CN1942441A - 磺酰氧基衍生物 - Google Patents

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CN1942441A
CN1942441A CNA2005800115790A CN200580011579A CN1942441A CN 1942441 A CN1942441 A CN 1942441A CN A2005800115790 A CNA2005800115790 A CN A2005800115790A CN 200580011579 A CN200580011579 A CN 200580011579A CN 1942441 A CN1942441 A CN 1942441A
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phenyl
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户森浩
宫本大志
小林庆二朗
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Sankyo Co Ltd
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Sankyo Co Ltd
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Abstract

本发明提供作为神经激肽受体拮抗剂的合成中间体有效的化合物，即具有下述通式(I)的化合物。式中，R1为取代苯基，R2为卤代苯基，R3为取代苯基，D为氧原子或亚甲基，n为0或1。

Description

磺酰氧基衍生物
技术领域
本发明涉及作为神经激肽受体拮抗剂的合成中间体有效的磺酰氧基衍生物。
背景技术
已知多种作为神经激肽受体拮抗剂有效的化合物(例如，参照专利文献1、专利文献2和专利文献3)，作为其合成中间体，例如，公开了具有下述结构式的化合物。
[化1]
Figure A20058001157900151
另外，在专利文献4中公开了具有下述通式的化合物，但RI为2个氢原子、RII为O-SO2-Y、Y为苯基或甲苯基的化合物在同文献中没有具体公开。
[化2]
Figure A20058001157900161
(m：2或3；Ar1：苯基等；A：-O-CH2-CH2-等；
RI：2个氢原子；RII：O-SO2-Y；Y：甲基、苯基、甲苯基或CF3，或者RI：氧原子；RII：氢原子；TI：苯甲酰基等)
通常，已知通过优先结晶可容易地将外消旋混合物中各目标对映体以高光学纯度分离(例如，参照非专利文献1)，外消旋混合物的这种特性在工业上是非常重要的。就上述的中间体而言，都没有作为外消旋混合物公开，而且，没有报告显示这些中间体的类似物为外消旋混合物。
专利文献1：美国专利第5977359号说明书
专利文献2：美国专利第6159967号说明书
专利文献3：美国专利第6511975号说明书
专利文献4：美国专利第5977359号，权利要求1
非专利文献1：西乡和彦，化学总论No.6，“对映体的分离”，日本化学会编，学会出版中心(1989)，32-44页。
发明内容
发明所要解决的问题
本发明人对神经激肽受体拮抗剂的制备方法进行了深入细致地研究，结果发现具有磺酰氧基的化合物为外消旋混合物，而且，还发现通过将外消旋混合物结晶，可容易地将各目标对映体以高光学纯度分离。因而，基于上述发现本发明人完成了本发明。
解决该问题的方法
本发明涉及
(1)具有下述通式(I)的化合物，
[化3]
(式中，
R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，
R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，
R3表示用卤素原子或硝基取代的苯基，
D表示氧原子或亚甲基，
n表示0或1)。
上述中优选的化合物是：
(2)R1为3-异丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的化合物；
(3)R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的化合物；
(4)R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基的化合物；
(5)R2为3，4-二氯苯基的化合物；
(6)D为氧原子的化合物；
(7)n为0的化合物；
(8)R1为3-异丙氧基苯基，D为亚甲基，n为1的化合物；
(9)R3为用氯原子或硝基取代的苯基的化合物；
(10)选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)2-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
5)4-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
6)2-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)4-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)2-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
11)4-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
12)2-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
13)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
14)4-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
15)2-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
16)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
17)4-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
18)2-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯
以及
(11)选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯。
本发明还涉及
(12)对映体过量实质上为100％的具有下述通式(I’)或(I”)的化合物，
[化4]
(式中，
R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，
R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，
R3表示用卤素原子或硝基取代的苯基，
D表示氧原子或亚甲基，
n表示0或1)。
上述中优选的化合物是：
(13)R1为3-异丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的化合物；
(14)R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的化合物；
(15)R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基的化合物；
(16)R2为3，4-二氯苯基的化合物；
(17)D为氧原子的化合物；
(18)n为0的化合物；
(19)R1为3-异丙氧基苯基，D为亚甲基，n为1的化合物；
(20)R3为用氯原子或硝基取代的苯基的化合物；
(21)具有通式(I’)的化合物；
(22)选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
11)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
12)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
13)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
