KR20060123575A - 술포닐옥시 유도체 - Google Patents

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KR20060123575A
KR20060123575A KR1020067017007A KR20067017007A KR20060123575A KR 20060123575 A KR20060123575 A KR 20060123575A KR 1020067017007 A KR1020067017007 A KR 1020067017007A KR 20067017007 A KR20067017007 A KR 20067017007A KR 20060123575 A KR20060123575 A KR 20060123575A
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trifluoromethyl
bis
morpholin
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KR1020067017007A
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히로시 도모리
히로시 미야모토
게이지로 고바야시
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상꾜 가부시키가이샤
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Abstract

뉴로키닌 수용체 길항제의 합성 중간체로서 유용한 화합물을 제공한다.
하기 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물.
[화학식 1]
Figure 112006060420035-PCT00017
(R1: 치환 페닐, R2: 할로겐 치환 페닐, R3: 치환 페닐, D: 산소 또는 메틸렌, n: 0 또는 1)

Description

술포닐옥시 유도체{SULFONYLOXY DERIVATIVES}
본 발명은 뉴로키닌 수용체 길항제의 합성 중간체로서 유용한 술포닐옥시 유도체에 관한 것이다.
뉴로키닌 수용체 길항제로서 유효한 화합물은 다수 알려져 있고 (예를 들어, 특허문헌 1, 특허문헌 2 및 특허문헌 3 참조), 그 합성 중간체로서, 예를 들어 하기 구조식을 갖는 화합물이 개시되어 있다.
[화학식 1]
Figure 112006060420035-PCT00001
또, 하기 일반식을 갖는 화합물이 특허문헌 4 에 개시되어 있는데, RⅠ 이 2 개의 수소 원자이고, RⅡ 가 O-SO2-Y 이고, Y 가 페닐 또는 톨릴인 화합물은 동 문헌 중에 구체적으로 개시되어 있지 않다.
[화학식 2]
Figure 112006060420035-PCT00002
( m: 2 또는 3, Ar: 페닐 등, A: -O-CH2-CH2- 등
RⅠ: 2개의 수소, RⅡ: O-SO2-Y, Y: 메틸, 페닐, 톨릴 또는 CF3
혹은 RⅠ: 산소, RⅡ: 수소,
T: 벤조일 등 )
일반적으로, 라세미 혼합물에 관해서는 우선정출 (優先晶出) 에 의해 광학 활성체의 목적으로 하는 일방을 높은 광학 순도로 간단히 얻을 수 있음이 알려져 있으며 (예를 들어, 비특허문헌 1 참조), 이 특성은 공업적으로 대단히 중요하다. 상기 중간체에 관해서는 어느 것도 라세미 혼합물이다라는 것은 개시되어 있지 않고, 또한 이들의 유연체가 라세미 혼합물인 것을 시사하는 보고는 없다.
특허문헌 1: 미국 특허 제5977359호 명세서
특허문헌 2: 미국 특허 제6159967호 명세서
특허문헌 3: 미국 특허 제6511975호 명세서
특허문헌 4: 미국 특허 제5977359호, 클레임 1
비특허문헌 1: 사이고 가즈히코, 화학총설 No.6, "광학 활성체의 분리", 일본 화학회편, 학회 출판센터 (1989), p.32-44.
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명자들은, 뉴로키닌 수용체 길항제의 제조방법에 관해서 예의 검토한 결과, 술포닐옥시기를 갖는 화합물이 라세미 혼합물임을 발견하고, 또한 이들 화합물을 정석함으로써, 광학 활성체의 목적으로 하는 일방을 높은 광학 순도로 간단히 얻을 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명은,
(1) 하기 일반식 (Ⅰ)
[화학식 3]
Figure 112006060420035-PCT00003
(식 중,
R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
R3 은, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고,
D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.)
를 갖는 화합물에 관한 것이다.
상기 중 바람직한 화합물은,
(2) R1 이 3-이소프로필옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물,
(3) R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물,
(4) R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 화합물,
(5) R2 가 3,4-디클로로페닐인 화합물,
(6) D 가 산소 원자인 화합물,
(7) n 이 0 인 화합물,
(8) R1 이 3-이소프로필옥시페닐이고, D 가 메틸렌기이고, n 이 1 인 화합물,
(9) R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 화합물,
(10) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트, 및
ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트
그리고,
(11) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
이다.
본 발명은 또한,
(12) 에난티오머(enantiomer) 과잉률이 실질적으로 100% 인, 하기 일반식 (Ⅰ') 또는 (Ⅰ'')
[화학식 4]
Figure 112006060420035-PCT00004
(식 중,
R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
R3 은, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고,
D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.)
