CN1283622C - 环己基(烷基)－丙醇胺及其制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

环己基(烷基)－丙醇胺及其制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中A是式(a)或式(b)基团，以及式(I)化合物的盐或溶剂化物，含有它们的药物组合物，一种制备它们的方法和在所述方法中使用的中间体。式(I)化合物可以用于治疗肠胃病如肠炎，如过敏性结肠综合症(IBD)，作为肠运动机能调节剂，作为分解脂肪调节剂，抗肥胖症剂，抗糖尿病剂，精神病剂，抗青光眼剂，愈合剂，抗抑郁剂，作为子宫收缩抑制剂，作为预防或延迟早产的子宫收缩抑制剂，用于治疗和/或预防痛经。此外，式(I)化合物可以用于治疗某些中枢神经系统的疾病，如抑郁症，以及某些系统失调的疾病如小便失禁。

Description

环己基(烷基)-丙醇胺及其制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的环己基(烷基)-丙醇胺，含有它们的药物组合物，它们的制备方法以及在此方法中的合成中间体。
WO99/65895描述了苯氧基丙醇胺，其中胺带一个取代的哌啶基，这些化合物显示出对β-3肾上腺素能受体的激动剂(agoniste)活性。
β-3肾上腺素能受体构成许多研究工作的主题，这些研究工作的目的是合成对这个受体的激动剂化合物，这些化合物在人体中起到抗肥胖症和抗糖尿病的作用，正如在Weyer，C等人，《DiabetesMetab.》，1999， 25(1)：11-21中所描述的。
现已发现在胺上带有环己(烷基)基团的某些丙醇胺具有很强的对于β-3肾上腺素能受体的激动剂活性。
因此，本发明其中一个方面涉及下式(I)的环己基(烷基)-丙醇胺：
其中，A是式(a)或式(b)的基团
Figure C0181988800042
式中：
R代表氢原子或卤素原子，-S(O)z(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2苯基，所述的苯基可被卤素原子取代，被(C1-C4)烷基取代，或被(C1-C4)烷氧基取代；
R1代表氢原子或(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基或-CO-苯基，所述的苯基可以被卤素原子或(C1-C4)烷氧基取代；
R2代表氢原子、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2苯基(C1-C4)烷基、-SO2苯基；
X补足一个5到8个原子的环，所述的环是饱和的或不饱和的，可以被一个或两个(C1-C4)烷基取代，并带有一个或两个羰基；
n，m和z独立地是0，1或2；
R3代表氢原子或卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基，-COO(C1-C4)烷基、-CO-(C1-C4)烷基，-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHSO2苯基-(C1-C4)烷基，-NO2，-CN，-CONR4R5，-COOH，4，5-二氢-1，3-唑-2-基或4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基；
R4和R5独立地代表氢原子，苯基，(C1-C4)烷基或苯基-(C1-C4)烷基；
或
R4和R5与连接它们的氮原子一起可以形成总共5到7个原子的环；
以及它们的盐或溶剂化物。
在本说明书中，术语“(C1-C4)烷基”和“(C1-C6)烷基”分别表示一价饱和的直链或支链C1-C4或C1-C6烃基。
在本说明书中，术语“卤素”是指选自于氯，溴，碘和氟的原子。
优选的化合物是n和m都为零的化合物。
其它优选的化合物是其中R1为氢原子的化合物。
其它优选的化合物是其中R选自-NHSO2(C1-C4)烷基，-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2-苯基的化合物。
其它优选的化合物是其中R3选自-COO(C1-C4)烷基或-CO-(C1-C4)烷基或CONR4R5的化合物。
其它优选的化合物是其中R4在苯的4位的化合物。
其它优选的化合物是z为2的化合物。
其它优选的化合物是其中X为亚甲基，亚乙基或亚丙基的化合物。
其它优选的化合物是其中X为羰基，-CO-CO-基、-CO-C((C1-C4)烷基)2-CO-基，被(C1-C4)烷基或-COCH2-基单取代或二取代的亚甲基的化合物。
优选的-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基和-SO2苯基-(C1-C4)烷基分别是苄基磺酰基-氨基和苄磺酰基。
当R4和R5与连接它们的氮原子形成总共5到7个原子的环时，优选的环是哌啶和吡咯烷。
本发明的式(I)化合物的盐包括药学上可接受的无机酸或有机酸的加成盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸二氢盐，柠檬酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，延胡索酸盐，葡萄糖酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐等，能够从式(I)化合物中适当分离或结晶的加成盐，如苦味酸盐，草酸盐，或具有光学活性的酸，如樟脑磺酸和扁桃酸或取代的扁桃酸的加成盐。
当式(I)化合物具有游离羧基时，这些盐也包括无机碱的盐，优选地，碱金属，如钠或钾的盐，或有机碱的盐。
光学纯的立体异构体，以及由于非对称碳，以任意比例混合的式(I)化合物异构体混合物构成本发明的部分。
优选的式(I)化合物是带OH基团的丙醇胺的碳构型为(S)的化合物。
式(I)化合物可以根据取代基在环己基环的1和4位(用星号标记)的相对位置，以“顺式”或“反式”几何异构体形式存在。这些纯异构体及其任意比例的混合物构成本发明部分。
上述任意比例的光学和几何立体异构体混合物同样是本发明的部分。
式(I)化合物可以如下制备：用下式(III)的胺处理式(II)的化合物，再任选地将如此得到的式(I)化合物转化成其中一种盐或溶剂化物：
Figure C0181988800061
其中，A如前面所指出的，
Figure C0181988800071
式中n，m和R3如上面所定义。
更特别地，式(II)化合物和式(III)化合物之间的反应在有机溶剂中进行，溶剂例如低级醇，如甲醇，乙醇，异丙醇和叔丁醇；二甲基亚砜；线性醚或环状醚；胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或这些溶剂的混合物；同时优选地使用至少等分子的量的反应物。
反应温度是室温至所选溶剂回流温度。
当R1为氢时，为了提高反应产率，优选的是用保护基团对官能团进行保护。作为保护基团，根据熟知的技术，可以使用保护酚基团时通常使用的保护基团，例如甲氧基乙氧基甲基(MEM)，三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基(SEM)，任选被取代的苯甲基，或苯甲酰基。
其它任选存在的官能团(比如氨基)也可以根据熟知的常规技术使用适当的保护基团进行保护。
式(II)化合物是文献中已知的化合物，或者它们可以采用与上述方法类似的方法制备得到。
式(III)化合物可以按照下面简图1，由所得到的式(IX)中间体制备。
Figure C0181988800081
简图1的通式中，m如上面所定义，Ha1代表卤素，优选为溴，R3’是4，5-二氢-1，3-唑-2-基、4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
这涉及本领域技术人员熟知的反应；缩合步骤以与Meyers等人在《J.Org.Chem.》，1974，39：2787中所描述的类似方式进行。例如根据A.M.Gonzales-Cameno等人在《Tetrahedron》，1994，50：10971中所述的方法，用衍生物(VII)，或如在《Org.Prep.Proced.Int.》，1995，27：122中所述的使用POCl3进行，然后通过常规的还原反应用饱和衍生物(VIII)，这样转化中间产物醇(VI)。以与C.Szantay等人在《Tetrahedron》，1996，52(33)：11053中所述反应类似的方式可以水解乙缩醛(acétal)基。
