНО клетки (Y.Takeda et al.,
J.Neurochem., 1992, 59, 740-745).
3) Свързването на [125I]His[MePhe7]NKB с клонирани човешки NK3 рецептори, експресирани от СНО клетки (Buell et al.,FEBS Letters, 1992, 299, 90-95).
03-420-02-ПБ ··· f Λ · · ·· · · · : : |9. -: :.:: *.
• · · · · · · · · ··· ·· ·· · · · · · · *·
Опитите се провеждат съгласно X.Emonds-Alt et al., (Eur.J.Pharmacol., 1993, 250. 403-413; Life Sci., 1995, 56, PL 27-32).
Съединенията съгласно изобретението слабо инхибират свързването на вещество Р с NKj рецептори от човешки лимфобластни клетки IM9. Константата на инхибиране Kj за рецепторите на човешки лимфобластни клетки е по-голяма или равна на 8 х 10’9М.
Съединенията съгласно изобретението силно инхибират свързването на [125I]His-NKA с клонирани човешки NK2 рецептори. Константата на инхибиране К; е по-малка или равна на 5 х Ю'10М. Така, съединението от пример 1 притежава К, равна на 4 х 10'11 М.
Съединениеята съгласно изобретението силно инхибират свързването на [125I]His[MePhe7]NKB с клонирани човешки NK3 рецептори: константата на инхибиране К, е помалка или равна на 7 х ΙΟ'10 М. Така, съединението от пример 1 притежава К( равна на 4 х 10п М.
Съединението от предшествуващото състояние на » η с техниката а инхибира свързването на [ I]His-NKA с клонирани NK2 рецептори с К, равна на 4 х 10'11 . То инхибира свързването на [125I]His[MePhe7]NKB с клонирани човешки NK3 рецептори с Ki равна на 2 х W9 М.
Съединенията от настоящото изобретение са оценени също in vivo на животински модели.
У гербили, поведение на въртене се предизвиква чрез интрастриатално приложение на специфичен агонист на NK2 рецептора, [Nlelo]NKA(4-10); наблюдава се, че едностранно приложение на [Nle10]NKA (4-10) в стриатума на гербили води до силни контралатерални въртения, които се инхибират от
03-420-02-ПБ • · ··
съединенията съгласно изобретението, приложени или по интраперитонеален път или по орален път. Този тест се извършва съгласно M.Poncelet et al., Neurosc., Lett. 1993, 149, 40-42. В този тест, съединенията съгласно изобретението са активни при дози в порядъка от 0,1 mg до 30 mg на kg. Например, съединението от пример 1 има ефективна доза 50 (ED50) от 2,9 mg/kg при интраперитонеален път и ED50 6,5 mg/kg по орален път.
У гербили, поведение на въртене се предизвиква чрез интрастриатално приложение на специфичен агонист на NK3 рецептора: сенктид; наблюдавано е, че едностранно прилагане на сенктид на стриатума на гербили води до силни контралатерални въртения, които се инхибират от съединенията съгласно изобретението, приложени или по интраперитонеален път или по орален път. Този тест се извършва съгласно X.Emonds-Alt et al., Life Sci., 1995, 56, PL27-P132. В този тест, съединенията съгласно изобретението са активни при дози в обхвата от 0,1 mg до 30 mg/kg. Например, съединението от пример 1 притежава ED50 2,8 mg/kg при интраперитонеален път и ED5o 4,3 mg/kg по орален път.
У плъхове, прилагането на агонист на NK2 рецептори в септума причинява увеличение на освобождаването на ацетилхолин в хипокампуса (тест извършен съгласно R.Steinberg et al., Eur.J. Neurosci., 1998, 10, 2337-2345). По подобен начин, у морски свинчета, локално приложение на агонист на NK3 рецептори в септума, причинява увеличение на освобождаването на ацетилхолин в хипокампуса (тест извършен съгласно N.Marco et al., Neuropeptides, 1998, 32, 481-488). Съединенията съгласно изобретението блокират това увеличение в освобождаването на ацетилхолин, независимо дали е причинено от агонист на NK2 рецепторите или от агонист на NK3 рецепторите. Например,
03-420-02-ПБ ·· 4 2J1. • · · «·· ·· · • е » » · • · · · • · · · « • · · · · • ··· »· ·· съединението от пример 1 блокира това увеличение на освобождаването на ацетилхолин причинено било от агонист на NK2 рецепторите у плъхове, било от агонист на NK3 рецепторите у морски свинчета при дози от 0,1-0,3 mg/kg и 0,3-1 mg/kg по интраперитонеален път респективно.
У плъхове, стрес от ограничаване на движенията причинява увеличаване на тъканната концентрация на DOPAC (3,4-дихидроксифенилоцетна киселина) в предчелната кора (тест извършен съгласно B.A.Morow et al., J.Pharmacol. 1993, 238, 255262). Това увеличение се блокира от специфичен антагонист на NK2 рецепторите като саредутант (X.Emonds-Alt et al., Life Sci., 1992, 50. PL101-PL106) и следователно c медиатор чрез активирането на NK2 рецепторите чрез ендогенен неврокинин А. Наблюдавано е, че съединението от пример 1 приложено в 1 mg/kg по интраперитонеален път напълно блокира това увеличение.
У морски свинчета третиране с халоперидол, приложен в доза 1 mg/kg по интраперитореален път причинява увеличаване на броя на допаминергичните неврони, които са спонтанно активни (популационен отговор) в областа А10 (VTA, вентралнотегментална област) на мозъка, измерено при електрофизиология. Това увеличение е с посредник активацията на NK3 рецепторите от ендогенния неврокинин В (C.Geudet et al., Synapse, 1999, 33, 7179). Наблюдавано е, че съединението от пример 1, приложено в 0,1-1 mg/kg по интраперитонеален път блокира това увеличение.
Всички тези фармакологични резултати показват, че съединенията съгласно изобретението, в частност съединението от пример 1 са смесени антагонисти на NK2 рецепторите и на NK3 рецепторите като блокират фармакологичните ефекти причинени от неврокинин А или неврокинин В, независимо дали са
03-420-02-ПБ • · · · ··
приложени екзогенно или дали тяхното ендогенно освобождаване е предизвикано. Освен това, тези резултати показват, че съединенията съгласно изобретението преминават добре през кръвно-мозъчната бариера.
Съединенията от настоящото изобретение са, в частност, активни съставки на фармацевтични състави, чиято токсичност е съвместима с тяхното използване като лекарствено средство.
