TWI475015B - Ｎ－醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽 - Google Patents

Ｎ－醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽 Download PDF

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Description

N-醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽
本發明係關於一種N-醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽。本發明之化合物尤其可用作精神分裂症、躁鬱症、躁症、重度憂鬱症、心境障礙、焦慮症、飲食障礙、注意力欠缺過動障礙等精神疾病之治療藥。進而，亦可用作阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨丁頓舞蹈症、癲癇、藥物依賴症、藥物濫用、第二型糖尿病、肥胖症之治療藥。
關於具有影響精神作用之N-醯基環狀胺衍生物，已知有專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3、專利文獻4中所揭示之化合物。然而，該等化合物之化學結構均與本發明之衍生物不同。
精神分裂症係以陽性症狀(例如幻覺、妄想)、陰性症狀(例如情感淡漠、社交退縮)、及認知功能障礙(例如工作記憶、注意力/警覺力、語言記憶、視覺學習/記憶、運動速度、執行功能/問題解決能力、社會認知能力等之障礙)為主要症狀之精神疾病。
已知氟哌啶醇等第一代精神分裂症治療藥雖然對陽性症狀具有較高之治療效果，但對陰性症狀、認知功能障礙缺乏效果，進而該等藥劑頻發椎體外系症狀、高泌乳素血症、過度鎮靜等副作用。另一方面，認為作為當前藥物治療中心之第二代精神分裂症治療藥(例如奧氮平(Olanzapine)、瑞斯酮(Risperidone))除了改善陽性症狀，亦兼具針對陰性症狀之效果，椎體外系副作用之表現風險較低，但第二代精神分裂症治療藥對陰性症狀、認知功能障礙之治療效果並不充分。此外，第二代精神分裂症治療藥亦存在產生體重增加、糖代謝異常等新的副作用之問題[非專利文獻1~2]。
如此，對利用先前精神分裂症治療藥未獲得充分之治療效果的陰性症狀、及認知功能障礙發揮較高之有效性，進而減輕利用先前之精神分裂症治療藥時可見之副作用風險的化合物作為滿足該領域之未滿足之需求的藥劑而備受期待。進而，認知功能改善效果較高之化合物與精神分裂症之認知功能障礙同樣地對類似之伴有認知功能障礙之中樞神經疾病、例如阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨丁頓舞蹈症等之治療亦有效。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]WO96/023787號公報
[專利文獻2]WO99/019325號公報
[專利文獻3]WO2002/085890號公報
[專利文獻4]WO2007/061741號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]S. Leucht et al.著，The Lancet, 2009年，373號，p31-41。
[非專利文獻2]O. Agid et al.著，Expert Opinion on Emerging Drugs, 2008年，13(3)號，p479-495。
本發明之課題在於提供一種新穎化合物，其對精神分裂症之陽性症狀、陰性症狀、及認知功能障礙發揮較高之有效性，減輕先前精神分裂症治療藥中發現之副作用風險，並且對精神分裂症以外之伴有認知功能障礙之中樞神經疾病亦顯示出優異之效果。
本發明者等人為解決上述課題，進行努力研究，結果發現：下述式(1)所表示之化合物或其醫藥上容許之鹽(以下有時視需要簡稱為本發明化合物)具有目標之各種藥理作用，從而完成本發明。
即，本發明如下所示。
項1：一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(1)表示：
[化1]
[式中，Ar1 及Ar2 分別獨立，為可經取代之C6-10 芳基或可經取代之雜芳基；V為氮原子、或CR3 (此處，R3 為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或可經取代之C1-6 烷基)；於V為氮原子之情形時，W1 為單鍵或-C(O)-，於V為CR3 之情形時，W1 為單鍵、氧原子、硫原子、-C(O)-或-NR2 -(此處，R2 為氫原子或可經取代之C1-6 烷基)，V為氮原子之情形時之哌環及V為CR3 之情形時之哌啶環分別獨立，可於可進行取代之位置經選自由羥基、鹵素基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代；W2 為可經取代之C1-3 伸烷基；W3 為單鍵、氧原子、硫原子、-NH-、可經取代之亞甲基、可經取代之伸乙基、或-CR4 =CR5 -(此處，R4 及R5 分別獨立，為氫原子、鹵素原子或可經取代之C1-6 烷基)；環Q為下述式(a)所表示之基，[化2]
此處，n為0或1；m為0、1或2；k為1、2或3；Z為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、-S(O)-、-S(O)2 -或-NR21 -(此處，R21 為氫原子或可經取代之C1-6 烷基)；R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、羧基、可經取代之胺基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-7 環烷氧基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、可經取代之C1-6 烷基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷基羰基胺基、可經取代之C6-10 芳基羰基胺基、可經取代之飽和雜環羰基胺基、可經取代之雜芳基羰基胺基、可經取代之C1-6 烷基羰氧基、可經取代之胺基羰氧基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基胺基、可經取代之飽和雜環氧基羰基胺基、可經取代之胺基羰基胺基、或可經取代之胺基磺醯胺基、可經取代之C1-6 烷基磺醯胺基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯胺基、可經取代之C6-10 芳基磺醯胺基、可經取代之飽和雜環磺醯胺基、或可經取代之雜芳基磺醯胺基，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環(該C3-7 環烷基環及飽和雜環可經選自由羥基、鹵素基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基、雜芳基或4員~7員飽和雜環基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)]。
項2：如項1或30之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中W2 為伸乙基；n為0。
項3：如項1、2或30之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(2)表示：[化3]
[式中，Ar1 及Ar2 分別獨立，為可經取代之C6-10 芳基或可經取代之雜芳基；W1 為單鍵或-C(O)-；W3 為單鍵、可經取代之亞甲基、可經取代之伸乙基、或-CR4 =CR5 -(此處，R4 及R5 分別獨立，為氫原子、鹵素原子或可經取代之C1-6 烷基)；R3 為氫原子、羥基、鹵素原子或氰基；環Q為下述式(a-1)所表示之基，[化4]
此處，m為0、1或2；k為1、2或3；Z為單鍵、亞甲基、氧原子、或-NR21 -(此處，R21 為氫原子或可經取代之C1-6 烷基)；R1a 、R1b 及R1c 之含義與項1相同]。
項4：如項1至3及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar1 為下述式(b-1)~(b-17)所表示之基中之任一者，[化5]
此處，式(b-1)~(b-17)所表示之基之碳原子可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代。項5：如項1至4及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar2 為下述式(c-1)~(c-19)所表示之基中之任一者，[化6]
此處，式(c-1)~(c-19)所表示之基之碳原子可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：羥基、鹵素原子、氰基、羧基、可經取代之胺基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C1-6 烷硫基、可經取代之C3-7 環烷氧基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C1-6 烷基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷基羰基胺基、可經取代之C6-10 芳基羰基胺基、可經取代之雜芳基羰基胺基、可經取代之飽和雜環羰基胺基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基胺基、可經取代之飽和雜環氧基羰基胺基、可經取代之胺基羰基胺基、可經取代之胺基磺醯胺基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基；式(c-1)~(c-19)所表示之基之NH可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基。項6：如項5之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中式(c-1)~(c-19)所表示之基之碳原子可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C1-6 烷硫基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基；式(c-1)~(c-19)所表示之基之NH可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基。項7：如項1至6及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1a 、R1b 、及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-7 環烷氧基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、可經取代之C1-6 烷基羰氧基、或可經取代之胺基羰氧基，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環(該C3-7 環烷基環及飽和雜環可經選自由羥基、鹵素基及氰基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
項8：如項1至7及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環Q為下述式(a-2)~(a-7)所表示之環中之任一者，[化7]
(此處，R1a 、R1b 及R1c 之含義與項7相同)。項9：如項1至8及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar1 為下述式(b-1)~(b-4)所表示之基中之任一者，[化8]
此處，該式所表示之基之碳原子可經選自鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代。
項10：如項1至9及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar2 為下述式(c-1)~(c-3)所表示之基中之任一者，[化9]
此處，該式所表示之基之碳原子及NH可分別經與項6之取代基相同之基取代。項11：如項1至10及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環Q為項8之式(a-3)所表示之基。項12：如項1至11及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中W3 為單鍵，V為CH。項13：如項1至12及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(3)表示：[化10]
[Ar1 為下述式(b-1')、式(b-2')、式(b-3')或式(b-4')所表示之基中之任一者，[化11]
(此處，R17 為氫原子或鹵素原子)；W1 為單鍵或-C(O)-；R1a 、R1b 及R1c 之含義與項7相同；R11 之含義與項6之式(c-1)所表示之基之NH之取代基定義相同，R12 、R13 、R14 、R15 及R16 之含義與項6之式(c-1)所表示之基之碳原子之取代基定義相同]。項14：如項1至12及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(4)表示：[化12]
[Ar1 為項13之式(b-1')、式(b-2')、式(b-3')或式(b-4')所表示之基；W1 為單鍵或-C(O)-；R1a 、R1b 及R1c 之含義與項7相同；R11 之含義與項6之式(c-3)所表示之基之NH之取代基定義相同，R12 、R13 之含義與項6之式(c-3)所表示之基之碳原子之取代基定義相同]。項15：如項1至12及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(5)表示：
[化13]
[Ar1 為項13之式(b-1')、式(b-2')、式(b-3')或式(b-4')所表示之基；W1 為單鍵或-C(O)-；R1a 、R1b 及R1c 之含義與項7相同；R11 之含義與項6之式(c-2)所表示之基之NH之取代基定義相同，R12 、R13 、R14 、及R16 之含義與項6之式(c-2)所表示之基之碳原子之取代基定義相同]。項16：如項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中W2 為亞甲基；n為1。
項17：如項1或16之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(6)表示：[化14]
[Ar1 為項9之式(b-1)、式(b-2)、式(b-3)或式(b-4)所表示之基，此處，該式所表示之基之碳原子可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代；Ar2 為項10之式(c-1)、式(c-2)或式(c-3)所表示之基，此處，該式所表示之基之碳原子及NH可分別經與項6之取代基相同之基取代；W1 為單鍵或-C(O)-；m、k、Z、R1a 、R1b 及R1c 之含義與項1相同]。
項18：如項1、16或17之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(7)表示：[化15]
[Ar1 為項9之式(b-1)、式(b-2)、式(b-3)或式(b-4)所表示之基，此處，該式所表示之基之碳原子可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代；Ar2 為項10之式(c-1)、式(c-2)或式(c-3)所表示之基，此處，該式所表示之基之碳原子及NH可分別經與項6之取代基相同之基取代；R1a 、R1b 及R1c 之含義與項7相同]。
項19：如項16、17或18之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar1 為項9之式(b-4)所表示之基，此處，該式所表示之基之碳原子可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代；Ar2 為項10之式(c-1)所表示之基，此處，該式所表示之基之碳原子及NH可分別經與項6之取代基相同之基取代；W1 為單鍵。
項20：如項13之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、或飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環；R11 為選自由如下基所組成之群中之基：氫原子、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C3-7 環烷基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及C6-10 芳基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)；R12 、R13 、R14 、R15 及R16 分別相同或不同，為選自由如下基所組成之群中之基：氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷硫基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
項21：如項14之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、或飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環；R11 為選自由如下基所組成之群中之基：氫原子、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C3-7 環烷基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及C6-10 芳基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)；R12 及R13 分別相同或不同，為選自由如下基所組成之群中的基：氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷硫基(該基可選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
項22：如項15之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、或飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環；R11 為選自由如下基所組成之群中的基：氫原子、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C3-7 環烷基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及C6-10 芳基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)；R12 、R13 、R14 、及R16 分別相同或不同，為選自由如下基所組成之群中之基：氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷硫基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
項23：如項16、17或18之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、或飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環；Ar2 為項10之式(c-1)、式(c-2)或式(c-3)所表示之基，[此處，該式所表示之基之碳原子可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷硫基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)；該式所表示之基之NH可經選自由如下基所組成之群中之基取代：C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C3-7 環烷基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及C6-10 芳基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)]。
項24：如項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar1 及Ar2 分別獨立，為C6-10 芳基或雜芳基(此處，C6-10 芳基及雜芳基可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上的基取代：羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C6-10 芳基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷硫基、經1個以上之羥基取代之C1-6 烷基、雜芳基、經1個以上之氰基取代之C1-6 烷基、4員~7員環狀胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基、C6-10 芳基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基羰基胺基及C1-6 烷基胺基羰基胺基)；V為氮原子或CH；W1 為單鍵或-C(O)-；W2 為C1-3 伸烷基；W3 為單鍵、或-CR4 =CR5 -(此處，R4 及R5 分別獨立，為氫原子、或鹵素原子)；n為0或1；m為0、1或2；k為1、2或3；Z為單鍵、亞甲基、或氧原子；R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、C1-3 烷基、C1-3 烷氧基、C1-3 烷氧基C1-3 烷氧基、單或二C1-3 烷基胺基羰氧基、C1-3 烷氧基羰基胺基、單或二C1-3 烷基胺基羰基胺基、或C1-3 烷基磺醯胺基。項25：如項24之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環Q為項8之式(a-2)~(a-7)所表示之基。
項26：如項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係選自以下群之中：(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-異丙基-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3，6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲硫基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮及(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮。
項27：一種精神分裂症治療藥，其含有如項1至26及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽。