를 갖는 화합물에 관한 것이다.
상기 중 바람직한 화합물은,
(13) R1 이 3-이소프로필옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물,
(14) R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물,
(15) R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 화합물,
(16) R2 가 3,4-디클로로페닐인 화합물,
(17) D 가 산소 원자인 화합물,
(18) n 이 0 인 화합물,
(19) R1 이 3-이소프로필옥시페닐이고, D 가 메틸렌기이고, n 이 1 인 화합물,
(20) R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 화합물,
(21) 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물,
(22) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트, 및
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트
그리고,
(23) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-1-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
이다.
본 발명은 또한,
(24) 하기 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물과, 하기 일반식 (Ⅰ'') 를 갖는 화합물
[화학식 5]
Figure 112006060420035-PCT00005
(일반식 (Ⅰ') 및 (Ⅰ'') 중,
R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
R3 은, C1-C4 알킬기, 페닐기, 또는 C1-C4 알킬기, 할로겐 원자 혹은 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고,
D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.)
의 혼합물을 용매를 사용하여 1 내지 3회 결정화함으로써, 에난티오머 과잉률이 실질적으로 100% 인 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물 혹은 일반식 (Ⅰ'') 를 갖는 화합물을 얻는 방법에 관한 것이다.
상기 중 바람직한 방법은,
(25) R1 이 3-이소프로필옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법,
(26) R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법,
(27) R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 방법,
(28) R2 가 3,4-디클로로페닐인 방법,
(29) R3 이, 메틸기, 페닐기, 또는 메틸, 염소 원자 혹은 니트로기로 치환된 페닐기인 방법,
(30) D 가 산소 원자인 방법,
(31) n 이 0 인 방법,
(32) R1 이 3-이소프로필옥시페닐이고, D 가 메틸렌기이고, n 이 1 인 방법,
(33) R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 방법,
(34) 에난티오머 과잉률이 실질적으로 100% 인 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물을 얻는 방법,
(35) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 얻는 방법:
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트, 및
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트
그리고,
(36) 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 얻는 방법:
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
이다.
본 발명은 또한,
(37) 일반식 (Ⅰ')
[화학식 6]
Figure 112006060420035-PCT00006
(식 중, R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고, R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고, R3 은, 페닐기 또는, C1-C4 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고, D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.) 를 갖는 화합물과, 일반식 (Ⅱ)
[화학식 7]
Figure 112006060420035-PCT00007
(식 중, G 는, ＞C-OH 또는 ＞S→O 를 나타낸다.) 를 갖는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (Ⅲ)
[화학식 8]
Figure 112006060420035-PCT00008
(식 중, D, G, R1, R2 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 중 바람직한 방법은,
(38) R1 이 3-이소프로필옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법,
(39) R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법,
(40) R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 방법,
(41) R2 가 3,4-디클로로페닐인 방법,
(42) R3 이, 페닐기, 또는 메틸, 염소 원자 혹은 니트로기로 치환된 페닐기인 방법,
(43) D 가 산소 원자인 방법,
(44) n 이 0 인 방법,
(45) R1 이 3-이소프로필옥시페닐이고, D 가 메틸렌기이고, n 이 1 인 방법,
(46) R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 방법,
(47) 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물인 방법:
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트, 및
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트
그리고,
(48) 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물인 방법:
ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
이다.
상기 일반식 (Ⅰ), (Ⅰ'), (Ⅰ''), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 에 있어서,
R1 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기」의 C1-C4 알콕시는, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 또는 tert-부톡시기일 수 있고, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시 또는 이소프로폭시이다.
R1 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기」의 C1-C4 할로겐화알킬은, C1-C4 알킬기의 1개 혹은 2개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자 (불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자) 로 치환된 기이고, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸 또는 2,2-디브로모에틸이고, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸 또는 플루오로메틸이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸이다.
R3 의 정의에 있어서의 「할로겐 원자로 치환된 페닐기」, 및 R2 의 정의에 있어서의 「1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기」의 할로겐 원자는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다. R3 의 정의에 있어서의 「할로겐 원자로 치환된 페닐기」의 할로겐 원자로는, 바람직하게는 염소 원자 또는 브롬 원자이고, 특히 바람직하게는 염소 원자이다.