Съединенията с формула (I) по горе, могат да се използват в дневни дози от 0,01 до 100 mg/kg телесно тегло на бозайника, който ще се лекува, за предпочитане в дневни дози от 0,1 до 50 mg/kg. При хора, дозата може за предпочитане да варира от 0,1 до 4 000 mg на ден, по-специално от 0,5 до 1 000 mg, в зависимост от възрастта на лекувания субект или типа на лечение: профилактиктично или терапевтично.
За тяхното използване като лекарствени средства, съединенията с формула (I) най-общо се прилагат под формата на дозирани единици. Посочените единични дози за предпочитане се приготвят във фармацевтични състави, в които активната съставка се смесва с един или повече фармацевтични ексципиенти.
Така, съгласно друг от неговите аспекти, настоящото изобретение се отнася до фармацевтични състави съдържащи, като активна съставка, съединение с формула (I) или една от неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и/или хидрати.
Във фармацевтичните състави от настоящото изобретение за приложение орално, сублингвално, инхалационно, подкожно, мускулно, венозно, трансдермално, локално или ректално, активните съставки могат да се прилагат в единици форми за приложение, в смес със обичайни фармацевтични
03-420-02-ПБ • ·· :28.•· • · · • · · · · · •· · • · · •· · · • · · · носители, на животни и хора. Подходящите единици форми за приложение обхващат формите за оралния път като таблети, желатинови капсули, прахове, гранули и орални разтвори или суспензии, формите за сублингвално и букално приложение, аерозоли, формите за топично приложение импланти, формите за подкожно, мускулно, венозно, назално или вътреочно приложение и формите за ректално приложение.
Когато се приготвя твърд състав във формата на таблети или желатинови капсули, към активната съставка се прибавя, микронизирана или немикронизирана, смес от фармацевтични ексципиенти, които могат да бъдат съставени от разредители като например лактоза, микрокристална целулоза, нишесте, дикалциев фосфат, свързващи средства като например поливинилпиролидон, хидроксипропил метил целулоза, разпадащи средства като напречно омрежен поливинилпиролидон, напречно омрежена карбоксиметилцелулоза, хлъзгащи средства като силициев диоксид, талк, смазващи средства като магнезиев стеарат, стеаринова киселина, глицерол трибехенат, натриев стеарил фумарат.
Към готовата форма могат да се прибавят омокрящи средства или повърхностно активни средства, като натриев лаурилсулфат, полисорбат 80, полоксамер 188.
Таблетите могат да се приготвят по различни техники, директно таблетиране, сухо гранулиране, влажно гранулиране, стапяне нагорещо.
Таблетите могат да бъдат непокрити или покрити със захар (например със захароза) или да се обвият с различни полимери или други подходящи вещества.
03-420-02-ПБ • -.· Ой -. · · · · · • · х» жт · · · ·· · · • · · · · ···· ··· ·· ··· ··· ·· ··
Таблетите могат да имат незабавно, отсрочено или забавено освобождаване чрез приготвяне на полимерни матрици или като се използват специфични полимери във филмовото покритие.
Желатиновите капсули могат да бъдат меки или твърди, филмирани или не, така, че да имат незабавна, забавена или отсрочена активност (например чрез ентерална форма).
Те могат да съдържат не само твърди форми приготвени както по-горе, но също течности или полутвърди форми.
Препарат във форма на сироп или еликсир може да съдържа активната съставка заедно с подсладител, за предпочитане некалоричен, метилпарабен и пропилпарабен като консерванти, както и подобряващи вкуса средства и подходящ оцветител.
Праховете или гранулите, диспергиращи се във вода, могат да съдържат активната съставка в смес с диспергиращи средства, омокрящи средства, или суспендиращи средства, като половинилпиролндон, както и с подсладители или коригиращи вкуса средства.
За ректално приложение, се използват супозитории, които се приготвят със свързващи средства, които се стапят при ректалната температура например какаово масло или полиетиленгликоли.
За парентерално, назално или вътреочно приложение се използват водни суспензии, изотонични солеви разтвори или стерилни и инжектиращи се разтвори, които съдържат фармакологично съвместими диспергиращи средства и/или солубилизиращи средства например пропиленгликол.
03-420-02-ПБ
Така, за да се приготви воден разтвор, който може да бъде инжектиран по интравенозен път може да бъде възможно да се използва съразтворител като например алкохол като етанол или гликол като етанол или гликол като полиетиленгликол или пропиленгликол и хидрофилно повърхностноактивно вещество като полисорбат 80 или полоксамер 188. За да се приготви маслен разтвор, който може да се инжектира мускулно е възможно да се солубилизира активната съставка с триглицерид или глицеролов естер.
За локално приложение могат да се използват кремове, унгвенти, гелове, очни капки и спрейове.
За трансдермално приложение е възможно да се използват пластири в многослойна форма или с резервоар, в който активната съставка може да бъде в алкохолен разтвор или спрей.
За приложение чрез инхалация, се използва аерозол, който съдържа например сорбитан триолеат или олеинова киселина както и трихлорофлуорометан, дихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, фреонови заместители или всеки друг биологично съвместим газ-пропелант; възможно е също да се използва система, съдържаща активната съставка самостоятелно или смесена с ексципиент, в прахообразна форма.
Активната съставка може също да бъде осигурена във формата на комплекс със циклодекстрин, например алфа, бета, гама -циклодекстрин, 2-хидроксипропил-бета-циклодекстрин.
Активната съставка може да бъде преработена във формата на микрокапсули или микросфери, в даден случай с един или повече носители или добавки.
Между формите с забавено освобождаване, които са полезни в случай на хронично лечение, могат да се използват
03-420-02-ПБ
импланти. Те могат да се приготвят във формата на маслена суспензия или във формата на суспензия от микросфери в изотонична среда.
Във всяка дозирана единица, активната съставка с формула (I) се намира в количества подходящи за предвидените дневни дози. Най-общо, всяка дозирана единица е подходящо нагодена съгласно предвидената доза и типа на приложение, например таблети, желатинови капсули и подобни, сашети, ампули, сиропи и подобни, капки, по такъв начин, че такава единица доза да съдържа от 0,1 до 1000 mg от активната съставка, за предпочитане от 0,5 до 250 mg преди да бъде приложена един до четири пъти на ден.
Въпреки че тези дозировки са примери за средни ситуации, може да има специфични случаи, когато са подходящи по-високи или по-ниски дози; такива дози също принадлежат към изобретението. Съгласно обичайната практика, подходящата доза за всеки пациент се определя от лекаря съгласно начина на приложение, възрастта, теглото и отговора на посочения пациент.
Съгласно един от неговите аспекти настоящото изобретение се отнася до използването на съединенията с формула (I) или на една от неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и/или хидрати за приготвяне на лекарствени средства, предназначени за лечение на всяка патология, в която участвуват било неврокинин А и/или NK2 рецептори или неврокинин В и/или NK3 или и на двата неврокинин А и неврокинин В и/или NK3 рецепторите.