項28：一種精神分裂症治療方法，其包括將如項1至26及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽之治療上之有效劑量投予至所需哺乳動物。
項29：如項1至26及項30中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽的用途，其係用以製造精神分裂症治療藥。
項30：如項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中W2 為可經取代之伸乙基；n為0。
本發明化合物及其醫藥上容許之鹽對多巴胺受體/血清素受體/腎上腺素受體顯示出親和性。藉此，期待本發明化合物及其醫藥上容許之鹽對精神分裂症之陽性症狀、陰性症狀、認知功能障礙等顯示出改善效果，且椎體外系副作用較小。
以下進而詳細說明本發明。
再者，於本說明書中，「可經取代之」或「經取代之」定義的基中之取代基的數量只要能夠取代，則無特別限制，為1個或複數個。又，除去特別指示之情形，各個基之說明亦相當於其基為其他基之一部分或取代基之情形。
於本說明書中，作為「鹵素原子」，例如可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子等。較佳為氟原子、或氯原子。作為「C1-6 烷基」，例如可列舉碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基等。較佳可列舉碳數1~4之直鏈狀或支鏈狀之烷基。具體可列舉：甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1,1-二甲基乙基。作為「C1-3 伸烷基」，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、伸丙基等。較佳可列舉：亞甲基、伸乙基。更佳可列舉伸乙基。作為「C3-7 環烷基」，例如可列舉3員~7員環烷基等。較佳可列舉碳數3~6之環烷基。具體例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
作為「C6-10 芳基」，例如可列舉碳數6~10之芳基等，具體可列舉：苯基、1-萘基或2-萘基等。上述「C6-10 芳基」中亦包含「C6 芳基」與含有1個以上(例如1~4個)相同或不同之選自5員或6員氮原子、硫原子或者氧原子中之雜原子的環、或5員~6員環烷基環(環戊烷、或環己烷)縮環而成之基。作為該基之具體例，例如可列舉下述式所表示之基等。
[化16]
上述式中橫切環之結合鍵意指「基」在該環之可進行取代之位置上鍵結。具體而言可經該環上之碳原子或氮原子取代。較佳可列舉：苯基、萘基、式(10)、(11)、(12)、(13)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(22)、(23)、(31)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(47)、(48)及(49)。作為Ar1 中之「C6-10 芳基」，可列舉：苯基、萘基、式(10)、(11)、(12)、(13)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(22)、(23)、(31)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(47)、(48)及(49)。較佳可列舉：苯基、萘基、式(10)、(11)、(22)、(36)、(37)及(38)。作為Ar2 中之「C6-10 芳基」，可列舉：苯基、萘基、式(10)、(11)、(12)、(13)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、(22)、(23)、(31)、(36)、(37)、(38)、(39)、(40)、(41)、(42)、(43)、(44)、(45)、(47)、(48)及(49)。較佳可列舉：苯基、萘基及式(31)。
作為「雜芳基」，例如可列舉：5員~10員單環式或多環式基等，該基含有1個以上(例如1~4個)同種或不同之選自氮原子、硫原子或氧原子中之雜原子。作為「雜芳基」之具體例，例如可列舉下述式所表示之基。
[化17]
上述式中橫切環之結合鍵意指「基」在該環之可進行取代之位置上鍵結。例如下述式之雜芳基之情形時，意指2-糠基、或3-糠基。[化18]
進而，於「雜芳基」為多環式基之情形時，例如以下述式表示之情形時，除2-苯并糠基、或3-苯并糠基之外，亦可為4-、5-、6-或7-苯并糠基。[化19]
較佳可列舉：式(50)、(51)、(52)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(89)、(90)、(91)、(92)、(93)、(95)、(97)、(98)、(100)、(102)、(103)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)及(117)。
作為Ar1 中之「雜芳基」，可列舉：式(66)、(67)、(70)、(71)、(72)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(83)、(84)、(85)、(87)、(88)、(89)、(91)、(92)、(93)、(95)、(97)、(98)、(100)、(102)、(103)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)及(117)。較佳可列舉：式(66)、(70)、(72)、(87)、(88)、(89)及(109)。更佳可列舉：式(72)、(87)、(88)、(89)。作為Ar2 中之「雜芳基」，可列舉：式(50)、(52)、(53)、(54)、(55)、(56)、(57)、(58)、(64)、(65)、(66)、(67)、(68)、(69)、(70)、(71)、(72)、(74)、(75)、(76)、(77)、(78)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(84)、(85)、(86)、(87)、(88)、(89)、(90)、(91)、(92)、(93)、(95)、(97)、(98)、(100)、(102)、(103)、(105)、(106)、(108)、(109)、(110)、(111)、(112)、(113)、(114)、(115)、(116)及(117)。較佳可列舉：式(50)、(57)、(58)、(70)、(72)、(75)、(77)、(79)、(80)、(81)、(82)、(83)、(88)、(89)、(90)、(108)及(109)。
更佳可列舉：式(58)、(72)及(75)。作為「飽和雜環基」，例如可列舉含有選自0~2個氮原子、0~1個氧原子及0~1個硫原子中之1~4個雜原子的4~7員飽和雜環基等。該基中構成環之碳原子成為「基」之結合鍵。具體例如可列舉：氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、氧雜吡咯啶基、氧雜哌啶基、氧雜哌基、氧雜啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、啉基、硫代啉基、二氧雜咪唑啶基、四氫三唑并吖丁啶基、氧雜二氫吖啶基、四氫環五苯并哌喃基、氧雜苯并唑、二氫茚基、氮雜環庚烷基或氧雜氮雜環庚烷基等。較佳可列舉：氮雜環丁基、氧雜環丁基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、吡咯啶基、氧雜吡咯啶基、氧雜哌啶基、氧雜哌基、氧雜啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌基、啉基、硫代啉基等。作為R1a 、R1b 及R1c 中較佳之「飽和雜環基」，可列舉：氧雜環丁基、四氫吡喃基、四氫呋喃基。作為R1a 及R1b 連結之情形時較佳之「飽和雜環基」，可列舉：四氫吡喃基、四氫呋喃基。
「C3-7 環烷基C1-4 烷基」意指上述「C3-7 環烷基」取代成「C1-4 烷基」之基。較佳可列舉C3-6 環烷基C1-4 烷基。作為具體例，例如可列舉：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環己基乙基、環己基丙基或環己基丁基等。
「C7-14 芳烷基」意指「C6-10 芳基」取代成「C1-4 烷基」之基。較佳可列舉C7-10 芳烷基。作為具體例，例如可列舉：苄基、苯乙基、苯基丙基或萘基甲基等。「雜芳基C1-4 烷基」意指「雜芳基」取代成「C1-4 烷基」之基。較佳為5員或6員單環式雜芳基C1-4 烷基。作為具體例，例如可列舉：吡啶基甲基、吡啶基乙基、咪唑基乙基、吡咯基丙基等。
作為「飽和雜環C1-4 烷基」，意指「飽和雜環基」取代成「C1-4 烷基」之基。較佳為4員~7員飽和雜環C1-4 烷基。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁基甲基、吡咯啶基乙基、四氫呋喃基丙基、啉基丁基、四氫吡喃基甲基等。作為「C1-6 烷氧基」，例如可列舉碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基。較佳可列舉C1-4 烷氧基。具體可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、2-甲基丙氧基、1-甲基丙氧基、1,1-二甲基乙氧基。作為「C1-6 烷硫基」，例如可列舉碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷硫基。較佳可列舉C1-4 烷硫基。具體可列舉：甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、2-甲基丙硫基、1-甲基丙硫基、1,1-二甲基乙硫基。「C3-7 環烷氧基」之「C3-7 環烷基」部分與上述「C3-7 環烷基」相同。較佳可列舉C3-6 環烷氧基。作為具體例，例如可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、或環己氧基。「C6-10 芳氧基」意指上述「C6-10 芳基」鍵結於氧原子之基。較佳為碳數6之芳氧基。作為具體例，可列舉苯氧基。「雜芳氧基」意指上述「雜芳基」鍵結於氧原子之基。較佳為5員或6員單環式雜芳氧基。作為具體例，例如可列舉：吡啶氧基、咪唑氧基、吡咯氧基等。作為「飽和雜環氧基」，意指上述「飽和雜環基」鍵結於氧原子之基。較佳為「4員~7員飽和雜環氧基」。作為具體例，例如可列舉：四氫吡喃氧基、四氫呋喃氧基、吡咯啶氧基等。
「C1-6 烷基羰基」之「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」相同。較佳可列舉C1-4 烷基羰基。作為具體例，例如可列舉：甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基、1-甲基乙基羰基、丁基羰基、2-甲基丙基羰基、1-甲基丙基羰基或1,1-二甲基乙基羰基等。
「C3-7 環烷基羰基」之「C3-7 環烷基」部分與上述「C3-7 環烷基」相同。較佳可列舉C3-6 環烷基羰基。作為具體例，例如可列舉：環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、或環己基羰基。
「C6-10 芳基羰基」之「C6-10 芳基」部分與上述「C6-10 芳基」相同。較佳為碳數6之芳基羰基。作為具體例，可列舉苯甲醯基。
「雜芳基羰基」之「雜芳基」部分與上述「雜芳基」相同。較佳可列舉5員或6員單環式雜芳基羰基。作為具體例，可列舉：吡啶羰基、吡咯羰基。「飽和雜環羰基」之「飽和雜環」部分與上述「飽和雜環」相同。較佳為「4員~7員飽和雜環羰基」。作為具體例，例如可列舉：四氫吡喃羰基、四氫呋喃羰基、啉羰基等。「C1-6 烷基磺醯基」之「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」相同。較佳可列舉C1-4 烷基磺醯基。作為具體例，例如可列舉：甲磺醯基、乙磺醯基、丙基磺醯基、1-甲基乙基磺醯基、2-甲基乙基磺醯基、1-甲基丙基磺醯基、2-甲基丙基磺醯基、1,1-二甲基乙基磺醯基或丁基磺醯基等。「C3-7 環烷基磺醯基」之「C3-7 環烷基」部分與上述「C3-7 環烷基」相同。較佳可列舉C3-6 環烷基磺醯基。作為具體例，例如可列舉：環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、或環己基磺醯基。「C6-10 芳基磺醯基」之「C6-10 芳基」部分與上述「C6-10 芳基」相同。較佳為碳數6之芳基磺醯基。作為具體例，可列舉苯磺醯基。
「雜芳基磺醯基」之「雜芳基」部分與上述「雜芳基」相同。較佳可列舉5員或6員單環式雜芳基磺醯基。作為具體例，可列舉：吡咯磺醯基、吡啶磺醯基。「飽和雜環磺醯基」之「飽和雜環」部分與上述「飽和雜環」相同。較佳為「4員~7員飽和雜環磺醯基」。作為具體例，例如可列舉：四氫吡喃磺醯基、四氫呋喃磺醯基等。作為「可經取代之胺基」，例如可列舉：胺基、經單-或二-取代之胺基、4員~7員環狀胺基。作為「經單-或二-取代之胺基」之取代基，例如可列舉選自由可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基所組成之群中之同種或異種的1或2個基。
作為「經單-取代之胺基」之具體例，例如可列舉：「C1-6 烷基胺基」(例如甲基胺基等)、「C3-7 環烷基胺基」(例如環丙基胺基等)、「(C6-10 芳基)胺基」(例如苯基胺基等)、「(雜芳基)胺基」(例如吡咯基胺基等)。較佳可列舉：C1-4 烷基胺基、C3-6 環烷基胺基、苯基胺基、吡咯基胺基。作為「經二-取代之胺基」之具體例，例如可列舉：「二-C1-6 烷基胺基」(例如二甲基胺基、甲基乙基胺基等)、「N-(C1-6 烷基)-N-(C3-7 環烷基)胺基」(例如甲基環丙基胺基等)、「N-(C1-6 烷基)-N-(5員或6員飽和雜環)胺基」(例如甲基四氫吡喃基胺基等)等。較佳可列舉：二-C1-4 烷基胺基、N-(C1-4 烷基)-N-(C3-6 環烷基)胺基。
作為「4員~7員環狀胺基」，例如可列舉可具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4員~7員單環式環狀胺基。該基中構成環之氮原子成為「基」之結合鍵。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑啶基、唑啶基、噻唑基、哌基、哌啶基、啉基、硫代啉基、氮雜環庚基或氧雜氮雜環庚基等。較佳可列舉：氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑啶基、啉基。「4員~7員環狀胺基」可與6員芳香族烴、或5員或6員雜環形成縮合環。作為具體例，可列舉下述所示之「基」等。[化20]
較佳可列舉：式(120)、(125)、(127)、(128)、(129)、(130)、(134)、(136)、(137)、(141)、(143)、(144)、(145)、(146)、(147)、(148)、(149)及(150)。
「C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基」之「C3-7 環烷基」部分與上述「C3-7 環烷基」相同。較佳為C3-6 環烷基C1-4 烷基。作為具體例，例如可列舉：環丙基甲基羰基、環己基乙基羰基等。作為「C1-6 烷氧基羰基」，可列舉碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷氧基羰基。較佳可列舉C1-4 烷氧基羰基。具體例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-甲基乙氧基羰基、丁氧基羰基、2-甲基丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基或1,1-二甲基乙氧基羰基等。「C3-7 環烷氧基羰基」之「C3-7 環烷氧基」部分與上述「C3-7 環烷氧基」相同。較佳可列舉C3-6 環烷氧基羰基。作為具體例，例如可列舉：環丙氧基羰基、環丁氧基羰基、環戊氧基羰基、或環己氧基羰基。
「飽和雜環氧基羰基」之「飽和雜環氧基」部分與上述「飽和雜環氧基」相同。較佳為「5員~7員飽和雜環氧基羰基」。作為具體例，例如可列舉四氫吡喃基氧羰基等。「可經取代之胺基羰基」之「可經取代之胺基」部分與上述「可經取代之胺基」相同。作為「可經取代之胺基羰基」，例如可列舉：胺基羰基、經單-或二-取代之胺基羰基、4員~7員環狀胺基羰基。
作為「經單-或二-取代之胺基羰基」之取代基，例如可列舉選自由可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之4員~7員飽和雜環、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基所組成之群中之同種或異種的1~2個基。作為「經單-取代之胺基羰基」之具體例，例如可列舉：「C1-6 烷基胺基羰基(例如甲基胺基羰基等)」、「C3-7 環烷基胺基羰基(例如環丙基胺基羰基等)」、「(C6-10 芳基)胺基羰基(例如苯基胺基羰基等」)、「(雜芳基)胺基羰基(例如吡咯基胺基羰基等)」。較佳可列舉：C1-4 烷基胺基羰基、C3-6 環烷基胺基羰基。作為「經二-取代之胺基羰基」之具體例，例如可列舉：「二-C1-6 烷基胺基羰基(例如二甲基胺基羰基、甲基乙基胺基羰基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(C3-7 環烷基)胺基羰基(例如甲基環丙基胺基羰基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(5員或6員飽和雜環)胺基羰基(例如甲基四氫吡喃基胺基羰基等)」等。較佳可列舉：二-C1-4 烷基胺基羰基、N-(C1-4 烷基)-N-(C3-6 環烷基)胺基羰基。
作為「4員~7員環狀胺基羰基」，例如可列舉可具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種雜原子的4員~7員單環式環狀胺基羰基。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁基羰基、吡咯烷基羰基、咪唑啶基羰基、唑啶基羰基、噻唑基羰基、哌基羰基、哌啶基羰基、啉基羰基、硫代啉基羰基、氮雜環庚基羰基或氧雜氮雜環庚基羰基等。較佳可列舉：氮雜環丁基羰基、啉基羰基。「4員~7員環狀胺基羰基」可使4員~7員環狀胺基部分與6員芳香族烴、或者5員或6員雜環形成縮合環。「可經取代之胺基磺醯基」之「可經取代之胺基」部分與上述「可經取代之胺基」相同。作為「可經取代之胺基磺醯基」，例如可列舉：胺基磺醯基、經單-或二-取代之胺基磺醯基、4員~7員環狀胺基磺醯基。作為「經單-或二-取代之胺基磺醯基」之取代基，例如可列舉：選自由可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之4員~7員飽和雜環、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基所組成之群中之同種或異種的1~2個基。作為「經單-取代之胺基磺醯基」之具體例，例如可列舉：「C1-6 烷基胺基磺醯基(例如甲基胺基磺醯基等)」、「C3-7 環烷基胺基磺醯基(例如環丙基胺基磺醯基等)」、「(C6-10 芳基)胺基磺醯基(例如苯基胺基磺醯基等)」、「(雜芳基)胺基磺醯基(例如吡咯基胺基磺醯基等)」。較佳可列舉：C1-4 烷基胺基磺醯基、C3-6 環烷基胺基磺醯基。
作為「經二-取代之胺基磺醯基」之具體例，例如可列舉：「二-C1-6 烷基胺基磺醯基(例如二甲基胺基磺醯基、甲基乙基胺基磺醯基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(C3-7 環烷基)胺基磺醯基(例如甲基環丙基胺基磺醯基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(5員或6員飽和雜環)胺基磺醯基(例如甲基四氫吡喃基胺基磺醯基等)」等。較佳可列舉：二-C1-4 烷基胺基磺醯基、N-(C1-4 烷基)-N-(C3-6 環烷基)胺基磺醯基。作為「4員~7員環狀胺基磺醯基」，例如可列舉可具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種雜原子的4員~7員單環式環狀胺基磺醯基。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁基磺醯基、吡咯烷基磺醯基、咪唑啶基磺醯基、唑啶基磺醯基、噻唑基磺醯基、哌基磺醯基、哌啶基磺醯基、啉基磺醯基、硫代啉基磺醯基、氮雜環庚基磺醯基或氧雜氮雜環庚基磺醯基等。較佳可列舉：氮雜環丁基磺醯基、啉基磺醯基。「4員~7員環狀胺基磺醯基」可將4員~7員環狀胺基部分與6員芳香族烴、或者5員或6員雜環形成縮合環。「C1-6 烷基羰基胺基」之「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」相同。較佳為C1-4 烷基羰基胺基。具體可列舉甲基羰基胺基等。「C3-7 環烷基羰基胺基」之「C3-7 環烷基」部分與上述「C3-7 環烷基」相同。較佳為C3-6 環烷基羰基胺基。具體例如可列舉環丙基羰基胺基等。「C6-10 芳基羰基胺基」之「C6-10 芳基」部分與上述「C6-10 芳基」相同。較佳為碳數6之芳基羰基胺基。作為具體例，可列舉苯甲醯基胺基。「雜芳基羰基胺基」之「雜芳基」部分與上述「雜芳基」相同。較佳為5員或6員單環式雜芳基羰基胺基。作為具體例，例如可列舉吡咯羰基胺基。「飽和雜環羰基胺基」之「飽和雜環」部分與上述「飽和雜環」相同。較佳可列舉4員~7員飽和雜環羰基。作為具體例，例如可列舉氮雜環丁烷羰基胺基。
「C7-14 芳烷氧基」意指「C7-14 芳烷基」鍵結於氧原子之基。較佳為C7-11 芳烷氧基。作為具體例，例如可列舉：苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基或萘基甲氧基等。「C1-6 烷基羰氧基」之「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」相同，作為「C1-6 烷基羰氧基」，例如可列舉碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基羰氧基等。較佳為C1-4 烷基羰氧基。具體可列舉甲基羰氧基等。「可經取代之胺基羰氧基」之「可經取代之胺基」部分與上述「可經取代之胺基」相同，作為「可經取代之胺基羰氧基」，例如可列舉：胺基羰氧基、經單-或二-取代之胺基羰氧基、4員~7員環狀胺基羰氧基。作為「經單-或二-取代之胺基羰氧基」之取代基，例如可列舉：選自由可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之4員~7員飽和雜環、可經取代之C6-10 芳基、及可經取代之雜芳基所組成之群中之同種或異種之1~2個基。
作為「經單-取代之胺基羰氧基」之具體例，例如可列舉：「C1-6 烷基胺基羰氧基(例如甲基胺基羰氧基等)」、「C3-7 環烷基胺基羰氧基(例如環丙基胺基羰氧基等)」、「(C6-10 芳基)胺基羰氧基(例如苯基胺基羰氧基等)」、「(雜芳基)胺基羰氧基(例如吡咯基胺基羰氧基等)」。較佳可列舉：C1-4 烷基胺基羰氧基、C3-6 環烷基胺基羰氧基。