R3 의 정의에 있어서의 「C1-C4 알킬기」 또는 「C1-C4 알킬기로 치환된 페닐기」의 C1-C4 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸기와 같은 직쇄 혹은 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
「에난티오머 과잉률이 실질적으로 100% 인」이란, 에난티오머 과잉률이 97 내지 100% 인 것을 의미한다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 예를 들어, 하기 ＜A 법＞ 에 따라서 반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
＜A 법＞
[화학식 9]
Figure 112006060420035-PCT00009
[식 중, D, R1, R2, R3 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타내고, X 는, 탈리기 (예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이고, 특히 바람직하게는 염소 원자이다.) 를 나타낸다.]
상기 반응은 불활성 용매 중, 염기의 존재하에서 실시된다.
사용되는 불용성 용매는 반응을 저해하지 않으면서 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소부틸메틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭사이드 또는 술포레인과 같은 술폭사이드 또는 술폰류; 혹은 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 이들의 혼합용매이고, 특히 바람직하게는 톨루엔, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매이다.
사용되는 염기는, 바람직하게는 N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기염기류이고, 특히 바람직하게는 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘이다.
반응 온도는, 예를 들어 -10℃ 내지 50℃ 일 수 있고, 바람직하게는 0℃ 내지 실온이다.
반응 시간은, 주로 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 불활성 용매의 종류에 따라 다르며, 10 분 내지 48 시간일 수 있고, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물에 물을 가하여 톨루엔과 같이 혼화되지 않는 유기용제로 추출하고, 추출액을 물 등으로 세정하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
에난티오머 과잉률이 실질적으로 100% 인 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물 혹은 일반식 (Ⅰ'') 는, 상기 ＜A 법＞ 에 따라서 얻어진 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물을 용매를 사용하여 결정화함으로써 얻을 수 있다.
결정화에 사용되는 용매는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 헥산, 헵탄, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 프로필알코올, 이소프로필알코올, 부틸알코올 또는 tert-부틸알코올과 같은 알코올류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소부틸메틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭사이드 또는 술포레인과 같은 술폭사이드 또는 술폰류; 또는, 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에스테르류, 알코올류, 또는 이들의 혼합용매이고, 특히 바람직하게는 헥산, 메틸시클로헥산, 에틸시클로헥산, 톨루엔, 아세트산에틸, 또는 이들의 혼합용매이다.
결정화의 온도는 사용하는 용매에 대한 목적 화합물의 용해도에 따라서 변화하며, 통상 -20℃ 내지 150℃ 이고, 바람직하게는 -5℃ 내지 100℃ 이고, 더욱 바람직하게는 0℃ 내지 10℃ 이다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ') 의 화합물을 사용하여 하기 ＜B 법＞ 에 따라서 반응을 실시함으로써, 뉴로키닌 수용체 길항제 [일반식 (Ⅲ) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염] 를 제조할 수 있다.
＜B 법＞
[화학식 10]
Figure 112006060420035-PCT00010
(식 중, D, G, R1, R2, R3 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
본 공정은, 화합물 (Ⅰ') 과 화합물 (Ⅱ) 를 불활성 용매 중, 염기의 존재하에서 반응시켜 화합물 (Ⅲ) 을 제조하는 공정이다.
사용되는 불용성 용매로는 반응을 저해하지 않으면서 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소부틸메틸케톤, 이소포론 또는 시클로헥사논과 같은 케톤류; 니트로에탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 혹은 디메틸술폭사이드 또는 술포레인과 같은 술폭사이드 또는 술폰류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류, 에테르류 또는 니트릴류이고, 더욱 바람직하게는 니트릴류이고, 특히 바람직하게는 아세토니트릴이다.
사용되는 염기로는 통상적인 반응에 있어서 염기로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리 금속 탄산염류; 탄산칼슘 또는 탄산바륨과 같은 알칼리 토금속 탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리 금속 탄산수소염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리 금속 수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리 금속 수산화물류; 또는 수산화칼슘 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물류; 또는, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-디메틸아미노피리딘, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU) 과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 무기염기류이고, 가장 바람직하게는 알칼리 금속 탄산수소염류이다. 또한, 반응을 촉진시킬 목적으로 촉매량의 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨과 같은 알칼리 금속 요오드화물류를 첨가하는 것도 유용하다.
반응 온도는, 예를 들어 0℃ 내지 150℃ 일 수 있고, 바람직하게는 20℃ 내지 120℃ 이다.
반응 시간은, 주로 반응 온도, 원료 화합물, 반응 시약 또는 사용되는 불활성 용매의 종류에 따라 다르며, 30 분 내지 48 시간일 수 있고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응 종료 후, 목적 화합물은 통상적인 방법에 따라서 반응 혼합물로부터 채취된다.