通过还原相应的肟，将环己烷的羰基转化为氨基，或者当n是1或2时，根据熟知的反应，通过与邻-硝基甲烷氰化物反应，或通过与所希望的膦酸酯的Wittig反应，将环己烷的羰基转化为氨基烷基，式(IX)中间产物可以用于制备式(III)化合物。
当R’3是4，5-二氢-1，3-唑-2-基或4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基时，R3为-COOH的式(III)化合物很容易通过水解得到。
根据本领域技术人员熟知的反应，在使用例如像BOC基和/或苯甲基保护NH2基后，通过转化R3为-COOH的式(III)化合物可以得到大多数式(III)化合物，例如像其中R3是-CN，-CO(C1-C4)烷基，-COO(C1-C4)烷基，磺酰胺基，卤素原子或-NO2的化合物。
供选择地，在此情况下，可以使用其中R’3是-CN，且m＝0，1的式(V)化合物作为起始反应物；在这种情况下，如像在《J.Med.Chem.》，1992，35：320中所述的那样进行步骤(a)的缩合反应，在上述方法结束时得到的产物(III)，在使用例如像BOC(叔丁氧基羰基)和/或苯甲基保护基团保护NH2基后，可以很容易地转化为其中R3是-COOH，-CO(C1-C4)烷基或-CONR4R5的衍生物。
根据常规方法，例如采用色谱法或选择性结晶法，可以从混合物中分离得到“顺式”和“反式”异构体。
根据T.Croci等人在《Br.J.Pharmacol.》，1997， 122：139P中，L.Manara等人在《Gut》，2000， 47：337-342中和在EP-B-436435中所述的方法，借助于人结肠的活体外试验证明了本发明化合物对β-3活性具有活性。
更特别地，已证实式(I)化合物对分离的结肠比对耳朵和气管具有高得多的活性。
式(I)化合物这些令人惊奇的性质可以考虑利用它们作为具有β-3激动剂作用的药物的应用。
此外，式(I)化合物毒性不大；尤其是它们的急性毒性可以不妨碍其用作治疗疾病的药物，其中发现这些对β-3受体，特别是β-3激动剂有亲和性的化合物的应用。这些疾病在文献中有所描述。式(I)化合物以及它们在药学上可接受的盐在用于治疗疾病时建议使用：例如治疗肠胃疾病，如肠炎，像过敏性结肠综合症(IBD)，作为肠运动机能调节剂，作为分解脂肪的调节剂，抗肥胖症剂，抗糖尿病剂，精神病剂，抗青光眼剂，愈合剂，抗抑郁剂，作为子宫收缩抑制剂，作为预防或延迟早产的子宫收缩抑制剂，用于治疗和/或预防痛经。此外，式(I)的化合物可以用于治疗某些中枢神经系统的疾病，如抑郁症，以及某些系统失调的疾病如小便失禁。
使用上面式(I)的化合物和它们药学上可接受的盐和溶剂化物用于制备上述药物中的应用构成本发明下面的内容。
为了这样的应用，可以给需要进行这样治疗的哺乳动物施用式(I)化合物或它们在药学上可接受的盐和溶剂化物。
上述式(I)化合物和它们在药学上可接受的盐和溶剂化物的使用剂量是每天每公斤待治疗哺乳动物体重为0.01-20mg，优选地每天剂量为0.1-10mg/kg。对于人类，根据受治疗者的年龄，治疗、预防或治愈的类型和疾病严重程度，其剂量优选地是每天0.5-1500mg，尤其是2.5-500mg。式(I)化合物一般用药剂量单位为0.1-500mg，优选地0.5-100mg活性组分，每天1-5次。
所述的剂量单位优选地配制在药物组合物中，其中，活性组分与药物赋形剂混合在一起。
而且，根据另外的方面，本发明涉及药物组合物，其中含有上述式(I)化合物或其中一种药学上可接受的盐和溶剂化物作为活性组分。
口服，舌下，皮下，肌肉内，静脉内，局部，经皮或直肠用药的本发明药物组合物中，上述式(I)化合物以及它们在药学上可接受的盐和溶剂化物活性成分可以与通常的药物载体混合，以用药单位形式给动物和人用药，以治疗上述的疾病。合适的用药单位形式包括口服用药形式，如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂和溶液或口服悬液，舌下和口腔用药形式，皮下、肌内或静脉内用药形式，局部用药形式和直肠用药形式。
在制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药学赋形剂混合，药学赋形剂如明胶，淀粉，乳糖，硬脂酸镁，滑石粉，阿拉伯树胶等。可以使用糖或其它合适的材料包裹片剂，或者可以处理这些片剂，使其延长或延迟活性，使其连续释放预定量的活性组分。
将活性成分与稀释剂混合，再将得到的混合物注入软胶囊或硬胶囊中，得到胶囊形式的制剂。
制备的糖浆或酏剂可以含有活性组分和甜味剂优选无卡路里的甜味剂，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及合适的矫味剂和着色剂。
在水中可分散的粉剂或颗粒剂可以含有与分散剂或润湿剂，或悬浮剂混合的活性组分，比如聚乙烯吡咯烷酮，并同样含有甜味剂或矫味剂。
至于局部用药，制备乳膏或软膏时，将活性组分混入赋形剂中，对于眼部用药，将其溶解在载体中，比如呈洗眼剂形式。
至于直肠用药，使用栓剂，其可以使用在直肠温度下溶化的粘合剂制备，比如椰子油或聚乙二醇。
对于肠胃道外用药，可以使用含水悬液，盐溶液或无菌注射液，这种注射液含有药学上相容的分散剂和/或润湿剂，比如丙二醇或丁二醇。
活性组分还可以配制成任选地有一种或多种载体或添加物的微胶囊。
根据另外一个方面，本发明涉及一种通过β-3激动剂作用改善的病理学治疗方法，该方法包括施用式(I)化合物或其中一种在药学上可接受的盐或溶剂化物。
式(I)化合物，尤其是用同位素标记的式(I)化合物也可以在生物化学实验中作为实验标记物使用。
式(I)化合物与β-3-肾上腺素受体相结合。因此，在常规的连结(“binding”)试验中可以使用这些化合物，其中使用了富含这种受体的器官组织，测量由测试化合物代替式(I)化合物的量，评价所述化合物与这种特异性受体结合位点的亲和性。
本发明另一个特别主题是在生物化学实验中可使用的反应物，它含有一种适当标记的式(I)化合物。
下面的这些实施例更好地说明本发明。在这些实施例中，使用了下面这些缩写：
Ph＝苯基；Bn＝苯甲基；Me＝甲基；Et＝乙基；Bu＝丁基；Ox＝4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基。
制备1
4-(4-氧代环己基)-苯甲酸乙酯
(i)8-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基)-苯基]-1，4-二氧杂螺[4，5]癸烷-8-醇
将8g 2-(4-溴苯)-4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑(31.5毫摩尔)在15ml无水THF中的溶液滴加入959mg(39.3毫摩尔)的镁中，以便保持混合物回流，加热混合物回流2.5小时。冷却混合物至室温，往其中滴加5.41g 1，4-环己二酮单亚乙基缩酮(34.65毫摩尔)在20ml无水THF中的溶液。在室温下搅拌混合物1.5小时，然后再回流1小时。将混合物倒入500ml 10％NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯提取。干燥有机相，过滤后减压蒸去溶剂。残留物在乙酸乙酯中结晶。得到白色固体状的标题产物。
熔点：146-148℃。
(ii)2-[4-(1，4-二氧杂螺[4，5]癸-7-烯-8-基)-苯基]4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑
将73.5ml吡啶加入到含34g(102.6毫摩尔)上面步骤得到的产物的250ml二氯甲烷溶液中；冷却混合物至0℃，并在15分钟内将15ml(205毫摩尔)亚硫酰氯滴加入其中。1小时后撤去冷却浴，1小时后将其加热回流1小时。蒸去溶剂，加入400ml水和250ml乙酸乙酯。用饱和NaCl水溶液洗有机相。用乙酸乙酯提取水相，干燥合并的有机相，过滤并减压蒸去溶剂。在乙酸乙酯/己烷混合溶液中结晶得到白色固体标题产物。
熔点：109-111℃。
(iii)2-[4-(1，4-二杂氧螺[4，5]癸烷-8-基)-苯基]4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑
在压力为1个大气压，30℃的条件下，33.1g(105.6毫摩尔)上面步骤得到的产物在350ml无水乙醇中的溶液在4.0g 10％Pd/C存在下氢化5小时。过滤催化剂并蒸去溶剂。将残留物溶解于己烷中，过滤出白色固体。于是得到标题化合物。
熔点：128-140℃。
(iv)4-(4-氧代环己基)-苯甲酸乙酯