Съгласно друг от неговите аспекти, настоящото изобретение се отнася до използването на съединенията с формула (I) или една от неговите фармацевтично приемливи соли, солвати
03-420-02-ПБ
• · • · · · · · • · · • · · и/или хидрати за приготвяне на лекарствени средства предназначени за лечение на патологии на дихателната, стомашночревната, пикочната, имунната и сърдечносъдовата системи и централната нервна система както и болка, мигрена, възпаление, гадене и повръщане и кожни болести.
Например и по неограничаващ начин, съединенията с формула (I) са полезни:
- като аналгетици, в частност при лечението на травматична болка, както и следоперативна болка; невралгия на брахиалния плексус; хронична болка като артритна болка причинена от остеоартрит, ревматоиден артрит или псориатричен артрит; невропатична болка като пост-херпетична невралгия, тригеминална невралгия, сегментална или интеркостална невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферна невропатия, диабетна невропатия, невропатии причинени чрез хемотерапия, невропатити свързани със спин, окципитална невралгия, геникулна невралгия или глософарингеална невралгия; илюзорна болка на ампутирани; различни форми на главоболие като хронична или остра мигрена, темпоромандибуларна болка, максиларна синусна болка, фациална невралгия или одонтология; болка изпитвана от страдащи от рак; болка от висцерален произход; стомашночревна болка; болка причинена от компресия на нерв, болка причинена от интензивна спортна активност; дисменореа; менструална болка; болка причинена от менингит или арахноидит; мускулноскелетна болка; болка в долната част на гърба причинена от спинална стеноза, дискова херния или ишиалгия; болка изпитвана от страдащи от ангина; болка причинена от анкилозиращ спондилит; болка свързана с подагра; болка свързана с изгаряния, цикатризация или пруригинозен дерматит; таламична болка;
03-420-02-ПБ
• · · · · · · • “ · Ζ,Ο · ““ · ···· · • · · · · ···· • ·· ·· ··· ··· · · · ·
- като противовъзпалителни средства, в частност за лечение на астма, инфлуенца, хроничен бронхит, (в частност хроничен обструктивен бронхит и COPD (хронична обструктивна белодробна болест), кашлица, алергии, бронхоспазъм и ревматоиден артрит; възпалителни болести на стомапгночревната система например болестта на Crohn, улцерозен колит, панкреатит, гастрит, чревно възпаление, разстройства причинени от нестероидни противовъзпалителни средства, възпалителни и секреторни ефекти причинени от бактериално инфекции, например причинени от Clostridium difficile; инфекциозни кожни болести например херпес и екзема; инфекциозни болести на пикочния мехур като цистит и незадържане на урината; очни възпаления като конюнктивит и витреоретинопатия; зъбни възпаления като гингивит и периодонтит;
- за лечение на алергични заболявания, в частност на кожата, като уртикария, контактен дерматит, атопичен дерматит и дихателни заболявания като ринит;
-за лечение на болести на централната нервна система, в частност психози като шизофрения, мания и деменция; когнитивни разстройства като болестта на Alzheimer, тревожност, деменция свързана със спин; диабетни нефропатии; депресия; болест на Parkinson; зависимост от лекарства; зависимост от наркотични вещества; разстройства на съзнанието; разстройства на съня; разтройства на циркадния ритъм; разстройства на настроението и епилепсия; синдром на Down; хорея на Huntington; соматични разстройства свързани със стрес; невродегенеративни разстройства като болест на Pick или болест на Creutzenfeldt-Jacob; разстройства свързани с паника, фобия или стрес;
03-420-02-ПБ • · ол · · · ♦· • * · ~ · · · · ·· ··· · ····· ··· ·· ··· ··· ····
- за лечение на модификация на проницаемостта на кръвно-мозъчната бариера през време на възпалителни и автоимунни процеси на централната нервна система, например през време на свързани със спин инфекции;
- като мускулни релаксанти и антиспазмодични средства;
- за лечение на остро или забавено и рецидивиращо гадене и повръщане, например гадене и повръщане причинени от лекарства като тези използвани в хемотерапията в случай на рак; от лъчева терапия през време на облъчване на гръдния кош или стомаха при лечение на рак или карциноидоза; от поглъщане на отрови; от токсини причинени от метаболитни или инфекциозни разстройства като гастрит или получени през време на бактериална или вирусна стомашночревна инфекция; през време на бременността; през време на вестибуларни разстройства като морска болест, световъртеж или болест на Meniere; за следоперативни заболявания; гадене и повръщане предизвикани от диализа или от простагландини; при стомашночревни обструкции; при намалена стомашно-чревна подвижност; при висцерална болка причинена от инфаркт на миокарда или перитонит; при мигрена; при болести от височина; от приемане на опиатни аналгетици като морфин; при гастроезофагеален рефлукс; при киселинно храносмилане или прекалена консумация на храна или питиета, при стомашна киселинност, регургитация и парене в гърдите например епизодично или нощно парене в гърдите причинено от храна и диспепсия;
-за лечение на болести на стомашночревната система като синдром на раздразнемц черва, стомашна язва и язва на дванадесетопръстника, езюфагеална язва, диария, хиперсекреции,
03-420-02-ПБ
SO.-’ лимфоми, гастрит, гастроезофагеален рефлукс, незадържане на изпражненията и болест на Hirschsprung;
-за лечение на кожни болести като като псориазис, пруритус и изгаряне, в частност слънчево изгаряне;
-за лечение на болести на сърдечносъдовата система като хипертензия, съдовите аспекти на мигрена, едема, тромбоза, ангина пекторис, съдови спазми, болести на кръвообръщението причинени от вазодилатация, болест на Raynaud, фиброза, колагенна болест и атеросклероза, преклампсия;
за лечение на дребноклетъчен и едроклетъчен рак на
белия дроб, рак на гърдата, мозъчни тумори; аденокарцинома на урогениталната сфера; при добавъчно лечение за предотвратяване на метастази;
-демиелинизиращи болести като мултиплена склероза или амиотрофна латерална склероза;
-за лечение на болести на имунната система свързани със потискане или стимулиране на функциите на имунните клетки, например ревматоиден артрит, псориазис, болест на Crohn, диабет, лупус и реакции на отхвърляне след трансплантации;
-за лечение на микционни смущения, в частност при полакиурия, стресово незадържане на урината, настойчиво незадържане, следродово незадържане;
-за лечение на хистиоцитна ретикулоза,
-като анорексигенни средства;
-за лечение на емфизема; болест на Reiter; хемороиди;
- за лечение на очни смущения като глаукома, повишено очно налягане, миозис и повишено сълзоотделяне;
03-420-02-ПБ •A ····
-за лечение или предотвратяване на удар, епилепсия, черепна травма, травма на гръбначния стълб, мозъчни исхемични увреждания причинени от съдови пристъпи или оклузия;
-за лечение на разстройства на честотата и ритъма на сърцето, в частност тези причинени от болка или стрес;
-за лечение на чувствителна кожа и за предотвратяване или преодоляване на дразнене на кожата или мукозните мембрани, пърхот, еритема и пруритус;
-за лечение на неврологични кожни болести като лишей, пруриго, пруригинозна токсидермия и тежък пруритус от неврогенен произход;
-за лечение на язви и на всички болести причинени от Heliobacter pylori или уреаза-позитивни бактерия;
-за лечение на болести причинени от ангиогенеза или при които ангиогенезата е симптом;
-за лечение на очна или палпебрална алгия и/или очна или палпебрална дизестезия.