作為「經二-取代之胺基羰氧基」之具體例，例如可列舉「二-C1-6 烷基胺基羰氧基(例如二甲基胺基羰氧基、甲基乙基胺基羰氧基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(C3-7 環烷基)胺基羰氧基(例如甲基環丙基胺基羰氧基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(5員或6員飽和雜環)胺基羰氧基(例如甲基四氫吡喃基胺基羰氧基等)」等。較佳可列舉：二-C1-4 烷基胺基羰氧基、N-(C1-4 烷基)-N-(C3-6 環烷基)胺基羰氧基。作為「4員~7員環狀胺基羰氧基」，例如可列舉可具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之雜原子的4員~7員單環式環狀胺基羰氧基。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁基羰氧基、吡咯烷基羰氧基、咪唑啶基羰氧基、唑啶基羰氧基、噻唑基羰氧基、哌基羰氧基、哌啶基羰氧基、啉基羰氧基、硫代啉基羰氧基、氮雜環庚基羰氧基或氧雜氮雜環庚基羰氧基等。較佳可列舉：氮雜環丁基羰氧基、啉基羰氧基。
「C1-6 烷氧基羰基胺基」之「C1-6 烷氧基」部分與上述「C1-6 烷氧基」相同。較佳可列舉C1-4 烷氧基羰基胺基。具體例如可列舉：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、2-甲基乙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、2-甲基丙氧基羰基胺基、或1-甲基丙氧基羰基胺基。「C3-7 環烷氧基羰基胺基」之「C3-7 環烷氧基」部分與上述「C3-7 環烷氧基」相同。較佳可列舉C3-6 環烷氧基羰基胺基。作為具體例，例如可列舉：環丙氧基羰基胺基、環丁氧基羰基胺基、環戊氧基羰基胺基、或環己氧基羰基胺基。「飽和雜環氧基羰基胺基」之「飽和雜環氧基」部分與上述「飽和雜環氧基」相同。較佳為「5員~7員飽和雜環氧基羰基胺基」。作為具體例，例如可列舉四氫吡喃基氧羰基胺基等。
「可經取代之胺基羰基胺基」之「可經取代之胺基」部分與上述「可經取代之胺基」相同，作為「可經取代之胺基羰基胺基」，例如可列舉：胺基羰基胺基、經單-或二-取代之胺基羰基胺基、4員~7員環狀胺基羰基胺基。作為「經單-或二-取代之胺基羰基胺基」之取代基，例如可列舉：選自由可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之4員~7員飽和雜環、可經取代之C6-10 芳基、及可經取代之雜芳基所組成之群中之同種或異種之1~2個基。
作為「經單-取代之胺基羰基胺基」之具體例，例如可列舉：「C1-6 烷基胺基羰基胺基(例如甲基胺基羰基胺基等)」、「C3-7 環烷基胺基羰基胺基(例如環丙基胺基羰基胺基等)」、「(C6-10 芳基)胺基羰基胺基(例如苯基胺基羰基胺基等)」、「(雜芳基)胺基羰基胺基(例如吡咯基胺基羰基胺基等)」。較佳可列舉：C1-4 烷基胺基羰基胺基、C3-6 環烷基胺基羰基胺基。
作為「經二-取代之胺基羰基胺基」之具體例，例如可列舉：「二-C1-6 烷基胺基羰基胺基(例如二甲基胺基羰基胺基、甲基乙基胺基羰基胺基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(C3-7 環烷基)胺基羰基胺基(例如甲基環丙基胺基羰基胺基等)」、「N-(C1-6 烷基)-N-(5員或6員飽和雜環)胺基羰基胺基(例如甲基四氫吡喃基胺基羰基胺基等)」等。較佳可列舉：二-C1-4 烷基胺基羰基胺基、N-(C1-4 烷基)-N-(C3-6 環烷基)胺基羰基胺基。
作為「4員~7員環狀胺基羰基胺基」，例如可列舉可具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種雜原子的4員~7員單環式環狀胺基羰基胺基。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁基羰基胺基、吡咯烷基羰基胺基、咪唑啶基羰基胺基、唑啶基羰基胺基、噻唑基羰基胺基、哌基羰基胺基、哌啶基羰基胺基、啉基羰基胺基、硫代啉基羰基胺基、氮雜環庚基羰基胺基或氧雜氮雜環庚基羰基胺基等。較佳可列舉：氮雜環丁基羰基胺基、啉基羰基胺基。
「C1-6 烷基磺醯胺基」之「C1-6 烷基」部分與上述「C1-6 烷基」相同。較佳可列舉C1-4 烷基磺醯胺基。作為具體例，例如可列舉：甲磺醯胺基、乙磺醯胺基、丙基磺醯胺基、1-甲基乙基磺醯胺基、2-甲基乙基磺醯胺基、1-甲基丙基磺醯胺基、2-甲基丙基磺醯胺基、1,1-二甲基乙基磺醯胺基或丁基磺醯胺基等。「C3-7 環烷基磺醯胺基」之「C3-7 環烷基」部分與上述「C3-7 環烷基」相同。較佳可列舉C3-6 環烷基磺醯胺基。作為具體例，例如可列舉：環丙基磺醯胺基、環丁基磺醯胺基、環戊基磺醯胺基、或環己基磺醯胺基。「C6-10 芳基磺醯胺基」之「C6-10 芳基」部分與上述「C6-10 芳基」相同。較佳為碳數6之芳基磺醯胺基。作為具體例，可列舉苯磺醯胺基。
「雜芳基磺醯胺基」之「雜芳基」部分與上述「雜芳基」相同。較佳可列舉5員或6員單環式雜芳基磺醯胺基。作為具體例，可列舉：吡咯磺醯胺基、吡啶磺醯胺基。「飽和雜環磺醯胺基」之「飽和雜環」部分與上述「飽和雜環」相同。較佳為「4員~7員飽和雜環磺醯胺基」。作為具體例，例如可列舉：四氫吡喃磺醯胺基、四氫呋喃磺醯胺基等。
「可經取代之胺基磺醯胺基」之「可經取代之胺基」部分與上述「可經取代之胺基」相同，作為「可經取代之胺基磺醯胺基」，例如可列舉：胺基磺醯胺基、經單-或二-取代之胺基磺醯胺基、4員~7員環狀胺基磺醯胺基。作為「經單-或二-取代之胺基磺醯胺基」之取代基，例如可列舉選自由可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之4員~7員飽和雜環、可經取代之C6-10 芳基、及可經取代之雜芳基所組成之群中之同種或異種之1~2個基。作為「經單-取代之胺基磺醯胺基」之具體例，例如可列舉「C1-6 烷基胺基磺醯胺基」，較佳可列舉「C1-4 烷基胺基磺醯胺基(例如甲基胺基磺醯胺基等)」。作為「經二-取代之胺基磺醯胺基」之具體例，例如可列舉「二-C1-6 烷基胺基磺醯胺基」，較佳可列舉：「二-C1-4 烷基胺基磺醯胺基(例如二-甲基胺基磺醯胺基、甲基乙基胺基磺醯胺基等)」。
作為「4員~7員環狀胺基磺醯胺基」，例如可列舉可具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種雜原子之4員~7員單環式環狀胺基磺醯胺基。作為具體例，例如可列舉：氮雜環丁基磺醯胺基、啉基磺醯胺基等。較佳可列舉啉基磺醯胺基。
作為「可經取代之C1-6 烷基」及「可經取代之C1-3 烷基」中之取代基，例如可列舉：(a)　鹵素原子、(b)　氰基、(c)　羥基、(d)　甲醯基、(e)　C1-6 烷基羰基、(f)　C1-6 烷基羰氧基、(g)　羧基、(h)　胺基(該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代：(h1) C1-6 烷基(該烷基可經如下基取代：(h11)　羥基、(h12) C1-6 烷氧基、(h13)　羧基、(h14)　胺基羰基、(h15)　單或二-C1-6 烷基胺基、(h16)　單或二-C1-6 烷基胺基羰基、(h17) C1-6 烷基羰基胺基、(h18)　單或二-C1-6 烷基胺基羰基胺基、或(h19) C1-6 烷氧基羰基胺基)、(h2) C3-7 環烷基(該環可經C1-6 烷基取代)、(h3) C3-7 環烷基C1-4 烷基、(h4) 4員~7員飽和雜環(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(h5) 4員~7員飽和雜環-C1-4 烷基、(h6) C6-10 芳基(該環可經鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基取代)、(h7) C7-14 芳烷基(該環可經鹵素原子、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基取代)、(h8)　雜芳基(該環可經選自由鹵素原子及C1-6 烷基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)及(h9)　雜芳基C1-4 烷基(該環可經選自由鹵素原子及C1-6 烷基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代))、(i)　4員~7員環狀胺基(該環可經如下基取代：(i1)　鹵素原子、(i2)　羥基、(i3)　C1-6 烷基(該基可經羥基或C1-6 烷氧基取代)、(i4)　C1-6 烷氧基、(i5)　胺基(該基可經1~2個C1-6 烷基取代)、(i6)　氰基、(i7)　胺基羰基(該基可經1~2個C1-6 烷基取代)、(i8)　C1-6 烷基羰基、(i9)　C1-6 烷基羰基胺基、或(i10) C1-6 烷基磺醯胺基)、(j)　C1-6 烷氧基(該基可經如下基取代：(j1)羥基、(j2)C1-6 烷氧基、(j3)C3-7 環烷基、(j4)4員~7員飽和雜環(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(j5)4員~7員環狀胺基(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(j6)4員~7員環狀胺基羰基(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(j7)C6-10 芳基(該基可經鹵素原子、C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基取代)、(j8)C1-6 烷基羰基胺基、(j9)單-或二-C1-6 烷基胺基、(j10)單-或二-C1-6 烷基胺基羰基、(j11)鹵素原子或(j12)C3-7 環烷基)、(k)C3-7 環烷氧基(該環可經C1-6 烷基取代)、(l)C6-10 芳基(該基可經鹵素原子、C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基取代)、(m)4員~7員飽和雜環(可經上述(i1)~(i10)取代)、(n)胺基羰基(該基之胺基部位意指未取代胺基、單或二-C1-6 烷基胺基、或4員~7員環狀胺基)、(o)胺基磺醯基(該基之胺基部位意指未取代胺基、單或二-C1-6 烷基胺基、或4員~7員環狀胺基)、(p)胺基羰氧基(該基之胺基部位意指未取代胺基、單或二-C1-6 烷基胺基、或4員~7員環狀胺基)、(q) C6-10 芳氧基(該基可經鹵素原子、C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基取代)、(r) C7-14 芳烷氧基、(s) 雜芳氧基(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(t) 4員~7員飽和雜環氧基(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(u) C1-6 烷基磺醯基、(v) C1-6 烷基羰基胺基、(w) C1-6 烷氧基羰基、(x) C1-6 烷基磺醯胺基、(y) C1-6 烷氧基羰基胺基、(z)　單-或二-C1-6 烷基胺基羰基胺基、或(aa)　單-或二-C1-6 烷基胺基磺醯胺基等。
較佳可列舉：(a)　鹵素原子、(b)　氰基、(c)　羥基、(h)　胺基(該胺基可經選自由如下基所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代：(h1) C1-6 烷基、(h2) C3-7 環烷基、及(h8)　雜芳基(該環可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))、(i) 4員~7員環狀胺基(該環可經如下基取代：(i1)　鹵素原子、(i2)　羥基、或(i6)　氰基)、(j) C1-6 烷氧基(該基可經如下基取代：(j1)　羥基、(j2) C1-6 烷氧基、(j3) C3-7 環烷基、或(j4) 4員~7員飽和雜環)、(k) C3-7 環烷氧基、(l) C6-10 芳基(該基可經鹵素原子、或C1-6 烷氧基取代)、(m) 4員~7員飽和雜環(可經上述(i1)、(i2)、(i6)取代)、(n)　胺基羰基(該基之胺基部位意指未取代胺基、單或二-C1-6 烷基胺基、或4員~7員環狀胺基)、(o)　胺基磺醯基(該基之胺基部位意指未取代胺基、單或二-C1-6 烷基胺基、或4員~7員環狀胺基)、(p)　胺基羰氧基(該基之胺基部位意指未取代胺基、單或二-C1-6 烷基胺基、或4員~7員環狀胺基)、(t) 4員~7員飽和雜環氧基、(v) C1-6 烷基羰基胺基、(w) C1-6 烷氧基羰基、(y) C1-6 烷氧基羰基胺基。
作為「可經取代之C1-6 烷基羰基」、「可經取代之C1-6 烷基磺醯基」、「可經取代之C1-6 烷基磺醯胺基」、「可經取代之C1-6 烷氧基」、「可經取代之C1-6 烷硫基」、「可經取代之C1-6 烷氧基羰基」、「可經取代之C1-6 烷基羰基胺基」、「可經取代之C1-6 烷基羰氧基」、「可經取代之C1-6 烷氧基羰基胺基」、「可經取代之C1-3 伸烷基」、「可經取代之亞甲基」、及「可經取代之伸乙基」中之取代基，例如可列舉選自上述(a)~(aa)中之基等。
較佳可列舉：(a)　鹵素原子、(b)　氰基、(c)　羥基、(j) C1-6 烷氧基(該基可經如下基取代：(j1)　羥基、(j2) C1-6 烷氧基、(j3) C3-7 環烷基、或(j4) 4員~7員飽和雜環)、(k) C3-7 環烷氧基(l) C6-10 芳基(該基可經鹵素原子、或C1-6 烷氧基取代)、(m) 4員~7員飽和雜環(可經上述(i1)、(i2)、(i6)取代)。
作為「可經取代之C3-7 環烷基」、「可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基」、「可經取代之C3-7 環烷基羰基」、「可經取代之C3-7 環烷基羰基胺基」、「可經取代之C3-7 環烷基磺醯基」、「可經取代之C3-7 環烷基磺醯胺基」、「可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基」、「可經取代之C3-7 環烷氧基」、「可經取代之C3-7 環烷氧基羰基」、「可經取代之C3-7 環烷基羰基胺基」、「可經取代之4員~7員環狀胺基」、「可經取代之4員~7員環狀胺基羰基」、「可經取代之4員~7員環狀胺基磺醯基」、「可經取代之4員~7員環狀胺基羰氧基」、「可經取代之4員~7員環狀胺基羰基胺基」、「可經取代之4員~7員環狀胺基磺醯胺基」、「可經取代之飽和雜環基」、「可經取代之飽和雜環C1-4 烷基」、「可經取代之飽和雜環羰基」、「可經取代之飽和雜環磺醯基」、「可經取代之飽和雜環磺醯胺基」、「可經取代之飽和雜環氧基」、「可經取代之飽和雜環羰基胺基」、「可經取代之飽和雜環氧基羰基」、及「可經取代之飽和雜環氧基羰基胺基」中之取代基，例如可列舉選自上述(a)~(aa)中之基等。
較佳可列舉：(a)　鹵素原子、(b)　氰基、(c)　羥基、(j) C1-6 烷氧基。
作為Ar1 及Ar2 以外中之「可經取代之C6-10 芳基」、「可經取代之C7-14 芳烷基」、「可經取代之C7-14 芳烷氧基」、「可經取代之C6-10 芳基羰基、「可經取代之C6-10 芳氧基」、「可經取代之C6-10 芳基磺醯基」、「可經取代之C6-10 芳基磺醯胺基」、「可經取代之C6-10 芳基羰基胺基」、Ar1 及Ar2 以外中之「可經取代之雜芳基」、「可經取代之雜芳基C1-4 烷基」、「可經取代之雜芳氧基」、「可經取代之雜芳基羰基」、「可經取代之雜芳基磺醯基」、「可經取代之雜芳基磺醯胺基」、及「可經取代之雜芳基羰基胺基」之取代基，例如可列舉：(a2)　鹵素原子、(b2)　氰基、(c2) C1-6 烷基、(d2) C1-6 烷基磺醯基(該基可經如下基取代：(d21)　鹵素原子、(d22)　羥基、(d23) C1-6 烷氧基、(d24) C3-7 環烷基、(d25) C3-7 環烷氧基、(d26)　二-C1-6 烷基胺基、(d27) 4員~7員環狀胺基、或(d28)　飽和雜環)、(e2) C3-7 環烷基磺醯基(該基可經C1-6 烷基取代)、(ee2)C6-10 芳基磺醯基(該基可經C1-6 烷基取代)、(f2)　飽和雜環磺醯基(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(ff2)　雜芳基磺醯基(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(g2)　胺基(該胺基可經選自由上述(h1)~(h9)所組成之群中之同種或異種的1~2個基取代)、(hh2)　胺基磺醯基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6 烷基(該烷基可經鹵素原子、羥基、C1-6 烷氧基、或二-C1-6 烷基胺基取代)取代)、(ii2)4員~7員環狀胺基(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(jj2)胺基羰基(該胺基可經選自由上述(h1)~(h9)所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)、(k2)4員~7員環狀胺基羰基(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(12)4員~7員飽和雜環(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(m2)羧基、(n2)C1-6 烷氧基(該基可經上述(j1)~(j12)取代)、(o2)C1-6 環烷氧基、(p2)4員~7員飽和雜環氧基(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(q2)C7-14 芳烷氧基、(r2)C1-6 烷氧基羰基(該基可經上述(j1)~(j12)取代)、(s2)C1-6 烷基羰基胺基(該胺基可經C1-6 烷基取代，該烷基可經上述(a)~(aa)取代)、(t2)C3-7 環烷基羰基胺基(該胺基可經C1-6 烷基取代)、(u2)C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基胺基(該胺基可經C1-6 烷基取代)、(v2)5員或6員單環雜芳基羰基胺基(該胺基可經C1-6 烷基取代)、(w2)4員~7員飽和雜環羰基胺基(該胺基可經C1-6 烷基取代，該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(x2)單或二-C1-6 烷基胺基羰基胺基(該胺基可經C1-6 烷基取代)、(y2) C1-6 烷氧基羰基胺基(該胺基可經C1-6 烷基取代，該烷氧基可經上述(j1)~(j12)取代)、(z2) C6-10 芳基、(aa2) 5員或6員單環雜芳基、及(aa2) C1-6 烷硫基(該基可經上述(j1)~(j12)取代)等。
較佳可列舉：(a2)　鹵素原子、(b2)　氰基、(c2) C1-6 烷基、(d2) C1-6 烷基磺醯基(該基可經(d21)　鹵素原子取代)、(ee2) C6-10 芳基磺醯基(該基可經C1-6 烷基取代)、(f2)　飽和雜環磺醯基(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(ff2)雜芳基磺醯基(該環可經鹵素原子、或C1-6 烷基取代)、(hh2)胺基磺醯基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6 烷基取代)、(jj2)胺基羰基(該胺基可經選自由上述(h1)~(h9)所組成之群中之同種或異種的1~2個基取代)、(k2) 4員~7員環狀胺基羰基(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(12) 4員~7員飽和雜環(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(n2) C1-6 烷氧基(該基可經上述(j1)~(j12)取代)、(o2) C1-6 環烷氧基、(p2) 4員~7員飽和雜環氧基(該環可經上述(i1)~(i10)取代)、(q2) C7-14 芳烷氧基、(z2) C6-10 芳基、(aa2)5員或6員單環雜芳基、及(aa2)C1-6 烷硫基(該基可經上述(j1)~(j12)取代)等。
所謂「R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環」意指環Q例如為下述式(a-8)~(a-15)所表示之基等。[化21]
於本發明中，作為較佳之R1a 、R1b 及R1c ，分別相同或不同，可列舉：氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰氧基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、胺基羰氧基(該基可經選自C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個基取代)、或4員~7員環狀胺基羰氧基。或者R1a 及R1b 連結而與該等所鍵結之碳原子一併成為環Q為式(a-11)或(a-12)所表示之基。
於本發明中，作為更佳之R1a 、R1b 及R1c ，分別相同或不同，可列舉：氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、或飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。或者，R1a 及R1b 連結而與該等所鍵結之碳原子一併成為環Q為式(a-11)或(a-12)所表示之基。於本發明中，作為Ar1 為可經取代之C6-10 芳基或可經取代之雜芳基之情形時的取代基，可列舉選自由鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上的取代基。
於本發明中，作為Ar2 為可經取代之C6-10 芳基或可經取代之雜芳基之情形時的碳原子上可經取代之取代基，可列舉選自由如下基所組成之群中的一個或者相同或不同之兩個以上之取代基：羥基、鹵素原子、氰基、羧基、可經取代之胺基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C1-6 烷硫基、可經取代之C3-7 環烷氧基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C1-6 烷基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷基羰基胺基、可經取代之C6-10 芳基羰基胺基、可經取代之雜芳基羰基胺基、可經取代之飽和雜環羰基胺基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基胺基、可經取代之飽和雜環氧基羰基胺基、可經取代之胺基羰基胺基、可經取代之胺基磺醯胺基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基，作為氮原子上可經取代之取代基，可列舉選自由如下基所組成之群中的一個或者相同或不同之兩個以上之取代基：可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基。
本發明中之Ar2 為式(c-1)~(c-19)所表示之基之情形時，作為較佳作為其碳原子之取代基者，可列舉選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基：羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷硫基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C3-7 環烷基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、胺基羰基(該基可經選自C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個基取代)、4員~7員環狀胺基羰基、C1-6 烷基羰基胺基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰基胺基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)及C1-6 烷基胺基羰基胺基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