在60ml乙醇中溶解3g(9.51毫摩尔)步骤(iii)中的产物，加入4.0ml 96％硫酸，加热混合物回流22小时。蒸去部分溶剂，用300ml碳酸氢钠饱和溶液和150ml乙酸乙酯的混合物溶解。用饱和NaCl水溶液洗有机相，干燥有机相，过滤并减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗产物，洗脱液是己烷/乙酸乙酯＝8∶2的混合溶液。得到标题化合物固体。
熔点：60-62℃。
制备2
4-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基)-苯基]-环己酮
在70ml丙酮中溶解2g(6.34毫摩尔)制备1步骤(iii)的产物，往其中加入4ml 6N盐酸。在室温下搅拌混合物20小时。蒸去溶剂，用250ml 5％碳酸氢钠溶液和200ml乙酸乙酯混合物溶解。用水和饱和NaCl水溶液洗有机相，干燥有机相，过滤并减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗产物，洗脱液是己烷/乙酸乙酯＝6/4的混合溶液。得到标题化合物白色固体。
熔点：118-120℃。
制备3
4-(4-氨基环己基)-苯甲酸乙酯(顺式和反式)和反式盐酸盐异构体
(i)4-[4-(甲氧基亚氨基)环己基]-苯甲酸乙酯
在25ml乙醇中溶解2.88g(11.7毫摩尔)制备1(iii)步骤中的产物，加入1.17g(14毫摩尔)邻甲基羟胺和5ml吡啶。在50℃下搅拌混合物4小时。蒸去溶剂并在其中加入50ml水和50ml乙酸乙酯混合物。用水和饱和NaCl水溶液洗有机相，干燥有机相，过滤并减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗产物，洗脱液是己烷/乙酸乙酯＝90/10的混合溶液。得到标题化合物白色固体。
熔点：74-76℃。
(ii)4-(4-氨基环己基)-苯甲酸乙酯(顺式和反式)和反式异构体盐酸盐
在0℃氮气气氛下，将1.42g(5.16毫摩尔)上面步骤得到的产物溶解于5ml THF中，在10分钟内加入11.3ml(11.3毫摩尔)1M氢化硼THF溶液。在室温下搅拌混合物5小时，然后回流1小时。混合物中加入30ml乙醇，搅拌回流1小时后加入3ml饱和乙醇盐酸溶液，70℃下搅拌2小时。蒸去溶剂，用40ml饱和碳酸氢钠溶液和40ml乙酸乙酯混合物溶解。用水和饱和NaCl水溶液洗有机相。干燥有机相，过滤并减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗产物，洗脱液是二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝94/6/0.6的混合溶液。得到标题‘反式’化合物白色固体。
熔点：98-103℃。
在乙醇中，用盐酸溶液处理此化合物，得到它的盐酸盐。
熔点：305-308℃。
得到‘顺式’标题化合物固体。
熔点：46-48℃。
制备4
4-苄氧基-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-3-(N-苯基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-苯
(i)4-苄氧基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯
将5.0g(0.0194摩尔)4-苄氧基-3-氨基-苯基醋酸酯，3.3ml(0.0236摩尔)三乙胺，3.0ml(0.0236摩尔)苯磺酰氯在150ml二氯甲烷中的混合物，在室温下搅拌一夜。然后用水洗有机相，干燥有机相，并用硅胶柱色谱将其纯化，洗脱液是环己烷/乙酸乙酯＝7/3的混合溶液。得到标题化合物。
熔点：109-111℃。
(ii)4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-苯基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯
5.4g上面步骤得到的产物(0.0136摩尔)，3.6g二叔丁基二碳酸酯(0.0163摩尔)，0.334-二甲基氨基吡啶(0.0272摩尔)在100ml二氯甲烷中的混合物，在室温下搅拌一夜。蒸去溶剂后在乙酸乙酯中重结晶产物得到标题化合物。
熔点：172-174℃。
(iii)4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-苯基磺酰基-氨基)-苯酚
在200ml甲醇中的3.8g(0.0076摩尔)上面步骤得到的产物和9.1ml 1M NaOH溶液的混合物，在室温下搅拌40分钟。然后加入柠檬酸调整pH至6，蒸去溶剂。将残留物加入到二氯甲烷中，用水洗，干燥有机相，蒸去溶剂，在异丙醚中处理该产物。得到标题化合物。
熔点：170-172℃。
(iv)4-苄氧基-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-3-(N-苯基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-苯
2.9g(0.0063摩尔)上面步骤得到的产物，2.9g碳酸钾碎末，2g(0.0078摩尔)(2S)(+)缩水甘油基nosylate在150ml丙酮中的混合物，搅拌回流一夜。过滤，蒸去溶剂，并用硅胶柱色谱将其纯化，洗脱液是环己烷/乙酸乙酯＝8/2的混合溶液。在乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物。
熔点：152-154℃。
制备5
4-苄氧基-3-(N-正丁基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯
操作如上面的制备4，但是用正丁基磺酰氯代替苯磺酰氯，得到标题化合物。
熔点：88-90℃。
制备6
4-苄氧基-3-(N-苄基磺酰基-N-叔丁氧基羰基-氨基)-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯
操作如上面的制备4，但是用苄磺酰氯代替苯磺酰氯，得到标题化合物。
熔点：123-125℃。
制备7
4-苄氧基-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-3-(N-甲基磺酰基-N-苄基-氨基)-苯
(i)4-苄氧基-3-(N-甲基磺酰基-N-苄基-氨基)-苯基醋酸酯
7.7g(0.023摩尔)4-苄氧基-3-(N-甲基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯，4.75g(0.035摩尔)碳酸钾粉末，3.3ml(0.0276摩尔)苄基溴在150ml无水丙酮中的混合物，搅拌回流4小时。过滤，蒸去溶剂，在乙酸乙酯中重结晶得到标题化合物。
熔点：143-145℃。
(ii)4-苄氧基-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基-氨基)-苯酚
操作如上面的制备4(iii)，但是使用上面步骤的产物，得到标题化合物。
熔点：156-158℃。
(iii)4-苄氧基-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-3-(N-苄基-N-甲基磺酰基-氨基)-苯
操作如上面的制备4(iv)，但是使用上面步骤的产物，得到标题化合物。
熔点：112-113℃。
制备8
反式4-(4-氨基-环己基)-N，N-二乙基-苯甲酰胺
(i)反式4-(4-(N-苄氧基羰基-氨基)-环己基)-苯甲酸乙酯
2.0g(0.0008摩尔)反式4-(4-氨基-环己基)苯甲酸乙酯，1.25ml三乙胺，1.26ml(0.0084摩尔)95％氯甲酸苄酯于40ml二甲基甲酰胺中的混合物，在室温下搅拌3小时。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取，干燥并蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化，洗脱液是环己烷/乙酸乙酯＝8/2的混合溶液。得到标题化合物。
熔点：158-160℃。
(ii)反式4-(4-(N-苄氧基羰基-氨基)-环己基)苯甲酸
在NaOH存在下用乙醇/四氢呋喃溶液水解上面步骤得到的酯。得到标题化合物。
熔点：249-251℃。
(iii)反式4-(4-(N-苄氧基羰基-氨基)-环己基)N，N-二乙基-苯甲酰胺
650mg(1.84毫摩尔)上面步骤得到的产物，814g(1.84毫摩尔)BOP，0.190ml(1.84毫摩尔)二乙胺和0.258ml(1.84毫摩尔)三乙胺在30ml二氯甲烷中的混合物，在40℃加热5小时，然后冷却至室温过夜。蒸去溶剂，将残留物加入到乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液洗涤，随后用醋酸水溶液洗涤；干燥有机相并蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化，洗脱液是环己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合溶液。得到标题化合物。
熔点：122-125℃。
(iv)反式4-(4-氨基-环己基)N，N-二乙基-苯甲酰胺
在40℃与氢气氛中，在70mg 10％Pd/C存在下，搅拌610mg上面步骤得到的产物在20ml乙醇中的溶液7小时。过滤催化剂并减压蒸去溶剂，用乙醚提取产物。得到标题化合物。
熔点：180-182℃。
制备9
反式4-(4-氨基-环己基)-N-丁基-苯甲酰胺
如制备8(iii)和(iv)中所描述的那样操作，但是用正-丁胺代替二乙胺，得到标题化合物。
熔点：108-118℃。
制备10
反式(4-N-苄基氨基-环己基)-苯
将5.0g 4-苯基环己酮(0.028摩尔)，3.32g苄胺(0.031摩尔)，2.14g NaBH3CN(0.034摩尔)(在0℃时加入)和3.75g醋酸在100ml乙醇中进行混合物，在室温下搅拌过夜。接着加入1N碳酸氢钠溶液，再在室温下搅拌3小时，蒸去乙醇，用乙酸乙酯提取并蒸去溶剂。将产物溶解于乙醇中，往其中加入乙醇/3NHCl溶液并继续搅拌3小时。用1N碳酸氢钠溶液使之达到碱性pH值，蒸干乙醇，用乙酸乙酯提取，干燥有机相并蒸去溶剂。得到顺式和反式异构体混合物，再采用闪式色谱法将其分离，洗脱液是二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝98/2/0.2的混合溶液。得到标题化合物，白色固体(R.f.低于顺式异构体)。
制备11
反式1-(4-N-苄基氨基-环己基)-苯腈
操作条件如制备10中所描述，但是用4-(4-氰基-苯基)-环己酮代替4-苯基环己酮，得到顺式和反式异构体混合物，用闪式色谱法将其分离，洗脱液是氯仿/甲醇＝9/1的混合溶液。得到标题化合物，白色固体(R.f.低于顺式-半固态异构体)。
熔点：117-119℃。
制备12
反式4-(4-N-苄基氨基-环己基)-苯甲酰胺
将1.1g(3.90毫摩尔)制备11的产物与1ml 20％NaOH和1ml 30％H2O2混合。在室温下搅拌15分钟，接着慢慢加入5ml甲醇。得到黄色溶液，再强力搅拌5小时。用50ml水稀释如此得到的白色溶液，用二氯甲烷提取。干燥有机相并蒸去溶剂。用乙醚处理产物。得到标题产物。
熔点：207-210℃。
制备13
4-甲氧基-3-[(N-甲基磺酰基-N-叔丁氧羰基)-氨基]-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯
如上面的制备4(ii)，(iii)和(iv)所述的那样操作，但是使用4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基-苯基醋酸酯代替4-苄氧基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯基醋酸酯，得到标题化合物。
熔点：133-135℃。
制备14
反式1-(4-N-苄基氨基-环己基)-苯甲酸乙酯
操作条件如制备10中所描述的，但是用4-(4-乙氧基羰基-苯基)-环己酮代替4-苯基环己酮，得到顺式和反式异构体混合物，用闪式色谱法将其分离，用环己烷/乙酸乙酯＝7/3的混合溶液洗脱。得到标题化合物，白色固体(R.f.低于顺式，半固态异构体)。
熔点：74-76℃。
制备15
3-(甲基磺酰基)-5-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
(i)5-甲基羰基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
往4.2g(0.0277摩尔)2-氨基-4-甲基羰基-苯酚在100ml THF中的混合物，在0℃下加入7.8ml三乙胺和2.75g(0.0093摩尔)三碳酰氯。在室温下搅拌1小时后，将其倒入100ml 0.5NHCl中，用乙酸乙酯提取，干燥有机相，蒸去溶剂。得到标题化合物。
熔点：231-234℃。
(ii)3-甲基磺酰基-5-甲基羰基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
将1.7g(0.0096摩尔)上面步骤的产物溶解到60ml无水二氯甲烷中，在其中加入1.35ml三乙胺，然后，在0℃、在氮气流下再加入0.75ml(0.0096摩尔)甲磺酰氯。在室温下搅拌过夜。倒入水中，干燥有机相并蒸去溶剂。用色谱纯化产物，用环己烷/乙酸乙酯＝6/4的混合溶液洗脱。得到标题化合物。
熔点：140-143℃。
(iii)3-甲基磺酰基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮-5-基乙酸酯
在200ml二氯甲烷中，3.3g(0.013摩尔)上面步骤的产物和16.1g(0.065摩尔)3-氯-过苯甲酸(MCPBA)加热回流48小时。冷却混合物，用20％Na2S2O5溶液洗涤之后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用碘化钠溶液洗涤，再用水洗。干燥有机相并蒸去溶剂。采用色谱法纯化其产物，用环己烷/乙酸乙酯＝75/25的混合溶液洗脱。得到标题化合物白色固体。
熔点：159-162℃。
(iv)5-羟基-3-(甲基磺酰基)-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
将735mg(2.71毫摩尔)上面步骤的产物溶解在50ml乙醇中，并加入2.06g(10.84毫摩尔)对甲苯磺酸。搅拌3小时，然后用100ml二氯甲烷将其稀释。用碳酸氢钠溶液洗涤，干燥有机相并蒸去溶剂。得到标题化合物。
熔点：129-130℃。
(v)3-(甲基磺酰基)-5-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
操作条件如制备4(iv)中所描述，但是用上面步骤的产物代替4-苄氧基-3-(N-叔丁氧基羰基-N-苯基磺酰基-氨基)-苯酚，得到标题化合物。
熔点：100-102℃。
制备16
5-(甲基磺酰基)-7-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基(oxyranylméthoxy)]-2，3，4，5-四氢-1，5-benzoxazepine
(i)7-烃基-5-(甲基磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1，5-benzoxazepine
在氮气流下，将0.568g(2.32毫摩尔)4-羟基-3-甲基磺酰基-氨基-苯基乙酸酯(通过氢化相应的苄氧基衍生物而得到)和0.672g碳酸钾在20ml DMF中混合，接着在其中加入0.259ml 1，3-二溴丙烷。在室温下搅拌混合物过夜。加入水并用乙酸乙酯提取。干燥有机相并蒸去溶剂。得到紫色油状物，用8ml甲醇和1.88ml 1M NaOH溶解。加入水，然后加入苦味酸直至pH为中性。蒸发甲醇并用乙酸乙酯提取。干燥有机相并蒸去溶剂。用色谱法纯化产物，用环己烷/乙酸乙酯＝7/3的混合溶液洗脱。得到标题化合物。
(ii)5-(甲基磺酰基)-7-[(2S)-环氧乙烷基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-benzoxazepine
操作条件如制备4(iv)中所描述，但是用上面步骤的产物代替4(iii)步骤的产物，得到标题化合物白色固体。
制备17
4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-氯-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯
(i)3-氯-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛
将5g(31.93毫摩尔)5-氯-4-烃基苯甲醛溶解到300ml二氯甲烷中，在0℃，加入6.7ml(38.3毫摩尔)N，N-二异丙基-N-乙基-胺和5.9ml(33.52毫摩尔)2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基氯(SEMCI)。放置使之回到室温，搅拌过夜。加入水并用二氯甲烷提取。干燥有机相并蒸去溶剂。得到标题化合物，用硅胶柱色谱纯化，用庚烷/乙酸乙酯＝95/5混合物，然后9/1混合物洗脱。
(ii)3-氯-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯酚
在0℃下，往在260ml二氯甲烷中的7.5g(26.14毫摩尔)上一步产物混合物中，加入10.6g 70％间氯过苯甲酸。放置使之回到室温，搅拌过夜。加入碳酸氢钠溶液并用二氯甲烷提取。干燥有机相并蒸去溶剂。得到标题化合物，用硅胶柱色谱纯化，洗脱液是环己烷/乙酸乙酯＝9/1。
(iii)4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-3-氯-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯
操作条件如制备4(iv)中所描述，但是用上面步骤的产物代替4(iii)步骤的产物，得到标题化合物，白色固体。
制备18
反式N-[4-(4-氨基-环己基)-苯甲酰基]-吡咯烷
操作条件如制备8(iii)和(iv)中所描述，但是用吡咯烷代替二乙胺，得到标题化合物。
制备19
顺式和反式4-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-基)-苯基]-环己胺
操作条件如制备3中所描述，但是用4-[4-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2基)-苯基]-环己酮，而不往其中加入用盐酸饱和的乙醇溶液，得到标题化合物顺式和反式混合物，其比例为3/7。用HPLC在下面的条件下分离这些异构体：
CHROMOLITH RP 18柱
洗脱液：KH2PO4(0.05M)pH3.5/乙腈＝80/20
流量：1ml/min
λ.：254nm
TRR1：1.00(反式异构体)
TRR1：1.08(顺式异构体)
制备20
反式1-(4-N-苄基氨基-环己基)-4-乙基羰基-苯
(i)反式1-(4-(N-苄基氨基-N-叔丁氧基羰基)-环己基)-苯腈
将380mg(1.3毫摩尔)制备11的产物溶解于4.5ml THF中，在其中加入343mg(1.5毫摩尔)二碳酸二叔丁酯和0.220ml的三乙胺。在室温下搅拌过夜，加入40ml水，用乙酸乙酯提取水相，干燥有机相并蒸去溶剂。得到标题化合物。
(ii)反式1-(4-(N-苄基氨基-N-叔丁氧基羰基)-环己基)-4-乙基羰基-苯
将1.06g(2.72毫摩尔)上一步制备的产物溶解于40ml无水甲苯中，在0-5℃、通氮气的条件下，往其中加入5.4ml(5.43毫摩尔)乙基溴化镁。在室温下搅拌过夜，加入50ml水，用乙酸乙酯提取水相，干燥有机相并蒸去溶剂。得到标题化合物。
(iii)反式1-(4-N-苄基氨基-环己基)-4-乙基羰基-苯
1.17g(2.77摩尔)上一步制备的产物与30.7ml二氯甲烷在15％氟乙酸中的混合物，在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯并用碳酸氢钠洗涤。干燥有机相并蒸去溶剂。得到标题化合物。
制备21
反式1-(4-N-苄基氨基-环己基)-苯甲酸叔丁酯
根据《J.O.C.》，1997， 62：8240所描述的方法，通过反式-酯化制备14的产物制备标题化合物。
实施例1
反式4-[4-((2S)-3-(4-苄氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-2-羟基丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
式(I)：A＝(a)；R1＝BnO；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt
818mg(1.82毫摩尔)4-苄氧基-3-(N-叔丁氧羰基-N-甲基磺酰基-氨基)-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯和450mg(1.82毫摩尔)根据制备3得到的呈碱形式的反式产物混合物在15ml无水乙醇中加热回流16小时，然后冷却混合物，往其中加入3ml用盐酸饱和的乙醇溶液，在50℃加热6小时。蒸去溶剂，用50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml乙酸乙酯溶解。用饱和NaCl水溶液洗涤有机相。干燥有机相，过滤，减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝95/5/0.5洗脱。得到标题化合物，白色固体。
熔点：132-134℃。
实施例2
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯盐酸盐
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt
在室温和氢气氛下，在400mg 10％Pd/C存在下，搅拌在25ml乙醇和THF混合溶液中的500mg实施例1产物(838毫摩尔)溶液7小时。过滤催化剂，减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱纯化粗产物，二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝95/5/0.5洗脱。得到呈碱形式的标题化合物。用在乙醇中的盐酸溶液提取此碱，得到它的盐酸盐。
熔点：183-185℃。
最后在异丙醇中结晶纯化如此得到的产物。
熔点：188-190℃。
实施例3
顺式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt
3a.顺式-4-[4-((2S)-3-(4-苄氧基-3-(N-甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-2-羟基-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备3的顺式产物，得到标题化合物，透明白色固体。
3b.顺式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
如实施例2中所描述的那样操作，但是用上一步的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：135-138℃(盐酸盐)。
实施例4
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Ph；n，m＝0；R3＝4-COOEt
4a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是用制备4的环氧化物，得到标题化合物。
熔点：113-115℃。
4b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
如实施例2中所描述的那样操作，但是用实施例4a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：172-174℃(盐酸盐)。
实施例5
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(正丁基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-nBu；n，m＝0；R3＝4-COOEt
5a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(正丁基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备5的环氧化物，得到标题化合物。
熔点：108-110℃。
5b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(正丁基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
如实施例2中所描述的那样操作，但是使用实施例5a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：149-151℃(盐酸盐)。
实施例6
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(苄基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Bn；n，m＝0；R3＝4-COOEt