Настоящото изобретение включва също метод за лечение на посочените оплаквания в дози посочени по-горе.
Фармацевтичните състави съгласно настоящото изобретение могат също да съдържат други активни вещества, които са полезни за лечение на болести или разстройства посочени по-горе, например бронходилататори, противокашлечни средства, антихистамини, противовъзпалителни средства, антиеметични средства и хемотерапевтични средства.
Следващите Получавания и Примери илюстрират изобретението без обаче да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
03-420-02-ПБ
В получаванията и в примерите се използват следните съкращения:
DMF: диметилформамид
DMSO: диметилсулфоксид
DCM: дихлорометан
THF: тетрахидрофуран солнокисел етер: наситен разтвор на солна киселина в етер
ВОР: бензотриазол-1 -илокситрис(диметиламино)фосфониев хексафлуорофосфат
т.т.: температура на топене
RT: стайна температура
т.к.: температура на кипене силикагел Η: 60Н силикагел продаван от Merck (Darmstadt).
Спектрите на протонния ядрен магнитен резонанс (JH NMR) са регистрирани при 200 MHz в DMSO-06, като се използва пикът на DMSO-06 като свидетел. Химическите отмествания £ са посочени в милионни части (ppm). Наблюдаваните сигнали са изразени както следва:
s: синглет; se: широк синглет; t: триплет; qd: квартет; т: неразделен комплекс; mt: мултиплет.
NMR спектрите потвърждават структурите на съединенията.
Получавания:
Получаване 1.1
2-(2,3-Дихлорофенил)оцетна киселина
03-420-02-ПБ
(VI): В=-СН2-;
А) Метилов естер на 2,3-дихлоробензоена киселина ml концентрирана сярна киселина се прибавят към разтвор на 25,08 g 2,3-дихлоробензоена киселина в 125 ml МеОН и след това сместа се нагрява една нощ под обратен хладник.
Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода, средата се алкализира чрез прибавяне на 10 % разтвор на NaHCO3 и се екстрахира с етер, органичната фаза се промива два пъти с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 25,68 g от очаквания продукт.
B) 2,3-Дихлоробензил алкохол
Суспензия от 10,56 g литиево-алуминиев хидрид в 125 ml THF се охлажда до 0°С, на капки се прибавя разтвор на 25,68 g от съединението получено в предходния етап в 100 ml THF, температурата се оставя да се повиши до RT и сместа се разбърква в продължение на 2 h при RT. Реакционната смес се разрежда чрез прибавяне на 250 ml THF и се хидролизира чрез прибавяне на 11 ml вода, 11 ml 4N NaOH и 33 ml вода. Оставя се да стои една нощ при RT, неорганичните соли се отфилтрират и филтратът се концентрира под вакуум. Получават се 21,54 g от очаквания продукт след сушене под вакуум при 30°С.
C) 2,3-Дихлоробензил метансулфонат
Разтвор от 21,54 g от съединението получено в предходния етап и 18,6 ml триетиламин в 150 ml DCM се охлажда в ледена баня, на капки се прибавя разтвор на 10,4 ml метансулфонилхлорид в 50 ml DCM, при температура по-малко от
03-420-02-ПБ • · з<
10°С и сместа се разбърква като се оставя температурата да се повиши до RT. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етер и средата се промива два пъти с буферен разтвор рН=2, с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SC>4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 29,5 g от очаквания продукт.
D) 2,3-Дихлорофенилацетонитрил
10,1 g Калиев цианид 97 % се прибавят към разтвор на
29,25 g от съединението получено в предходния етап в 200 ml EtOH и 50 ml вода и сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Тя се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива четири пъти с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се смесва с 200 ml пентан и средата се оставя една нощ да кристализира, с разбъркване. Образуваната утайка се отнучва и се суши под вакуум. Получават се 17,17 g от очаквания продукт.
Е) 2-(2,3-Дихлорофенил)оцетна киселина
Разтвор на 24,23 g КОН в 74 ml вода се прибавя към разтвор на 17,17 g от съединението получено в предходния етап в 188 ml EtOH и след това сместа се нагрява една нощ под обратен хладник. Тя се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с 100 ml вода, водната фаза се промива три пъти с етер, водната фаза се подкислява до рН=1 чрез прибавяне на разтвор от концентрирана НС1 и се оставя да кристализира, с разбъркване, чрез охлаждане на ледена баня. Получената утайка се отнучва, промива се с вода и се суши под вакуум при 40°С. Получават се 17,17 g от очаквания продукт.
2. Получаване на съединения с формула (II)
03-420-02-ПБ • · ··
• · · ··· ·· ·
Получаване 2.1
2-[4-Бензоил-2-(2,3-дихлорофенил)морфолин-2ил)ацеталдехид, единствен изомер (II): В= пряка връзка; Z =
А) 2-[2-(3, 4-Дихлорофенил)морфолин-2-ил]етилбензоат, лявовъртящ изомер
Това съединение се получава съгласно метода описан в Получаване 1.1 в WO 00/58292.
B) [2(3,4-дихлорофенил)-2-(2-хидроксиетил)-морфолин4-ил](фенил)метанон, единствен изомер
Разтвор на 4 g от съединението получено в предходния етап и 1,5 ml триетиламин в 100 ml DCM се охлажда до 0°С, на капки се прибавя разтвор от 1,41 g бензоил хлорид в 10 ml DCM и сместа се разбърква в продължение на 30 min. Реакционната смес се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етер, органичната фаза се промива с вода, с буферен разтвор с рН=2, с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Така полученият масловиден остатък се смесва с 70 ml 95 % EtOH, към сместа се прибавят 2,5 ml 30 % разтвор на NaOH и сместа се разбърква в продължение на 1 h при RT. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива три пъти с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 4 g от очаквания продукт.
