HU224225B1 - Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU224225B1
HU224225B1 HU9603298A HUP9603298A HU224225B1 HU 224225 B1 HU224225 B1 HU 224225B1 HU 9603298 A HU9603298 A HU 9603298A HU P9603298 A HUP9603298 A HU P9603298A HU 224225 B1 HU224225 B1 HU 224225B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
sub
group
single bond
diciph
groups
Prior art date
Application number
HU9603298A
Other languages
English (en)
Inventor
Tetsuya Fukazawa
Takeshi Yamaguchi
Takahide Nishi
Hitoshi Kurata
Koki Ishibashi
Katsuyoshi Nakajima
Kazuhiro Ito
Original Assignee
Sankyo Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co. Ltd. filed Critical Sankyo Co. Ltd.
Publication of HU9603298D0 publication Critical patent/HU9603298D0/hu
Publication of HUP9603298A2 publication Critical patent/HUP9603298A2/hu
Publication of HUP9603298A3 publication Critical patent/HUP9603298A3/hu
Publication of HU224225B1 publication Critical patent/HU224225B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Abstract

A találmány olyan új, (I) általános képletű heterociklusosvegyületekre, ezek (Ia) általános képletű kvaternerammóniumszármazékaira, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóikra ésésztereikre vonatkozik, amelyek tachikininreceptor-antagonistahatásúak mind az NK1-, mind az NK2-receptorok vonatkozásában. Az (I)és (Ia) általános képletben L jelentése –C(R4)(R5)–, előnyösen (XLIII)általános képletű csoport, R1 és R2 adott esetben szubsztituáltkarbociklusos arilcsoportot vagy 5–7 tagú 1–3 heteroatomot tartalmazóaromás heterociklusos csoportot vagy kondenzált gyűrűrendszert jelent,A jelentése metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport, B jelentésekémiai kötés vagy alkilén- vagy alkeniléncsoport, D jelentése oxigén-vagy kénatom, E jelentése alkilén-, cikloalkándiil- vagycikloalkándiil-metil-csoport, és G jelentése alkilén- vagyalkeniléncsoport. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatókpéldául a következő betegségek gyógyításában: központi idegrendszerimegbetegedések, gyulladások, allergiák, bőrbetegségek, kórosimmunreakciók.

Description

(54) Tachikininreceptor-antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására (57) Kivonat
HU 224 225 Β1
A találmány olyan új, (I) általános képletű heterociklusos vegyületekre, ezek (la) általános képletű kvaterner ammóniumszármazékaira, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóikra és észtereikre vonatkozik, amelyek tachikininreceptor-antagonista hatásúak mind az NKr, mind az NK2-receptorok vonatkozásában. Az (I) és (la) általános képletben L jelentése -C(R4)(R5)-, előnyösen (XLIII) általános képletű csoport, R1 és R2 adott esetben szubsztituált karbociklusos arilcsoportot vagy 5-7 tagú 1-3 heteroatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportot vagy kondenzált gyűrűrendszert jelent, A jelentése metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport, B jelentése kémiai kötés vagy alkilén- vagy alkeniléncsoport, D jelentése oxigén- vagy kénatom, E jelentése alkilén-, cikloalkándiil- vagy cikloalkándiil-metil-csoport, és G jelentése alkilén- vagy alkeniléncsoport.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók például a következő betegségek gyógyításában: központi idegrendszeri megbetegedések, gyulladások, allergiák, bőrbetegségek, kóros immunreakciók.
(I)
N-A-B-R1 (la)
O (XLIII)
A leírás terjedelme 166 oldal (ezen belül 10 lap ábra)
HU 224 225 Β1
A találmány új, tachikininreceptor-antagonista aktivitású heterociklusos vegyületekre, ezek előállítására, ilyen vegyületeket tartalmazó, terápiás és profilaktikus célokra hasznosítható gyógyászati készítményekre, valamint az előállításuk során alkalmazott köztitermékekre vonatkozik.
Az emlősök szervezetében a tachikinin különböző formáinak jelenlétéhez a legkülönbözőbb megbetegedések és rendellenességek kapcsolódnak, így többek között keringési rendellenességek, például az asztma, hörghurut, nátha és köhögés; allergiák; a szem gyulladásos megbetegedései, így például a kötőhártya-gyulladás és a tavaszi hurut; bőrbetegségek, például a kontakt bőrgyulladás, Besnier-féle prurigo és csalánkiütés; gyulladásos megbetegedések, például a reumatizmus és az ízületi bántalmak; fájdalom, például migrén, fejfájás és fogfájás; a központi idegrendszer megbetegedései, például a szorongás és Alzheimer-kór; a gyomor és érrendszer megbetegedései, például a vastagbélgyulladás; hólyaggyulladás; és számos további megbetegedés. A tachikinin ilyen formái által kifejtett hatás gátlása ezért az említett megbetegedések és rendellenességek kezelésében és/vagy megelőzésében új megoldásnak bizonyulhat.
A következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületek antagonista hatást fejtenek ki általában a tachikininreceptorok vonatkozásában, de különösen a P anyag receptorai (mely receptorokat általában „neurokinin 1 receptorok”-ként, illetve az NK1 rövidítéssel jelölik) és a neurokinin A receptorai (mely receptorokat általában „neurokinin 2 receptorok-ként, illetve az NK2 rövidítéssel jelölik) vonatkozásában fejtik ki ezt az antagonista hatást. A találmány szerinti vegyieteknek tehát különleges előnye az, hogy mindkétféle receptorok vonatkozásában antagonista hatásúak, azaz úgynevezett „duális effektus”-t fejtenek ki.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez közel álló szerkezetű vegyületek ismertek a 2 729 952, 2 729 953 és 2 729 954 számú francia szabadalmi leírásokból. Ezek a vegyületek azonban szelektívek az NK·,-receptorok vonatkozásában, illetve egyikük sem fejt ki a találmány szerinti vegyületekhez hasonló módon duális effektust.
A fenti három francia szabadalomnak megfelelő bejelentések elsőbbségét igénylő WO 96/23787 számú nemzetközi közrebocsátási iratban szubsztituált heterociklusos vegyületeket, ezek előállítását és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket ismertetnek. Ezek abban különböznek a következőkben ismertetésre kerülő találmány szerinti vegyületektől, hogy az utóbbiak L helyettesítője és az ezt tartalmazó nitrogéntartalmú heterociklusos csoport nem alkot egy spirocsoportot, miként ez elengedhetetlen a találmány szerinti vegyületek esetén.
Az EP-A-673928 számú európai közrebocsátási iratban a találmány szerinti vegyületek szerkezetéhez közel álló szerkezetű vegyületeket ismertetnek, amelyek azonban piperidilcsoportot tartalmaznak a találmány szerinti vegyületek megfelelő heterociklusos csoportja helyén, mely utóbbi egy oxigén- vagy kénatomot és egy nitrogénatomot tartalmaz. Ezek a vegyületek a közrebocsátási irat szerint szelektív NK3-receptor-antagonisták.
Az EP-A-630887 számú európai közrebocsátási iratban neurokininreceptor-antagonistaként olyan
4-(aril-szubsztituált)-piperidin-származékokat ismertetnek, amelyek abban különböznek a találmány szerinti vegyületektől, hogy egyetlen nitrogéntartalmú heterociklust tartalmaznak, míg a találmány szerinti vegyületek mind piperidilcsoportot, mind egy, a fentiekben említett heterociklusos csoportot tartalmaznak, mely utóbbi csoport egy oxigén- vagy kénatomot és egy nitrogénatomot tartalmaz.
Néhány alacsony molekulatömegű, nempeptid típusú vegyület ismert, amelyek mindkét említett típusú receptor vonatkozásában antagonista hatást mutatnak. Ilyen vegyületeket ismertetnek például a WO 94/29309, WO 94/17045, WO 94/26735 és WO 95/28389 számú nemzetközi közrebocsátási iratokban. Az ezekben az iratokban ismertetett vegyületekre jellegzetes példaként említhetjük a WO 94/29309 számú iratban ismertetett (A) képletű vegyületet, a WO 94/17045 számú iratban ismertetett (B) képletű vegyületet és a WO 94/26735 számú közrebocsátási iratban ismertetett (C) képletű vegyületet. A WO 95/28389 számú közrebocsátási iratban ismertetett vegyületek mindössze annyiban különböznek a későbbiekben ismertetendő találmány szerinti vegyületektől, hogy a központi heterociklusos gyűrűben a nitrogénatomon kívül más heteroatomot nem tartalmaznak. E csekély szerkezeti különbség ellenére a találmány szerinti vegyületek lényegesen jobb NKr és NK2-receptor-megkötési antagonista aktivitást fejtenek ki, mint ezek az ismert vegyületek.
Ezeknek a vegyületeknek az orális abszorbeálhatósága azonban gyenge. Ennek következtében ezek az ismert vegyületek nem adhatók be orálisan, hanem parenterálisan, például injektálás útján kell beadni ezeket. A modern gyógyászatból jól ismert az a tény, hogy bármely hatóanyag injektálás útján történő beadása nem kívánatos, minthogy vagy magát a beteget kell erre betanítani (és néha a betegek egyszerűen nem taníthatók be), vagy pedig a hatóanyagot gyakorlott személyzetnek kell beadni, ami viszont drága, és nem előnyös sem a beteg, sem a gyógyító személyzet szempontjából.
Ezért fennáll az igény olyan új tachikininreceptor-antagonistákra, amelyek egyrészt a korábbiakban említett duális effektussal bírnak, ugyanakkor jó az orális abszorpcióképességük és alacsony a toxicitásuk.
Felismertük, hogy a következőkben ismertetésre kerülő új vegyületek egyrészt hatásosak az NK-|-receptorok vonatkozásában, és ez a hatás a technika állása szerint ismert, duális effektust kifejtő vegyületek hatásával legalább azonos mértékű, továbbá ezek az új vegyületek meglepő módon jóval erősebb aktivitást fejtenek ki az NK2-receptorok vonatkozásában.
így a találmány egyrészt olyan új heterociklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek a tachikininreceptorok, különösen az NK-,- és NK2-receptorok vonatkozásában antagonista hatásúak.
HU 224 225 Β1
A találmány szerinti vegyületek közelebbről az (I) általános képletű vegyületek és (la) általános képletű kvaterner ammóniumszármazékaik, illetve ezeknek a vegyieteknek a gyógyászatilag elfogadható sói és észterei. Az (I) és (la) általános képletekben R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel egyetlen aromás gyűrűben vagy kettő vagy több kondenzált aromás gyűrűben 5-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoportot, egyetlen gyűrűben
5-7 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportot vagy olyan kondenzált gyűrűrendszert jelent, amelynél a gyűrűk közül legalább az egyik az előzőekben definiált aromás heterociklusos csoport és a másik vagy mindegyik másik gyűrű az előzőekben definiált aromás heterociklusos csoport vagy az előzőekben definiált karbociklusos arilcsoport, és az említett arilcsoport és heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet legalább egy szubsztituenssel, éspedig a következőkben definiált a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel;
A jelentése metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport;
B jelentése egyszeres kémiai kötés az A és R1 csoportok között, vagy pedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport;
D jelentése oxigén- vagy kénatom;
E jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilén-,
1- 6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilén-,
3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1 -dűl-, a cikloalkánrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1 -diil-metil- vagy a cikloalkánrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1-di(il-metil)-csoport;
G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy
2- 4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport;
L jelentése -C(R4)(R5)- általános képletű csoport, és ebben a csoportban
R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ez a csoport adott esetben szubsztituálva van a következőkben definiált β-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel, és a heterociklusos csoport nitrogén-, oxigén- és kénatomok közül megválasztott egyetlen heteroatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, a korábbiakban definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek azonban kondenzálva vannak egy, a korábbiakban definiált karbociklusos árucsoporthoz vagy egy, a korábbiakban definiált aromás heterociklusos csoporthoz, és ezek az aril- és aromás heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva vannak legalább egy szubsztituenssel, éspedig a következőkben definiált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel;
R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az α-szubsztituensek a következők: halogénatomok,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok,
1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok,
1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-csoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó acil-amino-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-amino-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-amino-csoportok, aminocsoportok, cianocsoportok és 1-8 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok (aril- vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzált cikloalkilcsoportok képzéséhez);
a β-szubsztituensek a következők:
(i) ha szénatomhoz kapcsolódnak: oxocsoportok, (ii) ha nitrogénatomhoz kapcsolódnak: alifás acilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoportok, adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, adott esetben szubsztituált, előnyösen a korábbiakban definiált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel szubsztituált karbociklusos arilcsoportok, és olyan aralkilcsoportok, amelyek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, és a korábbiakban definiált karbociklusos arilcsoportok közül 1-3 helyettesíti, és (iii) ha kénatomot helyettesít, 1 vagy 2 oxigénatom szulfoxid- vagy szulfoncsoport képzése céljából, a γ-szubsztituensek a következők: halogénatomok,
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-csoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó acil-amino-csoportok, aminocsoportok és cianocsoportok. A találmány továbbá olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek a központi idegrendszer megbetegedései, neurodegeneratív megbetegedések, légzőszervi megbetegedések, gyulladásos megbetegedések, allergiák, hiperszenzitivitással kapcsolatos megbetegedések, szembetegségek, bőrbetegségek, függőségek, stressz által okozott szomatikus megbetegedések, a szimpatikus reflex rendellenességei, thymusműködési zavarok, nemkívánatos immunreakciók, az immunopotenciálással kapcsolatos megbetegedések, emésztési rendellenességek, hányás, a húgyhólyag működésével kapcsolatos rendellenességek, emelkedett eozinofil szám, abnormális véráram által
HU 224 225 Β1 okozott megbetegedések és fájdalom kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos mennyiségben valamely (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazzák hatóanyagként a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt.
A találmány szerinti vegyületek így értelemszerűen felhasználhatók olyan gyógyászati készítmények előállításában, amelyek a fentiekben említett megbetegedések kezelésére vagy megelőzésére kerülnek felhasználásra.
A találmány tárgyát képezik továbbá az (Iz) általános képletű vegyületek is. Ebben a képletben J jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar jelentése a helyettesítők első definíciójánál megadott karbociklusos arilcsoport vagy a J helyettesítőt és kénatomot tartalmazó gyűrűvel kondenzált, a helyettesítők első definíciójánál megadott aromás heterociklusos csoport, és az említett arilcsoport és aromás heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van legalább helyettesítővel, éspedig a korábbiakban definiált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott helyettesítővel;
R14’ jelentése hidrogénatom vagy amino-védőcsoport; és
S*->0 jelentése szulfoxidcsoport, amelynél a kénatom S-konfigurációjú.
Visszatérve a helyettesítőjelentésekre, ha R1, R2,
Ar vagy a β-szubsztituens karbociklusos arilcsoportot jelent, akkor ez a csoport 5-14, előnyösen 6-14, még előnyösebben 6-10 és a leginkább előnyösen 6 vagy 10 gyűrűbeli szénatomot tartalmaz. Ez a csoport tartalmazhat egyetlen ilyen aromás gyűrűt vagy két vagy több ilyen kondenzált aromás gyűrűt. A csoport adott esetben szubsztituálva lehet a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott egy vagy több helyettesítővei. A helyettesítők számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a helyettesíthető helyzetek száma, illetve egyes esetekben a térbeli gátlás szabta korlátokat. Általában azonban előnyösnek tartjuk
1- 3 helyettesítő jelenlétét. A helyettesítetlen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a fenil-, 1-naftil-,
2- naftil-, indenil-, fenantrenil- és antracenilcsoportokat, amelyek közül a fenil- és a naftilcsoport előnyös, a fenilcsoport pedig a leginkább előnyös.
Az ilyen szubsztituált csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: 2-metoxi-fenil-, 3-metoxi-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 2,4-dimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxifenil-, 2,5-dimetoxi-fenil-, 3,4-dimetoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil-, 3,4,5-trimetoxi-fenil-,
2,4,5-trimetoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3,5-trimetoxi-fenil-, 2,3,6-trimetoxi-fenil-, 2,4,6-trimetoxi-fenil-,
2-etoxi-fenil-, 3-etoxi-fenil-, 4-etoxi-fenil-, 2-izopropoxi-fenil-, 3-izopropoxi-fenil-, 4-izopropoxi-fenil-, 2-metil-fenil-, 3-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 2,4-dimetil-fenil-,
2,3-dimetil-fenii-, 2,5-dimetil-fenil-, 3,4-dimetil-fenil-,
3.5- dimetil-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 3,4,5-trimetil-fenil-,
2.4.5- trimetil-fenil-, 2,3,4-trimetil-fenil-, 2,3,5-trimetil-fenil-, 2,3,6-trimetil-fenil-, 2,4,6-trimetil-fenil-, 2-klór-fenil-,
3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 2,3-diklór-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,5-diklór-fenil-,
2.6- diklór-fenil-, 3,4,5-triklór-fenil-, 2,4,5-triklór-feníl-,
2,3,4-triklór-fenil-, 2,3,5-triklór-fenil-, 2,3,6-triklór-fenil-,
2.4.6- triklór-fenil-, 2-fluor-fenil-, 3-fluor-fenil-, 4-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,3-difluor-fenil-, 3,4-difluor-fenil-,
3.5- difluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 3,4,5-trifluor-fenil-,
2.4.5- trifluor-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 3-(trifluor-metil)-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,3-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 3,4-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2,6bisz(trifluor-metil)-fenil-, 3,4,5-trisz(trifluor-metil)-fenil-,
2.4.5- trisz(trifluor-metil)-fenil-, 2-acetamido-fenil-,
3-acetamido-fenil-, 4-acetamido-fenil-, 2-metoxi-karbonil-fenil-, 3-metoxi-karbonil-fenil- és 4-metoxi-karbonil-fenil-csoport.
Ha az a-szubsztituens 1-8 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot jelent, akkor ez a csoport arilcsoporthoz kondenzált cikloalkilcsoportot alkothat annak az arilcsoportnak kettő szénatomjával, amelyhez kapcsolódik. Az ilyen kondenzált gyűrűs csoportra példaképpen az indanilcsoportot említhetjük.
Ha R1, R2 vagy Árjelentése aromás heterociklusos csoport, ennek egyetlen gyűrűje 5-7 gyűrűbeli atomot, ezek között pedig 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazhat, vagy pedig olyan kondenzált gyűrűs rendszer lehet, amelynél a gyűrűk közül legalább az egyik az előzőekben definiált aromás heterociklusos csoport és a másik vagy minden további másik gyűrű egy ilyen aromás heterociklusos csoport vagy a korábbiakban definiált karbociklusos arilcsoport. Ha az aromás heterociklusos csoportban 3 heteroatom van, akkor ezek mindegyike előnyösen nitrogénatom vagy egy vagy kettő nitrogénatom és ennek megfelelően kettő vagy egy oxigénés/vagy kénatom.
Az ilyen aromás heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a furil-, tienil-, pirrolil-, azepinil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, piranil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil- és pirazinilcsoportot. Előnyös csoportok az 5, 6 vagy 7 tagú aromás heterociklusos csoportok, amelyek legalább egy nitrogénatomot és adott esetben egy további nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak.
Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a pirrolil-, azepinil-, pirazolil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiadiazolil-, piridil-, piradazinil-, pirimidinil- és pirazinilcsoportot. Ezek közül a piridil-, imidazolil-, oxazolil-, pirazinil- és tiazolilcsoportok előnyösebbek.
Egy ilyen aromás heterociklusos csoport kondenzált gyűrűt alkothat egy másik, a korábbiakban definiált karbociklusos alcsoporttal vagy a korábbiakban definiált aromás heterociklusos csoporttal, és az ilyen kondenzált gyűrűs rendszerekre példaképpen megemlíthetjük az indolil-, benzofuril-, benzotianil-, benzoxazo4
HU 224 225 Β1 lil-, benzimidazolil-, izokinolil-, kinolil- és kinoxalilcsoportot.
Ezek az aromás heterociklusos csoportok helyettesítetlenek vagy a korábbiakban definiált és a későbbiekben példákkal illusztrált α-szubsztituensek alkotta csoportból eggyel vagy többel helyettesítettek lehetnek. A szubsztituensek számát illetően nincs különösebb megkötés, kivéve a szubsztituálható helyzetek száma, illetve egyes esetekben a térbeli gátlás szabta korlátokat. Általában előnyösnek tartjuk 1-3 szubsztituens jelenlétét, ha egy ilyen csoport szubsztituált.
Ha D vagy G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomot tartalmazó csoport lehet, példaképpen megemlíthetjük a metilén-, metil-metilén-, etilén-, propilén-, trimetilén-, tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metil-trimetilén- és 3-metil-trimetilén-csoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk az 1-3 szénatomot, előnyösebben 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportokat, és a leginkább előnyösnek az etilén- vagy trimetiléncsoportot.
Ha B vagy G jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomot tartalmazó csoport, például etenilén-, 2-propenilén-, 1-metil-2-propenilén-, 2-metil-2-propenilén-, 2-etil-2-propenilén- vagy 2-buteniléncsoport lehet, amelyek közül előnyösnek tartjuk az etenilén-, 2-propenilén- és a 3-buteniléncsoportot, előnyösebbnek az etenilén- vagy 2-propeniléncsoportot.
Ha E vagy J jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú,
1- 6 szénatomot tartalmazó csoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a metilén-, metil-metilén-, etilén-, propilén-, trimetilén-, tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-,
2- metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, pentametilén-, hexametilén-, 1,1-dímetil-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 1,1-dimetil-tetrametilén- és a 2,2-dimetil-tetrametilén-csoportot, amelyek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportokat, előnyösebbnek a metilénvagy etiléncsoportot.
E jelenthet továbbá 1-6 szénatomot tartalmazó, 1-3 halogénatommal, előnyösen fluor-, klór-, bróm- és jódatomok közül megválasztott halogénatommal szubsztituált halogén-alkilén-csoportot, amelynek alkilénrésze a korábbiakban említett helyettesítetlen alkiléncsoportok bármelyike lehet.
Ha E jelentése 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1 -diil-csoport, akkor ez a csoport a (XL) általános képlettel - a képletben m értéke 2, 3, 4 vagy 5 - jellemezhető. Ha E jelentése a cikloalkánrészben
3- 6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1-diil-metilcsoport, akkor ez a (XLI) általános képlettel - a képletben m értéke a korábban megadott - jellemezhető. Ha E jelentése a cikloalkánrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1-di(il-metil)-csoport, akkor ez a (XLII) általános képlettel - a képletben m értéke a korábban megadott - jellemezhető.
Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: ciklopropán-1,1-diil-, ciklobután-1,1-diil-, ciklopentán-1,1-diil-, ciklohexán-1,1-diil-, ciklopropán-1,1 -diil-metil-, ciklobután-1,1 -diil-metil-, ciklopentán-1,1-diil-metil-, ciklohexán-1,1 -diil-metil-, ciklopropán-1,1 -di(il-metil)-, ciklobután-1,1-di(il-metil)-, ciklopentán-1, l-di(il-metil)- és ciklohexán-1,1-di(il-metil)-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk a ciklopropán-1,1-diil-, ciklobután-1,1-diil-, ciklopropán-1,1-diilmetil- és a ciklobután-1,1-diil-metil-csoportokat.
Ha R7, az α-szubsztituens vagy a β-szubsztituens
1- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport lehet. Példaképpen megemlíthetjük a következő csoportokat: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-,
2- metil-butil-, neopentil-, 1-etil-propil-, hexil-, izohexil-,
4-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 1-metil-pentil-, 3,3-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil- és 2-etil-butil-csoport. Ezek közül előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butil-csoport, különösen előnyös a metil- és az etilcsoport.
Ha a γ-szubsztituens vagy az a-szubsztituens 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent, akkor ez egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport lehet. Példaképpen ezekre a következőket említhetjük; metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, 2-metil-butoxi-, neopentil-oxi-, 1-etil-propoxi-, hexil-oxi-, izohexil-oxi-, 4-metil-pentil-oxi-, 3-metil-pentil-oxi-, 2-metil-pentil-oxi-, 1-metil-pentil-oxi-, 3,3-dimetil-butoxi-, 2,2-dimetil-butoxi-,
1,1-dimetil-butoxi-, 1,2-dimetil-butoxi-, 1,3-dimetil-butoxi-, 2,3-dimetil-butil- és 2-etil-butil-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokat, például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és a terc-butoxi-csoportot, amelyek közül a metoxi- és etoxicsoport különösen előnyös.
Ha a y-szubsztituens vagy a β-szubsztituens jelentése acilcsoport, akkor ez a csoport a szakirodalomból jól ismert acilcsoportok közül választható meg. Példaképpen ez az acilcsoport a következő csoportok valamelyike lehet:
alifás acilcsoport, például alkanoilcsoport, előnyösen 1-21, előnyösebben 1-6 és a leginkább előnyösen 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, így például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pivaloil-, valeril-, izovaleril-, oktanoil-, nonanoil-, dekanoil-, 3-metil-nonanoil-, 8-metil-nonanoil-,
3-etil-oktanoil-, 3,7-dimetil-oktanoil-, undekanoil-, dodekanoil-, tridekanoil-, tetradekanoil-, pentadekanoil-, hexadekanoil-, 1-metil-pentadekanoil-, 14-metil-pentadekanoil-, 13,13-dimetil-tetradekanoil-, heptadekanoil-, 15-metil-hexadekanoil-, oktadekanoil-, 1-metil-heptadekanoil-, nonadekanoil-, ikozanoil- vagy henikozanoilcsoport;
halogén-alkanoil-csoport, amelynek alkanoilrésze az előzőekben példaszerűen felsorolt, de formilcso5
HU 224 225 Β1 porttal eltérő alkanoilcsoportok bármelyike lehet, de előnyösen 2-6 szénatomot tartalmazó csoport, és előnyösen 1-3 halogénatomot is tartalmaz, például a klór-acetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport;
alkoxi-alkanoil-csoport, amelynek alkoxirésze 1-6 szénatomot tartalmaz és például a γ- vagy α-szubsztituensek jelentése kapcsán példaszerűen felsorolt alkoxicsoportok bármelyike lehet, továbbá az alkanoilrész a korábbiakban példaszerűen felsorolt, de formilcsoporttól eltérő alkanoilcsoportok bármelyike lehet, de előnyösen 2-6 szénatomot tartalmazó csoport, így például a metoxi-acetil-csoport;
alkenoil- vagy alkinoilcsoport, előnyösen 3-6 szénatomot tartalmazó csoportok, például az akriloil-, propiloil-, metakriloil-, krotonoil-, izokrotonoil- vagy (E)-2-metil-2-butenoil-csoport;
aromás acilcsoport, amelynek arilrésze a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például egy helyettesítetlen aril-karbonil-csoport, például benzoil-, 1 -naftoil- vagy 2-naftoilcsoport;
halogénszubsztituált aril-karbonil-csoport, amelynek arilrésze a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például a 2-bróm-benzoil- vagy 4-klór-benzoilcsoport;
alkilszubsztituált aril-karbonil-csoport, amelynek arilrésze a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, és alkilrésze a korábbiakban definiált és például R7 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például a 2,4,6-dimetil-benzoil- vagy 4-toluoilcsoport; alkoxiszubsztituált aril-karbonil-csoport, amelynek arilrésze a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, és az alkoxirész a korábbiakban definiált és például a γvagy α-szubsztituens jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például a 4-anizoilcsoport; nitroszubsztituált aril-karbonil-csoport, amelynek arilrésze a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például a 4-nitro-benzoil- vagy 2-nitro-benzoil-csoport; alkoxi-karbonil-szubsztituált aril-karbonil-csoport, amelynek arilrésze a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, és az alkoxi-karbonil-csoport alkoxirésze a korábbiakban definiált és például a γ- vagy a-szubsztituens jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például a 2-(metoxi-karbonil)-benzoil-csoport; arilszubsztituált aril-karbonil-csoport, amelynél mindegyik arilrész a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például a 4-fenil-benzoil-csoport; az alkoxirészben 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot (azaz összesen 2-7, előnyösen 2-5 szénatomot) tartalmazó alkoxi-karbonil-csoport, például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, izopentil-oxi-karbonil-, 2-metil-butoxi-karbonil-, neopentil-oxi-karbonil-, 1-etilpropoxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil-, izohexil-oxikarbonil-, 4-metil-pentil-oxi-karbonil-, 3-metil-pentil-oxi-karbonil-, 2-metil-pentil-oxi-karbonil-, 1-metil-pentil-oxi-karbonil-, 3,3-dimetil-butoxi-karbonil-,
2.2- dimetil-butoxi-karbonil-, 1,1-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,2-dimetil-butoxi-karbonil-, 1,3-dimetil-butoχί-karbonil-, 2,3-dimetil-butoxi-karbonil- és 2-etil-butoxi-karbonil-csoport, amelyek közül előnyösnek tartjuk a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- és a terc-butoxi-karbonil-csoportot, különösen előnyösnek a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és az izobutoxi-karbonil-csoportot; halogénatommal vagy mindegyik alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoporttal szubsztituált alkoxi-karbonil-csoport, például a
2.2.2- triklór-etoxi-karbonil- vagy 2-(trimetil-szilil)-etoxi-karbonil-csoport;
az alkenilrészben 2-6 szénatomot tartalmazó alkenil-karbonil-csoport, például vinil-karbonil- vagy allil-karbonil-csoport;
aralkil-karbonil-csoport, amelynek arilgyűrűje egy vagy kettő, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált lehet, például a benzil-karbonil-, fenacil-, 4-metoxi-benzilkarbonil-, 3,4-dimetoxi-benzil-karbonil-, 2-nitrobenzil-karbonil- és 4-nitro-benzil-karbonil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoport, például metánszulfonil-, etánszulfonil- vagy 1-propánszulfonil-csoport;
fluorozott 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoport, például trifluor-metánszulfonil- vagy pentafluor-etánszulfonil-csoport; és aril-szulfonil-csoport, amelynek arilrésze a korábbiakban definiált és például R1 jelentése kapcsán példákkal illusztrált lehet, így például a benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport.
Ha az α-szubsztituens vagy a γ-szubsztituens alifás karbociklusos acilcsoportot jelent, akkor ez a csoport lehet az acilcsoport fenti definíciója kapcsán meghatározott és példákkal illusztrált alifás acilcsoportok, halogén-alkanoil-csoportok, alkoxi-alkanoil-csoportok, alkenoilcsoportok, alkinoilcsoportok, adott esetben halogénatommal szubsztituált alkoxi-karbonil-csoportok, illetve alkenil-karbonil-csoportok bármelyike; erre a csoportra előnyös példaként említhetjük a következő csoportokat: formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, pentanoil-, pivaloil-, valeril- és izovalerilcsoportok, különösen előnyösen az acetil- és propionilcsoport.
Ha az α-szubsztituens vagy a γ-szubsztituens jelentése alkánszulfonil- vagy halogén-alkánszulfonil-csoport, akkor ezek a β-szubsztituens kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált csoportok lehetnek.
Ha R4 és R5 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil6
HU 224 225 Β1 vagy heterociklusos csoportot alkotnak, akkor ezek a csoportok a korábbiakban definiált β-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy helyettesítővei adott esetben helyettesítettek lehetnek. Az ilyen alkalmas cikloalkilcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- és ciklooktilcsoportot. A heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigénvagy kénatomot tartalmaz. Alternatív módon R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, a korábbiakban definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkothatnak, amely csoportok azonban kondenzálva vannak egy karbociklusos arilcsoporttal vagy egy aromás heterociklusos csoporttal, mimellett ezek az aril- és aromás heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva lehetnek, előnyösen a korábbiakban definiált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy helyettesítővel. Az ilyen csoportokra példaképpen megemlíthetjük például az R1 kapcsán a korábbiakban említett aromás telített heterociklusos csoportokat. Az ilyen alkalmas telített heterociklusos csoportokra példaképpen megemlíthetjük a pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, N-metil-piperazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, oxazolidinil-, tiazolidinil-, diazolidinil-, oxolanil-, tiolanil- és perhidropiridilcsoportot.
R4 és R5 különösen előnyösen együtt (XLIII) általános képletű csoportot - a képletben Ar, J és S*->O jelentése a korábban megadott - alkothat.
Ha az a- vagy a γ-szubsztituens jelentése halogénatom, akkor ez fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom lehet.
Ha az α-szubsztituens jelentése halogén-alkil-csoport, akkor az alkilrész 1-6, előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. A halogénatomok számát illetően nincs megkötés, kivéve a szubsztituálható helyzetek száma szabta korlátokat, általában azonban 1-3 halogénatom előnyös. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: trifluor-metil-, triklór-metil-, difluor-metil-, diklór-metil-, dibróm-metil-, fluor-metil-, klór-metil-, bróm-metil-, jód-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 2-bróm-etil-, 2-klór-etil-, 2-fluor-etil-,
2-jód-etil-, 2,2-dibróm-etil-, 3-bróm-propil-, 3-klór-propil-, 3-fluor-propil-, 3-jód-propil-, 4-bróm-butil-,
4- klór-butil-, 4-fluor-butil-, 4-jód-butil-, 5-bróm-pentil-,
5- klór-pentil-, 5-fluor-pentil-, 5-jód-pentil-, 6-bróm-hexil-, 6-klór-hexil-, 6-fluor-hexil és 6-jód-hexil-csoport. Ezek közül a csoportok közül előnyösnek tartjuk a trifluor-metil-, 2-bróm-etil-, 2-klór-etil- és a 2-fluor-etilcsoportot. Ha az a- vagy γ-szubsztituens az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportot jelent, ez az acilcsoport definíciója kapcsán korábban definiált és példákkal illusztrált bármelyik alkoxi-karbonil-csoport lehet.
Ha az a- vagy a γ-szubsztituens acil-amino-csoportot jelent, akkor ennek a csoportnak az acílrésze az étvágy γ-szubsztituensek acilcsoport jelentése kapcsán példaszerűen felsorolt csoportok bármelyike lehet. Specifikus előnyös példaként említhetjük az alifás karbonsavakból leszármaztatható acil-amino-csoportokat, például aformamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, izobutiramido-, pentanoil-amino-, pivaloil-amiπο-, valeril-amino- és az izovaleril-amino-csoportot, előnyösen az acetamido- és propionamidocsoportot.
Ha a β-szubsztituens jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoport, akkor ez 1-6, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet. Példaképpen az ilyen csoportokra a következőket említhetjük: metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil-, butánszulfonil-, izobutánszulfonil-, szek-butánszulfonil-, terc-butánszulfonil-, pentánszulfonil-, izopentánszulfonil-, neopentánszulfonil-, 2-metil-butánszulfonil-, 1-etil-propánszulfonil-, 4-metil-pentánszulfonil-, 3-metil-pentánszulfonil-, 2-metil-pentánszulfonil-, 1-metil-pentánszulfonil-,
3.3- dimetil-butánszulfonil-, 2,2-dimetil-butánszulfonil-, 1,1 -dimetil-butánszulfonil-, 1,2-dimetil-butánszulfonil-,
1.3- dimetil-butánszulfonil-, 2,3-dimetil-butánszulfonil-, 2-etil-butánszulfonil-, hexánszulfonil- és izohexánszulfonil-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az 1-4 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoportokat, különösen a metánszulfonil-, etánszulfonil-, propánszulfonil-, izopropánszulfonil-, butánszulfonil- és izobutánszulfonil-csoportot, a leginkább előnyösnek a metánszulfonil-csoportot.
Ha a β-szubsztituens jelentése olyan aralkilcsoport, amelynél az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport
1- 3 karbociklusos arilcsoporttal helyettesített, akkor az utóbbiak a korábbiakban definiáltak lehetnek. Az ilyen csoportokra példaképpen a következőket említhetjük: benzil-, α-naftil-metil-, β-naftil-metil-, indenil-metil-, fenantrenil-metil-, antracenil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, 1-fenetil-, 2-fenetil-, 1-(a-naftil)-etil-, 2-(a-naftil)-etil-, 1-$-naftil)-etil-, 2-(β-ηθΑ:ίΙ)-βΙϊΙ-, 1-fenil-propil-,
2- fenil-propil-, 3-fenil-propil-, 1-(a-naftil)-propil-, 2-(a-naftil)-propÍI-, 3-(a-naftil)-propil-, 1-(3-naftil)-propil-, 2-$-naftil)-propil-, 3-$-naftil)-propil-, 1-fenil-butil-, 2-fenil-butil-,
3- fenil-butil-, 4-fenil-butil-, 1-(a-naftil)-butil-, 2-(a-naftil)-butil-, 3-(a-naftil)-butil-, 4-(a-naftil)-butil-, 1-^-naftil)-butil-, 2-$-naftil)-butil-, 3-$-naftil)-butil-, 4-^-naftil)-butil-, 1-fenil-pentil-, 2-fenil-pentil-, 3-fenil-pentil-,
4- fenil-pentil-, 5-fenil-pentil-, 1-(a-naftil)-pentil-, 2-(a-naftil)-pentil-, 3-(a-naftil)-pentil-, 4-(a-naftil)-pentil-, 5-(a-naftil)-pentil-, 1-^naftil)-pentil-, 2-(β-ηθΛϊΙ)-ρβηΙϊΙ-, 3-$-naftil)-pentil-, 4-^-naftil)-pentil-, 5-$-naftil)-pentil-, 1-fenil-hexil-, 2-fenil-hexil-, 3-fenil-hexil-, 4-fenil-hexil-, 5-fenil-hexil-, 6-fenil-hexil-, 1-(a-naftil)-hexil-, 2-(a-naftil)-hexil-, 3-(a-naftil)-hexil-, 4-(a-naftil)-hexil-, 5-(a-naftil)-hexil-, 6-(a-naftil)-hexil-, 1-^-naftil)-hexil-, 2-^-naftil)-hexil-,
3-^-naftil)-hexil-, 4-$-naftil)-hexil-, 5-^-naftil}-hexil- és
6-^-naftil)-hexil-csoport. Ezek közül előnyösnek tartjuk az olyan aralkilcsoportokat, amelyek arilrésze benzolgyűrű és alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, különösen előnyösnek a benzil- és fenetilcsoportot.
Ha az α-szubsztituens egy alkánszulfonil-aminovagy halogén-alkánszulfonil-amíno-csoportot jelent, akkor ezek alkánszulfonil- vagy halogén-alkánszulfonil-része a β-szubsztituens jelentése kapcsán korábbiakban definiált és példákkal illusztrált csoportok bármelyike lehet.
HU 224 225 Β1
Ha R14’ jelentése amino-védőcsoport, akkor ez bármely, az a- vagy β- vagy γ-szubsztituens jelentése kapcsán definiált és példákkal illusztrált alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport lehet, vagy pedig egy ilyen védőcsoport lehet a következőkben definiált és példákkal illusztrált észtercsoportok közül bármely alkenil-oxi-karbonil-, aralkoxi-karbonil- és szililcsoport, előnyösen egy alkoxi-karbonil-csoport. Az utóbbiak közül különösen előnyösnek tartjuk a terc-butoxi-karbonil-csoportot.
Mindegyik találmány szerinti vegyület molekulájában bázikus csoportot tartalmaz, és így savaddíciós sót képezhet. Az ilyen savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk ásványi savakkal, különösen hidrogén-halogenidekkel (például hidrogén-fluoriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal vagy hidrogén-kloriddal), salétromsavval, perklórsavval, szénsavval, kénsawal vagy foszforsavval; rövid szénláncú alkánszulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, trifluor-metánszulfonsawal vagy etánszulfonsawal; aril-szulfonsavakkal, például benzolszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsawal; szerves karbonsavakkal, például ecetsavval, fumársawal, borkősavval, oxálsavval, maleinsawal, almasavval, borostyánkősavval, benzoesavval, mandulasavval, aszkorbinsawal, tejsavval, glikonsavval vagy citromsavval; és aminosavakkal, például glicinnel, argininnel, ornitinnel, lizinnel, glutaminsavval vagy aszparaginsawal képzett sókat.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kvaterner aminokká alakíthatók úgy, hogy a molekulában a piperidino- vagy piperazinocsoport nitrogénatomját egy R7 csoporttal módosítjuk, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük az ilyen, egy kationt és egy aniont (az utóbbi bármely olyan atom vagy csoport lehet, amely aniont képez, példaképpen megemlíthetjük a halogenidionokat, például a kloríd- és jodidiont) tartalmazó (I) általános képletű sókat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek bizonyos esetekben hidrátokká alakíthatók víz abszorbeálása vagy abszorbeált víz adhéziója útján úgy, hogy a vegyületeket levegőn állni hagyjuk. Az ilyen hidrátokat is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek észtereket képezhetnek, így ezek is a találmány részét alkotják. Ha a vegyületet gyógyászati célra kívánjuk felhasználni, akkor az észternek gyógyászatilag elfogadhatónak kell lennie, ami jól ismert módon azt jelenti, hogy nem lehet toxikusabb (vagy legalábbis elfogadhatatlanul toxikusabb), mint a megfelelő parens vegyület, illetve nem lehet kevésbé aktív (vagy legalábbis elfogadhatatlanul kevésbé aktív), mint a megfelelő parens vegyület. Az ilyen észterek lehetnek „általában” észterek vagy „biológiailag lehasítható” észterek, és a megfelelő észterezőcsoportok védőcsoportként hathatnak.
Az „általában” észterek alatt olyan észtereket értünk, amelyek kémiai módszerekkel, például hidrogenolízissel, hidrolízissel, elektrolízissel vagy fotolízissel távolíthatók el. Hidroxilcsoporttal észtereket képező megfelelő csoportokra példaképpen a következőket említhetjük:
a fenti alifás acilcsoportok; a fenti aromás acilcsoportok; tetrahidropiranil- vagy tetrahidrotiopiranilcsoportok, például a tetrahidropirán-2-il-, 3-bróm-tetrahidropirán-2-ίΙ-, 4-metoxi-tetrahidropirán-4-il-, tetrahidratiopirán-2-il- és 4-metoxi-tetrahidrotiopirán-4-il-csoport;
tetrahidrofuranil- vagy tetrahidrotiofuranilcsoportok, például a tetrahidrofurán-2-il- és tetrahidrotiofurán-2-il-csoport;
szililcsoportok, például mindegyik alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-csoportok (így például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di(terc-butil)-szilil- és triizopropil-szilil-csoport), mindegyik alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó, illetve 1 vagy 2 alkilcsoport helyén az R1 helyettesítő jelentése kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált árucsoporttal vagy arilcsoportokkal helyettesített trialkil-szilil-csoport (így például difenil-metil-szilil-, difenil-butil-szilil-, difenil-izopropil-szilil- és fenil-diizopropil-szilil-csoport);
adott esetben szubsztituált, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-metil-csoportok, például az alkoxi-metil-csoportok (így például metoxi-metil-, 1,1-dimetil-1-metoxi-metil-, etoxi-metil-, propoxi-metil-, izopropoxi-metil-, butoxi-metil- és terc-butoxi-metil-csoport), mindegyik alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxilezett alkoxi-metil-csoportok (például 2-metoxi-etoxi-metil-csoport) és az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkoxi-metil-csoportok [például a 2,2,2-triklór-etoxi-metil- és bisz(2-klór-etoxi)-metil-csoport]; szubsztituált etilcsoportok, például az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxilált etilcsoportok (így például 1-etoxi-etil- és 1-izopropoxi-etil-csoport) és halogén-etil-csoportok (például a
2,2,2-triklór-etil-csoport);
a β-szubsztituensek jelentése kapcsán korábbiakban definiált aralkilcsoportok, előnyösen 1-3 arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportok (így például a benzil-, α-naftil-metil-, β-naftil-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, α-naftil-difenil-metil- és 9-antril-metil-csoport),
1- 3 arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoportok, amelyek arilrésze is szubsztituálva van rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, nitrovagy cianocsoporttal vagy halogénatommal (például a 4-metil-benzil-, 2,4,6-trimetil-benzil-, 3,4,5-trimetilbenzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-metoxi-fenil-difenil-metil-,
2- nitro-benzil-, 4-nitro-benzil-, 4-klór-benzil-, 4-brómbenzil- és 4-ciano-benzil-csoport);
a fenti alkoxi-karbonil-csoportok; alkenil-oxi-karbonil-csoportok, például a viniloxi-karbonil- és allil-oxi-karbonil-csoport; aralkoxi-karbonil-csoportok, amelyek arilgyűrűje adott esetben szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkoxi- vagy nitrocsoporttal, például a
HU 224 225 Β1 benzil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-,
3,4-dimetoxi-benzil-oxi-karbonil-, 2-nitro-benziloxi-karbonil- és a 4-nitro-benzil-oxi-karbonilcsoport.
A biológiailag hasítható észterek olyan észterezőcsoportokat tartalmaznak, amelyek biológiai úton, például biodegradálás útján eltávolíthatók egy szabad savat vagy az utóbbi sóját adva. Az, hogy egy észter biológiailag hasítható vagy sem, megállapítható úgy, hogy az észtert beadjuk egy kísérleti állatnak (például patkánynak vagy egérnek) intravénás injekció útján, majd a beadást követően a kísérleti állat testnedvét megvizsgáljuk, és meghatározzuk benne a megfelelő szabad savat vagy az utóbbi gyógyászatilag elfogadható sóját.
A biológiailag hasítható észterekre példaképpen a következőket említhetjük:
1-(acil-oxi)-(rövid szénláncú)-alkil-csoportok, például 1-(alifás acil-oxi)-(rövid szénláncú)-alkil-csoportok [így például formil-oxi-metil-, acetoxi-metil-, dimetil-amino-acetoxi-metil-, propionil-oxi-metil-, butiril-oxi-metil-, pivaloil-oxi-metil-, valeril-oxi-metil-, izovaleril-oxi-metil-, hexanoil-oxi-metil-, 1-(formil-oxi)-etil-, 1-acetoxi-etil-, 1 -(propionil-oxi)-etil-, 1-(butiril-oxi)-etil-, 1-(pívaloil-oxi)-etil-, 1-(valeril-oxi)-etil-, 1-(izovaleril-oxi)-etil-, l-(hexanoil-oxi)etil-, 1 -(formil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-propil-, 1-(propionil-oxi)-propil-, 1-(butiril-oxi)-propil-, 1-(pivaloil-oxi)-propil-, 1-(valeril-oxi)-propil-, 1-(izovaleril-oxi)-propil-, 1-(hexanoil-oxi)-propil-, 1-acetoxi-butil-, 1 -(propionil-oxi)-butil-, 1-(butiril-oxi)-butil-, 1-(pivaloil-oxi)-butil-, 1-acetoxi-pentil-, 1-(propionil-oxi)-pentil-, 1-(butiril-oxi)-pentil-, 1-(pivaloil-oxi)-pentil- és 1-(pivaloil-oxi)-hexil-csoportj; 1-(ciklo-alkil-karbonil-oxi)-(rövid szénláncú)-alkil-csoportok [így például ciklopentil-karbonil-oximetil-, ciklohexil-karbonil-oxi-metil-, 1-(ciklopenti l-karbonil-oxi)-etil-> 1 -(ciklohexil-karbonil-oxi)-etil-, 1-(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ciklohexil-karboni l-oxi )-propil-, 1 -(ciklopenti l-ka rbonil-oxi )-butilés 1-(ciklohexil-karbonil-oxi)-butil-csoportj;
1-(aromás acil-oxi)-(rövid szénláncú )-alkil-csoportok (így például benzil-oxi-metil-csoport); karbonil-oxi-alkil-csoportok, például (alkoxi-karbonil-oxi)-alkil-csoportok és (cikloalkoxi-karbonil-oxi)-alkil-csoportok [így például metoxikarbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, propoxi-karbonil-oxi-metil-, izopropoxi-karbonil-oxi-metil-, butoxi-karbonil-oxi-metil-, izobutoxi-karbonil-oxi-metil-, pentil-oxi-karbonil-oxi-metil-, hexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-metil-, ciklohexil-oxi-karbonil-oxi-(ciklohexil)-metil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, l-(butoxi-karbonil-oxi)etil-, 1-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 1-(terc-butoxikarbonil-oxi)-etil-, 1 -(pentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(hexil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 1 -(ci klopen ti l-oxi-ka Γόο n i l-oxi )-eti I-, 1 -(ciklopentil-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(ci klohexi l-oxi-karbon il-oxi )-propil-, 1 -(ciklopenti l-oxi-ka rbonil-oxi )-buti I-, 1 -ciklohexil-oxi-karboni l-oxi )-buti I-, 1 -(ciklohexil-oxi-karbon il-oxi )-etil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, 2-(metoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(propoxí-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izopropoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(butoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(izobutoxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-etil-, 2-(hexi l-oxi-karbon il-oxi )-eti I-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)propil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(izopropoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1 -(butoxi-karbon il-oxi )-propil-, 1 -(izobutoxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(pentil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(hexil-oxi-karbonil-oxi)-propil-, 1-(metoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(etoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(propoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1 -(izopropoxi-karbonil-oxi)butil-, 1-(butoxi-karbonil-oxi)-butil-, 1-(izobutoxi-karbon il-oxi )-b úti I -, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)-pentil-, 1 -(etoxi-karbonil-oxi)-pentil-, 1 -(metoxi-karbonil-oxi)-hexil- és 1-(etoxi-karbonil-oxi)-hexil-csoport];
oxo-dioxolenil-metil-csoportok (például (5-fenil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metiI-, [5-(4-metil-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-metoxifenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metiI-, [5-(4-fluorfenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metil-, [5-(4-klór-fenil)-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il]-metiI-, (2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)metil-, (5-etil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-propil-2-oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil-, (5-izopropil-2oxo-1,3-dioxolén-4-il)-metil- és (5-butil-2-oxo1,3-dioxolén-4-il)-metil-csoport);
ftalidilcsoportok, például a ftalidil-, dimetil-ftalidil- és dimetoxi-ftalidil-csoport;
a fenti alifás acilcsoportok;
a fenti aromás acilcsoportok;
borostyánkősavval alkotott félészterek sómaradékai;
foszfátsómaradékok;
például aminosavakkal képzett észtermaradékok; 1-(acil-oxi)-alkoxi-karbonil-csoportok, például pivaloil-oxi-metoxi-karbonil-csoport.
A fenti csoportok közül előnyösnek tartjuk a karbonil-oxi-alkil-csoportokat.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek molekulájukban aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és így olyan sztereoizomerek formájában lehetnek, amely aszimmetrikus szénatomja R- vagy S-konfigurációjú. Szakember számára érthető, hogy a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük az ilyen, Rvagy S-konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot tartalmazó sztereoizomereket, valamint ezek keverékeit.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói és észterei, amelyek képletében E jelentése metiléncsoport, és (A1) R1 és R2 egymástól függetlenül karbociklusos árucsoportot, aromás heterociklusos csoportot vagy az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővel szubsztituált karbociklusos árucsoportot jelent;
HU 224 225 Β1 (B1)R2 jelentése karbociklusos arilcsoport vagy az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővel szubsztituált karbociklusos arilcsoport;
(C1) A jelentése karbonilcsoport;
(D1) B jelentése egyszeres kötés;
(E1) D jelentése oxigénatom;
(F1)G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(G1) G jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(11) L jelentése -C(R4)(R5)- általános képletű csoport, R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ezek a csoportok adott esetben a β-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituáltak, továbbá az említett heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az előzőekben definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek a csoportok azonban kondenzálva vannak egy karbociklusos arilcsoporthoz vagy egy aromás heterociklusos csoporthoz, és az utóbbiak adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesítettek.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint sóik és észtereik, amelyeknél E jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, és ebben n értéke 2, 3 vagy 4, és (A2) R1 és R2 egymástól függetlenül karbociklusos árucsoportot, aromás heterociklusos csoportot vagy az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővel szubsztituált karbociklusos árucsoportot jelent;
(B2) R2 jelentése karbociklusos arilcsoport vagy az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport;
(C2) A jelentése karbonilcsoport;
(D2) B jelentése egyszeres kötés;
(E2) D jelentése oxigénatom;
(F2)G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(G2) G jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(12) L jelentése -C(R4)(R5)- általános képletű csoport, R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ezek a csoportok adott esetben a β-szubsztituensek csoportjából megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek, és a heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az előzőekben definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek a csoportok azonban egy karbociklusos arilcsoporttal vagy aromás heterociklusos csoporttal kondenzáltak, és az utóbb említett arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített;
(M2) n értéke 2 vagy 3;
(N2) n értéke 2.
A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját alkotják azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói és észterei, amelyeknél R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, (XLIII) általános képletű csoportot alkot, és (A3) R1 jelentése karbociklusos arilcsoport, aromás heterociklusos csoport vagy az α-szubsztituensek alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport;
(B3) R1 jelentése karbociklusos arilcsoport vagy a következőkben definiált a1-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport;
az a1-szubsztituensek a következők: 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok és 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok;
(C3) R2 jelentése karbociklusos arilcsoport vagy az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport;
(D3) R2 jelentése karbociklusos arilcsoport vagy 1-3 halogénatommal szubsztituált karbociklusos arilcsoport;
(E3) A jelentése karbonilcsoport;
(F3) B jelentése egyszeres kötés;
(G3) D jelentése oxigénatom;
(H3) E jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalkán-1,1-diil-csoportot tartalmazó 3-8 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(I3) E jelentése metilén-, etilén-, dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, ciklopropán-1,1-diil-, ciklobután-1,1-diil-, ciklopentán-1,1diil-, ciklohexán-1,1-diil-, ciklopropán-1,1-diil-metil-, ciklobután-1,1 -diil-metil-, ciklopentán-1,1 -diil-metilvagy ciklohexán-1,1 -diil-metil-csoport;
(J3) G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(K3) G jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; vagy (L3) J jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
(M3) J jelentése metilén- vagy etiléncsoport;
(N3) az Ar gyűrű jelentése karbociklusos arilcsoport, aromás heterociklusos csoport vagy az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport;
HU 224 225 Β1 (03) az Ar gyűrű jelentése karbociklusos arilcsoport vagy az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
A következőkben ismertetésre kerülő példákban leírt módszerekkel előállítható találmány szerinti vegyületekre adunk példákat az (I-2) és (I-3) általános képletekre hivatkozással. A következőkben ismertetésre kerülő 2. táblázat az (I-2) általános képletű vegyületekre és a 3. táblázat az (I-3) általános képletű vegyületekre vonatkozik.
Az ezekben a táblázatokban felsorolt vegyületszámok mindegyike két vegyületre utal, az egyik esetében G jelentése dimetiléncsoport (erre a vegyületre a következőkben a táblázatban megadott sorszámmal és 15 az „a” betűvel utalunk) és a másik esetében G jelentése trimetiléncsoport (erre a vegyületre a táblázatban megadott számmal és a „b” betűvel utalunk).
Továbbá a 2-1571 és 2-3072 közötti számú vegyületek mindegyike olyan vegyületeket is magában foglal, 20 amelyeknél B jelentése egyszeres kötés vagy metiléncsoport. Ezeket egy további toldalékbetűvel, éspedig az a vagy β toldalékbetűvel azonosítjuk, így tehát például a 2-1571 számú vegyület esetében a G helyén dimetiléncsoportot és B helyén egyszeres kötést tartalmazó vegyület a 2-1571 aa vegyület, a G helyén dimetiléncsoportot és B helyén metiléncsoportot tartalmazó vegyület a 2-1571 θβ, a G helyén trimetiléncsoportot és B helyén egyszeres kötést tartalmazó vegyület a 2-1571 ba, illetve a G helyén trimetiléncsoportot és B helyén metiléncsoportot tartalmazó vegyület a 2-1571 όβ vegyület.
A táblázatokban egyes szubsztituenscsoportok neve rövidítve van, éspedig a következő rövidítéseket
használjuk:
cBu ciklobután-1,1 -diil-csoport
cHx ciklohexán-1,1 -diil-csoport
Me metilcsoport
Ph fenilcsoport
cPn ciklopentán-1,1-diil-csoport
cPr ciklopropán-1,1-diil-csoport.
A „Single Bond” kifejezés egyszeres kémiai kötésre, a „Cpd. No” rövidítés a vegyület számára utal.
Ugyanakkor a következőkben felsorolásra kerülő képletekkel jellemzett vegyületeket a megfelelő Sub-xx számokkal jelöljük a táblázatokban.
Sub-33:
Sub-35:
OMe
HU 224 225 Β1
Sub-43:
Sub-44:
Sub-45:
Me
Sub-46:
NHCOCHi
Sub-47:
Sub-48:
Cl
CF-3
COOMe
CFSub-49:
Sub-50:
ΧΪ
Sub-51:
Sub-52:
'N'
Sub-53:
Sub-54:
//
HU 224 225 Β1
Sub-55: Sub-56:
Sub-57:
Sub-60:
/ 'N \
H
Sub-67:
Sub-68:
HU 224 225 Β1
Sub-73:
Sub-75:
Sub-77:
Sub-79:
Sub-80:
Sub-82
Sub-83:
Sub-84:
zch3
HU 224 225 Β1
2. táblázat
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-35 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-36 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-37 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-38 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-39 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-40 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-41 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-42 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-43 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-44 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-45 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-46 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-47 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-48 Sub-33 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-83 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-84 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-85 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-86 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-87 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-88 Sub-34 3,4-diCIPh CHZ Single Bond Sub-72
2-89 Sub-34 3,4-diCIPh CH2 Single Bond Sub-73
2-90 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-91 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-92 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-93 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-94 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-95 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-96 Sub-34 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-131 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-132 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-133 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-134 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-135 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-136 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-137 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-138 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-139 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-140 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-141 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-142 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-143 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-144 Sub-35 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-179 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-180 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-181 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-182 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-183 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-184 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-185 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-186 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-187 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-188 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-189 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-190 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-191 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-192 Sub-36 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-227 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-228 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-229 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-230 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-231 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-232 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-233 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-234 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-235 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-236 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-237 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-238 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-239 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-240 Sub-37 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-275 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-276 Sub-38 3,4-diCIPh ch2- Single Bond Sub-68
2-277 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-278 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-279 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-280 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-281 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-282 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-283 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-284 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-285 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-286 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-287 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-288 Sub-38 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-323 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-324 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-325 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-326 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-327 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-328 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-329 Sub-39 3,4-diCIPh CH2 Single Bond Sub-73
2-330 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-331 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-332 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-333 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-334 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-335 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-336 Sub-39 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-371 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-372 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-373 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-374 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-375 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-376 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-377 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-378 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-379 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-380 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-381 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-382 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-383 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-384 Sub-40 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-419 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-420 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-421 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-422 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-423 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-424 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-425 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-426 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-427 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-428 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-429 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-430 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-431 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-432 Sub-41 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-467 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-468 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-469 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-470 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-471 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-472 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-473 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-474 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-475 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-476 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-477 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-478 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-479 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-480 Sub-42 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-515 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-516 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-517 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-518 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-519 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-520 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-521 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73 I
2-522 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-523 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75 |
2-524 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76 |
2-525 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-526 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-527 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-528 Sub-43 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-563 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-564 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-565 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-566 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-567 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-568 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-569 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-570 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-571 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-572 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-573 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-574 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-575 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-576 Sub-44 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-611 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-612 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-613 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-614 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-615 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-616 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-617 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-618 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-619 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-620 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-621 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-622 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-623 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-624 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-659 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-660 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-661 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-662 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-663 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-664 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-665 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-666 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-667 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-668 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-669 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-670 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78 |
2-671 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-672 Sub-46 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-624 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-624 Sub-45 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-707 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-708 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-709 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-710 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-711 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-712 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-713 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-714 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-715 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-716 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-717 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-718 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-719 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-720 Sub-47 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-755 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-756 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-757 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-758 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-759 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-760 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-761 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-762 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-763 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-764 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-765 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-766 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-767 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-768 Sub-81 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-803 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-804 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-805 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-806 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-807 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-808 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-809 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-810 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-811 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-812 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76 |
2-813 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-814 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-815 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-816 Sub-48 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-851 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-852 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-853 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-854 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-855 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-856 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-857 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-858 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-859 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-860 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-861 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-862 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-863 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-864 Sub-49 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-899 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-900 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-901 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-902 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-903 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-904 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-905 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-906 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-907 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-908 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-909 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-910 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-911 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-912 Sub-50 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-947 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-948 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-949 Sub-51 3,4-diCIPh CH2 Single Bond Sub-69
2-950 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-951 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-952 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-953 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-954 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-955 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-956 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-957 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-958 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-959 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-960 Sub-51 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-995 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-996 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-997 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-998 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-999 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1000 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
I 2-1001 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1002 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1003 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1004 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1005 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1006 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1007 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1008 Sub-52 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1043 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1044 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1045 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1046 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1047 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1048 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1049 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1050 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1051 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1052 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1053 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1054 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1055 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1056 Sub-53 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1091 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1092 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1093 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1094 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1095 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-1096 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1097 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1098 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1099 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1100 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1101 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1102 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1103 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1104 Sub-54 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1139 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1140 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1141 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1142 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1143 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1144 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1145 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1146 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1147 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1148 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1149 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1150 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1151 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1152 Sub-55 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1187 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1188 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1189 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1190 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1191 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1192 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1193 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1194 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1195 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1196 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1197 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1198 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1199 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1200 Sub-56 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1235 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1236 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1237 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1238 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1239 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1240 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1241 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1242 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-1243 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1244 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1245 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1246 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1247 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1248 Sub-57 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1283 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1284 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1285 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1286 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1287 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1288 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1289 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1290 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1291 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1292 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1293 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1294 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1295 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1296 Sub-58 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1331 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1332 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1333 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1334 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1335 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1336 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1337 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1338 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1339 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1340 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1341 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1342 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1343 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1344 Sub-59 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1379 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1380 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1381 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1382 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1383 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1384 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1385 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1386 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1387 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1388 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1389 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-1390 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1391 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1392 Sub-82 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1427 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1428 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1429 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1430 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1431 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1432 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1433 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1434 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1435 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1436 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1437 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1438 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1439 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1440 Sub-83 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1475 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1476 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1477 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1478 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1479 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1480 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1481 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1482 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1483 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1484 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1485 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1486 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1487 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1488 Sub-61 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
2-1523 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-67
2-1524 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-68
2-1525 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-69
2-1526 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-70
2-1527 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-71
2-1528 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-72
2-1529 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-73
2-1530 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-74
2-1531 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-75
2-1532 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-76
2-1533 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-77
2-1534 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-78
2-1535 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-79
2-1536 Sub-60 3,4-diCIPh ch2 Single Bond Sub-80
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-1571 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-1572 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-1573 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-1574 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-1575 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-1576 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-1577 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-1578 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-1579 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-1580 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-1581 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-1582 Sub-33 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-1583 Sub-33 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-1584 Sub-33 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-1619 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-1620 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68 I
2-1621 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-1622 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-1623 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-71
2-1624 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-1625 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-1626 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-1627 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-1628 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-1629 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-1630 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-1631 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-1632 Sub-34 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-1667 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-1668 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-1669 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-1670 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-1671 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-1672 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-1673 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-1674 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-1675 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-1676 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-1677 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-1678 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-1679 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-1680 Sub-35 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-1715 Sub-36 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-1716 Sub-36 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-1717 Sub-36 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-1718 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-1719 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-1720 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-1721 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-1722 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-1723 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-1724 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-1725 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-1726 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-1727 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-1728 Sub-36 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-1763 Sub-37 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-1764 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-1765 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-1766 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-70
2-1767 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-1768 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-1769 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-1770 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-1771 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-1772 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-1773 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-1774 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-1775 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-1776 Sub-37 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-1811 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-1812 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CHZ Sub-68
2-1813 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-1814 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-1815 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-1816 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-1817 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-1818 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-1819 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-1820 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-1821 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-1822 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-1823 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-1824 Sub-38 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-1859 Sub-39 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-1860 Sub-39 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-68
2-1861 Sub-39 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-1862 Sub-39 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-1863 Sub-39 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-1864 Sub-39 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-1865 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-1866 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-1867 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-1868 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-1869 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-1870 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-1871 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-1872 Sub-39 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-1907 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-1908 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-1909 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-1910 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-1911 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-1912 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-1913 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-1914 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74 j
2-1915 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75 |
2-1916 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-1917 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-1918 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-1919 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-1920 Sub-40 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-1955 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-1956 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-1957 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-1958 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-1959 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-1960 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-1961 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-1962 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond orCH2 Sub-74
2-1963 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-1964 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-1965 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-1966 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-1967 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-1968 Sub-41 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2003 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2004 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2005 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2006 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2007 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2008 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2009 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2010 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2011 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-2012 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2013 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2014 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2015 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2016 Sub-42 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2051 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2052 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2053 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2054 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2055 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2056 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2057 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2058 Sub-43 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2059 Sub-43 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2060 Sub-43 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2061 Sub-43 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-77
2-2062 Sub-43 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2063 Sub-43 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-2064 Sub-43 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-80
2-2099 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2100 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-2101 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2102 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2103 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71 |
2-2104 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-2105 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73 |
2-2106 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2107 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2108 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2109 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2110 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2111 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-79
2-2112 Sub-44 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-80
2-2147 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2148 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-2149 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-69
2-2150 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2151 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-2152 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-2153 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2154 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2155 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2156 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2157 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2158 Sub-45 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-2159 Sub-45 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2160 Sub-45 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2195 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2196 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2197 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2198 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2199 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2200 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2201 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2202 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2203 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2204 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond orCH2 Sub-76
2-2205 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2206 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2207 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2208 Sub-46 3,4-diCIPh CO Single Bond or CFb Sub-80
2-2243 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2244 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2245 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2246 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2247 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2248 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2249 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2250 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2251 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2252 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2253 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2254 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2255 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2256 Sub-47 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2291 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2292 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2293 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2294 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2295 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2296 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2297 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2298 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2299 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2300 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2301 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2302 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2303 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2304 Sub-81 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2339 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-2340 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2341 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2342 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2343 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2344 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2345 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2346 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2347 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2348 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2349 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2350 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2351 Sub-48 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2352 Sub-48 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-2387 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2388 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-2389 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2390 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2391 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-2392 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-2393 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2394 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2395 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2396 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2397 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2398 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2399 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-2400 Sub-49 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-2435 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2436 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or Ctk Sub-68
2-2437 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2438 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2439 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71 |
2-2440 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-2441 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2442 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2443 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2444 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2445 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2446 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2447 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-2448 Sub-50 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-2483 Sub-51 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2484 Sub-51 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-68
2-2485 Sub-51 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2486 Sub-51 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-70
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R2 A B Z
2-2487 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2488 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2489 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2490 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2491 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2492 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2493 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2494 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2495 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2496 Sub-51 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2531 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2532 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2533 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2534 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2535 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2536 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2537 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2538 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2539 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond orCH2 Sub-75
2-2540 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2541 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2542 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2543 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2544 Sub-52 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2579 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2580 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2581 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2582 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2583 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2584 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2585 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2586 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2587 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2588 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2589 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2590 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78 I
2-2591 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79 I
2-2592 Sub-53 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2627 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2628 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2629 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2630 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2631 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2632 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2633 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-2634 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2635 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2636 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-76
2-2637 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2638 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2639 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2640 Sub-54 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2675 Sub-55 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2676 Sub-55 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2677 Sub-55 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2678 Sub-55 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2679 Sub-55 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2680 Sub-55 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2681 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2682 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2683 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2684 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2685 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-77
2-2686 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2687 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-2688 Sub-55 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-2723 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2724 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-2725 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2726 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2727 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-2728 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-2729 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2730 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2731 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2732 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2733 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2734 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2735 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79 j
2-2736 Sub-56 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-2771 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2772 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-2773 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2774 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2775 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-2776 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CHZ Sub-72
2-2777 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2778 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-74
2-2779 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2780 Sub-57 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-2781 Sub-57 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-77
2-2782 Sub-57 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-78
2-2783 Sub-57 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-79
2-2784 Sub-57 3,4-diCIPh CO Single Bond or CBb Sub-80
2-2819 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2820 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2821 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2822 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2823 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2824 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2825 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2826 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2827 Sub-58 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2828 Sub-58 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-76
2-2829 Sub-58 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2830 Sub-58 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2831 Sub-58 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-2832 Sub-58 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-2867 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2868 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-2869 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2870 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2871 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-2872 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-2873 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2874 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2875 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2876 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2877 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2878 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2879 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-2880 Sub-59 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80 |
2-2915 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-2916 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-2917 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-2918 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-2919 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-2920 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-2921 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-2922 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-2923 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-2924 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-2925 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2926 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2927 Sub-82 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-79
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-2928 Sub-82 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-80
2-2963 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-67
2-2964 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-68
2-2965 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-69
2-2966 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-70
2-2967 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-71
2-2968 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-72
2-2969 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-2970 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-74
2-2971 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-75
2-2972 Sub-83 3,4-diCIPh CO Single Bond orCH2 Sub-76
2-2973 Sub-83 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-2974 Sub-83 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-2975 Sub-83 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-2976 Sub-83 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-3011 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-3012 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-3013 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-3014 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-3015 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-3016 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-3017 Sub-61 3,4-diCIPh CO Single Bond or CH2 Sub-73
2-3018 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond orCH2 Sub-74
2-3019 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75
2-3020 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-3021 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-3022 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-3023 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-3024 Sub-61 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-3059 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-67
2-3060 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-68
2-3061 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-69
2-3062 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-70
2-3063 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-71
2-3064 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-72
2-3065 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-73
2-3066 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-74
2-3067 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-75 |
2-3068 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-76
2-3069 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-77
2-3070 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-78
2-3071 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-79
2-3072 Sub-60 3,4-diCIPh co Single Bond or CH2 Sub-80
2-3107 Sub-33 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3108 Sub-33 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-3109 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-69
2-3110 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-70
2-3111 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-3112 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-3113 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-3114 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-3115 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-3116 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-3117 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-3118 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-3119 Sub-33 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-3120 Sub-33 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3155 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3156 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3157 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3158 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3159 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3160 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3161 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3162 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3163 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3164 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3165 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3166 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3167 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3168 Sub-34 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3203 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3204 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3205 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3206 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3207 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3208 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3209 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3210 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3211 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3212 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3213 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3214 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3215 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3216 Sub-35 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3251 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3252 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3253 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3254 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3255 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-3256 Sub-36 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-3257 Sub-36 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-3258 Sub-36 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-3259 Sub-36 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-3260 Sub-36 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-3261 Sub-36 3,4-diCIPh cn O Single Bond Sub-77
2-3262 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3263 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3264 Sub-36 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3299 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3300 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3301 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3302 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3303 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3304 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3305 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3306 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3307 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3308 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3309 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3310 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3311 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3312 Sub-37 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3347 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3348 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3349 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3350 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3351 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3352 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72 I
2-3353 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3354 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3355 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3356 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3357 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77 I
2-3358 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3359 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3360 Sub-38 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3395 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3396 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3397 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3398 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3399 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3400 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3401 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3402 Sub-39 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-3403 Sub-39 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-3404 Sub-39 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-3405 Sub-39 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-3406 Sub-39 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-3407 Sub-39 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-3408 Sub-39 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
2-3443 Sub-40 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-67
2-3444 Sub-40 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-68
2-3445 Sub-40 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-69
2-3446 Sub-40 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-70
2-3447 Sub-40 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-3448 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3449 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3450 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3451 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3452 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3453 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3454 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3455 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3456 Sub-40 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3491 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3492 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3493 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3494 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3495 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3496 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3497 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3498 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3499 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3500 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3501 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3502 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3503 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3504 Sub-41 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3539 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3540 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3541 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3542 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3543 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71 I
2-3544 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3545 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3546 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3547 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3548 Sub-42 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76 1
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-3549 Sub-42 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-3550 Sub-42 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-3551 Sub-42 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-3552 Sub-42 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
2-3587 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-67
2-3588 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-68
2-3589 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-69
2-3590 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-70
2-3591 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-3592 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-3593 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-3594 Sub-43 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-3595 Sub-43 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3596 Sub-43 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3597 Sub-43 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3598 Sub-43 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3599 Sub-43 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3600 Sub-43 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3635 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3636 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3637 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3638 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3639 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3640 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3641 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3642 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3643 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3644 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3645 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3646 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3647 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3648 Sub-44 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3683 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3684 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3685 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3686 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3687 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3688 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3689 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3690 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3691 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3692 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3693 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3694 Sub-45 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-3695 Sub-45 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-3696 Sub-45 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
2-3731 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-67
2-3732 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-68
2-3733 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-69
2-3734 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-70
2-3735 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-3736 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-3737 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-3738 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-3739 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-3740 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-3741 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-3742 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-3743 Sub-46 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3744 Sub-46 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
2-3779 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3780 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3781 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3782 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3783 Sub-47 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-3784 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3785 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3786 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3787 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3788 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3789 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3790 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3791 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3792 Sub-47 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3827 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3828 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3829 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3830 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3831 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3832 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3833 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3834 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3835 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3836 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3837 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3838 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3839 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3840 Sub-81 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-3875 Sub-48 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-67
2-3876 Sub-48 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-68
2-3877 Sub-48 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-69
2-3878 Sub-48 3,4-diCIPh M o to Single Bond Sub-70
2-3879 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3880 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3881 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3882 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3883 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3884 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3885 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3886 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3887 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3888 Sub-48 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3923 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3924 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3925 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3926 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3927 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3928 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3929 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3930 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3931 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3932 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3933 Sub-49 3,4-diCIPh soz Single Bond Sub-77
2-3934 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3935 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3936 Sub-49 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-3971 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-3972 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-3973 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-3974 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-3975 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-3976 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-3977 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-3978 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-3979 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-3980 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-3981 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-3982 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-3983 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-3984 Sub-50 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4019 Sub-51 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4020 Sub-51 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-4021 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-69
2-4022 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-70
2-4023 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-4024 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-4025 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-4026 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-4027 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-4028 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-4029 Sub-51 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-4030 Sub-51 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4031 Sub-51 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4032 Sub-51 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4067 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4068 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4069 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4070 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4071 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4072 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4073 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4074 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4075 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4076 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4077 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4078 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4079 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4080 Sub-52 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4115 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4116 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4117 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4118 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4119 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4120 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4121 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4122 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4123 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4124 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4125 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4126 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4127 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4128 Sub-53 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4163 Sub-54 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4164 Sub-54 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4165 Sub-54 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-4166 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-70
2-4167 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-4168 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-4169 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-4170 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-4171 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-4172 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-4173 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-4174 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-4175 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-4176 Sub-54 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
2-4211 Sub-55 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-67
2-4212 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4213 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4214 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4215 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4216 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4217 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4218 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4219 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4220 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4221 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4222 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4223 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4224 Sub-55 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4259 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4260 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4261 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4262 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4263 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4264 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4265 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4266 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4267 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4268 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4269 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4270 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4271 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4272 Sub-56 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4307 Sub-57 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4308 Sub-57 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4309 Sub-57 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4310 Sub-57 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-4311 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-71
2-4312 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-4313 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-4314 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-4315 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-4316 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-4317 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-4318 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-4319 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-4320 Sub-57 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
2-4355 Sub-58 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-67
2-4356 Sub-58 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-68
2-4357 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4358 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4359 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4360 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4361 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4362 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4363 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4364 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4365 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4366 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4367 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4368 Sub-58 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4403 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4404 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4405 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4406 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4407 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4408 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4409 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4410 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4411 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4412 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4413 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4414 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4415 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4416 Sub-59 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4451 Sub-82 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4452 Sub-82 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4453 Sub-82 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4454 Sub-82 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4455 Sub-82 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B Z
2-4456 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-72
2-4457 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-4458 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-4459 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-4460 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-4461 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-4462 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-4463 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-4464 Sub-82 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
2-4499 Sub-83 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-67
2-4500 Sub-83 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-68
2-4501 Sub-83 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-69
2-4502 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4503 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4504 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4505 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4506 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4507 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4508 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4509 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4510 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4511 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4512 Sub-83 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4547 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4548 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4549 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4550 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4551 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4552 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
2-4553 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-73
2-4554 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-74
2-4555 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-75
2-4556 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-76
2-4557 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-77
2-4558 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-78
2-4559 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-79
2-4560 Sub-61 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-80
2-4595 Sub-60 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-67
2-4596 Sub-60 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-68
2-4597 Sub-60 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-69
2-4598 Sub-60 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-70
2-4599 Sub-60 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-71
2-4600 Sub-60 3,4-diCIPh so2 Single Bond Sub-72
HU 224 225 Β1
2. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B z
2-4601 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-73
2-4602 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-74
2-4603 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-75
2-4604 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-76
2-4605 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-77
2-4606 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-78
2-4607 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-79
2-4608 Sub-60 3,4-diCIPh SO2 Single Bond Sub-80
3. táblázat
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1 Sub-33 3,4-diCIPh —CO™* Single Bond -ch2-
3-2 Sub-34 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-3 Sub-35 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-4 Sub-36 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-5 Sub-37 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-6 Sub-38 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-7 Sub-39 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-8 Sub-40 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-9 Sub-41 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CHz-
3-10 Sub-42 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CHZ-
3-11 Sub-84 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-12 Sub-43 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-13 Sub-44 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-14 Sub-45 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-15 Sub-46 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-16 Sub-47 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-17 Sub-81 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-18 Sub-48 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-19 Sub-49 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-20 Sub-50 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-21 Sub-51 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-22 Sub-52 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-23 Sub-53 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-24 Sub-54 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-25 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-26 Sub-57 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-27 Sub-58 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-28 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-29 Sub-82 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-30 Sub-83 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-31 Sub-61 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-32 Sub-55 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2-
3-33 Sub-33 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-34 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2CH2-
3-35 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-36 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-37 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-38 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-39 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-40 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-41 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-42 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-43 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-44 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-45 Sub-44 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-46 Sub-45 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-47 Sub-46 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-48 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-49 Sub-81 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-50 Sub-48 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-51 Sub-49 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-52 Sub-50 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-53 Sub-51 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-54 Sub-52 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-55 Sub-53 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-56 Sub-54 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-57 Sub-56 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-58 Sub-57 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-59 Sub-58 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-60 Sub-59 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-61 Sub-82 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-62 Sub-83 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-63 Sub-61 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-64 Sub-55 3,4-diCIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-65 Sub-33 3,4-diCIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-66 Sub-34 3,4-diCIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-67 Sub-35 3,4-diCIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-68 Sub-36 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-69 Sub-37 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-70 Sub-38 3,4-diCIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-71 Sub-39 3,4-diCIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-72 Sub-40 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-73 Sub-41 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-74 Sub-42 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(ch2)3-
3-75 Sub-84 3,4-diCIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-76 Sub-43 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-77 Sub-44 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-78 Sub-45 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-79 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-80 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- Single Bond 4CH2)3-
3-81 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- Single Bond —(CH2)3—
3-82 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- Single Bond (CH2)3-
3-83 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-84 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- Single Bond 4CH2)3-
3-85 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -(ch2)3-
3-86 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -(ch2)3-
3-87 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -(ch2)3-
3-88 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-89 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -(ch2)3-
3-90 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- Single Bond —(GH2)3—
3-91 Sub-58 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-92 Sub-59 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-93 Sub-82 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(ch2)3-
3-94 Sub-83 3,4-diCIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-95 Sub-61 3,4-diCIPh -co- Single Bond (ch2)3-
3-96 Sub-55 3,4-diCIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-97 Sub-33 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-98 Sub-34 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-99 Sub-35 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-100 Sub-36 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-101 Sub-37 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-102 Sub-38 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-103 Sub-39 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-104 Sub-40 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-105 Sub-41 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-106 Sub-42 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-107 Sub-84 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-108 Sub-43 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-109 Sub-44 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-110 Sub-45 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-111 Sub-46 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-112 Sub-47 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-113 Sub-81 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-114 Sub-48 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-115 Sub-49 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-116 Sub-50 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-117 Sub-51 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-118 Sub-52 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-119 Sub-53 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-120 Sub-54 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-121 Sub-56 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-122 Sub-57 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-123 Sub-58 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-124 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-125 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-126 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-127 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-128 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-129 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-130 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CK2-cPr-
3-131 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-132 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-133 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-134 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-135 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-136 Sub-40 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-137 Sub-41 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-138 Sub-42 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-139 Sub-84 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-140 Sub-43 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-141 Sub-44 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-142 Sub-45 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-143 Sub-46 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-144 Sub-47 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-145 Sub-81 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-146 Sub-48 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-147 Sub-49 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-148 Sub-50 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-149 Sub-51 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-150 Sub-52 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-151 Sub-53 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-152 Sub-54 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-153 Sub-56 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-154 Sub-57 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-155 Sub-58 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-156 Sub-59 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-157 Sub-82 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-158 Sub-83 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-159 Sub-61 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-160 Sub-55 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-161 Sub-33 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-162 Sub-34 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-163 Sub-35 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-164 Sub-36 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-165 Sub-37 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-166 Sub-38 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-167 Sub-39 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-168 Sub-40 3,4-diCIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-169 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-170 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-171 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-172 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-173 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-174 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-175 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-176 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-177 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-178 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-179 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-180 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-181 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-182 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-183 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-184 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-185 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-186 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-187 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-188 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-189 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-190 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-191 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-192 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-193 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-194 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-195 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-196 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-197 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-198 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-199 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-200 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-201 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-202 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-203 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-204 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-205 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-206 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-207 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-208 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-209 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-210 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-211 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-212 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-213 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-214 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-215 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-216 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-217 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-218 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-219 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-220 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-221 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-222 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-223 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-224 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-225 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-226 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-227 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-228 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-229 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-230 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-231 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-232 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-233 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-234 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-235 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-236 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-237 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-238 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-239 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-240 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-241 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-242 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-243 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-244 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-245 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-246 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-247 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-248 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-249 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-250 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-251 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx- I
3-252 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx- |
3-253 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-254 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-255 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-256 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-257 Sub-33 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-258 Sub-34 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-259 Sub-35 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-
3-260 Sub-36 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-261 Sub-37 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-262 Sub-38 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-263 Sub-39 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-264 Sub-40 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-265 Sub-41 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-266 Sub-42 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-267 Sub-84 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-268 Sub-43 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-269 Sub-44 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2-
3-270 Sub-45 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-271 Sub-46 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-272 Sub-47 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-273 Sub-81 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-274 Sub-48 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-275 Sub-49 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-276 Sub-50 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-277 Sub-51 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-278 Sub-52 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-279 Sub-53 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-280 Sub-54 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-281 Sub-56 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-282 Sub-57 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-283 Sub-58 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-284 Sub-59 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-285 Sub-82 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-286 Sub-83 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-287 Sub-61 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-288 Sub-55 4-CIPh -co- Single Bond -ch2-
3-289 Sub-33 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-290 Sub-34 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-291 Sub-35 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-292 Sub-36 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-293 Sub-37 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-294 Sub-38 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-295 Sub-39 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-296 Sub-40 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-297 Sub-41 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-298 Sub-42 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-299 Sub-84 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-300 Sub-43 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-301 Sub-44 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-302 Sub-45 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-303 Sub-46 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-304 Sub-47 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-305 Sub-81 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-306 Sub-48 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-307 Sub-49 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-308 Sub-50 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-309 Sub-51 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-310 Sub-52 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-311 Sub-53 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-312 Sub-54 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-313 Sub-56 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-314 Sub-57 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-315 Sub-58 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-316 Sub-59 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-317 Sub-82 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-318 Sub-83 4-CIPh -co- Single Bond -ch2ch2-
3-319 Sub-61 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-320 Sub-55 4-CIPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-321 Sub-33 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-322 Sub-34 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-323 Sub-35 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-324 Sub-36 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-325 Sub-37 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-326 Sub-38 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-327 Sub-39 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-328 Sub-40 4-CIPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-329 Sub-41 4-CIPh -co- Single Bond -(ch2)3-
3-330 Sub-42 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3—
3-331 Sub-84 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-332 Sub-43 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-333 Sub-44 4-CIPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-334 Sub-45 4-CIPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-335 Sub-46 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-336 Sub-47 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-337 Sub-81 4-CIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-338 Sub-48 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-339 Sub-49 4-CIPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-340 Sub-50 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-341 Sub-51 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-342 Sub-52 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-343 Sub-53 4-CIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-344 Sub-54 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-345 Sub-56 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-346 Sub-57 4-CIPh -co- Single Bond -(ch2)3-
3-347 Sub-58 4-CIPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-348 Sub-59 4-CIPh -co- Single Bond -(CH2)3-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-349 Sub-82 4-CIPh -CO- Single Bond 4CH2)3-
3-350 Sub-83 4-CIPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-351 Sub-61 4-CIPh -CO- Single Bond —(OH2)3—
3-352 Sub-55 4-CIPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-353 Sub-33 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-354 Sub-34 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-355 Sub-35 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-356 Sub-36 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-357 Sub-37 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-358 Sub-38 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-359 Sub-39 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-360 Sub-40 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-361 Sub-41 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-362 Sub-42 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-363 Sub-84 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-364 Sub-43 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-365 Sub-44 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-366 Sub-45 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-367 Sub-46 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-368 Sub-47 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-369 Sub-81 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-370 Sub-48 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-371 Sub-49 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-372 Sub-50 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-373 Sub-51 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-374 Sub-52 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-375 Sub-53 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-376 Sub-54 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)z-
3-377 Sub-56 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-378 Sub-57 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-379 Sub-58 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-380 Sub-59 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-381 Sub-82 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-382 Sub-83 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-383 Sub-61 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-384 Sub-55 4-CIPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-385 Sub-33 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-386 Sub-34 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-387 Sub-35 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-388 Sub-36 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-389 Sub-37 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-390 Sub-38 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-391 Sub-39 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-392 Sub-40 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-393 Sub-41 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-394 Sub-42 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-395 Sub-84 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-396 Sub-43 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-397 Sub-44 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-398 Sub-45 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-399 Sub-46 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-400 Sub-47 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-401 Sub-81 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-402 Sub-48 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-403 Sub-49 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-404 Sub-50 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-405 Sub-51 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-406 Sub-52 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-407 Sub-53 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-408 Sub-54 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-409 Sub-56 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-410 Sub-57 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-411 Sub-58 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-412 Sub-59 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-413 Sub-82 4-CIPh -CO- Single Bond -CHz-cPr-
3-414 Sub-83 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-415 Sub-61 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-416 Sub-55 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-417 Sub-33 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-418 Sub-34 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-419 Sub-35 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-420 Sub-36 4-CIPh -co- Single Bond —CH2“-cBu—
3-421 Sub-37 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-422 Sub-38 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-423 Sub-39 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-424 Sub-40 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-425 Sub-41 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-426 Sub-42 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-427 Sub-84 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-428 Sub-43 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-429 Sub-44 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-430 Sub-45 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-431 Sub-46 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-432 Sub-47 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-433 Sub-81 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-434 Sub-48 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-435 Sub-49 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-436 Sub-50 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-437 Sub-51 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-438 Sub-52 4-CIPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-439 Sub-53 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-440 Sub-54 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-441 Sub-56 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-442 Sub-57 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-443 Sub-58 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-444 Sub-59 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-445 Sub-82 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-446 Sub-83 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-447 Sub-61 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-448 Sub-55 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-449 Sub-33 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-450 Sub-34 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-451 Sub-35 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-452 Sub-36 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-453 Sub-37 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-454 Sub-38 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-455 Sub-39 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-456 Sub-40 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-457 Sub-41 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-458 Sub-42 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-459 Sub-84 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-460 Sub-43 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-461 Sub-44 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-462 Sub-45 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-463 Sub-46 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-464 Sub-47 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-465 Sub-81 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-466 Sub-48 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-467 Sub-49 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-468 Sub-50 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-469 Sub-51 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-470 Sub-52 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-471 Sub-53 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-472 Sub-54 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn- |
3-473 Sub-56 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn- |
3-474 Sub-57 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-475 Sub-58 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-476 Sub-59 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-477 Sub-82 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-478 Sub-83 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-479 Sub-61 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-480 Sub-55 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-481 Sub-33 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-482 Sub-34 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-483 Sub-35 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-484 Sub-36 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-485 Sub-37 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-486 Sub-38 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-487 Sub-39 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-488 Sub-40 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-489 Sub-41 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-490 Sub-42 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-491 Sub-84 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-492 Sub-43 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-493 Sub-44 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-494 Sub-45 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-495 Sub-46 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-496 Sub-47 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-497 Sub-81 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-498 Sub-48 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-499 Sub-49 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-500 Sub-50 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-501 Sub-51 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-502 Sub-52 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-503 Sub-53 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-504 Sub-54 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-505 Sub-56 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-506 Sub-57 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-507 Sub-58 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-508 Sub-59 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-509 Sub-82 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-510 Sub-83 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-511 Sub-61 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-512 Sub-55 4-CIPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-513 Sub-33 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-514 Sub-34 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-515 Sub-35 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-516 Sub-36 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-517 Sub-37 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-518 Sub-38 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-519 Sub-39 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-520 Sub-40 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-521 Sub-41 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-522 Sub-42 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-523 Sub-84 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-524 Sub-43 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-525 Sub-44 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-526 Sub-45 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-527 Sub-46 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-528 Sub-47 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-529 Sub-81 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-
3-530 Sub-48 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-531 Sub-49 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-532 Sub-50 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-533 Sub-51 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-534 Sub-52 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-535 Sub-53 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-536 Sub-54 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-537 Sub-56 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-538 Sub-57 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-539 Sub-58 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-540 Sub-59 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-541 Sub-82 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-542 Sub-83 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-543 Sub-61 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-544 Sub-55 4-FPh -CO- Single Bond -ch2-
3-545 Sub-33 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-546 Sub-34 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-547 Sub-35 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-548 Sub-36 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-549 Sub-37 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-550 Sub-38 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-551 Sub-39 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-552 Sub-40 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-553 Sub-41 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-554 Sub-42 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-555 Sub-84 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-556 Sub-43 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-557 Sub-44 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-558 Sub-45 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-559 Sub-46 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-560 Sub-47 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-561 Sub-81 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-562 Sub-48 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-563 Sub-49 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-564 Sub-50 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-565 Sub-51 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-566 Sub-52 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-567 Sub-53 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-568 Sub-54 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-569 Sub-56 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-570 Sub-57 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-571 Sub-58 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-572 Sub-59 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-573 Sub-82 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-574 Sub-83 4-FPh -CO- Single Bond -CH2CH2-
3-575 Sub-61 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-576 Sub-55 4-FPh -CO- Single Bond -ch2ch2-
3-577 Sub-33 4-FPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-578 Sub-34 4-FPh -CO- Single Bond 4CH2)3-
3-579 Sub-35 4-FPh -CO- Single Bond -<CH2)3-
3-580 Sub-36 4-FPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-581 Sub-37 4-FPh -CO- Single Bond 4CH2)3-
3-582 Sub-38 4-FPh -CO- Single Bond -(CH2)3-
3-583 Sub-39 4-FPh -CO- Single Bond HCH2)3-
3-584 Sub-40 4-FPh -CO- Single Bond -(ch2)3-
3-585 Sub-41 4-FPh -CO- Single Bond —(CH2)3—
3-586 Sub-42 4-FPh -CO- Single Bond 4CH2)3-
3-587 Sub-84 4-FPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-588 Sub-43 4-FPh -co- Single Bond -(ch2)3-
3-589 Sub-44 4-FPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-590 Sub-45 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-591 Sub-46 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-592 Sub-47 4-FPh -co- Single Bond -<ch2)3-
3-593 Sub-81 4-FPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-594 Sub-48 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-595 Sub-49 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-596 Sub-50 4-FPh -co- Single Bond —(CH2)3—
3-597 Sub-51 4-FPh -co- Single Bond -<ch2)3-
3-598 Sub-52 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-599 Sub-53 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-600 Sub-54 4-FPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-601 Sub-56 4-FPh -co- Single Bond -(ch2)3-
3-602 Sub-57 4-FPh -co- Single Bond 4CH2)3-
3-603 Sub-58 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-604 Sub-59 4-FPh -co- Single Bond -(ch2)3-
3-605 Sub-82 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-606 Sub-83 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-607 Sub-61 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-608 Sub-55 4-FPh -co- Single Bond -(CH2)3-
3-609 Sub-33 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-610 Sub-34 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-611 Sub-35 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-612 Sub-36 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-613 Sub-37 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-614 Sub-38 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-615 Sub-39 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-616 Sub-40 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-617 Sub-41 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-618 Sub-42 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2- I
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-619 Sub-84 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-620 Sub-43 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-621 Sub-44 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-622 Sub-45 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-623 Sub-46 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-624 Sub-47 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-625 Sub-81 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-626 Sub-48 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-627 Sub-49 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-628 Sub-50 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-629 Sub-51 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-630 Sub-52 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-631 Sub-53 4-FPh -CO- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-632 Sub-54 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-633 Sub-56 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-634 Sub-57 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-635 Sub-58 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-636 Sub-59 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-637 Sub-82 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-638 Sub-83 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-639 Sub-61 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-640 Sub-55 4-FPh -co- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-641 Sub-33 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-642 Sub-34 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-643 Sub-35 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-644 Sub-36 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-645 Sub-37 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-646 Sub-38 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-647 Sub-39 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-648 Sub-40 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-649 Sub-41 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-650 Sub-42 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-651 Sub-84 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-652 Sub-43 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-653 Sub-44 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-654 Sub-45 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-655 Sub-46 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-656 Sub-47 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-657 Sub-81 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-658 Sub-48 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-659 Sub-49 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-660 Sub-50 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-661 Sub-51 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-662 Sub-52 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
3-663 Sub-53 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPr-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-664 Sub-54 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-665 Sub-56 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-666 Sub-57 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-667 Sub-58 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-668 Sub-59 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-669 Sub-82 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-670 Sub-83 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-671 Sub-61 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-672 Sub-55 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPr-
3-673 Sub-33 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-674 Sub-34 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-675 Sub-35 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cBu-
3-676 Sub-36 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-677 Sub-37 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-678 Sub-38 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-679 Sub-39 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-680 Sub-40 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-681 Sub-41 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-682 Sub-42 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-683 Sub-84 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-684 Sub-43 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-685 Sub-44 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-686 Sub-45 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-687 Sub-46 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-688 Sub-47 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-689 Sub-81 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-690 Sub-48 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-691 Sub-49 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-692 Sub-50 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-693 Sub-51 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-694 Sub-52 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-695 Sub-53 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-696 Sub-54 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-697 Sub-56 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-698 Sub-57 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-699 Sub-58 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-700 Sub-59 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-701 Sub-82 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-702 Sub-83 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-703 Sub-61 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-704 Sub-55 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cBu-
3-705 Sub-33 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-706 Sub-34 4-FPh -co- Single Bond -CHz-cPn-
3-707 Sub-35 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-708 Sub-36 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-709 Sub-37 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-710 Sub-38 4-FPh -CO- Single Bond -CHz-cPn-
3-711 Sub-39 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-712 Sub-40 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-713 Sub-41 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-714 Sub-42 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-715 Sub-84 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-716 Sub-43 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-717 Sub-44 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-718 Sub-45 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-719 Sub-46 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-720 Sub-47 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cPn-
3-721 Sub-81 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-722 Sub-48 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-723 Sub-49 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-724 Sub-50 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-725 Sub-51 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-726 Sub-52 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-727 Sub-53 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-728 Sub-54 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-729 Sub-56 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-730 Sub-57 4-FPh -co- Single Bond —CH2-cPn—
3-731 Sub-58 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-732 Sub-59 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-733 Sub-82 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-734 Sub-83 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-735 Sub-61 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-736 Sub-55 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cPn-
3-737 Sub-33 4-FPh -co- Single Bond -CHz-cHx-
3-738 Sub-34 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-739 Sub-35 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-740 Sub-36 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-741 Sub-37 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-742 Sub-38 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-743 Sub-39 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-744 Sub-40 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-745 Sub-41 4-FPh -CO- Single Bond -CHz-cHx-
3-746 Sub-42 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-747 Sub-84 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-748 Sub-43 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-749 Sub-44 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-750 Sub-45 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-751 Sub-46 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-752 Sub-47 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
3-753 Sub-81 4-FPh -co- Single Bond -CH2-cHx-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-754 Sub-48 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-755 Sub-49 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-756 Sub-50 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-757 Sub-51 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-758 Sub-52 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-759 Sub-53 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-760 Sub-54 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-761 Sub-56 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-762 Sub-57 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-763 Sub-58 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-764 Sub-59 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-765 Sub-82 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-766 Sub-83 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-767 Sub-61 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-768 Sub-55 4-FPh -CO- Single Bond -CH2-cHx-
3-769 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-770 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-771 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-772 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-773 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-774 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-775 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-776 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-777 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-778 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-779 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-780 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-781 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-782 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-783 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-784 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-785 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-786 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-787 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-788 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-789 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-790 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-791 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-792 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-793 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-794 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-795 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-796 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-797 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-798 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-799 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-800 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-801 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-802 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-803 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-804 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-805 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-806 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-807 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-808 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-809 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-810 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- I (N X o I -ch2ch2-
3-811 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-812 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-813 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-814 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-815 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-816 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-817 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-818 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-819 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-820 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-821 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-822 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-823 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-824 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-825 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-826 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-827 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-828 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2CH2-
3-829 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-830 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-831 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-832 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-833 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3—
3-834 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-835 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3—
3-836 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-837 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-838 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-839 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-840 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-841 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-842 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-843 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3- I
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-844 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-845 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-846 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(ch2)3-
3-847 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-848 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-849 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(ch2)3-
3-850 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(ch2)3-
3-851 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-852 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(ch2)3-
3-853 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- -ch2- (ch2)3-
3-854 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- -ch2- (CH2)3-
3-855 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-856 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- -ch2- (ch2)3-
3-857 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-858 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-859 Sub-58 3,4-diOPh -CO- -ch2- (ch2)3-
3-860 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-861 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-862 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —(ch2)3—
3-863 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-864 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -(ch2)3-
3-865 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-866 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-867 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-868 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-869 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-870 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-871 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-872 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-873 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-874 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-875 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-876 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-877 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-878 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-879 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-880 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-881 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-882 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-883 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-884 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-885 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-886 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-887 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-888 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-889 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-890 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-891 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-892 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-893 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-894 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-895 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-896 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-897 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-898 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-899 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-900 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-901 Sub-37 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-902 Sub-38 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-903 Sub-39 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-904 Sub-40 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-905 Sub-41 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-906 Sub-42 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-907 Sub-84 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-908 Sub-43 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-909 Sub-44 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-910 Sub-45 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-911 Sub-46 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-912 Sub-47 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-913 Sub-81 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-914 Sub-48 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-915 Sub-49 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-916 Sub-50 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-917 Sub-51 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-918 Sub-52 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-919 Sub-53 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-920 Sub-54 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-921 Sub-56 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-922 Sub-57 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-923 Sub-58 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-924 Sub-59 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-925 Sub-82 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-926 Sub-83 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-927 Sub-61 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-928 Sub-55 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-929 Sub-33 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-930 Sub-34 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-931 Sub-35 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-932 Sub-36 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-933 Sub-37 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu- I
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-934 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-935 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-936 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-937 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-938 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-939 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-940 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-941 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-942 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-943 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-944 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-945 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-946 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-947 Sub-49 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-948 Sub-50 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-949 Sub-51 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-950 Sub-52 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-951 Sub-53 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-952 Sub-54 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-953 Sub-56 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-954 Sub-57 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-955 Sub-58 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-956 Sub-59 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-957 Sub-82 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-958 Sub-83 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-959 Sub-61 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-960 Sub-55 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-961 Sub-33 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CHz-cPn-
3-962 Sub-34 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-963 Sub-35 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-964 Sub-36 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-965 Sub-37 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-966 Sub-38 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-967 Sub-39 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-968 Sub-40 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-969 Sub-41 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-970 Sub-42 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-971 Sub-84 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-972 Sub-43 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-973 Sub-44 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-974 Sub-45 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-975 Sub-46 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-976 Sub-47 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-977 Sub-81 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-978 Sub-48 3,4-diCIPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-979 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-980 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —CH2-cPn-
3-981 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-982 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-983 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-984 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-985 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-986 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-987 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- -ch2- —CH2—cPn—
3-988 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-989 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- -CHz- -CH2-cPn-
3-990 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-991 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-992 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-993 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-994 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-995 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-996 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-997 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-998 Sub-38 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-999 Sub-39 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1000 Sub-40 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1001 Sub-41 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1002 Sub-42 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1003 Sub-84 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1004 Sub-43 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1005 Sub-44 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1006 Sub-45 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1007 Sub-46 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1008 Sub-47 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1009 Sub-81 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1010 Sub-48 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1011 Sub-49 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1012 Sub-50 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1013 Sub-51 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1014 Sub-52 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1015 Sub-53 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1016 Sub-54 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1017 Sub-56 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1018 Sub-57 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1019 Sub-58 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1020 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1021 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1022 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1023 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. Fd R2 A B E
3-1024 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1025 Sub-33 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1026 Sub-34 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1027 Sub-35 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1028 Sub-36 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1029 Sub-37 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1030 Sub-38 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1031 Sub-39 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1032 Sub-40 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1033 Sub-41 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1034 Sub-42 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1035 Sub-84 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1036 Sub-43 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1037 Sub-44 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1038 Sub-45 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1039 Sub-46 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1040 Sub-47 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1041 Sub-81 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1042 Sub-48 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1043 Sub-49 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1044 Sub-50 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1045 Sub-51 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1046 Sub-52 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1047 Sub-53 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1048 Sub-54 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1049 Sub-56 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1050 Sub-57 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1051 Sub-58 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1052 Sub-59 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1053 Sub-82 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1054 Sub-83 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1055 Sub-61 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1056 Sub-55 4-CIPh -co- -ch2- -ch2-
3-1057 Sub-33 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1058 Sub-34 4-CIPh -co- I o I 1 -ch2ch2-
3-1059 Sub-35 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1060 Sub-36 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1061 Sub-37 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1062 Sub-38 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1063 Sub-39 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1064 Sub-40 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1065 Sub-41 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1066 Sub-42 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1067 Sub-84 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1068 Sub-43 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1069 Sub-44 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1070 Sub-45 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1071 Sub-46 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1072 Sub-47 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1073 Sub-81 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1074 Sub-48 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1075 Sub-49 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1076 Sub-50 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1077 Sub-51 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1078 Sub-52 4-CIPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1079 Sub-53 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1080 Sub-54 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1081 Sub-56 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1082 Sub-57 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1083 Sub-58 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1084 Sub-59 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1085 Sub-82 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1086 Sub-83 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1087 Sub-61 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1088 Sub-55 4-CIPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1089 Sub-33 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1090 Sub-34 4-CIPh -co- -ch2- -<CH2)3-
3-1091 Sub-35 4-CIPh -co- -ch2- -(ch2)3-
3-1092 Sub-36 4-CIPh -co- -ch2- -(CHz)3-
3-1093 Sub-37 4-CIPh -co- -CHz- 4CH2)3-
3-1094 Sub-38 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1095 Sub-39 4-CIPh -co- -ch2- 4CH2)3-
3-1096 Sub-40 4-CIPh -co- -ch2- 4CH2)3-
3-1097 Sub-41 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1098 Sub-42 4-CIPh -co- -ch2- -{CH2)3-
3-1099 Sub-84 4-CIPh -co- -ch2- -<CH2)3-
3-1100 Sub-43 4-CIPh -co- -ch2- —(CH2)3—
3-1101 Sub-44 4-CIPh -co- -ch2- 4CH2)3-
3-1102 Sub-45 4-CIPh -co- -ch2- -(CHz)3-
3-1103 Sub-46 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1104 Sub-47 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1105 Sub-81 4-CIPh -co- -ch2- 4CH2)3-
3-1106 Sub-48 4-CIPh -co- -ch2- 4CH2)3-
3-1107 Sub-49 4-CIPh -co- -ch2- —(CH2)3—
3-1108 Sub-50 4-CIPh -co- -ch2- 4CH2)3-
3-1109 Sub-51 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1110 Sub-52 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1111 Sub-53 4-CIPh -co- -ch2- —(CH2)3—
3-1112 Sub-54 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
3-1113 Sub-56 4-CIPh -co- -ch2- -(CH2)3-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1114 Sub-57 4-CIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1115 Sub-58 4-CIPh -CO- -ch2- -<CH2)3-
3-1116 Sub-59 4-CIPh -CO- -CH2- —(CH2)3—
3-1117 Sub-82 4-CIPh -CO- -ch2- 4CH2)3-
3-1118 Sub-83 4-CIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-1119 Sub-61 4-CIPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-1120 Sub-55 4-CIPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1121 Sub-33 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1122 Sub-34 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1123 Sub-35 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1124 Sub-36 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1125 Sub-37 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1126 Sub-38 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1127 Sub-39 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1128 Sub-40 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1129 Sub-41 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1130 Sub-42 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1131 Sub-84 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1132 Sub-43 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1133 Sub-44 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1134 Sub-45 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1135 Sub-46 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1136 Sub-47 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1137 Sub-81 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1138 Sub-48 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1139 Sub-49 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1140 Sub-50 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1141 Sub-51 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1142 Sub-52 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1143 Sub-53 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1144 Sub-54 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1145 Sub-56 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1146 Sub-57 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1147 Sub-58 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1148 Sub-59 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1149 Sub-82 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1150 Sub-83 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1151 Sub-61 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1152 Sub-55 4-CIPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1153 Sub-33 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1154 Sub-34 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1155 Sub-35 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1156 Sub-36 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1157 Sub-37 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1158 Sub-38 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1159 Sub-39 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1160 Sub-40 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1161 Sub-41 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1162 Sub-42 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1163 Sub-84 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1164 Sub-43 4-GIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1165 Sub-44 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1166 Sub-45 4-CIPh —CO— -ch2- -CH2-cPr-
3-1167 Sub-46 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1168 Sub-47 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1169 Sub-81 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1170 Sub-48 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1171 Sub-49 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1172 Sub-50 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1173 Sub-51 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1174 Sub-52 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1175 Sub-53 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1176 Sub-54 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1177 Sub-56 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1178 Sub-57 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1179 Sub-58 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1180 Sub-59 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1181 Sub-82 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1182 Sub-83 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1183 Sub-61 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1184 Sub-55 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1185 Sub-33 4-CIPh —CO— -ch2- -CH2-cBu-
3-1186 Sub-34 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1187 Sub-35 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1188 Sub-36 4-CIPh -co- -ch2- —CH2—cBu-
3-1189 Sub-37 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1190 Sub-38 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1191 Sub-39 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1192 Sub-40 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1193 Sub-41 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1194 Sub-42 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1195 Sub-84 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1196 Sub-43 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1197 Sub-44 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1198 Sub-45 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1199 Sub-46 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1200 Sub-47 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1201 Sub-81 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1202 Sub-48 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1203 Sub-49 4-CIPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1204 Sub-50 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1205 Sub-51 4-CIPh -CO- -ch2- —CH2—cBu-
3-1206 Sub-52 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1207 Sub-53 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1208 Sub-54 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1209 Sub-56 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1210 Sub-57 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1211 Sub-58 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1212 Sub-59 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1213 Sub-82 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1214 Sub-83 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1215 Sub-61 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1216 Sub-55 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1217 Sub-33 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1218 Sub-34 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1219 Sub-35 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1220 Sub-36 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1221 Sub-37 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1222 Sub-38 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1223 Sub-39 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1224 Sub-40 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1225 Sub-41 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1226 Sub-42 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1227 Sub-84 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1228 Sub-43 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1229 Sub-44 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1230 Sub-45 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1231 Sub-46 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1232 Sub-47 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1233 Sub-81 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1234 Sub-48 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1235 Sub-49 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1236 Sub-50 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1237 Sub-51 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1238 Sub-52 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1239 Sub-53 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1240 Sub-54 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1241 Sub-56 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1242 Sub-57 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1243 Sub-58 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1244 Sub-59 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1245 Sub-82 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn- j
3-1246 Sub-83 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1247 Sub-61 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1248 Sub-55 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1249 Sub-33 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1250 Sub-34 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1251 Sub-35 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1252 Sub-36 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1253 Sub-37 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1254 Sub-38 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1255 Sub-39 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1256 Sub-40 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1257 Sub-41 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1258 Sub-42 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1259 Sub-84 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1260 Sub-43 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1261 Sub-44 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1262 Sub-45 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1263 Sub-46 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1264 Sub-47 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1265 Sub-81 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1266 Sub-48 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1267 Sub-49 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1268 Sub-50 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1269 Sub-51 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1270 Sub-52 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1271 Sub-53 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1272 Sub-54 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1273 Sub-56 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1274 Sub-57 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1275 Sub-58 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1276 Sub-59 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1277 Sub-82 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1278 Sub-83 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1279 Sub-61 4-CIPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1280 Sub-55 4-CIPh -CO- -CHZ- -CH2-cHx-
3-1281 Sub-33 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1282 Sub-34 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1283 Sub-35 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1284 Sub-36 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1285 Sub-37 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1286 Sub-38 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1287 Sub-39 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1288 Sub-40 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1289 Sub-41 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1290 Sub-42 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1291 Sub-84 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1292 Sub-43 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1293 Sub-44 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1294 Sub-45 4-FPh -CO- -CH2- -ch2-
3-1295 Sub-46 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1296 Sub-47 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1297 Sub-81 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1298 Sub-48 4-FPh -CO- -ch2- -CHj-
3-1299 Sub-49 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1300 Sub-50 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1301 Sub-51 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1302 Sub-52 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1303 Sub-53 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1304 Sub-54 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1305 Sub-56 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1306 Sub-57 4-FPh -CO- -ch2- -ch2-
3-1307 Sub-58 4-FPh -CO- -ch2- -CHj-
3-1308 Sub-59 4-FPh -co- -ch2- -ch2-
3-1309 Sub-82 4-FPh -co- -CHZ- -ch2-
3-1310 Sub-83 4-FPh -co- -CH2- -ch2-
3-1311 Sub-61 4-FPh -co- -ch2- -ch2-
3-1312 Sub-55 4-FPh -co- -ch2- -ch2-
3-1313 Sub-33 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1314 Sub-34 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1315 Sub-35 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1316 Sub-36 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1317 Sub-37 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1318 Sub-38 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1319 Sub-39 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1320 Sub-40 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1321 Sub-41 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1322 Sub-42 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1323 Sub-84 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1324 Sub-43 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1325 Sub-44 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1326 Sub-45 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1327 Sub-46 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1328 Sub-47 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1329 Sub-81 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1330 Sub-48 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1331 Sub-49 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1332 Sub-50 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2- I
3-1333 Sub-51 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1334 Sub-52 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1335 Sub-53 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1336 Sub-54 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1337 Sub-56 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
3-1338 Sub-57 4-FPh -co- -ch2- -ch2ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1339 Sub-58 4-FPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1340 Sub-59 4-FPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1341 Sub-82 4-FPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1342 Sub-83 4-FPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1343 Sub-61 4-FPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1344 Sub-55 4-FPh -CO- -ch2- -ch2ch2-
3-1345 Sub-33 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1346 Sub-34 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1347 Sub-35 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1348 Sub-36 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1349 Sub-37 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1350 Sub-38 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1351 Sub-39 4-FPh -CO- -ch2- -<ch2)3-
3-1352 Sub-40 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1353 Sub-41 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1354 Sub-42 4-FPh -CO- -ch2- 4CH2)3-
3-1355 Sub-84 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1356 Sub-43 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1357 Sub-44 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1358 Sub-45 4-FPh -CO- -ch2- (CH2)3-
3-1359 Sub-46 4-FPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-1360 Sub-47 4-FPh -CO- -ch2- 4CH2)3-
3-1361 Sub-81 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1362 Sub-48 4-FPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-1363 Sub-49 4-FPh -CO- -ch2- 4CH2)3-
3-1364 Sub-50 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1365 Sub-51 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1366 Sub-52 4-FPh -CO- -ch2- 4CH2)3-
3-1367 Sub-53 4-FPh -CO- -ch2- —(CH2)3—
3-1368 Sub-54 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1369 Sub-56 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1370 Sub-57 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1371 Sub-58 4-FPh -CO- -ch2- —(CH2)3-
3-1372 Sub-59 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1373 Sub-82 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1374 Sub-83 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1375 Sub-61 4-FPh -CO- I o I Ί -(CH2)3-
3-1376 Sub-55 4-FPh -CO- -ch2- -(CH2)3-
3-1377 Sub-33 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1378 Sub-34 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1379 Sub-35 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1380 Sub-36 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1381 Sub-37 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1382 Sub-38 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1383 Sub-39 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1384 Sub-40 4-FPh -CO- -CH2- -CH2C(Me)2-
3-1385 Sub-41 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1386 Sub-42 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1387 Sub-84 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1388 Sub-43 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1389 Sub-44 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1390 Sub-45 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1391 Sub-46 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1392 Sub-47 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1393 Sub-81 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1394 Sub-48 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1395 Sub-49 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1396 Sub-50 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1397 Sub-51 4-FPh -CO- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1398 Sub-52 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1399 Sub-53 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1400 Sub-54 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1401 Sub-56 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1402 Sub-57 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1403 Sub-58 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1404 Sub-59 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1405 Sub-82 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1406 Sub-83 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1407 Sub-61 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1408 Sub-55 4-FPh -co- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1409 Sub-33 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1410 Sub-34 4-FPh —CO— -ch2- -CH2-cPr-
3-1411 Sub-35 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1412 Sub-36 4-FPh -co- -ch2- -CHz-cPr-
3-1413 Sub-37 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1414 Sub-38 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1415 Sub-39 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1416 Sub-40 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1417 Sub-41 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1418 Sub-42 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1419 Sub-84 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1420 Sub-43 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1421 Sub-44 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1422 Sub-45 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1423 Sub-46 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1424 Sub-47 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1425 Sub-81 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1426 Sub-48 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1427 Sub-49 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
3-1428 Sub-50 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPr-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1429 Sub-51 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1430 Sub-52 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1431 Sub-53 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1432 Sub-54 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1433 Sub-56 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1434 Sub-57 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1435 Sub-58 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1436 Sub-59 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1437 Sub-82 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1438 Sub-83 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1439 Sub-61 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1440 Sub-55 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPr-
3-1441 Sub-33 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cBu-
3-1442 Sub-34 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1443 Sub-35 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1444 Sub-36 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1445 Sub-37 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1446 Sub-38 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1447 Sub-39 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1448 Sub-40 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1449 Sub-41 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1450 Sub-42 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1451 Sub-84 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1452 Sub-43 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1453 Sub-44 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1454 Sub-45 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1455 Sub-46 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1456 Sub-47 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1457 Sub-81 4-FPh -co- -ch2- C H 2~~ cB u—
3-1458 Sub-48 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1459 Sub-49 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1460 Sub-50 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1461 Sub-51 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1462 Sub-52 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1463 Sub-53 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1464 Sub-54 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1465 Sub-56 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1466 Sub-57 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1467 Sub-58 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1468 Sub-59 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1469 Sub-82 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1470 Sub-83 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1471 Sub-61 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu-
3-1472 Sub-55 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cBu- [
3-1473 Sub-33 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1474 Sub-34 4-FPh -CO- -CH2- -CH2-cPn-
3-1475 Sub-35 4-FPh -CO- -ch2- -CHz-cPn-
3-1476 Sub-36 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1477 Sub-37 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1478 Sub-38 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1479 Sub-39 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1480 Sub-40 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1481 Sub-41 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1482 Sub-42 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1483 Sub-84 4-FPh -CO- -ch2- -CHz-cPn-
3-1484 Sub-43 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1485 Sub-44 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1486 Sub-45 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1487 Sub-46 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1488 Sub-47 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1489 Sub-81 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1490 Sub-48 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1491 Sub-49 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1492 Sub-50 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1493 Sub-51 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1494 Sub-52 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1495 Sub-53 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1496 Sub-54 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cPn-
3-1497 Sub-56 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1498 Sub-57 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1499 Sub-58 4-FPh -co- -ch2- -CHz-cPn-
3-1500 Sub-59 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1501 Sub-82 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1502 Sub-83 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1503 Sub-61 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1504 Sub-55 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cPn-
3-1505 Sub-33 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1506 Sub-34 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1507 Sub-35 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1508 Sub-36 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1509 Sub-37 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1510 Sub-38 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1511 Sub-39 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1512 Sub-40 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1513 Sub-41 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx~
3-1514 Sub-42 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1515 Sub-84 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1516 Sub-43 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1517 Sub-44 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1518 Sub-45 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1519 Sub-46 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1520 Sub-47 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1521 Sub-81 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1522 Sub-48 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1523 Sub-49 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1524 Sub-50 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1525 Sub-51 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1526 Sub-52 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1527 Sub-53 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1528 Sub-54 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1529 Sub-56 4-FPh -CO- -ch2- -CH2-cHx-
3-1530 Sub-57 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1531 Sub-58 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1532 Sub-59 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1533 Sub-82 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1534 Sub-83 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1535 Sub-61 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1536 Sub-55 4-FPh -co- -ch2- -CH2-cHx-
3-1537 Sub-33 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1538 Sub-34 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1539 Sub-35 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1540 Sub-36 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1541 Sub-37 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1542 Sub-38 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1543 Sub-39 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1544 Sub-40 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1545 Sub-41 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1546 Sub-42 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1547 Sub-84 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1548 Sub-43 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1549 Sub-44 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1550 Sub-45 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1551 Sub-46 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1552 Sub-47 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1553 Sub-81 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1554 Sub-48 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1555 Sub^9 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1556 Sub-50 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1557 Sub-51 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1558 Sub-52 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1559 Sub-53 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1560 Sub-54 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1561 Sub-56 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1562 Sub-57 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1563 Sub-58 3,4-diCIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1564 Sub-59 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1565 Sub-82 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1566 Sub-83 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1567 Sub-61 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1568 Sub-55 3,4-diCIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1569 Sub-33 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1570 Sub-34 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1571 Sub-35 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1572 Sub-36 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1573 Sub-37 3,4-diCIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1574 Sub-38 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1575 Sub-39 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1576 Sub-40 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1577 Sub-41 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1578 Sub-42 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1579 Sub-84 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1580 Sub-43 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1581 Sub-44 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1582 Sub-45 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1583 Sub-46 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1584 Sub-47 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1585 Sub-81 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1586 Sub-48 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1587 Sub-49 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1588 Sub-50 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1589 Sub-51 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1590 Sub-52 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1591 Sub-53 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1592 Sub-54 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1593 Sub-56 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1594 Sub-57 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1595 Sub-58 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1596 Sub-59 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1597 Sub-82 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1598 Sub-83 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1599 Sub-61 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1600 Sub-55 3,4-diCIPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1601 Sub-33 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1602 Sub-34 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1603 Sub-35 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1604 Sub-36 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1605 Sub-37 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1606 Sub-38 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1607 Sub-39 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1608 Sub-40 4-CIPh -co- Single Bond -C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
I Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1609 Sub-41 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1610 Sub-42 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1611 Sub-84 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1612 Sub-43 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1613 Sub-44 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1614 Sub-45 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1615 Sub-46 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1616 Sub-47 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1617 Sub-81 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1618 Sub-48 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1619 Sub-49 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1620 Sub-50 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1621 Sub-51 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1622 Sub-52 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1623 Sub-53 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1624 Sub-54 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1625 Sub-56 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1626 Sub-57 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1627 Sub-58 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1628 Sub-59 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1629 Sub-82 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1630 Sub-83 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1631 Sub-61 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1632 Sub-55 4-CIPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1633 Sub-33 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1634 Sub-34 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1635 Sub-35 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1636 Sub-36 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1637 Sub-37 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1638 Sub-38 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1639 Sub-39 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1640 Sub-40 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1641 Sub-41 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1642 Sub-42 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1643 Sub-84 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1644 Sub-43 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1645 Sub-44 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1646 Sub-45 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1647 Sub-46 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1648 Sub-47 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1649 Sub-81 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1650 Sub-48 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1651 Sub-49 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1652 Sub-50 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1653 Sub-51 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1654 Sub-52 4-CIPh -CO- -CH2- -C(Me)2-
3-1655 Sub-53 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1656 Sub-54 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1657 Sub-56 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1658 Sub-57 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1659 Sub-58 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
I 3-1660 Sub-59 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1661 Sub-82 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1662 Sub-83 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)z-
3-1663 Sub-61 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1664 Sub-55 4-CIPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1665 Sub-33 4-FPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1666 Sub-34 4-FPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1667 Sub-35 4-FPh -CO- Single Bond -C(Me)2-
3-1668 Sub-36 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1669 Sub-37 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1670 Sub-38 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1671 Sub-39 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1672 Sub-40 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1673 Sub-41 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1674 Sub-42 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1675 Sub-84 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1676 Sub-43 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1677 Sub-44 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1678 Sub-45 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1679 Sub-46 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1680 Sub-47 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1681 Sub-81 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1682 Sub-48 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1683 Sub-49 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1684 Sub-50 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1685 Sub-51 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1686 Sub-52 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1687 Sub-53 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1688 Sub-54 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1689 Sub-56 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1690 Sub-57 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1691 Sub-58 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1692 Sub-59 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1693 Sub-82 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1694 Sub-83 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1695 Sub-61 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1696 Sub-55 4-FPh -co- Single Bond -C(Me)2-
3-1697 Sub-33 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1698 Sub-34 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1699 Sub-35 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1700 Sub-36 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1701 Sub-37 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1702 Sub-38 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1703 Sub-39 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1704 Sub-40 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1705 Sub-41 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1706 Sub-42 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1707 Sub-84 4-FPh -CO- -ch2- -C(Me)2-
3-1708 Sub-43 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1709 Sub-44 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1710 Sub-45 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1711 Sub-46 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1712 Sub-47 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1713 Sub-81 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1714 Sub-48 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1715 Sub-49 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1716 Sub-50 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1717 Sub-51 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1718 Sub-52 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1719 Sub-53 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1720 Sub-54 4-FPh —CO— -ch2- -C(Me)2-
3-1721 Sub-56 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1722 Sub-57 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1723 Sub-58 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1724 Sub-59 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1725 Sub-82 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1726 Sub-83 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1727 Sub-61 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1728 Sub-55 4-FPh -co- -ch2- -C(Me)2-
3-1729 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1730 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1731 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1732 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1733 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1734 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1735 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1736 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1737 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1738 Sub-37 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1739 Sub-38 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1740 Sub-39 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1741 Sub-40 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1742 Sub-41 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1743 Sub-42 4-CIPh -ch2- Single Bond -CHg-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1744 Sub-84 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1745 Sub-81 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1746 Sub-48 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1747 Sub-37 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1748 Sub-38 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1749 Sub-39 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1750 Sub-40 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1751 Sub-41 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1752 Sub-42 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1753 Sub-84 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1754 Sub-81 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1755 Sub-48 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2-
3-1756 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1757 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1758 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1759 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1760 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1761 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1762 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1763 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1764 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1765 Sub-37 4-CIPh -CHZ- Single Bond -ch2ch2-
3-1766 Sub-38 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1767 Sub-39 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1768 Sub-40 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1769 Sub-41 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1770 Sub-42 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1771 Sub-84 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1772 Sub-81 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1773 Sub-48 4-CIPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1774 Sub-37 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1775 Sub-38 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1776 Sub-39 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1777 Sub-40 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1778 Sub-41 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1779 Sub-42 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1780 Sub-84 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1781 Sub-81 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1782 Sub-48 4-FPh -ch2- Single Bond -ch2ch2-
3-1783 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond —(CH2)3-
3-1784 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond —(CHz)3—
3-1785 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -(ch2)3-
3-1786 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1787 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -(CH2)3— I
3-1788 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -(CH2)3- I
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1789 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1790 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond —(CH2)3—
3-1791 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -(ch2)3-
3-1792 Sub-37 4-CIPh -ch2- Single Bond (ch2)3-
3-1793 Sub-38 4-CIPh -ch2- Single Bond (ch2)3-
3-1794 Sub-39 4-CIPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1795 Sub-40 4-CIPh -ch2- Single Bond (CH2)3-
3-1796 Sub-41 4-CIPh -ch2- Single Bond (ch2)3-
3-1797 Sub-42 4-CIPh -ch2- Single Bond -(ch2)3-
3-1798 Sub-84 4-CIPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1799 Sub-81 4-CIPh -ch2- Single Bond -(ch2)3-
3-1800 Sub-48 4-CIPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1801 Sub-37 4-FPh -ch2- Single Bond —(CH2)3-
3-1802 Sub-38 4-FPh -ch2- Single Bond -<ch2)3-
3-1803 Sub-39 4-FPh -ch2- Single Bond 4CH2)3-
3-1804 Sub-40 4-FPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1805 Sub-41 4-FPh -ch2- Single Bond —(CH2)3—
3-1806 Sub-42 4-FPh -ch2- Single Bond —(CH2)3-
3-1807 Sub-84 4-FPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1808 Sub-81 4-FPh -ch2- Single Bond -(CH2)3-
3-1809 Sub-48 4-FPh -ch2- Single Bond (CH2)3-
3-1810 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1811 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1812 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1813 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1814 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1815 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1816 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1817 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1818 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1819 Sub-37 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1820 Sub-38 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1821 Sub-39 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1822 Sub-40 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1823 Sub-41 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1824 Sub-42 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1825 Sub-84 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1826 Sub-81 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1827 Sub-48 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1828 Sub-37 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1829 Sub-38 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1830 Sub-39 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1831 Sub-40 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1832 Sub-41 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1833 Sub-42 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1834 Sub-84 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1835 Sub-81 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1836 Sub-48 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-1837 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1838 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1839 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1840 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1841 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1842 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1843 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1844 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1845 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1846 Sub-37 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1847 Sub-38 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1848 Sub-39 4-CIPh -ch2- Single Bond -CHz-cPr-
3-1849 Sub-40 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1850 Sub-41 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1851 Sub-42 4-CIPh -ch2- Single Bond -CHz-cPr-
3-1852 Sub-84 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1853 Sub-81 4-CIPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1854 Sub-48 4-CIPh -ch2- Single Bond -CHz-cPr-
3-1855 Sub-37 4-FPh I CM X o I Single Bond -CHz-cPr-
3-1856 Sub-38 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1857 Sub-39 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1858 Sub-40 4-FPh -ch2- Single Bond -CHz-cPr-
3-1859 Sub-41 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1860 Sub-42 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1861 Sub-84 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1862 Sub-81 4-FPh -ch2- Single Bond -CHz-cPr-
3-1863 Sub-48 4-FPh -ch2- Single Bond -CH2-cPr-
3-1864 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1865 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1866 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1867 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1868 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1869 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1870 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)z-
3-1871 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1872 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1873 Sub-37 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1874 Sub-38 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1875 Sub-39 4-CIPh -CH2- Single Bond -C(Me)2-
3-1876 Sub-40 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)z-
3-1877 Sub-41 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1878 Sub-42 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1879 Sub-84 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1880 Sub-81 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1881 Sub-48 4-CIPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1882 Sub-37 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1883 Sub-38 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1884 Sub-39 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1885 Sub-40 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1886 Sub-41 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1887 Sub-42 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1888 Sub-84 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1889 Sub-81 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1890 Sub-48 4-FPh -ch2- Single Bond -C(Me)2-
3-1891 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1892 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1893 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1894 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1895 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1896 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1897 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1898 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1899 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1900 Sub-37 4-CIPh -CHZ- -ch2- -ch2-
3-1901 Sub-38 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1902 Sub-39 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1903 Sub-40 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1904 Sub-41 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1905 Sub-42 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1906 Sub-84 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1907 Sub-81 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1908 Sub-48 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1909 Sub-37 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1910 Sub-38 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1911 Sub-39 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1912 Sub-40 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1913 Sub-41 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1914 Sub-42 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1915 Sub-84 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1916 Sub-81 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1917 Sub-48 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2-
3-1918 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1919 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1920 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1921 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1922 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1923 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2CH2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1924 Sub-84 3,4-diCIPh -CH2- -ch2- -ch2ch2-
3-1925 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1926 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1927 Sub-37 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1928 Sub-38 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1929 Sub-39 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1930 Sub-40 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1931 Sub-41 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1932 Sub-42 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1933 Sub-84 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1934 Sub-81 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1935 Sub-48 4-CIPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1936 Sub-37 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1937 Sub-38 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1938 Sub-39 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1939 Sub-40 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1940 Sub-41 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1941 Sub-42 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1942 Sub-84 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1943 Sub-81 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1944 Sub-48 4-FPh -ch2- -ch2- -ch2ch2-
3-1945 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- 4CH2)3-
3-1946 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- 4CH2)3-
3-1947 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- 4CH2)3-
3-1948 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1949 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- 4CH2)3-
3-1950 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- 4CH2)3-
3-1951 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- 4CH2)3-
3-1952 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- —(CH2)3—
3-1953 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -(ch2)3-
3-1954 Sub-37 4-CIPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1955 Sub-38 4-CIPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1956 Sub-39 4-CIPh -ch2- -ch2- 4CH2)3-
3-1957 Sub-40 4-CIPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1958 Sub-41 4-CIPh -ch2- -ch2- (ch2)3-
3-1959 Sub-42 4-CIPh -ch2- -ch2- (ch2)3-
3-1960 Sub-84 4-CIPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1961 Sub-81 4-CIPh -ch2- -ch2- -(ch2)3-
3-1962 Sub-48 4-CIPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1963 Sub-37 4-FPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1964 Sub-38 4-FPh -ch2- -ch2- (CH2)3-
3-1965 Sub-39 4-FPh -ch2- -ch2- (CH2)3-
3-1966 Sub-40 4-FPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1967 Sub-41 4-FPh -ch2- -ch2- -(ch2)3-
3-1968 Sub-42 4-FPh -ch2- -ch2- -(ch2)3-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-1969 Sub-84 4-FPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1970 Sub-81 4-FPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1971 Sub-48 4-FPh -ch2- -ch2- -(CH2)3-
3-1972 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1973 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1974 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1975 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1976 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1977 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1978 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1979 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1980 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1981 Sub-37 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1982 Sub-38 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1983 Sub-39 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1984 Sub-40 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1985 Sub-41 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1986 Sub-42 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1987 Sub-84 4-CIPh -CHZ- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1988 Sub-81 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1989 Sub-48 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1990 Sub-37 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1991 Sub-38 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1992 Sub-39 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1993 Sub-40 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1994 Sub-41 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1995 Sub-42 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1996 Sub-84 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1997 Sub-81 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1998 Sub-48 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-1999 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2000 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2001 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2002 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2003 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2004 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2005 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2006 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2007 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2008 Sub-37 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2009 Sub-38 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2010 Sub-39 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2011 Sub-40 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2012 Sub-41 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2013 Sub-42 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2014 Sub-84 4-CIPh -CH2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2015 Sub-81 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2016 Sub-48 4-CIPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2017 Sub-37 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2018 Sub-38 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2019 Sub-39 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2020 Sub-40 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2021 Sub-41 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2022 Sub-42 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2023 Sub-84 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2024 Sub-81 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2025 Sub-48 4-FPh -ch2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2026 Sub-37 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2027 Sub-38 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2028 Sub-39 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2029 Sub-40 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2030 Sub-41 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2031 Sub-42 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2032 Sub-84 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2033 Sub-81 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2034 Sub-48 3,4-diCIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2035 Sub-37 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2036 Sub-38 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2037 Sub-39 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2038 Sub-40 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2039 Sub-41 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2040 Sub-42 4-CIPh -ch2- -CHZ- -C(Me)2-
3-2041 Sub-84 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2042 Sub-81 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2043 Sub-48 4-CIPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2044 Sub-37 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2045 Sub-38 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2046 Sub-39 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2047 Sub-40 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2048 Sub-41 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2049 Sub-42 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2050 Sub-84 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2051 Sub-81 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2052 Sub-48 4-FPh -ch2- -ch2- -C(Me)2-
3-2053 Sub-37 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond -CH2-
3-2054 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2055 Sub-39 3,4-diCIPh I ω O I Single Bond -ch2-
3-2056 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2057 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2058 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2059 Sub-84 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond -CH2-
3-2060 Sub-81 3,4-diCIPh -SOZ- Single Bond -ch2-
3-2061 Sub-48 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2062 Sub-37 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2063 Sub-38 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2064 Sub-39 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2065 Sub-40 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2066 Sub-41 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2067 Sub-42 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2068 Sub-84 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2069 Sub-81 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2070 Sub-48 4-CIPh -SO2- Single Bond -ch2-
3-2071 Sub-37 4-FPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2072 Sub-38 4-FPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2073 Sub-39 4-FPh -soz- Single Bond -ch2-
3-2074 Sub-40 4-FPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2075 Sub-41 4-FPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2076 Sub-42 4-FPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2077 Sub-84 4-FPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2078 Sub-81 4-FPh -so2- Single Bond -ch2-
3-2079 Sub-48 4-FPh -soz- Single Bond -ch2-
3-2080 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2081 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2082 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2083 Sub-40 3,4-diCIPh -soz- Single Bond -ch2ch2-
3-2084 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2085 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2086 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2087 Sub-81 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2088 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2089 Sub-37 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2090 Sub-38 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2091 Sub-39 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2092 Sub-40 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2093 Sub-41 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2094 Sub-42 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2095 Sub-84 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2096 Sub-81 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2097 Sub-48 4-CIPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2098 Sub-37 4-FPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2099 Sub-38 4-FPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2100 Sub-39 4-FPh I <z> o Single Bond -ch2ch2-
3-2101 Sub-40 4-FPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2102 Sub-41 4-FPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
3-2103 Sub-42 4-FPh -so2- Single Bond -ch2ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R2 A B E
3-2104 Sub-84 4-FPh -SO2- Single Bond -ch2ch2-
3-2105 Sub-81 4-FPh -SO2- Single Bond -ch2ch2-
3-2106 Sub-48 4-FPh -SO2- Single Bond -ch2ch2-
3-2107 Sub-37 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond -(CH2)3-
3-2108 Sub-38 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond (CH2)3-
3-2109 Sub-39 3,4-diCIPh <io O Ί Single Bond -(CH2)3-
3-2110 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2111 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- Single Bond 4CH2)3-
3-2112 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -(ch2)3-
3-2113 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- Single Bond —{CH2)3—
3-2114 Sub-81 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2115 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- Single Bond 4CH2)3-
3-2116 Sub-37 4-CIPh -so2- Single Bond 4CH2)3-
3-2117 Sub-38 4-CIPh -so2- Single Bond (CH2)3-
3-2118 Sub-39 4-CIPh -so2- Single Bond -(ch2)3-
3-2119 Sub-40 4-CIPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2120 Sub-41 4-CIPh -so2- Single Bond -<ch2)3-
3-2121 Sub-42 4-CIPh -so2- Single Bond -(ch2)3-
3-2122 Sub-84 4-CIPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2123 Sub-81 4-CIPh -so2- Single Bond 4CH2)3-
3-2124 Sub-48 4-CIPh -so2- Single Bond —(CH2)3-
3-2125 Sub-37 4-FPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2126 Sub-38 4-FPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2127 Sub-39 4-FPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2128 Sub-40 4-FPh -so2- Single Bond 4CH2)3-
3-2129 Sub-41 4-FPh -so2- Single Bond -(ch2)3-
3-2130 Sub-42 4-FPh -so2- Single Bond ~(CH2)3-
3-2131 Sub-84 4-FPh -so2- Single Bond 4CH2)3-
3-2132 Sub-81 4-FPh -so2- Single Bond -(CH2)3-
3-2133 Sub-48 4-FPh -so2- Single Bond -(ch2)3-
3-2134 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2135 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2136 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2137 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2138 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2139 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2140 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2141 Sub-81 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2142 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2143 Sub-37 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2- |
3-2144 Sub-38 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2145 Sub-39 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2146 Sub-40 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2147 Sub-41 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2148 Sub-42 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2- I
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2149 Sub-84 4-CIPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2150 Sub-81 4-CIPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2151 Sub-48 4-CIPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2152 Sub-37 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2153 Sub-38 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2154 Sub-39 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2155 Sub-40 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2156 Sub-41 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2157 Sub-42 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2158 Sub-84 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2159 Sub-81 4-FPh -SO2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2160 Sub-48 4-FPh -so2- Single Bond -CH2C(Me)2-
3-2161 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2162 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2163 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2164 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2165 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2166 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2167 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2168 Sub-81 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2169 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2170 Sub-37 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2171 Sub-38 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2172 Sub-39 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2173 Sub-40 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2174 Sub-41 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2175 Sub-42 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2176 Sub-84 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2177 Sub-81 4-CIPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2178 Sub-48 4-CIPh -SO2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2179 Sub-37 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2180 Sub-38 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2181 Sub-39 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2182 Sub-40 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2183 Sub-41 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2184 Sub-42 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2185 Sub-84 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2186 Sub-81 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2187 Sub-48 4-FPh -so2- Single Bond -CH2-cPr-
3-2188 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2189 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2190 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2191 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2192 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -C(Me)2- |
3-2193 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- Single Bond -C(Me)2- I
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2194 Sub-84 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2195 Sub-81 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2196 Sub-48 3,4-diCIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2197 Sub-37 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2198 Sub-38 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2199 Sub-39 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2200 Sub-40 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2201 Sub-41 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2202 Sub-42 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)z-
3-2203 Sub-84 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2204 Sub-81 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2205 Sub-48 4-CIPh -SO2- Single Bond -C(Me)2-
3-2206 Sub-37 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2207 Sub-38 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2208 Sub-39 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2209 Sub-40 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2210 Sub-41 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2211 Sub-42 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2212 Sub-84 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2213 Sub-81 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2214 Sub-48 4-FPh -so2- Single Bond -C(Me)2-
3-2215 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2216 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2217 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2-
3-2218 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2-
3-2219 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2220 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2221 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2222 Sub-81 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2223 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2224 Sub-37 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2225 Sub-38 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2226 Sub-39 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2227 Sub-40 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2228 Sub-41 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2229 Sub-42 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2230 Sub-84 4-CIPh i I ω O 1 1 -ch2- -ch2-
3-2231 Sub-81 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2232 Sub-48 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2233 Sub-37 4-FPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2234 Sub-38 4-FPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2235 Sub-39 4-FPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2236 Sub-40 4-FPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2237 Sub-41 4-FPh -so2- -ch2- -ch2-
3-2238 Sub-42 4-FPh -so2- -ch2- -ch2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2239 Sub-84 4-FPh -SO2- -ch2- -ch2-
3-2240 Sub-81 4-FPh -SO2- -ch2- -ch2-
3-2241 Sub-48 4-FPh -SO2- -ch2- -ch2- |
3-2242 Sub-37 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -ch2ch2-
3-2243 Sub-38 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -ch2ch2-
3-2244 Sub-39 3,4-diCtPh -SO2- -ch2- -ch2ch2-
3-2245 Sub-40 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- ~ch2ch2-
3-2246 Sub-41 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -ch2ch2-
3-2247 Sub-42 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -ch2ch2-
3-2248 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2249 Sub-81 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2250 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2251 Sub-37 4-CIPh -SO2- -ch2- -ch2ch2-
3-2252 Sub-38 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2253 Sub-39 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2254 Sub-40 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2255 Sub-41 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2256 Sub-42 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2257 Sub-84 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2258 Sub-81 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2259 Sub-48 4-CIPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2260 Sub-37 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2261 Sub-38 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2262 Sub-39 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2263 Sub-40 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2264 Sub-41 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2265 Sub-42 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2266 Sub-84 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2267 Sub-81 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2268 Sub-48 4-FPh -so2- -ch2- -ch2ch2-
3-2269 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -(ch2)3-
3-2270 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -(ch2)3-
3-2271 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -(ch2)3-
3-2272 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -(ch2)3-
3-2273 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -(ch2)3-
3-2274 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- -ch2- 4CH2)3-
3-2275 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- -ch2- 4CH2)3-
3-2276 Sub-81 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -(CH2)3-
3-2277 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -(CH2)3-
3-2278 Sub-37 4-CIPh -so2- -ch2- -(CH2)3-
3-2279 Sub-38 4-CIPh -so2- -ch2- -(ch2)3-
3-2280 Sub-39 4-CIPh -so2- -ch2- -(ch2)3-
3-2281 Sub-40 4-CIPh -so2- -ch2- -(CH2)3-
3-2282 Sub-41 4-CIPh -so2- -ch2- -(CH2)3-
3-2283 Sub-42 4-CIPh -so2- -ch2- -(CH2)3-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2284 Sub-84 4-CIPh -SO2- -CH2- -(CH2)3-
3-2285 Sub-81 4-CIPh -SO2- -ch2- -(CH2)3-
3-2286 Sub-48 4-CIPh -SO2- -CHz- -(CH2)3-
3-2287 Sub-37 4-FPh -SO2- -ch2- -(CH2)3-
3-2288 Sub-38 4-FPh -SO2- -ch2- -(CH2)3-
3-2289 Sub-39 4-FPh -SO2- -CHz- -(CH2)3-
3-2290 Sub-40 4-FPh -SO2- -CHz- -(CH2)3-
3-2291 Sub-41 4-FPh -SO2- -CHy- -(CH2)3-
3-2292 Sub-42 4-FPh -SO2- -ch2- -(CH2)3-
3-2293 Süb-84 4-FPh -SO2- -ch2- 4CH2)3-
3-2294 Sub-81 4-FPh -SO2- -CHj- -(CH2)3-
3-2295 Sub-48 4-FPh -SO2- -ch2- -(CH2)3-
3-2296 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2297 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2298 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2299 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2300 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2301 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2302 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2303 Sub-81 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2304 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2305 Sub-37 4-CIPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2306 Sub-38 4-CIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2307 Sub-39 4-CIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2308 Sub-40 4-CIPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2309 Sub-41 4-CIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2310 Sub-42 4-CIPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2311 Sub-84 4-CIPh I I ω O Ιί -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2312 Sub-81 4-CIPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2313 Sub-48 4-CIPh -so2- -CH2- -CH2C(Me)2-
3-2314 Sub-37 4-FPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2315 Sub-38 4-FPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2316 Sub-39 4-FPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2317 Sub-40 4-FPh -so2- -CH2- -CH2C(Me)2-
3-2318 Sub-41 4-FPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2319 Sub-42 4-FPh -so2- -ch2- -CH2C(Me)2-
3-2320 Sub-84 4-FPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2321 Sub-81 4-FPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2322 Sub-48 4-FPh -so2- -CHz- -CH2C(Me)2-
3-2323 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- -CH2- -CH2-cPr-
3-2324 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- -CHz- -CH2-cPr-
3-2325 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2326 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2327 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2328 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2329 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2330 Sub-81 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2331 Sub-48 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2332 Sub-37 4-CIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2333 Sub-38 4-CIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2334 Sub-39 4-CIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2335 Sub-40 4-CIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2336 Sub-41 4-CIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2337 Sub-42 4-CIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2338 Sub-84 4-CIPh -SO2- -ch2- -CH2-cPr-
[ 3-2339 Sub-81 4-CIPh -SOZ- -ch2- -CH2-cPr-
3-2340 Sub-48 4-CIPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2341 Sub-37 4-FPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2342 Sub-38 4-FPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2343 Sub-39 4-FPh -so2- -ch2- -CHz-cPr-
3-2344 Sub-40 4-FPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2345 Sub-41 4-FPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2346 Sub-42 4-FPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2347 Sub-84 4-FPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2348 Sub-81 4-FPh -so2- -ch2- -CHz-cPr-
3-2349 Sub-48 4-FPh -so2- -ch2- -CH2-cPr-
3-2350 Sub-37 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2351 Sub-38 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2352 Sub-39 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2353 Sub-40 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2354 Sub-41 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2355 Sub-42 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2356 Sub-84 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2357 Sub-81 3,4-diCIPh -SO2- -ch2- -C(Me)2-
3-2358 Sub-48 3,4-diCIPh -so2- -ch2- -C(Me)z-
3-2359 Sub-37 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2360 Sub-38 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2361 Sub-39 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2362 Sub-40 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2363 Sub-41 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2364 Sub-42 4-CIPh l I ω o I -ch2- -C(Me)2-
3-2365 Sub-84 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)z-
3-2366 Sub-81 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)z-
3-2367 Sub-48 4-CIPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2368 Sub-37 4-FPh I CM o co I -ch2- -C(Me)2-
3-2369 Sub-38 4-FPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2370 Sub-39 4-FPh -so2- -ch2- -C(Me)z-
3-2371 Sub-40 4-FPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2372 Sub-41 4-FPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
3-2373 Sub-42 4-FPh -so2- -ch2- -C(Me)2-
HU 224 225 Β1
3. táblázat (folytatás)
Cpd. No. R1 R2 A B E
3-2374 Sub-84 4-FPh -SO2- -CH2- -C(Me)2-
3-2375 Sub-81 4-FPh -SO2- -ch2- -C(Me)2-
3-2376 Sub-48 4-FPh -SO2- -ch2- -C(Me)2-
A felsorolt vegyületek közül előnyösnek tartjuk a
2-1571-2-1584., 2-1619-2-1632., 2-1667-2-1680., 2-1715-2-1728., 2-1859-2-1872., 2-1907-2-1920., 2-2003-2-2016., 2-2147-2-2160., 2-2291-2-2304., 2-2339-2-2352., 3-1-3-64. és 3-97-3-160. számú vegyületeket.
Még inkább előnyösek a 2-1859-2-1872.,
2-1907-2-1920., 2-2003-2-2016., 2-2291-2-2304.,
2- 2339-2-2352., 3-5-3-11., 3-17., 3-18., 3-37-3-43.,
3- 49., 3-50., 3-101-3-107,, 3-113., 3-114., 3-133-3-139., 3-145. és 3-146. számú vegyületek.
Még inkább előnyösek a 2-2003-2-2016., 3-7.,
3-8., 3-10., 3-11., 3-39., 3-40., 3-42., 3-43., 3-103., 3-104., 3-106., 3-107., 3-135., 3-136., 3-138. és 3-139. számú vegyületek.
A leginkább előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
1-{2-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-metoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[izobenzofurán-1(3H),4’-piperidin],
1-{2-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-metoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4'-piperidin]-2-oxid,
1-(2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-metoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil}-spiro[izokinolin-1(2H),4’-piperidin]-3(4H)-on,
1-{2-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(5R)-(4-klór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-oxazolidín-5-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperídin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(5R)-(4-fluor-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)oxazolidin-5-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-klór-fenil)-4-(3,4,5-trímetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-fluor-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
-{2-[(2R)-(3,4-di klór-fen i 1)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-klór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-fluor-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(3,4-di klór-fen il)-4-(3-izopropoxífenil-acetil)-morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-klór-fenil)-4-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén20 1 (3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-fluor-fenil)-4-(3-izopropoxi-fenil-acetil)morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid és
1-{2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-5,5-dimetil-4-(3,4,525 trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid.
A találmány oltalmi körébe tartoznak ezeknek a vegyületeknek a sói és észterei, különösen gyógyászatilag elfogadható sói és észterei.
A találmány szerinti vegyületek az ilyen típusú vegyületek előállítására jól ismert módszerekkel állíthatók elő, például az A)—J) reakcióvázlatokban bemutatott módszerek alkalmazásával.
Az első ilyen eljárás az A) reakcióvázlatban bemu35 tatott eljárás. Ebben a reakcióvázlatban
R1, R2, A, B, D, E, G és L jelentése a korábban megadott;
X, X’, Y, Y’ és Y” bármely olyan csoport vagy atom lehet, amely képes eliminálódni nukleofil maradékként.
Ezért ezeknek a csoportoknak és atomoknak a körét nem szükséges különösebben korlátozni. Az ilyen csoportokra és atomokra előnyös példaként említhetjük a halogénatomokat, például a klór-, bróm- vagy jódatomot; trihalogén-metoxi-csoportokat, például a tri45 klór-metoxi-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxi-csoportokat, például a metánszulfonil-oxi- és etánszulfonil-oxi-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-oxi-csoportokat, például a trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy a penta50 fluor-etánszulfonil-oxi-csoportot; és aril-szulfonil-oxi-csoportokat, például a benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy a p-nitro-benzolszulfonil-oxicsoportot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénatomokat és az alkánszulfonil-oxi-csoportokat.
X R10 helyettesítőhöz kapcsolódhat Single Bondot alkotva. Ilyen esetekben a (III) általános képletű vegyületek savanhidridek.
E’ jelentése megfelel E jelentésének, azonban a szénatomok száma eggyel kevesebb, mint az 60 1^4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok vagy a
HU 224 225 Β1 cikloalkán-1,1-diil-metil-csoportok vagy a cikloalkán-1,1-di(il-metil)-csoportok szénatomszáma.
G’ jelentése megfelel G jelentésének, azonban a szénatomok száma eggyel kevesebb, mint az
1- 4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok vagy a
2- 4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoportok szénatomszáma.
R10 jelentése olyan karboxi-védőcsoport, amely lehasítható kémiai módszerekkel, például hidrogenolízissel, hidrolízissel, elektrolízissel vagy fotolízissel. Az ilyen védőcsoportokra előnyös példaként a következőket említhetjük:
1- 6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, például a korábbiakban R7 helyettesítő jelentése kapcsán példaszerűen felsoroltak;
2- 6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoportok, például a vinil-, 1-propenil-, 2-propenil-, 1-metil-2-propenil-, 1-metil-1-propenil-, 2-metil-1-propenil-, 2metil-2-propenil-, 2-etíl-2-propenil-, 1 -butenil-, 2-butenil-, 1-metil-2-butenil, 1-metil-1-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 1 -etil-2-butenil-, 3-butenil-, 1-metil-3-butenil-, 2-metil-3-butenil-, 1-etil-3-butenil-,
1- pentenil-, 2-pentenil-, 1-metil-2-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-pentenil-, 1-metil-3-pentenil-,
2- metil-3-pentenil-, 4-pentenil-, 1-metil-4-pentenil-,
2-metil-4-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil- és az 5-hexenilcsoport;
2-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, például az etinil-, 2-propinil-, 1-metil-2-propinil-, 2-butinil-,
1- metil-2-butinil-, 1-etil-2-butinil-, 3-butinil-, 1metil-3-butinil-, 2-metil-3-butinil-, 1-etíl-3-butinil-,
2- pentinil-, 1-metil-2-pentinil-, 4-metil-2-pentinil-,
3- pentinil-, 1-metil-3-pentinil-, 2-metil-3-pentinil-,
4- pentinil-, 1-metil-4-pentinil-, 2-metil-4-pentinil-,
2-hexinil-, 3-hexinil-, 4-hexinil- és az 5-hexinilcsoport;
1- 6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok, például az α-szubsztituens jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak; hidroxi-alkil-csoportok, például a hidroxi-metil-,
2- hidroxi-2-hidroxi-etil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-, 3,4-dihidroxi-butil- és a 4-hidroxi-butil-csoport;
alifás alcsoporttal szubsztituált alkilcsoportok, például az acetil-metil-csoport; aralkilcsoportok, például a β-szubsztituens jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak; és szililcsoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak.
R11 jelentése olyan hidroxi-védőcsoport, amely kémiai úton, például hidrogenolízissel, hidrolízissel, elektrolízissel vagy fotolízissel lehasítható. Az ilyen védőcsoportokra előnyös példákat említünk a következőkben:
acilcsoportok (beleértve az alkanoil-, halogén-alkanoil-, alkoxi-alkanoil-, alkenoil- és alkinoilcsoportokat), például a korábbiakban példaszerűen felsoroltak;
aromás acilcsoportok (beleértve a halogénszubsztituált, alkilszubsztituált, alkoxiszubsztituált, nitroszubsztituált, alkoxi-karbonil-szubsztituált és arilszubsztituált aromás acilcsoportokat), például a korábbiakban példaszerűen felsorolt csoportok; tetrahidropiranil- vagy tetrahidrotiopiranilcsoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak;
tetrahidrofuranil- vagy tetrahidrotiofuranilcsoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak;
szililcsoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak; alkoxi-metil-csoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak; szubsztituált etilcsoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak;
aralkilcsoportok, például a β-szubsztituens jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak;
alkoxi-karbonil-csoportok, például az a-szubsztituens jelentése kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak;
alkenil-oxi-karbonil-csoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak; és aralkoxi-karbonil-csoportok, például az észtercsoportok kapcsán a korábbiakban példaszerűen felsoroltak.
R12 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, azaz az R11 helyettesítő jelentése kapcsán példaszerűen felsorolt csoportok valamelyike.
A1. lépés
Ebben a lépésben (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületet Friedel-Crafts-reakcióba viszünk valamely (III) általános képletű savszármazékkal egy Lewis-sav és egy oldószer jelenlétében [A1 a) lépés], adott esetben az így kapott karbonsavat egy R10 általános képletű csoporttal észterezzük, ha (III) általános képletű savszármazékként savanhidridet használunk [A1 b) lépés], és ezután egy karbonilcsoportot exo-metilén-csoporttá alakítunk Wittig-reakcióban oldószerben egy bázis jelenlétében [A1c) lépés].
A 1a) lépés
A Friedel-Crafts-reakcióban hasznosítható Lewis-savak jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott Lewis-savak bármelyike azonos eredményekkel hasznosítható. Az ilyen Lewis-savakra példaképpen megemlíthetünk tri(1—6 szénatomot tartalmazó)-alkil-szilil-trifluor-metánszulfonátokat, például trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot; alumíniumsókat, például alumínium-kloridot; ónsókat, például ón-tetrakloridot; cinksókat, például cink-bromidot; titánsókat, például titán-tetrakloridot; perklorátokat, trimetil-szilil-perklorátot vagy trifenil-metil-perklorátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alumíniumsókat és a titániumsókat, különösen előnyösen pedig alumínium-kloridot hasznosítunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jel99
HU 224 225 Β1 legét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy a kiindulási reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klórbenzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének alkalmazását.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -10 °C és 150 °C, előnyösebben 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 24 óra, előnyösebben 1 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A 1b) lépés
Ha az e lépés szerinti észterezés alkilezés, akkor a reakciót a következőkben ismertetett módszerek bármelyikével végrehajthatjuk.
A1b(i) lépés
Az alkilezést végrehajthatjuk úgy, hogy egy köztitermék karbonsavat valamely R10-X' általános képletű vegyülettel - a képletben
R10 jelentése a korábban megadott; és
X’ jelentése nukleofil maradékként eliminálható csoport, például halogénatom (így például klór-, bróm- vagy jódatom); 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi- vagy etánszulfonil-oxi-csoport); 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-oxi-csoport (például trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy pentafluor-etánszulfonil-oxi-csoport); vagy aril-szulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy p-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoport) reagáltatunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak például alifás szénhidrogének, így például a hexán vagy heptán; aromás szénhidrogének, így például a benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klórbenzol vagy diklór-benzol; éterek, például a dietil-éter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxi-etán vagy dietilénglikol-dimetil-éter; ketonok, például az aceton, etil-metil-keton, metil-izobutil-keton, izoforon vagy ciklohexanon; nitrilek, például az acetonitril vagy izobutironitril; amidok, például a formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-2-pirrolidon, N-metil-pirrolidinon vagy hexametil-foszforsav-triamid.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például a nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy lítium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-hidrideket, például a lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot; alkálifém-fluoridokat, például a lítium-fluoridot, nátrium-fluoridot vagy kálium-fluoridot; alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-etilátot, kálium-etoxilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot; alkálifém-merkaptánokat, például a nátrium-metil-merkaptánt vagy nátrium-etil-merkaptánt; szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, Ν-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBM), 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU); és szerves fémtartalmú bázisokat, például a butil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 120 °C, előnyösebben 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A1b(ii) eljárás
Az alkilezés végrehajtható úgy, hogy egy köztitermék karbonsavat valamely R10-OH általános képletű vegyülettel - a képletben R10 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk kondenzálószer alkalmazásával.
Az e célra alkalmazható kondenzálószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú
100
HU 224 225 Β1 reakciókhoz szokásosan alkalmazott kondenzálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen kondenzálószerekre példaképpen a következőket említhetjük:
(1) egy foszfonát (így például difenil-foszforil-azid vagy dietil-ciano-foszfonát) és a következőkben ismertetésre kerülő bázisok közül egy vagy több kombinációja;
(2) egy karbodiimid [például 1,3-diciklohexil-karbodiimid, 1,3-diizopropil-karbodiimid vagy 1-etil-3-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid[; az előzőekben említett karbodiimidek közül egy vagy több és a következőkben ismertetésre kerülő bázisok közül egy vagy több kombinációja; vagy az előzőekben ismertetett karbodiimidek közül egy vagy több és egy N-hidroxivegyület (például N-hidroxi-szukcinimid,
1- hidroxi-benzotriazol vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboxiimid) kombinációja;
(3) egy diszulfid (például 2,2’-dipiridil-diszulfid vagy 2,2’-dibenzo-tiazolil-diszulfid) és egy foszfin (például trifenil-foszfin vagy tributil-foszfin) kombinációja:
(4) egy karbonát [például Ν,Ν’-diszukcinimidil-karbonát, di-2-piridil-karbonát vagy S,S’-bisz(1fenil-1H-tetrazol-5-il)-ditiokarbonát];
(5) egy foszfinsav-klorid [például N,N’-bisz(2-oxo3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid];
(6) egy oxalát [például N,N’-diszukcinimidil-oxalát, Ν,Ν’-diftálimid-oxalát, N,N’-bisz(5-norbornén-2,3dikarboxiimidil)-oxalát, 1,1 ’-bisz(benzotriazolil)-oxalát, 1,1’-bisz(6-klór-benztriazolil)-oxalát vagy 1,1 ’-bisz(6-trifluor-metil-benztriazolil)-oxalát];
(7) a fentiekben említett foszfinok közül egy vagy több és egy vagy több azo-dikarboxilát vagy azo-dikarboxamid [például dietil-azo-dikarboxilát vagy 1,1'-(azo-dikarbonil)-dipiperidin] kombinációja; vagy a fentiekben említett foszfinok közül egy vagy több és a későbbiekben ismertetésre kerülő bázisok közül egy vagy több kombinációja;
(8) egy N-alkil-5-aril-izoxazólium-3’-szulfonát, amelynél az alkilrész 1-6 szénatomot tartalmaz és az arilrész R1 jelentése kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (például N-etil-5-fenil-izoxazólium-3’-szulfonát);
(9) egy diheteroaril-diszelenid (például di-2-piridil-diszelenid);
(10) egy aril-szulfonil-triazolid, amelynek arilrésze R1 jelentése kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált (például p-nitro-benzolszulfonil-triazolid);
(11) egy 2-halogén-1-alkil-piridinium-halogenid, amelynek alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz (például
2- klór-1-metil-piridinium-jodid);
(12) egy imidazol (például 1,1’-oxalil-diimidazol vagy N,N'-karbonil-diimidazol);
(13) egy 3-alkil-2-halogén-benztiazólium-fluor-borát, amelynek alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz (például 3-etil-2-klór-benztiazólium-fluor-borát);
(14) egy 3-alkil-benztiazol-2-szeron, amelynek alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz (például 3-metilbenztiazol-2-szeron);
(15) egy foszfát (például fenil-diklór-foszfát vagy polifoszfát);
(16) egy halogén-szulfonil-izocianát (például klór-szulfonil-izocianát);
(17) egy halogén-szilán (például trimetil-szilil-klorid vagy trietil-szilil-klorid);
(18) 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-halogenid (például metánszulfonil-klorid) és a későbbiekben ismertetésre kerülő bázisok közül egy vagy több kombinációja; és (19) Ν,Ν,Ν’,Ν'-tetraalkil-halogén-formamidium-klorid, amelynek mindegyik alkilrésze 1-6 szénatomot tartalmaz (például N,N,N’,N’-tetrametil-klór-formamidium-klorid).
A felsorolt kondenzálószerek közül előnyösnek tartjuk a karbodiimideket vagy egy foszfin és egy azodikarboxilát vagy azodikarboxamid kombinációját.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietíl-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, N-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(tercbutil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint vagy N,N-dietil-anilint.
Kívánt esetben más bázisok közül eggyel vagy többel kombinációban katalitikus mennyiségben 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint hasznosíthatunk. A reakció hatékonysága kívánt esetben tovább javítható úgy, hogy a reagáltatást a következő anyagok közül egy vagy több jelenlétében hajtjuk végre: dehidratálószerek (például molekulasziták), kvaterner ammóniumsók (például benzil-trietil-ammónium-klorid vagy tetrabutil-ammónium-klorid), koronaéterek (például dibenzo-18-korona-6) és savmegkötő anyagok (például 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-on).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lé101
HU 224 225 Β1 nyeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A1b(iii) lépés
A rövid szénláncú alkilcsoport, mint védőcsoport bevitelét alkilezés útján végrehajthatjuk úgy, hogy egy köztitermék karbonsavat egy megfelelő alkohollal, például metanollal, etanollal, propanollal vagy butanollal reagáltatunk.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük ugyanazokat az alkoholokat, mint maguk a reagensek; alifás szénhidrogéneket, így például hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, etil-metil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a reagensekkel azonos alkoholok alkalmazását.
A reagáltatást egy savas katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra alkalmazható savas katalizátorok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott savas katalizátorok bármelyike hasznosítható. Az ilyen savas katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk Bronsted-savakat, például szervetlen savakat (így például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, perklórsavat vagy foszforsavat) és szerves savakat (például ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy trifluor-metánszulfonsavat); és Lewis-savakat (például bór-trikloridot, bór-trifluoridot vagy bór-tribromidot) vagy savas ioncserélő gyantákat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösebben 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A1c) lépés
A Wittig-reakció végrehajtása során az alkalmazott Wittig-reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott Wittig-reagensek bármelyike hasznosítható. Az ilyen Wittig-reagensekre példaképpen megemlíthetünk metil-trifenil-foszfónium-halogenideket, például metil-trifenil-foszfónium-bromidot vagy metil-trifenil-foszfónium-jodidot.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének, így például a benzol, toluol vagy xilol; halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, diklór-etán, klór-benzol vagy diklór-benzol; éterek, például a dietil-éter, diizopropil-éter, vagy tetrahidrofurán; nitrilek, például az acetonitril vagy izobutironitril; amidok, például a formamid, dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; és szulfoxidok, például a dimetil-szulfoxid vagy szulfolán. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogének, különösen előnyösnek a benzol használatát.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például a nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy lítium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-hidrideket, például a lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot; alkálifém-fluoridokat, például a nátrium-fluoridot vagy kálium-fluoridot; és alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-metilátot, kálium-etilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidrideket és az alkálifém-alkoholátokat, a leginkább előnyösnek az alkálifém-alkoholátokat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá
102
HU 224 225 Β1 kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A2. lépés
Ebben a lépésben (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket (amelyeket az A1. lépés kapcsán ismertetett módon állítottunk elő) redukáljuk oldószerben egy redukálószert használva, miáltal az észtercsoportot egy primer hidroxilcsoporttá alakítjuk, majd ezt a hidroxilcsoportot egy R11 csoporttal megvédjük.
Az e célra alkalmazható redukálószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott redukálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk hidrid típusú reagenseket, például alkálifém-bór-hidrideket (így például nátrium-bór-hidridet vagy lítium-bór-hidrídet), alumínium-hidrideket (például lítium-alumínium-hidridet vagy lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidridet), nátrium-tellúrium-hidridet és szerves alumínium-hidrid típusú redukálószereket [például diizobutil-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet]. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk az alumínium-hidrid típusú vegyületeket és a szerves alumínium-hidrid típusú redukálószereket, a leginkább előnyösnek az alumínium-hidrid típusú vegyületeket.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; és étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk az étereket, a leginkább előnyösnek a dietil-étert és tetrahidrofuránt.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -78 °C és +50 °C, előnyösebben -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 24 óra, előnyösebben 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az R11 védőcsoport bevitele a következőkben ismertetett módszerek bármelyikével végrehajtható.
A2(i) lépés
Az R11 védőcsoportot bevihetjük úgy, hogy a nem védett vegyületet megfelelő mennyiségben, előnyösen 1-4 mólekvivalens, különösen előnyösen 2 vagy 3 mólekvivalens mennyiségben vett R11-X” vagy R11-O-R11 általános képletű vegyülettel (az utóbbi vegyületben R11 acil típusú csoport kell hogy legyen) reagáltatjuk. Ezekben a képletekben
R11 jelentése a korábban megadott, előnyösen egy szililcsoport, különösen előnyösen terc-butil-dimetil-szilil-csoport; és
X” jelentése nukleofil maradékként eliminálható csoport, például egy halogénatom, így például klór-, bróm- vagy jódatom; az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoport, például metoxi-karbonil-oxivagy etoxi-karbonil-oxi-csoport; 2-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-oxi-csoport, például klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxivagy trifluor-acetoxi-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy etánszulfonil-oxi-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-oxi-csoport (például trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy pentafluor-etánszulfonil-oxi-csoport); vagy arilrészként az R1 helyettesítő jelentése kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált árucsoportot tartalmazó aril-szulfonil-oxi-csoport (például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfoníl-oxi- vagy p-nitrobenzolszulfonil-oxi-csoport); előnyösen halogénatom, alkánszulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoport.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az alifás szénhidrogéneket, például hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidokat.
103
HU 224 225 Β1
A reagáltatást bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint és Ν,Ν-dietil-anilint. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk a trietil-amint és a 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint.
Egy vagy több bázissal kombinációban katalitikus mennyiségben hasznosíthatunk továbbá 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint. A reagáltatás hatékonysága kívánt esetben tovább javítható a következőkben említett anyagok közül egy vagy több jelenlétében: kvaterner ammóniumsók (például benzil-trietil-ammónium-klorid vagy tetrabutil-ammónium-klorid) és koronaéterek (például dibenzo-18-korona-6).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 100 °C, előnyösebben -10 “C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 1 nap, előnyösebben 10 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az R11-X általános képletű vegyületekre specifikus példaként említhetünk acil-halogenideket, így például alifás acil-halogenideket (például acetil-kloridot, propionil-kloridot, butiril-bromidot, valeril-kloridot vagy hexanoil-kloridot); az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-halogenideket (például metoxi-karbonil-kloridot, metoxi-karbonil-bromidot, etoxi-karbonil-kloridot, propoxi-karbonil-kloridot, butoxi-karbonil-kloridot vagy hexoxi-karbonil-kloridot); aril-karbonil-halogenideket (például benzoil-kloridot, benzoil-bromidot vagy naftoil-kloridot); és szilil-halogenideket, például terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, trimetil-szilil-kloridot, trietil-szilil-kloridot, trietil-szilil-bromidot, triizopropil-szilil-kloridot, dimetil-izopropil-szilil-kloridot, dietil-izopropil-szilil-kloridot, terc-butil-difenil-szilil-kloridot, difenil-metíl-szilil-kloridot, trifenil-szilil-kloridot vagy megfelelő szilil-trifluor-metánszulfonátokat; aralkil-halogenideket, például benzil-kloridot vagy benzil-bromidot; az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó karbonil-oxi-alkil-halogenideket, például pivaloil-oxi-metil-kloridot vagy etoxi-karbonil-oxi-metil-kloridot.
Az R11-O-R11 általános képletű vegyületekre specifikus példaként említhetünk alifás karbonsavakból leszármaztatható anhídrideket, például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, valeriánsavanhidridet vagy hexánkarbonsavanhidridet. Hasznosíthatunk vegyes savanhidridet, például hangyasavból és ecetsavból képzett vegyes savanhidridet.
A2(ii) lépés
Az R11 védőcsoport bevihető úgy, hogy a megfelelő nem védett vegyületet valamely R11-OH általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R11 a korábbiakban említett acil típusú vegyületek valamelyike) reagáltatjuk oldószerben az A1b(ii) lépés kapcsán példaszerűen felsorolt kondenzálószerek valamelyike jelenlétében, illetve bázis jelenlétében vagy távollétében.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetíl-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az A2(ii) lépésben hasznosítható bázisokra példaképpen az A2(i) lépésben említetteket sorolhatjuk fel példaképpen.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A2(iií) lépés
Az R11 védőcsoport bevihető továbbá úgy, hogy a megfelelő nem védett vegyületet valamely R11-OH általános képletű vegyülettel (a képletben R11 a korábbiakban említett acil típusú csoportok bármelyike) reagáltatjuk oldószerben egy dialkil-halogén-foszfát, például dietil-klór-foszfát és egy bázis jelenlétében.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mérték104
HU 224 225 Β1 ben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az alifás szénhidrogéneket, például hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az A2(iii) lépésben hasznosított bázis az A2(ii) lépésben említett bázisok bármelyike lehet.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, előnyösebben szobahőmérséklet és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A3. lépés
Ebben a lépésben (VI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (V) általános képletű vegyület exo-metilén-csoportját oxidáljuk oldószerben egy oxidálószerrel, így diói formájú vegyületet állítunk elő.
Az alkalmazható oxidálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott oxidálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk mangán-oxidokat, például kálium-permanganátot és mangán-dioxidot; ruténium-oxidokat, például ruténium(IV)-oxidot; szeléniumvegyületeket, például szelénium-dioxidot; és ozmiumvegyületeket, például ozmium-tetroxidot vagy kálium-ozmát-dihidrátot (K2OSO4.2H2O). Különösen előnyösnek tartjuk katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxid és az ozmiumvegyületek esetében reoxidálószerek alkalmazását. Az ilyen reoxidáiószerekre példaképpen megemlíthetünk fém-ferricianidokat, például kálium-vas(lll)-cianidot; aminok oxidjait, például 4-metil-morfolin-oxidot; szervetlen oxidálószereket, például perszulfátokat (így például kálium-perszulfátot vagy nátrium-perszulfátot); peroxidokat, például terc-butil-hidroperoxidot; hipokloritokat, például terc-butil-hipokloritot; és nitriteket, például a metil-nitritet. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk a fém-ferricianid és az amin-oxid használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt vagy izoamil-alkoholt; észtereket, például etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; híg savakat, például vizes kénsavat; híg bázisokat, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot; vizet; ketonokat, például acetont vagy metil-etil-ketont; szerves bázisokat, például piridint; nitrileket, például acetonitrilt; vagy a fentiekben említett oldószerek közül bármelyik kettő vagy több elegyeit. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aceton vagy aceton és víz elegye használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 2 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Specifikus abszolút konfigurációjú optikailag aktív diolszármazék állítható elő, ha adott esetben egy aszimmetrikus dihidroxilezési reakciót hajtunk végre egy királis ligandum alkalmazásával. Az aszimmetrikus dihidroxilezési reakció végrehajtható például a Sharpless és munkatársai által a Chemical Review, 94, 2483 (1994) szakirodalmi helyen ismertetett módon.
Az ehhez a reakcióhoz hasznosítható oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük 0,0001-0,1 mólekvivalens, előnyösebben 0,001-0,005 mólekvivalens ozmium-tetroxid használatát. A királis ligandumokra példaképpen említhetünk hidrokinidineket, például hidrokinidin-1,4-ftálazindiil-diétert [(DHQD)2-PHALj és hidro ki nidin-2,5-difenil-4,6-pirimidindiil-d iétert [(DHQD)2-PYR], előnyösebben az előbb említettet. Az ozmiumvegyületek reoxidálására alkalmas oxidálószerekre példaképpen a kálium-vas(lll)-cianidot és a kálium-karbonátot említhetjük.
Az alkalmazott oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a víz és egy vagy több, következőkben felso105
HU 224 225 Β1 rolt szerves oldószer elegyeit: halogénezett szénhidrogének, különösen halogénezett alifás szénhidrogének, például metilén-klorid vagy kloroform; éterek, például dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dimetoxi-etán; amidok, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid; alkoholok, például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, terc-butanol vagy izoamil-alkohol; ketonok, például aceton vagy metil-etil-keton; észterek, például etil-acetát, propil-acetát, butil-acetát vagy dietil-karbonát; és nitrilek, például acetonitril; előnyösen víz és egy alkohol elegye. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk a víz és terc-butanol elegyét.
D helyén kénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy egy megfelelő (V) általános képletű vegyület exo-metilén-csoportját szokásos módon tiiránná alakítjuk, majd gyűrűfelnyitást hajtunk végre hidroxilcsoporttal.
A4. lépés
Ebben a lépésben (VII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy (a) egy (VI) általános képletű vegyület primer hidroxilcsoportját eliminálható csoporttá alakítjuk át (ezt a reagáltatást egy bázis jelenlétében, illetve oldószer jelenlétében vagy távollétében hajtjuk végre); és (b) egy így kapott vegyületet azidálóreagenssel reagáltatunk oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében, abból a célból, hogy azidocsoportot alakítsunk ki.
A reagáltatásokat rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; nitríleket, például az acetonitrilt; és amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy a hexametil-foszforsav-triamidot; előnyösebben az első részlépésben egy halogénezett szénhidrogént vagy egy étert, továbbá a második részlépésben egy amidot.
Az első részlépésben alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetíl-amino)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, N,N-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN), 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO) és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU). Ezek közül előnyösnek tartjuk a trietil-amin, piridin és a 4-(N,N-dimetil-amino)-piridin használatát.
A reagáltatást a leginkább előnyösen piridint, mint oldószert és katalitikus mennyiségű 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint használva hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 50 °C, előnyösebben 10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az eliminációra képes csoport azonos a korábbiakban X jelentése kapcsán említett csoportokkal. Az eliminálható csoport képzésére alkalmas reagensekre előnyösen a megfelelő halogenideket említhetjük, így például az ilyen reagensekre megemlíthetünk szulfonil-halogenideket, például metánszulfonil-kloridot vagy p-toluolszulfonil-kloridot. A reagáltatást ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az R11 védőcsoport bevitelére szolgáló reagáltatásokat.
A második részlépésben az azidálóreagens jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan használt azidálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen azidálószerekre példaképpen megemlíthetünk diaril-foszforil-azidokat, például a difenil-foszforil-azidot; trialkil-szilil-azidokat, például a trimetil-szilil-azidot vagy trietil-szilil-azidot; és alkálifém-azidokat, például a nátrium-azidot, kálium-azidot vagy lítium-azidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-azidok használatát.
A hasznosítható katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk trialkil-szilil-triflátokat, például a trimetilszilil-triflátot vagy trietil-szilil-tríflátot; valamint Lewis-savakat, például a bór-trifluorid és dietil-éter alkotta komplexet, alumínium-kloridot vagy cink-kloridot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 20 °C és 180 °C, előnyösebben 50 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 8 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A5. lépés
Ebben a lépésben (Vili) általános képletű aminovegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (VII) ál106
HU 224 225 Β1 talános képletű vegyület azidcsoportját redukáljuk oldószerben.
A redukálási eljárást végrehajthatjuk az azidocsoport aminocsoporttá redukálására alkalmas bármely reagens alkalmazásával, az ilyen reagens jellegét illetően nincs különösebb megkötés. Előnyösen a reagáltatást 20 °C és 150 °C, előnyösebben 50 ’C és 100 ’C közötti hőmérsékleten, 15 perc és egy nap, előnyösebben 1 óra és 12 óra közötti reakcióidővel víztartalmú oldószerben, előnyösen egy éterben, például tetrahidrofuránban, redukálószerként trifenil-foszfint alkalmazva hajtjuk végre.
Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk katalitikus hidrogénezés útján -10 ’C és 100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken 1 óra és 4 nap, előnyösen 2 óra és 2 nap közötti reakcióidővel szerves oldószerekben, például egy alkoholban, így például metanolban vagy etanolban; észterben, így például etil-acetátban, propil-acetátban, butil-acetátban vagy dietil-acetátban; éterekben, így például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy zsírsavakban, például ecetsavban, vagy az ilyen szerves oldószerek közül egy vagy több és víz elegyeiben, előnyösen alkoholok és víz elegyeiben, katalizátorként például szénhordozós palládiumkatalizátort, platinát vagy Raney-nikkelt használva.
A6. lépés
Ebben a lépésben (X) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely (Vili) általános képletű vegyület aminocsoportját valamely (IX) általános képletű vegyülettel acilezési reakcióba viszünk oldószerben egy bázis jelenlétében [A6a) lépés], majd a DH általános képletű csoporttal gyűrűzárásos alkilezést hajtunk végre egy megfelelő gyűrűs amid előállítása céljából [A6b) lépés],
A6a) lépés
Ebben a részlépésben az acilezési reakciót rendszerint és szokásosan oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, így például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klórbenzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, így például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, így például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; valamint amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(tercbutil)-4-metil-píridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint és N,N-dietil-anilint.
Kívánt esetben egy vagy több egyéb bázissal kombinációban katalitikus mennyiségben 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint hasznosíthatunk. A reakció hatékonysága kívánt esetben tovább javítható úgy, hogy a reagáltatást a következő anyagok közül egy vagy több jelenlétében hajtjuk végre: dehidratálószerek (például molekulasziták), kvaterner ammóniumsók (például benzil-trietil-ammónium-klorid vagy tetrabutil-ammónium-klorid), koronaéterek (például dibenzo-18-korona-6) és savmegkötő anyagok (például 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-on).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha karbonsavszármazékként X’ helyén hidroxilcsoportot hordozó (IX) általános képletű vegyületeket hasznosítunk, akkor ezt a reagáltatást úgy is végrehajthatjuk, hogy a (Vili) és (IX) általános képletű vegyületeket az A1 b(ii) lépésében ismertetett kondenzálószerek valamelyikének jelenlétében reagáltatjuk a fentiekben említett oldószerekben, adott esetben a fentiekben említett bázisok valamelyikének jelenlétében.
A6b) lépés
A gyűrűzárásos alkilezési reakciót ebben a részlépésben rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klórbenzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt, propionitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt.
107
HU 224 225 Β1
Ezek közül előnyösnek tartjuk az éterek és amidok, különösen előnyösnek a tetrahidrofurán vagy dimetil-formamid használatát.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például a nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy lítium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-hidrideket, például a lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot; alkálifém-fluoridokat, például a nátrium-fluoridot vagy kálium-fluoridot; és alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-metilátot, kálium-etilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-hidrideket és az alkálifém-alkoholátokat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A7. lépés
Ebben a lépésben (XI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (X) általános képletű vegyület amidcsoportját iminocsoporttá redukáljuk oldószerben olyan redukálószer jelenlétében, amely erre a reakcióra képes; ezt követően pedig adott esetben az R12 védőcsoportot ismételten bevisszük.
A fő lépés szerinti reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; és étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert. Ezek közül előnyösnek tartjuk az étereket, különösen előnyösnek a dietil-étert vagy tetrahidrofuránt.
Az alkalmazható redukálószerek jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott redukálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk hidrid típusú reagenseket, például alkálifém-bór-hidrideket (így például nátrium-bór-hidridet vagy lítium-bór-hidridet), alumínium-hidrideket (például lítium-alumínium-hidridet vagy lítium-tri-terc-butoxi-alumínium-hidridet), nátrium-tellúrium-hidridet és szerves alumínium-hidrid típusú redukálószereket [például diizobutil-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet] és borán típusú redukálószereket (így például borán és dimetil-szulfid komplexét vagy borán és tetrahidrofurán komplexét). Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk az alumínium-hidrid típusú vegyületek és a borán típusú redukálószerek alkalmazását, még inkább előnyösnek a borán típusú redukálószerek, a leginkább előnyösnek a borán és dimetil-szulfoxid alkotta komplex használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -78 °C és 150 °C, előnyösebben -20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 24 óra, előnyösebben 10 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A8. lépés
Ebben a lépésben (XIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XI) általános képletű vegyület iminocsoportját -A-B-R1 általános képletű csoporttal - a képletben A, B és R1 jelentése a korábban megadott - modifikáljuk azáltal, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket megfelelő (XII) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk oldószerben bázis jelenlétében.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az alifás szénhidrogéneket, például hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, így például a
108
HU 224 225 Β1 nitro-etánt vagy nitro-benzolt; és nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének és éterek, különösen előnyösnek a metilén-klorid vagy tetrahidrofurán használatát.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint, Ν,Ν-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBM), 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO) és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU). Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk a trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 100 °C, előnyösebben 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 24 óra, előnyösebben 10 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha A jelentése karbonilcsoport, akkor ez a lépés úgy is végrehajtható, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet valamely R1-B-A-OH általános képletű vegyülettel - a képletben A, B és R1 jelentése a korábban megadott - reagáltatunk kondenzálószer jelenlétében oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében.
Az e célra hasznosítható kondenzálószerekre példaképpen az A1b(ii) lépésnél ismertetett kondenzálószerek valamelyikét hasznosíthatjuk. Ezek közül előnyösnek tartjuk egy foszfonát és a következőkben ismertetésre kerülő bázisok közül egy vagy több kombinációjának használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint és Ν,Ν-dietil-anilint.
Kívánt esetben egy vagy több egyéb bázissal kombinációban katalitikus mennyiségben 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint hasznosíthatunk. A reakció hatékonysága kívánt esetben tovább javítható úgy, hogy a reagáltatást a következő anyagok közül egy vagy több jelenlétében hajtjuk végre: dehidratálószerek (például molekulasziták), kvaterner ammóniumsók (például benzil-trietil-ammónium-klorid vagy tetrabutil-ammónium-klorid), koronaéterek (például dibenzo-18-korona-6) és savmegkötő anyagok (például 3,4-dihidro-2H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-on).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 10 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
A9. lépés
Ebben a lépésben (XIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XIII) általános képletű vegyületből az R12 csoportot - ha R12 jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport - eltávolítjuk, majd a képződött hidroxilcsoportot Y” jelölésű eliminálható csoporttá alakítjuk át, éspedig az A4. lépés első felében ismertetett eljárással.
Az R12 csoport eltávolítására szolgáló módszer a csoport jellegétől függ. Az ilyen csoportok eltávolítására szolgáló módszerek azonban az adott szakterületen jól ismertek.
így például ha R12 jelentése egy szililcsoport, akkor ez rendszerint eltávolítható egy, fluoridanion képzésére alkalmas vegyülettel, például tetrabutil-ammóniumfluoriddal, hidrogén-fluoriddal, hidrogén-fluorid vagy piridin kombinációjával vagy kálium-fluoriddal, vagy pedig egy szerves savval (például ecetsavval, metánszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, trifluor-metánszulfonsavval vagy B-bróm-katechin-boránnal) vagy egy szer109
HU 224 225 Β1 vetlen savval (például hidrogén-kloriddal) végzett kezelés útján.
Ha az R12 csoport eltávolítására egy fluoridaniont alkalmazunk, akkor a reagáltatást egyes esetekben segíthetjük egy szerves sav, például hangyasav, ecetsav vagy propionsav adagolásával.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; vizet; és szerves savakat, például ecetsavat; vagy ezek közül bármely kettő vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösebben 10 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 48 óra, előnyösebben 2 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha R12 jelentése aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor előnyösen eltávolítható egy redukálószerrel (előnyösen katalitikus hidrogénezési reakcióban a környezet hőmérsékleten egy katalizátor jelenlétében) végzett reagáltatás útján oldószerben, vagy pedig egy oxidálószer alkalmazásával.
A katalitikus hidrogénezést rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, így például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy ciklohexánt; észtereket, például az etil-acetátot vagy propil-acetátot; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; zsírsavakat, például a hangyasavat vagy ecetsavat; vizet; vagy bármely felsorolt oldószer közül kettő vagy több elegyeit. Az említett oldószerek közül különösen előnyösnek tartjuk az alkoholok és zsírsavak, továbbá egy alkohol és egy éter, egy alkohol és víz vagy egy zsírsav és víz elegyeinek használatát.
Az alkalmazható katalizátorok jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú katalitikus hidrogénezéshez szokásosan alkalmazott katalizátorok bármelyike hasznosítható. Az ilyen katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort, palládiumkormot, Raney-nikkelt, platina-oxidot, platinakormot, alumínium-oxid-hordozóra felvitt ródiumot, trifenil-foszfin és ródium-klorid kombinációját, valamint bárium-szulfát-hordozóra felvitt palládiumot.
Az alkalmazott nyomásértéket illetően sincs különösebb megkötés, így a reagáltatást rendszerint 1 atmoszféra és 10 atmoszféra közötti nyomáson hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben 20 °C és 70 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 48 óra, előnyösebben 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a védőcsoport oxidálás útján távolítandó el, akkor a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. Víztartalmú szerves oldószerek használata előnyös. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk ketonokat, például az acetont; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; nitrileket, például az acetonitrilt; étereket, így például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot.
Az alkalmazható oxidálószerek jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott oxidálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a kálium-perszulfátot, nátrium-perszulfátot, cérium-ammónium-nitrátot (CAN) és 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (DDQ).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől,
110
HU 224 225 Β1 különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A védőcsoport eltávolítható továbbá egy alkálifémmel (például fémlítiummal vagy fémnátriummal) cseppfolyós ammóniában vagy egy alkoholban (például metanolban vagy etanolban) -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatás útján.
Eltávolítható továbbá a védőcsoport alumínium-klorid és nátrium-jodid kombinációjával vagy egy alkil-szílil-halogeniddel, például trimetil-szilil-jodiddal egy oldószerben végzett reagáltatás útján. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk nitrileket, például az acetonitrilt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; vagy ezek közül bármely kettő vagy több elegyét.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 3 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha a reakcióban alkalmazott szubsztrát kénatomot tartalmaz, akkor alumínium-klorid és nátrium-jodid kombinációjának alkalmazása előnyös.
Ha az R12 csoport egy alifás acilcsoport, aromás acilcsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport, akkor előnyösen eltávolítható egy bázissal oldószerben végzett kezelés útján.
Az e célra alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a molekula bármely más részére. így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-alkoholátokat, például a nátrium-metilátot; alkálifém-karbonátokat, például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, például a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot; vagy ammónia különböző formáit, így például vizes ammónium-hidroxid-oldatot vagy tömény metanolos ammóniát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; szerves oldószereket, például alkoholokat (így például metanolt, etanolt vagy propanolt) és étereket (például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt); vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha R12 jelentése alkoxi-metil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrotiopiranil-, tetrahidrofuranil-, tetrahidrotiofuranilvagy szubsztituált etilcsoport, akkor ezek a csoportok rendszerint egy savval oldószerben végzett kezelés útján távolíthatók el.
Az e célra alkalmazható savak jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott savak bármelyike hasznosítható. Az ilyen savakra példaképpen megemlíthetünk Bronsted-savakat, így szervetlen savakat (például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat vagy salétromsavat); szerves savakat (például ecetsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat vagy p-toluolszulfonsavat); és Lewis-savakat (például bór-trifluoridot). Hasznosíthatunk továbbá erősen savas kationcserélő gyantákat, például a Dovex 50W márkanevű gyantát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt, izoamil-alkoholt, dietilénglikolt, glicerint, oktanolt, ciklohexanolt vagy metil-celloszolvot; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; vizet; vagy az említett oldószerek közül bármely kettő vagy több
111
HU 224 225 Β1 elegyeit. A felsorolt oldószerek közül előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogének, észterek és éterek használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -10 °C és 100 °C, előnyösebben -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 5 perc és 48 óra, előnyösebben 30 perc és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Ha az R12 csoport egy alkenil-oxi-karbonil-csoport, akkor előnyösen eltávolítható egy bázissal végzett kezelés útján ugyanolyan körülmények között, mint amilyeneket hasznosítunk akkor, ha R12 csoportként egy alifás acilcsoportot, aromás acilcsoportot vagy alkoxi-karbonil-csoportot távolítunk el. Egy allil-oxi-karbonil-csoport esetében ez a csoport eltávolítható palládiumot és trifenil-foszfint vagy bisz(metil-bifenil-foszfin)-(1,5-ciklooktadién)-iridium(l)-hexafluor-foszfátot használva, mely módszer egyszerű, és csekély mértékű mellékreakció mellett végrehajtható.
A10. lépés
Ebben a lépésben találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XIV) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószerben bázis jelenlétében.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot, kloroformot, széntetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklórbenzolt; észtereket, például etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például acetont, metil-etíl-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidok, éterek és nitrilek, különösen előnyösen az amidok használatát.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetjük egy fém-jodid (például kálium-jodid) és egy szervetlen bázis, például egy alkálifém-karbonát (például nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy lítium-karbonát), egy alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy lítium-hidrogén-karbonát), egy alkálifém-hidrid (például lítium-hidrid, nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid), egy alkálifém-hidroxid, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, bárium-hidroxid vagy lítium-hidroxid) vagy egy alkálifém-fluorid (például nátrium-fluorid vagy kálium-fluorid) kombinációját; vagy egy szerves bázist, például N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6-di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint, N,N-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBM), 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO) és 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU). A felsorolt bázisok közül különösen előnyösnek tartjuk egy fém-jodid és egy szervetlen bázis, még inkább előnyösnek egy fém-jodid és egy alkálifém-hidrogén-karbonát kombinációját.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösebben 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 48 óra, előnyösebben 1 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A fentiekben ismertetett reagáltatások befejezését követően a reagáltatások során előállított vegyületeket a reakcióelegyből hagyományos módszerekkel különíthetjük el.
így például egy célszerű elkülönítési módszer során a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, majd az oldhatatlan anyagot - ha van - szűréssel eltávolítjuk, és ezután egy vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, például vízzel mossuk, és ezután az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó fázist szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfát vagy vízmentes nátrium-szulfát fölött. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, amikor az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
Az előállítani kívánt vegyület kívánt esetben izolálható és tisztítható a következőkben említett módszerek közül bármelyik vagy több hasznosításával: átkristályosítás; átcsapatás; vagy más olyan módszer, amelyet szokásosan hasznosítunk szerves vegyületek elkülönítésére és tisztítására, így például adszorpciós oszlop112
HU 224 225 Β1 kromatográfiás módszer hordozóanyag, például szilikagél, alumínium-oxid, magnézium-szilikagél vagy Florisil alkalmazásával; egy szintetikus adszorbens alkalmazásával végzett módszer, például megosztásos oszlopkromatográfia a Pharmacia Co. cég Sephadex LH-20, a Rohm & Haas Co. cég Amberlite XAD-11 vagy a Mitsubishi Kaséi Co., Ltd. cég Diaion HP-20 márkanevű anyagának alkalmazásával; ioncserés kromatográfiás módszer; vagy normál/fordított fázisú folyadékkromatográfiás módszer (előnyösen nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás) szilikagél vagy alkilezett szilikagél alkalmazásával.
Ha izomereket kell elkülönítsünk, akkor az elkülönítést végrehajthatjuk a fentiekben említett elkülönítési és tisztítási módszerekkel a korábbiakban ismertetett megfelelő reakciólépések befejezését követően vagy a befejezést követően eltelt alkalmas időszak után.
B) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban a (IV) általános képletű vegyületek előállítására - ezek a vegyületek az A) reakcióvázlat értelmében a találmány szerinti vegyületek előállításánál hasznosíthatók - mutatunk be egy alternatív módszert.
A B) reakcióvázlatban R2 jelentése a korábban megadott.
B1. lépés
Ebben a lépésben (IV) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XVI) általános képletű vegyületet fémmagnéziummal reagáltatunk az lto és munkatársai által a Bull. Chem. Soc. Jpn., 64, 3746 (1991) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel, majd az ekkor kapott Grignard-reagenst a (XVII) képletű diketénnel kapcsolási reakcióba visszük oldószerben, adott esetben egy Lewis-sav, illetve katalitikus mennyiségű, előnyösen 0,1-0,5 mólekvivalens palládiumkatalizátor jelenlétében, végül a kapott karbonsavat az A1. lépés kapcsán említett, adott esetben végrehajtott műveletnél leírt módon észterezzük.
A reagáltatást jó hozammal csekély mennyiségű melléktermék képződése mellett végrehajthatjuk Lewis-sav jelenlétében, mely így előnyös. Az alkalmazható Lewis-sav jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott Lewis-savak bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen Lewis-savakra példaképpen megemlíthetjük az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-szilil-trifluor-metánszulfonátokat, például a trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonátot; alumíniumsókat, például az alumínium-kloridot; ónsókat, például az ón-tetrakloridot; cinksókat, például a cink-bromidot vagy cink-kloridot; titánsókat, például a titánium-tetrakloridot; vagy perklorátokat, például a trimetil-szilil-perklorátot vagy trifenil-metil-perklorátot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a cinksókat, különösen előnyösnek a cink-kloridot.
A hasznosított palládiumkatalizátor bármely olyan katalizátor lehet, amely palládiumot tartalmaz, pontos jellege nem lényeges. Előnyös példaként említhetjük a palládiumtartalmú szerves foszfinvegyületeket, például a diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-vegyületet.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert. Ezek közül előnyösen dietil-étert használunk.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 50 °C, előnyösebben 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 15 perc és 8 óra, előnyösebben 30 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt (IV) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
így például egy célszerű elkülönítési módszer során a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, majd az oldhatatlan anyagot - ha van - szűréssel eltávolítjuk, és ezután egy vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, például vízzel mossuk, és ezután az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó fázist szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfát vagy vízmentes nátrium-szulfát fölött. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, amikor az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
Az előállítani kívánt vegyület kívánt esetben izolálható és tisztítható a következőkben említett módszerek közül bármelyik vagy több hasznosításával: átkristályosítás; átcsapatás; vagy más olyan módszer, amelyet szokásosan hasznosítunk szerves vegyületek elkülönítésére és tisztítására, így például adszorpciós oszlopkromatográfiás módszer hordozóanyag, például szilikagél, alumínium-oxid, magnézium-szilikagél vagy Florisil alkalmazásával; egy szintetikus adszorbens alkalmazásával végzett módszer, például megosztásos oszlopkromatográfia a Pharmacia Co. cég Sephadex LH-20, a Rohm & Haas Co. cég Amberlite XAD-11 vagy a Mitsubishi Kaséi Co., Ltd. cég Diaion HP-20 márkanevű anyagának alkalmazásával; ioncserés kromatográfiás módszer; vagy normál/fordított fázisú folyadékkromatográfiás módszer (előnyösen nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás) szilikagél vagy alkilezett szilikagél alkalmazásával.
C) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban a (XI) általános képletű vegyületek - melyek az A) reakcióvázlatban bemutatott módon felhasználhatók a találmány szerinti vegyületek
113
HU 224 225 Β1 előállítására - előállítására mutatunk be egy alternatív módszert. A C) reakcióvázlatban R2, R11, R12, D, E és G jelentése a korábban megadott.
R13 jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport, közelebbről az R11 helyettesítő jelentése kapcsán definiált és példákkal illusztrált csoportok bármelyike.
R14 jelentése amino-védőcsoport, például alifás acilcsoportok, aromás acilcsoportok, alkoxi-karbonil-csoportok, alkenil-oxi-karbonil-csoportok, aralkoxi-karbonil-csoportok és szililcsoportok, előnyösen alkoxi-karbonil-csoportok. Mindezekre a csoportokra korábban adtunk definíciót, illetve példákat. A felsorolt csoportok közül előnyösnek tartjuk a terc-butoxi-karbonil-csoportot.
C1. lépés
Ebben a lépésben (XVIII) általános képletű epoxivegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (V) általános képletű vegyület exo-metilén-csoportját egy oxidálószerrel reagáltatjuk oldószerben.
Az alkalmazható oxidálószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az olefinek epoxidálási reakcióihoz szokásosan alkalmazott oxidálószerek bármelyike egyaránt alkalmazható. Az ilyen oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk persavakat, például a 3-klór-perbenzoesavat, 3,5-dinitro-perbenzoesavat, 2-karboxi-perbenzoesavat, perecetsavat, pertrifluor-ecetsavat és perftálsavat; hidrogén-peroxidot; peroxidokat, például terc-butil-hidroperoxidot (amely hasznosítható vanádiummal vagy egy molibdénkomplexszel kombinációban); valamint egy szukcinimid (például N-bróm-szukcinimid) és egy bázis kombinációját. A felsorolt oxidálószerek közül előnyösnek tartjuk a perecetsavak, különösen előnyösnek a 3-klór-perbenzosav használatát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, különösen alifás halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt, terc-butanolt vagy izoamil-alkoholt; híg savakat, például a vizes kénsavat; híg bázisokat, például a vizes nátrium-hidroxid-oldatot; vizet; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; szerves bázisokat, például a piridint; nitrileket, például az acetonitrilt; vagy az előzőekben felsorolt oldószerek közül bármely kettő vagy több elegyeit. A felsorolt oldószerek közül előnyösnek tartjuk a metilén-klorid használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 2 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Specifikus abszolút konfigurációjú optikailag aktív epoxivegyület előállítható úgy, hogy aszimmetrikus epoxidálási reakciót hajtunk végre királis ligandum alkalmazásával, például a Sharpless és munkatársai által ismertetett módszerrel vagy a Jacobsen és munkatársai által ismertetett módszerrel (lásd: „Catalytic Asymmetric Synthesis” című könyv, megjelent 1993ban a VCH Publishers Inc. kiadó gondozásában).
C2. lépés
Ebben a lépésben (XX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XVIII) általános képletű epoxivegyület epoxicsoportját gyűrűnyitási reakcióba viszünk valamely (XIX) általános képletű amino-alkohol-származék alkalmazásával bázis jelenlétében vagy távollétében [C2a) lépés], majd ezt követően az így képződött szekunder aminocsoportot megvédjük az R14 csoport bevitele útján [C2b) lépés].
C2a) lépés
A gyűrűnyitási reakciót rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt, propionitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a nitrilek használatát.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk például perklorátokat, például lítium-perklorátot vagy nátrium-perklorátot; alkálifém-karbonátokat, például nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátokat, például nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot vagy lítium-hidrogén-karbonátot; alkálifém-hidrideket,
114
HU 224 225 Β1 például lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot; alkálifém-fluoridot, például nátrium-fluoridot vagy kálium-fluoridot; alkálifém-alkoholátokat, például nátrium-metilátot, nátrium-etilátot, kálium-etilátot, kálium-etoxilátot, kálium-terc-butilátot vagy lítium-metilátot; alkálifém-merkaptánokat, például a nátrium-metil-merkaptánt vagy nátrium-etil-merkaptánt; szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, biciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piridint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, N,N-dimetil-anilint, N, N-dietil-anilint, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-ént (DBM), 1,4-diaza-biciklo[2.2.2]oktánt (DABCO), 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 150 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
C2b) lépés
A szekunder aminocsoport R14 csoporttal való megvédését a következőképpen hajthatjuk végre. C2b(i) lépés
A nem védett vegyületet reagáltatjuk megfelelő mennyiségben, például 1-4 mólekvivalens, előnyösen 2 vagy 3 mólekvivalens mennyiségben vett R14-X” általános képletű vegyülettel (a képletben R14 jelentése a korábban megadott és X” nukleofil maradékként eliminálható csoport, és nincs különösebben megkötve) vagy valamely R14-O-R14 általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R14 jelentése R14 korábban megadott jelentéséből az acil típusú csoportok valamelyike) oldószerben, adott esetben egy bázis jelenlétében. Az ilyen eliminálható csoportokra példaképpen megemlíthetünk halogénatomokat, így például klór-, bróm- vagy jódatomot; az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, például metoxi-karbonil-oxi- vagy etoxi-karbonil-oxi-csoportot; 2-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkanoil-oxi-csoportot, például klór-acetoxi-, diklór-acetoxi-, triklór-acetoxi- vagy trifluor-acetoxi-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxivagy etánszulfonil-oxi-csoportot; 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-oxi-csoportot, például trifluor-metánszulfonil-oxi- vagy pentafluor-etánszulfonil-oxi-csoportot; vagy arilrészként az R1 helyettesítő jelentése kapcsán a korábbiakban definiált és példákkal illusztrált arilcsoportot tartalmazó aril-szulfonil-oxi-csoportot, például benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy p-nitro-benzolszulfonil-oxi-csoportot; előnyösen halogénatomot, alkánszulfonil-oxi- vagy aril-szulfonil-oxi-csoportot.
Az R14-X” általános képletű vegyületekre specifikus példaként megemlíthetünk acil-halogenideket, például alifás acil-halogenideket (így például acetil-kloridot, propionil-kloridot, butiril-kloridot, valeril-kloridot vagy hexanoil-kloridot); az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-halogenideket (például metoxi-karbonil-kloridot, metoxi-karbonil-bromidot, etoxi-karbonil-kloridot, propoxi-karbonil-kloridot, butoxi-karbonil-kloridot vagy hexoxi-karbonil-kloridot) és aril-karbonil-halogenideket (például benzoil-kloridot, benzoil-bromidot vagy naftoil-kloridot); szilil-halogenideket, például terc-butil-dimetil-szilil-kloridot, trimetil-szilil-kloridot, trietil-szilil-kloridot, trietil-szilil-bromidot, triizopropil-szilil-kloridot, dimetil-izopropil-szilil-kloridot, dietil-izopropil-szilil-kloridot, terc-butil-difenil-szilil-kloridot, dífenil-metil-szilil-klorídot vagy trifenil-szilil-kloridot, vagy pedig a megfelelő szilil-trifluor-metánszulfonátokat; aralkil-halogenideket, például benzil-kloridot vagy benzil-bromidot; vagy karbonil-oxi-alkil-halogenideket, például pivaloil-oxi-metil-kloridot vagy etoxi-karbonil-oxi-metil-kloridot.
Az R14-O-R14 általános képletű vegyületekre megemlíthetjük alifás karbonsavak anhidridjeit, például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet, vajsavanhidridet vagy hexánkarbonsavanhidridet, továbbá karbonátokat, például di(terc-butil)-dikarbonátot. Használhatunk továbbá vegyes savanhidridet, például hangyasav és ecetsav vegyes anhidridjét.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az alifás szénhidrogéneket, például hexánt vagy heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metílén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves bázisokat, például az N-metil-morfolint, trietil-amint, tributil-amint, diizopropil-etil-amint, diciklohexil-amint, N-metil-piperidint, piridint, 4-pirrolidino-piri115
HU 224 225 Β1 dint, pikolint, 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint, 2,6di(terc-butil)-4-metil-piridint, kinolint, Ν,Ν-dimetil-anilint és N,N-dietil-anilint.
Kívánt esetben egy vagy több bázissal kombinációban katalitikus mennyiségben hasznosíthatunk továbbá 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint. A reagáltatás hatékonysága kívánt esetben tovább javítható a következőkben említett anyagok közül egy vagy több jelenlétében: kvaterner ammóniumsók (például benzil-trietil-ammónium-klorid vagy tetrabutil-ammónium-klorid) és koronaéterek (például dibenzo-18-korona-6).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 1 óra és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
C2b(ii) lépés
A nem védett vegyületet valamely R14-OH általános képletű vegyülettel (ebben a képletben R14 jelentése R14 korábban megadott jelentései közül az acil típusú csoportok valamelyike) reagáltatjuk oldószerben kondenzálószer, illetve adott esetben egy bázis jelenlétében.
Az e célra alkalmazható kondenzálószerekre példaképpen megemlíthetjük a korábbi A1b(ii) lépésnél felsorolt kondenzálószerek valamelyikét.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük az alifás szénhidrogéneket, például hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az alkalmazható bázisokra példaképpen a fenti C2b(i) lépés kapcsán ismertetett bázisokat említhetjük.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 1 nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
C2b(iii) lépés
Ha R14 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport vagy benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor a C1b) lépésben képződött vegyületet egy terc-butoxi-karbonilezőszerrel vagy egy benzil-oxi-karbonilezőszerrel reagáltatjuk oldószerben bázis jelenlétében, és így a szekunder aminocsoportot megvédjük az R14 csoporttal.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, így például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; vizet; és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több vízzel alkotott elegyeit.
Az ebben a lépésben hasznosítható bázisok a C1c(i) lépés kapcsán említettek lehetnek.
Hasonlóan nincs különösebb megkötés az alkalmazható terc-butoxi-karbonilezőszereket illetően, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott terc-butoxi-karbonilezőszerek bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen terc-butoxi-karbonilezőszerekre példaképpen megemlíthetjük a di(terc-butil)-dikarbonátot, 2-(terc-butoxi-karbonil-oxi-imino)-2-fenil-acetonitrilt, terc-butil S-(5,6-dimetil-pirimidin-2-il)-tiolkarboxilátot és az 1,2,2,2-tetraklór-etil terc-butil-karbonátot, előnyösebben a di-terc-butil-dikarbonátot.
A benzil-oxi-karbonilezőszer jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott benzil-oxi-karbonilezőszerek bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen benzil-oxi-karbonilezőszerekre példaképpen megemlíthet116
HU 224 225 Β1 jük a benzil-oxi-karbonil-kloridot, benzil-oxi-karbonil-cianidot és a dibenzil-karbonátot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 80 °C, előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
C3. lépés
Ebben a lépésben (XXI) általános képletű vegyületeket állítunk elő a (XX) általános képletű vegyületek Mitsunobu-reakcióban való dehidratálása útján.
A Mitsunobu-reakcióban alkalmazott reagensek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott reagensek bármelyike egyaránt alkalmazható. Az ilyen reagensekre példaképpen megemlíthetjük az azovegyületek, például az alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó dialkil-azo-dikarboxilátok (így például dietil-azo-dikarboxilát vagy diizopropil-azo-dikarboxilát) vagy azo-dikarbonilek [például 1,1’-(azo-dikarbonil)-dipiperidin] kombinációját; és foszfinokat, például az R1 jelentése kapcsán definiált és példákkal illusztrált arilrészt tartalmazó triaril-foszfinokat (például trifenil-foszfint) vagy mindegyik alkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó trialkil-foszfinokat (például tributil-foszfint). Ezek közül előnyösnek tartjuk egy dialkil-azo-dikarboxilát és egy triaril-foszfin kombinációját, még inkább előnyösnek dietil-azo-dikarboxilát és trifenil-foszfin kombinációját.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogéneket és az étereket.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 100 °C, előnyösebben 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 30 perc és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A jelen lépés végrehajtása során egyes esetekben az R11 csoport eltávolításra kerül. Ilyen esetekben a hidroxilcsoportot ismét meg kell védeni az A) lépés 2. részében ismertetett módon.
C4. lépés
Ebben a lépésben (XI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egyidejűleg vagy külön-külön a következő műveleteket hajtjuk végre:
(i) az R14 amino-védőcsoportot eltávolítjuk, és így szabad aminocsoportot alakítunk ki, és (ii) adott esetben eltávolítjuk az R12 csoportot, ha az hidroxi-védőcsoportot jelent.
C4(i) lépés
Az R14 csoport eltávolítására szolgáló reakció változik a csoport jellegétől függően, azonban az ilyen területen jól ismert módszereket hasznosíthatjuk az ilyen csoportok eltávolítására.
C4(i)a) lépés
Ha például az amino-védőcsoport egy szililcsoport, akkor ezt rendszerint úgy távolítjuk el, hogy a védőcsoportot tartalmazó vegyületet fluoridanionok képzésére alkalmas vegyülettel, például tetrabutil-ammóniumfluoriddal kezeljük.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, így például a tetrahidrofuránt vagy dioxánt.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 18 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
C4(i)b) lépés
Ha az amino-védőcsoport egy alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy Schiff-bázis képzésére alkalmas szubsztituált metilén117
HU 224 225 Β1 csoport, akkor ezek a csoportok eltávolíthatók egy savval vagy bázissal vizes oldószer jelenlétében végzett kezelés útján.
Az e célra alkalmazható savak jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott savak bármelyike egyaránt használható. Az ilyen savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, például a hidrogén-kloridot, kénsavat, foszforsavat vagy hidrogén-bromidot; és Lewis-savakat, például a B-bróm-pirokatechin-boránt. Ezek közül előnyösnek tartjuk a B-bróm-pirokatechin-borán vagy a hidrogén-klorid alkalmazását.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; valamint nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt. Ezek közül különösen előnyösnek tartjuk a halogénezett szénhidrogéneket.
Az e célra alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy azok nem hatnak hátrányosan a molekula többi részére. így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk fém-alkoholátokat, így például a nátrium-metilátot; alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot vagy lítium-hidroxidot; és különböző formákban ammóniát, például vizes ammónium-hidroxid-oldatot vagy tömény metanolos ammóniát.
Ha a hidrolízishez bázist használunk, akkor egyes esetekben izomerizálódás következik be.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így a hidrolízises reakciókhoz szokásosan alkalmazott oldószerek bármelyike használható, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; szerves oldószereket, például alkoholokat (így például a metanolt, etanolt vagy propanolt) és étereket (így például tetrahidrofurán vagy dioxánt); vagy víz és az említett szerves oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
C4(i)c) lépés
Ha az amino-védőcsoport egy aralkil- vagy aralkoxi-karbonil-csoport, akkor előnyösen ezt úgy távolítjuk el, hogy a védett vegyületet egy redukálószerrel érintkeztetjük oldószerben (előnyösen katalitikus hidrogénezést hajtunk végre a környezet hőmérsékletén katalizátor jelenlétében), vagy pedig egy oxidálószert használunk.
A katalitikus hidrogénezést rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk szerves oldószereket, például alkoholokat (így például metanolt, etanolt vagy izopropanolt), étereket (így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), aromás szénhidrogéneket (így például toluolt, benzolt vagy xilolt); észtereket (így például etil-acetátot vagy propil-acetátot); és alifás karbonsavakat (így például ecetsavat) vagy ezek közül a szerves oldószerek közül egy vagy több és víz elegyeit.
A katalitikus hidrogénezéshez használt katalizátor jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott katalizátorok bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen katalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a szénhordozós palládiumkatalizátort, palládiumkormot, Raney-nikkelt, platina-oxidot, platinakormot, alumínium-oxid-hordozóra felvitt rádiumot, trifenil-foszfin és ródium-klorid kombinációját, valamint bárium-szulfát-hordozóra felvitt palládiumot.
Az alkalmazható nyomást illetően sincs különösebb megkötés, így a reagáltatást rendszerint 1 atmoszféra és 10 atmoszféra közötti nyomáson hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az oxidálási reakciót rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldó118
HU 224 225 Β1 szer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. Víz és egy szerves oldószer elegyének használata előnyös. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk ketonokat, így például az acetont; halogénezett szénhidrogéneket, különösen halogénezett alifás szénhidrogéneket, így például a metilén-kloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot; nitrileket, például az acetonitrilt; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt; és amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot.
Az alkalmazható oxidálószerek jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú oxidációs reakciókhoz szokásosan alkalmazott oxidálószerek bármelyike egyaránt alkalmazható. Az ilyen oxidálószerekre példaképpen megemlíthetjük a kálium-perszulfátot, nátrium-perszulfátot, cérium-ammónium-nitrátot (CAN) és a 2,3-diklór-5,6-diciano-p-benzokinont (DDQ).
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
C4(i)d) lépés
Ha az amino-védőcsoport egy alkenil-oxi-karbonil-csoport, akkor eltávolítható úgy, hogy a védett vegyületet egy bázissal kezeljük ugyanolyan körülmények között, mint amilyen körülményeket alkalmazunk akkor, ha az amino-védőcsoport egy alifás acilcsoport, aromás acilcsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy Schiff-bázis képzésére alkalmas szubsztituált metiléncsoport.
Egy allil-oxi-karbonil-csoport esetén ez a csoport eltávolítható palládium és trifenil-foszfin vagy nikkel-tetrakarbonil kombinációjának alkalmazásával, mely módszer egy egyszerű, csekély mértékű mellékreakciók mellett végbemenő módszer.
C4(ii) lépés
Az R12 csoport eltávolítását ugyanúgy hajthatjuk végre, mint az A9. lépésben.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
így például egy célszerű elkülönítési módszer során a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, majd az oldhatatlan anyagot - ha van - szűréssel eltávolítjuk, és ezután egy vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, például vízzel mossuk, és ezután az előállítani kívánt vegyületet tartalmazó fázist szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfát vagy vízmentes nátriumszulfát fölött. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, amikor az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
Az előállítani kívánt vegyület kívánt esetben izolálható és tisztítható a következőkben említett módszerek közül bármelyik vagy több hasznosításával; átkristályosítás; átcsapatás; vagy más olyan módszer, amelyet szokásosan hasznosítunk szerves vegyületek elkülönítésére és tisztítására, így például adszorpciós oszlopkromatográfiás módszer hordozóanyag, például szilikagél, alumínium-oxid, magnézium-szilikagél vagy Florisil alkalmazásával; egy szintetikus adszorbens alkalmazásával végzett módszer, például megosztásos oszlopkromatográfia a Pharmacia Co. cég Sephadex LH-20, a Rohm & Haas Co. cég Amberlite XAD-11 vagy a Mitsubishi Kaséi Co., Ltd. cég Diaion HP-20 márkanevű anyagának alkalmazásával; ioncserés kromatográfiás módszer; vagy normál/fordított fázisú folyadékkromatográfiás módszer (előnyösen nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás) szilikagél vagy alkilezett szilikagél alkalmazásával.
D) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban E helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (la) általános képletű vegyületek állíthatók elő az A) reakcióvázlatban bemutatott módon előállítható (Vili) általános képletű vegyületekből.
D1. lépés
Ebben a lépésben (Xla) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (Vili) általános képletű vegyület aminocsoportját és DH általános képletű csoportját paraformaldehiddel reagáltatjuk, adott esetben egy savas katalizátor és egy oldószer jelenlétében oxazolidin- vagy tiazolidingyűrű kialakítása céljából.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt, heptánt, ligroint vagy petrolétert; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, etil-acetátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrovegyületeket, például a nitro-etánt vagy nitro-benzolt; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexame119
HU 224 225 Β1 til-foszforsav-triamidot; és szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot vagy szulfolánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az aromás szénhidrogéneket, különösen előnyösnek a benzolt és a toluolt.
Az alkalmazható savas katalizátorok jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott savas katalizátorok bármelyike hasznosítható. Az ilyen savas katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk Bronsted-savakat, például szervetlen savakat (így például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, perklórsavat vagy foszforsavat) és szerves savakat (például ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, kámforszulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy trifluor-metánszulfonsavat)·. Ezek közül előnyösnek tartjuk a szerves savakat, különösen előnyösnek a p-toluolszulfonsavat.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 200 °C, előnyösebben 80 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 48 óra, előnyösebben 1 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
D2., D3. és D4. lépések
Ezeket a lépéseket az A8., A9. és A10. lépéseknek megfelelő módon hajtjuk végre, ugyanolyan reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva, amikor és végeredményben egy (la) általános képletű vegyületet kapunk.
Az előállítani kívánt vegyület kívánt esetben izolálható és tisztítható a következőkben említett módszerek közül bármelyik vagy több hasznosításával: átkristályosítás; átcsapatás; vagy más olyan módszer, amelyet szokásosan hasznosítunk szerves vegyületek elkülönítésére és tisztítására, így például adszorpciós oszlopkromatográfiás módszer hordozóanyag, például szilikagél, alumínium-oxid, magnézium-szilikagél vagy Florisil alkalmazásával; egy szintetikus adszorbens alkalmazásával végzett módszer, például megosztásos oszlopkromatográfia a Pharmacia Co. cég Sephadex LH-20, a Rohm & Haas Co. cég Amberlite XAD-11 vagy a Mitsubishi Kaséi Co., Ltd. cég Diaion HP-20 márkanevű anyagának alkalmazásával; ioncserés kromatográfiás módszer; vagy normál/fordított fázisú folyadékkromatográfiás módszer (előnyösen nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás) szilikagél vagy alkilezett szilikagél alkalmazásával.
E) reakcióvázlat
E reakcióvázlatban bemutatott módon rendkívül előnyös (I) általános képletű vegyületek, éspedig L helyén olyan kondenzált gyűrűrendszert tartalmazó vegyületek állíthatók elő, amelyeknél a szulfoxidcsoportban a kénatom S-konfigurációjú, azaz közelebbről az (Ib) általános képietű, optikailag aktív szulfoxidszármazékok állíthatók elő. Az E) reakcióvázlatban tehát Ar, R1, R2, A, B, D, E, J és Y” jelentése a korábban megadott, míg S*->O jelentése olyan szulfoxidcsoport, amelyben a kénatom S-konfigurációjú.
Az E) reakcióvázlat szerinti reagáltatás egyébként megfelel az A10. lépés szerinti reagáltatásnak, így ugyanazon reagensekkel ugyanolyan reakciókörülmények között hajtható végre.
F) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban az (Ib) általános képletű, optikailag aktív szulfoxidszármazékok előállítására mutatunk be egy alternatív módszert. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2, A, B, D, E, G’, J, Arés S*->O jelentése a korábban megadott.
F1. lépés
Ebben a lépésben (XXIII) általános képletű aldehidszármazékok állíthatók elő megfelelő (Xlllf) általános képletű alkoholszármazékok oxidálása útján. A reagáltatást rendszerint oldószerben oxidálószer jelenlétében hajtjuk végre.
Az alkalmazott oxidálási reakciót illetően nincs különösebb megkötés, így aldehideknek primer alkoholokból kiinduló előállítására szokásosan alkalmazott oxidálási reakciók bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen oxidálási reakciókra példaképpen a következőket említhetjük: Collins-oxidáció, amelyet metilén-kloridban hajtunk végre piridin és krómsav alkalmazásával; PCC-oxidáció, amelyet metilén-kloridban hajtunk végre piridinium-klór-kromátot (PCC) alkalmazva; PDC-oxidáció, amelyet metilén-kloridban hajtunk végre piridinium-dikromátot (PDC) alkalmazva; DMSO-oxidáció, például Swern-oxidáció, amelyet metilén-kloridban hajtunk végre egy elektrofil ágenst (így például ecetsavanhidridet, trifluor-ecetsavanhidridet, tionil-kloridot, szulfuril-kloridot, oxalil-kloridot, diciklohexil-karbodiimidet, difenil-ketén-p-tolil-imint, N,N-dietil-amino-acetilént, Ν,Ν-dimetil-amino-fenil-acetilént, illetve kén-trioxid és piridin alkotta komplexet) és dimetil-szulfoxidot (DMSO) alkalmazva; és mangán-dioxidos oxidáció, amelyet metilén-kloridban vagy benzolban hajtunk végre mangán-dioxid alkalmazásával.
Előnyösen Swern-oxidációt alkalmazunk metilén-kloridban oxalil-klorid és DMSO használatával.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -100 °C és szobahőmérséklet, előnyösebben -78 °C és -20 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 2 nap, előnyösebben 10 perc és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
120
HU 224 225 Β1
F2. lépés
Ebben a lépésben az (Ib) általános képletű, optikailag aktív szulfoxidszármazékokat állítjuk elő úgy, hogy egy megfelelő (XXIII) általános képletű vegyületet egy megfelelő (XXII) általános képletű vegyülettel reduktív aminálásnak vetünk alá.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például metanolt, etanolt vagy propánok; és étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkoholok, különösen előnyösnek a metanol vagy etanol használatát.
Az alkalmazható redukálószerek jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott redukálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen redukálószerekre példaképpen megemlíthetünk hidrid típusú reagenseket, például alkálifém-bór-hidrideket, így például nátrium-ciano-bór-hidridet, nátrium-bór-hidridet vagy lítium-bór-hidridet; alumínium-hidrid típusú vegyületeket, így például lítium-alumínium-hidridet vagy lítium-tri(terc-butoxi)-aluminohidridet; nátrium-tellúrium-hidridet; és szerves alumínium-hidrid típusú redukálószereket, így például diizobutil-alumínium-hidridet vagy nátrium-bisz(metoxi-etoxi)-alumínium-hidridet. Ezek közül előnyösnek tartjuk az alkálifém-bór-hidridek, a leginkább előnyösnek a nátrium-ciano-bór-hidrid használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -10 °C és 100 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 2 nap, előnyösebben 1 óra és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
G) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban a találmány szerinti vegyületek előállításánál köztitermékként hasznosított (XI) általános képletű vegyületek előállítására mutatunk be egy alternatív megoldást. A G) reakcióvázlatban R2, R11, R12, R13, R14, D, E és G jelentése a korábban megadott. A bemutatott eljárással egyébként 6-8 tagú gyűrűs (XI) általános képletű vegyületek állíthatók elő.
G1. lépés
Ebben a lépésben (XX) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (VI) általános képletű diolszármazék primer hidroxilcsoportját eliminálható csoporttá alakítjuk [G1a) lépés], majd ezt az eliminálható csoportot a (XIX) általános képletű amino-alkohol-származék aminocsoportjával helyettesítjük szekunder aminocsoportot kialakítva [G1 b) lépés], végül ezt a szekunder aminocsoportot R14 védőcsoporttal látjuk el [G1c) lépés],
G1a) lépés
A (VI) általános képletű diolszármazékok primer hidroxilcsoportjának eliminálható csoporttá való átalakítását az A4. lépés első részében ismertetett módszerrel hajtjuk végre.
G1b) lépés
Az így kapott vegyületben az eliminálható csoport helyettesítését egy (XIX) általános képletű amino-alkohol-származék aminocsoportjával rendszerint oldószerben hajtjuk végre, egy fémsó alkalmazásával.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; és amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy a hexametil-foszforsav-triamidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a nitrilek, még előnyösebben az acetonitril használatát.
A hasznosítható fémsók jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott fémsók bármelyike használható. Az ilyen fémsókra példaképpen megemlíthetünk fém-perklorátokat, így például a lítium-perklorátot, magnézium-perklorátot vagy nátrium-perklorátot; fém-kloridokat, például a kalcium-kloridot, cink-kloridot vagy kobalt-kloridot; fém-tetrafluor-borátokat, így például a lítium-tetrafluor-borátot vagy a kálium-tetrafluor-borátot; és cink-tetrafluor-metánszulfonátot; előnyösen fém-perklorátokat, még előnyösebben a lítium-perklorátot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 150 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általá121
HU 224 225 Β1 bán azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 2 nap, előnyösebben 2 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
G1c) lépés
A szekunder aminocsoport R14 csoporttal való megvédésének műveletét a C2b) lépésnél ismertetett módon hajthatjuk végre.
G2. lépés
Ebben a lépésben (XXI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XX) általános képletű vegyületet Mitsunobu-reakcióba viszünk dehidratálás és gyűrűzárás végrehajtása céljából.
Ez a reakció lényegében azonos a C3. lépésnél ismertetett reakcióval, így azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre.
Megjegyezzük, hogy az R11 és R14 csoportok e reakció végrehajtása során eliminálódhatnak. Ilyen esetekben az iminocsoport szükséges esetben ismét megvédhető az R14 csoporttal a G1c) lépésnél ismertetett módszerekkel, míg a hidroxilcsoport ugyancsak ismét megvédhető az R11 csoporttal az A2(i)—(iii) lépéseknél ismertetett módszerekkel.
G3. lépés
Ebben a lépésben (XI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy eltávolítjuk a megfelelő (XXI) általános képletű vegyületek R11 és R14 csoportjait. Ezt a reagáltatást lényegében a C4(i) lépésnél ismertetett módon, az ott említett reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajthatjuk végre.
H) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban bemutatott módon (XXXII) általános képletű vegyületek, azaz olyan (V) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyeknél a G szimbólummal jelölt csoport 2 szénatomot tartalmaz. A H) reakcióvázlatban
R2, R10 és R11 jelentése a korábban megadott;
R15 jelentése R7 jelentése kapcsán definiált és példákkal illusztrált 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, előnyösen metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport, vagy 2 R15 csoport együtt 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot, előnyösen metilén-, etil- vagy trimetiléncsoportot alkothat; és
W” jelentése halogénatom, előnyösebben klóratom.
H1. lépés
Ebben a lépésben (XXIX) általános képletű β-keto-észter-származékokat állítunk elő a (XXVIII) általános képletű vegyületekből ismert módon, például a Wemple, J. és munkatársai által a Synthesis, 290 (1993) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel.
H2. lépés
Ebben a lépésben ketálokat állítunk elő úgy, hogy egy (XXIX) általános képletű β-keto-észter-származékot egy megfelelő R15-OH általános képletű alkohollal (a képletben R15 jelentése a korábban megadott), HO-R15’-OH általános képletű alkándiollal (ebben a képletben R15 a kettő R15 csoport által alkotott alkiléncsoportot jelenti) vagy egy (R15-O)3CH általános képletű ortohangyasav-észterrel (a képletben R15 jelentése a korábban megadott) reagáltatunk. Ezt a reagáltatást például magában az alkoholban vagy alkándiolban hajthatjuk végre adott esetben egy savas katalizátor jelenlétében, melegítés közben.
Az R15-OH általános képletű alkoholokra példaképpen megemlíthetjük a metanolt, etanolt, propanolt vagy izopropanolt, előnyösen etanolt.
A HO-R15’-OH általános képletű alkándiolokra példaképpen megemlíthetjük az etilénglikolt és a propilénglikolt.
Az (R15-O)3CH általános képletű ortohangyasav-észterekre példaképpen megemlíthetjük a trimetoxi-metánt és a trietoxi-metánt, előnyösen a trietoxi-metánt.
Ezt a reagáltatást előnyösen melegítés közben etanolban ortohangyasav-etil-észter jelenlétében hajtjuk végre, katalizátorként p-toluolszulfonsavat hasznosítva.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 40 °C és 150 °C, előnyösebben 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 2 nap, előnyösebben 2 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
H3. lépés
Ebben a lépésben (XXXI) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XXX) általános képletű észtert redukálunk primer hidroxilcsoport kialakítása céljából, a ketálcsoportot ezután eltávolítjuk, és a primer hidroxilcsoportot R11 csoporttal megvédjük.
A (XXX) általános képletű észterek redukálását lényegében az A) lépés első részénél ismertetett módon, az ott említett reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtjuk végre.
A ketálcsoport eltávolítását rendszerint oldószerben egy sav, például kloroformban trifluor-ecetsav jelenlétében hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 100 °C, előnyösebben -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A primer hidroxilcsoport megvédésére szolgáló reakciót az A2(i)—(iii) lépések bármelyike szerint, előnyösen az A2(i) lépés szerint hajtjuk végre.
122
HU 224 225 Β1
H4. lépés
Ebben a lépésben (XXXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XXXI) általános képletű vegyület karbonilcsoportját exo-metilén-csoporttá alakítjuk Wittig-reakcióban oldószerben egy bázis jelenlétében. A reakció lényegében azonos az A1c) lépés szerinti reakcióval, így azonos reagenseket és reakciókörülményeket alkalmazva hajtható végre.
I) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban G, R2 és R11 jelentése a korábban megadott. A reakcióvázlat szerinti reagáltatás az A) vagy C) reakcióvázlatok szerinti reagáltatásoknál köztitermékként hasznosított (V) általános képletű vegyületek előállítására egy alternatív módszert mutat be.
11. lépés
Ebben a lépésben (V) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy valamely megfelelő (XVI) általános képletű vegyületet fémmagnéziummal reagáltatunk Grignard-reagensek előállítására szokásosan alkalmazott módszerek valamelyike értelmében, majd az így kapott Grignard-reagenssel egy megfelelő (XXXIII) általános képletű vegyületet reagáltatunk palládiumkatalizátort vagy nikkelkatalizátort hasznosítva.
Az e célra alkalmazható palládiumkatalizátorok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott palládiumkatalizátorok bármelyike használható. Az ilyen palládiumkatalizátorokra példaképpen megemlíthetjük a következőket: tetrakisz(trifenil-foszfino)-palládium(0), bisz(acetonitril)-palládium(ll)-klorid, bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-klorid, [1,1’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(ll)-klorid, trisz(dibenzilidén-aceton)-dipalládium(O), [1,2-bisz(difenil-foszfino)-etánJ-diklór-palládium(ll) és palládium(ll)-acetát.
A hasznosítható nikkelkatalizátorok jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott nikkelkatalizátorok bármelyike hasznosítható. Az ilyen nikkelkatalizátorokra példaképpen a következőket említhetjük: bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(ll)-klorid, [1,3-bisz(difenil-foszfino)-propán]-nikkel(ll)-klorid és nikkel(ll)-acetil-acetonát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; előnyösebben dietil-étert vagy tetrahidrofuránt.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 100 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 80 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 30 perc és 5 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
J) reakcióvázlat
Ebben a reakcióvázlatban az E) reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozat kiindulási anyagaként használt (XXII) általános képletű optikailag aktív szulfoxidszármazékok előállítását mutatjuk be. A reakcióvázlatban R14, J, az Ar gyűrű és S*^O jelentése a korábban megadott;
Q jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, például klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom; és
Q' jelentése halogénatom, előnyösen brómatom.
J1. lépés
Ebben a lépésben (XXXV) általános képletű vegyületeket állítunk elő (XXXIV) általános képletű vegyületekből.
J1a) lépés
Ha Q jelentése hidroxilcsoport, akkor ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy egy (XXXIV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját acetil-tio-csoporttá alakítjuk, majd ezt az acetil-tio-csoportot hidrolizáljuk, egy bázist használva az acetilcsoport eltávolítása céljából.
A hidroxilcsoport acetil-tio-csoporttá alakítását az alábbi kétféle módszerrel végezhetjük:
(a) a (XXXIV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját eliminálható csoporttá alakítjuk, majd az utóbbit tioecetsav valamilyen sójával reagáltatjuk, vagy (b) Mitsunobu-reakciót hajtunk végre tioecetsav alkalmazásával.
Az (a) változat szerint a hidroxilcsoport eliminálható csoporttá való átalakítását az A9. lépés második részlépésénél ismertetett módon hajthatjuk végre, míg a tioacetilcsoporttal való helyettesítést rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy egy oldószerben tioecetsav valamilyen sójával végzünk reagáltatást.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrileket, például az acetonitrilt, propionitrilt vagy izobutironitrilt; és amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metíl-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triami123
HU 224 225 Β1 dót. Ezek közül előnyösnek tartjuk az amidok, még előnyösebbnek a dimetil-formamid használatát.
A tioecetsavnak az ehhez a reakcióhoz hasznosítható sóira példaképpen megemlíthetünk fémsókat, például lítium-tioacetátot, nátrium-tioacetátot vagy kálium-tioacetátot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 150 °C, előnyösebben szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 2 nap, előnyösebben 2 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A (b) változat szerinti Mitsunobu-reakció ugyanúgy hajtható végre, mint a C3. lépés szerinti reakció, azzal a különbséggel értelemszerűen, hogy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet és tioecetsavat hasznosítunk.
Az acetil-tio-csoport acetilrészének eliminálására szolgáló reakciót végrehajthatjuk egy bázissal oldószerben végzett kezelés útján.
Az e célra alkalmazható bázisok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk fém-alkoholátokat, például nátrium-metilátot; alkálifém-karbonátokat, így például a nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy lítium-karbonátot; alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, lítium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot; és ammónia különböző formáit, például vizes ammónium-hidroxid-oldatot vagy tömény metanolos ammóniát.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; szerves oldószereket, például alkoholokat (így például a metanolt, etanolt vagy propanolt), étereket (így például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), vagy víz és az említett oldószerek közül egy vagy több elegyeit.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 10 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
J1b) lépés
Ha Q jelentése halogénatom, akkor ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy valamely (XXXIV) általános képletű vegyületet és tiokarbamidot egy oldószerben hevítünk a kétféle vegyület közötti reakció végbemenetele céljából, majd hidrolizálást végzünk.
Az első lépést rendszerint és előnyösen oldószerben hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt, etanolt vagy izopropanolt.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen szobahőmérséklet és 150 °C, előnyösebben 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 4 nap, előnyösebben 12 óra és 24 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
A második műveletként végrehajtott hidrolizálást rendszerint víz és az előzőekben ismertetett alkoholok közül egy vagy több elegyében hajtjuk végre.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen szobahőmérséklet és 150 °C, előnyösebben 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 30 perc és 6 óra, előnyösebben 30 perc és 2 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
J2. lépés
Ebben a lépésben (XXXVII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XXXV) általános képletű vegyületet egy (XXXVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk oldószerben bázis jelenlétében.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az
124
HU 224 225 Β1 nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klórbenzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolídinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot. Előnyösnek tartjuk az éterek, leginkább előnyösnek a tetrahidrofurán használatát.
Az alkalmazható bázisok jellegét illetően sincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott bázisok bármelyike egyaránt hasznosítható. Az ilyen bázisokra példaképpen megemlíthetünk alkálifém-hidrideket, például a lítium-hidridet, nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet; és szerves fémtartalmú bázisokat, például a butil-lítiumot, szek-butil-lítiumot, terc-butil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a széntartalmú szerves bázisok, a leginkább előnyösnek a butil-lítium használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -100 °C és +100 °C, előnyösebben -78 °C és 0 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 0,5 óra és 10 óra, előnyösebben 1 óra és 6 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
J3. lépés
Ebben a lépésben (XXXVIII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő (XXXVII) általános képletű vegyületet dehidratálunk, adott esetben oldószer, de mindenképpen sav jelenlétében a gyűrűzárás végrehajtása céljából.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk alkoholokat, például a metanolt vagy etanolt; alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klórbenzolt vagy diklór-benzolt; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; ketonokat, például az acetont, metil-etil-ketont, metil-izobutil-ketont, izoforont vagy ciklohexanont; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; valamint amidokat, például a formamidot, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, N-metil-pirrolidinont vagy hexametil-foszforsav-triamidot. Ezek közül előnyösnek tartjuk a metanol vagy etanol használatát.
Az alkalmazható savas katalizátorok jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így az ilyen típusú reakciókhoz szokásosan alkalmazott savak bármelyike hasznosítható. Az ilyen savakra példaképpen megemlíthetünk Brensted-savakat, például szervetlen savakat (így például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, perklórsavat vagy foszforsavat) és szerves savakat (például ecetsavat, hangyasavat, oxálsavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-ecetsavat vagy trifluor-metánszulfonsavat); és Lewis-savakat (például bór-trikloridot, bór-trifluoridot vagy bór-tribromidot), valamint savas ioncserélő gyantákat. Ezek közül előnyösnek tartjuk a szervetlen savak, a leginkább előnyösnek a kénsav használatát.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen 0 °C és 150 °C, előnyösebben 50 °C és 120 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 24 óra, előnyösebben 5 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
J4. lépés
Ebben a lépésben (XXXIX) általános képletű vegyületeket állítunk elő a (XXXVIII) általános képletű vegyületekből (a) közvetlenül aszimmetrikus oxidáció útján, vagy (b) oxidálást, majd optikai rezolválást végezve diasztereomermódszerrel.
(a) A szulfidból kiindulva szulfoxidot eredményező aszimmetrikus oxidálás lehet optikailag aktív oxidálószert hasznosító kémiai módszer, egy királis ligandum és egy oxidálószer kombinációját hasznosító kémiai módszer vagy sütőélesztőt és mikroorganizmusokat hasznosító biológiai módszer. Az ilyen aszimmetrikus oxidálás ismertetésre kerül például a következő szakirodalmi helyeken:
1. Solladie, G: Synthesis, 185 (1981);
2. Andersen, K. K.: „The Chemistry of Sulfones and
Sulfoxides”, 3. fejezet, 55-94. oldalak, valamint
Posner, G. H., ibid, 16. fejezet, 823-849. oldalak; a könyv Patai, S., Rappoport, Z. és Stirling, C. J. M. szerkesztésében a Wiley & Sons Ltd. kiadó gondozásában Chichesterben (Nagy-Britannia) 1988-ban jelent meg;
125
HU 224 225 Β1
3. Kagan, Η. B. és munkatársai: Synlett 643 (1990);
4. Kagan, Η. B.: „Asymmetric Oxidation of Sulfides in
Catalytic Asymmetric Synthesis”, 1, 203-226; a könyv Ojima szerkesztésében a VCH kiadó gondozásában 1993-ban jelent meg; és
5. Davis, F. A. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc.,
114, 1428 (1992).
A felsorolt módszerek közül az a típusú aszimmetrikus oxidáció előnyös, amelynek során a Davis, F. A. és munkatársai által ismertetett módon (3’S,2R)-(—)-N-(fenil-szulfonil)-(3,3-diklór-kámforil)-oxazolidin vagy (+)-[(8,8-dimetoxi-kámforil)-szulfonil]-oxazolidin kerül alkalmazásra.
Ha a Davis, F. A. és munkatársai által ismertetett módszer szerinti aszimmetrikus oxidálást hajtjuk végre, a reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetjük a vizet; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt vagy izoamil-alkoholt; alifás szénhidrogéneket, például a hexánt vagy heptánt; aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-etánt, klór-benzolt vagy diklór-benzolt; észtereket, például az etil-formiátot, propil-acetátot, butil-acetátot vagy dietil-karbonátot; étereket, például a dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetoxi-etánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert; nitrileket, például az acetonitrilt vagy izobutironitrilt; és a piridint.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -50 °C és 50 °C, előnyösebben -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 10 perc és 3 nap, előnyösebben 2 óra és egy nap közötti idő elegendőnek bizonyul.
(b) Ha optikai rezolválást hajtunk végre az úgynevezett diasztereomermódszerrel, akkor egy (XXXVIII) általános képletű vegyületet először szokásos módon oxidálunk, amikor a megfelelő szulfoxidszármazékot racemát formájában kapjuk. Ezután egy optikailag aktív (XXXIX) általános képletű szulfoxidszármazékot úgy kapunk, hogy a C4(i) lépésben ismertetett módon eltávolítjuk a védőcsoportot, majd optikai rezolválószerként egy megfelelő optikailag aktív karbonsavat használva sót képzünk, és végül frakcionált átkristályosítást hajtunk végre.
Az először végrehajtandó oxidálást szokásos módon végezzük, oxidálószert és adott esetben oldószert hasznosítva.
Az e célra alkalmazható oxidálószerek jellegét illetően nincs különösebb megkötés, így szulfidot szulfoxiddá alakítani képes oxidálószerek bármelyike hasznosítható. Az ilyen oxidálószerekre példaképpen megemlíthetünk persavakat, például a 3-klór-perbenzoesavat, 3,5-dinitro-perbenzoesavat, 2-karboxi-perbenzoesavat, perecetsavat, pertrifluor-ecetsavat vagy perftálsavat; és egy szukcinimid, például N-bróm-szukcinimid és egy bázis kombinációját, előnyösebben persavakat, a leginkább előnyösen 3-klór-perbenzoesavat.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mértékben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószerekre példaképpen megemlíthetünk aromás szénhidrogéneket, például a benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot vagy kloroformot; étereket, például a dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy dimetoxi-etánt; amidokat, például a dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszforsav-triamidot; szulfoxidokat, például a dimetil-szulfoxidot; alkoholokat, például a metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt, butanolt, izobutanolt vagy izoamil-alkoholt; híg savakat, például vizes kénsavoldatot; híg bázisokat, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot; a vizet; ketonokat, például az acetont vagy metil-etil-ketont; szerves bázisokat, például a piridint; nitrileket, például az acetonitrilt; vagy a felsorolt oldószerek közül kettő vagy több elegyeit; előnyösebben halogénezett szénhidrogéneket és a leginkább előnyösen metilén-kloridot.
A reagáltatást széles hőmérséklet-tartományban végrehajthatjuk, a pontos reakció-hőmérséklet nem lényeges. Az előnyös reakció-hőmérséklet számos tényezőtől, így például az alkalmazott oldószer, továbbá kiindulási anyag vagy reagens jellegétől függ. Általában azonban célszerűen -20 °C és 8 °C, előnyösebben -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken dolgozunk. A reagáltatáshoz szükséges idő is széles tartományban változhat, számos tényezőtől, különösen a reakció-hőmérséklettől, valamint az alkalmazott reagensek és oldószer jellegétől függően. Általában azonban a fentiekben említett előnyös reakcióparaméterek betartása mellett 1 óra és 24 óra, előnyösebben 2 óra és 12 óra közötti idő elegendőnek bizonyul.
Az optikai rezolváláshoz hasznosítható optikai rezolválószerek jellegét illetően sincs különösebb megkötés, használhatunk például borkősavat, kámfor-10szulfonsavat vagy mandulasavat, különösen előnyösen mandulasavat.
A reagáltatást rendszerint és előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az alkalmazott oldószer jellegét illetően nincs különösebb megkötés, feltéve, hogy az nem hat hátrányosan a reakcióra vagy az alkalmazott reagensekre, illetve legalább egy bizonyos mérték126
HU 224 225 Β1 ben képes oldani az utóbbiakat. A célszerűen alkalmazható oldószer az acetonitril.
A rezolválás során kapott sót a megfelelő aminná alakíthatjuk egy bázis vizes oldatával, például vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett kezelés, majd vízzel nem elegyedő oldószerrel (például egy aromás szénhidrogénnel, például benzollal, toluollal vagy xilollal; halogénezett szénhidrogénnel, például metilén-kloriddal vagy kloroformmal; vagy éterrel, például dietil-éterrel) végzett extrahálás útján, amikor egy (XXXIX) általános képletű optikailag aktív szulfoxidszármazékot kapunk.
J5. lépés
Ebben a lépésben (XXII) általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy a megfelelő (XXXIX) általános képletű vegyület R14 védőcsoportját eltávolítjuk. Az eltávolítást a C4(i) lépésében ismertetett módszerek bármelyikével végrehajthatjuk.
A reakció befejeződése után az előállítani kívánt vegyületet a reakcióelegyből szokásos módon különíthetjük el.
így például egy célszerű elkülönítési módszer során a reakcióelegyet megfelelő módon semlegesítjük, majd az oldhatatlan anyagot - ha van - szűréssel eltávolítjuk, és ezután egy vízzel nem elegyedő oldószert, például etil-acetátot adagolunk. A szerves fázist elválasztjuk, például vízzel mossuk, és ezután az előállítani kívánt vegyületet szárítjuk, például vízmentes magnézium-szulfát vagy vízmentes nátrium-szulfát fölött. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, amikor az előállítani kívánt vegyületet kapjuk.
Az előállítani kívánt vegyület kívánt esetben izolálható és tisztítható a következőkben említett módszerek közül bármelyik vagy több hasznosításával: átkristályosítás; átcsapatás; vagy más olyan módszer, amelyet szokásosan hasznosítunk szerves vegyületek elkülönítésére és tisztítására, így például adszorpciós oszlopkromatográfiás módszer hordozóanyag, például szilikagél, alumínium-oxid, magnézium-szilikagél vagy Florisil alkalmazásával; egy szintetikus adszorbens alkalmazásával végzett módszer, például megosztásos oszlopkromatográfia a Pharmacia Co. cég Sephadex LH-20, a Rohm & Haas Co. cég Amberlite XAD-11 vagy a Mitsubishi Kaséi Co., Ltd. cég Diaion HP-20 márkanevű anyagának alkalmazásával; ioncserés kromatográfiás módszer; vagy normál/fordított fázisú folyadékkromatográfiás módszer (előnyösen nagy felbontóképességű folyadékkromatografálás) szilikagél vagy alkilezett szilikagél alkalmazásával.
A kiindulási vegyületek, például a (XXXIV) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók vagy jól ismert módszerekkel előállíthatok. Miként a korábbiakban említettük, a találmány szerinti új vegyületeknek kiváló antagonista hatásuk van a P anyag és a neurokinin A receptorai vonatkozásában. Továbbá minthogy a találmány szerinti vegyületeknek csekély a toxicitásuk, a találmány szerinti vegyületek felhasználhatók tachikinin által közvetített megbetegedések megelőzésére és kezelésére. Az ilyen vegyületekre példaképpen megemlíthetjük a központi idegrendszer megbetegedéseit, beleértve a szorongást, depressziót, pszichózist és skizofréniát; neurodegeneratív megbetegedéseket, beleértve az AIDS következtében fellépő elmebajt; Alzheimer-típusú öregkori elmebajt, Alzheimer-kórt, Down-kórt, myelinvesztes megbetegedéseket, izomsorvadásos laterális szklerózist, neuropátiát, perifériális neuropátiát és idegfájdalmakat; légzőszervi megbetegedéseket, beleértve a krónikus obstruktív tüdőmegbetegedéseket, hörghurutot, tüdőgyulladást, hörgőszűkületet, asztmát és köhögést; gyulladásos megbetegedéseket, így például a gyulladásos bélmegbetegedéseket (angolszász rövidítéssel: IBD), övsömört, rostos elfajulást, ízületi csontgyulladást, degeneratív ízületi gyulladást és reumatoid ízületi gyulladást; allergikus megbetegedéseket, beleértve az ekcémát és a náthát; túlérzékenységből adódó megbetegedéseket; oftalmológiai megbetegedéseket, beleértve a kötőhártya-gyulladást, tavaszi kötőhártya-gyulladást, tavaszi hurutot, a vér/víz testnedvek közötti gát különböző gyulladásos szembetegségek következtében történő elpusztulását, megnövekedett szemnyomást és pupillaszűkületet; bőrbetegségeket, beleértve a kontakt bőrgyulladást, Besnier-féle prurigót, bőrgyulladást, csalánkiütést és más ekcémás bőrbetegségeket; mániás függőségeket, beleértve az alkoholfüggőséget; stressz által okozott szomatikus megbetegedéseket; a szimpatikus reflexek rendellenességeit, beleértve az úgynevezett kéz- és vállszindrómát; thymusműködési zavarokat; nemkívánatos immunreakciókat, beleértve az átültetett szervek kilökődését, immunopotenciálódás következtében fellépő betegségeket, beleértve a szisztémiás bőrtuberkulózist vagy az immunoszuppressziót; az emésztőrendszer megbetegedéseit, beleértve az ilyen szerveket szabályozó idegek abnormális viselkedéséből adódó megbetegedéseket, a vastagbélgyulladást, a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-kórt; a hányást, beleértve a röntgenterápia és kemoterápia hátrányos hatásai, mérgek, toxinok, terhesség, vesztibuláris rendellenességek, posztoperatív betegségek, gasztrointesztinális elzáródás, csökkent gasztrointesztinális mozgás, zsigeri fájdalmak, migrénes fejfájás, megnövekedett koponyán belüli nyomás, csökkent koponyán belüli nyomás vagy különböző gyógyszerek beadása által kiváltott hányást; a húgyhólyag funkcionális betegségeit, beleértve a hólyaggyulladást és a vizelet-visszatartás rendellenességeit; kollagénmegbetegedések okozta eoszinofilszámot, bőrkérgesedést és Fasciola hepatica-fertőzést; értágulás vagy érszűkülés okozta abnormális véráram által okozott megbetegedéseket, beleértve az anginát, migrénes fejfájást és a Reynaud-kórt; és a fájdalomérzékelés problémáiból adódó fájdalmakat, így a migrénes fejfájást, fejfájást és fogfájást.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók orálisan például tabletták, kapszulák, granulák, porok vagy szirupok formájában, illetve parenterálisan például injektálható készítmények vagy kúpok formájában. Ezek a készítmények előállíthatok a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagok alkalmazásával, így például gyógyszergyártási segédanyagok [például cukorszármazékok, így például laktóz, szacharóz, glükóz, mannit vagy szorbit; keményí127
HU 224 225 Β1 tőszármazékok, például kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, α-keményítő, dextrin vagy karboxi-metil-keményítő; cellulózszármazékok, például kristályos cellulóz, alacsony szubsztitúciós fokú hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóz-kalciumsó vagy internálisan térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátriumsó; gumiarábikum; dextrán, szerves segédanyagok, például pullulán; szilikátszármazékok, például könnyű vízmentes kovasav, szintetikus alumínium-szilikát vagy magnézium-aluminát-metaszilikát; foszfátok, például kalcium-foszfát; karbonátok, például kalcium-karbonát; vagy szervetlen segédanyagok, így szulfátok (például kalcium-szulfát)]; csúsztatok [például sztearinsav és fém-sztearátok, így például kalcium-sztearát és magnézium-sztearát; talkum; kolloid szilícium-dioxid; gyanták, például méhgyanta és cetvelő; bórsav; adipinsav; szulfátok, például nátrium-szuflát; glikol; fumársav; nátrium-benzoát; D,L-leucin; zsírsav-nátriumsók; lauril-szulfátok, például nátrium-lauril-szulfát és magnézium-lauril-szulfát; kovasavak, például vízmentes kovasav és szilikát-hidrát; és a fentiekben említett keményítőszármazékok]; kötőanyagok [például poli(vinil-pirrolidon), makrogold és a gyógyszergyártási segédanyagoknál korábbiakban említett vegyületek]; szétesést elősegítő anyagok [például a gyógyszergyártási segédanyagoknál a fentiekben említett vegyületek és kémiailag módosított keményítő-cellulózok, így például kroszkarmellóz-nátriumsó, karboxi-metil-keményítő-nátriumsó és térhálósított poli(vinil-pirrolidon)]; stabilizátorok [például parahidroxi-benzoát-észterek, így például metil-parabén és propil-parabén; alkoholok, például klór-butanol, benzil-alkohol és fenetil-alkohol; benzalkónium-klorid; fenolok, például fenol és krezol; timerozál; dehidroecetsav; és szorbinsav]; ízesítőszerek [így például szokásosan alkalmazott édesítőszerek, savanyítószerek és parfümök]; és hígítóanyagok alkalmazásával.
A konkrét esetben alkalmazott dózis több tényezőtől, például a betegség súlyosságától, a kezelendő beteg korától és testtömegétől, valamint a beadás módjától függ. így például orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületeket előnyösen napi egy-több alkalommal történő beadás esetében 0,01 mg/testtömeg-kg (előnyösen alsó határértékként 0,1 mg/testtömeg-kg) és 100 mg/testtömeg-kg (előnyösen felső határértékként 50 mg/testtömeg-kg) közötti mennyiségekben adjuk be a betegség súlyosságától függően. Intravénás beadás esetén előnyösen a találmány szerinti vegyületeket egy-több alkalommal naponta 0,01 mg/testtömeg-kg (előnyösen alsó határként 0,05 mg/testtömeg-kg) és 100 mg/testtömeg-kg (előnyösen felső határként 50 mg/testtömeg-kg) közötti mennyiségekben adjuk be a betegség súlyosságától függően.
A találmány szerinti vegyületek biológiai hatását a következőkben ismertetésre kerülő tesztekben értékelhetjük ki.
NKrreceptor-megkötési teszt (a) Nyers tödőmembrán-frakció elkészítése
Nyers membránfrakciót készítünk hím Hartley-tengerimalacok tüdejéből. A tengerimalacokat kivéreztetjük a cava abdominalis útján kloroformmal végzett altatás alatt, majd a tüdőbeli légutak szöveteit azonnal extraháljuk.
Az extrahált tüdőt perfúziónak vetjük alá az (1) pufferrel (50 mM trisz-HCI, pH=7,4), vékony szeletekre vágjuk a pufferben, és ezután Polytron típusú homogenizálóberendezéssel homogenizáljuk a (2) pufferben [120 mM nátrium-kloridot és 5 mmol kálium-kloridot tartalmazó (1) puffer]. A szövettömeget ezután a homogenizátumból eltávolítjuk 50 pm lyukméretű nejlonszitán végzett szűrés útján, majd a felülúszót 4 °C-on 30 percen át 30 000 g értékkel centrifugáljuk. A kapott pelletet újraszuszpendáljuk jéggel hűtött (3) pufferben [10 mM EDTA-t és 300 mM kálium-kloridot tartalmazó (1) puffer], majd az így kapott szuszpenziót 4 °C-on 60 percen át állni hagyjuk, és ezután kétszer centrifugáljuk (4 °C-on 15 percen át 30 000 g értékkel).
Az így kapott nyers membránfrakciót -80 °C-on tároljuk felhasználás előtt.
(b) Receptormegkötési teszt
A kísérleti vegyület és 1 nM végső koncentrációban vett [3H]-P anyag 250 μΙ térfogatú oldatához (az oldat 50 mM trisz-HCI-dal készült, pH-értéke 7,4, továbbá 6 mM mangán-kloridot, 800 pg/ml BSA-t, 8 pg/ml kimosztatint, 8 pg/ml leupeptint, 80 pg/ml bacitracint és 20 pg/ml foszforamidont tartalmaz) hozzáadunk 250 ml nyers tüdőmembránfrakció-oldatot, majd szobahőmérsékleten 30 percen át inkubálást végzünk.
Ezt követően a tüdőmembrán-komponenst eltávolítjuk a Whatman Co. cég által gyártott GF/B jelölésű üvegrostszűrőt és a Brandel Co. cég által gyártott automatikus szűrőberendezést használva. Az üvegszűrőt előzetesen közel 4 órán át 0,1%-os polietilén-imin-oldattal kezeljük, hogy a lehető legkisebb mértékben gátoljuk a nemspecifikus kötést. A membránkomponenst tartalmazó szűrőt ezután egy miniatűr méretű műanyag fiolába helyezzük, mely fiola 4 ml pico-koktélt tartalmaz, majd a radioaktivitást mérjük a Beckman Co. által LSC3000 néven szállított folyadékszcintillációs számlálóberendezést alkalmazva.
A kapott eredményeket a 4. táblázatban adjuk meg.
4. táblázat
Kísérleti vegyület IC50 (ng/ml)
75. példa szerinti vegyület 5,9
A vegyület 38
B vegyület >1000
C vegyület 6,5
Miként a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyület az NK1-receptorok vonatkozásában legalább a C vegyület megfelelő értékével azonos aktivitást mutat, mely C vegyület egyébként a technika állásából ismert szerkezetileg legközelebb álló vegyületek közül a legerősebb hatású.
NKrreceptor-megkötési teszt (a) Nyers csípőbélmembrán-frakció előállítása
Hím Hartley-tengerimalacok csípőbeléből nyers membránfrakciót készítünk. A tengerimalacokat kivé128
HU 224 225 Β1 reztetjük a cava abdominalis útján kloroformmal végzett altatás alatt, majd a csípőbelet azonnal eltávolítjuk.
Ezt követően üvegszűrő segítségével a csípőbél belső részéből annak tartalmát, a kiválasztott anyagokat és a hámot eltávolítjuk, majd a kimetszett csípőbelet vékony rétegekre vágjuk (1) pufferben (50 mM trisz-HCI, pH=7,4), majd a szeleteket Polytron homogenizálóberendezést alkalmazva (2) pufferben [120 mM nátrium-kloridot és 5 mM kálium-kloridot tartalmazó (1) puffer] homogenizáljuk.
A homogenizátumból a szövettömeget eltávolítjuk 50 pm lyukméretű nejlon segítségével végzett szűrés segítségével, majd a felülúszót 4 °C-on 30 percen át 30 000 g értékkel centrifugáljuk. A kapott pelletet újraszuszpendáljuk jéggel hűtött (3) pufferben [10 mM EDTA-t és 30 mM kálium-kloridot tartalmazó (1) puffer], majd az így kapott szuszpenziót 4 °C-on 60 percen át állni hagyjuk, és ezután kétszer centrifugálás útján mossuk (4 °C-on 15 percen át 30 000 g értékkel).
Az így kapott nyers membránfrakciót felhasználásig -80 °C-on tároljuk.
(b) Receptormegkötési teszt
A kísérleti vegyület és 1 nM végső koncentrációban vett, az Amasham Co. által gyártott [3H]-SR-48968 jelzésű anyag 250 μΙ térfogatú oldatához (az oldószer 50 mM trisz-HCI, pH=7,4, 4,5 mM mangán-kloridot, 800 pg/ml BSA-t, 8 pg/ml kimosztatint, 8 pg/ml leupeptint, 80 pg/ml bacitracint és 20 pg/ml foszforamidont tartalmaz) hozzáadunk 250 μΙ nyers csípőbélmembránfrakció-oldatot, majd szobahőmérsékleten 30 percen át inkubálást végzünk.
Ezt követően a membránkomponenst eltávolítjuk a Whatman Co. által gyártott GF/B jelölésű üvegrostszűrő segítségével, a Brandel Co. által gyártott automatikus szűrőberendezést használva. Az üvegszűrőt előzetesen mintegy 4 órán át 0,1%-os polietilén-imin-oldattal kezeljük, hogy a nemspecifikus kötést a lehető legkisebb mértékben inhibitáljuk.
A membránkomponenst tartalmazó szűrőt ezután olyan miniatűr műanyag fiolában helyezzük el, amely 4 μΙ mennyiségben pico-koktélt tartalmaz, majd a radioaktivitást mérjük a Beckman Co. által gyártott LSC3000 típusú folyadékszcintillációs számlálóberendezéssel.
A találmány szerinti vegyület jó aktivitást mutat az NK-|- és NK2-receptorok vonatkozásában a technika állása szerinti ismert vegyületekkel összehasonlításban.
A kapott eredményeket az 5. táblázatban ismertetjük.
5. táblázat
Kísérleti vegyület IC50 (ng/ml)
75. példa szerinti vegyület 0,85
A vegyület 18
B vegyület 2,2
C vegyület 31
Miként a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyület az NK2-receptorok vonatkozásában nagyobb hatású, mint a technika állása szerint ismert vegyületek bármelyike. Ugyanakkor a C vegyület amely az NKrmegkötési tesztben a legnagyobb aktivitást fejtette ki - itt igen gyenge aktivitást mutat. SP-kiváltott megnövelt vaszkuláris permeabilitás vonatkozásában kifejtett gátlóhatás
A P anyag (angolszász rövidítéssel: SP) - egy NKrreceptor-agonista - által kiváltott megnövelt vaszkuláris permeabilitás vonatkozásában kifejtett gátló hatást értékeljük ki, mértékként az átszivárgott festék mennyiségét véve, illetve kísérleti állatként közel 400 g tömegű hím Hartley-tengerimalacokat használva. Közvetlenül a 20 mg/kg dózisban intravénásán beadott Evans-kék típusú festékanyag és a kísérleti vegyület femorális vénába való beadását követően (a beadást 25 mg/kg dózisban vett, intraperitoneálisan adagolt pentobarbitállal végzett altatás közben végezzük) megnövelt vaszkuláris permeabilitást váltunk ki 1 mg/kg dózisban intravénásán SP-t beadva. 15 perccel később a tengerimalacokat leöljük kloroformos altatás mellett, majd a primer hörgőbe bejutó festékanyag mennyiségét a Harada által a J. Pharm. Pharmacol., 23, 218 (1971) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel mérjük. A kísérleti vegyülettel nem kezelt tengerimalacoknál talált elszivárgott festékanyag mennyiségére vonatkoztatva a gátlóhatást meghatározzuk, és %-os gátlásként, illetve az 50%-os gátlás biztosításához szükséges dózisszintként (ID50) adjuk meg.
A kapott eredményeket a 6. táblázatban ismertetjük.
6. táblázat
Kísérleti vegyület ID50 (mg/kg, iv.)
75. példa szerinti vegyület 0,025
77. példa szerinti vegyület 0,047
A vegyület 5,8
B vegyület >10
C vegyület 0,019
Miként a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyületek gátlóhatásúak a P anyag által kiváltott megnövelt vaszkuláris permeabilitás vonatkozásában, legalább olyan mértékben, mint a C vegyület, azaz a technika állása szerint ismert rokon szerkezetű vegyületek közül a leghatékonyabb vegyület. NKA-kiváltott hörgő-összehúzódás gátlása
Kiértékeljük a [Nle1°]-NKA[4-10], a neurokinin A (NKA) hatásához képest nagyobb specifikusságú NK2receptor-agonista által kiváltott hörgő-összehúzódás vonatkozásában kifejtett gátlóhatást, mértékként a légutak nyomását véve Konzett-Rössler által a Neunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. Pharmakol., 195, 71 (1940) szakirodalmi helyen ismertetett, módosított módszerrel, kísérleti állatként közel 500 g tömegű hím Hartley-tengerimalacokat használva.
129
HU 224 225 Β1 mg/kg dózisban szubkután beadott pentobarbitállal végzett altatás alatt a tengerimalacok légcsövébe kanült vezetünk, majd 20 mg/kg dózisban intravénásán gallamint adagolunk, ezt követően pedig az állatokat mesterségesen lélegeztetjük UgoBasile 7025 típusú, állandó térfogatú respirációs szivattyút alkalmazva 60 légzés/perc frekvenciával és 8 ml/kg ki- és belélegeztetési térfogattal. A mesterséges lélegeztetés során a légúti nyomást a Nihon Kodén cég TP-200T típusú nyomásátvivő berendezésével (ez a légúti kanül egy elágazásában van felszerelve) érzékeljük, a Nihon Kodén AP-610G típusú berendezésével detektáljuk, és a Nihon Kodén WT-685G típusú rögzítőberendezésével rögzítjük. 1 mg/kg dózisban atropinnal és 1 mg/kg dózisban propanolollal intravénásán végzett előkezelést követően a kísérleti vegyületet intravénásán adagoljuk. 5 perccel később a hörgő-összehúzódást kiváltjuk intravénásán 4 mg/kg dózisban [Nle1°]-NKA[4-10] anyagot adagolva, majd ezt követően a légúti nyomást 10 percen át mérjük. A gátlóhatást a kísérleti vegyülettel nem kezelt tengerimalacok hörgő-összehúzódásának intenzitására vonatkoztatva határozzuk meg, és %-os gátlásként, illetve az 50%-os gátlást okozó dózisszintként (ID50) adjuk meg.
A kapott eredményeket a 7. táblázatban ábrázoljuk.
7. táblázat
Kísérleti vegyület IDjo (mg/kg, iv.)
75. példa szerinti vegyület 0,074
77. példa szerinti vegyület 0,047
A vegyület >10
B vegyület 0,37
C vegyület 1,7
Miként a fenti eredményekből látható, a találmány szerinti vegyületek az NK2-receptorok vonatkozásában nagyobb gátlóhatást fejtenek ki, mint a technika állása szerint ismert rokon szerkezetű vegyületek bármelyike.
A fenti kísérleti tesztek eredményeiből nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek erős aktivitást fejtenek ki mind az NKr, mind az NK2-receptorok vonatkozásában. Ugyanakkor a találmány szerinti vegyületek az NK1-receptorok vonatkozásában legalább annyira hatásosak, mint a technika állása szerint ismert rokon szerkezetű vegyületek bármelyike, illetve az NK2-receptorok vonatkozásában erősebb hatásúak, mint a technika állása szerint ismert rokon szerkezetű vegyületek bármelyike.
A találmány szerinti vegyületek előállítását a következő példákkal, az ezekben a példákban használt egyes kiindulási anyagok előállítását a referenciapéldákban mutatjuk be.
1. referenciapélda
Spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H), 4 ’-piperidin]-hidroklorid 1 (a) 1 ’-Cíano-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H), 4 ’-piperidin]
2,34 g (22,1 mmol) bróm-cián 20 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 2,2 g (10 mmol), a J. Org. Chem., 41, 2628 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállított 1’-metil-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4'-piperídin] vízmentes kloroformmal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával ezután 9 órán át forraljuk, majd lehűtjük, és ezután jeges hűtés közben 1 N vizes sósavoldatba öntjük. A kloroformos fázist ezt követően elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 1,3 g (56%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,38-7,27 (3H, multiplett); 7,21 (1H, dublettek dublettje,
J=1,9 és 6,4 Hz); 4,20 (2H, szingulett); 3,51 (2H, multiplett); 3,37 (2H, triplettek dublettje, J=2,2 és 12,9 Hz); 2,29 (2H, triplettek dublettje, J=4,6 és 12,9 Hz); 1,91 (2H, multiplett).
Tömegspektrometriás analízis (FAB=gyorsított atomokkal való bombázás) m/z: 231 (M+H)+.
1(b) 1-(terc-Butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H), 4 ’-piperidin]
1,3 g (5,64 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1’-ciano-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4’-piperidin] 20 vegyes%-os vizes sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd lehűtjük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist ezután elválasztjuk, majd meglúgosítjuk 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján. Ezután kloroformmal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített extraktumból az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk vízmentes metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben először 1,15 ml (8,18 mmol) trietil-amint és ezután 1,45 g (6,64 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd ezt követően metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezután pedig a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként etil-acetát és hexán 3:97 térfogatarányú elegyét használva. így 1,65 g (96%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,28-7,24 (3H, multiplett); 7,17-7,15 (1H, multiplett); 4,23 (2H, széles szingulett); 4,19 (2H, szingulett); 3,02 (2H, széles szingulett); 2,07 (2H, triplettek dublettje,
J=4,4 és 13 Hz); 1,88 (2H, multiplett); 1,49 (9H, szingulett).
Tömegspektrometriás analízis (El) m/z: 305 (M+).
130
HU 224 225 Β1 (c) Spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H), 4 ’-piperidin]-hidroklorid
150 mg (0,49 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1 ’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4'-piperidin] 3 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően a kivált kristályokat kiszűrjük, amikor 108 mg (95%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 9,77 (2H, széles szingulett); 7,37-7,25 (4H, multiplett); 4,24 (2H, szingulett); 3,67 (2H, dublett, J=12,6 Hz); 3,26 (2H, triplettek dublettje, J=12,6 és 2,5 Hz); 2,74 (2H, triplettek dublettje, J=3,8 és 14,0 Hz); 2,09 (2H, dublett, J=14,0 Hz).
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 206 (M+H)+ (szabad forma).
2. referenciapélda
Spiro[benzo[c]tiofén- 1(3H),4 ’-piperidin]-2oxid-hidroklorid
2(a) 1 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H),4'-piperidin]-2-oxid
485 mg (1,59 mmol), a 3(b) referenciapéldában ismertetett módon előállított 1 '-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H(,4’-piperidin] 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 148 mg (1,76 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 325 mg (1,88 mmol, 85%-os tisztaságú) 3-klór-perbenzoesavat. Az így kapott reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd ezt követően metilén-kloriddal hígítjuk. A hígítást először vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán 2:1 térfogatarányú elegyét használva. így 498 mg (98%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,37-7,32 (3H, multiplett); 7,25-7,23 (1H, multiplett); 4,37 (1H, dublett, J=16,7 Hz); 4,13 (2H, széles szingulett); 4,05 (2H, dublett, J=16,7 Hz); 3,21 (2H, széles szingulett); 2,43 (1H, multiplett); 2,21 (1H, multiplett); 1,70 (1H, multiplett); 1,61 (1H, multiplett); 1,50 (9H, szingulett).
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 332 (M+H)+. 2(b) Spiro[benzo[c]tiofén- 1(3H), 4 ’-piperidin]-oxid-hidroklorid
295 mg (0,92 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidin]-2-oxid 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. Ezután a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, amikor 173 mg (75%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 9,13 (2H, széles szingulett); 7,44-7,36 (3H, multiplett); 7,33-7,31 (1H, multiplett); 4,66 (1H, dublett, J=17 Hz); 4,08 (1H, dublett, J=17 Hz); 3,49-3,37 (2H, multiplett); 3,15-3,00 (2H, multiplett); 2,66-2,57 (1H, multiplett); 2,27-2,23 (1H, multiplett); 2,18-2,10 (1H, multiplett); 1,97 -1,93 (1H, multiplett).
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 222 (M+H)+ (szabad forma).
3. referenciapélda
Spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H), 4 '-piperidin]-2,2-dioxidhidroklorid
3(a) 1 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H), 4 ’-piperidin]-2,2-dioxid
190 mg (0,59 mmol), a 2(a) referenciapéldában ismertetett módon előállított 1’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-2-oxid 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadjuk 270 mg (1,77 mmol) Oxone márkanevű anyag 10 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük, és ezután vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet kloroformmal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 175 mg (88%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,52-7,27 (3H, multiplett); 7,23-7,20 (1H, multiplett); 4,36 (2H, szingulett); 4,10 (2H, széles szingulett); 3,44 (2H, széles szingulett); 2,38 (2H, multiplett); 2,00 (2H, multiplett); 1,50 (9H, szingulett). Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 337 (M+). 3(b) Spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H), 4 ’-piperidin]-2,2dioxid-hidroklorid
170 mg (0,5 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1'-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidin]-2,2-dioxid 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán át keverjük, és ezután a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 131 mg (95%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 9,32 (2H, széles szingulett) 7,51-7,35 (4H, multiplett), 4,74 (2H, szingulett), 3,45-3,67 (2H, multiplett), 3,24-3,12 (2H, multiplett), 2,47-2,43 (4H, multiplett).
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 238 (M+H)+ (szabad forma).
131
HU 224 225 Β1
4. referenciapélda
Spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid-hidroklorid
4(a) 1 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4’-piperidin]
81,0 g (0,40 mól) 2-bróm-benzil-tiol 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten 6 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 516 ml olyan oldatot, amely 0,84 mól butil-lítiumot tartalmaz 1,6 M hexános oldat formájában. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 3 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 800 ml olyan tetrahidrofurános oldatot, amely 79,5 g (0,40 mól) 1-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidont tartalmaz. A reakcióelegyet ezután további 1 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz 2 I 4 N vizes kénsavoldatot adunk, majd az így kapott vizes elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 14 órán át forraljuk. Ezután az oldatot jeges hűtés közben 350 g (8,75 mól) nátrium-hidroxid adagolása útján meglúgosítjuk, ezt követően pedig 102 g (0,47 mól) di(terc-butil)-dikarbonátot adagolunk. A reakcióelegyet ezután egy órán át keverjük, majd ezt követően metilén-kloriddal a terméket kiextraháljuk. Az így kapott nyers szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot sziiikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 97:3 térfogatarányú elegyét használva. így 56 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan fehér kristályok alakjában, amelynek olvadáspontja hexán és etil-acetát elegyéből végzett kristályosítás után 131,0-132,5 °C. NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,28-7,24 (3H, multiplett); 7,17-7,15 (1H, multiplett); 4,23 (2H, széles szingulett); 4,19 (2H, szingulett); 3,02 (2H, széles szingulett): 2,07 (2H, triplettek dublettje,
J=4,4 és 13 Hz); 1,88 (2H, multiplett); 1,49 (9H, szingulett).
Infravörös abszorpciós spektrum (IR-spektrum) vmax cm-1 (KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 306 (M+H)+. 4(b) 1 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H), 4 ’-piperídin]-2-oxid
42,0 g (0,14 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin] 420 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 12,7 g (0,15 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd jeges hűtés közben kis adagokban 28,0 g (0,14 mól) 85%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át keverjük, majd 10 g kálium-jodidot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 30 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így 42 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olyan fehér színű kristályok alakjában, amelyek olvadáspontja diizopropil-éterből végzett átkristályosítás után 103-107 °C.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,37-7,32 (3H, multiplett); 7,25-7,23 (1H, multiplett); 4,37 (1H, dublett, J=16,7 Hz); 4,13 (2H, széles szingulett); 4,05 (2H, dublett, J=16,7 Hz); 3,21 (2H, széles szingulett); 2,43 (1H, multiplett); 2,21 (1H, multiplett); 1,70 (1H, multiplett); 1,61 (1H, multiplett); 1,50 (9H, szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2985, 1686, 1429,1368,
1286,1167.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 322 (M+H)+. 4(c) Spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-2-oxid
42,0 g (0,13 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 1’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-2-oxid 420 ml 2-propanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 150 ml 4 N dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük. Ezután 200 ml dietil-étert adagolunk a reakcióelegyhez, majd jeges hűtés közben 1 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd 200 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. A vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 21,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér színű amorf termékként.
4(d) Spiro[benzo[c]tiofén- 1(3H), 4 ’-piperidin](2S)-oxid-(S)-(+)-mandelát
33,51 g (0,15 mól), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-2-oxidot melegítés közben feloldunk 3350 ml acetonitrilben, majd a kapott oldatban 11,52 g (75,7 mmol) (S)-(+)-mandulasavat oldunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ekkor 19,62 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában. Az anyalúgot csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük, majd a kapott maradékot feloldjuk 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban. Az így kapott vizes oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Az ekkor 22,01 g (99,5 mmol) mennyiségben kapott maradékot feloldjuk melegítés közben 2200 ml acetonitrilben, majd a kapott oldatban 7,22 g (47,5 mmol) (R)-(-)-mandulasavat oldunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kicsapódott kristályokat
132
HU 224 225 Β1 szűréssel elkülönítjük. így 15,91 g mennyiségben fehér kristályok alakjában spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2R)-oxid-(R)-(-)-mandelátot kapunk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson végzett bepáriással ismét betöményítjük, majd a kapott maradékot feloldjuk 5 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban. Az így kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 11,51 g (52,0 mmol) mennyiségű maradékot kapunk, amelyet melegítés közben 1100 ml acetonitrilben feloldunk. Az így kapott oldatban ezután 3,95 g (26,0 mmol) (S)-(+)-mandulasavat oldunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 4,73 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
A lépés címadó vegyületének így kapott teljes mennyiségét kombináljuk, majd a 24,00 g tömegű terméket feloldjuk melegítés közben 9,6 I acetonitrilben. A kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. Ekkor 20,12 g mennyiségben 197-200 °C olvadáspontú kristályokat kapunk. Ezt a terméket ezután átalakítjuk 1’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxiddá, amikor az elvégzett nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás (angolszász rövidítéssel: HPLC) elemzés 99,8%-os optikai tisztaságot mutat.
Fajlagos forgatóképesség [«]ft=78,3° (c=1, metanol). IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 3388, 3029, 1629,1332,
1017.
Tömegspektrometriás analízis (El) m/z: 221 (szabad forma, M+).
4(e) 1 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H), 4 ’-piperídin]-(2S)-oxid
19,88 g (53,2 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid-(S)-(+)-mandelát 200 ml 5 vegyes%-os vizes nátrium-klorid-oldattal készült oldatát 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott 11,80 g tömegű maradékot 300 ml metilén-kloridban feloldjuk, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben először 11,2 ml (79,8 mmol) trietil-amint, ezt követően pedig 17,4 g (79,8 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd ezt követően 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk, ezután pedig egymás után 10 vegyes%-os vizes citromsavoldattal és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 4:6 és 3:7 közötti térfogatarányú elegyeivel. Ezt követően diizopropil-éterből átkristályosítást végzünk, amikor 13,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 129,0-130,5 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+57,1° (c=1, metanol). HPLC-analízis:
oszlop: ChiralCel OD (250*4,6 mm<j)) eluens: hexán és 2-propanol 80:20 térfogatarányú elegye átfolyási sebesség: 0,8 ml/perc retenciós idő: 18,1 perc.
Ennek az izomernek az NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektrometriás analízise azonos a 6(b) referenciapéldában ismertetett módon előállított racemátéval.
4(f) Spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin](2S)-oxid-hidroklorid
13,0 g (40,4 mmol), a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 1’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid 130 ml 2-propanollal készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 50 ml 4 N dioxánnal készült sósavoldatot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezt követően pedig szobahőmérsékleten is 6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 200 ml dietil-étert adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Ezt a műveletsort összesen háromszor megismételjük. A kapott maradékot ezután metanol és dietil-éter 1:2 térfogatarányú elegyéből 300 ml-t alkalmazva átkristályosítjuk, amikor 9,10 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 209,5-210,5 °C olvadáspontú, fehér színű kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+63,8° (c=1, metanol). NMR-spektrum (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 7,38-7,46 (4H, multiplett); 4,69 (1H, dublett, J=17,2 Hz); 4,17 (1H, dublett, J=17,2 Hz); 3,52-3,63 (2H, multiplett);
3,25-3,40 (2H, multiplett); 2,62 (1H, multiplett);
2,51 (1H, multiplett); 2,22 (1H, multiplett); 2,06 (1H, multiplett).
4(g) 1 ’-(terc-Butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H), 4 ’-piperidin]-(2S)-oxid
250 mg (0,82 mmol) 1’-(terc-butoxi-karbonil)-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidinj 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 308 mg (0,82 mmol), Davis, F. A. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc. 114, 1428 (1992) szakirodalmi helyen ismertetett módon szintetizált (3’S,2R)-(—)-N-(fenil-szulfonil)-(3,3-diklór-kámforil)-oxaziridint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd 500 mg kálium-jodidot adunk hozzá. Ezután 30 percen át keverést végzünk, majd a reakcióelegyet vízzel, ezt követően pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:2 térfogatarányú elegyét használva. így 245 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek optikai tisztasága 94%.
133
HU 224 225 Β1
5. referenciapélda
1-{2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-etil}-4-fenil-piperidin4-karboxamid
5(a) Metil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-butenoát
300 ml dietil-éterhez 11,31 g (0,47 mól) magnéziumforgácsot, majd kis mennyiségben elemi jódot adunk. Az így kapott keveréket egy órán át állni hagyjuk, majd lassan, cseppenként hozzáadjuk 102,87 g (0,46 mól) 1-bróm-3,4-diklór-benzol 150 ml dietil-éterrel készült oldatát. Ezután további 150 ml dietil-étert adagolunk, majd a reakcióelegyhez lassan 60,33 g (44,3 mmol) vízmentes cink-kloridot adunk. Ezután a reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd először 3,10 g (4,42 mmol) diklór-bisz(trifenil-foszfin)-palládium(ll)-katalizátort, ezt követően pedig cseppenként 34,15 ml (42,8 mmol) diketén 600 ml dietil-éterrel készült oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 1 I jéggel hűtött 1 N vizes sósavoldatba öntjük. Ezt követően 500-500 ml dietil-éterrel háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot 700-700 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk jeges hűtés közben, majd 500-500 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 350 ml metanolban, majd az oldathoz 10 ml tömény vizes kénsavoldatot adunk. Az ekkor kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd levegőn lehűtjük és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. A metanolt ezután csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor 69,13 g (62%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 144-146 °C forráspontú (5 mmHg), halványsárga színű olaj formájában. NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,51 (1H, dublett, J=2,2 Hz); 7,40 (1H, dublett, J=8,2 Hz); 7,25 (1H, dublettek dublettje, J=8,2 és 2,2 Hz); 5,55 (1H, szingulett); 5,30 (1H, szingulett); 3,67 (3H, szingulett); 3,49 (2H, szingulett).
5(b) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3butenol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
Nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on 15 perc leforgása alatt 11,76 g (0,28 mól) lítium-alumínium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 69,06 g (0,28 mól), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított metil-3-(3,4-diklór-fenil)-3-butenoát 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd lassan 500 ml vizet és 500 ml 10 vegyes%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük. A szűrletet 500-500 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk, majd 250 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk. Az így kapott oldathoz jeges hűtés közben egymás után hozzáadunk 47,12 ml (0,34 mól) trietil-amint, 6,88 g (0,06 mól) 4-(dimetil-amino)-piridint és 50,96 g (0,34 mól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot. Az ekkor kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd 1 I etil-acetátot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután vízzel, majd jéggel lehűtött 10 vegyes%-os vizes sósavoldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 50:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 43,52 g (47%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,50 (1H, dublett, J=2,1 Hz); 7,38 (1H, dublett, J=8,1 Hz);
7,24 (1H, dublettek dublettje, J=8,1 és 2,1 Hz); 5,35 (1H, szingulett); 5,16 (1H, szingulett); 3,70 (2H, triplett, J=6,9 Hz); 2,67 (2H, triplett, J=6,9 Hz); 0,86 (9H, szingulett); 0,00 (6H, szingulett).
5(c) 4-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklórfenil)-bután-1,2-diol
790 mg (1,01 mmol) hidrokinidin-1,4-ftálazindiil-diéter, 100,19 g (0,30 mól) kálium-ferricianid(lll), 42,06 g (0,30 mól) kálium-karbonát és 0,516 ml (0,20 mmol) ozmium-tetraoxid (0,393 M toluolos oldat formájában) 500 ml terc-butanol és 500 ml víz elegyével készült oldatához jeges hűtés közben 0 °C-on hozzáadunk 33,61 g (0,10 mól), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 3-(3,4-diklór-fenil)-3-butenol-terc-butil-dimetil-szilil-étert, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 5 órán át keverjük. Ezután 150 g nátrium-szulfitot adagolunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezt követően 800-800 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatografálásnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 5:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 32,3 g (87%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 96%-os optikai tisztaságú színtelen olaj formájában.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+11,39° (c=1,01, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,57 (1H, dublett, J=2,1 Hz); 7,43 (1H, dublett, J=8,1 Hz);
7,24 (1H, dublettek dublettje, J=8,1 és 2,1 Hz); 5,00
134
HU 224 225 Β1 (1H, szingulett); 3,80 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=10,4, 3,8 és 3,8 Hz); 3,5-3,7 (3H, multiplett); 2,51 (1H, dublettek dublettje, J=8,0 és 5,2 Hz); 2,37 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=15,0, 11,1 és 4,0 Hz); 1,86 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=15,0, 2,9 és 2,9 Hz); 0,89 (9H, szingulett); 0,04 (3H, szingulett); -0,01 (3H, szingulett).
5(d) 1 -Azido-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)(2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-butanol
32,07 g (87,8 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)(3,4-diklór-fenil)-bután-1,2-diol és 1,07 g (8,76 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridin 320 ml piridinnel készült oldatához jeges hűtés közben lassan, cseppenként hozzáadunk 10,19 ml (0,132 mól) metánszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 1500 ml jéggel hűtött 10 vegyes%-os vizes sósavoldatba öntjük, majd 200-200 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson szárítjuk, majd 300 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldjuk. Az így kapott oldathoz 11,41 g (0,18 mól) nátrium-azidot adunk, majd nitrogéngáz-atmoszférában 120 °C-on 4 órán át hevítést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet visszahűtjük szobahőmérsékletre, majd 1000 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A vizes elegyet ezután 500-500 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 10:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 29,3 g (85%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként. Fajlagos forgatóképesség [a]$=-48,56’ (c=1,04, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,59 (1H, dublett, J=2,2 Hz); 7,44 (1H, dublett, J=8,3 Hz);
7,24 (1H, dublettek dublettje, J=8,3 és 2,2 Hz); 5,12 (1H, szingulett); 3,81 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=10,6, 4,1 és 3,0 Hz); 3,51 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=10,6, 10,6 és 2,8 Hz); 3,40 (1H, dublett, J=12,5 Hz); 3,31 (1H, dublett, J=12,5 Hz); 2,35 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=15,8, 10,6 és 4,1 Hz); 1,91 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=15,8, 3,0 és 2,8 Hz); 0,88 (9H, szingulett); 0,02 (3H, szingulett); -0,04 (3H, szingulett).
5(e) 1 -Amino-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)(2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-butanol
10,00 g (25,6 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 1-azido-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-butanol 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,6 ml vizet és 7,39 g (28,2 mmol) trifenil-foszfint, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékhoz hexánt adunk. Az ekkor kivált kristályokat kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 30:1 és 10:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 3,83 g (41 %) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+3,94° (c=0,71, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,56 (1H, dublett, J=2,2 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=8,6 Hz); 7,22 (1H, dublettek dublettje, J=8,6 és 2,2 Hz); 4,91 (1H, széles szingulett); 3,73 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=10,3, 4,6 és 3,7 Hz); 3,53 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=10,3,10,2 és 3,7 Hz); 2,91 (1H, dublett, J=13,1 Hz); 2,86 (1H, dublett, J=13,1 Hz); 2,16 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=14,6, 10,2 és 4,6 Hz); 1,88 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=14,6, 3,7 és 3,7 Hz); 1,44 (2H, széles szingulett); 0,87 (9H, szingulett); 0,01 (3H, szingulett); -0,04 (3H, szingulett).
5(f) 2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-etanol-terc-butil-dimetilszilil-éter
1,35 g (3,71 mmol), a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 1-amino-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-butanol 50 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 167 mg (5,57 mmol) paraformaldehidet és 13 mg p-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 100 °C-on visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, Dean-Stark-típusú vízelválasztó feltétet használva. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a maradékhoz 100 ml etil-acetátot adunk. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Ekkor 2-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-oxazolidin-5-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-étert kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 50 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldathoz 0,62 ml (4,45 mmol) trietil-amint és 45 mg (0,37 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az ekkor kapott keverékhez ezután jeges hűtés közben 1,03 g (4,47 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot adagolunk, majd 0 °C-on 1 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyhez ezután 100 ml metilén-kloridot adunk, majd 10 vegyes%-os vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mosást végzünk. Vízmentes magnézium-szulfát fölött végzett szárítást követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve etil-acetát és he135
HU 224 225 Β1 xán 1:5 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így
1,27 g (60%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér amorf anyagként.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+61,73° (c=1,39 metanol).
5(g) 2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-etanol-metánszulfonát
3,95 g (6,92 mmol), a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-oxazolidin-5-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter ecetsav, tetrahidrofurán és víz 3:3:1 térfogatarányú elegyéből 70 ml-rel készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 8 órán át melegítjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolása útján semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 30 ml piridinben, majd az oldathoz jeges hűtés közben 70 mg (0,57 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,66 ml (8,53 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on 2 órán át keverjük, majd 200 ml jéggel hűtött 10 vegyes%-os vizes sósavoldatba öntjük. A kapott vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 5:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 3,02 g (82%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér amorf anyagként.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+53,1° (c=1,0 metanol).
5(h) 1-{2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-etil}-4-fenil-piperidin-4-karboxamid
150 mg (0,28 mmol), a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-oxazolidin-5-il]-etanol-metánszulfonát és 75 mg (0,31 mmol) 4-fenil-piperidin-4-karboxamid-hidroklorid 3 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 71 mg (0,85 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 70 mg (0,42 mmol) kálium-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 6 órán át melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, majd 50-50 ml etil-acetáttal háromszor extrahálást végzünk. Az egyesített szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használva. így 127 mg (71%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér amorf anyagként.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+25,2° (c=0,48, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,50-7,10 (8H, multiplett); 6,67 (2H, szingulett); 5,30-4,85 (2H, multiplett); 5,18 (2H, szingulett); 4,13-3,70 (2H, multiplett); 3,87 (3H, szingulett); 3,85 (6H, szingulett); 2,67-1,93 (12H, multiplett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2940,1678,1640,1584, 1456, 1416, 1236, 1128.
Elemzési eredmények a C33H37N3O6CI2.0,5H2O képlet alapján:
számított: C%=60,77, H%=5,83, N%=6,45,
CI%=10,89;
talált: C%=60,63, H%=5,94, N%=6,39,
CI%=10,93.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 642 (M+H)+.
6. referenciapélda
1-{3-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-propil}-4fenil-piperidin-4-karboxamid
6(a) Metil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butanoát
1,00 g (6,80 mmol) diklór-benzol és 0,72 g (7,14 mmol) borostyánkősavanhidrid 3 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,36 g (10,2 mmol) por alakú alumínium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 60 °C-on 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges fürdőben lehűtjük, majd 1 N vizes sósavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 30 ml metanolban feloldjuk, majd az oldathoz 0,20 ml vizes kénsavoldatot adunk. Az oldatot ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahütjük, vízbe öntjük, és a vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és dietil-éter 17:3 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 0,25 g (14%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány narancsszínű kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,07 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,81 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 7,56 (1H, dublett, J=8 Hz); 3,71 (3H, szingulett); 3,27 (2H, triplett, J=7 Hz); 2,78 (2H, triplett, J=7 Hz).
6(b) Metil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-pentanoát
330 mg (0,92 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromid és 105 mg (0,94 mmol) kálium-terc-butilát 4 ml vízmentes benzollal készült szuszpenzióját nitrogéngázáramban szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 200 mg, a fenti (a) lépésben ismertetett
136
HU 224 225 Β1 módon előállított metil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butanoát 1 ml benzollal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd ezt követően Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, dietil-éterrel mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett bepárlással betöményítjük. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és dietil-éter 23:2 térfogatarányú elegyét használva. Így 95 mg (64%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga színű olajként.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,48 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,40 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,23 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 5,32 (1H, szingulett); 5,14 (1H, szingulett); 3,67 (3H, szingulett); 2,79 (2H, triplett, J=8 Hz); 2,48 (2H, triplett, J=8 Hz).
6(c) 4-(3,4-Diklór-fenil)-4-pentén-1-ol-terc-butildimetil-szilil-éter
Az 5. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított metil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-pentanoátot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő 93%-os hozammal.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,49 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,38 (1H, dublett, J=9 Hz); 7,24 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 9 Hz); 5,30 (1H, szingulett); 5,13 (1H, dublett, J=1 Hz); 3,62 (2H, triplett, J=6 Hz); 2,52 (2H, triplett, J=8 Hz); 1,60-1,68 (2H, multiplett); 0,90 (9H, szingulett); 0,04 (6H, szingulett).
6(d) (2R)-5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklórfenil)-pentán-1,2-diol
Az 5. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 4-(3,4-diklór-fenil)-4-pentén-1-ol-terc-butil-dimetil-szilil-étert használva a lépés címadó vegyülete állítható elő 90%-os hozammal. Optikai tisztasága 98%.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=-2,08° (c=0,48, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,56 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,41 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,23 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 4,96 (1H, szingulett); 3,53-3,70 (4H, multiplett); 1,98-2,14 (3H, multiplett); 1,35-1,57 (2H, multiplett); 0,91 (9H, szingulett); 0,082 (3H, szingulett); 0,078 (3H, szingulett).
6(e) (2R)-1 -Azido-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2(3,4-diklór-fenil)-2-pentanol
Az 5. referenciapélda (d) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított (2R)-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-pentán-1,2-diolt használva a lépés címadó vegyülete állítható elő 86%-os hozammal.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=-48,2° (c=0,61, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,58 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,42 (1H, dublett, J=9 Hz); 7,23 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 9 Hz); 4,93 (1H, szingulett); 3,67 (1H, multiplett); 3,58 (1H, multiplett); 3,43 (1H, dublett, J=12 Hz); 3,31 (1H, dublett, J=12 Hz); 2,13 (1H, multiplett); 2,04 (1H, multiplett); 1,54 (1H, multiplett); 1,40 (1H, multiplett); 0,91 (9H, szingulett); 0,09 (3H, szingulett); 0,08 (3H, szingulett).
6(f) (2R)-1-Amino-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2(3,4-diklór-fenil)-2-perttanol
Az 5. referenciapélda (e) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított (2R)-1-azido-5(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-pentanolt használva 76%-os hozammal a lépés címadó vegyülete állítható elő.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=-8,13° (c=0,48, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,54 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,40 (1H, dublett, J=9 Hz); 7,21 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 9 Hz); 4,57 (1H, széles szingulett); 3,50-3,62 (2H, multiplett); 2,96 (1H, dublett, J=13 Hz); 2,82 (1H, dublett, J=13 Hz); 1,93 (1H, multiplett); 1,80 (1H, multiplett); 1,33-1,60 (2H, multiplett); 0,89 (9H, szingulett); 0,04 (6H, szingulett).
6(g) 3-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-1-propanol-terc-butil-dimetilszilil-éter
Az 5. referenciapélda (f) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított (2R)-1-amino-5(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-2-pentanolt használva a lépés címadó vegyülete állítható elő 48%-os hozammal.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+37,73° (c=0,44, metanol).
6(h) 3-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-1-propanol-metánszulfonát
Az 5. referenciapélda (g) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított 3-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-oxazolidin-5il]-1-propanol-terc-butil-dimetil-szilil-étert használva a lépés címadó vegyülete állítható elő 93%-os hozammal.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+52,90° (c=0,62, metanol).
6(i) 1-{3-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-propil}-4-fenil-piperidin-4karboxamid
Az 5. referenciapélda (h) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (h) lépésben ismertetett módon előállított 3-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-oxazolidin-5-ilj1-propanol-metánszulfonátot használva a lépés címadó vegyülete állítható elő 66%-os hozammal.
Fajlagos forgatóképesség [a]^=+35,9° (c=0,48, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,60-7,10 (8H, multiplett); 6,68 (2H, széles szingulett);
137
HU 224 225 Β1
5,40-4,90 (4H, multiplett); 3,88 (9H, szingulett);
3,87 (9H, szingulett); 4,10-1,10 (16H, multiplett). IR-spektrum vmax. cm-1 (KBr): 3440, 3353, 2940,1676,
1641,1585.
Elemzési eredmények a Ο^Η^^ΟβΟ^.Ο,δ^Ο képlet alapján:
számított: C%=61,35, H%=6,06, N%=6,31,
CI%=10,65;
talált: C%=61,81, H%=6,22, N%=6,50,
CI%=10,26.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 656 (M+H)+.
7. referenciapélda
1-(2-(2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-4karboxamid (2-1969. számú vegyület)
7(a) 3-(3,4-Diklór-fenil)-3,4-epoxi-1-butanol-tercbutil-dimetil-szilil-éter
3,0 g (9,05 mmol), az 5. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módon előállított 3-(3,4-diklór-fenil)-3butenol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 60 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,52 g (30,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és 3,88 g (15,7 mmol) 70%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoesavat. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, ezután pedig egymás után 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és dietil-éter 24:1 és 19:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2,70 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,47 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,38 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,21 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 3,57-3,72 (2H, multiplett); 3,01 (1H, dublett, J=5 Hz); 2,68 (1H, dublett, J=5 Hz); 2,27 (1H, multiplett); 2,01 (1H, multiplett); 0,84 (9H, szingulett); -0,016 (3H, szingulett); -0,024 (3H, szingulett).
7(b) 4-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklórfenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-etil)amino]-2-butanol
1,50 g (4,32 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 3-(3,4-diklór-fenil)-3,4-epoxi-1 -butanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter és 1,84 g (17,3 mmol) lítium-perklorát 30 ml acetonitrillel készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd 2,11 g (34,5 mmol) 2-amino-etanolt adunk hozzá, az így kapott reakcióelegyet pedig visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, ezután pedig telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és ezután az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 30 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz
0,89 ml (6,42 mmol) trietil-amint és 943 mg (4,32 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. így 1,94 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,30-7,75 (3H, multiplett); 5,30 és 5,57 (összesen 1H, mindegyik széles szingulett); 3,05-4,00 (9H, multiplett); 2,00-2,40 (2H, multiplett); 1,53 (9H, szingulett); 0,94 (9H, szingulett); 0,09 (3H, szingulett); 0,07 (3H, szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 3298, 2955, 2936, 2885,
2857, 1659.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 508 (M+H). 7(c) 2-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(3,4-diklór-fenil)morfolin-2-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
10,4 g (20,5 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4diklór-fenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(2-hidroxietil)-amino]-2-butanol és 8,03 g (30,6 mmol) trifenil-foszfin 180 ml vízmentes toluollal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 5,33 g (30,6 mmol) díetil-azo-dikarboxilát 20 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 23:2 és 9:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 8,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,56 (1H, széles szingulett); 7,43 (1H, dublett, J=9 Hz); 7,28 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 9 Hz); 4,20-4,55 (1H, széles szingulett); 3,00-3,80 (8H, multiplett); 1,80-2,10 (2H, multiplett); 1,35-1,60 (9H, széles szingulett); 0,85 (9H, multiplett); -0,01 (6H, szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (CHCI3): 2957, 2931, 2859, 1730, 1687.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 490 (M+H)+. 7(d) 2-(2-(3,4-Diklór-fenil)-morfolin-2-il]-etanol
7,80 g (15,9 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2-(3,4diklór-fenil)-morfolin-2-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 7,05 g (35,5 mmol) B-bróm-katechin-boránt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngázáramban szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a
138
HU 224 225 Β1 reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, majd a vizes elegyet további 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet meglúgosítjuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 19:1 és 17:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. (gy 4,40 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,51 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,48 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,24 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 3,76 (1H, triplettek dublettje, J=3 és 12 Hz); 3,66 (1H, multiplett); 3,58 (2H, triplett, J=6 Hz); 3,36 (1H, dublett, J=13 Hz); 3,11 (1H, dublett, J=13 Hz); 2,97 (1H, multiplett); 2,79 (1H, triplettek dublettje, J=3 és 13 Hz); 2,14 (1H, triplettek dublettje, J=6 és 15 Hz); 1,79 (1H, triplettek dublettje, J=6 és 15 Hz).
7(e) 2-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etanol
1,28 g (4,63 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2-(3,4-diklór-fenil)-morfolin-2-iljetanol 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,66 g (26,3 mmol) trietil-amint, 1,28 g (5,55 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot és 5 mg 4-(dimetil-amino)-piridint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Ezután metilén-kloriddal extrahálást végzünk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és aceton 4:1 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,72 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,80-7,80 (3H, multiplett); 6,47 (2H, szingulett); 3,40-4,80 (8H, multiplett); 3,84 és 3,86 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 1,75-2,25 (2H, multiplett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr); 3429, 2940, 2838,1630,
1585.
Tömegspektrometriás analízis (El) 469 (M+).
7(f) 2-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etanol-metánszulfonát
388 mg (0,83 mmol), a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etanol 5 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 126 mg (1,25 mmol) trietil-amint és 0,078 ml (1,01 mmol) metánszulfonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd metilén-kloriddal hígítjuk, ezután pedig egymás után 1 N vizes sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves extraktumot ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:4 és 0:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 424 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,90-7,80 (3H, multiplett); 6,52 (2H, szingulett); 3,40-4,35 (8H, multiplett); 3,86 és 3,87 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 2,93 (3H, szingulett); 2,10-2,55 (2H, multiplett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2999, 2966, 2939, 2875,
1634, 1585.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 548 (M+H)+. 7(g) 2-{2-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-4-karboxamid
200 mg (0,36 mmol), a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított 2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etanol-metánszulfonát, 105 mg (0,44 mmol) 4-fenil-piperidin-4-karboxamidhidroklorid, 100 mg (1,19 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 100 mg (0,60 mmol) kálium-jodid 2 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 6 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot vékonyréteg-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, futtatószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül hexánból végzett kristályosítás után 205 mg (86%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,80-7,75 (8H, multiplett); 6,48 (2H, szingulett); 5,18 (2H, szingulett); 1,80-4,70 (18H, multiplett); 3,83 és 3,85 (összesen 9H, mindegyik szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 3440, 3356, 2937, 2831,
1679, 1631, 1584.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 656 (M+H). Elemzési eredmények a C34H39N3O6CI2.1/10H2O képlet alapján:
számított: C%=62,02, H%=6,00, N%=6,38, CI%=10,76;
talált: C%=61,54, H%=6,07, N%=6,25,
Cl%=11,35.
8. referenciapélda
1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-4karboxamid
8(a) 1-(Klór-acetil-amino)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-butanol
3,60 g (9,88 mmol), az 5. referenciapélda (e) lépésében ismertetett módon előállított 1-amino-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-butanol, 1,64 ml (11,8 mmol) trietil-amin és 121 mg (0,99 mmol)
139
HU 224 225 Β1
4-(dimetil-amino)-piridin 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,94 ml (11,8 mmol) klór-acetil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 100 ml metilén-kloridot adunk, majd az így kapott hígítást egymás után jéggel hűtött 10 vegyes%-os vizes sósavoldattal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve etil-acetát és hexán 1:5 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 3,32 g (76%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,64 (1H, dublett, J=2,1 Hz); 7,47 (1H, dublett, J=8,4 Hz);
7,28 (1H, dublettek dublettje, J=8,4 és 2,1 Hz); 7,03 (1H, széles triplett), 5,27 (1H, szingulett); 4,04 (2H, AB-kvartett, J=15,1 Hz, Δδ=0,08 ppm); 3,81 (1H, triplettek dublettje, J=10,5 és 3,7 Hz); 3,72 (1H, dublettek dublettje, J=13,5 és 6,2 Hz); 3,53 (1H, dublettek dublettje, J=10,9 és 2,3 Hz); 3,45 (1H, dublettek dublettje, J=13,5 és 5,4 Hz); 2,24 (1H, dublettek kettőzött dublettje, J=14,8, 10,9 és 4,1 Hz); 1,93 (1H, triplettek dublettje, J=14,8 és 2,8 Hz); 0,92 (9H, szingulett); 0,06 (3H, szingulett); 0,00 (3H, szingulett).
8(b) 2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-5-oxo-morfolin-2-il]etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
219 mg (5,48 mmol) nátrium-hidrid (60 vegyes%-os ásványolajos szuszpenzió formájában) 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben cseppenként 30 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,61 g (3,65 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 1-(klór-acetil-amino)-4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-butanol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd jéggel hűtött 10 vegyes%-os vizes sósavoldatba öntjük. Az így kapott vizes elegyet 100-100 ml etil-acetáttal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon flash-kromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve etil-acetát és hexán 1:4 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 700 mg (47%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]ff=+67,65° (c=0,81, metanol).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,532 (1H, dublett, J=2,2 Hz); 7,526 (1H, dublett, J=8,1 Hz); 7,27 (1H, dublettek dublettje, J=8,1 és 2,2 Hz); 6,76 (1H, széles szingulett); 4,17 (2H, AB-kvartett, J=17,3 Hz, Δδ=0,24 ppm); 3,98 (1H, dublettek dublettje, J=13,0 és 3,9 Hz); 3,76 (1H, dublettek dublettje, J=13,0 és 2,0 Hz); 3,63 (1H, multiplett); 3,29 (1H, multiplett); 2,12 (2H, multiplett); 0,91 (9H, szingulett); 0,04 (3H, szingulett); 0,03 (3H, szingulett).
8(c) 2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-morfolin-2-il]-etanol
580 mg (1,43 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-5-oxomorfolin-2-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 6 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd cseppenként hozzáadunk 0,60 ml (6,0 mmol) 10 M borán-dimetil-szulfid komplexet. Az így kapott reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz 5 ml 1 N vizes sósavoldatot adunk, majd az így kapott keveréket 100 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet levegőn lehűtjük, 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján meglúgosítjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és végül etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 9:1 és 17:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 360 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]^=+16,22° (c=0,45, metanol).
A vegyület NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektrometriás analízise azonos az 51. példa (d) lépésében ismertetett módon előállított racemát megfelelő értékeivel.
8(d) 2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trímetilbenzoil)-morfolin-2-il]-etanol
A 7. referenciapélda (e) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-morfolin-2-il]-etanolt használva a lépés címadó vegyületét kapjuk 92%-os hozammal.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+30,65° (c=0,56, metanol).
A vegyület NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektrometriás analízise azonos az 51. példa (d) lépésében ismertetett módon előállított racemát megfelelő értékeivel.
8(e) 2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetilbenzoil)-morfolin-2-il]-etanol-metánszulfonát
30,0 g (63,8 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5trimetil-benzoil)-morfolin-2-il]-etanol 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 11,5 ml (83,0 mmol) trietil-amint és 5,93 ml (76,6 mmol) metánszulfonil-kloridot ebben a sorrendben jeges hűtés közben, majd ezt követően az így kapott keveréket nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután metilén-kloriddal hígítjuk, majd először 1 N sósavoldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nát140
HU 224 225 Β1 rium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:4 és 1:9 közötti térfogatarányú elegyeivel. 5 így 34,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+26,36° (c=0,66, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,90-7,80 10 (3H, multiplett); 6,52 (2H, szingulett); 3,40-4,35 (8H, multiplett); 3,86 és 3,87 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 2,93 (3H, szingulett); 2,10-2,55 (2H, multiplett).
IR-spektrum vmax, cm-1 (KBr): 2999, 2966, 2939, 15
2875, 1634, 1585.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 548 (M+H)+.
8(f) 1 -{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trímetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-4-fenil-piperidin-4-karboxamid 20
A 7. referenciapélda (g) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetil-benzoil)-morfolin-2-il]-etanol-metánszulfonátot használva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 79%-os hozammal.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+7,53° (c=0,50, metanol).
Elemzési eredmények a C34H39N3O6CI2.I/5H2O képlet alapján:
számított: C%=61,85, H%=6,01, N%=6,36,
CI%=10,74;
talált: C%=61,51, H%=6,18, N%=6,13,
CI%=10,72.
A vegyület NMR-spektruma, IR-spektruma és tömegspektrometriás analízise azonos a 7. referenciapélda (g) lépésében ismertetett módon előállított racemát megfelelő értékeivel.
1-10. példák
Az (A-1) és (A—2) általános képletekkel jellemezhető vegyületek ugyancsak a fentiekben ismertetett módon állíthatók elő. E vegyületek különböző szubsztituenseit a megfelelő A-1. és A-2. táblázatokban adjuk meg, célszerűségi okokból az 5. referenciapélda szerinti vegyületekre is utalva ezekben a táblázatokban.
A-1. táblázat
A példa száma o. [a]$ (metanol) FAB-tömegspektrometria [M+H]+
5. referenciapélda Ph H2NOC^^^ +25,2 (c=0,48) 642
1. H /° SCk Ph +17,0 (c=0,50) 669
2. o ő / +19,9 (c=0,43) 670
3. Vv. Ph^Nx/O +27,4 (c=1,02) 684
141
HU 224 225 Β1
A-1. táblázat (folytatás)
A példa száma a [a]$ (metanol) FAB-tömegspektrometria [M+H]+
4. +10,8 (c=1,04) 704
5. +26,5 (c=0,60) 626
6. +19,8(c=0,55) 643
7. 4: H +24,0 (c=1,07) 654
A-2. táblázat
A példa száma / o [aJ^j (metanol) FAB-tömegspektrometria [M+H]*
8- Η 0 'n—f Mn +18,6 (c=0,51) 715
9. o V-o +28,8 (c=0,48) 716
10. V +23,8 (c=0,73) 730
142
HU 224 225 Β1
11. és 12. példák elő. A különböző szubsztituensek jelentéseit az A-3.
Az (A-3) általános képlettel jellemezhető vegyületek táblázatban adjuk meg, amelybe célszerűség kedvéért a 6. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók a 6. referenciapélda szerinti terméket is felvettük.
A-3. táblázat
A példa száma Ck [a]$ (metanol) FAB-tömegspektrometria [M+H]*
6. referenciapélda Ph HzNOC-^^ +35,9 (c=0,48) 656
11. v° +37,9 (c=0,46) 683
12. v° +41,3 (c=0,44) 684
A 13-17. példák szerinti vegyületek a 7. referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő.
13. példa
1-{2-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[izobenzofurán1 (3H),4’-piperidin] (2-2006. számú vegyület)
Hozam: 63%.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 641(M+H)+. Elemzési eredmények a C^H^I^OgCI^I/IO^O képlet alapján:
számított: C%=63,47, H%=5,98, N%=4,35,
Cl%=11,02;
talált: C%=63,04, H%=6,10, N%=4,24,
CI%=11,10.
14. példa
-{2-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-1 -(metánszulfonil)-spiro(indolin-3,4’-piperidin) (2-2014. számú vegyület) Hozam: 85%.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 718 (M+H)+. Elemzési eredmények a C35H41N3O7SCI2 képlet alapján:
számított: C%=58,49, H%=5,75, N%=5,85, Cl%=9,87, S%=4,46;
talált: C%=58,26, H%=5,80, N%=5,74,
CI%=10,02, S%=4,33.
15. példa
1-{2-[2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi40 benzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4'-piperidin] (2-2008. számú vegyület)
Hozam: 78%.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 657 (M+H)+. Elemzési eredmények a C34H38N2O5SCI2.H2O képlet alapján:
számított: C%=60,44, H%=5,97, N%=4,15, CI%=10,49, S%=4,74;
talált: C%=60,68, H%=5,95, N%=3,92,
CI%=10,60, S%=4,85.
16. példa
-(2-(2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H),4’-piperídin]-2-oxid (2-2010. számú vegyület)
Hozam: 60%.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 673 (M+H)+. Elemzési eredmények a C^H^I^OgSC^ képlet alapján:
számított: C%=60,62, H%=5,69, N%=4,16,
CI%=10,53, S%=4,76;
143
HU 224 225 Β1 talált: C%=60,50, H%=5,94, N%=4,09,
CI%=10,35, S%=4,71.
17. példa
1-(2-(2-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[izokinolin-1 (2H), 4 'piperidin]-3(4H)-on (2-2015. számú vegyület)
Hozam: 80%.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z; 668 (M+H)+. Elemzési eredmények a C35H39N3O6CI2 képlet alapján:
számított: C%=62,87, H%=5,88, N%=6,29,
CI%=10,61;
talált: C%=62,95, H%=5,98, N%=6,07,
CI%=10,77.
A 18. és 19. példák szerinti vegyületeket a 8. referenciapéldában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő.
18. példa
1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4’-piperidin]-2-oxid (2-2010. számú vegyület) Hozam: 66%.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=-2,50° (c=0,50, metanol).
Elemzési eredmények a C34H38N2O6SCI2 képlet alapján:
számított: C%=60,62, H%=5,69, N%=4,16,
CI%=10,53, S%=4,76;
talált: C%=60,17, H%=5,68, N%=4,00,
CI%=10,47, S%=4,55.
19. példa
1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[izokinolin-1(2H),4’piperidin]-3(4H)-on (2-2015. számú vegyület)
Hozam: 75%.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+2,58o (c=0,40, metanol).
Elemzési eredmények a C35H39N3O6Cl2 képlet alapján:
számított: C%=62,87, H%=5,88, N%=6,29,
CI%=10,61;
talált: C%=62,46, H%=6,01, N%=6,08,
Cl%=9,63.
20. példa
1-{2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid (3-10. számú vegyület)
600 mg (1,12 mmol), az 5. referenciapélda (g) lépésében ismertetett módon előállított 2-[(5R)-(3,4-diklórfenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-oxazolidin-5-il]-etanol-metánszulfonát, 318 mg (1,23 mmol), a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított spirojbenzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid-hidroklorid, 283 mg (3,37 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 280 mg (1,69 mmol) nátrium-jodid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 8 órán át melegítjük, majd 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, és az így kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 40:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Végül diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 496 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+41,0° (c=1, metanol). HPLC-analízis:
oszlop: YMC-Pack ODS-A (250><4,6 mm<t>) eluens: CH3CN és H2O 40:60 térfogatarányú elegye,
0,1% ACONH4 átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc retenciós idő: 28,6 perc.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,1-7,6 (7H, multiplett); 6,70 (2H, szingulett); 4,9-5,3 (összesen 2H, széles szingulett); 4,32 (1H, dublett, J=16,7 Hz); 4,00 (1H, dublett, J=16,7 Hz); 3,7^4,2 (2H, multiplett); 3,87 és 3,89 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 1,5-3,1 (12H, multiplett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2940, 1642, 1584, 1416, 1237, 1128.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 659 (M+H)+. Elemzési eredmények a C33H36N2O6SCI2.1/2H2O képlet alapján:
számított: C%=59,28, H%=5,58, N%=4,19,
S%=4,79, CI%=10,60;
talált: C%=59,36, H%=5,58, N%=4,12,
S%=4,73, CI%=10,60.
21. példa
1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid (3-42. számú vegyület) (a) 4-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklórfenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-etil)amino]-2-butanol
39,9 g (109 mmol), az 5. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módon előállított 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)-bután-1,2-diol 80 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 31,3 g (164 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten napon át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 600 ml acetonitrilben, majd az így kapott oldathoz 35,0 g (329 mmol) lítium-perklorátot és 33,4 g (547 mmol) 2-amino-etanolt adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ez144
HU 224 225 Β1 után elválasztjuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 700 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz 22,8 ml (164 mmol) trietil-amint és 26,3 g (120 mmol) di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 4:1 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 49,9 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+3,92° (c=0,72, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,30-7,75 (3H, multiplett); 5,30 és 5,57 (összesen 1H, mindegyik széles szingulett); 3,05-4,00 (9H, multiplett); 2,00-2,40 (2H, multiplett); 1,53 (9H, szingulett); 0,94 (9H, szingulett); 0,09 (3H, szingulett); 0,07 (3H, szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 3420, 2957, 2933, 2885,
2861,1687.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 508 (M+H)+. 21 (b) 2-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-(2R)-(3,4-diklórfenil)-morfolin-2-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
49,9 g (98,1 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)(3,4-diklór-fenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(2-hidroxietil)-amino]-2-butanol és 30,9 g (118 mmol) trifenil-foszfin 600 ml vízmentes toluollal készült oldatához nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 51,3 g olyan 40 vegyes%-os toluolos oldatot, amely 118 mmol dietil-azo-dikarboxilátot tartalmaz. Az így kapott reakcióelegyet ezután 2 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 47:3 és 23:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 43,2 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]$=+32,67° (c=0,60, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,56 (1H, széles szingulett); 7,43 (1H, dublett, J=9 Hz); 7,28 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 9 Hz); 3,00^,55 (8H, multiplett); 1,80-2,10 (2H, multiplett); 1,35-1,60 (9H, széles szingulett); 0,85 (9H, szingulett); -0,01 (6H, szingulett).
IR-spektrum vmax. cm-1 (CHCI3): 2957, 2931, 2859, 1687.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 490 (M+H)+. 21 (c) (2R)-(3,4-Diklór-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-morfolinhidroklorid
43,1 g (87,9 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-[4-(terc-butoxi-karbonil)-(2R)-(3,4diklór-fenil)-morfolin-2-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 600 ml 4 N, dioxánnal készült sósavoldattal készült oldatát 60 °C-on 4 órán át keverjük, majd ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékhoz dietil-étert adunk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot átkristályosítjuk etanol és etil-acetát elegyéből, amikor 24,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+48,07° (c=0,57, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, hexadeuterált dimetil-szulfoxid) δ ppm: 8,60-9,80 (2H, széles szingulett); 7,72 (1H, szingulett); 7,70 (1H, dublett, J=9 Hz); 7,44 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 9 Hz); 4,53 (1H, széles szingulett); 3,89 (1H, triplettek dublettje, J=4 és 13 Hz); 3,75 (1H, dublett, J=14 Hz); 3,68 (1H, multiplett); 3,30-3,45 (2H, multiplett); 2,93-3,13 (3H, multiplett); 2,09 (1H, multiplett); 1,90 (1H, multiplett).
IR-spektrum vmax. crrr1 (KBr): 3378, 2966, 2893, 2812, 2783, 2724, 2656, 2530, 1598.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 276 (M+H)+ (szabad forma).
(d) 2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etanol
22,9 g (82,9 mmol), a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított (2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-morfolin-hidroklorid 500 ml metilén-kloriddai készült szuszpenziójához hozzáadunk 27,6 ml (199 mmol) trietil-amint, 21,0 g (91,0 mmol) 3,4,5-trimetoxibenzoil-kloridot és 100 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddai extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és aceton 4:1 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 30,0 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+30,65° (c=0,56, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,80-7,80 (3H, multiplett); 6,47 (2H, szingulett); 3,40-4,80 (8H, multiplett); 3,84 és 3,86 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 1,75-2,25 (2H, multiplett).
IR-spektrum vmax. cm-1 (KBr): 3429, 2940, 2838,1630,
1585.
Tömegspektrometriás analízis (El) 469 (M+).
(e) [(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etanál
-78 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 0,88 ml (10,1 mmol) oxalil-klorid 10 ml metilén-kloriddai készült oldatához cseppenként hozzáadunk 5 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 0,79 ml (11,1 mmol) dimetil-szulfoxidot tartalmaz. Az így kapott keveréket 30 percen át keverjük, majd cseppenként beadagolunk
145
HU 224 225 Β1 ml olyan metilén-kloridos oldatot, amely 950 mg (2,02 mmol), a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etanolt tartalmaz. Az ekkor kapott reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd hozzáadunk 2,24 ml (16,2 mmol) trietil-amint. Az így kapott reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes hígítást metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és aceton 23:2 és 21:4 térfogatarányú elegyeivel. így 787 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+36,15° (c=0,65, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 9,56 (1H, szingulett); 6,90-7,80 (3H, multiplett); 6,50 (2H, szingulett); 3,40-4,60 (6H, multiplett); 3,85-3,87 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 2,70-3,05 (2H, multiplett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2962, 2930, 2838, 1723, 1636, 1585.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 468 (M+H)+. 21 (f) 1 -{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H), 4 ’-piperidin]-(2S)-oxid
15,00 g (27,4 mmol), a 8. referenciapélda (e) lépésében ismertetett módon előállított 2-[(2R)-(3,4-diklórfenil)-4-(3,4,5-trimetil-benzoil)-morfolin-2-il]-etanol-metánszulfonát, 7,76 g (30,1 mmol), a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid-hidroklorid, 6,89 g (82,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 6,81 g (41,0 mmol) kálium-jodid 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 8 órán át melegítjük, majd 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük, és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 40:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Végül hexánból végzett kristályosítás után 15,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+14,0° (c=1, metanol). HPLC-analízis:
oszlop: YMC-Pack ODS-A (250*4,6 mm<|>) eluens: CH3CN és H2O 40:60 térfogatarányú elegye,
0,1%ACONH4 átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc retenciós idő: 23,7 perc.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,1-7,8 (7H, multiplett); 6,49 (2H, széles szingulett); 4,31 (1H, dublett, J=16,8 Hz); 3,99 (1H, dublett, J=16,8 Hz);
3,86 és 3,84 (összesen 9H, mindegyik szingulett);
3,3-4,0 (6H, multiplett); 1,5-3,1 (12H, multiplett). IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2939, 1636,1584,1464,
1426, 1329,1237, 1128.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 673 (M+H)+. Elemzési eredmények a C34H38N2O6SCI2.1/2H2O képlet alapján:
számított: C%=59,82, H%=5,76, N%=4,10,
S%=4,70, CI%=10,39;
talált: C%=60,20, H%=6,14, N%=4,04,
S%=4,54, CI%=10,38.
(g) 1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid
150 mg (0,32 mmol), a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított [(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etanál és 99 mg (0,38 mmol), a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid-hidroklorid 1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 100 mg por alakú 3 A molekulaszitát és 209 mg (3,33 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet Celite márkanevű szűrési segédanyag alkalmazásával szűrjük, majd a szűrletet vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 97:3 és 19:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 184 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk, amelynek különböző fizikokémiai jellemzői azonosak a 21. példa (f) lépésében előállított termék megfelelő jellemzőivel.
22. példa
1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-[(3-izopropoxi-fenil)acetil]-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4'-piperídin]-(2S)-oxid (3-811. számú vegyület) 22(a) 2-{(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-[(3-izopropoxifenil)-acetil]-morfolin-2-il)-etanol
1,03 g (5,28 mmol) 3-izopropoxi-fenil-ecetsav 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 1,10 g (5,76 mmol) WSC.HCI-ot (vízoldható karbodiimid-hidrokloridsó), 780 mg (5,76 mmol) 1-hidroxi-benztriazolmonohidrátot, 1,61 ml (11,5 mmol) trietil-amint és végül 1,50 g (4,80 mmol), a 21. példa (c) lépésében ismertetett módon előállított (2R)-(3,4-diklór-fenil)-2-(2-hidroxi-etil)-morfolin-hidrokloridot. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott hígítást etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot először telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos146
HU 224 225 Β1 suk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 3:1 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,81 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=-8,2° (c=0,60, metanol).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,45-7,57 (7H, multiplett); 4,74 (1H, dublett, J=13,9 Hz);
4,37-4,52 (1H, multiplett); 3,22-3,90 (9H, multiplett); 2,10-2,21 (1H, széles szingulett); 1,87-2,09 (2H, multiplett); 1,30 (3H, szingulett); 1,28 (3H, szingulett).
IR-spektrum vmax crrr1 (KBr): 3693, 3622, 3589, 2981,
2934, 1645, 1608, 1583.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 452 (M+H)+. 22(b) 2-{(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-[(3-izopropoxi-fenil)acetil]-morfolin-2-il}-etanol-metánszulfonát
1,81 g (4,00 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-{(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-[(3izopropoxi-fenil)-acetil]-morfolin-2-il)-etanol 5 ml piridinnel készült oldatához jeges hűtés közben 45 mg (0,40 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,46 ml (6,00 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 0 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel hűtött 10 vegyes%-os vizes sósavoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. Az ekkor kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 1:1 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 2,00 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=-6,3° (c=0,70, metanol).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,51-7,59 (7H, multiplett); 4,40-4,63 (2H, multiplett);
3,17-4,26 (9H, multiplett); 2,93 (3H, szingulett);
2,08-2,32 (2H, multiplett); 1,31 (3H, szingulett);
1,29 (3H, szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2981,2934,1645,1608,
1583.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 530 (M+H)+. 22(c) 1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-[(3-izopropoxifenil)-acetil]-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H), 4 ’-piperidin]-(2S)-oxid
630 mg (1,19 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-{(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4[(3-izopropoxi-fenil)-acetil]-morfolin-2-il}-etanol-metánszulfonát, 367 mg (1,43 mmol), a 6. referenciapéldában ismertetett módon előállított spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid-hidroklorid, 299 mg (3,56 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 296 mg (1,78 mmol) kálium-jodid 6 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 6 órán át melegítjük, majd telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és metanol 25:1 térfogatarányú elegyét használva. Végül hexánból végzett kristályosítás után 400 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 85-88 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+2,5° (c=0,51, metanol).
HPLC-analízis:
oszlop: YMC-Pack ODS-A (250x4,6 mm<t>) eluens: CH3CN és H2O 60:40 térfogatarányú elegye,
1% ACONH4 átfolyási sebesség: 0,1 ml/perc retenciós idő: 23,7 perc.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,55-7,61 (11H, multiplett); 4,71 (1H, dublett, J=13,8 Hz);
4,40-4,51 (1H, multiplett); 4,31 (1H, dublett,
J=16,8 Hz); 3,99 (1H, dublett, J=16,8 Hz);
3,25-3,85 (8H, multiplett); 2,56-2,97 (2H, multiplett); 2,01-2,45 (6H, multiplett); 1,88-2,45 (2H, multiplett); 1,48-1,59 (1H, multiplett); 1,30 (3H, szingulett); 1,29 (3H, szingulett).
IR-spektrum vmax. cm-1 (KBr): 2975, 2923,1645,1607,
1582, 1047.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 655 (M+H)+. Elemzési eredmények a C35H40N2O4SCI2.1/2H2O képlet alapján:
számított: C%=63,25, H%=6,22, N%=4,21,
S%=4,82, CI%=10,67;
talált: C%=62,96, H%=6,38, N%=4,08,
S%=4,71, CI%=10,67.
23. példa
1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid (3-74. számú vegyület)
23(a) 4-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklórfenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(3-hidroxi-propil)amino]-2-butanol
A 21. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de 5,00 g (13,7 mmol), az 5. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módon előállított 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)-bután-1,2-diolt és 5,15 g (68,6 mmol) 3-amino-1-propanolt használva kiindulási anyagokként 6,00 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség 1,31° (c=1,22, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,20-7,70 (3H, multiplett); 5,04 és 5,32 (összesen 1H, mindegyik szingulett); 3,15-3,85 (9H, multiplett); 1,95-2,30 (2H, multiplett); 1,65-1,85 (2H, multip147
HU 224 225 Β1 lett); 1,45 (9H, szingulett); 0,86 (9H, szingulett);
-0,08 és -0,01 (összesen 6H, mindegyik szingulett).
IR-spektrum (CHCI3): umax cm-1: 3432, 2957, 2885,
2861,1675.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) 522 (M+).
23(b) 2-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-(2R)-(3,4-diklór-fenil)hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etanol-terc-butil-dimetilszilil-éter
300 mg (0,57 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 4-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)(2R)-(3,4-diklór-fenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N(3-hidroxi-propil)-amino]-2-butanol 2 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 196 mg (1,03 mmol) p-toluolszulfonil-kloridot, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogéngáz-atmoszférában 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 3 ml 2-metil-2-propanolban, majd az így kapott oldathoz 67 mg (0,58 mmol) kálium-terc-butilátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 8 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 47:3 és 23:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 56 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+14,19° (c=0,74, metanol).
NMR-spektrum (270 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,17-7,65 (3H, multiplett); 3,10-4,10 (8H, multiplett); 1,75-2,30 (4H, multiplett); 1,37 és 1,44 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 0,82 (9H, szingulett); -0,07 és -0,05 (összesen 6H, mindegyik szingulett).
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 504 (M+H)+. 23(c) 2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etanol-metánszulfonát
A 21. példa (c) és (d), illetve a 8. referenciapélda (e) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-[4-(terc-butoxi-karbonil)(2R)-(3,4-diklór-fenil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-étert használva 65%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+19,41° (c=0,45, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,20-7,65 (3H, multiplett); 6,62 (2H, szingulett); 0,75-4,90 (12H, multiplett); 3,87 és 3,89 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 2,86 (3H, szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2935, 1637, 1585. Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 562 (M+H)+. 23(d) 1-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid
A 21. példa (f) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2il]-etanol-metánszulfonátot használva a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 59%-os hozammal.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+19,33° (c=0,1, metanol).
HPLC-analízis:
oszlop: YMC-Pack ODS-A (250*4,6 mm<j>) eluens: CH3CN és H2O 40:60 térfogatarányú elegye,
1% ACONH4 átfolyási sebesség: 0,1 ml/perc retenciós idő: 17,7 perc.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,15-7,75 (7H, multiplett); 6,62 (2H, széles szingulett);
0,75-4,80 (29H, multiplett); 4,29 (1H, dublett,
J=17 Hz); 3,97 (1H, dublett, J=17 Hz).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2928, 2855, 2836,1637,
1584.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 687 (M+H)+.
24. példa
1-{3-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-propil}-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid (3-42. számú vegyület) 24(a) Metil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butanoát
150 ml 1,2-diklór-benzolhoz 8,50 g (84,9 mmol) borostyánkősavanhidridet, majd 24,8 g (93,0 mmol) alumínium-bromidot adunk, ezt követően pedig az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 100 ml metanolban, majd az így kapott oldathoz 1,0 ml kénsavat adunk. Ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forralást végzünk, majd ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vízbe öntjük, és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és dietil-éter 17:3 és 7:3 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 9,10 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány narancsszínű kristályok alakjában.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 8,07 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,81 (1H, dublettek dublettje,
148
HU 224 225 Β1
J=2 és 8 Hz); 7,56 (1H, dublett, J=8 Hz); 3,71 (3H, szingulett); 3,27 (2H, triplett, J=7 Hz); 2,78 (2H, triplett, J=7 Hz).
IR-spektrum vmax cm1 (KBr): 3093, 3061,2954, 1746,
1678, 1583.
Tömegspektrometriás analízis (El) 260 (M+).
24(b) Metil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-pentenoát
1,75 g (49,0 mmol) metil-trifenil-foszfónium-bromid és 5,50 g (49,0 mmol) kálium-terc-butilát 200 ml vízmentes benzollal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd ezt követően hozzáadjuk 8,50 g, a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított metil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-butanoát 40 ml benzollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és dietil-éter 19:1 és 23:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 4,20 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halvány narancsszínű olajként.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,48 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,40 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,23 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 5,32 (1H, szingulett); 5,14 (1H, szingulett); 3,67 (3H, szingulett); 2,79 (2H, triplett, J=8 Hz); 2,48 (2H, triplett, J=8 Hz).
IR-spektrum vmax. cm1 (film): 2952, 1740, 1630, 1550. Tömegspektrometriás analízis (El) 258 (M+).
24(c) 4-(3,4-Diklór-fenil)-4pentén-1-ol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
Az 5. referenciapélda (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított metil 4-(3,4-diklór-fenil)-4-oxo-pentenoátot használva 93%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,49 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,38 (1H, dublett, J=9 Hz); 7,24 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 9 Hz); 5,30 (1H, szingulett); 5,13 (1H, dublett, J=1 Hz); 3,62 (2H, triplett, J=6 Hz); 2,52 (2H, triplett, J=8 Hz); 1,60-1,68 (2H, multiplett); 0,90 (9H, szingulett); 0,04 (6H, szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (film): 2954, 2929, 2887, 2858, 1627, 1550.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 345 (M+H)+. 24(d) (2R)-5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklórfenil)-pentán-1,2-diol
Az 5. referenciapélda (c) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (c) lépésben ismertetett módon előállított 4-(3,4-diklór-fenil)-4-pentén-1 -ol-terc-butil-dimetil-szilil-étert használva 94%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. Optikai tisztaság: 98%.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=-2,08° (c=0,48, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,56 (1H, dublett, J=2 Hz); 7,41 (1H, dublett, J=8 Hz); 7,23 (1H, dublettek dublettje, J=2 és 8 Hz); 4,96 (1H, szingulett); 3,53-3,70 (4H, multiplett); 1,98-2,14 (3H, multiplett); 1,35-1,57 (2H, multiplett); 0,91 (9H, szingulett); 0,082 (3H, szingulett); 0,078 (3H, szingulett).
IR-spektrum (CHCI3): vmax cm-1: 3584, 3311, 2956, 2932,2861.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) 379 (M+).
24(e) (2R)-5-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklórfenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-etil)aminoJ-2-pentanol
A 21. példa (a) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (d) lépésben ismertetett módon előállított (2R)-5-(terc-butil-dimetil-szililoxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-pentán-1,2-diolt használva 95%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]ft=-14,75° (c=0,61, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,15-7,65 (3H, multiplett); 5,30 és 5,79 (összesen 1H, mindegyik szingulett); 2,50-3,95 (9H, multiplett); 1,85-2,25 (2H, multiplett); 1,30-1,60 (2H, multiplett); 1,43 (9H, szingulett); 0,89 (9H, szingulett); 0,04 és 0,05 (összesen 6H, mindegyik szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 3355, 2955, 2931,2894,
2858, 1668.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 522 (M+H)+. 24(f) (2R)-3-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-2-(3,4-diklórfenil)-morfolin-2-il]-propanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter
A 21. példa (b) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (e) lépésben ismertetett módon előállított (2R)-5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)-2-(3,4-diklór-fenil)-1-[N-(terc-butoxi-karbonil)-N-(2-hidroxi-etil)-amino]-2-pentanolt használva 92%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]$=+58,15° (c=0,54, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,40-7,65 (3H, multiplett); 4,14 (1H, dublett, J=14 Hz);
3,42-3,75 (5H, multiplett); 3,23 (2H, dublett,
J=14 Hz); 1,15-2,00 (4H, multiplett); 1,44 és 1,52 (összesen 9H, mindegyik széles szingulett); 0,85 (9H, szingulett); 0,00 és 0,01 (összesen 6H, mindegyik szingulett).
IR-spektrum (CHCI3): vmax. cm-1: 2957, 2931, 2860,
1668.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 504 (M+H)+. 24(g) 3-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxíbenzoil)-morfolin-2-il]-1-propanol
3,43 g (6,80 mmol), a fenti (f) lépésben ismertetett módon előállított (2R)-3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-2(3,4-diklór-fenil)-morfolin-2-il]-propanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 60 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 2,98 g (15,0 mmol) B-bróm-katechin-boránt, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 60 ml vizet öntünk, majd a vizes elegyet további 2 órán át keverjük. Ezután
149
HU 224 225 Β1 a reakcióelegyet meglúgosítjuk 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján, majd metilén-kloriddal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot feloldjuk 40 ml metilén-kloridban, majd az így kapott oldathoz 1,23 ml (8,87 mmol) trietil-amint, 1,65 g (7,15 mmol) 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloridot és 10 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként metilén-klorid és aceton 7:3 térfogatarányú elegyét használva. így 2,13 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+30,78° (c=0,51, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,80-7,80 (3H, multiplett); 6,48 (2H, széles szingulett);
3,30—4,80 (8H, multiplett); 3,84 és 3,86 (összesen
9H, mindegyik szingulett); 1,10-2,35 (4H, multiplett). IR-spektrum vmax. cm-1 (KBr): 3426, 2942, 2872, 1632,
1584.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 484 (M+H)+. 24(h) 3-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-1-propanol-metánszulfonát
A 8. referenciapélda (e) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (g) lépésben ismertetett módon előállított 3-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-1-propanolt használva 84%-os hozammal a lépés címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+27,87° (c=0,54, metanol).
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,80-7,80 (3H, multiplett); 6,50 (2H, szingulett); 3,20-4,50 (8H, multiplett); 3,85 és 3,86 (összesen 9H, mindegyik szingulett); 2,97 (3H, szingulett); 1,35-2,35 (4H, multiplett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 3001, 2939, 2875, 2839,
1634, 1585.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 562 (M+H)+. 24(i) 1-{3-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-propil)-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4 ’-piperidin]-(2S)-oxid
A 21. példa (g) lépésében ismertetett módszerhez hasonló módon eljárva, de a fenti (h) lépésben ismertetett módon előállított 3-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-1-propanol-metánszulfonátot használva 68%-os hozammal a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+26,97° (c=0,55, metanol).
HPLC-analízis:
oszlop: YMC-Pack ODS-A (250*4,6 mm<t>) eluens: CH3CN és H2O 40:60 térfogatarányú elegye,
1% ACONH4 átfolyási sebesség: 0,1 ml/perc retenciós idő: 23,4 perc.
NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 6,80-7,80 (7H, multiplett); 6,48 (2H, széles szingulett);
0,80-4,70 (20H, multiplett); 4,32 (1H, dublett,
J=17 Hz); 4,00 (1H, dublett, J=17 Hz); 3,84 és 3,86 (összesen 9H, mindegyik szingulett).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 2940, 2872, 2834, 2771,
1636, 1584.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 687 (M+H)+.
25. példa
1- {2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4-dimetoxibenzol-szulfonil)-oxazolidin-5-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid (3-2033. számú vegyület)
25(a) 2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4-dimetoxi-benzolszulfonil)-oxazolidin-5-il]-etanol-terc-butil-dimetilszilil-éter
1,00 g (2,72 mmol), az 5. referenciapélda (f) lépésének első részében ismertetett módon előállított
2- [(5R)-(3,4-diklór-fenil)-oxazolidin-5-il]-etanol-terc-butil-dimetil-szilil-éter 10 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 773 mg (3,27 mmol) 3,4-dimetoxibenzol-szulfonil-kloridot jeges hűtés közben, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml jéghideg 10 vegyes%-os vizes sósavoldatba öntjük, majd etil-acetáttal extrahálást végzünk. A szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 10:1 és 2:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 1,27 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=-5,74° (c=1,29, metanol).
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 1588, 1510, 1468,1264,
1155,1140.
25(b) 2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4-dimetoxibenzol-szulfonil)-oxazolidin-5-il]-etanol-metánszulfonát
1,19 g (2,06 mmol), a fenti (a) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4dimetoxi-benzol-szulfonil)-oxazolidin-5-il]-etanolterc-butil-dimetil-szilil-éter ecetsav, tetrahidrofurán és víz 3:3:1 térfogatarányú elegyéből 20 ml-rel készült oldatát nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 2 órán át melegítjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot 10 ml piridinben feloldjuk, majd az oldathoz jeges hűtés közben 23 mg (0,19 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint és 0,22 ml (2,84 mmol) metánszulfonil-kloridot
150
HU 224 225 Β1 adunk. A kapott reakcióelegyet ezután 0 °C-on nitrogéngáz-atmoszférában 2 órán át keverjük, majd 200 ml jéggel hűtött 10 vegyes%-os vizes sósavoldatba öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve hexán és etil-acetát 2:1 és 1:2 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 992 mg mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]$—3,80° (c=0,5, metanol). NMR-spektrum (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 7,33 (1H, dublett, J=8,6 Hz); 7,30 (1H, dublettek dublettje, J=8,6és2,1 Hz); 7,14 (1H, dublett, J=2,2 Hz); 7,11 (1H, dublett, J=2,1 Hz); 6,92 (1H, dublettek dublettje, J=8,7 és 2,2 Hz); 6,80 (1H, dublett, J=8,7 Hz); 5,08 (1H, dublett, J=5,7 Hz); 4,98 (1H, dublett, J=5,7 Hz); 4,11 (1H, multiplett); 3,94 (3H, szingulett); 3,86 (3H, szingulett); 3,82 (1H, multiplett); 3,70 (2H, AB-kvartett, J=11,3 Hz, Δδ=0,08 ppm); 2,88 (3H, szingulett); 2,16 (2H, multiplett).
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 540 (M+H)+. 25(c) 1-{2-[(5R)-(3,4-Diklór-fenil)-3-(3,4-dimetoxibenzol-szulfonil)-oxazolidin-5-i]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4'-piperidin]-(2S)-oxid
105 mg (0,19 mmol), a fenti (b) lépésben ismertetett módon előállított 2-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4dimetoxi-benzol-szulfonil)-oxazolidin-5-il]-etanol-metánszulfonát, 55 mg (0,21 mmol), a 4. referenciapéldában ismertetett módon előállított spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid-hidroklorid, 49 mg (0,58 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 48 mg (0,29 mmol) kálium-jodid 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenzióját nitrogéngáz-atmoszférában 80 °C-on 8 órán át melegítjük, majd ezután 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve metilén-klorid és metanol 40:1 és 20:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. Diizopropil-éterből végzett kristályosítás után 82 mg mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk fehér kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]ft=+2,5° (c=0,52, metanol).
HPLC-analízis:
oszlop: YMC-Pack ODS-A (250*4,6 mm<j>) eluens: CH3CN és H2O 40:60 térfogatarányú elegye,
1%ACONH4 átfolyási sebesség: 0,1 ml/perc retenciós idő: 21,4 perc.
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 1674, 1587, 1509, 1469,
1350, 1264, 1155, 1140, 1039. Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 665 (M+H)+.
26. példa
-{2-[(2R)-(3,4-Diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-1-metil-spiro[benzo[c]tiofén1(3H),4’-piperidinium]-(2S)-oxid-jodid (a 3-42. számú vegyület metil-jodid-sója)
300 mg (0,45 mmol), a 21. példában ismertetett módon előállított 1-{2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid 3 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 30 μΙ (0,48 mmol) metil-jodidot, majd az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson végzett desztillálással eltávolítjuk, majd a kapott maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. így 312 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga színű kristályok alakjában.
Fajlagos forgatóképesség [a]$=+42,0° (c=1,0, metanol).
HPLC-analízis:
oszlop: YMC-Pack ODS-A (250*4,6 mm<|>) eluens: CH3CN és H2O 60:40 térfogatarányú elegye,
1% ACONH4 átfolyási sebesség: 1,0 ml/perc retenciós idő: 9,9 perc.
IR-spektrum vmax cm-1 (KBr): 3444,1632,1584,1464,
1126.
Tömegspektrometriás analízis (FAB) m/z: 687 (M+H)+ szabad forma).
Elemzési eredmények a C35H41N2O6SCI2I képlet alapján:
számított: C%=51,54, H%=5,07, N%=3,44,
S%=3,93, Cl%=8,69, l%=15,56;
talált: C%=51,14, H%=5,39, N%=3,42,
S%=4,01, CI%=8,50, l%=15,96.

Claims (44)

1. (I) általános képletű vegyületek és ezek (la) általános képletű kvaterner ammóniumszármazékai, továbbá gyógyászatilag elfogadható sóik és észtereik - az (I) és (la) általános képletekben
R1 és R2 azonos vagy eltérő jelentéssel egyetlen aromás gyűrűben vagy kettő vagy több kondenzált aromás gyűrűben 5-14 gyűrűbeli szénatomot tartalmazó karbociklusos arilcsoportot, egyetlen gyűrűben 5-7 gyűrűbeli atomot és ezen belül 1-3 heteroatomot, éspedig nitrogén- és/vagy oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoportot vagy olyan kondenzált gyűrűrendszert jelent, amelynél a gyűrűk közül legalább az egyik az előzőekben definiált aromás heterociklusos csoport és a másik vagy mindegyik másik gyűrű az előzőekben definiált aromás heterociklusos csoport vagy az előzőekben definiált karbociklusos arilcsoport, és az említett arilcsoport és heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva lehet legalább egy szubsztituenssel, éspedig a következőkben defi151
HU 224 225 Β1 niált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel;
A jelentése metilén-, karbonil- vagy szulfonilcsoport;
B jelentése egyszeres kémiai kötés az A és R1 csoportok között, vagy pedig 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy 2-4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport;
D jelentése oxigén- vagy kénatom;
E jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilén-,
1- 6 szénatomot tartalmazó halogén-alkilén-,
3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1 -diil-, a cikloalkánrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1, 1-diil-metil- vagy a cikloalkánrészben 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkán-1,1-di(il-metil)-csoport;
G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilén- vagy
2- 4 szénatomot tartalmazó alkeniléncsoport;
L jelentése -C(R4)(R5)- általános képletű csoport, és ebben a csoportban
R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ez a csoport adott esetben szubsztituálva van a következőkben definiált β-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy szubsztituenssel, és a heterociklusos csoport nitrogén-, oxigénés kénatomok közül megválasztott egyetlen heteroatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, a korábbiakban definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek azonban kondenzálva vannak egy, a korábbiakban definiált karbociklusos árucsoporthoz vagy egy, a korábbiakban definiált aromás heterociklusos csoporthoz, és ezek az arilés aromás heterociklusos csoportok adott esetben szubsztituálva vannak legalább egy szubsztituenssel, éspedig a következőkben definiált a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel;
R7 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; az α-szubsztituensek a következők: halogénatomok,
1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-csoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó acíl-amino-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-amino-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-amino-csoportok, aminocsoportok, cianocsoportok és 1-8 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportok (aril- vagy heterociklusos gyűrűvel kondenzált cikloalkilcsoportok képzéséhez);
a β-szubsztituensek a következők:
(i) ha szénatomhoz kapcsolódnak: oxocsoportok, (ii) ha nitrogénatomhoz kapcsolódnak: alifás acilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoportok, adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen a következőkben definiált γ-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, adott esetben szubsztituált, előnyösen a korábbiakban definiált α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel szubsztituált karbociklusos arilcsoportok, és olyan aralkilcsoportok, amelyek alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz, és a korábbiakban definiált karbociklusos arilcsoportok közül 1-3 helyettesíti, és (iii) ha kénatomot helyettesít, 1 vagy 2 oxigénatom szulfoxid- vagy szulfoncsoport képzése céljából, a γ-szubsztituensek a következők: halogénatomok,
1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkánszulfonil-csoportok, hidroxilcsoportok, karboxilcsoportok, az alkoxirészben 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó acil-amino-csoportok, aminocsoportok és cianocsoportok.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol E jelentése metiléncsoport.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül az 1. igénypontban definiált karbociklusos árucsoportot, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoportot vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővel szubsztituált karbociklusos árucsoportot jelent.
4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővei szubsztituált karbociklusos arilcsoport.
5. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése karbonilcsoport.
6. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése egyszeres kötés.
7. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol D jelentése oxigénatom.
8. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
9. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
10. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ezek a csoportok adott esetben a β-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituáltak, továbbá az említett heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az előzőek152
HU 224 225 Β1 ben definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek a csoportok azonban kondenzálva vannak egy, az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoporthoz vagy egy, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoporthoz, és az utóbbiak adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesítettek.
11. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoportot, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoportot vagy az 1. igénypontban definiált és az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővei szubsztituált karbociklusos arilcsoportot jelent;
A jelentése karbonilcsoport;
B jelentése egyszeres kötés;
D jelentése oxigénatom;
G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
L jelentése —C(R4)(R5)— általános képletű csoport; és R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ezek a csoportok adott esetben a β-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott legalább egy helyettesítővel szubsztituáltak, továbbá az említett heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az előzőekben definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek a csoportok azonban kondenzálva vannak egy, az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoporthoz vagy egy, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoporthoz, és az utóbbiak adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesítettek.
12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol E jelentése —(CH2)n— általános képletű csoport, és ebben n értéke 2, 3 vagy 4.
13. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoportot, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoportot vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővel szubsztituált karbociklusos arilcsoportot jelent.
14. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
15. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése karbonilcsoport.
16. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése egyszeres kötés.
17. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol D jelentése oxigénatom.
18. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
19. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
20. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 és
R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ezek a csoportok adott esetben a β-szubsztituensek csoportjából megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek, és a heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az előzőekben definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek a csoportok azonban egy, az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoporttal vagy az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoporttal kondenzáltak, és az utóbb említett arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített.
21. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 2 vagy 3.
22. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol n értéke 2.
23. A 12. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R1 és R2 egymástól függetlenül az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoportot, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoportot vagy az 1. igénypontban definiált és az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 helyettesítővei szubsztituált karbociklusos arilcsoportot jelent;
A jelentése karbonilcsoport;
B jelentése egyszeres kötés;
D jelentése oxigénatom;
G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; L jelentése -C(R4)(R5)- általános képletű csoport;
R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-10 gyűrűbeli atomot tartalmazó cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, és ezek a csoportok adott esetben a β-szubsztituensek csoportjából megválasztott legalább egy szubsztituenssel helyettesítettek, és a heterociklusos csoport egyetlen heteroatomot, éspedig nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz, vagy pedig R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, az előzőekben definiált cikloalkil- vagy heterociklusos csoportot alkotnak, ezek a csoportok azonban egy, az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoporttal vagy az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoporttal kondenzáltak, és az utóbb említett arilcsoport vagy aromás heterociklusos csoport adott esetben legalább egy szubsztituenssel, előnyösen az aszubsztituensek alkotta csoportból megválasztott szubsztituenssel helyettesített; és
153
HU 224 225 Β1 n értéke 2 vagy 3.
24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 és R5 együtt azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, (XLIII) általános képletű csoportot alkotnak, és ebben a képletben
J jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
Ar jelentése karbociklusos arilcsoport vagy a J helyettesítőt és kénatomot tartalmazó gyűrűvel kondenzált aromás heterociklusos csoport, és az említett arilcsoport és aromás heterociklusos csoport adott esetben szubsztituálva van legalább helyettesítővei, előnyösen a korábbiakban definiált a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott helyettesítővei;
S*->0 jelentése szulfoxidcsoport, amelynél a kénatom S-konfigurációjú.
25. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport, aromás heterociklusos csoport vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
26. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és a következőkben definiált a1-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport; az a1-szubsztituensek a következők: 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok és 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok.
27. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
28. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és 1-3 halogénatommal szubsztituált karbociklusos arilcsoport.
29. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol A jelentése karbonilcsoport.
30. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol B jelentése egyszeres kötés.
31. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol D jelentése oxigénatom.
32. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol E jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalkán-1,1-diil-csoportot tartalmazó 3-8 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
33. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol E jelentése metilén-, etilén-, dimetil-metilén-, 1,1-dimetil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, ciklopropán-1,1 -diil-, ciklobután1,1-diil-, ciklopentán-1,1-diil-, ciklohexán-1,1-diil-, ciklopropán-1, 1-diil-metil-, ciklobután-1,1 -diil-metil-, ciklopentán-1, 1-diil-metil- vagy ciklohexán-1,1-diil-metil-csoport.
34. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
35. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol G jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
36. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol J jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport.
37. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol J jelentése metilén- vagy etiléncsoport.
38. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol az Ar gyűrű jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoport vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
39. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol az Ar gyűrű jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
40. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R1 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport, az 1. igénypontban definiált aromás heterociklusos csoport vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport;
R2 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport;
A jelentése karbonilcsoport;
B jelentése egyszeres kötés;
D jelentése oxigénatom;
E jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport vagy (3-6 szénatomot tartalmazó)-cikloalkán1,1-diil-csoportot tartalmazó 3-8 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
G jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; J jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport; és az Ar gyűrű jelentése karbociklusos arilcsoport, aromás heterociklusos csoport vagy az a-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
41. A 24. igénypont szerinti vegyületek, ahol
R1 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és a következőkben definiált a1-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport; az a1-szubsztituensek a következők: 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, 1-6 szénatomot tartalmazó halogén-alkil-csoportok és 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok;
R2 jelentése az 1. igénypontban definiált karbociklusos arilcsoport vagy az 1. igénypontban definiált és 1-3 halogénatommal szubsztituált karbociklusos arilcsoport;
154
HU 224 225 Β1
A jelentése karbonilcsoport;
B jelentése egyszeres kötés;
D jelentése oxigénatom;
E jelentése metilén-, etilén-, dimetil-metilén-, 1,1dimetil-etilén-, 2,2-dimetil-etilén-, ciklopropán1,1-diil-, ciklobután-1,1-diil-, ciklopentán-1,1-diil-, ciklohexán-1,1-diil-, ciklopropán-1,1-diil-metil-, ciklobután-1,1-diil-metil-, ciklopentán-1,1-diil-metilvagy ciklohexán-1,1-diil-metil-csoport;
G jelentése 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport;
J jelentése metilén- vagy etiléncsoport; és az Ar gyűrű jelentése karbociklusos arilcsoport vagy az α-szubsztituensek alkotta csoportból megválasztott 1-3 szubsztituenssel helyettesített karbociklusos arilcsoport.
42. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők, valamint sóik és észtereik: 1-{2-[2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil}-spÍro-[izobenzofurán-1(3H),4'-piperidin],
1 (-2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidinj,
1 (-2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-2-oxid,
1-(2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil}-spiro[izokinolin-1(2H),4’-piperidin]-3(4H)-on,
1-(2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-metoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etil)-spiro[izobenzofurán-1(3H),4’-piperidin],
1-(2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-metoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4'-piperidin],
1-(2-(2-(3,4-diklór-fenil )-4-(3-metoxi-benzoil )morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-2-oxid,
1-(2-(2-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-metoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil}-spiro[izokinolin-1(2H),4’-piperidin]-3(4H)-on,
1-{2-[(5R)-(3,4-diklór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-oxazolidin-5-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(5R)-(4-klór-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-oxazolidin-5-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(5R)-(4-fluor-fenil)-3-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-oxazolidin-5-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-klór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-fluor-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-(2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3,4>5-trimetoxibenzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-klór-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-fluor-fenil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-hexahidro-1,4-oxazepin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-4-(3-izopropoxi-fenilacetil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-klór-feníl)-4-(3-izopropoxi-fenil-acetil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén1 (3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid,
1-{2-[(2R)-(4-fluor-fenil)-4-(3-izopropoxi-fenil-acetil)morfolin-2-il]-etil)-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid és
1-{2-[(2R)-(3,4-diklór-fenil)-5,5-dimetil-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-morfolin-2-il]-etil}-spiro[benzo[c]tiofén-1(3H),4’-piperidin]-(2S)-oxid.
43. Gyógyászati készítmény, főleg a központi idegrendszer megbetegedései, neurodegeneratív megbetegedések, légzőszervi megbetegedések, gyulladásos megbetegedések, allergiák, hiperszenzitivitással kapcsolatos megbetegedések, szembetegségek, bőrbetegségek, függőségek, stressz által okozott szomatikus megbetegedések, a szimpatikus reflex rendellenességei, thymusműködési zavarok, nemkívánatos immunreakciók, az immunopotenciálással kapcsolatos megbetegedések, emésztési rendellenességek, hányás, a húgyhólyag működésével kapcsolatos rendellenességek, emelkedett eozinofil szám, abnormális véráram által okozott megbetegedések és fájdalom kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy hatásos mennyiségben az 1-42. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (la) általános képletű vegyületet vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sóját vagy észterét tartalmazza a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt.
44. Az 1-42. igénypontok bármelyike szerinti (I) vagy (la) általános képletű vegyületek vagy ezek valamelyikének gyógyászatilag elfogadható sója vagy észtere alkalmazása olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek főleg a központi idegrendszer megbetegedései, neurodegeneratív megbetegedések, légzőszervi megbetegedések, gyulladásos megbetegedések, allergiák, hiperszenzitivitással kapcsolatos megbetegedések, szembetegségek, bőrbetegségek, függőségek, stressz által okozott szomatikus megbetegedések, a szimpatikus reflex rendellenességei, thymusműködési zavarok, nemkívánatos immunreakciók, az immunopotenciálással kapcsolatos megbetegedések, emésztési rendellenességek, hányás, a húgyhólyag működésével kapcsolatos rendellenességek, emelkedett eozinofil szám, abnormális véráram által okozott megbetegedések és fájdalom kezelésére vagy megelőzésére alkalmasak.
HU9603298A 1995-12-01 1996-11-29 Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására HU224225B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP31382895 1995-12-01
JP33636995 1995-12-25
JP29686996 1996-11-08

Publications (4)

Publication Number Publication Date
HU9603298D0 HU9603298D0 (en) 1997-01-28
HUP9603298A2 HUP9603298A2 (hu) 1998-09-28
HUP9603298A3 HUP9603298A3 (en) 1999-10-28
HU224225B1 true HU224225B1 (hu) 2005-06-28

Family

ID=27338095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9603298A HU224225B1 (hu) 1995-12-01 1996-11-29 Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6159967A (hu)
EP (1) EP0776893B1 (hu)
CN (1) CN1142932C (hu)
AT (1) ATE213738T1 (hu)
AU (1) AU719158B2 (hu)
CA (1) CA2191815C (hu)
CZ (1) CZ288498B6 (hu)
DE (1) DE69619479T2 (hu)
DK (1) DK0776893T3 (hu)
ES (1) ES2170211T3 (hu)
HK (1) HK1011366A1 (hu)
HU (1) HU224225B1 (hu)
IL (1) IL119729A (hu)
MX (1) MX9606082A (hu)
NO (1) NO308300B1 (hu)
NZ (1) NZ299859A (hu)
PT (1) PT776893E (hu)
RU (1) RU2135494C1 (hu)
TW (1) TW367327B (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
NZ513904A (en) 1997-05-30 2001-09-28 Sankyo Co Salts of optically active sulfoxide derivative
PT1048658E (pt) * 1997-12-04 2005-10-31 Sankyo Co Derivados heterociclicos acilados aliciclicos
DK1057827T3 (da) * 1998-01-23 2004-01-26 Sankyo Co Spiropiperidinderivater
WO2000034274A1 (fr) * 1998-12-10 2000-06-15 Sankyo Company, Limited Derives de la cyclohexylpiperidine
FR2791346B3 (fr) * 1999-03-25 2001-04-27 Sanofi Sa Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796069B3 (fr) * 1999-07-09 2001-08-24 Sanofi Synthelabo Nouveaux procedes de preparation de derives de 2-(2- arylmorpholin-2-yl)ethanol substitues, enantiomeriquement purs, et composes intermediaires utiles dans ces procedes
WO2001029027A1 (fr) * 1999-10-22 2001-04-26 Sankyo Company, Limited Dérivés de 2-alcoxybenzène
DE60038185T2 (de) 1999-11-03 2009-02-19 Amr Technology, Inc. Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
US7084152B2 (en) 2000-07-11 2006-08-01 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
FR2824828B1 (fr) * 2001-05-21 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de piperidinecarboxamide, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JP2004067673A (ja) * 2002-06-11 2004-03-04 Sankyo Co Ltd 環状チオエーテル類の製造法及びその合成中間体
US7396930B2 (en) * 2002-06-11 2008-07-08 Sankyo Company, Limited Process for producing cyclic thioether and synthetic intermediate thereof
BR0311749A (pt) * 2002-06-11 2005-03-08 Sankyo Co Processo para produzir um composto, e, composto
MY141736A (en) * 2002-10-08 2010-06-15 Elanco Animal Health Ireland Substituted 1,4-di-piperidin-4-yi-piperazine derivatives and their use as neurokinin antagonists
WO2004037828A1 (ja) * 2002-10-24 2004-05-06 Sankyo Company, Limited 光学活性なスルホキシドの製造法
US7365067B2 (en) 2004-02-25 2008-04-29 Sankyo Company, Limited Indanol derivative
KR20060123575A (ko) * 2004-02-25 2006-12-01 상꾜 가부시키가이샤 술포닐옥시 유도체
BRPI0513359A (pt) 2004-07-15 2008-05-06 Amr Technology Inc tetraidroisoquinolinas substituìdas por arila e heteroarila e uso destes para bloquear a recaptação de norepinefrina, dopamina, e serotonina
FR2873373B1 (fr) * 2004-07-23 2006-09-08 Sanofi Synthelabo Derives de 4-arylmorpholin-3-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2374455A3 (en) * 2004-08-19 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1888050B1 (en) 2005-05-17 2012-03-21 Merck Sharp & Dohme Ltd. cis-4-[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-4-(2,5-difluorophenyl)cyclohexanepropanoic acid for the treatment of cancer
NZ565111A (en) 2005-07-15 2011-10-28 Amr Technology Inc Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
NZ566180A (en) 2005-07-29 2011-04-29 Resverlogix Corp Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
CN101190330A (zh) 2006-11-30 2008-06-04 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用
JP4611444B2 (ja) 2007-01-10 2011-01-12 イステイチユート・デイ・リチエルケ・デイ・ビオロジア・モレコラーレ・ピ・アンジエレツテイ・エツセ・ピー・アー ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ（ｐａｒｐ）阻害剤としてのアミド置換インダゾール
CA2676991A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Adam Heller Methods and compositions for the treatment of pain
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
EP3103791B1 (en) 2007-06-27 2018-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
PL2346837T3 (pl) 2008-06-26 2015-07-31 Resverlogix Corp Sposoby wytwarzania pochodnych chinazolinonu
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
AU2010224523B2 (en) 2009-03-18 2014-05-08 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
MX352614B (es) 2009-04-22 2017-12-01 Resverlogix Corp Nuevos agentes anti-inflamatorios.
KR20120034644A (ko) 2009-05-12 2012-04-12 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도
KR20120023072A (ko) 2009-05-12 2012-03-12 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 （Ｓ）-7-（〔1,2,4〕트리아졸〔1,5-ａ〕피리딘-6-일）-4-（3,4-디클로로페닐）-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 결정형 및 이의 용도
AU2010247763B2 (en) 2009-05-12 2015-12-24 Albany Molecular Research, Inc. 7-([1,2,4,]triazolo[1,5,-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline and use thereof
CA2777043C (en) 2009-10-14 2015-12-15 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
JP6043285B2 (ja) 2010-08-02 2016-12-14 サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｉｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたカテニン（カドヘリン結合型タンパク質）β１（ＣＴＮＮＢ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2606134B1 (en) 2010-08-17 2019-04-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
EP2613782B1 (en) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CA2833009A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
WO2013063214A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
PT2773354T (pt) 2011-11-01 2019-07-17 Resverlogix Corp Formulações orais de libertação imediata para quinazolinonas substituídas
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
CA2882950A1 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
RS56680B1 (sr) 2012-11-28 2018-03-30 Merck Sharp & Dohme Kompozicije i postupci za lečenje kancera
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
US9271978B2 (en) 2012-12-21 2016-03-01 Zenith Epigenetics Corp. Heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2014120748A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
EP3041938A1 (en) 2013-09-03 2016-07-13 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
JPWO2020101017A1 (ja) * 2018-11-15 2021-09-30 国立大学法人九州大学 Ｉｌ−３１介在性疾患の予防又は治療剤及び医薬組成物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
GB9125515D0 (en) * 1991-11-29 1992-01-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2087567T3 (es) 1991-12-18 1996-07-16 Lepetit Spa Derivados antibioticos de 7'-amino-naftazarina.
US5869496A (en) * 1993-01-28 1999-02-09 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
CN1081635C (zh) * 1993-05-06 2002-03-27 默里尔药物公司 取代的吡咯烷 －3－基－烷基－哌啶
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
AU680020B2 (en) 1993-06-07 1997-07-17 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
FR2719311B1 (fr) * 1994-03-18 1998-06-26 Sanofi Sa Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
AU2223495A (en) 1994-04-15 1995-11-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compound and medicinal composition thereof
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729951B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Nouveaux composes heterocycliques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
RU2135494C1 (ru) * 1995-12-01 1999-08-27 Санкио Компани Лимитед Гетероциклические соединения и композиция на их основе, проявляющая антагонистическое действие в отношении рецепторов тахикинина
JP3192631B2 (ja) * 1997-05-28 2001-07-30 三共株式会社 飽和複素環化合物からなる医薬

Also Published As

Publication number Publication date
US6159967A (en) 2000-12-12
HK1011366A1 (en) 1999-07-09
CA2191815C (en) 2005-05-10
NO308300B1 (no) 2000-08-28
HUP9603298A3 (en) 1999-10-28
DE69619479T2 (de) 2002-10-17
PT776893E (pt) 2002-06-28
US6448247B1 (en) 2002-09-10
CZ352196A3 (en) 1997-06-11
EP0776893B1 (en) 2002-02-27
HU9603298D0 (en) 1997-01-28
ATE213738T1 (de) 2002-03-15
CA2191815A1 (en) 1997-06-02
NO965125L (no) 1997-06-02
HUP9603298A2 (hu) 1998-09-28
DE69619479D1 (de) 2002-04-04
IL119729A0 (en) 1997-03-18
DK0776893T3 (da) 2002-03-18
MX9606082A (es) 1998-08-30
AU719158B2 (en) 2000-05-04
TW367327B (en) 1999-08-21
CZ288498B6 (en) 2001-06-13
RU2135494C1 (ru) 1999-08-27
IL119729A (en) 2001-07-24
CN1142932C (zh) 2004-03-24
NO965125D0 (no) 1996-12-02
NZ299859A (en) 1997-11-24
ES2170211T3 (es) 2002-08-01
AU7406596A (en) 1997-06-05
CN1157286A (zh) 1997-08-20
EP0776893A1 (en) 1997-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224225B1 (hu) Tachikinin receptor antagonista hatású heterociklusos vegyületek, ezek előállítási eljárása és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
US6610708B1 (en) Cyclic amino compounds
TW508354B (en) Dithiolan derivatives
EP1764367A1 (en) Thienopyridine derivatives
TW200401770A (en) Fused-ring pyrimidin-4(3H)-one derivatives, processes for the preparation and uses thereof
US6329405B1 (en) Cyclobutene derivatives, their preparation and their therapeutic uses
US20070031514A1 (en) Use of isoindolinone derivatives as insecticides
JP2000169371A (ja) ジチオラン誘導体を含有する医薬
US5556864A (en) α-ω-diarylalkane compounds serotonin-2 receptor agonists
JP2007131617A (ja) チエノピリジン誘導体を含有する医薬
JP3192631B2 (ja) 飽和複素環化合物からなる医薬
JPH11269170A (ja) ジチオラン誘導体
JP2003128551A (ja) 新規抗糖尿病医薬組成物
US20050159444A1 (en) Bicyclic unsaturated tertiary amine compounds
JP2002302439A (ja) シクロブテン誘導体を含有する回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤
JP2004256525A (ja) Ｎ−［１−置換−２−（アリールアミノ）エチル］アミド誘導体
TW200403232A (en) Medicinal compounds substituted with bicyclical amino groups
US5616579A (en) Anti-ulcer pyridyloxy derivatives, their preparation and uses
JPH11286443A (ja) 飽和複素環化合物からなる医薬
JP2002363104A (ja) 炎症性サイトカイン産生抑制剤の新規医薬用途
JP2000178188A (ja) 回腸型胆汁酸トランスポ−タ−阻害剤
JP2001089429A (ja) シクロブテン誘導体
JP2002037780A (ja) シアル酸誘導体
JP2003040776A (ja) 関節炎を予防若しくは治療するための医薬組成物
JP2002255799A (ja) シクロブテン誘導体を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050509

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees