CZ305140B6 - Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ305140B6
CZ305140B6 CZ2003-1499A CZ20031499A CZ305140B6 CZ 305140 B6 CZ305140 B6 CZ 305140B6 CZ 20031499 A CZ20031499 A CZ 20031499A CZ 305140 B6 CZ305140 B6 CZ 305140B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
formula
cyclohexyl
preparation
Prior art date
Application number
CZ2003-1499A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20031499A3 (cs
Inventor
Philippe R. Bovy
Roberto Cecchi
Gilles Courtemanche
Ambrogio Oliva
Nunzia Viviani
Tiziano Croci
Original Assignee
Sanofi-Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi-Aventis filed Critical Sanofi-Aventis
Publication of CZ20031499A3 publication Critical patent/CZ20031499A3/cs
Publication of CZ305140B6 publication Critical patent/CZ305140B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Abstract

Předpokládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde A je skupina obecného vzorce a nebo b, kde významy obecných substituentů jsou uvedeny v popisné části a jejích solí nebo solvátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobů jejich přípravy a meziproduktů pro tento postup.

Description

Předkládaný vynález se týká nových cyklohexyl(alkyl)propanolaminů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobu jejich přípravy a syntézních meziproduktů v tomto postupu.
Dosavadní stav techniky
WO 99/65895 popisuje fenoxypropanolaminy, ve kterých amin nese substituovaný piperidin, přičemž tyto sloučeniny vykazují agonistickou aktivitu, vztahující se k beta-3-adrenergnímu receptoru.
Beta-3-adrenergní receptor je předmětem mnoha studií zaměřených na syntézu sloučenin, které jsou agonisty vztahující se k tomuto receptoru, přičemž tyto sloučeniny vykazují významný účinek proti obezitě a diabetů u lidí, jak popsal například Weyer, C a kol., Diabetes Metab., 1999, 25(1): 11-21.
Nyní bylo zjištěno, že určité propanolaminy nesoucí cyklohexyl(alkyl)ovou skupinu na aminoskupině vykazují silnou agonistickou aktivitu vztahující se k beta-3-adrenergním receptorům.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tak podle jednoho aspektu týká cyklohexyl(alkyl)propanolaminů obecného vzorce I:
(a), (b), kde
R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, -S(O)zalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NHalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až
- 1 CZ 305140 B6 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylovou skupinu, kde fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-fenylovou skupinu, kde uvedená fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 je atom vodíku, -SO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -SO2fenylová skupina;
X kompletuje kruh o 5 až 8 atomech, přičemž tento kruh je nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a obsahuje jednu nebo dvě karbonylové skupiny;
n, m a z jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COOalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2-fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -NO2, -CN, -CONR4R5, -COOH nebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu nebo 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-ylovou skupinu;
R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit kruh, obsahující celkem 5 až 7 atomů uhlíku;
a jejich soli nebo solváty.
V předkládaném popisu výraz „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ znamená jednomocnou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, respektive 1 až 6 atomů uhlíku, obsahující přímý nebo rozvětvený řetězec.
V předkládaném opise výraz „halogen“ znamená atom vybraný z bromu, chloru, jodu a fluoru. Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých n a m jsou vždy nula.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde Ri je atom vodíku.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde se R vybere ze souboru, který tvoří -NHSO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylová skupina.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R3 je -COOalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo -COalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina CONR4R5.
-2CZ 305140 B6
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R4 je v poloze 4 benzenu.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde z je 2.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde X je methylenová skupina, ethylenová skupina nebo propylenová skupina.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde X je karbonylová skupina, skupina -CO-CO-, skupina -CO-C(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2-CO, methylenová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná s alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -COCH2Výhodná -NHSO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a -SO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je benzylsulfonylaminová skupina nebo benzylsulfonylová skupina.
Pokud R4 a R5 tvoří s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 5 až 7 členný kruh, potom jsou výhodně piperidinový a pyrrolidinový kruh.
Soli sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jak adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je chlorid, bromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosfát, citrát, maleát, vinan, fumarát, glukonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, atd., tak adiční soli, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizací sloučenin obecného vzorce I, jako je pikrát nebo oxalát, nebo adiční soli s opticky aktivními kyselinami, například s kyselinou kafrsulfonovou a mandlovou nebo substituovanými mandlovými kyselinami.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I mají volnou karboxylovou skupinu, soli také zahrnují soli s anorganickými bázemi, výhodně s alkalickými kovy, jako jsou sodík nebo draslík, nebo s organickými bázemi.
Opticky čisté stereoizomery a také směsi izomerů sloučenin obecného vzorce I, v důsledku asymetrického uhlíku, v jakémkoli poměru, jsou také části předkládaného vynálezu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých konfigurace uhlíku propanolaminu nesoucí OH skupinu je (S).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě geometrických izomerů „cis“ nebo „trans“, v závislosti na relativní poloze substituentů v polohách 1 až 4 cyklohexylového kruhu (označené hvězdičkou). Tyto čisté izomery a jejich směsi, v jakémkoli poměru, jsou částí předkládaného vynálezu.
Směsi optických a geometrických izomerů uvedené shora v jakémkoli poměru jsou rovněž částí předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
kde a má význam uvedený shora, s aminem obecného vzorce III
-3 CZ 305140 B6
(ΠΙ), kde n, m a R3 mají význam uvedený shora a případně, převedením takto získané sloučeniny obecného vzorce I na její sůl nebo solvát.
Konkrétněji, reakce mezi sloučeninami obecného vzorce II a III se provede v organickém rozpouštědle, jako je nižší alkohol, například methanol, ethanol, isopropanol a terc-butanol; dimethylsulfoxid; lineární nebo cyklický éther; amid, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid nebo směsi těchto rozpouštědel; výhodně se používá alespoň ekvimolámí množství reakčních složek.
Teplota reakce je mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku vybraného rozpouštědla.
Jestliže R| znamená vodík, je výhodné chránit funkční skupinu chránící skupinou, aby se zvýšil výtěžek reakce. Jako chránící skupiny se mohou použít chránící skupiny, které jsou obvyklé pro fenolové skupiny, jako například methoxyethoxymethylová skupina (MEM), trimethylsilylethoxymethylová skupina (SEM), benzylová skupina, případně substituovaná nebo benzoylová, přičemž se použije známých technik.
Další funkční skupiny, které mohou být případně přítomné (například aminoskupiny), mohou být samy o sobě také chráněny velmi dobře známými technikami.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou sloučeniny, které jsou v literatuře známé nebo které se mohou připravit za použití postupů, podobných popsaným způsobům.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit za použití meziproduktů obecného vzorce IX, získaného podle následujícího schématu I.
-4CZ 305140 B6
SOCI2., Py
cXZHXl».»
(III)
Ve vzorcích schématu 1, m má význam uvedený shora, Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, R'3 znamená 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, 4,4-dimethyl-4,5dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
io
-5CZ 305140 B6
Toto jsou reakce, které jsou odborníkovi velmi dobře známé; kondenzační stupeň se může například provést podobně, jak popsal Meyers a kol., J. Org. Chem., 1974, 39: 2787. Meziproduktový alkohol VI se převede na derivát VII, například podle metody, kterou popsal A. M. GonzalesCameno a kol., Tetrahedron, 1994, 50: 10971 nebo s POC13, jak je popsáno v Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27:122 a poté se nasycený derivát VIII obvyklou redukční reakcí. Hydrolýza acetalové skupiny se může provést způsobem, který je podobný reakci, kterou popsal C. Szantay a kol., Tetrahedron, 1996, 52(33): 11053.
Meziprodukt obecného vzorce IX se může použít k přípravě sloučenin obecného vzorce III, přeměnou, například karbonylové skupiny cyklohexanu na aminovou skupinu redukcí odpovídajícího oximu nebo když n je 1 nebo 2, na aminoalkylovou skupinu reakcí s kyanidem nebo nitromethanem nebo Wittigovou reakcí, s žádaným fosfonátem, podle velmi dobře známých reakcí.
Pokud R'3je 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylová nebo 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2ylová skupina, sloučenina obecného vzorce III, kde R3 je skupina -COOH se získá snadno hydrolýzou.
Většina sloučenin obecného vzorce III, jako jsou například sloučeniny, kde R3 je -CN, -COalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidová skupina, atom halogenu nebo skupina -NO2, může být poté získána přeměnou sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 je skupina -COOH, reakcemi, které jsou odborníkovi dobře známé, po ochraně skupiny NH2 chránící skupinou, jako je například BOC skupina a/nebo benzylová skupina.
Alternativně se může jako výchozí produkt použít sloučenina obecného vzorce V, kde R'3 je skupina -CN a m je 0, 1; v tomto případě se kondenzace ve stupni provede jak je popsáno v J. Med. Chem. 1992, 35: 320 a produkt III získaný ke konci postupu uvedeném shora se snadno převede na deriváty, kde R3 je -COOH, -COalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CONR4R5, poté co byla NH2 skupina chráněna ochrannou skupinou, jako je například BOC(terc-butoxykarbonylová) skupina a/nebo benzylová skupina.
Izomery „cis“ a „trans“ se mohou získat separací směsi, například chromatografií nebo selektivní krystalizací, obvyklými způsoby.
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu, vztahující se k aktivitě beta-3 byla demonstrována za použití in vitro testů na lidském střevě podle metody, kterou popsal T. Croci a kol., Br. J. Pharmacol., 1997, 122; 139P, a L. Manara a kol., Gut, 2000, 47: 337-342 a která je uvedena v EP-B-43 643 5.
Konkrétněji, uvádí se, že sloučeniny obecného vzorce I jsou mnohem aktivnější na izolovaném střevě než na předsíni nebo průdušnici.
Tyto překvapující vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je činí možným pro možné použití jako lékařské produkty s beta-3 agonistovým působením.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I jsou relativně netoxické; zejména, jejich akutní toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako lékařských produktů, pro léčení chorob, u kterých se používají sloučeniny, mající afinitu vůči beta-3 receptoru, zejména beta-3 agonistickou účinnost. Takové nemoci jsou popsány v literatuře. Sloučeniny obecného vzorce I a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohou být indikovány při léčbě gastrointestinálních nemocí, jako jsou zánětlivé choroby střeva, například podráždění střev (IBD), jako modulátory střevní motility, jako lipolytická činidla, jako činidla proti obezitě a diabetů, psychotropní činidla, činidla proti glaukomu, ciktarizační činidla a antidepresiva, jako inhibitory kontrakce dělohy, jako tokolytika pro prevenci nebo zpoždění předčasného porodu a pro léčbu a/nebo profylaxi bolestivé menstruace. Dále, sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity pro léčbu určitých chorob centrálního
-6CZ 305140 B6 nervového systému, jako je například deprese a také chorob urinámího systému, jako je močová inkontinence.
Použití sloučenin obecného vzorce I a také jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů pro přípravu lékařských produktů uvedených shora tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Při takovém použití se podá savci v případě potřeby takové léčby účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se mohou použít v denní dávce 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta, výhodně při denní dávce od 0,1 do 10 mg/kg. U lidí se dávka může velmi lišit, výhodně od 0,5 do 1500 mg/den, zejména od
2,5 do 500 mg/den, v závislosti na věku léčeného jednotlivce, typu léčby, profylaktickém nebo léčebném a vážnosti choroby. Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají v dávkové jednotce 0,1 až 500 mg, výhodně 0,5 až 100 mg aktivní sloučeniny, jednou až pětkrát denně.
Uvedené dávkové formy jsou výhodně formulovány do farmaceutických prostředků, ve kterých je aktivní složka smísena s farmaceutickou pomocnou látkou.
Předkládaný vynález se tak týká farmaceutických prostředků, obsahujících, jako aktivní složku, sloučeninu obecného vzorce I shora nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, topické, transdermální nebo rektální podání, se mohou aktivní složky obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty podávat zvířatům nebo lidem pro léčbu shora uvedených chorob v jednotkových dávkových formách, smíseny s obvyklými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové dávkové formy zahrnují tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublinguální a bukální formy podání, subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní formy podání, formy pro lokální podání a formy pro rektální podání.
Když se připravuje pevný prostředek ve formě tablety, základní aktivní složka se smísí s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tablety mohou být povlečeny sacharózou nebo jinými vhodnými materiály nebo mohou být zpracovány tak, že mají trvalou nebo zpožděnou aktivitu a uvolňují kontinuálním způsobem předem určené množství aktivní látky.
Příprava gelových kapslí se získá smísením aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelových kapslí.
Preparát ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, výhodně bezkalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky a také činidlem zvyšujícím aroma a vhodným barvivém.
Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat aktivní složku smíšenou s dispergačním činidlem nebo smáčedlem nebo suspenzačním činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon a rovněž se sladidly nebo činidly upravujícími chuť.
Pro lokální podání se aktivní látka vmísí do pomocné látky pro přípravu krémů nebo mastí nebo se rozpustí ve vehikulu pro nitrooční podání, například do formy očních kapek.
Pro rektální podání se použijí čípky připravené s pojivý, které tají při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
-7 CZ 305140 B6
Pro parenterální podání se použijí vodné suspenze, fyziologické roztoky nebo injektovatelné sterilní roztoky, které obsahují farmaceuticky kompatibilní disperzní činidla a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Aktivní složka se může také formulovat do formy mikrokapslí, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká způsobu léčby patologických stavů, které se zlepší působením beta-3 agonisty, která zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučeniny značené izotopem, mohou také být použity jako laboratorní prostředek v biochemických zkouškách. Tyto sloučeniny mohou být použity v obvyklých vazebných zkouškách, ve kterých se použije organická tkáň, ve které je receptor s výhodou v přebytku, a měří se množství sloučeniny obecného vzorce I, vytěsněné testovanou sloučeninu, s cílem určit afinitu uvedené sloučeniny vzhledem k vazebným místům tohoto konkrétního receptoru.
Dalším specifickým subjektem předkládaného vynálezu je tak reakční činidlo, které se může použít v biochemických zkouškách, které obsahuje alespoň jednu vhodně značenou sloučeninu obecného vzorce I.
Následující příklady ilustrují zřetelněji předkládaný vynález. V těchto příkladech se mohou používat následující zkratky:
Ph = fenyl; Bn = benzyl; Me = methyl; Et = ethyl; Bu = butyl; Ox = 4,4-dimethyM,5-dihydro1,3-oxazol-2-y 1.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příprava 1
Ethyl-4-(4-oxocyklohexyl)benzoát (i) 8-[4-(4,4-DimethyM,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)fenyl]-l ,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol
Roztok 8 g 2-(4-bromfenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazolu (31,5 mmol) v 15 ml bezvodého THF se přidá po kapkách k 956 mg Mg (39,3 mmol) takovým způsobem, aby se směs udržela při teplotě zpětného toku, a směs se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá roztok 5,41 g monoethylenacetálu 1,4-cyklohexandionu (34,65 mmol) v 20 ml bezvodého THF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu
1.5 hodiny a poté při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do 500 ml 10% roztoku NH4CI a poté se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se suší a po fdtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje v ethylacetátu. Produkt uvedený v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 146 až 148 °C.
(ii) 2-[4-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)fenyl]^l,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol
73.5 ml pyridinu se přidá k roztoku 34 g produktu z předchozího stupně (102,6 mmol) v 250 ml methylenchloridu; směs se ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách během 15 minut 15 ml thionylchloridu (205 mmol). Po jedné hodině se chladicí lázeň odstaví a po jedné hodině se směs zahřívá
-8CZ 305140 B6 při zpětném toku jednu hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 400 ml vody a 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem, spojené organické fáze se suší a po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Produkt uvedený v názvu se získá ve formě bílé pevné látky a krystalizuje se ve směsi ethylacetátu a hexanu.
T.t. 109 až 111 °C.
(iii) 2—[4—(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)fenyl]-4,4-dimethy 1-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Roztok 33,1 g produktu z předchozího stupně (105,6 mmol) v 350 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 4,0 g Pd/C (10%), při tlaku 0,101 MPa a při teplotě 30 °C po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přenese do hexanu a bílá pevná látka se odfiltruje. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 128 až 140 °C.
(iv) Ethyl-4-(4-oxocyklohexyl)benzoát g produktu ze stupně (iii) (9,51 mmol) se rozpustí v 60 ml ethanolu, přidají se 4,0 ml 96% kyseliny sírové a směs se zahřívá při zpětném toku 22 hodin. Rozpouštědlo se částečně odpaří a zbývající směs se sebere směsí 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí 8/2 hexan/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
T.t. 60 až 62 °C.
Příprava 2
4-[4-(4,4-Dimethyl-4,4-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanon g produktu ze stupně (iii) přípravy 1 (6,34 mmol) se rozpustí v 70 ml acetonu a přidají se 4 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere směsí 250 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje s vodou a s nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí 6/4 hexan/ethylacetát. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 118 až 120 °C.
Příprava 3
Ethyl-4-(4-aminocyklohexyl)benzoát (cis a trans) a hydrochlorid trans izomeru (i) Ethyl^4-[4-(methoxyimino)cyklohexyl]benzoát
2,88 g produktu přípravy 1 (11,7 mmol) se rozpustí v 25 ml ethanolu a k tomuto roztoku se přidá 1,17 g O—methylhydroxylaminu (14 mmol) a 5 ml pyridinu. Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere směsí 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší
-9CZ 305140 B6 a po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí 90/10 hexan/ethylacetát. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 74 až 76 °C.
(ii) Ethyl-4-(4-aminocyklohexyl)benzoát (cis a trans) a hydrochlorid trans izomerů
1,42 g produktu z předchozího stupně (5,16 mmol) se rozpustí v 5 ml THF v atmosféře dusíku a během 10 minut se přidá hydrid boritý v THF (11,3 mmol). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a poté při teplotě zpětného toku 1 hodinu. Ke směsi se přidá 30 ml ethanolu a směs se míchá při zpětném toku 1 hodinu a poté se přidají 3 ml ethanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou a směs se míchá při 70 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere směsí 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním směsí 94/6/6 methylenchlorid/methanol/N^OH. „Trans“ sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 98 až 103 °C.
Chlorid této sloučeniny se získá zpracováním kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu.
T.t. 305 až 308 °C „Cis“ sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné látky.
T.t. 46 až 48 °C.
Příprava 4
4-Benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-fenylsulfanyl-N-terc-butoxykarbonylamíno)benzen (i) 4-Benzyloxy-3-(fenylsulfonylamino)fenylacetát
Směs 5,0 g (0,0194 mol) 4-benzyloxy-3-aminofenylacetátu 3,3 ml (0,0236 mol) triethylaminu a 3,0 ml (0,0236 mol) benzensulfonylchloridu ve 150 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se poté promyje s vodou a organická fáze se suší a poté následuje čištění chromatografií na silikagelu, eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 109 až 111 °C.
(ii) 4-Benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenylacetát
Směs 5,4 g (0,0136 mol) produktu z předchozího stupně, 3,6 g (0,0163 mol) di-terc-butyldikarbonátu a 0,33 g (0,00272 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 100 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a produkt uvedený v nadpisu se rekrystalizuje v ethylacetátu.
T.t. 172 až 174 °C.
-10CZ 305140 B6 (iii) 4-Benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenol
Směs 3,8 g (0,0076 mol) produktu z předchozího stupně ve 200 ml methanolu a 9,1 ml 1M roztoku NaOH se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Poté se přidá kyselina citrónová, dokud se nedosáhne pH 6 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se sebere do methylenchloridu a promyje se vodou, organická fáze se suší, rozpouštědlo se odpaří a produkt se zpracuje s izopropyletherem. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 170 až 172 °C (iv) 4-Benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-fenylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonylamino)benzen
Směs 2,9 g (0,0063 mol) produktu z předchozího stupně, 2,9 g drceného uhličitanu draselného a 2,0 g (0,0078 mol) (2S)(+)glycidyltosylátu ve 150 ml acetonu se míchá při teplotě zpětného toku přes noc. Směs se filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, eluováním směsí 8/2 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která se rekrystalizuje v ethylacetátu.
T.t. 152 až 154 °C.
Příprava 5
4-Benzyloxy-3-(N-n-butylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonylamino)-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučeniny uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4, ale použije se n-butylsulfonylchlorid místo benzensulfonylchloridu.
T.t. 88 až 90 °C.
Příprava 6
4-Benzyloxy-3-(N-benzylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonylamino)-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučeniny uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4, ale použije se benzylsulfonylchlorid místo benzensulfonylchloridu.
T.t. 123 až 125 °C.
Příprava 7
4-Benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-methylsulfonyl-N-benzylamino)benzen (i) 4-Benzyloxy-3-(N-methylsulfonyl-N-benzylamino)fenylacetát
Směs 7,7 g (0,023 mol) 4-benzyloxy-3-(N-methylsulfonylamino)fenylacetátu, 4,75 g (0,035 mol) drceného uhličitanu draselného a 3,3 ml (0,0276 mol) benzylbromidu ve 150 ml bezvodého acetonu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Po filtraci a odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu, která se rekrystalizuje z ethylacetátu.
- 11 CZ 305140 B6
T.t. 143 až 145 °C.
(ii) 4-Benzyloxy-3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)fenol
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným pro přípravu 4 (iii), ale použije se produkt z předchozího stupně.
T.t. 156 až 158 °C.
(iii) 4-Benzyloxy-l-((S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným pro přípravu 4 (iii), ale použije se produkt z předchozího stupně.
T.t. 112 až 113 °C.
Příprava 8 trans-4-(4-Aminocyklohexyl)-N,N-diethylbenzamid (i) trans-Ethyl-4-(4-(N-benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)benzoát
Směs 2,0 g (0,0008 mol) trans-ethyl^l-(4-aminocyklohexyl)benzoátu, 1,25 ml triethylaminu a 1,26 ml (0,0084 mol) benzylchlorformiátu (95%) ve 40 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se vlije do vody, extrahuje se s ethylacetátem a suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 8/2 cyklohexan/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 158 až 160 °C.
(ii) trans-4-(4-(N-Benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)benzoová kyselina
Ester z předchozího stupně se hydrolyzuje roztokem ethanol/tetrahydrofuran v přítomnosti NaOH. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 249 až 251 °C.
(iii) trans—4—(4—(N—Benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)—N,N—diethylbenzamid
Směs 650 mg (1,84 mmol) produktu z předchozího stupně, 814 mg (1,84 mmol) BOP, 0,190 ml (1,84 mmol) diethylaminu a 0,258 ml (1,84 mmol) triethylaminu v 30 ml methylenchloridu se zahřívá na 40 °C po dobu 5 hodin a poté při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere ethylacetátem a promyje se hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným roztokem kyseliny octové; organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluuje se směsí 1/1 cyklohexen/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 122 až 125 °C (iv) trans^T-(4-Aminocyklohexyl)-N,N-diethylbenzamid
Roztok 610 mg produktu z předchozího stupně v 20 ml ethanolu se míchá při teplotě 40 °C v atmosféře vodíku po dobu 7 hodin, v přítomnosti 70 mg 10% Pd/C. Katalyzátor se odfiltruje
- 12CZ 305140 B6 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se zpracuje ethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 180 až 182 °C.
Příprava 9 trans-4-(4-Aminocyklohexyl)-N-butylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 8 (iii), ale použije se nbutylamin místo diethylaminu.
T.t. 108 až 110 °C.
Příprava 10 trans-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzen
5,0 g 4-fenylcyklohexanonu (0,028 mol), 3,32 g benzylaminu (0,031 mol), 2,14 g NaBH3CN (0,034 mol) (přidán při 0 °C) a 3,75 g kyseliny octové ve 100 ml ethanolu se smísí a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Poté se přidá IN roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, ethanol se odpaří, zbytek se extrahuje s ethylacetátem a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se rozpustí v ethanolu, přidá se roztok 3N HCl/ethanol a směs se míchá 3 hodiny. Poté se alkalizuje s IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ethanol se odpaří po extrakci s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se směs cis a trans izomeru, která se rozdělí mžikovou chromatografií, eluováním směsí 98/2/0,2 methylenchlorid/methanol/NITiOH. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (R.f. nižší ve srovnání k cis izomeru).
Příprava 11 trans-l-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzonitril
Směs cis a trans izomeru se získá postupem popsaným v příkladu 10, ale za použití 4-(4-kyanfenyl)cyklohexanonu místo 4-fenylcyklohexanu. Směs se rozdělí mžikovou chromatografií, eluováním směsí 9/1 chloroform/methanol. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (R.f. nižší ve srovnání k cis izomeru - polopevná látka).
T.t. 117 až 119°C.
Příprava 12 trans-4-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzamid
1,1 g (3,90 mmol) produktu z přípravy 11, 1 ml 20% NaOH a 1 ml 30% H2O2 se smísí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut a poté se pomalu přidá 5 ml methanolu. Získaný žlutý roztok se intenzivně míchá po dobu 5 hodin. Takto získaný bílý roztok se zředí 50 ml vody a směs se extrahuje s methylenchloridem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se zpracuje v diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 207 až 210 °C.
- 13 CZ 305140 B6
Příprava 13
4-Methoxy-3-[(N-methylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonyl)amino]-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4 (ii), (iii) a (iv), ale použije se 4-methoxy-3-(methylsulfonylamino)fenylacetát místo 4-benzyloxy-3-(fenylsulfonylamino)fenylacetátu.
T.t. 133 až 135 °C.
Příprava 14 trans-Ethyl-l-(4-N-benzylaminocyklohexyl)benzoát
Směs cis a trans izomeru se získá postupem popsaným v přípravě 10, ale použije se 4-(4-ethoxykarbonylfenyl)cyklohexanon místo 4-fenylcyklohexanonu a směs se rozdělí mžikovou chromatografií eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (R.f. je nižší ve srovnání s cis izomerem, který je v polotuhé formě).
T.t. 74 až 76 °C.
Příprava 15
3-(Methylsulfonyl)-5-[(2S)-oxiranylmethoxy]-l,3-benzoxazol-2(3H)-on (i) 5-Methylkarbonyl-l,3-benzoxazo 1-2(3 H)-on
7,8 ml triethylaminu a 2,75 g (0,0093 mol) trifosgenu se přidá při teplotě 0 °C ke směsi 4,2 g (0,027 mol) 2-amino-4-methylkarbonylfenolu ve 100 ml THF. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, vlije se do 100 ml roztoku 0,5N HC1 a extrahuje se s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 231 až 234 °C.
(ii) 3-Methylsulfonyl-5-methylkarbonyl-l ,3-benzoxazol-2(3 H)-on
1,7 g (0,0096 mol) produktu z předchozího stupně se rozpustí v 60 ml bezvodého methylenchloridu a k roztoku se přidá 1,35 ml triethylaminu a poté při teplotě 0 °C a pod proudem dusíku 0,75 ml (0,0096 mol) mesylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se vlije do vody, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatografií eluováním směsí 6/4 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 140 až 143 °C.
(iii) 3-Methylsulfonyl-l ,3-benzoxazol-2(3H)-on-5-ylacetát
Směs 3,3 g (0,013 mol) produktu z předchozího stupně a 16,1 g (0,065 mol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) v 200 ml methylenchloridu se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Směs se ochladí a poté se promyje s 20% roztokem Na2S2O5 a následně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem jodidu sodného a vodou. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se
- 14CZ 305140 B6 odpaří. Produkt se čistí chromatografií eluováním směsí 75/25 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
T.t. 159 až 162 °C.
(iv) 5-Hydroxy-3-(methylsulfonyl)-l ,3-benzoxazol-2(3H)-on
735 mg (2,71 mmol) produktu z předchozího stupně se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 2,06 g (10,84 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá 3 hodiny a poté se zředí 100 ml methylenchloridu. Směs se promyje s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 129 až 130 °C.
(v) 3-(Methylsulfonyl)-5-[(2S)-oxiranylmethoxy]-l,3-benzoxazol-2(3H)-on
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4 (iv), ale za použití produktu z předchozího stupně místo 4-benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenolu.
T.t. 100 až 102 °C.
Příprava 16
5-(Methylsulfonyl)-7-[(2S)-oxiranylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin (i) 7-Hydroxy-5-(methylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin
0,568 g (2,32 mmol) 4-hydroxy-3-methylsulfonylaminofenylacetátu (získaný hydrogenaci odpovídajícího benzyloxyderivátu), 0,672 g uhličitanu draselného v 20 ml DMF se smíchá pod proudem dusíku a ktéto směsi se přidá 0,259 ml 1,3-dibrompropanu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získaný purpurový olej se sebere 8 ml methanolu a 1,88 ml 1M NaOH. Poté se přidá voda a do neutrálního pH kyselina pikrová. Methanol se odpaří a zbývající směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatografií eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
(ii) 5-(Methylsulfonyl)-7-[(2S)-oxiranylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky postupem popsaným v případě 4 (iv), ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu ze stupně 4 (iii).
Příprava 17
4-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-3-chlor-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)fenol (i) 3-Chlor-4-{2-trimethylsilylethoxymethoxy)benzaldehyd g (31,93 mmol) 5-chlor-4-hydroxybenzaldehydu se rozpustí v 300 ml methylenchloridu ak tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C 6,7 ml (38,3 mmol) N,N-diizopropyl-N-ethylaminu a 5,9 ml (33,52 mmol) 2-trimethylsilylethoxymethylchloridu (SEMCI). Teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti a směs se míchá přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje s methylenchlori- 15 CZ 305140 B6 dem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se produkt uvedený v názvu, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5 a poté 9/1 heptan/ethylacetát.
(ii) 3-Chlor-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)fenol
10,6 g meta-chlorperbenzoové kyseliny (70%) se přidá při teplotě 0 °C ke směsi 7,5 g (26,4 mmol) produktu z předchozího stupně v 260 ml methylenchloridu. Teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti a směs se míchá přes noc. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje s methylenchloridem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se produkt uvedený v názvu, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 9/1 cyklohexan/ethylacetát.
(iii) 4-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-3-chlor-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky postupem popsaným v přípravě 4 (iv) , ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu ze stupně 4 (iii).
Příprava 18 trans-N-[4-(4-Aminocyklohexyl)benzoyl]pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 8 (iii) a (iv), ale použije se pyrrolidin místo diethylaminu.
Příprava 19 cis- a trans^l-[4-(4,4-Dimethy 1-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanamin
Směs cis a trans produktu uvedeném v názvu se získá v poměru přibližně 3/7 postupem popsaným v přípravě 3, ale použije se 4-[4-(4,4-dimethyMl,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanon a bez přidání ke směsi ethanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou.
Tyto izomery se rozdělí HPLC za následujících podmínek:
Kolona: CHROMOLITH RP 18
Eluent: KH2PO4 (0,05M), pH 3,5/acetonitril = 80/20
Průtoková rychlost: 1 ml/min.
λ: 254 nm
TRR1: 1,00 (trans izomer)
TRR2: 1,08 (cis izomer).
Příprava 20 trans-l-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)-4-ethylkarbonylbenzen (i) trans-l-(4-(N-Benzylamino-N-terc-butoxykarbonyl)cyklohexyl)benzonitril
380 mg (1,3 mmol) produktu z příkladu 11 se rozpustí v 4,5 ml THF a k tomuto roztoku se přidá 343 mg (1,5 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 0,220 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě
-16CZ 305140 B6 místnosti přes noc, přidá se 40 ml vody, vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá produkt uvedený v názvu.
(ii) trans-l-(4-N-Benzylamino-N-terc-butoxykarbonyl)cyklohexyl-4-ethylkarbonylbenzen
1,06 g (2,72 mmol) produktu z předchozího stupně se rozpustí v 40 ml bezvodého toluenu a při teplotě 0 až 5 °C a pod proudem dusíku se přidá k tomuto roztoku 5,4 ml (5,43 mmol) ethylmagnesiumbromidu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, přidá se 50 ml vody, vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá produkt uvedený v názvu.
(iii) trans-l-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)-4-ethylkarbonylbenzen
Směs 1,17 g (2,77 mmol) produktu z předchozího stupně a 30,7 ml roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu (15%) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se ethylacetát a směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá produkt uvedený v názvu.
Příprava 21 trans-terc-Butyl-l-(4-N-benzylaminocyklohexyl)benzoát
Produkt uvedený v názvu se připraví transesterifikací produktu z přípravy 14, podle metody popsané v J. O. C., 1997, 62: 8240.
Příklad 1 trans-Ethyl^-[4J(2S)-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)-2-hydroxypropylamino)cyklohexy 1] benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = Bn; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Směs 818 mg 4-benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylsulfonylamino)-l-((2S)-2,3epoxypropoxy)benzenu (1,82 mmol) a 450 mg „trans“ produktu získaném podle přípravy 3 ve formě báze (1,82 mmol) v 15 ml absolutního ethanolu se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Směs se ochladí, přidají se 3 ml ethanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou a směs se zahřívá na 50 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do směsi 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsi 95/5/0,5 methylenchlorid/methanol/NfftOH. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
T.t. 132 až 134 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid trans-ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoátu
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
- 17CZ 305140 B6
Roztok 500 mg produktu z příkladu 1 (838 mg) v 25 ml směsi ethanolu a THF se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku po dobu 7 hodin v přítomnosti 400 mg Pd/C (10%). Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5/0,5 methylenchlorid/methanol/NH4OH. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě báze. Hydrochlorid této báze se získá zpracováním s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.
T.t. 183 až 185 °C.
Takto získaný produkt se následně čistí krystalizací v isopropanolu.
T.t. 188 až 190 °C.
Příklad 3 cis-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
3a. cis-Ethyl-4-[4-((2S)-3-(4-benzyloxy)-3-(N-methylsulfonylamino)fenoxy}-2-hydroxypropylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 3.
3b. cis-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu z příkladu 1.
T.t. 135 až 138 °C (hydrochlorid).
Příklad 4 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Ph; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
4a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 4.
4b. trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
-18CZ 305140 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt z příkladu 4a, místo produktu z příkladu 1.
T.t. 172 až 174 °C (hydrochlorid).
Příklad 5 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-nBu; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
5a. trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 5.
5b. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3_(4-hydroxy-3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem z příkladu 5a místo produktu z příkladu 1.
T.t. 149 až 151 °C (hydrochlorid).
Příklad 6 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Bn; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
6a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propy lamino)cyklohexyl] benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 6.
6b. trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
430 mg produktu z předchozího stupně se rozpustí v 7,5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá při 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přenese do směsi vodného hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Přidá se 300 mg uhličitanu draselného a dvě fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5/0,5 CH2Cl2/MeOH/NH3. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu. Její hydrochlorid se připraví za použití kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu.
T.t. 170 až 172 °C (hydrochlorid).
-19CZ 305140 B6
Příklad 7 trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)fenoxy)propyIamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -SO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
7a. trans-Ethyl^4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se 4-benzyloxy-3-methylsulfonyl-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen (popsaný ve WO 99/65895) a bez přidáno ke směsi roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.
T.t. 142 až 144 °C.
7b. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 6b, ale použije se produkt z příkladu 7a místo produktu z příkladu 6a.
T.t. 173 až 175 °C.
Příklad 8 trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4“Dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-hydroxyfenyl]methansulfonamid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-Ox
8a. trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-benzyloxyfenyl]-N-benzyl-N-methansulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu, volný cis izomer, se získá ve formě sklovité pevné látky postupem popsaným v příkladu 1, ale bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceného s HCI, za použití epoxidu přípravy 7 a produktu přípravy 19.
8b. trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-hydroxyfenylfenyl]methansulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 8a místo produktu příkladu 1.
T.t. 75 až 78 °C.
Příklad 9 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-diethylbenzamid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONEt2
-20CZ 305140 B6
9a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-diethylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 8 místo produktu přípravy 3.
T.t. 48 až 50 °C.
9b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-diethylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 9a místo produktu příkladu 1.
T.t. 69 až 72 °C.
Příklad 10 trans^l-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N-w-butylbenzamid
Vzorec I: A = (a); R| = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONHBu
10a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N-«-butylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 9 místo produktu přípravy 3.
T.t. 138 až 140 °C.
10b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfbnylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N-«-butylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt přípravy 10a místo produktu příkladu 1.
T.t. 144 až 146 °C.
Příklad 11 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzen
Vzorec I: A = (a); Rj = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = H
a. trans^í-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propy 1(Nbenzyl)amino)cyklohexyl]benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 10 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 8/2 cyklohexan/ethylacetát.
-21 CZ 305140 B6
b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 11 a místo produktu příkladu 1.
T.t. 172 až 175 °C.
Příklad 12 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzová kyselina
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOH
Roztok 0,1167 g produktu příkladu 2 (báze) (0,33 mmol) ve směsi 1,6 ml methanolu a 1,6 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 4 hodiny. Reakční směs se poté okyselí přidáním 1,6 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zředí methanolem. Po čištění za použití preparativní HPLC/MS a odpaření rozpouštědel se získá produkt uvedený v názvu (0,08 g, výtěžek = 5 %) ve formě trifluoracetátu. Zařízení: dvě čerpadla Shimatzu LC8 připojená k hmotnostnímu spektrometru PE Sciex API 100. Regulátor SCL-10A. Vstřikovací zařízení-sběrač frakcí Gilson 215.
Stacionární fáze: Xterra MS C18, 50 x 30 mm, 5 pm
Mobilní fáze: Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Průtoková rychlost: 30 ml/min
Eluční gradient:
t (min) % A % B
0 90 10
3 90 10
15 10 90
17 10 90
TR = 8,17 min, [M+H]+ = 479,3.
Čištěný produkt se analyzuje za použití HPLC při následujících podmínkách.
Zařízení: dvě čerpadla Shimatzu LC8 připojená k UV detektoru SPD10-A a hmotnostnímu spektrometru PE Sciex API 100.
Regulátor SCL-10A. Vstřikovací zařízení-sběrač frakcí Gilson 215.
Stacionární fáze: Xterra MS Cl8, 50 x 4,6 mm, 5 pm
-22CZ 305140 B6
Mobilní fáze: Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Průtoková rychlost: 30 ml/min
Eluční gradient:
t (min) % A % B
0 90 10
1 90 10
9 10 90
10 10 90
TR = 4,79 min, [M+H]+ = 479,3.
Příklad 13 trans^l-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzonitril
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CN
13a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propyl(Nbenzyl)amino)cyklohexyl]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 11 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 9/1 methylenchloridem/methanol.
13b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 13a místo produktu příkladu 1 a použije PdOH2/C místo Pd/C.
’H NMR (CDC13 + D2O; ppm): 1,13 až 1,66 (4H; m); 1,77 až 2,00 (2H; m); 2,00 až 2,19 (2H; m); 2,35 až 3,09 (4H; m); 2,89 (3H; s); 3,70 až 3,93 (2H; m); 3,96 až 4,16 (1H; m); 6,42 (1H; dd; 9 Hz; 2 Hz); 6,72 (1H; d; 8 Hz); 6,92 (1H; d; 2 Hz); 7,07 až 7,22 (2H; m); 7,48 až 7,64 (2H; m). IR(KBr; cm4): 3430; 2227; 1324; 1151.
Příklad 14 transM-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzamid
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2
14a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propyl(Nbenzyl)amino)cyklohexyl]benzamid
-23 CZ 305140 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 12 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 2/1 cyklohexan/ethylacetát.
14b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfbnylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 14a místo produktu příkladu 1.
T.t. 79 až 81 °C.
Příklad 15 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-metlioxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = Me; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
15a. trans-Ethyl^í-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 13 místo produktu přípravy 14 a eluováním směsí 1/1 cyklohexan/ethylacetát.
15b. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-3-(methylsulfonyIamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 15a místo produktu příkladu 1.
T.t. 144 až 146 °C.
Příklad 16 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-liydroxy-3-[(3-rnethylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (b); X = CO; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
16a. trans-EthyM—[4-(benzyl-((2S)-2-hydroxy-3-[(3-methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydrol,3-benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 15 a produkt přípravy 14, ale bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceného s HC1 a eluováním směsí 1/1 cyklohexan/ethylacetát.
16b. trans-EthyM-[4-(((2S)-2-hydroxy-3-[(3-methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
-24CZ 305140 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 16a místo produktu příkladu 1.
T.t. 146 až 148 °C.
Příklad 17 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzoxazepin-7-yl)oxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (b); X = CH2CH2CH2; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
17a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-methylsulfonyI-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzoxazepin-7-yl)oxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 16 a produkt přípravy 14 a bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceném HCI a eluováním směsí 98/2 methylenchlorid/ethanol.
17b. trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzoxazepin-7-yl)oxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 17a místo produktu příkladu 1.
T.t. 170 až 173 °C (hydrochlorid).
Příklad 18 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-chlorfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = Cl; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
18a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-3-chlorfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 17 a bez přidání ke směsi roztoku kyseliny chlorovodíkové.
18b. trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-chlorfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Směs 0,34 g (0,588 mmol) produktu z předchozího stupně, 0,46 g (1,76 mmol) tetrabutylammoniumfluoridu a 0,2 ml hexamethylfosforamidu v 5 ml THF se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se sebere ethylacetátem a promyje se vodou, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5 a poté 90/10 CH2Cl2/EtOH. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu. Hydrochlorid báze se získá zpracováním s roztokem kyseliny chlorovodíkovou v ethylétheru.
T.t. 223 až 225 °C.
-25CZ 305140 B6
Příklad 19 trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methylsulfonylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyl]pyrrolidin
Vzorec I: A = (a); Rj = H; R = -NHSCfi-Me; n, m = 0; R3 = 4-CO-pyrrolidino
19a. trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-methylsulofnylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyl]pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 18 místo produktu přípravy 3.
19b. trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methylsulfonylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyl]pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu příkladu 1.
[a]20 = -1,6° (C = 0,264, EtOH).
Příklad 20 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = H; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se 4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen a bez přidání ke směsi roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté podle příkladu 2.
T.t. 146 °C.
Příklad 21 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulofhylamino)fěnoxy)propylamino)cyklohexyl]—1—ethylkarbonylbenzen
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COEt
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 20 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát a poté podle příkladu 2, ale za použití PdOH2/C místo Pd/C.
’H NMR (DMSO-D6 + D2O 313K; ppm): 1,08 (3H; t; 7 Hz); 1,37 až 1,68 (4H; m); 1,73 až 2,00 (2H; m); 2,05 až 2,29 (2H; m); 2,42 až 2,70 (2H; m); 2,82 až 3,21 (4H; m); 2,94 (3H; s); 3,80 až 3,99 (2H; m); 4,03 až 4,22 (1H; m); 6,53 až 6,74 (1H; m); 7,74 až 6,96 (2H; m); 7,30 až 7,54 (2H; m); 7,79 až 8,02 (2H; m).
-26CZ 305140 B6
Příklad 22 trans-terc-Butyl—4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOterc-But
Směs 782,4 mg (1,78 mmol) epoxidu přípravy 7 a 650 mg produktu přípravy 21 (1,78 mmol) v 9 ml terc-butylalkoholu se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu eluováním směsí 1/1 methylenchlorid/ethylacetát. Roztok 880 mg takto připraveného produktu v 30 ml THF se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 7 hodin v přítomnosti 264 mg Pd/C (10%). Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním s THF. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se čistí zpracováním n-pentanem.
'H NMR (DMSO-D6 + D2O 313 K; ppm): 1,10 až 1,28 (2H; m); 1,38 až 1,65 (2H; m); 1,53 (9H; s); 1,70 až 1,90 (2H; m); 2,41 až 2,71 (3H; m); 2,71 až 2,83 (IH; m); 2,94 (3H; s); 3,73 až 3,95 (3H; m); 6,61 (IH; dd; 9 Hz; 3 Hz); 6,78 (IH; dd; 9 Hz); 6,82 (IH; dd; 3 Hz); 7,28 až 7,37 (2H; m); 7,75 až 7,85 (2H; m).
Příklad 23 trans-4-[4-(((2S)-2-Hydroxy-3--[(3-methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5y 1] oxy)propy lamino)cyklohexy 1] benzamid
Vzorec I: A = (b); X = CO; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 15 a produkt přípravy 12 a bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceného s HC1 a poté jak je popsáno v příkladu 2.
'H NMR (DMSO-D6; 313 K; ppm): 1,03 až 1,29 (2H; m); 1,387 až 1,63 (2H; m); 1,72 až 1,90 (2H; m); 1,90 až 2,11 (2H; m); 2,35 až 2,48 (IH; m); 2,52 až 2,84 (3H; m); 3,39 (3H; s); 3,68 až 3,84 (IH; m); 3,84 až 4,02 (2H; m); 7,09 (IH; dd; 9 Hz; 3 Hz); 7,25 až 7,33 (2H; m); 7,38 (IH; d; 3 Hz); 7,41 (IH; d; 9 Hz); 7,73 až 7,82 (2H; m).
IR (KBr; cm“’): 3381; 3203; 1770; 1657.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Sloučenina, derivát cyklohexyl(alkyl)propanolaminu, obecného vzorce I:
-27CZ 305140 B6 kde
A je skupina obecného vzorce a nebo b (a), (b), kde
R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, -S(O)zalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NHalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NHSO2fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylovou skupinu, kde fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-fenylovou skupinu, kde uvedená fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 je atom vodíku, -SO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -SO2fenylová skupina;
X kompletuje kruh o 5 až 8 atomech, přičemž tento kruh je nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a obsahuje jednu nebo dvě karbonylové skupiny;
n, m a z jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COOalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2-fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -NO2, -CN, -CONR4R5, -COOH nebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu nebo 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu;
R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit kruh, obsahující celkem 5 až 7 atomů uhlíku;
ajejich soli nebo solváty.
-28CZ 305140 B6
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde n a m jsou každé nula.
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R] je atom vodíku.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde se R vybere ze souboru, který tvoří -NHSO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R3 je -CN, -COOH, -COOalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -COalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde z je 2.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho soli a solváty.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho soli a solváty.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde A má význam uvedený v nároku 1, s aminem obecného vzorce III kde n, m a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a případně a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na její sůl nebo solvát.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu lipolytického činidla, činidla proti obezitě, činidla proti diabetů, ciktarizačních a tokolytických lékařských přípravků a také lékařských produktů proti podráždění střev.
12. Lékařský výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl
Konec dokumentu
CZ2003-1499A 2000-11-30 2001-11-30 Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ305140B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0015477A FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2000-11-30 Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20031499A3 CZ20031499A3 (cs) 2003-08-13
CZ305140B6 true CZ305140B6 (cs) 2015-05-20

Family

ID=8857054

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-1499A CZ305140B6 (cs) 2000-11-30 2001-11-30 Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7388031B2 (cs)
EP (1) EP1341753B1 (cs)
JP (1) JP4024149B2 (cs)
CN (2) CN1935787A (cs)
AR (1) AR031438A1 (cs)
AT (1) ATE374177T1 (cs)
AU (2) AU2002222079B2 (cs)
BR (1) BR0115768A (cs)
CA (1) CA2429267C (cs)
CY (1) CY1106997T1 (cs)
CZ (1) CZ305140B6 (cs)
DE (1) DE60130676T2 (cs)
DK (1) DK1341753T3 (cs)
ES (1) ES2290201T3 (cs)
FR (1) FR2817257B1 (cs)
HK (1) HK1055945A1 (cs)
HU (1) HU229583B1 (cs)
ME (1) MEP23308A (cs)
MX (1) MXPA03004884A (cs)
PL (1) PL206695B1 (cs)
PT (1) PT1341753E (cs)
RS (1) RS51571B (cs)
SI (1) SI1341753T1 (cs)
SK (1) SK287551B6 (cs)
WO (1) WO2002044139A1 (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2840301B1 (fr) * 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
EP2011490A1 (en) 2007-07-05 2009-01-07 Sanofi-Aventis Beta adrenergic receptor ligand derivatives for modulating apoptosis
FR2935141B1 (fr) * 2008-08-21 2010-10-08 Sanofi Aventis Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoique et de son sel hemifumarate
WO2010051503A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Medivation Technologies, Inc. Azepino [4, 5-b] indoles and methods of use
CN116143575B (zh) * 2023-04-21 2023-06-30 研峰(天津)科学技术应用研究有限公司 昆虫信息素原料3-环己基-1-丙炔合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004028A (en) * 1975-08-06 1977-01-18 Smithkline Corporation Phenoxypropanolamines
EP0345056A2 (en) * 1988-06-03 1989-12-06 Eli Lilly And Company Improvements in and relating to serotonin antagonists
EP0611003A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-17 Merck & Co. Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0764632A2 (en) * 1995-09-21 1997-03-26 Eli Lilly And Company Selective beta3 adrenergic agonists

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5158956A (en) 1990-05-04 1992-10-27 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes
US5340838A (en) 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
US5258379A (en) 1990-05-04 1993-11-02 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines
DE4035961A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL107611A0 (en) 1992-11-18 1994-02-27 Smithkline Beecham Corp Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL110857A0 (en) 1993-09-09 1994-11-28 Lilly Co Eli Cessation of tobacco use
CA2134038C (en) 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
EP0792649A1 (en) 1996-02-29 1997-09-03 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
US5958429A (en) 1996-08-16 1999-09-28 Eli Lilly And Company Potentiation of serotonin response
US20020019440A1 (en) 1996-11-05 2002-02-14 Virbac Sa Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof
FR2755439B1 (fr) 1996-11-05 1998-12-24 Virbac Sa Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications
FR2758460B1 (fr) * 1997-01-21 1999-12-31 Sanofi Sa Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants
US5776969A (en) 1997-02-27 1998-07-07 Eli Lilly And Company Treatment of sleep disorders
FR2780057B1 (fr) * 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP2000086603A (ja) 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
AU2400300A (en) 1998-12-30 2000-07-31 Eli Lilly And Company Solution phase synthesis of compounds including amine alcohol functionality
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US20020019940A1 (en) * 2000-06-16 2002-02-14 Matteson Craig S. Method and apparatus for assigning test and assessment instruments to users
AUPQ841300A0 (en) * 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
MXPA03000308A (es) 2000-07-13 2003-06-06 Lilly Co Eli Agonistas beta3 adrenergicos.
FR2817257B1 (fr) 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6693125B2 (en) 2001-01-24 2004-02-17 Combinatorx Incorporated Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders
FR2840301B1 (fr) 2002-05-29 2007-03-23 Sanofi Synthelabo Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique
FR2840304B1 (fr) * 2002-05-29 2007-05-18 Sanofi Synthelabo Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique
AU2003251904A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Combinations of drugs for the treatment of neoplasms
AU2003262947A1 (en) 2002-08-30 2004-03-19 Pharmacia And Upjohn Company Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis
US20070066590A1 (en) 2003-02-24 2007-03-22 Jones Robert M Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
JP2007528400A (ja) 2004-03-09 2007-10-11 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4004028A (en) * 1975-08-06 1977-01-18 Smithkline Corporation Phenoxypropanolamines
EP0345056A2 (en) * 1988-06-03 1989-12-06 Eli Lilly And Company Improvements in and relating to serotonin antagonists
EP0611003A1 (en) * 1993-02-09 1994-08-17 Merck & Co. Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
EP0764632A2 (en) * 1995-09-21 1997-03-26 Eli Lilly And Company Selective beta3 adrenergic agonists

Also Published As

Publication number Publication date
CY1106997T1 (el) 2012-01-25
HU229583B1 (en) 2014-02-28
MXPA03004884A (es) 2004-05-04
CA2429267A1 (fr) 2002-06-06
US20070015745A1 (en) 2007-01-18
US7419974B2 (en) 2008-09-02
YU41703A (sh) 2006-05-25
PT1341753E (pt) 2007-11-13
FR2817257A1 (fr) 2002-05-31
DE60130676T2 (de) 2008-07-17
SK6522003A3 (en) 2003-11-04
PL206695B1 (pl) 2010-09-30
SK287551B6 (sk) 2011-01-04
AU2002222079B2 (en) 2006-12-14
CA2429267C (fr) 2010-09-28
DE60130676D1 (de) 2007-11-08
US20040053916A1 (en) 2004-03-18
DK1341753T3 (da) 2008-01-14
MEP23308A (en) 2010-06-10
HUP0400565A2 (hu) 2004-06-28
CN1283622C (zh) 2006-11-08
EP1341753A1 (fr) 2003-09-10
PL364746A1 (en) 2004-12-13
ATE374177T1 (de) 2007-10-15
EP1341753B1 (fr) 2007-09-26
US20080261949A1 (en) 2008-10-23
HUP0400565A3 (en) 2004-08-30
CZ20031499A3 (cs) 2003-08-13
AR031438A1 (es) 2003-09-24
CN1478074A (zh) 2004-02-25
FR2817257B1 (fr) 2009-03-20
HK1055945A1 (en) 2004-01-30
WO2002044139A1 (fr) 2002-06-06
SI1341753T1 (sl) 2007-12-31
JP2004514708A (ja) 2004-05-20
ES2290201T3 (es) 2008-02-16
BR0115768A (pt) 2003-12-30
US7718646B2 (en) 2010-05-18
CN1935787A (zh) 2007-03-28
AU2207902A (en) 2002-06-11
US7388031B2 (en) 2008-06-17
RS51571B (en) 2011-08-31
JP4024149B2 (ja) 2007-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0183006B1 (ko) 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체
EP1730103B1 (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
US7718646B2 (en) Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
JP4782342B2 (ja) フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
WO2003014064A1 (en) Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists
AU2005303492A1 (en) Substituted N-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxy acetamide compounds
RU2161601C2 (ru) 2-аминоинданы в качестве селективных лигандов допамина д3
AU8357198A (en) Aminocycloalkane compounds
PT1375785E (pt) Fechadura para portas e semelhantes
US7115780B2 (en) Propanolaminomethyltetralines, their preparation and pharmaceutical composition comprising same
EP1292572A1 (fr) Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2005511687A6 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
NZ549839A (en) Formamide derivatives useful as adrenoceptor
MXPA99007687A (en) Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20171130