C) 2-[4-Бензоил-2-(3,4-дихлорофенил)морфолин-2ил]ацеталдехид, единствен изомер
03-420-02-ПБ « w « < · · · · · · · :-:35.-: :.:: ·.
··· · · ♦ · · · ··· ·· «·· I·· ·« ·«
Разтвор на 1,85 g от съединението получено в предходния етап и 2,25 ml DMSO в 25 ml DCM се охлажда до 60°С, под азотна атмосфера, на капки се прибавят 1,38 ml оксалилхлорид и сместа се разбърква при -60°С в продължение на 2 h . След това се прибавят 4,42 ml триетиламин и сместа се разбърква, като се оставя температурата да се върне до RT. Реакционната смес се разрежда чрез прибавяне на DCM, органичната фаза се промива с вода, с 10 % разтвор на Na2CO3, два пъти с вода, с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 1,7 g от очаквания продукт.
Получаване 2.2
2-(4-(2,3-Дихлоробензоил)-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]ацеталдехид, единствен изомер (II): В=директна връзка;
А) (2,3-Дихлорофенил)[2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2хидроксиетил)морфолин-4-ил]метанон, единствен изомер
3,3 g BOP се прибавят към разтвор от 2,5 g от съединението получено в етап А) на получаване 2.1, 1,2 g 2,3дихлоробензоена киселина и 0,75 g триетиламин в 50 ml DCM и сместа се разбърква 30 min при RT. Тя се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с AcOEt, органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се смесва с 30 ml МеОН, прибавят се 3 ml 30 % разтвор на NaOH и сместа се разбърква 30 min лфк RT. Тя се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етер, органичната фаза се
03-420-02-ПБ
промива с вода, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остътъкът се хроматографира на силикагел Н, като се елуира с градиент от смес DCM/MeOH от (100/0,1 об/об) до (100/1 об/об). Получават се 1,55 g от очаквания продукт.
В) 2-(4-(2,3-Дихлоробензоил)-2-(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]ацеталдехид, единствен изомер
Разтвор от 1,5 g от съединението получено в предходния етап и 1,5 g DMSO в 20 ml DCM се охлажда до -60°С, на капки се прибавят 1,25 g оксалилхлорид и сместа се разбарква 1 h при -60°С. След това се прибавят 2 g триетиламин и сместа се разбърква, като се оставя температурата да се повиши до RT. Реакционната смес се екстрахира с DCM, органичната фаза се промива с 1N разтвор на НС1, с вода, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 1,4 g от очаквания продукт.
Получаване 2.3
2-(2-(3,4-Дихлорофенил)-4-[2-(2,6дихлорофенил)ацетил]морфолин-2-ил]ацеталдехид, единствен изомер (II): В = -СН2-;
С1
СГ
A) 2-(2-(3,4-Дихлорофенил)-4-[2-(2,6- дихлорофенил)ацетил]морфолин-2-ил]етилбензоат, единствен изомер
Разтвор от 4 g от съединението получено в етап А на получаване 2.1 в 43 ml DCM се охлажда до 0°С, прибавят се 2,16 g
03-420-02-ПБ • · · ·
2-(2,6-дихлорофенил)оцетна киселина, последвана от разтвор от 3 ml триетиламин в 50 ml DCM и 4,7 g BOP и след това сместа се разбърква, като се оставя температурата да се върне до RT. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива с 2N разтвор на НС1 , с вода, с 10 % разтвор на Na2CO3, с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 6g от очаквания продукт.
В) 2-(2,6- Дихлорофенил)-1-(2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2хидроксиетил)морфолин-4-ил]-1-етанон, единствен изомер
Смес от 6 g от съединението получено в предходния етап в 100 ml МеОН се нагрява под обратен хладник, прибавят се 3,5 ml 30 % разтвор на NaOH и сместа се нагрява 1 h под обратен хладник, при разбъркване. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се смесва с вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се промива два пъти с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел Н, като се елуира с DCM и след това с градиент смес DCM/MeOH от (100/1 об/об) до (100/3 об/об). Получават се 2,42 g от очаквания продукт.
С) 2-(2-(3,4-Дихлорофенил)-4-[2-(2,6дихлорофенил)ацетил]морфолин-2-ил]ацеталдехид, единствен изомер
Смес от 0,6 ml оксалилхлорид в 11 ml DCM се охлажда до -60°С, прибавя се разтвор от 1,2 ml DMSO в 5 ml DCM, последван на капки от разтвор от 2,42 g от съединението получено в предходния етап и 1,6 ml DMSO в 11 ml DCM и сместа се разбърква 30 min при -50°С. След това се прибавят 4,6 ml триетиламин и сместа се разбърква като се оставя температурата
03-420-02-ПБ • · · · · · да се върне до RT. Реакционната смес се екстрахира с DCM, органичната фаза се промива с 2N разтвор на НС1, с вода, с 10 % разтвор на Na2CO3, с вода, с наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 2,24 g от очаквания продукт.
Получаване 2.4
2-(2-(3,4-Дихлорофенил)-4-[2-(2,3дихлорофенил)ацетил]морфолин-2-ил]ацеталдехид, единствен изомер
С1 (II): В= -СН2-;
A) 2-(2-(3,4-Дихлорофенил)-4-[2-(2,3- дихлорофенил)ацетил]морфолин-2-ил]етилбензоат, единствен изомер
Това съединение се получава съгласно метода описан в етап А на получаване 2.3 от 4,9 g от съединението получено в етап А на получаване 2.1 в 52 ml DCM, 2,67 g от съединението получено в получаване 1.1, разтвор от 3,62 ml триетиламин в 36 ml DCM и 5,76 g BOP. Получават се 7,11 g от очаквания продукт.
В) 2-[2,ЗДихлорофенил)-1 -(2-(3,4-дихлорофенил)-2-(2хидроксиетил)морфолин-4-ил]-1-етанон, единствен изомер
Към разтвор от 7,11 g от съединението получено в предходния етап в 100 ml МеОН се прибавят 5 ml 30 % разтвор на NaOH и сместа се разбърква 1 h при RT. Сместа се концентрира под вакуум, остатъкът се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, с наситен разтвор на NaCI, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум.
03-420-02-ПБ • · · ·
Остатъкът се хроматографира на силикагел Н, като се елуира с
DCM и след това със смес DCM/MeOH (100/1 об/об). Получават се
2,21 g от очаквания продукт.
С) 2-(2-(3,4-Дихлорофенил)-4-[2-(2,3дихлорофенил)ацетил]морфолин-2-ил]ацеталдехид, единствен изомер
Това съединение се получава съгласно метода описан в
етап С на получаване 2.3, от 0,5 ml оксалилхлорид в 10 ml DCM, разтвор от 1,02 ml DMSO в 5 ml DCM, разтвор от 2,21 g от съединението получено в предходния етап и 1,43 ml DMSO в 10 ml DCM и 4,2 ml триетиламин. Получават се 2,1 g от очаквания продукт.
3. Получаване на съединения с формула (III)
Получаване 3.1
Ь1,М-Диметил-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид
(III): Rj = -СН3.
А) 1 -Бензил-4-циано-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин
Разтвор от 5,3 g натриев цианид в 20 ml вода се прибавя на капки и при RT към разтвор от 18,6 g 1-бензилпиперидин-4-он и 12,16 g пиперидин хидрохлорид в 25 ml MeOH и 25 ml вода и сместа се разбърква в продължение на 48 h при RT. Образуваната утайка се отнучва, промива се с вода и се суши под вакуум. Получават се 27 g от очаквания продукт.
В) 1 -Бензил-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид
Към 80 ml 95 % сярна киселина се прибавят 28,3 g от съединението получено в предходния етап и сместа се нагрява при 100°С в продължение на 10 min. След охлаждане до RT,
03-420-02-ПБ
4Г:• ·
реакционната смес се излива върху лед, довежда се до pH = 7 чрез прибавяне на 25 % разтвор на NH4OH, екстрахира се cDCM, органичната фаза се промива с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над натриев сулфат и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се смесва с ацетон, разбърква се 2 h при RT и образувалата се утайка се отнучва. Получават се 20,8 g от очаквания продукт.
C) Ν,Ν-Диметил-1 -бензил-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4-карбоксамид и N-метил-!-бензил-4-(пиперидин-1-ил) пиперидин-4-карбоксамид
Разтвор от 9,87 g от съединението получено в предходния етап в 120 ml THF се прибавя на капки и при RT към суспензия от 3,6 g натриев хидрид 60 % в масло в 120 ml THF и сместа се нагрява при 60°С в продължение на 2 h. След охлаждане до RT, на капки се прибавя разтвор от 8,52 g метилйодид в 60 ml DMF и сместа се разбърква 4 h при RT. Реакционната смес се излива върху лед, екстрахира се с етер, органичната фаза се промива с вода, суши се над Na2SC>4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел Н, като се елуира със смес DCM/MeOH/NH4OH (100/1/0,1 об/об/об) и се разделят:
-най-малко полярното съединение: получават се 6 g Ν,Ν-диметил-1 -бензил-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид
-най-много полярното съединение: получават се 2,6 g Ν· метил-1 -бензил-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4-карбоксамид.
D) Н,Н-Диметил-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид
03-420-02-ПБ
Смес от 5,9 g от най-малко полярното съединение получено в предходния етап, 3,4 g амониев формиат и 1,5 g 10 % паладий върху въглен в 60 ml МеОН се разбърква 3 h при RT. Катализаторът се отфилтрира на Celite® и филтратът се концентрира под вакуум. Получават се 1,9 g от очаквания продукт, след сушене под вакуум при 60°С.
Получаване 3.2
Ь1-Метил-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4-карбоксамид формиат
Ф (III), HCOOH: Ri = Н.
Смес от 4 g от най-полярното съединение получено в етап С на получаване 3.1, 2,43 g амониев формиат и 1 g 10 % паладий върху въглен в 50 ml МеОН се разбърква в продължение на 30 min при RT. Катализаторът се филтрира през Celite® и филтратът се концентрира под вакуум. След сушене под вакуум, се получават 2,6 g от очакваното съединение.
Пример 1
Ν,Ν-Диметил-1 -[2-[4-бензоил-2-(3,4ф дихлорофенил)морфолин-2-ил ]етил]-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4-карбоксамид, дихидрохлорид, дясновъртящ изомер (I), 2НС1: Ri=-CH3; В=директна връзка; Z е
Към разтвор от 0,8 g от съединението получено в получаване 2.1 в 15 ml DCM се прибавят 0,6 g от съединението получено в получаване 3.1, последвано от 0,9 g натриев триацетоксиборохидрид и 8 капки оцетна киселина и сместа се
03-420-02-ПБ
• · · · · • · · · · · · · · · · разбърква една нощ при RT. Реакционната смес се алкализира чрез прибавяне на 10% разтвор на Na2CO3, екстрахира се с DCM, органичната фаза се промива три пъти с вода, с наситен разтвор на NaCl, суши се над Na2SO4 и разтворителят се изпарява под вакуум. Остатъкът се хроматографира на силикагел Н, като се елуира с градиент от смес DCM/MeOH от (100/0,5 об/об) до (100/2 об/об). Полученият продукт се смесва с солнокисел етер и разтворителят се изпарява под вакуум. Получават се 0,45 g от очаквания продукт, след кристализация из смес пентан/изо етер.
© a20 D = +14,4° (с=0,25; МеОН).
‘Н NMR (DMSO-d6 + TFA, 350°К; δ (ppm): 1,3-1,8 (m, 6H); 2,0-3,3 (m, 20H); 3,3-4,2 (m, 8H), 7,2-7,7 (m, 8H).
Пример 2
Ь1-Метил-1-[2-[4-бензоил-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1ил)пиперидин-4-карбоксамид, дихидрохлорид, дясновъртящ изомер
(I), 2НС1 Ri~H; В=директна връзка; Z=
Съединението се получава съгласно метода описан в пример 1 от 0,58 g от съединението получено в получаване 2.1, 15 ml DCM, 0,345 g от съединението получено в получаване 3.2, 0,65 g натриев триацетоксиборохидрид и 8 капки оцетна киселина. След кристализация из смес пентан/изо етер, се получават 0,6 g от очаквания продукт.
aD 20 = +13,6° (с= 0,25; МеОН).
Пример 3
03-420-02-ПБ
Ν,Ν-Диметил-! - [2-(4-(2,3-дихлоробензоил)-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид дихидрохлорид, лявовъртящ изомер (I), 2НС1; Rj= -СНз; В= директна връзка; Z е -
Това съединение се получава съгласно метода описан в пример 1 от 0,75 g от съединението получено в получаване 2.2, 20 ml DCM, 0,43 g от съединението получено в получаване 3.1, 0,7 g натриев триацетоксиборохидрид и 8 капки оцетна киселина. След кристализация из DCM/етер, се получават 0,8 g от очаквания продукт.
aD 20 = -5,4° (с=0,5; МеОН).