14)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
15)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯
以及
(23)选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-1-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
本发明还涉及
(24)得到对映体过量实质上为100％的具有通式(I’)所示化合物或者具有通式(I”)所示化合物的方法，该方法为使用溶剂将具有下述通式(I’)所示化合物与具有下述通式(I”)所示化合物的混合物进行1至3次结晶，
[化5]
Figure A20058001157900221
(通式(I’)和(I”)中，
R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，
R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，
R3表示C1-C4烷基、苯基或者用C1-C4烷基、卤素原子或硝基取代的苯基，
D表示氧原子或亚甲基，
n表示0或1)。
上述中优选的方法是：
(25)R1为3-异丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的方法；
(26)R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的方法；
(27)R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基的方法；
(28)R2为3，4-二氯苯基的方法；
(29)R3为甲基、苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基的方法；
(30)D为氧原子的方法；
(31)n为0的方法；
(32)R1为3-异丙氧基苯基，D为亚甲基，n为1的方法；
(33)R3为用氯原子或硝基取代的苯基的方法；
(34)得到对映体过量实质上为100％的具有通式(I’)所示化合物的方法；
(35)得到选自下列的任一种化合物的方法：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
11)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
12)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
13)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
14)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
15)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
16)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
17)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
18)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
19)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
20)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
21)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
22)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯
以及
(36)得到选自下列的任一种化合物的方法：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
本发明还涉及
(37)具有通式(III)所示化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：使具有通式(I’)所示化合物与具有通式(II)所示化合物发生反应，
[化6]
Figure A20058001157900251
(式中，R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，R3表示苯基或者用C1-C4烷基、卤素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亚甲基，n表示0或1)；
[化7]
(式中，G表示＞C-OH或＞S→O)；
[化8]
(式中，D、G、R1、R2和n表示与上述定义相同)。
上述中优选的方法是：
(38)R1为3-异丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的方法；
(39)R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基的方法；
(40)R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基的方法；
(41)R2为3，4-二氯苯基的方法；
(42)R3为苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基的方法；
(43)D为氧原子的方法；
(44)n为0的方法；
(45)R1为3-异丙氧基苯基，D为亚甲基，n为1的方法；
(46)R3为用氯原子或硝基取代的苯基的方法；
(47)具有通式(I’)的化合物为选自下列的任一种化合物的方法：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
5)苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
6)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
11)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
12)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
13)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
14)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
15)苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
19)4-甲基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
20)苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
21)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
22)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
23)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
24)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
25)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
26)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
27)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
28)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
29)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
30)苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯
以及
(48)具有通式(I’)的化合物为选自下列的任一种化合物的方法：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
在上述通式(I)、(I’)、(I”)、(II)和(III)中，
R1定义中的“用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基”的C1-C4烷氧基，其实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，更优选甲氧基或异丙氧基。
R1定义中的“用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基”的C1-C4卤代烷基为其中C1-C4烷基的1个或2个以上的氢原子被卤素原子(氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)取代的基团，优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基，更优选三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基或氟甲基，特别优选三氟甲基。
R3定义中的“用卤素原子取代的苯基”和R2定义中的“用1至3个卤素原子取代的苯基”的卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。R3定义中的“用卤素原子取代的苯基”的卤素原子，优选氯原子或溴原子，特别优选氯原子。
R3定义中的“C1-C4烷基”或“用C1-C4烷基取代的苯基”的C1-C4烷基，其实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基这样的直链或支链烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，特别优选甲基。
“对映体过量实质上为100％”意思是指对映体过量为97至100％。
具有本发明的通式(I)的化合物，例如可以通过按照下述<A法>实施反应来制备。
<A法>
[化9]
Figure A20058001157900301
[式中，D、R1、R2、R3和n表示与上述定义相同，X表示离去基团(例如氯原子、溴原子或碘原子这样的卤素原子，特别优选氯原子)]。
上述反应是在惰性溶剂中、在碱存在下实施的。
对所使用的惰性溶剂没有特别限定，只要对反应无损害作用并在一定程度上溶解原料即可，其实例包括：己烷、庚烷、里格罗因或石油醚这样的脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯这样的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯这样的卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯这样的酯类；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚这样的醚类；丙酮、甲乙酮、异丁基甲酮、异佛尔酮或环己酮这样的酮类；硝基乙烷或硝基苯这样的硝基化合物类；乙腈或异丁腈这样的腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺这样的酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜这样的亚砜或砜类；或者它们的混合溶剂，优选芳族烃类、卤代烃类或它们的混合溶剂，特别优选甲苯、二氯甲烷或它们的混合溶剂。
所使用的碱，优选下述这样的有机碱类：N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，特别优选三乙胺和4-二甲基氨基吡啶。
反应温度为例如-10℃至50℃，优选0℃至室温。
反应时间，主要根据反应温度、原料化合物、反应试剂或所使用的惰性溶剂的种类而不同，但通常为10分钟至48小时，优选30分钟至12小时。
反应结束后，可按照常规方法从反应混合物中分离目标化合物。
例如，向反应混合物中加水，将所得混合物用与水不互溶的有机溶剂如甲苯进行萃取，用水等洗涤萃取液，用无机硫酸镁等干燥后，馏去溶剂得到目标化合物。
对映体过量实质上为100％的具有通式(I’)的化合物或者通式(I”)的化合物，可以通过使用溶剂将按照上述<A法>所得具有通式(I)的化合物进行结晶而得到。
对结晶中所使用的溶剂没有特别限定，其实例包括：己烷、庚烷、甲基环己烷、乙基环己烷、里格罗因或石油醚这样的脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯这样的芳族烃类；甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯这样的酯类；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或叔丁醇这样的醇类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯这样的卤代烃类；二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚这样的醚类；丙酮、甲乙酮、异丁基甲酮、异佛尔酮或环己酮这样的酮类；硝基乙烷或硝基苯这样的硝基化合物类；乙腈或异丁腈这样的腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺这样的酰胺类；二甲基亚砜或环丁砜这样的亚砜或砜类；或者它们的混合溶剂，优选脂族烃类、芳族烃类、酯类、醇类或它们的混合溶剂，特别优选己烷、甲基环己烷、乙基环己烷、甲苯、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。
结晶化的温度依据目标化合物在所使用溶剂中的溶解度而变化，但通常为-20℃至150℃，优选-5℃至100℃，更优选0℃至10℃。
通过使用本发明的通式(I’)的化合物，按照下述<B法>实施反应，可以制备神经激肽受体拮抗剂[具有通式(III)的化合物或其药学上可接受的盐]。
<B法>
[化10]
Figure A20058001157900331
(式中，D、G、R1、R2、R3和n表示与上述定义相同)。
该步骤是在惰性溶剂中、在碱存在下使化合物(I’)与化合物(II)反应制备化合物(III)的步骤。
对所使用的惰性溶剂没有特别限定，只要对反应无损害作用并在一定程度上溶解原料即可，其实例包括：己烷、庚烷、里格罗因或石油醚这样的脂族烃类；苯、甲苯或二甲苯这样的芳族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯或二氯苯这样的卤代烃类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯或碳酸二乙酯这样的酯类；二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚这样的醚类；丙酮、甲乙酮、异丁基甲酮、异佛尔酮或环己酮这样的酮类；硝基乙烷或硝基苯这样的硝基化合物类；乙腈或异丁腈这样的腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺这样的酰胺类；或者二甲基亚砜或环丁砜这样的亚砜或砜类，优选酰胺类、醚类或腈类，更优选腈类，特别优选乙腈。
对所使用的碱没有特别限定，只要是在通常的反应中作为碱使用的即可，其实例包括：碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂这样的碱金属碳酸盐类；碳酸钙或碳酸钡这样的碱土金属碳酸盐类；碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢锂这样的碱金属碳酸氢盐类；氢化锂、氢化钠或氢化钾这样的碱金属氢化物类；氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂这样的碱金属氢氧化物类；或者氢氧化钙或氢氧化钡这样的碱土金属氢氧化物类；：或者N-甲基吗啉、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、二环己胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)或1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)这样的有机碱类，优选无机碱类，最优选碱金属碳酸氢盐类。应说明的是，向反应混合物中加入催化量的碱金属碘化物类如碘化钾或碘化钠有利于加快反应速率。
反应温度可为例如0℃至150℃，优选20℃至120℃。
反应时间，主要根据反应温度、原料化合物、反应试剂或所使用的惰性溶剂的种类而变化，但通常为30分钟至48小时，优选1小时至12小时。
反应结束后，可按照常规方法从反应混合物中分离目标化合物。
例如，向反应混合物中加水，将所得混合物用与水不互溶的有机溶剂如甲苯进行萃取，用水等洗涤萃取液，用无机硫酸镁等干燥后，馏去溶剂得到目标化合物。
如果需要，可以按照常规方法例如通过重结晶、重沉淀或者利用硅胶柱法将所得化合物进行分离、纯化。
根据需要，还可以通过下述方法容易地制备化合物(III)的药学上可接受的盐，即按常规的方法使用酸(该酸例如可以是氯化氢、硫酸或磷酸这样的无机酸；或者乙酸、富马酸或琥珀酸这样的有机酸，优选氯化氢或富马酸)处理化合物(III)。
上述<A法>和<B法>中用作原料的化合物例如可以是美国专利第5977359号、美国专利第6159967号、美国专利第6511975号和美国专利第5583134号中所公开的化合物。
发明效果
具有本发明的通式(I)的化合物作为神经激肽受体拮抗剂(美国专利第5977359号、美国专利第6159967号、美国专利第6511975号和美国专利第5583134号等)的中间体有效，通过简便的方法使用通式(I)的化合物，可以得到具有光学纯度高的旋光体[具有通式(I’)的化合物和具有通式(I”)的化合物]。
实施发明的最佳方式
下面举出实施例和参考例进一步具体地说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。
实施例中所示的对映体过量均为通过高效液相色谱法(HPLC)分析而决定的值，在下述“HPLC条件(1)”的条件下进行分析。
<HPLC条件(1)>
柱：CHRALCEL OD(商品名，ダイセル化学工业(株)制造)
4.6Φ×250mm
流动相：己烷∶异丙醇(iPrOH)＝50∶50
柱温度：40℃
检测：UV(220nm)
流速：1ml/min
[实施例1]4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(3.0g，10.9mmol)和二氯甲烷(30ml)的混合液中添加三乙胺(4.5ml，32.6mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.6g，11.1mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。在0-5℃下搅拌30分钟，然后添加二甲基氨基吡啶(0.13g，1.1mmol)。随后，在10℃以下向所得混合液中滴加4-氯代苯磺酰氯(3.4g，16.3mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液。在0-5℃下搅拌4小时，然后添加30ml水并进行萃取。依次用1N-盐酸(30ml)、5％碳酸氢钠水溶液(30ml)和水(30ml)洗涤分离的有机层并蒸干。向所得混合物中添加甲苯使总量达到18ml并加热至40℃。添加甲基环己烷(9ml)后，在40℃下搅拌30分钟，进一步在0-5℃下搅拌30分钟。经过滤收集所得的结晶，在减压下、在50℃下进行干燥，得到淡黄色结晶状的标题化合物[收率95.6％(6.7g)]。
热分析(DSC)：在144.0℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：11.62，14.72，17.86，19.46，20.88，21.50，22.84，24.52°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.00-2.25(m，1H)，2.25-2.50(m，1H)，3.30-3.90(m，6H)，3.86(s，9H)，4.00-4.15(m，1H)，4.15-4.30(m，1H)，6.52(s，2H)，6.70-7.90(m，7H)。
[实施例2]4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向2-[2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(4.5g，16.1mmol)和二氯甲烷(45ml)的混合液中添加三乙胺(6.7ml，48.3mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(3.8g，16.4mmol)的二氯甲烷(18ml)溶液。在0-5℃下搅拌3小时，然后添加二甲基氨基吡啶(0.2g，1.6mmol)。随后，在10℃以下向所得混合液中滴加4-氯代苯磺酰氯(5.1g，24.2mmol)的二氯甲烷(18ml)溶液。在0-5℃下搅拌3小时，然后添加45ml水并进行萃取。依次用1N-盐酸(45ml)、5％碳酸氢钠水溶液(45ml)和水(45ml)洗涤分离的有机层并蒸干。向所得混合物中添加甲苯使总量达到27ml并加热至40℃。添加甲基环己烷(13ml)后，在40℃下搅拌30分钟，进一步在室温下搅拌30分钟。经过滤收集所得结晶，在减压下、在50℃下进行干燥，得到淡黄色结晶状的标题化合物。
热分析(DSC)：在127.5℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：11.46，14.58，17.70，19.30，20.72，21.34，22.70，24.36℃。
[实施例3]4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(25g，90.3mmol)和乙腈(125ml)的混合液中添加三乙胺(27.4g，271mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.24g，92.1mmol)的甲苯(100ml)溶液。在0-5℃下搅拌1小时，然后添加甲苯(150ml)、水(125ml)和浓盐酸(25ml)并进行萃取。依次用碳酸氢钠的饱和水溶液、水洗涤分离的有机层，浓缩有机层得到44.4g油状的(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙醇。
向如上所得油状物(14.4g，30.5mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.37g，3.1mmol)和三乙胺(6.4ml，46.0mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-硝基苯磺酰氯(8.03g，36.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液。在室温下搅拌1小时，然后添加水(150ml)和浓盐酸(7.5ml)并进行萃取。用水(每次150ml)洗涤分离的有机层两次。将有机层浓缩蒸干，向所得混合物中添加甲苯(75ml)并在回流温度下溶解。将所得溶液约用1小时冷却至0-5℃，在相同温度下搅拌1小时。经过滤收集所得结晶，在减压下、在50℃下干燥16小时，得到淡黄色结晶状的标题化合物[收率92.3％(18.5g)]。
热分析(DSC)：在159.6℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：17.12，19.02，20.10，22.10，25.20，27.84°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.07-2.28(m，1H)，2.28-2.50(m，1H)，3.40-3.85(m，6H)，3.86(s，6H)，3.87(s，3H)，4.10-4.20(m，2H)，6.50(s，2H)，6.90-7.60(m，3H)，7.90-8.10(m，2H)，8.35-8.50(m，2H)。
[实施例4]4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向2-[2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(5g，18.0mmol)的二氯甲烷(25ml)的混合液中添加三乙胺(7.5ml，54.0mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.2g，18.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在0-5℃下搅拌1小时，然后添加二甲基氨基吡啶(0.22g，1.8mmol)。随后，在10℃以下向其中滴加4-硝基苯磺酰氯(4.8g，21.6mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室温下搅拌30分钟，然后添加水(50ml)和浓盐酸(5ml)并进行萃取。用水(每次50ml)洗涤分离的有机层两次。将有机层浓缩蒸干，向所得混合物中添加甲苯(45ml)并在回流温度下溶解。将所得溶液约用1小时冷却至0-5℃，在相同温度下搅拌1小时。经过滤收集所得结晶，在减压下、在50℃下干燥15小时，得到淡黄色结晶状的标题化合物[收率94.9％(11.2g)]。
热分析(DSC)：在145.9℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：17.04，19.00，20.02，22.04，25.18，27.80°。
[实施例5]4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向参考例1中所得(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(3.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.3g，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室温下搅拌8小时，然后向反应混合物中添加水(30ml)和浓盐酸(1ml)并进行萃取。用水(30ml)将分离的有机层洗涤并浓缩蒸干，用硅胶柱色谱法纯化所得混合物，在冰冷却下从甲苯(7ml)和甲基环己烷(35ml)的混合液中得到无色结晶状的标题化合物[收率60.3％(2.3g)]。
热分析(DSC)：在105.9℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：16.80，17.98，20.08，20.64，21.90，23.64，25.68°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.07(ddd，J＝14.6，6.8，6.8Hz，1H)，2.17(ddd，J＝14.6，6.4，6.4Hz，1H)，2.45(s，3H)，3.32(d，J＝14.1Hz，1H)，3.40-3.55(m，3H)，3.70-3.85(m，2H)，3.75(s，2H)，4.04(ddd，J＝10.5，6.4，6.4Hz，1H)，4.51(d，J＝14.1Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.65-7.73(m，2H)，7.76(s，1H)。
[实施例6]4-甲基苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向参考例2中所得2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(2.3g，4.3mmol)的二氯甲烷(23ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.05g，0.43mmol)和三乙胺(0.9ml，6.5mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-甲基苯磺酰氯(1.1g，5.6mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液。在室温下搅拌8小时，然后添加水(23ml)和浓盐酸(1ml)并进行萃取。用水(30ml)将分离的有机层洗涤并浓缩蒸干。用硅胶柱色谱法纯化所得混合物，在冰冷却下从甲苯(3.2ml)和甲基环己烷(32ml)的混合液中得到无色结晶状的标题化合物[收率63.9％(1.9g)]。
热分析(DSC)：在88.4℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：16.70，17.88，20.04，20.56，21.80，23.56，25.64°。
[实施例7]4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向参考例1中所得(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(3.0g，5.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.07g，0.57mmol)和三乙胺(1.2ml，8.5mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.4g，6.8mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在0-5℃下搅拌4小时，然后添加水(30ml)和浓盐酸(1ml)并进行萃取。用水(30ml)将分离的有机层洗涤并浓缩蒸干。用硅胶柱色谱法纯化所得混合物，在冰冷却下从乙酸乙酯(6ml)和甲基环己烷(18ml)的混合液中得到无色结晶状的标题化合物[收率59.6％(2.4g)]。
热分析(DSC)：在136.6℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：16.74，17.98，19.96，20.50，21.88，23.68，25.72°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：2.10(ddd，J＝14.1，7.0，7.0Hz，1H)，2.19(ddd，J＝12.4，6.3，6.3Hz，1H)，3.33(d，J＝13.9Hz，1H)，3.42-3.52(m，3H)，3.68-3.82(m，2H)，3.75(s，2H)，4.08(ddd，J＝10.4，6.3，6.3Hz，1H)，4.56(d，J＝13.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49-7.54(m，2H)，7.57(s，2H)，7.73-7.78(m，3H)。
[实施例8]4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯
在氮气流下，向参考例2中所得2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(2.0g，3.8mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中添加二甲基氨基吡啶(0.05g，0.38mmol)和三乙胺(0.8ml，5.7mmol)。将该溶液冷却至0-5℃后，在10℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(0.96g，4.5mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液。在0-5℃下搅拌6小时，然后添加水(20ml)和浓盐酸(0.5ml)并进行萃取。用水(20ml)将分离的有机层洗涤并浓缩蒸干。用硅胶柱色谱法纯化所得混合物，在冰冷却下从乙酸乙酯(2.4ml)和甲基环己烷(24ml)的混合液中得到无色结晶状的标题化合物[收率47.6％(1.3g)]。
热分析(DSC)：在117.8℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：16.72，17.94，19.96，20.52，21.86，23.66，25.72°。
[实施例9]低光学纯度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯的纯化
向对映体过量70.5％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(11ml)，在80℃下加热溶解。将所得溶液冷却至50℃，在相同温度下搅拌1小时。然后用约1.5小时冷却至0-5℃，在相同温度下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶，在减压下、在50℃下进行干燥，得到对映体过量100％的无色结晶状的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯[收率78.5％(3.92g)]。
[实施例10]低光学纯度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯的纯化
向对映体过量80.9％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(11ml)，在80℃下加热溶解。将所得溶液冷却至50℃，在相同温度下搅拌1小时。然后用约1.5小时冷却至0-5℃，在相同温度下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶，在减压下、在50℃下进行干燥，得到对映体过量100％的无色结晶状的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯[收率83.5％(4.18g)]。
[实施例11]低光学纯度的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯的纯化
向对映体过量51.1％的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯(5.00g，7.8mmol)中添加甲苯(25ml)，在80℃下加热溶解。将所得溶液冷却至20-25℃，在相同温度下搅拌1小时。然后冷却至0-5℃，在相同温度下搅拌1小时。经过滤收集沉淀的结晶，在减压下、在50℃下进行干燥，得到对映体过量99.9％的无色结晶状的4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯[收率35.9％(1.79g)]。
[实施例12]光学活性的4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯
向(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙醇(1.70g，6.2mmol)的四氢呋喃(85ml)溶液中加入三乙胺(1.30ml，9.35mmol)，冷却至0-5℃。在5℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.46g，6.33mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液，在0-5℃下搅拌5小时。减压下将混合物浓缩蒸干，向其中加入二氯甲烷(50ml)、三乙胺(1.30ml，9.35mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.076g，0.62mmol)并冷却至0-5℃。在5℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.57g，7.44mmol)的二氯甲烷(3.5ml)溶液，在0-5℃下搅拌5小时。用水(50ml)和浓盐酸(2ml)进行萃取，用水(50ml)洗涤有机层。减压下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法纯化所得混合物，在冰冷却下从乙酸乙酯(6.6ml)和己烷(17.7ml)的混合液中得到无色结晶状的标题化合物[收率76.3％(3.0g)]。
热分析(DSC)：在106.3℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：11.52，14.70，17.40，18.00，18.18，19.42，20.74，21.10，21.48，24.54，27.10°。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.37-1.55(m，1H)，1.55-1.73(m，1H)，1.80-1.97(m，1H)，2.00-2.20(m，3H)，3.25-3.48(m，2H)，3.48-3.65(m，1H)，3.74-3.90(m，2H)，3.83(s，6H)，3.85(s，3H)，4.10-4.30(m，1H)，6.38-6.52(m，2H)，7.05-7.23(m，1H)，7.28-7.44(m，2H)，7.45-7.56(m，2H)，7.65-7.82(m，2H)。
[实施例13]4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯
向2-[3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙醇(1.92g，7.00mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三乙胺(1.50ml，10.8mmol)，冷却至0-5℃。在5℃以下向其中滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.65g，7.14mmol)的四氢呋喃(8ml)溶液，在0-5℃下搅拌4小时。减压下将混合物浓缩蒸干，向其中加入二氯甲烷(50ml)、三乙胺(1.50ml，10.8mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.086g，0.70mmol)并冷却至0-5℃。在5℃以下向其中滴加4-氯代苯磺酰氯(1.77g，8.39mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液，在0-5℃下搅拌6小时。用水(50ml)和浓盐酸(2ml)进行萃取，用水(50ml)洗涤有机层。减压下浓缩有机层，用硅胶柱色谱法纯化所得混合物，在冰冷却下从乙酸乙酯(7.5ml)和己烷(20.3ml)的混合液中得到无色结晶状的标题化合物[收率68.9％(3.1g)]。
热分析(DSC)：在96.6℃观察到吸热峰。
粉末X射线(用铜Kα射线照射时观察到的衍射角2θ)：11.50，14.68，17.38，18.00，18.16，19.40，20.72，21.08，21.48，24.54，27.06°。
[参考例]
[参考例1](2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇
在室温下，向3，5-双(三氟甲基)苯乙酸(10.0g，36.8mmol)的乙腈(100ml)溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(9.5g，58.8mmol)，随后添加(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(17.3g，62.5mmol)。室温下搅拌30分钟，浓缩蒸干后，添加二氯甲烷(100ml)、水(100ml)和浓盐酸(15ml)并进行萃取。用水(每次100ml)将分离的有机层洗涤2次并浓缩蒸干。用硅胶柱色谱法纯化所得混合物，得到油状的标题化合物[收率68.1％(13.3g)]。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm：1.85-2.10(m，3H)，3.32(d，J＝14.1Hz，1H)，3.40-3.70(m，5H)，3.75(s，2H)，3.83-3.95(m，1H)，4.80(d，J＝14.1Hz，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.76(s，1H)。
[参考例2]2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇
在室温下，向3，5-双(三氟甲基)苯乙酸(2.0g，7.4mmol)的乙腈(20ml)溶液中添加N，N’-羰基二咪唑(1.3g，8.1mmol)，随后添加2-[2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙醇(2.4g，8.8mmol)。室温下搅拌1小时并浓缩蒸干，然后添加二氯甲烷(20ml)、水(20ml)和浓盐酸(2ml)并进行萃取。依次用5％氢氧化钠水溶液(25ml)和水(20ml)洗涤分离的有机层。将有机层浓缩蒸干，得到油状的标题化合物[收率58.6％(2.3g)]。
产业实用性
本发明的磺酰氧基衍生物是外消旋混合物，因为可以容易得到具有高纯度的所需光学活性的对映体，所以本发明化合物作为神经激肽受体拮抗剂的中间体有效。

Claims (48)

1.一种具有下述通式(I)的化合物，
[化1]
Figure A2005800115790002C1
式中，R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，R3表示用卤素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亚甲基，n表示0或1。
2.权利要求1的化合物，其中R1为3-异丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
3.权利要求1的化合物，其中R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为3，4-二氯苯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中D为氧原子。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中n为0。
8.权利要求1的化合物，其中R1为3-异丙氧基，D为亚甲基，n为1。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3为用氯原子或硝基取代的苯基。
10.权利要求1的化合物，该化合物为选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)2-硝基苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
6)4-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)2-硝基苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)4-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)2-硝基苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
11)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
12)4-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
13)2-硝基苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
14)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
15)4-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
16)2-硝基苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
17)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
18)4-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
19)2-硝基苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
11.权利要求1的化合物，该化合物为选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯。
12.一种对映体过量实质上为100％的具有下述通式(I’)或(I”)的化合物，
[化2]
式中，R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，R3表示用卤素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亚甲基，n表示0或1。
13.权利要求12的化合物，其中R1为3-异丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
14.权利要求12的化合物，其中R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
15.权利要求12-14中任一项的化合物，其中R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基。
16.权利要求12-14中任一项的化合物，其中R2为3，4-二氯苯基。
17.权利要求12-16中任一项的化合物，其中D为氧原子。
18.权利要求12-17中任一项的化合物，其中n为0。
19.权利要求12的化合物，其中R1为3-异丙氧基，D为亚甲基，n为1。
20.权利要求12-19中任一项的化合物，其中R3为用氯原子或硝基取代的苯基。
21.权利要求12-20中任一项的化合物，所述化合物具有通式(I’)。
22.权利要求12的化合物，该化合物为选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
11)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
12)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
13)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
14)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
15)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
23.权利要求12的化合物，该化合物为选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-1-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
24.一种得到对映体过量实质上为100％的具有通式(I’)所示化合物或者具有通式(I”)所示化合物的方法，该方法是使用溶剂将具有下述通式(I’)所示化合物与具有下述通式(I”)所示化合物的混合物进行1至3次结晶，
[化3]
Figure A2005800115790007C1
通式(I’)和(I”)中，R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，R3表示C1-C4烷基、苯基或者用C1-C4烷基、卤素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亚甲基，n表示0或1。
25.权利要求24的方法，其中R1为3-异丙氧基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
26.权利要求24的方法，其中R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
27.权利要求24-26中任一项的方法，其中R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基。
28.权利要求24-26中任一项的方法，其中R2为3，4-二氯苯基。
29.权利要求24-28中任一项的方法，其中R3为甲基、苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基。
30.权利要求24-29中任一项的方法，其中D为氧原子。
31.权利要求24-30中任一项的方法，其中n为0。
32.权利要求24的方法，其中R1为3-异丙氧基苯基，D为亚甲基，n为1。
33.权利要求24-32中任一项的方法，其中R3为用氯原子或硝基取代的苯基。
34.权利要求24-33中任一项的方法，所述方法用于得到对映体过量实质上为100％的具有通式(I’)所示化合物。
35.权利要求24的方法，所述方法用于得到选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
5)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
6)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
11)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
12)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
13)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
14)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
15)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
16)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
17)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
18)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
19)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
20)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
21)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
22)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
36.权利要求24的方法，所述方法用于得到选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
37.一种制备具有通式(III)所示化合物或其药学上可接受盐的方法，其特征在于：使具有通式(I’)所示化合物与具有通式(II)所示化合物发生反应，
[化4]
Figure A2005800115790011C1
式中，R1表示用1至3个选自C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基的基团取代的苯基，R2表示用1至3个卤素原子取代的苯基，R3表示苯基或者用C1-C4烷基、卤素原子或硝基取代的苯基，D表示氧原子或亚甲基，n表示0或1；
[化5]
式中，G表示＞C-OH或＞S→O；
[化6]
式中，D、G、R1、R2和n表示与上述定义相同。
38.权利要求37的方法，其中R1为3-异丙氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
39.权利要求37的方法，其中R1为3，4，5-三甲氧基苯基或3，5-双(三氟甲基)苯基。
40.权利要求37-39中任一项的方法，其中R2为用1或2个氟原子或氯原子取代的苯基。
41.权利要求37-39中任一项的方法，其中R2为3，4-二氯苯基。
42.权利要求37-41中任一项的方法，其中R3为苯基或者用甲基、氯原子或硝基取代的苯基。
43.权利要求37-42中任一项的方法，其中D为氧原子。
44.权利要求37-43中任一项的方法，其中n为0。
45.权利要求37的方法，其中R1为3-异丙氧基苯基，D为亚甲基，n为1。
46.权利要求37-45中任一项的方法，其中R3为用氯原子或硝基取代的苯基。
47.权利要求37的方法，其中具有通式(I’)的化合物为选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
3)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
5)苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
6)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
7)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
8)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
9)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
10)苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
11)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
12)4-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
13)2-硝基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
14)4-甲基苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
15)苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
16)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
17)4-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
18)2-硝基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
19)4-甲基苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
20)苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
21)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
22)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
23)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
24)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
25)苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
26)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
27)4-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
28)2-硝基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、
29)4-甲基苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
30)苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
48.权利要求37的方法，其中具有通式(I’)的化合物为选自下列的任一种化合物：
1)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)吗啉-2-基]乙酯、
2)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
3)4-氯代苯磺酸(2R)-2-[4-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)吗啉-2-基]乙酯、
4)4-氯代苯磺酸(+)-2-[3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)哌啶-3-基]乙酯、
5)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-[3，5-双(三氟甲基)苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯、和
6)4-氯代苯磺酸(+)-2-[1-{[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-3-(3，4-二氯苯基)哌啶-3-基]乙酯。
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