예를 들어, 반응 혼합물에 물을 가하여 톨루엔과 같이 혼화되지 않는 유기용제로 추출하고, 추출액을 물 등으로 세정하여, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후, 용제를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하다면 통상적인 방법, 예를 들어 재결정, 재침전, 또는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리, 정제할 수 있다.
그리고, 화합물 (Ⅲ) 은, 원한다면 산 (당해 산은, 예를 들어, 염화수소, 황산 혹은 인산과 같은 무기산; 또는, 아세트산, 푸마르산 혹은 숙신산과 같은 유기산일 수 있고, 바람직하게는 염화수소 또는 푸마르산이다.) 를 사용하여 통상적인 방법에 따라서 처리함으로써, 용이하게 약리상 허용되는 염으로 유도할 수 있다.
상기 ＜A 법＞ 및 ＜B 법＞ 에 있어서 출발원료로서 사용되는 화합물은, 예를 들어 미국 특허 제5977359호, 미국 특허 제6159967호, 미국 특허 제6511975호 및 미국 특허 제5583134호에 개시되어 있다.
발명의 효과
본 발명의 일반식 (Ⅰ) 을 갖는 화합물은, 뉴로키닌 수용체 길항제 (미국 특허 제5977359호, 미국 특허 제6159967호, 미국 특허 제6511975호 및 미국 특허 제5583134호 등) 의 중간체로서 유용하고, 이것을 사용함으로써, 간편한 조작으로 광학 순도가 높은 광학 활성체 [일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물 및 일반식 (Ⅰ'') 를 갖는 화합물] 를 얻을 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 실시예 및 참고예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
실시예 중에 나타낸 에난티오머 과잉률은 모두 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의한 분석에 근거하는 값이고, 하기 「HPLC 조건 (1)」의 조건으로 분석하였다.
＜HPLC 조건 (1)＞
칼럼: CHIRALCEL OD (상품명, 다이셀화학공업 (주) 제)
4.6φ×250㎜
이동층 : Hexane : iPrOH = 50 : 50
칼럼 온도 : 40℃
검출 : UV (220㎚)
유량 : 1㎖/min
[실시예 1] (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
질소 기류하, (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 3.0g (10.9m㏖) 의 염화메틸렌 30㎖ 혼합액에, 트리에틸아민 4.5㎖ (32.6m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 2.6g (11.1m㏖) 의 염화메틸렌 12㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 30 분간 교반후, 디메틸아미노피리딘 0.13g (1.1m㏖) 을 첨가하였다. 이어서, 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 3.4g (16.3m㏖) 의 염화메틸렌 12㎖ 용액을 10℃ 이 하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 4 시간 교반후, 물 30㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 1N-염산 30㎖, 5% 중조수 30㎖, 및 물 30㎖ 로 순차 세정하여 농축 건조고화시켰다. 얻어진 혼합물에 전체량이 18㎖ 가 될 때까지 톨루엔을 첨가하여 40℃ 로 가온하였다. 메틸시클로헥산 9㎖ 를 첨가후, 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 다시 0-5℃ 에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 채취하여, 감압하 50℃ 에서 건조시켜서, 표기 화합물 [수율 95.6% (6.7g)] 을 담황색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 144.0℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 11.62, 14.72, 17.86, 19.46, 20.88, 21.50, 22.84, 24.52°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.00-2.25 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 3.30-3.90 (m, 6H), 3.86 (s, 9H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.70-7.90 (m, 7H).
[실시예 2] 2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
질소 기류하, 2-[2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 4.5g (16.1m㏖) 의 염화메틸렌 45㎖ 혼합액에, 트리에틸아민 6.7㎖ (48.3m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 3.8g (16.4m㏖) 의 염화메틸렌 18㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 3 시간 교반 후, 디메틸아미노피리딘 0.2g (1.6m㏖) 을 첨가하였다. 이어서, 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 5.1g (24.2m㏖) 의 염화메틸렌 18㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 3 시간 교반후, 물 45㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 1N-염산 45㎖, 5% 중조수 45㎖, 및 물 45㎖ 로 순차 세정하여 농축 건조고화시켰다. 얻어진 혼합물에 전체량이 27㎖ 가 될 때까지 톨루엔을 첨가하여 40℃ 로 가온하였다. 메틸시클로헥산 13㎖ 를 첨가후, 40℃ 에서 30 분간 교반하고, 다시 실온에서 30 분간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 채취하여, 감압하 50℃ 에서 건조시켜서, 표기 화합물을 담황색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 127.5℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 11.46, 14.58, 17.70, 19.30, 20.72, 21.34, 22.70, 24.36°
[실시예 3] (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트
질소 기류하, (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 25g (90.3m㏖) 의 아세토니트릴 125㎖ 혼합액에, 트리에틸아민 27.4g (271m㏖) 을 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 21.24g (92.1m㏖) 의 톨루엔 100㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 1 시간 교반후, 톨루엔 150㎖, 물 125㎖, 및 진한 염산 25㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물로 순차 세정하고, 유기층을 농축하여 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르 폴린-2-일]에탄올 44.4g 을 오일로서 얻었다.
이렇게 해서 얻은 오일 14.4g (30.5m㏖) 의 염화메틸렌 150㎖ 용액에 디메틸아미노피리딘 0.37g (3.1m㏖) 및 트리에틸아민 6.4㎖ (46.0m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 8.03g (36.6m㏖) 의 염화메틸렌 30㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 실온에서 1 시간 교반후, 물 150㎖ 및 진한 염산 7.5㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 물 150㎖ 로 세정하고, 다시 물 150㎖ 로 세정하였다. 유기층을 농축 건조고화시키고, 얻어진 혼합물에 톨루엔 75㎖ 를 첨가하여 환류 온도에서 용해시켰다. 약 1 시간에 걸쳐 0-5℃ 까지 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 채취하여, 감압하 50℃ 에서 16 시간 건조시켜서, 표기 화합물 [수율 92.3% (18.5g)] 을 담황색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 159.6℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 17.12, 19.02, 20.10, 22.10, 25.20, 27.84°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.07-2.28 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 1H), 3.40-3.85 (m, 6H), 3.86 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.90-7.60 (m, 3H), 7.90-8.10 (m, 2H), 8.35-8.50 (m, 2H).
[실시예 4] 2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트
질소 기류하, 2-[2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 5g (18.0m㏖) 의 염화메틸렌 25㎖ 혼합액에, 트리에틸아민 7.5㎖ (54.0m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 4.2g (18.4m㏖) 의 염화메틸렌 20㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 1 시간 교반후, 디메틸아미노피리딘 0.22g (1.8m㏖) 을 첨가하였다. 이어서, 4-니트로벤젠술포닐클로라이드 4.8g (21.6m㏖) 의 염화메틸렌 10㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 실온에서 30 분간 교반후, 물 50㎖ 및 진한 염산 5㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 물 50㎖ 로 세정하고, 다시 물 50㎖ 로 세정하였다. 유기층을 농축 건조고화시켜, 얻어진 혼합물에 톨루엔 45㎖ 를 첨가하고 환류 온도에서 용해시켰다. 약 1 시간에 걸쳐 0-5℃ 까지 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 얻어진 결정을 여과 채취하여, 감압하 50℃ 에서 15 시간 건조시켜서, 표기 화합물 [수율 94.9% (11.2g)] 을 담황색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 145.9℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 17.04, 19.00, 20.02, 22.04, 25.18, 27.80°
[실시예 5] (2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 기류하, 참고예 1 에서 얻은 (2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 3.0g (5.7m㏖) 의 염화메틸렌 30㎖ 용액에 디메틸아미노피리딘 0.07g (0.57m㏖) 및 트리에틸아민 1.2㎖ (8.5m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 4-메틸벤젠술포닐클로라이드 1.3g (6.8m㏖) 의 염화메틸렌 10㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 실온에서 8 시간 교반후, 물 30㎖ 및 진한 염산 1㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 물 30㎖ 로 세정하여 농축 건조고화시켰다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 빙랭하 톨루엔 7㎖ - 메틸시클로헥산 35㎖ 혼합액으로부터 표기 화합물 [수율 60.3% (2.3g)] 을 무색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 105.9℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 16.80, 17.98, 20.08, 20.64, 21.90, 23.64, 25.68°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.07 (ddd, J=14.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J=14.6, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.32 (d, J=14.1 Hz, 1H), 3.40-3.55 (m, 3H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.04 (ddd, J=10.5, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
[실시예 6] 2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트
질소 기류하, 참고예 2 에서 얻은 2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐] 아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 2.3g (4.3m㏖) 의 염화메틸렌 23㎖ 용액에 디메틸아미노피리딘 0.05g (0.43m㏖) 및 트리에틸아민 0.9㎖ (6.5m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 4-메틸벤젠술포닐클로라이드 1.1g (5.6m㏖) 의 염화메틸렌 7㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 실온에서 8 시간 교반후, 물 23㎖ 및 진한 염산 1㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 물 30㎖ 로 세정하여 농축 건조고화시켰다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 빙랭하 톨루엔 3.2㎖ - 메틸시클로헥산 32㎖ 혼합액으로부터 표기 화합물 [수율 63.9% (1.9g)] 을 무색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 88.4℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 16.70, 17.88, 20.04, 20.56, 21.80, 23.56, 25.64°
[실시예 7] (2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
질소 기류하, 참고예 1 에서 얻은 (2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 3.0g (5.7m㏖) 의 염화메틸렌 30㎖ 용액에 디메틸아미노피리딘 0.07g (0.57m㏖) 및 트리에틸아민 1.2㎖ (8.5m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 1.4g (6.8m㏖) 의 염화메틸렌 10㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 4 시간 교반후, 물 30㎖ 및 진한 염산 1㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 물 30㎖ 로 세정하여 농축 건조고화시켰다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 빙랭하 아세트산에틸 6㎖ - 메틸시클로헥산 18㎖ 혼합액으로부터 표기 화합물 [수율 59.6% (2.4g)] 을 무색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 136.6℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 16.74, 17.98, 19.96, 20.50, 21.88, 23.68, 25.72°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.10 (ddd, J=14,1. 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=12.4, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 3H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.08 (ddd, J=10.4, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.73-7.78 (m, 3H).
[실시예 8] 2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
질소 기류하, 참고예 2 에서 얻은 2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 2.0g (3.8m㏖) 의 염화메틸렌 20㎖ 용액에 디메틸아미노피리딘 0.05g (0.38m㏖) 및 트리에틸아민 0.8㎖ (5.7m㏖) 를 첨가하였다. 이 용액을 0-5℃ 로 냉각후, 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 0.96g (4.5m㏖) 의 염화메틸렌 6㎖ 용액을 10℃ 이하에서 적하하였다. 0-5℃ 에서 6 시간 교반후, 물 20㎖ 및 진한 염산 0.5㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분 리한 유기층을 물 20㎖ 로 세정하여 농축 건조고화시켰다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 빙랭하 아세트산에틸 2.4㎖ - 메틸시클로헥산 24㎖ 혼합액으로부터 표기 화합물 [수율 47.6% (1.3g)] 을 무색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 117.8℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 16.72, 17.94, 19.96, 20.52, 21.86, 23.66, 25.72°
[실시예 9] 저광학 순도의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트의 정제
에난티오머 과잉률 70.5% 의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트 5.00g (7.8m㏖) 에 톨루엔 11㎖ 를 첨가하여, 80℃ 에서 가열용해시켰다. 50℃ 까지 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 약 1.5 시간에 걸쳐서 0-5℃ 로 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하여, 감압하 50℃ 에서 건조시켜서, 에난티오머 과잉률 100% 의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트 [수율 78.5% (3.92g)] 를 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 10] 저광학 순도의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트의 정제
에난티오머 과잉률 80.9% 의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메 톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트 5.00g (7.8m㏖) 에 톨루엔 11㎖ 를 첨가하여, 80℃ 에서 가열용해시켰다. 50℃ 까지 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 약 1.5 시간에 걸쳐서 0-5℃ 로 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하여, 감압하 50℃ 에서 건조시켜서, 에난티오머 과잉률 100% 의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트 [수율 83.5% (4.18g)] 를 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 11] 저광학 순도의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트의 정제
에난티오머 과잉률 51.1% 의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트 5.00g (7.8m㏖) 에 톨루엔 25㎖ 를 첨가하여, 80℃ 에서 가열용해시켰다. 20-25℃ 까지 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 0-5℃ 로 냉각하고, 동온에서 1 시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하여, 감압하 50℃ 에서 건조시켜서, 에난티오머 과잉률 99.9% 의 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트 [수율 35.9% (1.79g)] 를 무색 결정으로서 얻었다.
[실시예 12] 광학 활성의 2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에탄올 1.70g (6.20m㏖) 의 테 트라히드로푸란 85㎖ 용액에 트리에틸아민 1.30㎖ (9.35m㏖) 를 첨가하여, 0-5℃ 로 냉각하였다. 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 1.46g (6.33m㏖) 의 테트라히드로푸란 7㎖ 용액을 5℃ 이하에서 적하하고, 0-5℃ 에서 5 시간 교반하였다. 혼합물을 감압하 농축 건조고화시키고, 염화메틸렌 50㎖, 트리에틸아민 1.30㎖ (9.35m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.076g (0.62m㏖) 을 첨가하여 0-5℃ 로 냉각하였다. 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 1.57g (7.44m㏖) 의 염화메틸렌 3.5㎖ 용액을 5℃ 이하에서 적하하여, 0-5℃ 에서 5 시간 교반하였다. 물 50㎖ 및 진한 염산 2㎖ 로 분액하고, 유기층을 물 50㎖ 로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 빙랭하 아세트산에틸 6.6㎖ - 헥산 17.7㎖ 혼합액으로부터 표기 화합물 [수율 76.3% (3.0g)] 을 무색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 106.3℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 11.52, 14.70, 17.40, 18.00, 18.18, 19.42, 20.74, 21.10, 21.48, 24.54, 27.10°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.37-1.55 (m, 1H), 1.55-1.73 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 3.25-3.48 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3,74-3.90 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 6.38-6.52 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.65-7.82 (m, 2H).
[실시예 13] 2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트
2-[3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에탄올 1.92g (7.00m㏖) 의 테트라히드로푸란 100㎖ 용액에 트리에틸아민 1.50㎖ (10.8m㏖) 를 첨가하여, 0-5℃ 로 냉각하였다. 3,4,5-트리메톡시벤조일클로라이드 1.65g (7.14m㏖) 의 테트라히드로푸란 8㎖ 용액을 5℃ 이하에서 적하하여, 0-5℃ 에서 4 시간 교반하였다. 혼합물을 감압하 농축 건조고화시키고, 염화메틸렌 50㎖, 트리에틸아민 1.50㎖ (10.8m㏖) 및 4-디메틸아미노피리딘 0.086g (0.70m㏖) 을 첨가하여 0-5℃ 로 냉각하였다. 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 1.77g (8.39m㏖) 의 염화메틸렌 4㎖ 용액을 5℃ 이하에서 적하하여, 0-5℃ 에서 6 시간 교반하였다. 물 50㎖ 및 진한 염산 2㎖ 로 분액하고, 유기층을 물 50㎖ 로 세정하였다. 유기층을 감압 농축하고, 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 빙랭하 아세트산에틸 7.5㎖ - 헥산 20.3㎖ 혼합액으로부터 표기 화합물 [수율 68.9% (3.1g)] 을 무색 결정으로서 얻었다.
열분석 (DSC): 흡열 피크 96.6℃
분말 X 선 (구리 Kα 선 조사에 의한 회절각 2θ): 11.50, 14.68, 17.38, 18.00, 18.16, 19.40, 20.72, 21.08, 21.48, 24.54, 27.06°
[참고예]
[참고예 1] (2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올
3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아세트산 10.0g (36.8m㏖) 의 아세토니트릴 100㎖ 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 9.5g (58.8m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 이어서 (2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 17.3g (62.5m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반하여, 농축 건조고화시킨 후, 염화메틸렌 100㎖, 물 100㎖, 및 진한 염산 15㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 물 100㎖ 로 2회 세정하여, 농축 건조고화시켰다. 얻어진 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 화합물 [수율 68.1% (13.3g)] 을 오일로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δppm: 1.85-2.10 (m, 3H), 3.32 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.40-3.70 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.80 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.76 (s, 1H).
[참고예 2] 2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올
3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐아세트산 2.0g (7.4m㏖) 의 아세토니트릴 20㎖ 용액에 N,N'-카르보닐디이미다졸 1.3g (8.1m㏖) 을 실온에서 첨가하고, 이어서 2-[2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에탄올 2.4g (8.8m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반하여 농축 건조고화시킨 후, 염화메틸렌 20㎖, 물 20㎖, 및 진한 염산 2㎖ 를 첨가하여 추출하였다. 분리한 유기층을 5% 수산화나트륨 수용액 25㎖ 및 물 20㎖ 로 순차 세정하였다. 유기층을 농축 건조고화시켜서, 표 기 화합물 [수율 58.6% (2.3g)] 을 오일로서 얻었다.
본 발명의 술포닐옥시 유도체는 라세미 혼합물이고, 광학 활성체의 목적으로 하는 일방을 높은 광학 순도로 간단히 얻을 수 있기 때문에, 뉴로키닌 수용체 길항제의 중간체로서 유용하다.

Claims (48)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ)
    [화학식 1]
    Figure 112006060420035-PCT00011
    (식 중,
    R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R3 은, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.)
    를 갖는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 3,4-디클로로페닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D 가 산소 원자인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시이고, D 가 메틸렌기이고, n 이 1 인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
    ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트, 및
    ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트.
  11. 제 1 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
    ㆍ2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
    ㆍ2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)모 르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트.
  12. 에난티오머(enantiomer) 과잉률이 실질적으로 100% 인, 하기 일반식 (Ⅰ') 또는 (Ⅰ'')
    [화학식 2]
    Figure 112006060420035-PCT00012
    (식 중,
    R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R3 은, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.)
    를 갖는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 화합물.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 화합물.
  16. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 3,4-디클로로페닐인 화합물.
  17. 제 12 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D 가 산소 원자인 화합물.
  18. 제 12 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 인 화합물.
  19. 제 12 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시이고, D 가 메틸렌기이고, n 이 1 인 화합물.
  20. 제 12 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 화합물.
  21. 제 12 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물.
  22. 제 12 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트, 및
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트.
  23. 제 12 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물:
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일] 에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-1-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트.
  24. 하기 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물과, 하기 일반식 (Ⅰ'') 를 갖는 화합물
    [화학식 3]
    Figure 112006060420035-PCT00013
    (일반식 (Ⅰ') 및 (Ⅰ'') 중,
    R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R3 은, C1-C4 알킬기, 페닐기, 또는 C1-C4 알킬기, 할로겐 원자 혹은 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고,
    n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.)
    의 혼합물을 용매를 사용하여 1 내지 3회 결정화함으로써, 에난티오머 과잉률이 실질적으로 100% 인 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물 혹은 일반식 (Ⅰ'') 를 갖는 화합물을 얻는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법.
  26. 제 24 항에 있어서,
    R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법.
  27. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 방법.
  28. 제 24 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 3,4-디클로로페닐인 방법.
  29. 제 24 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 메틸기, 페닐기, 또는 메틸, 염소 원자 혹은 니트로기로 치환된 페닐기인 방법.
  30. 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D 가 산소 원자인 방법.
  31. 제 24 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 인 방법.
  32. 제 24 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시페닐이고, D 가 메틸렌기이고 n 이 1 인 방법.
  33. 제 24 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 방법.
  34. 제 24 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 기재된, 에난티오머 과잉률이 실질적으로 100% 인 일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물을 얻는 방법.
  35. 제 24 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 얻는 방법:
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페 닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페 리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트, 및
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트.
  36. 제 24 항에 있어서,
    하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 얻는 방법:
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트.
  37. 일반식 (Ⅰ')
    [화학식 4]
    Figure 112006060420035-PCT00014
    (식 중, R1 은, C1-C4 알콕시 및 C1-C4 할로겐화알킬에서 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐기를 나타내고, R2 는, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 치환된 페닐기를 나타내고, R3 은, 페닐기 또는, C1-C4 알킬기, 할로겐 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기를 나타내고, D 는, 산소 원자 또는 메틸렌기를 나타내고, n 은, 0 또는 1 을 나타낸다.) 를 갖는 화합물과, 일반식 (Ⅱ)
    [화학식 5]
    Figure 112006060420035-PCT00015
    (식 중, G 는, ＞C-OH 또는 ＞S→O 를 나타낸다.) 를 갖는 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (Ⅲ)
    [화학식 6]
    Figure 112006060420035-PCT00016
    (식 중, D, G, R1, R2 및 n 은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 제조방법.
  38. 제 37 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법.
  39. 제 37 항에 있어서,
    R1 이 3,4,5-트리메톡시페닐 또는 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐인 방법.
  40. 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 1 혹은 2개의 불소 원자 또는 염소 원자로 치환된 페닐기인 방법.
  41. 제 37 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 가 3,4-디클로로페닐인 방법.
  42. 제 37 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 페닐기, 또는 메틸, 염소 원자 혹은 니트로기로 치환된 페닐기인 방법.
  43. 제 37 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서,
    D 가 산소 원자인 방법.
  44. 제 37 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n 이 0 인 방법.
  45. 제 37 항에 있어서,
    R1 이 3-이소프로필옥시페닐이고, D 가 메틸렌기이고, n 이 1 인 방법.
  46. 제 37 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3 이 염소 원자 또는 니트로기로 치환된 페닐기인 방법.
  47. 제 37 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물인, 방법:
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르 폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일] 에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-니트로벤젠술포네이트
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 2-니트로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페 닐)피페리딘-3-일]에틸 4-메틸벤젠술포네이트, 및
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 벤젠술포네이트.
  48. 제 37 항에 있어서,
    일반식 (Ⅰ') 를 갖는 화합물이 하기에서 선택되는 어느 하나의 화합물인, 방법:
    ㆍ(2R)-2-[2-(3,4-디클로로페닐)-4-(3,4,5-트리메톡시벤조일)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(2R)-2-[4-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2-(3,4-디클로로페닐)모르폴린-2-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[3-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트,
    ㆍ(＋)-2-[1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일]-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트, 및
    ㆍ(＋)-2-[1-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-3-(3,4-디클로로페닐)피페리딘-3-일]에틸 4-클로로벤젠술포네이트.
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