6a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(苄基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备6的环氧化物，得到标题化合物，玻璃态的白色固体。
6b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(苄基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
将430mg上一步产物溶解于7.5ml三氟乙酸中，在60℃加热混合物3小时。减压蒸去溶剂，残留物用碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯混合液溶解。加入300mg碳酸钾，分离成2相。用氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。用闪式硅胶柱色谱法纯化残留物，用CH2Cl2/甲醇/NH3＝95/5/0.5洗脱。得到标题化合物。在乙酸乙酯中，用盐酸溶液制备它的盐酸盐。
熔点：170-172℃(盐酸盐)。
实施例7
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt
7a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(甲基磺酰基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用4-苄氧基-3-甲基磺酰基-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯(在WO99/65895中有所描述)，并且不加入盐酸乙醇溶液，得到标题化合物。
熔点：142-144℃。
7b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例6b中所描述的那样操作，但是用实施例7a的产物代替实施例6a的产物，得到标题化合物。
熔点：173-175℃。
实施例8
反式N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4，4-二甲基-4，5二氢-1，3-唑-2-基)-苯基)-环己基)-氨基)-2-羟丙基]-氧]-2-羟基苯基]-甲烷磺酰胺
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-Ox
8a.反式N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4，4-二甲基-4，5二氢-1，3-唑-2-基)-苯基)-环己基)-氨基)-2-羟基丙基]-氧]-2-苄氧基苯基]-N-苄基-N-甲烷磺酰胺
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备7的环氧化物和制备19的产物，并且不加入饱和盐酸乙醇溶液，得到无顺式异构体的标题化合物，玻璃状固体。
8b.反式N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4，4-二甲基-4，5二氢-1，3-唑-2-基)-苯基)-环己基)-氨基)-2-羟基丙基]-氧]-2-羟基苯基]-甲烷磺酰胺
如实施例2中所描述的那样操作，但是使用实施例8a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：75-78℃。
实施例9
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt2
9a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备8的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
熔点：48-50℃。
9b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-N，N-二乙基-苯甲酰胺
如实施例2中所描述的那样操作，但是使用实施例9a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：69-72℃。
实施例10
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-N-正丁基-苯甲酰胺
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CONHBu
10a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-N-正丁基-苯甲酰胺
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备9的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
熔点：138-140℃。
10b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-N-正丁基-苯甲酰胺
如实施例2中所描述的那样操作，但是使用实施例10a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：144-146℃。
实施例11
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝H
11a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-苄基)-氨基)-环己基]-苯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备10的产物代替制备3的产物，并且用环己烷/乙酸乙酯＝8/2的混合液洗脱，得到标题化合物。
11b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯
如实施例2中所描述的那样操作，但是用实施例11a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：172-175℃。
实施例12
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOH
0.1167g(0.33毫摩尔)实施例2的产物(碱)在1.6ml甲醇和1.6ml1N的氢氧化钠水溶液混合物中的溶液搅拌4小时。然后加入1.6ml 1N盐酸水溶液酸化该反应介质，再用甲醇稀释。在用制备HPLC/MS纯化、蒸去溶剂之后得到标题化合物(0.08g，Rdt＝5％)，呈三氟乙酸酯状。
设备：两个Shimatzu LC8泵与API 100 PE sciex质谱联用。一个SCL-10A控制器。215吉尔森馏分注射控制器。
固定相：Xterra MS C18，50×30mm，5μm
流动相：洗脱液A：H2O/MeOH 95/5+CF3COOH 0.05％
洗脱液B：H2O/MeOH 5/95+CF3COOH 0.05％
流速：30ml/min
洗脱梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     90     10
    3     90     10
    15     10     90
    17     10     90
TR＝8.17分钟，[M+H+]＝479.3
纯化的产物用HPLC进行分析，其条件如下：
设备：两个Shimatzu LC8泵与UV SPD 10-A检测器和API 100 PEsciex质谱联用。一个SCL-10A控制器。215吉尔森馏分注射控制器。
固定相：Xterra MS C18，50×4.6mm，5μm
流动相：洗脱液A：H2O/MeOH 95/5+CF3COOH 0.05％
洗脱液B：H2O/MeOH 5/95+CF3COOH 0.05％
流速：3ml/min
洗脱梯度：
    时间(分钟)     ％A     ％B
    0     90     10
    1     90     10
    9     10     90
    10     10     90
TR＝4.79分钟，[M+H+]＝479.3
实施例13
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯腈
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CN
13a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-苄基)-氨基)-环己基]-苯腈
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备11的产物代替制备3的产物，并且用二氯甲烷/甲醇＝9/1的混合物洗脱，得到标题化合物。
13b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯腈
如实施例2中所描述的那样操作，但是用实施例13a的产物代替实施例1的产物，使用PdOH2/C代替Pd/C，得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3+D2O；ppm)：1.13-1.66(4H；m)；1.77-2.00(2H；m)；2.00-2.19(2H；m)；2.35-3.09(4H；m)；2.89(3H；s)；3.70-3.93(2H；m)；3.96-4.16(1H；m)；6.42(1H；dd；9Hz；2Hz)；6.72(1H；d；8Hz)；6.92(1H；d；2Hz)；7.07-7.22(2H；m)；7.48-7.64(2H；m)。
IR(KBr；cm-1)：3430；2227；1324；1151
实施例14
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CONH2
14a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-苄基)-氨基)-环己基]-苯甲酰胺
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备12的产物代替制备3的产物，并且用环己烷/乙酸乙酯＝2/1的混合物洗脱，得到标题化合物。
14b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酰胺
如实施例2中所描述的那样操作，但是用实施例14a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：79-81℃。
实施例15
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt
15a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基-(N-苄基)-氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备13的产物和制备14的产物，并且用环己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合物洗脱，得到标题化合物，玻璃状固体。
15b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例2中所描述的那样操作，但是用实施例15a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：144-146℃。
实施例16
反式4-[4-(((2S)-2-羟基-3-[3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑5-基]-氧)-丙基)-氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
式(I)：A＝(b)；X＝CO；R2＝-SO2Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt
16a.反式4-[4-(苄基-((2S)-2-羟基-3-[3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3_二氢-1，3-苯并唑5-基]-氧)-丙基)-氨基]-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备15的环氧化物和制备14的产物，但是不加入饱和盐酸乙醇溶液，用环己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合物洗脱，得到标题化合物，玻璃状固体。
16b.反式4-[4-(((2S)-2-羟基-3-[3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑5-基]-氧)-丙基)-氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例2中所描述的那样操作，但是用实施例16a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：146-148℃。
实施例17
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-((5-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1，5-benzoxazepin-7-基]-氧)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
式(I)：A＝(b)；X＝CH2CH2 CH2；R2＝-SO2Me；n，m＝0；R3＝4-COOEt
17a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-((5-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1，5-benzoxazepin-7-基)-氧)-丙基-(N-苄基)-氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备16的环氧化物物和制备14的产物，但是不加入饱和盐酸乙醇溶液，用二氯甲烷/乙醇＝98/2的混合物洗脱，得到标题化合物。
17b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-((5-甲基磺酰基-2，3，4，5-四氢-1，5-benzoxazepin-7-基]-氧)-丙基-氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
如实施例2中所描述的那样操作，但是用实施例17a的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
熔点：170-173℃(盐酸盐)。
实施例18
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-氯-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝Cl；n，m＝0；R3＝4-COOEt
18a.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲氧基)-3-氯-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备1 7的环氧化物，但是不加入盐酸溶液，得到标题化合物。
18b.反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-氯-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯和它的盐酸盐
0.34g(0.588毫摩尔)上面步骤的产物，0.46g(1.76毫摩尔)四丁基氟化铵和0.2ml六甲基磷酰胺在5ml THF中加热回流过夜。蒸去溶剂，用乙酸乙酯溶解并用水洗涤，干燥有机相，减压蒸去溶剂。用硅胶柱色谱纯化粗产物，用CH2Cl2/EtOH＝95/5，然后是90/10的混合物洗脱。得到标题化合物。在乙醚中用盐酸溶液处理该碱，得到它的盐酸盐。
熔点：223-225℃。
实施例19
反式N-[4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-甲基磺酰基-氨基-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酰基]-吡咯烷
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2Me；n，m＝0；R3＝4-CO-吡咯烷基
19a.反式N-[4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-苄氧基-3-甲基磺酰基-氨基-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酰基]-吡咯烷
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备18的产物代替制备3的产物，得到标题化合物。
19b.反式N-[4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-甲基磺酰基-氨基-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酰基]-吡咯烷
如实施例2中所描述的那样操作，但是用上面一步的产物代替实施例1的产物，得到标题化合物。
[α]D＝-1.6°(c＝0.264，EtOH)
实施例20
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝H；n，m＝0；R3＝4-COOEt
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用4-苄氧基-1-((2S)2，3-环氧丙氧基)-苯，而且不加入盐酸溶液，然后根据实施例2操作，得到标题化合物。
熔点：146℃。
实施例21
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-乙基羰基-苯
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COEt
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备20的产物代替制备3的产物，用环己烷/乙酸乙酯＝7/3洗脱，然后根据实施例2操作，但是使用PdOH2/C代替Pd/C，得到标题化合物，淡棕色固体。
1H NMR(DMSO-D6+D2O 313K；ppm)：1.08(3H；t；7Hz)；1.37-1.68(4H；m)；1.73-2.00(2H；m)；2.05-2.29(2H；m)；2.42-2.70(2H；m)；2.82-3.21(4H；m)；2.94(3H；s)；3.80-3.99(2H；m)；4.03-4.22(1H；m)；6.53-6.74(1H；m)；7.74-6.96(2H；m)；7.30-7.54(2H；m)；7.79-8.02(2H；m)。
实施例22
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸叔丁酯
式(I)：A＝(a)；R1＝H；R＝-NHSO2-Me；n，m＝0；R3＝4-COO-tBu
在9ml叔丁醇中的782.4mg(1.78毫摩尔)制备7的环氧化物和650mg(1.78毫摩尔)制备21产物的混合物加热回流16小时。减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱纯化产物，用二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1混合物洗脱。在室温下，在30ml THF中，在264mg 10％Pd/C存在下，氢化如此制备的产物7小时后。滤去催化剂，减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱纯化产品，用THF洗脱。用正戊烷处理得到纯化的标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6+D2O 313K；ppm)：1.10-1.28(2H；m)；1.38-1.65(2H；m)；1.53(9H；s)；1.70-1.90(2H；m)；1.90-2.09(2H；m)；2.41-2.71(3H；m)；2.71-2.83(1H；m)；2.94(3H；s)；3.72-3.95(3H；m)；6.61(1H；dd；9Hz；3Hz)；6.78(1H；dd；9Hz)；6.82(1H；dd；3Hz)；7.28-7.37(2H；m)；7.75-7.85(2H；m)。
实施例23
反式4-[4-((2S)-2-羟基-3-[(3-(甲基磺酰基)-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)-氧]-丙基)氨基]-环己基]-苯酰胺
式(I)：A＝(b)；X＝CO；R2＝-SO2-Me；n，m＝0；R3＝4-CONH2
如实施例1中所描述的那样操作，但是使用制备15的环氧化物和制备12的产物，不加入饱和HCl乙醇溶液，然后根据实施例2，得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-D6；313K；ppm)：1.03-1.29(2H；m)；1.387-1.63(2H；m)；1.72-1.90(2H；m)；1.90-2.11(2H；m)；2.35-2.48(1H；m)；2.52-2.84(3H；m)；3.39(3H；s)；3.68-3.84(1H；m)；3.84-4.02(2H；m)；7.09(1H；dd；9Hz；3Hz)；7.25-7.33(2H；m)；7.38(1H；d；3Hz)；7.41(1H；d；9Hz)；7.73-7.82(2H；m)。
IR(KBr；cm-1)：3381；3203；1770；1657。

Claims (10)

1.下式(I)的化合物或它们的盐：
其中，A是式(a)或式(b)的基团
Figure C018198880002C2
式中：
R代表氢原子或卤素原子，-S(O)z(C1-C4)烷基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2苯基，所述的苯基可被卤素原子取代，被(C1-C4)烷基取代，或被(C1-C4)烷氧基取代；
R1代表氢原子或(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、苯基-(C1-C4)烷基或-CO-苯基，所述的苯基可以被卤素原子或(C1-C4)烷氧基取代；
R2代表-SO2(C1-C4)烷基；
X补足一个5到8个原子的环，所述的环是饱和的或不饱和的，可以被一个或两个(C1-C4)烷基取代，并带有一个或两个羰基；
m和n＝0；z是0，1或2；
R3代表氢原子，-COO(C1-C4)烷基、-CO-(C1-C4)烷基，-CN、-CONR4R5、-COOH或4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-唑-2-基；
R4和R5独立地代表氢原子或(C1-C4)烷基；
或
R4和R5与连接它们的氮原子一起形成总共5到7个原子的环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基-(C1-C4)烷基或-NHSO2苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是-CN，-COOH，-COO(C1-C4)烷基或-CO-(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中z是2。
6.4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(甲基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯或它们的盐。
7.4-[4-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基-3-(苯基磺酰基-氨基)-苯氧基)-丙基氨基)-环己基]-苯甲酸乙酯或它们的盐。
8.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：
(a)式(II)的化合物与式(III)的胺反应：
Figure C018198880003C1
其中A如权利要求1中所限定，式(III)的胺如下：
Figure C018198880003C2
其中n，m和R3如权利要求1所限定，任选地将如此得到的式(I)化合物转化成它们的其中一种盐。
9.药物组合物，该组合物含有根据权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物或它们在药学上可接受的盐作为活性组分。
10.根据权利要求1-7任一项所述的式(I)化合物或它们在药学上可接受的盐作为β-3激动剂在制备药物中的应用，其中所述的药物是分解脂肪药物，抗肥胖病药物，抗糖尿病药物，愈合药物，子宫收缩的药物或是在过敏性结肠综合症(IBD)中有效的。
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