Пример 4
Ν,Ν-Диметил-1 -[2-[4-(2,6-дихлорофенил)-ацетил]-2(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1ил)пиперидин-4-карбоксамид, дихидрохлорид, дясновъртящ изомер
(I), 2НС1; R, = -СН3; В= -СН2-; Z =
Това съединение се получава съгласно метода описан в пример 1 от 0,45 g от съединението получено в получаване 2.3, 50 ml DCM, 0,28 g от съединението получено в получаване 3.1, 0,424 g натриев триацетоксиборохидрид и 3 капки оцетна киселина. Получават се 0,419 g от очаквания продукт.
03-420-02-ПБ
Пример 5
К^-Диметил-1-[2-[4-[2-(2,3-дихлорофенил)-ацетил]-2(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1ил)пиперидин-4-карбоксамид дихидрохлорид, дясновъртящ изомер, дихидрат
(I), 2НС1: Ri= -СН3; В=-СН2- ; Z =
Това съединение се получава съгласно метода описан в пример 1 от 0,5 g от съединението получено в получаване 2.4, 7 ml DCM, 0,312 g от съединението получено в получаване 3.1, 0,47 g натриев триацетоксиборохидрид и 3 капки оцетна киселина. След кристализация из етер се получават 0,446 g от очаквания продукт.
aD 20 = +8,8° (с=0,25; МеОН).
Пример 6
М-Метил-1-[2-[4-[2-(2,3-дихлорофенил)-ацетил]-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1-ил) пиперидини-4-карбоксамид, дихидрохлорид, дясновъртящ изомер, дихидрат
(I), 2НС1: Ri=H; В=-СН2-; Ze ==
Това съединение се получава съгласно метода описан в пример 1, от 0,6 g от съединението получено в получаване 2.4, 60 ml DCM, 0,3 g от съединението получено в 3.2., 0,56 g натриев триацетоксиборохидрид и 3 капки оцетна киселина. След кристализация из етер, се получават 0,556 g от очаквания продукт.
03-420-02-ПБ
. , · ··
- 46·:- : :
aD 20 = +8° (c=0,25; MeOH).
• · · · · · • · · ··· ·· ··
03-420-02-ПБ

Claims (13)

1. Съединение с формула (I):
(I) в която:
-Ri означава водороден атом или метилов радикал;
-В означава пряка връзка или -СНг- група;
-Z означава фенил, 2,3-дихлорофенил или 2,6дихлорофенил;
и техните соли с неорганични или органични киселини, техни солвати и/или техни хидрати.
2. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, във форма на оптически чисти изомери.
3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, избрано от: -Ν,Ν-Диметил-1-[2-[4-бензоил-2-(3,4-дихлорофенил)- морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 -ил)пиперидин-4карбоксамид, дясновъртящ изомер;
-К-метил-1-[2-[4-бензоил-2-(3,4-дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-4карбоксамид, дясновъртящ изомер;
^^-диметил-1-[2-[4-(2,3-дихлоробензоил)-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, лявовъртящ изомер;
03-420-02-ПБ ·· • · ····
-Ν,Ν-диметил-!-(2-(4-(2,6-дихлорофенил)ацетил]-2-(3,4дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, дясновъртящ изомер;
-Ν,Ν-диметил-1-(2-(4-(2-(2,3-дихлорофенил)ацетил]-2(3,4-дихлорофенил)молфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, дясновъртящ изомер;
N-метил-1 -(2-(4-(2-(2,3-дихлорофенил)ацетил]-2-(3,4- дихлорофенил)морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1 ил)пиперидин-4-карбоксамид, дясновъртящ изомер;
и техните соли с неорганични или органични киселини, техните солвати и/или техните хидрати.
4. Съединение съгласно някоя от претенциите 1 до 3, което е:
-Ν,Ν-диметил-1-(2-[4-бензоил-2-(3,4-дихлорофенил) морфолин-2-ил]етил]-4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-4карбоксамид, дясновъртящ изомер;
и неговите соли с неорганични или органични киселини, неговите солвати и/или хидрати.
5. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, на техните соли, техните солвати и/или хидрати, характеризиращ се с това, че:
съединение с формула (II):
С1
C-B-Z (П)
О
03-420-02-ПБ в която В и Z са както е дефинирано за съединение с формула (I) съгласно претенция 1, се поставя във взаимодействие със съединение с формула (III):
в която Ri е както е дефинирано за съединение с формула (I) съгласно претенция 1, в присъствието на киселина, в разтворител, и след това образуваната междинна иминна сол се редуцира посредством редуциращо средство.
6. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, на техните соли, техните солвати и/или техните хидрати, характеризиращ се с това, че:
съединение с формула (IV):
в която В и Z са както е дефинирано за съединение с формула (I) в претенция 1 и Y означава метилна, фенилна, толилна или трифлуорометилна група, взаимодейства със съединение с формула (III):
03-420-02-ПБ • · 9 9
9 9 9
999 99 в която Ri е както е дефинирано за съединение с формула (I) в претенция 1.
7. Метод за получаване на съединения с формула (I) съгласно претенция 1, на техните соли, техните солвати и/или техните хидрати, характеризиращ се с това, че:
съединение с формула(V):
(V) в която Ri е както е дефинирано за съединение с формула (I) съгласно претенция 1, взаимодейства с функционално производно на киселина с формула (VI):
HOOC-B-Z (VI) в която В и Z са както е дефинирано за съединение с формула (I) съгласно претенция 1.
8. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа като активи^ съставка съединение съгл^рно някоя от претенциите 1 до 4 цди една от неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и/или хидрати.
03-420-02-ПБ
- 51·:-: : ·: ·: ; ;
: : : · : :·::.· ·♦· ·< ··· ♦ ·· ·· фф*
9. Фармацевтични състави съгласно претенция 8, характеризиращи се с това, че съдържат от 0,1 до 1000 mg от активната съставка в единично дозирана форма, в която активната съставка е смесена с най-малко един фармацевтичен ексципиент.
10. Използване на съединение съгласно някоя от претенциите 1 до 4 или на една от неговите фармацевтично приемливи соли, солвати и/или хидрати за приготвяне на лекарствени средства предназначени за лечение на всяка патология, в която участвуват или неврокининА и/или NK2 рецептори или неврокинин В и/или NK3 рецептори или и двата неврокинин А и неврокинин В и/или NK2 и NK3 рецептори.
11. Използване съгласно претенция 10, за приготвяне на лекарствени средства предназначени за лечение на патологии на дихателната, стомашночревната, пикочната, имунната и сърдечносъдовата система и на централната нервна система както и на болка, мигрена, възпаление, гадене и повръщане и кожни болести.
12. Използване съгласно претенция 11, за приготвяне на лекарствени средства предназначени за лечение на хроничен обструктивен бронхит, астма, незадържане на урината, синдром на раздразнени черва, болест на Crohn, улцерозен колит, депресия, тревожност, епилепсия, шизофрения.