又，作為較佳作為式(c-1)~(c-19)所表示之基之NH的取代基者，可列舉：選自由如下基所組成之群中之基：C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C3-7 環烷基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、胺基羰基(該基可經選自C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個基取代)、4員~7員環狀胺基羰基、C1-6 烷基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及C1-6 烷基羰基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
本發明中之Ar2 為式(c-1)~(c-19)所表示之基之情形時，作為更佳作為其碳原子之取代基者，可列舉選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基：羥基、鹵素原子、氰基、C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷氧基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷硫基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
又，作為更佳作為式(c-1)~(c-19)所表示之基之NH之取代基者，可列舉：選自由如下基所組成之群中之基：C1-6 烷基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C3-7 環烷基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C6-10 芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、雜芳基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、飽和雜環基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基羰基、及C1-6 烷基磺醯基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基羰基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、C1-6 烷基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、及鹵素原子中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)、及C6-10 芳基磺醯基(該基可經選自羥基、氰基、鹵素原子、及C1-6 烷基中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代)。
作為醫藥上容許之鹽，例如可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等無機酸之鹽；與甲酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、天冬醯胺酸、麩胺酸等有機羧酸之鹽；與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、羥基苯磺酸、二羥基苯磺酸等磺酸之鹽；例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二環己胺鹽、與N,N'-二苄基乙二胺之鹽等。
較佳可列舉：與鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸之鹽。
本發明化合物(1)及其醫藥上容許之鹽可為水合物、或乙醇合物等溶劑合物，本發明之化合物中亦包含該等之水合物及/或溶劑合物。
本發明化合物(1)中存在立體異構物、互變異構物及/或光學異構物。於本發明中，包含該等之異構物之混合物及經分離之異構物。本發明化合物(1)可藉由根據公知化合物，將公知之合成方法組合而合成，例如亦可藉由以下反應式所示之製造法a)來製造。製造法a)[化22]
[反應式中，Ar1 、Ar2 、Q、V、W1 、W3 表示上述意思。P表示胺基之保護基。n表示0、1或2]。式[1]之化合物可藉由如下方式而製造：將式[2]所表示之二胺例如於縮合劑存在下，於惰性溶劑中，在室溫或加熱下，與式[3]所表示之羧酸進行反應；或者於鹼存在下，於惰性溶劑中，在室溫或加熱下，與對應式[3]所表示之羧酸之醯鹵化物或酸酐等進行反應。
作為縮合劑，例如使用二環己基碳二醯亞胺(DCC，dicyclohexylcarbodiimide)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPC，diisopropylcarbodiimide)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二醯亞胺(WSC，1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)、苯并三唑-1-基-三(二甲胺基)鏻-六氟磷化物鹽(BOP，benzotriazole-1-yl-tris(dimethylamino)phosphonium-hexaflu oro phosphide salt)、二苯基鏻二醯胺(DPPA，diphenyl phosphonium diamide)、N,N-羰基二咪唑(CDI，N,N-carbonyl diimidazole)、苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲陽離子-六氟磷化物鹽(HBTU，benzotriazole-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyl uronium-hexafluoro phosphide salt)等縮合劑，亦可視需要例如添加N-羥基丁二醯亞胺(HOSu，N-hydroxyl succinimide)、1-羥基苯并三唑(HOBt，1-hydroxyl benzotriazole)、3-羥基-4-氧雜-3,4-二氫-1,2,3-苯并三(HOOBt，3-hydroxyl-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzo triazine)等添加劑。
作為溶劑，例如可列舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑，二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑，吡啶等鹼性溶劑，或其等之混合溶劑等。作為鹼，例如可列舉：碳酸鹼(碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等)、氫化鹼(氫化鈉、氫化鉀等)、氫氧化鹼(氫氧化鉀、氫氧化鈉等)、鹼金屬醇鹽(乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三醇鉀等)、有機鹼(N-甲基啉、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、吡啶等)，較佳可列舉：碳酸鉀、第三丁醇鉀、三乙胺等。
式[2]之二胺可藉由除去式[4]所表示之化合物之胺基上的保護基P而製造。作為保護胺基之保護基，只要使用有機合成化學領域所使用之通常的保護基即可，上述保護基之導入及除去可依據通常之方法進行(例如T. W. Greene et al.著，Protective Groups in Organic Synthesis第3版，John Wiley & Sons公司，2002年中記載之方法)。作為胺基之保護基，例如可列舉第三丁基氧羰基等。上述胺基之保護基可藉由例如於鹽酸、三氟乙酸等酸之存在下，於含水四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、含水甲醇等溶劑中進行反應而除去。
式[4]之化合物可藉由於惰性溶劑中，使式[6]所表示之化合物與還原劑進行反應而製造。作為還原劑，例如可列舉：氫化鋰鋁、或硼錯合物(硼-二甲基硫化物錯合物或硼-四氫呋喃錯合物等)等。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二烷、或其等之混合溶劑等。式[6]之化合物可藉由於與式[1]所表示之化合物之情形相同的條件下，將式[5]所表示之胺與式[9]所表示之羧酸進行反應而製造。
又，亦可藉由將式[7]所表示之醛例如於還原劑之存在下，於惰性溶劑中，在室溫或加熱下，與式[5]所表示之胺進行還原性胺基化反應，而製造式[4]所表示之化合物。作為還原劑，例如可使用三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等複合氫化合物或二硼等還原劑。又，亦可使用鈉、鈉汞齊、或鋅-酸進行之還原或以鉛、鉑為陰極之電氣還原。作為溶劑，例如可列舉：甲醇或乙醇等醇系溶劑，四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑，或其等之混合溶劑等。式[7]之化合物可藉由於惰性溶劑中，將式[8]所表示之一級醇進行氧化反應而製造。作為溶劑，可列舉：鹵素系溶劑(二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)、N,N-二甲基甲醯胺、醚系溶劑(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷等)、或其等之混合溶劑等。作為氧化反應，較理想的是Swern氧化、Dess-Martin氧化、鉻酸氧化、活性二氧化錳氧化，可依據文獻(例如R. C. Larock et al.著，Comprehensive Organic Transformations第2版，John Wiley & Sons公司，1999年，或日本化學會編，實驗化學講座第4版，丸善，1993年.)中記載之方法進行。
式[8]之化合物可藉由於惰性溶劑中，使式[9]所表示之羧酸與還原劑進行反應而製造。作為還原劑，例如可列舉：氫化鋰鋁、或硼錯合物(硼-二甲基硫化物錯合物或硼-四氫呋喃錯合物等)等。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、1,4-二烷、或其等之混合溶劑等。式[3]所表示之羧酸及式[5]所表示之胺為公知化合物，或可藉由根據公知化合物將公知之合成方法加以組合而合成。
式[9]所表示之原料化合物為公知化合物，或可藉由根據公知化合物將公知之合成方法加以組合而合成。例如亦可藉由N-保護脯胺酸之羧酸部位與重氮甲烷、或三甲基矽烷基重氮甲烷之反應而增碳的製造法(例如Y. Yamada et al.著，Chemical and Pharmaceutical Bulletin,2004年，52號，p1082-1085.中記載之方法)；或將2-烯丙基-N-保護吡咯啶之烯丙基氧化開裂之製造法(例如C. Pousset et al.著，Tetrahedron Asymmetry,2004年，15號，p3407-3412.中記載之方法)而合成。又，式[9]所表示之原料化合物亦可藉由以下反應式所示之製造法b)來製造。製造法b)[化23]
[反應式中，Q、n、P表示上述意思。X表示脫離基]。式[9]之化合物可藉由將式[10]所表示之化合物例如於酸性條件下或鹼性條件下，於惰性溶劑中，在室溫或加熱下進行水解而製造。作為酸，例如可列舉：鹽酸、硫酸、乙酸之酸等。作為鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀之無機鹼。作為溶劑，例如可列舉：水、乙醇、甲醇之醇系溶劑，四氫呋喃、1,4-二烷等醚系溶劑，吡啶等鹼性溶劑，或其等之混合溶劑等。
式[10]之化合物可藉由於惰性溶劑中，將式[11]所表示之化合物與氰化物視需要於添加劑之存在下，進行反應而製造。作為氰化物，例如可列舉：氰化鉀或氰化鈉等。作為反應溶劑，例如可列舉：二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等惰性溶劑。作為添加劑，可列舉：碘化鉀等、碘化鈉等。式[11]之化合物可藉由將式[12]所表示之化合物之羥基轉換成脫離基而製造。脫離基為鹵素(例如氯原子之情形)之式[11]的化合物可將式[12]所表示之化合物與亞硫醯氯視需要於鹼存在下進行反應而獲得。作為溶劑，例如可列舉：吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷等。作為鹼，例如可列舉吡啶等。
於脫離基為磺醯氧基之情形時，式[11]之化合物可將式[12]所表示之化合物與磺醯氯視需要於鹼存在下進行反應而獲得。作為溶劑，例如可列舉：吡啶、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等。作為鹼，例如可列舉：三乙胺等。作為磺醯氯，例如可列舉：甲磺醯氯等烷基磺醯氯，甲苯磺醯氯、苯磺醯氯等芳基磺醯氯等。式[12]所表示之原料化合物可為公知化合物，或可藉由根據公知化合物將公知之合成方法加以組合而合成。例如亦可依據開環反應之環狀胺的合成反應(例如H. Takahata et al.著，Tetrahedron Asymmetry，1991年，2號，p351-352.，或A. I. Meyers et al.著，The Journal of Organic Chemistry，1996年，61號，p2586-2587.中之方法)而製造。製造法a)之式[3]所表示之原料化合物可為公知化合物，亦可藉由根據公知化合物將公知之合成方法加以組合而合成。例如關於吲哚-2-羧酸及氮雜吲哚羧酸、及可容易轉換成該羧酸之酯，可依據作為通常吲哚合成法已知之Fisher 法或Reissert法(例如日本專利特開平7-10839號公報、日本專利特開平8-208602號公報、或F. D. Marsh et al.著，Journal of the American Chemical Society,1965年，87號，p3530-3531.中揭示之製造法)而合成。又，關於2H-吡唑-5-羧酸及可容易轉換成該羧酸之酯，例如亦可依據X. Qi et al.著，Angewandte Chemie International Edition,2007年，46號，p3242-3244.,A. F. C. Flores et al.著，Synthesis,2005年，16號，p2744-2750.、或國際公開編號WO2006/33943號公報中揭示之製造法而合成。
於本發明之化合物、或其中間體具有胺基、羧基、羥基、或氧雜基等官能基之情形時，可視需要使用保護、脫保護之技術。作為較佳保護基、保護方法、及脫保護方法，詳細記載於上述Protective Groups in Organic Synthesis第3版等中。
本發明之式[1]之化合物、或用以製造其之中間體可藉由業者公知之方法而純化。例如可藉由管柱層析法(例如矽膠管柱層析法、或離子交換管柱層析法)、或再結晶等而純化。例如作為再結晶溶劑，可使用甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑，二乙醚等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，苯或甲苯等芳香族烴系溶劑，丙酮等酮系溶劑，己烷等烴系溶劑，二甲基甲醯胺或乙腈等非質子系溶劑，水，或其等之混合溶劑等。作為其他純化方法，可使用實驗化學講座(日本化學會編，丸善)1卷等中記載之方法等。本發明之式[1]之化合物中，存在一個以上不對稱點之情形時，可依據通常之方法，使用具有該不對稱點之原料，或藉由於中途階段導入不對稱而製造。例如光學異構物之情形時，可使用光學活性原料，亦可於製造步驟之適當階段進行光學分割等而獲得。作為光學分割法，例如可藉由非對應體法而進行：將式[1]之化合物或其中間體於惰性溶劑中(例如甲醇、乙醇、或2-丙醇等醇系溶劑，二乙醚等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，甲苯等烴系溶劑，或乙腈等非質子系溶劑，及其等之混合溶劑)，與光學活性酸(例如扁桃酸、N-苄氧基丙胺酸、或乳酸等單羧酸，酒石酸、二異亞丙基酒石酸或蘋果酸等二羧酸，或樟腦磺醯酸或溴樟腦磺醯酸等磺酸)形成鹽。
於式[1]之化合物或其中間體具有羧基等酸性官能基之情形時，亦可藉由與光學活性胺(例如α-苯乙胺、激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可寧、番木鼈鹼等有機胺)形成鹽而進行。
作為形成鹽之溫度，自室溫至溶劑之沸點的範圍選擇。為提高光學純度，較理想為暫時提高溫度直至溶劑之沸點附近。過濾分離所析出之鹽時，可視需要冷卻而提高產率。光學活性酸、或胺之使用量適當為相對於基質為約0.5~約2.0當量之範圍，較佳為1當量左右之範圍。亦可視需要將結晶於惰性溶劑中(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶劑，二乙醚等醚系溶劑，乙酸乙酯等酯系溶劑，甲苯等烴系溶劑，乙腈等非質子系溶劑及其等之混合溶劑)中再結晶，而獲得高純度之光學活性鹽。又，亦可視需要利用通常之方法對經光學分割之鹽藉由酸或鹼進行處理並以自由體之形式而獲得。
本發明之化合物可於使用該等作為醫藥時口服或非口服投予。即可以通常所使用之投予形態例如粉末、顆粒、錠劑、膠囊劑、糖漿劑、懸浮液等劑型而口服投予，或者例如可以注射型而非口服投予成為其溶液、乳劑、懸浮液之劑型。亦可作為貼劑而經皮投予或以栓劑型而直腸投予。亦可以溶液型注入膀胱內。上述適當之投予劑型例如可藉由於所容許之通常之載體、賦型劑、結合劑、穩定劑、稀釋劑中調配本發明化合物而製造。於以注射劑型使用之情形時，例如亦可添加所容許之緩衝劑、溶解輔助劑、等張劑。投予量及投予次數例如依對象疾病、症狀、年齡、體重、投予形態而有所不同，通常可對成人，每天1次或分成數次(例如2~4次)投予0.1~2000 mg較佳為1~200 mg。
本發明之化合物對多巴胺D1 、多巴胺D2 、多巴胺D3 、多巴胺D4 等多巴胺受體，血清素5-HT1A 、血清素5-HT2 、血清素5-HT6 、血清素5-HT7 等血清素受體，α1 、α2 等腎上腺素受體中之一個或複數個受體亞型顯示出較高之結合親和性。
以前已知多巴胺受體亞型中D2 受體之拮抗作用與精神分裂症作用之間存在較強之相關關係(參照P. Seeman著，Pharmacological Reviews,1980年，32號，p229.等)。D2 受體拮抗作用可尤其控制精神分裂症之陽性症狀(例如幻覺、妄想)。又，提倡血清素5-HT2 受體拮抗作用亦對精神分裂症作用而言較為理想(參照P. A. Janssen et al.著，The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,1988年，244號，p685.等)。5-HT2 受體拮抗作用有助於改善精神分裂症之陰性症狀(例如情感淡漠、社交退縮)，進而亦可減輕作為精神分裂症治療藥之副作用常常已知之錐體外徑路症狀。
進而，一般認為5-HT6 受體拮抗藥尤其作為精神分裂症或阿茲海默氏病之認知功能障礙進而可用作憂鬱症、不安障礙等之治療藥(參照E. S. Mitchell et al.著，Pharmacology & Therapeutics,2005年，108號，p320-333.等)，亦可用於治療肥胖或代謝疾病(參照D. J. Heal et al.著，Pharmacology & Therapeutics，2008年，117號，p207-231.等)。因此，期待對該等受體兼具較高之結合親和性之化合物對精神分裂症之陽性症狀、陰性症狀、及認知功能障礙發揮較高之有效性。另一方面，一般認為腎上腺素α1 受體拮抗作用參與過度鎮靜或起立性低血壓等先前之精神分裂症治療藥的副作用表現，藉由背離本作用，可期待經由α1 受體拮抗作用之副作用的減輕。
並且，本發明之化合物例如具有精神分裂症治療藥作用、認知功能改善作用、抗抑鬱作用、抗不安作用等，尤其可用作精神分裂症、躁鬱症、躁病、重度憂鬱症、心境障礙、不安障礙、飲食障礙、注意力欠缺過動障礙、認知症及其相關症狀等之治療藥。
[實施例]
實施例1-8之大量資料示於表1。
合成方法如以下所示。實施例1(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮[化24]
於中間體1(0.45 g，1.20 mmol)與6-甲基吲哚-2-羧酸(0.21 g，1.20 mmol)之二甲基甲醯胺溶液(4.00 mL)中添加三乙胺(0.85 mL，1.32 mmol)及HBTU(0.50 g，1.32 mmol)。於室溫下攪拌15小時後，添加水及乙酸乙酯，利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(氯仿/甲醇=98/2~85/15)將所獲得之殘渣純化，獲得標題化合物(0.37 g，0.80 mmol，67%)。MS(ESI+) 462(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.18(brs,1H),7.99-7.94(m,2H),7.54(d,1H,J=7.8 Hz),7.21(brs,1H),7.21(t,2H,J=6.7 Hz),6.97(d,1H,J=8.0 Hz),6.84(brs,1H),4.41(brs,1H),3.86-4.00(m,2H),3.18-3.34(m,1H),3.04-3.17(m,2H),2.47-2.68(m,2H),2.46(s,3H),2.38-1.78(m,10H)。實施例2(S)-(2-(2-(4-(1H-吲唑-3-基)哌-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮[化25]
使用中間體8，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 457(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.29(brs,1H),7.61-7.84(m,2H),7.22(brs,1H),7.04(m,3H),6.84(brs,1H),4.53-4.39(m,1H),3.99-3.70(m,2H),3.25-3.05(m,1H),3.08-2.96(m,2H),2.52(s,3H),2.65-2.40(m,2H),2.36-1.62(m,12H)。實施例3(S)-(2-(2-(4-(5-氟吲哚啉-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化26]
使用中間體9，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 475(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.29(brs,1H),7.84-7.61(m,2H),7.22(brs,1H),7.04(m,3H),6.95-6.88(t,1H,J=6.0 Hz),6.23(ddd,1H,J=12.0,9.0,3.0 Hz),3.78-3.68(brs,1H),3.43(d,2H,J=9.0 Hz),3.20-3.17(m,3H),3.05-2.97(m,2H),2.89(t,2H,J=9.0 Hz),2.80(s,3H),2.37(brs,2H),2.04-1.82(m,12H)。實施例4(S,E)-3-(苯并[d][1,3]-5-間二氧雜環戊烯基)-1-(3-(2-(4-(苯并[d]異噻唑-3-基)哌-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-丙烯-1-酮[化27]
使用中間體11，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 505(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.77-7.50(m,2H),7.08-6.98(m,5H),6.95-6.85(m,2H),6.00(brs,2H),3.96-3.89(m,4H),3.50-3.35(m,4H),3.05-2.86(m,6H),2.20-1.58(m,11H)。實施例5(S)-(2-(2-(4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)哌啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮[化28]
使用中間體12，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 473(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.24(brs,1H),8.07(brs,1H),7.59-7.50(m,2H),7.22(s,1H),7.05-6.83(m,2H),4.51-4.39(m,1H),4.00-3.72(m,2H),3.27-3.00(m,2H),2.88-2.75(m,1H),2.70-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.40-1.65(m,12H)。實施例6(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮[化29]
使用中間體13，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 475(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.25(brs,1H),7.66-7.71(m,1H),7.55(d,1H,J=9.0 Hz),7.22(s,1H),7.04(m,3H),6.84(s,1H),4.53-4.39(m,1H),4.02-3.70(m,2H),3.25-2.98(m,3H),2.47(s,3H),2.65-2.40(m,2H),2.36-1.92(m,10H),1.90-1.59(m,2H)。實施例7(R)-(3-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)啉基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮[化30]
使用中間體59，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 475(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.24(brs,1H),8.10(brs,1H),7.44-7.33(m,2H),7.29-7.00(m,2H),7.10-6.77(m,2H),4.44-4.32(m,1H),4.05-3.55(m,2H),3.29-3.00(m,2H),2.74-2.55(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.47(s,3H),2.30-2.11(m,4H),2.05-1.88(m,4H),1.70-1.35(m,4H)。實施例8(S)-(2-(2-(4-(苯并呋喃-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(5-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮[化31]
使用中間體14，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 456(M+ +1,100%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.08(brs,1H),7.77-7.39(m,2H),7.25(s,1H),7.15(brs,1H),7.22-6.88(m,2H),4.47(brs,1H),4.11-3.54(m,2H),3.21-2.88(m,2H),2.70-2.44(m,4H),2.48(s,3H),2.27-2.10(m,4H),1.98-1.80(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.50-1.32(m,4H)。參考例 中間體1(S)-(4-氟苯基)(1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽[化32]
於中間體2(10.4 g，248 mmol)與4-(4-氟苯甲醯基)-哌啶鹽酸鹽(12.4 g，51.2 mmol)之四氫呋喃溶液(200 mL)中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(11.3 g，53.6 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，添加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(氯仿/甲醇=98/2~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物之Boc體(19.7 g，48.6 mmol，99%)。MS(ESI+) 405(M+ +1,100%)於所獲得之Boc體(19.7 g，48.6 mmol)之甲醇溶液(200 mL)中添加鹽酸-二烷溶液(4 N，25.0 mL)。於80℃下攪拌2小時。進行減壓濃縮，並添加乙酸乙酯及水。利用氫氧化鈉水溶液將水層之pH值調整為8~9，利用乙酸乙酯進行萃取。於有機層中添加4N-鹽酸二烷溶液(24 mL)，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(16.1 g，42.8 mmol，88%)。MS(ESI+) 305(M+ +1,100%)中間體22-(2-氧雜乙基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化33]
於草醯氯(0.33 mL，3.80 mmol)之二氯甲烷溶液(10.0 mL)中，於-78℃下滴加二甲基亞碸(0.43 mL，6.0 mmol)之二氯甲烷溶液(2.0 mL)。攪拌30分鐘後，滴加中間體3(0.53 g，2.5 mmol)之二氯甲烷溶液(2.0 mL)，進而30分鐘後滴加三乙胺(1.8 mL，13.0 mmol)。於0℃下攪拌2小時後，添加水，並利用氯仿萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(氯仿/甲醇=98/2~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.50 g，2.30 mmol，93%)。MS(ESI+) 214(M+ +1,100%)中間體32-(2-羥基乙基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化34]
於中間體4(0.57 g，2.50 mmo1)之四氫呋喃溶液(10 mL)中添加硼-四氫呋喃-錯合物(1.0 M，7.5 mL)。於室溫下攪拌17小時後，添加甲醇，並進行減壓濃縮。添加水及氯仿，並利用氯仿萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(0.53 g，2.50 mmol，quant.)。MS(ESI+) 230(M+ +1,100%)中間體4(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)乙酸[化35]
於中間體5(35.2 g，167 mmol)之甲醇(167 mL)溶液中添加氫氧化鈉水溶液(30% w/v，167 mL)，並加熱至100℃。攪拌3小時後，將反應液減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加鹽酸水溶液，並使pH值為4~5，利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(28.8 g，125 mmol，75%)。MS(ESI+) 230(M+ +1,100%)中間體52-(氰基甲基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化36]
於中間體6(90.4 g，255 mmol)之二甲基亞碸(255 mL)溶液中添加氰化鈉(16.2 g，331 mmol)，並加熱至100℃。攪拌4小時後，添加水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=70/30~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(35.2 g，168 mmol，66%)。MS(ESI+) 211(M+ +1,100%)中間體62-(甲苯磺醯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化37]
將N-Boc-L-脯胺醇(51.2 g，254 mmol)之二氯甲烷(250 mL)溶液冷卻至0℃，添加對甲苯磺醯氯(53.4 g，280 mmol)、三乙胺(30.9 g，42.6 mL，305 mmol)、4-二甲胺基吡啶(5.00 g，40.9 mmol)。於室溫下攪拌一整夜後，添加水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=70/30~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(89.7 g，250 mmol，99%)。MS(ESI+) 356(M+ +1,100%)中間體72-(2-氧雜乙基)哌啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化38]
藉由與中間體2相同之方法，合成標題化合物。中間體8(S)-3-(4-2-(吡咯啶-2-基)哌-1-基)-1H-吲唑[化39]
使用3-(哌-1-基)-1H-吲唑，藉由與中間體1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 300(M+ +1,100%)中間體9(S)-5-氟-1-(1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)吲哚啉[化40]
使用中間體10，藉由與中間體1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 318(M+ +1,100%)中間體105-氟-1-(哌啶-4-基)吲哚啉[化41]
於5-氟吲哚啉(1.0 g，7.30 mmol)與N-Boc-4-哌啶酮(1.60 g，7.50 mmol)之四氫呋喃溶液(10.0 mL)中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.80 g，7.50 mmol)。於室溫下攪拌3小時後，添加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(氯仿/甲醇=98/2~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物之Boc體。MS(ESI+) 321(M+ +1,100%)
於所獲得之Boc體之甲醇溶液(10.0 mL)中添加鹽酸-二烷溶液(4 N，3.0 mL)。於70℃下攪拌2小時後，進行減壓濃縮，並添加乙酸乙酯及水。利用氫氧化鈉水溶液將水層之pH值調整為8~9，並利用乙酸乙酯進行萃取，進行減壓濃縮，獲得標題化合物(1.50 g，6.81 mmol，93%)。MS(ESI+) 221(M+ +1,100%)中間體11(S)-3-(4-(2-(哌啶-3-基)乙基)哌-1-基)苯并[d]異噻唑[化42]
使用中間體55，藉由與中間體18相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 331(M+ +1,100%)中間體12(S)-3-(1-(2-(哌啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚[化43]
使用中間體7，藉由與中間體1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 312(M+ +1,100%)中間體13(S)-5-氟-3-(1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]異唑[化44]
藉由與中間體1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 318(M+ +1,100%)中間體14(S)-4-(苯并呋喃-3-基)-1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶[化45]
藉由與中間體1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+)299(M+ +1,100%)中間體15(S)-6-氟-3-(1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲唑[化46]
以與中間體1相同之方式合成標題化合物。MS(ESI+) 317(M+ +1,100%)中間體16(S)-6-氟-3-(1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]異唑[化47]
以與中間體1相同之方式合成標題化合物。MS(ESI+) 318(M+ +1,100%)中間體17(S)-6-氟-3-(1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚鹽酸鹽[化48]
以與中間體1相同之方式合成標題化合物。MS(ESI+) 316(M+ +1,100%)中間體18(S)-3-(1-(2-(吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚[化49]
於中間體19(500 mg，1.30 mmol)之氯仿溶液(10.0 mL)中添加甲醇(10.0 mL)及4 N鹽酸二烷溶液(10.0 mL)。於室溫下攪拌5小時後，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(501 mg，1.30 mmol，86%)。MS(ESI+) 298(M+ +1,100%),1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ10.8-9.2(brm,2H),7.68(d,1H,J=7.5 Hz),7.34(d,1H,J=8.1Hz),7.30-7.10(m,3H),3.30-2.90(m,6H),2.40-1.70(m,9H),1.70-0.30(m,5H)。中間體192-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化50]
於中間體20(0.60 g，1.50 mmol)之四氫呋喃溶液(10.0 mL)中以5分鐘程度滴加硼-四氫呋喃溶液(作為0.90 mol/L溶液為8.10 mL，7.30 mmol)。於室溫下攪拌1天後，將反應液冰冷並滴加甲醇(10.0 mL)。升溫直至室溫後，進而加熱回流4小時。於減壓下，將反應溶劑溜去後，於所獲得之殘渣中添加飽和碳酸鈉水溶液，並利用乙酸乙酯進行分液萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，利用矽膠管柱法(氯仿/甲醇=100/0~80/20)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.50 g，1.30 mmol，86%)。MS(ESI+) 398(M+ +1,60%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.99(brs,1H),7.63(d,1H,J=7.5 Hz),7.34(d,1H,J=7.8 Hz),7.20-7.05(m,2H),6.96(m,1H),3.90-2.70(m,6H),2.50-2.30(m,2H),2.20-1.30(m,21H)。中間體202-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-氧雜乙基)吡咯啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化51]
於中間體4(0.30 g，1.30 mmol)與3-哌啶-4-基-1H-吲哚(0.31 g，1.30 mmol)之二甲基甲醯胺溶液(10.0 mL)中添加三乙胺(0.55 mL，3.90 mmol)及HBTU(0.54 g，1.40 mmol)。於室溫下攪拌1天後，添加水及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=50/50~10/90)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.60 g，1.30 mmol，99%)。MS(ESI+) 412(M+ +1,25%)1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.14(brs,1H),7.59(d,1H,J=7.5 Hz),7.35(d,1H,J=8.1 Hz),7.30-7.00(m,2H),6.93(m,1H),4.85-4.60(m,1H),4.30-3.90(m,2H),3.50-2.50(m,6H),2.40-1.30(m,18H)。中間體213-(1-(2-((2R,4R)-4-甲氧基吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)1H-吲哚[化52]
於中間體22(40.0 mg，0.07 mmol)之四氫呋喃溶液(1.0 mL)中添加硼-四氫呋喃-錯合物(1.0 M，0.17 mL)。於室溫下攪拌2小時後，添加甲醇，於70℃下攪拌4小時。添加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=80/20~20/80)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物之Boc體(26.0 mg，0.05 mmol，67%)。MS(ESI+) 528(M+ +1,100%)於所獲得之Boc體(25.0 mg，47.0 μmol)之甲醇溶液(1 mL)中添加鹽酸-二烷溶液(4 N，0.20 mL)。於40℃下攪拌6小時。並進行減壓濃縮，獲得標題化合物。MS(ESI+) 328(M+ +1,100%)中間體223-(1-(2-((2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-甲氧基吡咯啶-2-基)乙醯)哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯[化53]
於中間體23(85.0 mg，0.16 mmol)之二甲基甲醯胺溶液(1.0 mL)中添加氫化鈉(13.0 mg，0.32 mmol)及碘化甲烷(20 μL，0.32 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=80/20~40/60)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(40.0 mg，0.07 mmol，46%)。MS(ESI+) 542(M+ +1,100%)中間體233-(1-(2-((2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-基)乙醯)哌啶-4-基)-1H吲哚-1-羧酸第三丁酯[化54]
於中間體24(1.90 g，3.60 mmol)之乙腈溶液(20.0 mL)中添加碳酸二-第三(二丁基)酯(0.96 g，4.40 mmol)及二甲胺基吡啶(45.0 mg，0.36 mmol)。於60℃下攪拌80分鐘後，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=80/20~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物之苄基體(2.14 g，3.46 mmol，94%)。於所獲得之苄基體(2.14 g，3.46 mmol)之乙醇溶液(30.0 mL)中添加氫氧化鈀(0.49 g，0.68 mmol)。於氫氣環境下，在室溫下攪拌2小時。利用矽藻土過濾鈀觸媒，並利用乙酸乙酯進行清洗。將有機層減壓濃縮，並利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=80/20~10/90)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.6 g，1.14 mmol，33%)。MS(ESI+)528(M+ +1,100%)中間體242-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-氧雜乙基)-4-(苄氧基)吡咯啶-1-羧酸(2S,4R)-第三丁酯[化55]
使用2-((2S,4R)-4-(苄氧基)-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-2-基)乙酸，藉由與中間體20相同之方法而合成。MS(ESI+) 518(M+ +1,100%)中間體251-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-((2S,4R)-4-(2-乙氧基乙氧基)吡咯啶-2-基)乙酮[化56]
使用中間體26，藉由與中間體18相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 386(M+ +1,100%)中間體263-(1-(2-((2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(2-乙氧基乙氧基)吡咯啶-2-基)乙醯)哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯[化57]
使用中間體23，藉由與中間體22相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 600(M+ +1,100%)中間體27(3R,5R)-5-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-基乙基胺基甲酸酯[化58]
使用中間體28，藉由與中間體18相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 385(M+ +1,100%)中間體283-(1-(2-((2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-(乙基胺甲醯氧基)吡咯啶-2-基)乙醯)哌啶-4-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯[化59]
使用中間體23，藉由與中間體22相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 599(M+ +1,100%)中間體29(3R,4R)-5-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-3-醇[化60]
藉由與中間體19相同之方法將中間體24(0.70 g，1.40 mmol)還原，繼續於所獲得之苄基體之乙醇溶液(30.0 mL)中添加氫氧化鈀(0.50 g，0.70 mmol)。於氫氣環境下，於40℃下攪拌8小時。利用矽藻土將鈀觸媒過濾，並利用乙酸乙酯清洗。將有機層減壓濃縮，並利用矽膠管柱法(氯仿/甲醇=100/0~88/12)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物之脫苄基體(0.16 g，0.39 mmol，2步驟27%)。MS(ESI+) 414(M+ +1,100%)於所獲得之脫苄基體(0.16 g，0.39 mmol)之甲醇溶液(5 mL)中添加鹽酸-二烷溶液(4 N，0.58 mL)。於室溫下攪拌3小時。並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(0.17 g，0.39 mmol，99%)。MS(ESI+) 313(M+ +1,100%)中間體303-(1-((2S,5R)-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚[化61]
於室溫下，將中間體31(0.15 g，0.50 mmol)、3-哌啶-4-基-1H-吲哚(0.10 g，0.50 mmol)、HBTU(0.23 g，0.60 mmol)及三乙胺(0.2 mL，1.50 mmol)之二甲基甲醯胺溶液(3.0 mL)攪拌一整夜。添加飽和食鹽水，並利用乙酸乙酯萃取3次。利用飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=20/1)純化，獲得標題化合物之前驅物(0.24 g，0.50 mmol，100%)。MS(ESI+) 489(M+ +1,58%)將所獲得之前驅物溶解於THF(1.5 mL)中，添加硼-四氫呋喃-錯合物之THF溶液(1.0 M，2.0 mL)。於80℃下攪拌4小時，於室溫下冷卻後添加甲醇，再次於80℃下攪拌1小時。添加4N-鹽酸二烷溶液(1 mL)，於80℃下攪拌1小時。恢復至室溫後，進行減壓濃縮，獲得標題化合物(0.19 g，0.44 mmol，87%)。MS(ESI+) 375(M+ +1,100%)中間體312-((2S,5R)-1-(第三丁氧基羰基)-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)乙酸[化62]
使用中間體32，藉由與中間體4相同之方法，合成標題化合物(1.40 g，4.70 mmol，89%)。MS(ESI+) 308(M+ +1,86%)中間體32(2S,5R)-第三丁基2-(氰基甲基)-5-(吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酸酯[化63]
使用中間體33，藉由與中間體5相同之方法，合成標題化合物(1.50 g，5.30 mmol，88%)。1 H-NMR(CDCl3 )δ1.19(br,9H),1.94-2.03(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.22-2.31(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.94(br,2H),4.19-4.25(m,1H),4.70-4.80(m,1H),7.28(dd,J=8.3 Hz,5.1 Hz,1H),7.66(br,1H),8.500(s,1H),8.504(dd,J=4.9 Hz,J=1.5 Hz,1H)。中間體332-(吡啶-3-基)-5-(甲苯磺醯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2R,5S)-第三丁酯[化64]
將中間體34溶解於THF(100 mL)中，添加三乙胺(2.10 mL，15.0 mmol)。添加碳酸二-第三丁酯(2.60 g，12.0 mmol)，於室溫下攪拌2小時。減壓濃縮後，溶解於乙酸乙酯中，並利用飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯=4/1)純化。將所獲得之化合物溶解於乙醇(250 mL)中，並冷卻至0℃。添加氯化鈣(1.80 g，16.0 mmol)並溶解後，添加硼氫化鈉(1.2 g，33 mmol)。恢復至室溫，攪拌一整夜。添加碳酸鉀水溶液(2 M，65 mL)，並進行減壓濃縮。將殘渣溶解於水中，並利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法純化。將所獲得之化合物溶解於二氯甲烷(40.0 mL)中，添加三乙胺(2.4 mL，17.0 mmol)。於0℃下添加對甲苯磺醯氯(1.60 g，8.40 mmol)，於室溫下攪拌15小時。添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/3)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(2.60 g，6.00 mmol，2步驟73%)。MS(ESI+) 433(M+ +1,86%)中間體345-(吡啶-3-基)吡咯啶-2-羧酸(2S,5R)-乙酯[化65]
將中間體35熔解於二烷(20.0 mL)中，添加4 N-鹽酸二烷溶液(31.0 mL)，於室溫下攪拌一整夜。減壓濃縮後，將殘渣溶解於水中，並添加乙酸乙酯。其後，添加飽和碳酸氫鈉水，使水層之pH值為10。利用乙酸乙酯萃取水層，並利用飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。將殘渣溶解於異丙醇(30.0 mL)中，添加鈀/碳(250 mg，10%，50% wet)，於氫氣環境下，攪拌15小時。藉由矽藻土過濾而除去不溶物，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(2.20 g，9.80 mmol，82%)。MS(ESI+) 221(M+ +1,100%)中間體35(S)-乙基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氧雜-5-(吡啶-3-基)戊酸酯[化66]
於二乙醚(75.0 mL)中添加丁基鋰之己烷溶液(1.6 M，21.0 mL，33.0 mmol)，於-78℃下用20分鐘滴加3-溴吡啶(5.20 g，33.0 mmol)之二乙醚溶液(25.0 mL)，並攪拌1小時。繼而，於-78℃下滴加N-Boc-(S)-乙基焦穀胺酸鹽(5.60 g，22.0 mmol)之二乙醚溶液(15.0 mL)，並於-78℃下攪拌2小時，於室溫下攪拌2小時。將溶液冷卻至0℃，並滴加飽和氯化銨水溶液。利用乙酸乙酯萃取水層。利用飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉加以乾燥，並減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，獲得標題化合物(3.80 g，11.2 mmol，51%)。MS(ESI+) 337(M+ +1,100%)中間體363-(1-(2-(氮雜環庚烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-1H-吲哚[化67]
使用中間體37，並使用與中間體1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 325(M+ +1,100%)中間體372-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯[化68]
於中間體38之四氫呋喃溶液(15.0 mL)中添加硼-四氫呋喃-錯合物(1.0 M，12.0 mL)。於室溫下攪拌17小時後，添加甲醇，加熱至60℃並攪拌5小時後，進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣之四氫呋喃溶液(10.0 mL)中添加碳酸二-第三丁酯(1.75 g，8.00 mmol)及三乙胺(0.85 mL，5.90 mmol)。於室溫下攪拌16小時後，並進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加水及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.47 g，1.12 mmol，56%)。MS(ESI+) 426(M+ +1,100%)中間體387-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)-2-氧雜乙基)氮雜環庚烷-2-酮[化69]
使用中間體39，並使用與中間體20相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 354(M+ +1,100%)中間體392-(7-氧雜環庚烷-2-基)乙酸[化70]
於中間體40(0.66 g，2.52 mmol)之甲醇溶液(30.0 mL)中添加鈀/碳(0.30 g)。於氫氣環境下，於室溫下攪拌18小時。利用矽藻土過濾鈀觸媒，並利用乙酸乙酯清洗。將有機層減壓濃縮，獲得標題化合物(0.39 g，2.27 mmol,90%)。MS(ESI+) 173(M+ +1,100%)中間體402-(7-氧雜環庚烷-2-基)乙酸苄酯[化71]
於中間體41(3.12 g，7.89 mmol)之甲醇溶液(50.0 mL)中添加鈀/碳(1.50 g)及甲酸銨(5.00 g，79.0 mmol)。於80℃下攪拌4小時。以矽藻土過濾鈀觸媒，並利用乙酸乙酯清洗。將有機層減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.66 g，2.52 mmol，32%)。MS(ESI+) 262(M+ +1,100%)中間體412-(7-氧雜環庚烷-2-基)丙二酸二苄酯[化72]
於-78℃下，於氮雜環庚烷-2-酮(4.05 g，35.8 mmol)與HMPA(25.0 mL)之四氫呋喃溶液(120 mL)中滴加N-丁基鋰(30.0 mL，47.4 mmol)。攪拌15分鐘後，滴加N-第三丁基苯磺醯胺醯氯(10.0 g，46.3 mmol)之四氫呋喃溶液(50.0 mL)，進而攪拌30分鐘後，滴加丙二酸二苄酯(15.3 g，53.7 mmol)。於室溫下攪拌15小時後，並進行減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(5.86 g，14.8 mmol，41%)。中間體425-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-1,4-氧雜環庚烷[化73]
使用中間體43，並使用與中間體1相同之方法，獲得標題化合物。MS(ESI+) 402(M+ +1,100%)中間體435-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)乙基)-1,4-氧雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯[化74]
使用中間體44，並使用與中間體1相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 428(M+ +1,100%)中間體445-(2-氧雜乙基)-1,4-氧雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯[化75]
於中間體45(0.27 g，1.13 mmol)之甲醇溶液(10.0 mL)中添加水(5.0 mL)及四氧化鋨(2.5%第三丁醇溶液，85.0 μL)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加過碘酸鈉(0.72 g，3.50 mmol)，於室溫下攪拌2小時。矽藻土過濾後，添加硫代硫酸鈉水溶液，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用飽和食鹽水清洗有機層，並以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮(0.27 g，1.13 mmol，quant.)，獲得標題化合物。MS(ESI+) 244(M+ +1,100%)中間體455-烯丙基-1,4-氧雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯[化76]
於氮氣環境下，在-78℃下，於三氟硼/二乙醚(0.55 mL，4.40 mmol)之二氯甲烷溶液(8.0 mL)中滴加中間體38(1.15 g，3.97 mmol)之二氯甲烷溶液(5.0 mL)。攪拌10分鐘後，滴加烯丙基三甲基矽烷(0.8 mL，5.0 mmol)之二氯甲烷溶液(5.0 mL)。於0℃下攪拌4小時後，添加飽和食鹽水。利用氯仿萃取水層，並利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(96.0 mg)及脫矽烷基體。於脫矽烷基體之四氫呋喃溶液(5.0 mL)中添加碳酸二-第三丁酯(0.87 g，4.0 mmol)及三乙胺(0.56 mL，4.0 mmol)。於室溫下攪拌12小時，並添加水，利用氯仿萃取水層。利用飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(氯仿/甲醇=100/0~90/10)純化所獲得之殘渣，一併獲得標題化合物(0.17 g，1.23 mmol，28%)。MS(ESI+) 242(M+ +1,100%)中間體465-(三甲基矽烷氧基)-1,4-氧雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯[化77]
於-78℃下，於中間體47(2.15 g，10.0 mmol)之二氯甲烷溶液(50.0 mL)中滴加氫化二異丁基鋁(1.0 M，14.0 mL)。攪拌15分鐘後，滴加吡啶(2.4 mL，3.00 mmol)及三氟甲磺酸三甲基矽烷酯(4.5 mL，2.50 mmol)。攪拌3小時後，添加15%酒石酸鈉鉀水溶液。利用氯仿萃取水層，並利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(1.50 g，5.20 mmol，52%)。MS(ESI+) 290(M+ +1,100%)中間體475-氧雜-1,4-氧雜環庚烷-4-羧酸第三丁酯[化78]
於1,4-氧雜環庚烷-5-酮(6.9 g，60.0 mmol)之二氯甲烷溶液(120.0 mL)中添加碳酸二-第三丁酯(1.75 g，8.00 mmol)及二甲胺基吡啶(7.90 g，65.0 mmol)，並滴加三乙胺(12.5 mL，90.0 mmol)。於室溫下攪拌16小時後，添加水，並利用氯仿萃取水層。利用飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~0/100)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(7.30 g，37.2 mmol，62%)。MS(ESI+) 216(M+ +1,100%)中間體48(S)-3-(1-(2-(氮雜環丁烷-2-基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟苯并[d]異唑[化79]
使用中間體49，並使用與中間體18相同之方法，合成標題化合物。1 H-NMR(CDCl3 )δ5.76(1H,s),4.49-4.60(1H,m),3.71-3.94(2H,m),2.36-2.53(1H,m),2.16-2.33(1H,m),1.41(9H,s)。中間體492-(2-(4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧雜乙基)氮雜環丁烷-1-羧酸(S)-第三丁酯[化80]
使用中間體50，並使用與中間體20相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 418(M+ +1,100%)中間體50(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)乙酸[化81]
使用中間體51，並使用與中間體4相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 216(M+ +1,100%)中間體512-(2-甲氧基-2-氧雜乙基)氮雜環丁烷-1-羧酸(S)-第三丁酯[化82]
於中間體52(1.40 g，6.22 mmol)之甲醇(60.0 mL)溶液中添加苯甲酸銀(0.13 g，0.60 mmol)、三乙胺(2.60 mL，18.7 mmol)。於60℃下攪拌1天後，利用矽藻土過濾。添加飽和食鹽水及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層，利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.53 g，2.30 mmol，37%)。MS(ESI+) 130(M+ +1,100%)中間體522-(2-重氮乙醯)氮雜環丁烷-1-羧酸(S)-第三丁酯[化83]
將(S)-1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-羧酸(1.80 g，8.95 mmol)之四氫呋喃(90.0 mL)溶液冷卻至0℃，並添加氯甲酸異丁酯(1.30 mL，9.85 mmol)、三乙胺(1.50 mL，10.7 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，過濾銨鹽，並將濾液減壓濃縮。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(90.0 mL)中，添加三甲基矽烷基重氮甲烷(13.5 mL，26.8 mmol)。於室溫下攪拌7小時後，添加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯。利用乙酸乙酯萃取水層，並利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~75/25)純化所獲得之殘渣。獲得標題化合物(1.40g，6.22 mmol，69%)。MS(ESI+) 226(M+ +1,100%)中間體53(S)-6-氟-3-(1-(2-(哌啶-3-基)乙基)哌啶-4-基)苯并[d]異唑[化84]
使用中間體54，並使用與中間體18相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 405(M+ +1,100%)中間體543-(2-(4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)-2-氧雜乙基)哌啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化85]
使用中間體55，並使用與中間體20相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 446(M+ +1,100%)中間體55(S)-2-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-基)乙酸[化86]
使用中間體56，並使用與中間體4相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 244(M+ +1,100%)中間體563-(氰基甲基)哌啶-1-羧酸(S)-第三丁酯[化87]
使用中間體57，並使用與中間體5相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 225(M+ +1,100%)中間體573-(甲苯磺醯氧基甲基)哌啶-1-羧酸(R)-第三丁酯[化88]
使用3-(羥基甲基)哌啶-1-羧酸(R)-第三丁酯，藉由與中間體6相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 370(M+ +1,100%)中間體58(R)-3-(2-(4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基)啉[化89]
使用中間體59，藉由與中間體1相同之方法，合成標題化合物。
MS(ESI+) 314(M+ +1,100%)中間體593-(2-氧雜乙基)啉-4-羧酸(R)-第三丁酯[化90]
使用中間體60，藉由與中間體2相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 230(M+ +1,100%)中間體603-(2-羥基乙基)啉-4-羧酸(R)-第三丁酯[化91]
於氮氣環境下，於中間體59(5.92 g，26.8 mmol)之乙酸乙酯溶液(134 mL)中添加氫氧化鈀/碳(5.60 g，8.03 mmol)及碳酸二-第三丁酯(7.59 g，34.8 mmol)。於氫氣環境下，在室溫下攪拌15小時。以矽藻土過濾鈀觸媒，並利用乙酸乙酯清洗。將有機層減壓濃縮，於所獲得之殘渣中添加水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(5.67 g，24.5 mmol，92%)。MS(ESI+) 232(M+ +1,100%)中間體61(R)-2-(4-苄基啉-3-基)乙醇[化92]
於氮氣環境下，在0℃下，於中間體60(6.44 g，29.4 mmol)之甲醇溶液(120 mL)中添加硼氫化鈉(1.33 g，35.2 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘，並添加乙酸乙酯及水。利用乙酸乙酯萃取水層，並利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥。將有機層減壓濃縮，獲得標題化合物(6.50 g，29.4 mmol，quant.)。MS(ESI+) 222(M+ +1,100%)中間體62(R)-2-(4-苄基啉-3-基)乙醛[化93]
於氮氣環境下，在-78℃下，於中間體61(6.90 g，31.9 mmol)之甲苯溶液(160 mL)中添加氫化二異丁基鋁(47.4 mL，47.9 mmol)。攪拌90分鐘後，添加甲醇，進而添加2 當量鹽酸。將水層調整成鹼性，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(7.00 g，31.9 mmol，quant.)。MS(ESI+) 220(M+ +1,100%)中間體63(R)-2-(4-苄基啉-3-基)乙腈[化94]
使用中間體62，藉由與中間體5相同之方法，合成標題化合物。MS(ESI+) 217(M+ +1,100%)中間體64(S)-4-苄基-3-(氯甲基)啉[化95]
於中間體65(9.60 g，46.3 mmol)之二氯甲烷溶液(230 mL)中添加亞硫醯氯(60.0 mL，69.5 mmol)。攪拌15小時後，添加氫氧化鈉水溶液。以2當量鹽酸中和水層後，利用二氯甲烷萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉乾燥，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(10.4 g，46.3 mmol，quant.)。MS(ESI+) 226(M+ +1,100%)中間體65(R)-(4-苄基啉-3-基)甲醇[化96]
於中間體66(12.6 g，53.6 mmol)之四氫呋喃溶液(200 mL)中添加硼-四氫呋喃-錯合物(1.0 M，348 mL)。於室溫下攪拌6小時後，添加甲醇，加熱至80度並攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=90/10~10/90)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(9.60 g，46.0 mmol，86%)。MS(ESI+) 208(M+ +1,100%)中間體66(S)-4-苄基-5-氧雜啉-3-羧酸[化97]
於氮氣環境下，在0℃下，於(S)-2-(苄基胺基)-3-羥基丙酸(40.0 g，205 mmol)之四氫呋喃溶液(600 mL)中添加碳酸鉀水溶液(85.0 g，600 mL)，進而添加氯乙醯氯(29.0 mL，369 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，添加30%氫氧化鈉水溶液，將pH值調整為13。添加二乙醚，將有機層分離後，添加濃鹽酸，將pH值調整成1，並冷卻至0℃。將所析出之結晶過濾分離，獲得標題化合物(29.0 g，123 mmol，60%)。MS(ESI+) 236(M+ +1,100%)中間體673,6-二氟-1H-吲哚-2-羧酸[化98]
使6-氟吲哚-2-羧酸乙酯(0.48 mmol，0.10 g)溶解於乙腈(5 mL)中。於室溫下添加氧化鎂(0.96 mmol，0.039 g)。於室溫下緩緩添加Selectfluor(0.58 mmol，0.21 g)，於室溫下攪拌一整夜。並進行減壓乾燥，藉由矽膠管柱層析法(胺矽膠)純化(己烷/乙酸乙酯=100/0→5/1)，獲得白色固體22.5 mg(產率21%)。使該固體溶解於乙醇(1 mL)中。於室溫下添加氫氧化鋰水溶液(2 M，0.3 mmol，0.15 mL)，並於室溫下攪拌一整夜。進行減壓乾燥，將殘渣溶解於水中。添加鹽酸水溶液(1 M)，將所析出之固體過濾分離，獲得標題化合物(14.7 mg,產率75%)。MS(ESI+) 198(M+ +1,14%)中間體685-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸[化99]
使4-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(1.46 mmol，0.30 g)溶解於乙腈(15 mL)中。添加飽和碳酸氫鈉水(3 mL)，並冷卻至0℃。緩緩添加Selectfluor(2.2 mmol，0.78 g)，於室溫下攪拌5小時。添加水，利用乙酸乙酯萃取三次。利用飽和食鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉加以乾燥。減壓乾燥，藉由矽膠管柱層析法純化(己烷/二乙醚=100/0→3/1)，獲得白色固體92.1 mg(產率28%)。使該固體溶解於甲醇(2 mL)中。於室溫下添加氫氧化鋰水溶液(2 M，1.23 mmol，0.62 mL)，於40℃下攪拌3小時。並減壓乾燥，使殘渣溶解於水中。添加鹽酸水溶液(1 M)，將所析出之固體過濾分離，獲得標題化合物(79.2 mg，產率92%)。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ4.03(d,J=1.2 Hz,3H),7.05-7.15(m,3H),11.9(s,1H)中間體693-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸[化100]
藉由與中間體68相同之方法合成。MS(ESI+) 264(M+ +1,53%)中間體703-氟-1H-吲哚-2-羧酸[化101]
藉由與中間體68相同之方法合成。MS(ESI+) 180(M+ +1,38%)中間體71(4-氟苯基)(1-(2-((2S,5S)-5-甲基吡咯啶-2-基)乙基)哌啶-4-基)甲酮鹽酸鹽[化102]
於中間體72(0.62 g，2.73 mmol)及4-(4-氟苯甲醯基)-哌啶鹽酸鹽(0.66 g，2.73 mmol)之四氫呋喃溶液(10 mL)中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.75 g，3.55 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉水及乙酸乙酯，利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱法(氯仿/甲醇=98/2~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物之Boc體(1.15 g，2.73 mmol，quant)。MS(ESI+) 419(M+ +1,100%)於所獲得之Boc體(1.15 g，2.73 mmol)之甲醇溶液(150 mL)中添加鹽酸-二烷溶液(4 N，1.3 mL)。於90℃下攪拌2小時。並進行減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水。利用氫氧化鈉水溶液將水層之pH值調整為8~9，並利用乙酸乙酯萃取。於有機層中添加4N-鹽酸二烷溶液(24 mL)，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(0.98 g，2.73 mmol，quant)。MS(ESI+) 432(M+ +1,100%)中間體722-甲基-5-(2-氧雜乙基)吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯[化103]
於SO3 /Py(1.30 g，8.19 mmol)之氯仿溶液(10.0 mL)中滴加二甲基亞碸(1.50 mL)、三乙胺(2.0 mL)。於其混合物中滴加中間體73(0.63 g，2.73 mmol)之氯仿溶液(2.0 mL)。於室溫下攪拌1小時後，冷卻至0℃，並添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(0.62 g，2.73 mmol，quant.)。MS(ESI+) 228(M+ +1,100%)中間體732-(2-羥基乙基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯[化104]
於中間體74(0.80 g，3.28 mmol)之四氫呋喃溶液(15.0 mL)中添加硼-四氫呋喃-錯合物(1.0 M，10.9 mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加甲醇，並於90℃下攪拌2小時。進行減壓濃縮，並添加乙酸乙酯及水。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(氯仿/甲醇=98/2~90/10)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(0.63 g，2.73 mmol，83%)。MS(ESI+) 230(M+ +1,100%)中間體742-((2S,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-2-基)乙酸[化105]
於中間體75(1.43 g，6.40 mmol)之甲醇(50.0 mL)溶液中添加氫氧化鈉水溶液(30% w/v，7.0 mL)，並加熱至100℃。攪拌3小時後，將反應液減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加鹽酸水溶液，使pH值為4~5，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(1.30 g，5.34 mmol，83%)。MS(ESI+) 244(M+ +1,100%)中間體752-(氰基甲基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯[化106]
於中間體76(2.63 g，7.12 mmol)之二甲基亞碸(20.0 mL)溶液中添加氰化鈉(0.38 g，7.82 mmol)，並加熱至70℃。攪拌3小時後，添加水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=70/30~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(1.43 g，6.40 mmol，90%)。MS(ESI+) 225(M+ +1,100%)中間體762-甲基-5-(甲苯磺醯氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸(2S,5S)-第三丁酯[化107]
將中間體77(1.62 g，7.53 mmol)之氯仿(30.0 mL)溶液冷卻至0℃，添加對甲苯磺醯氯(1.90 g，9.79 mmol)、三乙胺(1.70 mL，12.0 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.16 g)。於室溫下攪拌6小時後，添加水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱法(己烷/乙酸乙酯=70/30~30/70)純化所獲得之殘渣，獲得標題化合物(2.63 g，7.12 mmol，94%)。MS(ESI+) 370(M+ +1,100%)中間體772-(羥基甲基)-5-甲基吡咯啶-1-羧酸(2R,5S)-第三丁酯[化108]
使中間體78(4.15 g，12.0 mmol)溶解於乙醇(130 mL)中，並冷卻至0℃。添加氯化鈣(7.10 g，63.6 mmol)，並使其溶解後，添加硼氫化鈉(4.53 g，120 mmol)。恢復直至室溫，並攪拌一整夜。添加碳酸鉀水溶液(2 M，65 mL)，並進行減壓濃縮。使殘渣溶解於水中，並利用乙酸乙酯萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉加以乾燥，並減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法純化，獲得標題化合物(1.62 g，7.53 mmol，63%)。MS(ESI+) 216(M+ +1,100%)中間體782-乙基5-甲基吡咯啶-1,2-二羧酸(2R,5S)-1-第三丁酯[化109]
使中間體79(3.10 g，15.4 mmol)溶解於氯仿(40 mL)中，並添加三乙胺(5.40 mL，38.7 mmol)。添加碳酸二-第三丁酯(3.90 g，17.8 mmol)，於室溫下攪拌1天。減壓濃縮後，溶解於乙酸乙酯中，並利用飽和食鹽水清洗，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，藉由矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯=4/1)純化，獲得標題化合物(4.15 g，15.4 mmol，quant.)。MS(ESI+) 258(M+ +1,86%)中間體795-甲基吡咯啶-2-羧酸(2S,5R)-乙酯[化110]
使中間體80(2.32 g，15.4 mmol)溶解於乙醇(160 mL)中，添加鈀/碳(1.10 g，10%，50% wet)，並於氫氣環境下，攪拌2天。藉由矽藻土過濾而除去不溶物，將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物(3.10 g，15.4 mmol，quant.)。MS(ESI+) 158(M+ +1,100%)中間體805-甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酸(S)-乙酯[化111]
使中間體81(4.30 g，15.4 mmol)溶解於四氫呋喃(50.0 mL)中，添加4 N-鹽酸二烷溶液(10.0 mL)，並於60℃下攪拌一整夜。進行減壓濃縮，獲得標題化合物(2.32 g，15.4 mmol，quant.)。MS(ESI+) 156(M+ +1,100%)中間體81(S)-乙基-2-(第三丁氧基羰基胺基)-5-氧雜-己酸酯[化112]
於-78℃下，於2-乙基5-氧雜吡咯啶-1,2-二羧酸(S)-1-第三丁酯(7.00 g，27.4 mmol)之四氫呋喃溶液(100 mL)中用20分鐘滴加甲基格林鈉試劑(Grignard reagent)(二乙醚溶液3 M，9.60 mL，28.8 mmol)，並攪拌1小時。於0℃下攪拌2小時後，滴加飽和碳酸氫鈉水，並利用乙酸乙酯萃取水層。利用飽和食鹽水清洗有機層，以硫酸鈉加以乾燥，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(7.60 g，26.5 mmol，97%)。MS(ESI+) 274(M+ +1,100%)藉由實施例及參考例中記載之方法合成的化合物之資料示於表2~7。
實施例159(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
[化113]
使用中間體1及市售原料，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.53-9.64(m,1H),7.96(dd,2H,J=8.4 Hz,5.5 Hz),7.57-7.69(m,1H),7.08-7.16(m,3H),6.86-6.94(m,2H),4.42-4.57(m,1H),3.84-3.98(m,2H),3.18-3.28(m,1H),3.03-3.12(m,2H),2.51-2.53(m,2H),2.01-2.22(m,6H),1.60-1.88(m,6H)。
實施例160(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化114]
使用中間體1及市售原料，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.58-1.75(m,3H),1.78-2.08(m,6H),2.10-2.30(m,4H),2.52(br,2H),3.00-3.14(m,2H),3.13-3.25(m,1H),4.33-4.72(m,2H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,2H),7.35(br,1H),7.61-7.83(m,1H),7.90-8.10(br,1H),10.40(br,1H)。MS(ESI+) 532(M+ +1,100%)。
實施例161(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-異丙基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化115]
使用中間體1及市售原料，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.32(d,J=7.0 Hz,6H),1.80-1.88(m,2H),1.88-2.22(m,8H),2.29-2.36(m,2H),3.02(septet,J=7.0 Hz,1H),3.07-3.20(m,2H),3.45-3.52(m,1H),3.84-3.99(m,2H),4.38-4.47(m,1H),6.84(s,1H),7.05(dd,J=8.3 Hz,J=1.2 Hz,1H),7.14(dd,J=8.7 Hz,J=8.7 Hz,2H),7.25(s,1H),7.58(d,J=8.5 Hz,1H),7.94(dd,J=8.2 Hz,J=5.7 Hz,2H),9.16(s,1H)。MS(ESI+) 491(M+ +1,41%)
實施例162(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
[化116]
使用中間體1及中間體68，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.82-1.84(m,5H),2.02-2.13(m,6H),2.24-2.26(m,1H),2.46-2.49(m,2H),3.00-3.02(m,1H),3.08-3.11(m,1H),3.16-3.18(m,1H),3.90-3.99(m,2H),4.42(br,1H),6.96-7.08(m,3H),7.10-7.15(m,2H),7.93-7.98(m,2H),9.43(br,1H)。MS(ESI+) 496(M+ +1,100%)。
實施例163(S)-(3,6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
[化117]
使用中間體1及中間體67，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.34(brs,1H),7.95(dd,J=8.9 Hz,5.4 Hz,2H),7.57(dd,J=8.9 Hz,5.2 Hz,1H),7.13(t,J=8.6 Hz,2H),6.99-7.02(m,1H),6.90(dt,J=2.1 Hz,9.2 Hz,1H),4.38(brs,1H),3.80(brs,2H),3.01-3.18(m,3H),2.00-2.51(m,7H),1.65-1.83(m,7H)。MS(ESI+) 484(M+ +1,100%)。
實施例164(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
[化118]
使用中間體1及中間體69，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ9.73-9.83(m,1H),7.95(dd,J=8.8 Hz,5.5 Hz,2H),7.63(d,J=8.8 Hz,1H),7.21(s,1H),7.10-7.16(m,2H),7.01(d,J=8.8 Hz,1H),4.41(brs,1H),3.80(brs,2H),3.00-3.18(m,3H),2.01-2.54(m,7H),1.67-1.84(m,7H)。MS(ESI+) 550(M+ +1,100%)。
實施例165(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮
[化119]
使用中間體1及中間體70，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.93(brs,1H),7.95(dd,J=8.8 Hz,5.6 Hz,2H) 7.63(d,J=8.0 Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.10-7.15(m,3H),4.38(brs,1H),3.81(brs,2H),3.01-3.18(m,3H),2.48(m,2H),1.83-2.31(m,12H)。MS(ESI+) 466(M+ +1,100%)。
實施例166((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化120]
使用中間體71及市售原料，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ1.44(d,J=4.0 Hz,3H),1.53-2.08(m,8H),2.04-2.22(m,2H),2.45(s,3H),2.44-2.53(m,2H),2.57-2.77(m,1H),3.03-3.12(m,2H),3.16-3.29(m,2H),4.20-4.55(m,2H),6.90-6.99(m,1H),7.09-7.18(m,3H),7.30-7.36(m,1H),7.92-8.03(m,2H),9.70(br,1H)。MS(ESI+) 476(M+ +1,100%)。
實施例167((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化121]
使用中間體71及市售原料，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,DMSO d6 )δ1.36(d,J=4.0 Hz,3H),1.30-1.40(m,12H),2.94-3.30(m,5H),3.50-3.76(m,1H),4.18-4.40(m,1H),7.07(br,1H),7.30-7.43(m,3H),7.73-7.84(m,2H),8.05-8.13(m,2H),12.02(br,1H)。MS(ESI+) 530(M+ +1,100%)。
實施例168((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲硫基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
[化122]
使用中間體71及市售原料，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,DMSO d6 )δ1.36(d,J=8.0 Hz,3H),1.60-1.80(m,1H),2.02-2.23(m,10H),2.24-2.40(m,1H),2.97-3.23(m,5H),3.02-3.73(m,1H),4.19-4.25(m,1H),7.04(br,1H),7.31(d,J=8.0 Hz,1H),7.33-7.42(m,2H),7.79-7.84(m,2H),8.04-8.12(2H,m),11.96(br,1H)。MS(ESI+) 562(M+ +1,100%)。
實施例169(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮
[化123]
使用中間體1及市售原料，藉由與實施例1相同之方法，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,CDCl3 )δ7.96(brs,2H),7.82(brs,1H),7.42-7.45(m,1H),7.31(d,J=8.3 Hz,1H),7.09-7.17(m,3H),6.52(d,J=2.4 Hz,1H),4.17-4.40(m,1H),3.81(s,3H),3.51-3.59(m,2H),3.04-3.20(m,2H),2.13-2.53(m,3H),1.66-1.86(m,12H)。MS(ESI+) 462(M+ +1,95%)。
實施例170(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮鹽酸鹽
[化124]
對使用中間體1及市售原料，並藉由與實施例1相同之方法獲得之化合物，進行與實施例172相同之處理，獲得標題化合物。1 H-NMR(300 MHz,DMSO d6 )δ1.90-2.01(m,4H),2.18-2.37(m,5H),3.11-3.17(m,4H),3.36-3.51(m,2H),3.62-3.77(m,2H),3.80-3.95(m,2H),4.24-4.32(m,1H),7.13(s,1H),7.32-7.36(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.73(dd,J=9.0 Hz,J=2.2 Hz,1H),7.82-7.84(m,2H),8.14-8.21(m,1H),10.2-10.7(br,1H)。MS(ESI+) 488(M+ +1,100%)
實施例171(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮氫溴酸鹽
[化125]
於實施例165中獲得之化合物(2.99 g，6.43 mmol)之甲醇(30 mL)懸浮液中滴加48%氫溴酸水溶液(0.69 mL，6.10 mmol)，將所獲得之溶液減壓濃縮。於殘渣中添加乙醇/乙酸乙酯混合溶劑，將析出之結晶過濾分離，獲得標題化合物(3.19 g，5.84 mmol，96%)。1 H-NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ11.39(s,1H),9.14(brs,1H),8.09(dd,J=8.7 Hz,5.6 Hz,2H),7.59(d,J=8.1 Hz,1H),7.36-7.42(m,3H),7.26(t,J=7.7 Hz,1H),7.10(t,J=7.4 Hz,1H),4.23-4.28(m,1H),3.61-3.74(m,5H),3.05-3.21(m,3H),1.76-2.26(m,11H)。
實施例172(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽
[化126]
於實施例165所獲得之化合物(20 mg，0.043 mmol)之乙酸乙酯(2 mL)溶液中添加4 N鹽酸/乙酸乙酯(500 μL)並攪拌後，將乙酸乙酯減壓餾去。使殘渣減壓乾燥，獲得標題化合物(20 mg)。1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.69-1.79(m,2H),1.88-2.00(m,6H),2.10-2.16(m,1H),2.24-2.32(m,1H),3.03-3.18(m,4H),3.57-3.69(m,5H),4.23-4.29(m,1H),7.10(dd,J=7.6 Hz,J=7.6 Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.37-7.41(m,3H),7.59(d,J=8.0 Hz,1H),8.08(dd,J=8.5 Hz,J=5.4 Hz,2H),10.13(bs,1H),11.42(s,1H)。
實驗例 <實驗方法> (1)　多巴胺D 2L 受體結合實驗
D2L 受體結合實驗係參考廣瀨等人之方法(Japan. J. Pharmacol.,53,321-329,1990)而實施。於包含50 μL之[3 H]-spiperone(最終濃度0.5 nM)、1 μL被試驗藥DMSO溶液、149 μL之人D2L 受體表現CHO細胞膜標本的總量200 μL之50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)緩衝液中進行反應後，測定[3 H]-spiperone之人D2L 受體結合活性。反應液係於室溫下靜置60分鐘後，迅速添加於以0.3% polyehyleneimine(PEI，聚亞乙基亞胺)塗佈之玻璃纖維過濾板(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上，並進行減壓過濾。將玻璃纖維過濾器於200 μL之冰冷50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)中清洗2次，反覆減壓過濾後，移至包含4 mL EcoscintTM A(National Diagnostics公司製造)的小瓶中。玻璃纖維過濾器上殘留之放射活性係利用液體閃爍計數器而測定。非特異結合係於10 μM之spiperone存在下測定，求出被試驗藥10 nM之[3 H]-spiperone結合抑制率。結合抑制率(%)之值越大則意味著被試驗藥對人D2L 受體之結合親和性越高。結果示於表8~13。
(2)　血清素5-HT 2A 受體結合實驗
5-HT2A 受體結合實驗係參考廣瀨等人之方法(Japan. J. Pharmacol.,53,321-329,1990)而實施。於包含50 μL之[3 H]-ketanserin(最終濃度1 nM)、1 μL被試驗藥DMSO溶液、149 μL人5-HT2A 受體表現CHO細胞膜標本的總量200 μL之50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)緩衝液中進行反應後，測定[3 H]-ketanserin之人5-HT2A 受體結合活性。反應液係於37℃下靜置15分鐘後，迅速添加於以0.05% Brij 35塗佈之玻璃纖維過濾板(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上，並進行減壓過濾。將玻璃纖維過濾器於200 μL之冰冷50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)中清洗2次，並反覆減壓過濾後，移至包含4 mL之EcoscintTM A(National Diagnostics公司製造)之小瓶中。玻璃纖維過濾器上殘留之放射活性係利用液體閃爍計數器而測定。非特異結合係於10 μM之MDL-100907存在下測定，求出被試驗藥1 nM或10 nM之[3 H]-ketanserin結合抑制率。結果示於表8~13。
(3)　血清素5-HT 6 受體結合實驗
於包含50 μL之[3 H]-clozapine(最終濃度2 nM)、1 μL被試驗藥DMSO溶液、149 μL人5-HT6 受體表現CHO細胞膜標本之總量200 μL之50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)、4 mM CaCl2 、0.5 mM EDTA緩衝液中進行反應後，測定[3 H]-clozapine之人5-HT6 受體結合活性。反應液於室溫下靜置40分鐘後，迅速添加於以0.3% polyehyleneimine(PEI)塗佈之玻璃纖維過濾板(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上，並進行減壓過濾。將玻璃纖維過濾器於200 μL冰冷50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)下清洗2次，並反覆減壓過濾後，移至包含4 mL EcoscintTM A(National Diagnostics公司製造)之小瓶中。玻璃纖維過濾器上殘留之放射活性係利用液體閃爍計數器而測定。非特異結合係於10 μM之SB-258585存在下測定，求出被試驗藥100 nM之[3 H]-clozapine結合抑制率。結果示於表8~13。
(4)　腎上腺素α 1D 受體結合試驗
於包含50 μL之[3 H]-prazosin(最終濃度0.6 nM)、1 μL被試驗藥DMSO溶液、149 μL人α1D 受體表現CHO細胞膜標本的總量200 μL之50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)緩衝液中進行反應後，測定[3 H]-prazosin之人α1D 受體結合活性。反應液係於室溫下靜置30分鐘後，迅速添加於以0.3% polyehyleneimine(PEI)塗佈之玻璃纖維過濾板(Multiscreen FB，Millipore公司製造)上，並進行減壓過濾。將玻璃纖維過濾器以200 μL之冰冷50 mM Tris-HCl(pH值=7.6)清洗2次，反覆減壓過濾後，移至包含4 mL之EcoscintTM A(National Diagnostics公司製造)之小瓶中。玻璃纖維過濾器上殘留之放射活性係利用液體閃爍計數器而測定。非特異結合係於1 μM之prazosin存在下測定，求出被試驗藥100 nM之[3 H]-prazosin結合抑制率。結果示於表8~13。
[產業上之可利用性]
本發明之N-醯基環狀胺衍生物或其醫藥上容許之鹽係對精神分裂症之陽性症狀、陰性症狀、及認知功能障礙發揮較高之有效性，減輕先前精神分裂症治療藥中發現之副作用風險，並且對於精神分裂症以外之伴有認知功能障礙的中樞神經疾病亦顯示出優異效果的有效治療藥。

Claims (24)

  1. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(1)表示： [式中，Ar1 及Ar2 分別獨立，為可經取代之C6-10 芳基或可經取代之雜芳基；V為CR3 ，此處R3 為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或可經取代之C1-6 烷基；W1 為單鍵、氧原子、硫原子、-C(O)-或-NR2 -，此處R2 為氫原子或可經取代之C1-6 烷基，V為CR3 之情形時之哌啶環分別獨立，可於可進行取代之位置經選自由羥基、鹵素基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代；W2 為可經取代之伸乙基；W3 為單鍵、氧原子、硫原子、-NH-、可經取代之亞甲基、可經取代之伸乙基、或-CR4 =CR5 -，此處R4 及R5 分別獨立，為氫原子、鹵素原子或可經取代之C1-6 烷基；環Q為下述式(a)所表示之基， 此處，n為0；m為0、1或2；k為1、2或3：Z為單鍵、亞甲基、氧原子、硫原子、-S(O)-、-S(O)2 -或-NR21 -，此處R21 為氫原子或可經取代之C1-6 烷基；R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、羧基、可經取代之胺基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-7 環烷氧基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、可經取代之C1-6 烷基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷基羰基胺基、可經取代之C6-10 芳基羰基胺基、可經取代之飽和雜環羰基胺基、可經取代之雜芳基羰基胺基、可經取代之C1-6 烷基羰氧基、可經取代之胺基羰氧基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基胺基、可經取代之飽和雜環氧基羰基胺基、可經取代之胺基羰基胺基、可經取代之胺基磺醯胺基、可經取代之C1-6 烷基磺醯胺基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯胺基、可經取代之C6-10 芳基磺醯胺基、可經取代之飽和雜環磺醯胺基、或可經取代之雜 芳基磺醯胺基，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環，該C3-7 環烷基環及飽和雜環可經選自由羥基、鹵素基、氰基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C6-10 芳基、雜芳基及4員~7員飽和雜環基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代]。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(2)表示： [式中，Ar1 及Ar2 分別獨立，為可經取代之C6-10 芳基或可經取代之雜芳基；W1 為單鍵或-C(O)-；W3 為單鍵、可經取代之亞甲基、可經取代之伸乙基、或-CR4 =CR5 -，此處R4 及R5 分別獨立為氫原子、鹵素原子或可經取代之C1-6 烷基；R3 為氫原子、羥基、鹵素原子或氰基；環Q為下述式(a-1)所表示之基， 此處， m為0、1或2；k為1、2或3；z為單鍵、亞甲基、氧原子、或-NR21 -，此處R21 為氫原子或可經取代之C1-6 烷基；R1a 、R1b 及R1c 之含義與請求項1相同]。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar1 為下述式(b-1)~(b-17)所表示之基中之任一者， 此處，式(b-1)~(b-17)所表示之基之碳原子可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar2 為下述式(c-1)~(c-19)所表示之基中之任一者， 此處，式(c-1)~(c-19)所表示之基之碳原子可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：羥基、鹵素原子、氰基、羧基、可經取代之胺基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C1-6 烷硫基、可經取代之C3-7 環烷氧基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C1-6 烷基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷基羰基胺基、可經取代之C6-10 芳基羰基胺基、可經取代之雜芳基羰基胺基、可經取代之飽和雜環羰基胺基、可經取 代之C1-6 烷氧基羰基胺基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基胺基、可經取代之飽和雜環氧基羰基胺基、可經取代之胺基羰基胺基、可經取代之胺基磺醯胺基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基；式(c-1)~(c-19)所表示之基之NH可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯 基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中式(c-1)~(c-19)所表示之基之碳原子可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：羥基、鹵素原子、氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C1-6 烷硫基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基；式(c-1)~(c-19)所表示之基之NH可經選自由如下基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代：可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷基羰基、可經取代之 C3-7 環烷基羰基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基羰基、可經取代之C1-6 烷氧基羰基、可經取代之C3-7 環烷氧基羰基、可經取代之飽和雜環氧基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之飽和雜環羰基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C3-7 環烷基磺醯基、可經取代之C6-10 芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基、可經取代之飽和雜環磺醯基及可經取代之胺基磺醯基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中R1a 、R1b 及R1c 分別相同或不同，為氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-7 環烷基、可經取代之C3-7 環烷基C1-4 烷基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之雜芳基C1-4 烷基、可經取代之飽和雜環C1-4 烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-7 環烷氧基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、可經取代之C1-6 烷基羰氧基、或可經取代之胺基羰氧基，或者R1a 及R1b 可連結而與該等所鍵結之碳原子一併形成C3-7 環烷基環、或飽和雜環，該C3-7 環烷基環及飽和雜環可經選自由羥基、鹵素基及氰基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環Q為下 述式(a-2)~(a-7)所表示之環中之任一者， 此處，R1a 、R1b 及R1c 之含義與請求項6相同。
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar1 為下述式(b-1)~(b-4)所表示之基中之任一者， 此處，該式所表示之基之碳原子可經選自由鹵素原子、羥基、氰基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之一個或者相同或不同之兩個以上之基取代。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中Ar2 為下述式(c-1)~(c-3)所表示之基中之任一者， 此處，該式所表示之基之碳原子及NH可分別經與請求項5 之取代基相同之基取代。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中環Q為請求項7之式(a-3)所表示之基。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其中W3 為單鍵，V為CH。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(3)表示： [式中，Ar1 為下述式(b-1')、式(b-2')、式(b-3')或式(b-4')所表示之基中之任一者， 此處，R17 為氫原子或鹵素原子，W1 為單鍵或-C(O)-；R1a 、R1b 及R1c 之含義與請求項6相同；R11 之含義與請求項5之式(c-1)所表示之基的NH之取代基定義相同，R12 、R13 、R14 、R15 及R16 之含義與請求項5之式(c-1)所表示之基之碳原子之取代基定義相同]。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式 (4)表示： [式中，Ar1 為請求項12之式(b-1')、式(b-2')、式(b-3')或式(b-4')所表示之基；W1 為單鍵或-C(O)-；R1a 、R1b 及R1c 之含義與請求項6相同；R11 之含義與請求項5之式(c-3)所表示之基之NH之取代基定義相同，R12 及R13 之含義與請求項5之式(c-3)所表示之基之碳原子之取代基定義相同]。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係以下述式(5)表示： [式中，Ar1 為請求項12之式(b-1')、式(b-2')、式(b-3')或式(b-4')所表示之基；W1 為單鍵或-C(O)-； R1a 、R1b 及R1c 之含義與請求項6相同；R11 之含義與請求項5之式(c-2)所表示之基之NH之取代基定義相同，R12 、R13 、R14 、及R16 之含義與請求項5之式(c-2)所表示之基之碳原子之取代基定義相同]。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥上容許之鹽，其係選自以下群之中：(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-異丙基-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3,6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮；((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲 基吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮；((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；((2S,5S)-2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)-5-甲基吡咯啶-1-基)(6-(三氟甲硫基)-1H-吲哚-2-基)甲酮；(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(1-甲基-1H-吲哚-5-基)甲酮及(S)-(2-(2-(4-(6-氟苯并[d]異唑-3-基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲酮。
  16. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係(S)-(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)(6-甲基-1H-吲哚-2-基)甲酮。
  17. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係(S)-(6-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮。
  18. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係(S)-(5-氟-4-甲氧基-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮。
  19. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係(S)-(3,6-二氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮。
  20. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係(S)-(3-氟-6-(三氟甲氧基)-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮。
  21. 一種化合物或其醫藥上容許之鹽，其係(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮。
  22. 一種鹽酸鹽，其係(S)-(3-氟-1H-吲哚-2-基)(2-(2-(4-(4-氟苯甲醯基)哌啶-1-基)乙基)吡咯啶-1-基)甲酮鹽酸鹽。
  23. 一種精神分裂症治療藥，其含有如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽、或含有如請求項22之鹽酸鹽。
  24. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥上容許之鹽、或如請求項22之鹽酸鹽的用途，其係用以製造精神分裂症治療藥。
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