13. Лекарствено средство характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно някоя от претенциите 1 до 4 или една от неговите фармацевтично приемливи сол, солвати и/или хидрати.
BG108341A 2001-05-21 2003-11-10 Нови пиперидинкарбоксамидни производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат BG108341A (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0106691A FR2824828B1 (fr) 2001-05-21 2001-05-21 Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG108341A true BG108341A (bg) 2004-12-30

Family

ID=8863515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108341A BG108341A (bg) 2001-05-21 2003-11-10 Нови пиперидинкарбоксамидни производни, метод за тяхното получаване и фармацевтични състави, които ги съдържат

Country Status (36)

Country Link
US (2) US20040180890A1 (bg)
EP (1) EP1395582B1 (bg)
JP (1) JP2004529968A (bg)
KR (1) KR20030097886A (bg)
CN (1) CN1249059C (bg)
AR (1) AR035247A1 (bg)
AT (1) ATE294798T1 (bg)
AU (1) AU2002313065B2 (bg)
BG (1) BG108341A (bg)
BR (1) BR0209877A (bg)
CA (1) CA2445631A1 (bg)
CZ (1) CZ20033132A3 (bg)
DE (1) DE60204015T2 (bg)
DK (1) DK1395582T3 (bg)
EA (1) EA006236B1 (bg)
EE (1) EE200300553A (bg)
ES (1) ES2242032T3 (bg)
FR (1) FR2824828B1 (bg)
HK (1) HK1060129A1 (bg)
HR (1) HRP20030923A2 (bg)
HU (1) HUP0401563A2 (bg)
IL (1) IL158660A0 (bg)
IS (1) IS7008A (bg)
MA (1) MA27022A1 (bg)
MX (1) MXPA03010133A (bg)
NO (1) NO20035163D0 (bg)
NZ (1) NZ529206A (bg)
PL (1) PL367341A1 (bg)
PT (1) PT1395582E (bg)
SK (1) SK14192003A3 (bg)
TN (1) TNSN03118A1 (bg)
TW (1) TWI258480B (bg)
UA (1) UA75400C2 (bg)
WO (1) WO2002094821A1 (bg)
YU (1) YU86603A (bg)
ZA (1) ZA200308344B (bg)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60324014D1 (de) * 2002-12-13 2008-11-20 Smithkline Beecham Corp Heterocyclische verbindungen alsccr5-antagonisten
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2007211475A1 (en) * 2006-02-01 2007-08-09 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel dual NK2/NK3-antagonists, pharmaceutical compositions comprising them and processes for their preparations
US20070219214A1 (en) * 2006-02-01 2007-09-20 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Dual NK2/NK3-antagonists, pharmaceutical compositions comprising them, and processes for their preparation
FR2912058A1 (fr) * 2007-02-07 2008-08-08 Sanofi Aventis Sa Utilisation d'un compose antagoniste des recepteurs nk2 de la neurokinine a pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention et le traitement des dysfonctions sexuelles
KR20100136963A (ko) * 2008-01-11 2010-12-29 유나이티드 파라곤 어소시에이츠 인크. 수정란 단리물 및 그의 용도
US20110152233A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Henner Knust Pyrrolidine compounds
TWI475015B (zh) * 2010-03-11 2015-03-01 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Ｎ－醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽
EP3915560A1 (en) 2014-06-25 2021-12-01 Emory University Methods of managing conditioned fear with neurokinin receptor antagonists
JPWO2020101017A1 (ja) * 2018-11-15 2021-09-30 国立大学法人九州大学 Ｉｌ−３１介在性疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5689663A (en) * 1992-06-19 1997-11-18 Microsoft Corporation Remote controller user interface and methods relating thereto
US5780466A (en) * 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2738819B1 (fr) * 1995-09-14 1997-12-05 Sanofi Sa Nouveaux composes antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
HU224225B1 (hu) * 1995-12-01 2005-06-28 Sankyo Co. Ltd. Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬
CA2312770A1 (en) * 1997-12-04 1999-06-10 Takahide Nishi Alicyclic acylated heterocyclic derivatives
WO2000034274A1 (fr) * 1998-12-10 2000-06-15 Sankyo Company, Limited Derives de la cyclohexylpiperidine
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant

Also Published As

Publication number Publication date
ATE294798T1 (de) 2005-05-15
BR0209877A (pt) 2004-06-08
EP1395582A1 (fr) 2004-03-10
PT1395582E (pt) 2005-08-31
EE200300553A (et) 2004-02-16
IL158660A0 (en) 2004-05-12
UA75400C2 (en) 2006-04-17
IS7008A (is) 2003-10-30
DE60204015D1 (de) 2005-06-09
WO2002094821A1 (fr) 2002-11-28
DE60204015T2 (de) 2006-01-12
DK1395582T3 (da) 2005-08-29
ZA200308344B (en) 2004-10-27
AU2002313065B2 (en) 2007-06-28
US20080261976A1 (en) 2008-10-23
MXPA03010133A (es) 2005-03-31
YU86603A (sh) 2006-05-25
CA2445631A1 (fr) 2002-11-28
SK14192003A3 (sk) 2004-06-08
KR20030097886A (ko) 2003-12-31
JP2004529968A (ja) 2004-09-30
NZ529206A (en) 2005-09-30
HRP20030923A2 (en) 2004-02-29
CN1249059C (zh) 2006-04-05
ES2242032T3 (es) 2005-11-01
MA27022A1 (fr) 2004-12-20
NO20035163D0 (no) 2003-11-20
TWI258480B (en) 2006-07-21
CZ20033132A3 (cs) 2004-02-18
EA006236B1 (ru) 2005-10-27
EP1395582B1 (fr) 2005-05-04
AR035247A1 (es) 2004-05-05
HK1060129A1 (en) 2004-07-30
PL367341A1 (en) 2005-02-21
FR2824828B1 (fr) 2005-05-20
FR2824828A1 (fr) 2002-11-22
HUP0401563A2 (hu) 2004-12-28
TNSN03118A1 (fr) 2005-12-23
CN1518549A (zh) 2004-08-04
EA200301087A1 (ru) 2004-04-29
US20040180890A1 (en) 2004-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2143425C1 (ru) Производные пиперидина, их соли, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
US20080261976A1 (en) Novel piperidinecarboxamide derivatives, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
AU756855B2 (en) Novel morpholine derivatives, method for the production thereof and pharmaceutical preparations containing said derivatives
US6642233B1 (en) 1-Phenacyl-3-phenyl-3-(piperidylethyl)piperidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
JP2002527423A (ja) ヒトｎｋ３受容体の選択的アンタゴニストとしてのウレイドピペリジン誘導体
FR2873373A1 (fr) Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique