CZ305140B6 - Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents
Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305140B6 CZ305140B6 CZ2003-1499A CZ20031499A CZ305140B6 CZ 305140 B6 CZ305140 B6 CZ 305140B6 CZ 20031499 A CZ20031499 A CZ 20031499A CZ 305140 B6 CZ305140 B6 CZ 305140B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- formula
- cyclohexyl
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 73
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 28
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title claims description 19
- 150000003152 propanolamines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 136
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 15
- -1 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 claims description 2
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003195 tocolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000047 product Substances 0.000 description 91
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 86
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNJFWBHLZAGXNF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-aminocyclohexyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1CCC(N)CC1 KNJFWBHLZAGXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVTIPFKCYBJCJO-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-oxocyclohexyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 AVTIPFKCYBJCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NYWVUCRADYSEEN-MRVPVSSYSA-N 3-methylsulfonyl-5-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(=O)N(S(=O)(=O)C)C2=CC=1OC[C@@H]1CO1 NYWVUCRADYSEEN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-one Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=CC=C1 YKAYMASDSHFOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URMBGNTWXDSTPV-LLVKDONJSA-N 5-methylsulfonyl-7-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxazepine Chemical compound C1=C2N(S(=O)(=O)C)CCCOC2=CC=C1OC[C@@H]1CO1 URMBGNTWXDSTPV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFHCSVHHYMLIMB-PMVMPFDFSA-N CCN(CC)C(=O)c1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NC[C@H](O)COc1ccc(O)c(NS(C)(=O)=O)c1 Chemical compound CCN(CC)C(=O)c1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NC[C@H](O)COc1ccc(O)c(NS(C)(=O)=O)c1 AFHCSVHHYMLIMB-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- HUBIZUPCMUDTBU-PMVMPFDFSA-N CS(=O)(=O)Nc1cc(OC[C@@H](O)CN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(cc2)C(=O)N2CCCC2)ccc1O Chemical compound CS(=O)(=O)Nc1cc(OC[C@@H](O)CN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(cc2)C(=O)N2CCCC2)ccc1O HUBIZUPCMUDTBU-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- CYOWLMPKCHYUQG-FHWLQOOXSA-N CS(=O)(=O)Nc1cc(OC[C@@H](O)CN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccccc2)ccc1O Chemical compound CS(=O)(=O)Nc1cc(OC[C@@H](O)CN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccccc2)ccc1O CYOWLMPKCHYUQG-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHOMVJZYDYGRGW-JOCHJYFZSA-N n-benzyl-n-[5-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C=1C(OC[C@H]2OC2)=CC=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=1N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=CC=C1 CHOMVJZYDYGRGW-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N n-hexene Natural products CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NUOWOFSEYFACDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(benzenesulfonyl)-n-(5-hydroxy-2-phenylmethoxyphenyl)carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 NUOWOFSEYFACDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940126158 β3 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GOPLTCTUEOUNSP-OAHLLOKOSA-N (2s)-2-[(3-methylsulfonyl-4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(S(=O)(=O)C)=CC=1OC[C@@H]1CO1 GOPLTCTUEOUNSP-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BYDXZYUGDXYSJY-MRXNPFEDSA-N (2s)-2-[(4-phenylmethoxyphenoxy)methyl]oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BYDXZYUGDXYSJY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- KQFVAFIKSQFLBX-UHFFFAOYSA-N (3-amino-4-phenylmethoxyphenyl) acetate Chemical compound NC1=CC(OC(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KQFVAFIKSQFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFVXDPIQIZGFNE-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfonyl-2-oxo-1,3-benzoxazol-5-yl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C2OC(=O)N(S(C)(=O)=O)C2=C1 ZFVXDPIQIZGFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMLRRXLWJXURTK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-amino-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 OMLRRXLWJXURTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDXQBKHOYXKTQZ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexylphenyl)propan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1C1CCCCC1 FDXQBKHOYXKTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWMQSSSRSHOBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(Br)=CC=2)=N1 GXWMQSSSRSHOBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLKLFJNHPNVME-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)phenyl]-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(=CC=2)C=2CCC3(CC=2)OCCO3)=N1 WSLKLFJNHPNVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INLSIBSODXSTEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-yl)phenyl]-4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazole Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(=CC=2)C2CCC3(CC2)OCCO3)=N1 INLSIBSODXSTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEEVSQSKTOCSLB-CYBMUJFWSA-N 2-[[2-chloro-4-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]phenoxy]methoxy]ethyl-trimethylsilane Chemical compound C1=C(Cl)C(OCOCC[Si](C)(C)C)=CC=C1OC[C@H]1OC1 JEEVSQSKTOCSLB-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- ZMOMCILMBYEGLD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(Cl)=C1 ZMOMCILMBYEGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- VJKXSDVFAFDTKW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)benzaldehyde Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCOC1=CC=C(C=O)C=C1Cl VJKXSDVFAFDTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCCQLHJIIOMNQO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)phenol Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCOC1=CC=C(O)C=C1Cl VCCQLHJIIOMNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFIXSYNRFSJIU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminocyclohexyl)-n,n-diethylbenzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1C1CCC(N)CC1 CNFIXSYNRFSJIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRVACCGEKPJDI-UHFFFAOYSA-N 4-(4-oxocyclohexyl)benzonitrile Chemical compound C1CC(=O)CCC1C1=CC=C(C#N)C=C1 XFRVACCGEKPJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWJZKPULCXOXSP-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-3-methylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2OC(=O)N(S(C)(=O)=O)C2=C1 IWJZKPULCXOXSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCJGRPSPOUURX-SFVWDYPZSA-N 5-chloro-1-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)cyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound C1=CC(OCOCC[Si](C)(C)C)=C(Cl)CC1(O)OC[C@H]1OC1 RYCJGRPSPOUURX-SFVWDYPZSA-N 0.000 description 1
- GJNVOLMLRWRHQY-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-3-methylsulfonyl-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound OC1=CC=C2OC(=O)N(S(=O)(=O)C)C2=C1 GJNVOLMLRWRHQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKQUYDCHOWZTKV-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-7-ol Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCCOC2=CC=C(O)C=C12 PKQUYDCHOWZTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRBVKINIIPLQB-UHFFFAOYSA-N 8-[4-(4,4-dimethyl-5h-1,3-oxazol-2-yl)phenyl]-1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ol Chemical compound CC1(C)COC(C=2C=CC(=CC=2)C2(O)CCC3(CC2)OCCO3)=N1 NKRBVKINIIPLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTKWFPKBAIJZNW-AFARHQOCSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1 UTKWFPKBAIJZNW-AFARHQOCSA-N 0.000 description 1
- VXBOUKIZXDQWRN-WDSOQIARSA-N C1=C(O)C(NS(=O)(=O)C)=CC(OC[C@@H](O)CN[C@@H]2CC[C@H](CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)C)=CC(OC[C@@H](O)CN[C@@H]2CC[C@H](CC2)C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 VXBOUKIZXDQWRN-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- ZRPNNJFFJFHYHR-PMVMPFDFSA-N C1=CC(C(=O)NCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](NC[C@H](O)COC=2C=C(NS(C)(=O)=O)C(O)=CC=2)CC1 Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](NC[C@H](O)COC=2C=C(NS(C)(=O)=O)C(O)=CC=2)CC1 ZRPNNJFFJFHYHR-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- XGQMNQLMNKNVLI-BKHJTQGXSA-N C1=CC(C(=O)NCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](NC[C@H](O)COC=2C=C(NS(C)(=O)=O)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCCC)=CC=C1[C@@H]1CC[C@@H](NC[C@H](O)COC=2C=C(NS(C)(=O)=O)C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 XGQMNQLMNKNVLI-BKHJTQGXSA-N 0.000 description 1
- GWZYWOINNCSKOE-UFYCRDLUSA-N CS(=O)(=O)Nc1cc(OC[C@@H](O)CN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(cc2)C#N)ccc1O Chemical compound CS(=O)(=O)Nc1cc(OC[C@@H](O)CN[C@H]2CC[C@@H](CC2)c2ccc(cc2)C#N)ccc1O GWZYWOINNCSKOE-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQYXATVVGXKLND-KOMQPUFPSA-N N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(cc1)C(=O)N1CCCC1 Chemical compound N[C@H]1CC[C@@H](CC1)c1ccc(cc1)C(=O)N1CCCC1 ZQYXATVVGXKLND-KOMQPUFPSA-N 0.000 description 1
- DQORCPOABVSXDQ-UAPYVXQJSA-N OC(=O)c1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NC(=O)OCc1ccccc1 Chemical compound OC(=O)c1ccc(cc1)[C@H]1CC[C@@H](CC1)NC(=O)OCc1ccccc1 DQORCPOABVSXDQ-UAPYVXQJSA-N 0.000 description 1
- NPTSCQSJEQCPJR-AFEGWXKPSA-N O[C@@H](CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C#N)C=C1)COC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C Chemical compound O[C@@H](CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C#N)C=C1)COC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C NPTSCQSJEQCPJR-AFEGWXKPSA-N 0.000 description 1
- DWUUAPDIKNPQMF-BKHJTQGXSA-N O[C@@H](CN[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1)COC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C Chemical compound O[C@@H](CN[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C(=O)N(CC)CC)C=C1)COC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C DWUUAPDIKNPQMF-BKHJTQGXSA-N 0.000 description 1
- BKLBLRLAQOSAQL-BKHJTQGXSA-N O[C@@H](CN[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C(=O)N2CCCC2)C=C1)COC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C Chemical compound O[C@@H](CN[C@@H]1CC[C@H](CC1)C1=CC=C(C(=O)N2CCCC2)C=C1)COC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)NS(=O)(=O)C BKLBLRLAQOSAQL-BKHJTQGXSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical group NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSCAOZJSIGNUTF-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(C)NC=1C=C(C=CC=1O)CC(=O)O Chemical compound S(=O)(=O)(C)NC=1C=C(C=CC=1O)CC(=O)O WSCAOZJSIGNUTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100154580 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) TRR2 gene Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N [(2s)-oxiran-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1OC1 NOQXXYIGRPAZJC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004036 acetal group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000030 antiglaucoma agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 102000016959 beta-3 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010014502 beta-3 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N cyclohexylbenzene Chemical compound C1CCCCC1C1=CC=CC=C1 IGARGHRYKHJQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQILXXYANCYKIA-PJUZOBRJSA-N n-[5-[(2s)-3-[benzyl-(4-phenylcyclohexyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-phenylmethoxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound C([C@H](O)COC=1C=C(C(=CC=1)OCC=1C=CC=CC=1)NS(=O)(=O)C)N(C1CCC(CC1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CQILXXYANCYKIA-PJUZOBRJSA-N 0.000 description 1
- VHVPPSJRXHTKIY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(5-hydroxy-2-phenylmethoxyphenyl)methanesulfonamide Chemical compound C=1C(O)=CC=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=1N(S(=O)(=O)C)CC1=CC=CC=C1 VHVPPSJRXHTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Chemical group CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N rumenic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-UQGDGPGGSA-N 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- SSINCRKAZRGZAA-JOCHJYFZSA-N tert-butyl n-(benzenesulfonyl)-n-[5-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-2-phenylmethoxyphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=CC=1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1OC[C@@H]1CO1 SSINCRKAZRGZAA-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- ZEXYNTYVBPSFOF-XMMPIXPASA-N tert-butyl n-benzylsulfonyl-n-[5-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-2-phenylmethoxyphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C(=CC=1)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=1OC[C@@H]1CO1 ZEXYNTYVBPSFOF-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LCSSICHULCDHJO-OAQYLSRUSA-N tert-butyl n-butylsulfonyl-n-[5-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-2-phenylmethoxyphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(N(C(=O)OC(C)(C)C)S(=O)(=O)CCCC)=CC=1OC[C@@H]1CO1 LCSSICHULCDHJO-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- VMKJKEINOOXOCH-GOSISDBHSA-N tert-butyl n-methylsulfonyl-n-[5-[[(2s)-oxiran-2-yl]methoxy]-2-phenylmethoxyphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(N(C(=O)OC(C)(C)C)S(C)(=O)=O)=CC=1OC[C@@H]1CO1 VMKJKEINOOXOCH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125712 tocolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003675 tocolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072109 trr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Předpokládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I, kde A je skupina obecného vzorce a nebo b, kde významy obecných substituentů jsou uvedeny v popisné části a jejích solí nebo solvátů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobů jejich přípravy a meziproduktů pro tento postup.
Description
Předkládaný vynález se týká nových cyklohexyl(alkyl)propanolaminů, farmaceutických prostředků, které je obsahují, způsobu jejich přípravy a syntézních meziproduktů v tomto postupu.
Dosavadní stav techniky
WO 99/65895 popisuje fenoxypropanolaminy, ve kterých amin nese substituovaný piperidin, přičemž tyto sloučeniny vykazují agonistickou aktivitu, vztahující se k beta-3-adrenergnímu receptoru.
Beta-3-adrenergní receptor je předmětem mnoha studií zaměřených na syntézu sloučenin, které jsou agonisty vztahující se k tomuto receptoru, přičemž tyto sloučeniny vykazují významný účinek proti obezitě a diabetů u lidí, jak popsal například Weyer, C a kol., Diabetes Metab., 1999, 25(1): 11-21.
Nyní bylo zjištěno, že určité propanolaminy nesoucí cyklohexyl(alkyl)ovou skupinu na aminoskupině vykazují silnou agonistickou aktivitu vztahující se k beta-3-adrenergním receptorům.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se tak podle jednoho aspektu týká cyklohexyl(alkyl)propanolaminů obecného vzorce I:
(a), (b), kde
R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, -S(O)zalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NHalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až
- 1 CZ 305140 B6 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylovou skupinu, kde fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R, znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-fenylovou skupinu, kde uvedená fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 je atom vodíku, -SO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -SO2fenylová skupina;
X kompletuje kruh o 5 až 8 atomech, přičemž tento kruh je nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a obsahuje jednu nebo dvě karbonylové skupiny;
n, m a z jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COOalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2-fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -NO2, -CN, -CONR4R5, -COOH nebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu nebo 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-ylovou skupinu;
R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit kruh, obsahující celkem 5 až 7 atomů uhlíku;
a jejich soli nebo solváty.
V předkládaném popisu výraz „alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku“ znamená jednomocnou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, respektive 1 až 6 atomů uhlíku, obsahující přímý nebo rozvětvený řetězec.
V předkládaném opise výraz „halogen“ znamená atom vybraný z bromu, chloru, jodu a fluoru. Výhodné jsou ty sloučeniny, ve kterých n a m jsou vždy nula.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde Ri je atom vodíku.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde se R vybere ze souboru, který tvoří -NHSO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylová skupina.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R3 je -COOalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo -COalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina CONR4R5.
-2CZ 305140 B6
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde R4 je v poloze 4 benzenu.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde z je 2.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde X je methylenová skupina, ethylenová skupina nebo propylenová skupina.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde X je karbonylová skupina, skupina -CO-CO-, skupina -CO-C(alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku)2-CO, methylenová skupina monosubstituovaná nebo disubstituovaná s alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupina -COCH2Výhodná -NHSO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a -SO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku je benzylsulfonylaminová skupina nebo benzylsulfonylová skupina.
Pokud R4 a R5 tvoří s atomem dusíku ke kterému jsou vázány 5 až 7 členný kruh, potom jsou výhodně piperidinový a pyrrolidinový kruh.
Soli sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jak adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je chlorid, bromid, síran, hydrogensíran, dihydrogenfosfát, citrát, maleát, vinan, fumarát, glukonát, methansulfonát, 2-naftalensulfonát, atd., tak adiční soli, které umožňují vhodnou separaci nebo krystalizací sloučenin obecného vzorce I, jako je pikrát nebo oxalát, nebo adiční soli s opticky aktivními kyselinami, například s kyselinou kafrsulfonovou a mandlovou nebo substituovanými mandlovými kyselinami.
Pokud sloučeniny obecného vzorce I mají volnou karboxylovou skupinu, soli také zahrnují soli s anorganickými bázemi, výhodně s alkalickými kovy, jako jsou sodík nebo draslík, nebo s organickými bázemi.
Opticky čisté stereoizomery a také směsi izomerů sloučenin obecného vzorce I, v důsledku asymetrického uhlíku, v jakémkoli poměru, jsou také části předkládaného vynálezu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou sloučeniny, ve kterých konfigurace uhlíku propanolaminu nesoucí OH skupinu je (S).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě geometrických izomerů „cis“ nebo „trans“, v závislosti na relativní poloze substituentů v polohách 1 až 4 cyklohexylového kruhu (označené hvězdičkou). Tyto čisté izomery a jejich směsi, v jakémkoli poměru, jsou částí předkládaného vynálezu.
Směsi optických a geometrických izomerů uvedené shora v jakémkoli poměru jsou rovněž částí předkládaného vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
kde a má význam uvedený shora, s aminem obecného vzorce III
-3 CZ 305140 B6
(ΠΙ), kde n, m a R3 mají význam uvedený shora a případně, převedením takto získané sloučeniny obecného vzorce I na její sůl nebo solvát.
Konkrétněji, reakce mezi sloučeninami obecného vzorce II a III se provede v organickém rozpouštědle, jako je nižší alkohol, například methanol, ethanol, isopropanol a terc-butanol; dimethylsulfoxid; lineární nebo cyklický éther; amid, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid nebo směsi těchto rozpouštědel; výhodně se používá alespoň ekvimolámí množství reakčních složek.
Teplota reakce je mezi teplotou místnosti a teplotou zpětného toku vybraného rozpouštědla.
Jestliže R| znamená vodík, je výhodné chránit funkční skupinu chránící skupinou, aby se zvýšil výtěžek reakce. Jako chránící skupiny se mohou použít chránící skupiny, které jsou obvyklé pro fenolové skupiny, jako například methoxyethoxymethylová skupina (MEM), trimethylsilylethoxymethylová skupina (SEM), benzylová skupina, případně substituovaná nebo benzoylová, přičemž se použije známých technik.
Další funkční skupiny, které mohou být případně přítomné (například aminoskupiny), mohou být samy o sobě také chráněny velmi dobře známými technikami.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou sloučeniny, které jsou v literatuře známé nebo které se mohou připravit za použití postupů, podobných popsaným způsobům.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit za použití meziproduktů obecného vzorce IX, získaného podle následujícího schématu I.
-4CZ 305140 B6
SOCI2., Py
cXZHXl».»
(III)
Ve vzorcích schématu 1, m má význam uvedený shora, Hal znamená atom halogenu, výhodně atom bromu, R'3 znamená 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, 4,4-dimethyl-4,5dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
io
-5CZ 305140 B6
Toto jsou reakce, které jsou odborníkovi velmi dobře známé; kondenzační stupeň se může například provést podobně, jak popsal Meyers a kol., J. Org. Chem., 1974, 39: 2787. Meziproduktový alkohol VI se převede na derivát VII, například podle metody, kterou popsal A. M. GonzalesCameno a kol., Tetrahedron, 1994, 50: 10971 nebo s POC13, jak je popsáno v Org. Prep. Proced. Int., 1995, 27:122 a poté se nasycený derivát VIII obvyklou redukční reakcí. Hydrolýza acetalové skupiny se může provést způsobem, který je podobný reakci, kterou popsal C. Szantay a kol., Tetrahedron, 1996, 52(33): 11053.
Meziprodukt obecného vzorce IX se může použít k přípravě sloučenin obecného vzorce III, přeměnou, například karbonylové skupiny cyklohexanu na aminovou skupinu redukcí odpovídajícího oximu nebo když n je 1 nebo 2, na aminoalkylovou skupinu reakcí s kyanidem nebo nitromethanem nebo Wittigovou reakcí, s žádaným fosfonátem, podle velmi dobře známých reakcí.
Pokud R'3je 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylová nebo 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2ylová skupina, sloučenina obecného vzorce III, kde R3 je skupina -COOH se získá snadno hydrolýzou.
Většina sloučenin obecného vzorce III, jako jsou například sloučeniny, kde R3 je -CN, -COalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -COOalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, sulfonamidová skupina, atom halogenu nebo skupina -NO2, může být poté získána přeměnou sloučeniny obecného vzorce III, kde R3 je skupina -COOH, reakcemi, které jsou odborníkovi dobře známé, po ochraně skupiny NH2 chránící skupinou, jako je například BOC skupina a/nebo benzylová skupina.
Alternativně se může jako výchozí produkt použít sloučenina obecného vzorce V, kde R'3 je skupina -CN a m je 0, 1; v tomto případě se kondenzace ve stupni provede jak je popsáno v J. Med. Chem. 1992, 35: 320 a produkt III získaný ke konci postupu uvedeném shora se snadno převede na deriváty, kde R3 je -COOH, -COalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupina -CONR4R5, poté co byla NH2 skupina chráněna ochrannou skupinou, jako je například BOC(terc-butoxykarbonylová) skupina a/nebo benzylová skupina.
Izomery „cis“ a „trans“ se mohou získat separací směsi, například chromatografií nebo selektivní krystalizací, obvyklými způsoby.
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu, vztahující se k aktivitě beta-3 byla demonstrována za použití in vitro testů na lidském střevě podle metody, kterou popsal T. Croci a kol., Br. J. Pharmacol., 1997, 122; 139P, a L. Manara a kol., Gut, 2000, 47: 337-342 a která je uvedena v EP-B-43 643 5.
Konkrétněji, uvádí se, že sloučeniny obecného vzorce I jsou mnohem aktivnější na izolovaném střevě než na předsíni nebo průdušnici.
Tyto překvapující vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je činí možným pro možné použití jako lékařské produkty s beta-3 agonistovým působením.
Dále, sloučeniny obecného vzorce I jsou relativně netoxické; zejména, jejich akutní toxicita je kompatibilní s jejich použitím jako lékařských produktů, pro léčení chorob, u kterých se používají sloučeniny, mající afinitu vůči beta-3 receptoru, zejména beta-3 agonistickou účinnost. Takové nemoci jsou popsány v literatuře. Sloučeniny obecného vzorce I a také jejich farmaceuticky přijatelné soli, mohou být indikovány při léčbě gastrointestinálních nemocí, jako jsou zánětlivé choroby střeva, například podráždění střev (IBD), jako modulátory střevní motility, jako lipolytická činidla, jako činidla proti obezitě a diabetů, psychotropní činidla, činidla proti glaukomu, ciktarizační činidla a antidepresiva, jako inhibitory kontrakce dělohy, jako tokolytika pro prevenci nebo zpoždění předčasného porodu a pro léčbu a/nebo profylaxi bolestivé menstruace. Dále, sloučeniny obecného vzorce I mohou být použity pro léčbu určitých chorob centrálního
-6CZ 305140 B6 nervového systému, jako je například deprese a také chorob urinámího systému, jako je močová inkontinence.
Použití sloučenin obecného vzorce I a také jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů pro přípravu lékařských produktů uvedených shora tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.
Při takovém použití se podá savci v případě potřeby takové léčby účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli nebo solvátu.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty se mohou použít v denní dávce 0,01 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti léčeného pacienta, výhodně při denní dávce od 0,1 do 10 mg/kg. U lidí se dávka může velmi lišit, výhodně od 0,5 do 1500 mg/den, zejména od
2,5 do 500 mg/den, v závislosti na věku léčeného jednotlivce, typu léčby, profylaktickém nebo léčebném a vážnosti choroby. Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají v dávkové jednotce 0,1 až 500 mg, výhodně 0,5 až 100 mg aktivní sloučeniny, jednou až pětkrát denně.
Uvedené dávkové formy jsou výhodně formulovány do farmaceutických prostředků, ve kterých je aktivní složka smísena s farmaceutickou pomocnou látkou.
Předkládaný vynález se tak týká farmaceutických prostředků, obsahujících, jako aktivní složku, sloučeninu obecného vzorce I shora nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
Ve farmaceutických prostředcích podle předkládaného vynálezu pro orální, sublinguální, subkutánní, intramuskulámí, intravenózní, topické, transdermální nebo rektální podání, se mohou aktivní složky obecného vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solváty podávat zvířatům nebo lidem pro léčbu shora uvedených chorob v jednotkových dávkových formách, smíseny s obvyklými farmaceutickými nosiči. Vhodné jednotkové dávkové formy zahrnují tablety, želatinové kapsle, prášky, granule a orální roztoky nebo suspenze, sublinguální a bukální formy podání, subkutánní, intramuskulámí nebo intravenózní formy podání, formy pro lokální podání a formy pro rektální podání.
Když se připravuje pevný prostředek ve formě tablety, základní aktivní složka se smísí s farmaceutickým vehikulem, jako je želatina, škrob, laktóza, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma nebo podobně. Tablety mohou být povlečeny sacharózou nebo jinými vhodnými materiály nebo mohou být zpracovány tak, že mají trvalou nebo zpožděnou aktivitu a uvolňují kontinuálním způsobem předem určené množství aktivní látky.
Příprava gelových kapslí se získá smísením aktivní složky s ředidlem a nalitím získané směsi do měkkých nebo tvrdých gelových kapslí.
Preparát ve formě sirupu nebo elixíru může obsahovat aktivní složku spolu se sladidlem, výhodně bezkalorickým sladidlem, methylparabenem a propylparabenem jako antiseptiky a také činidlem zvyšujícím aroma a vhodným barvivém.
Ve vodě dispergovatelné prášky nebo granule mohou obsahovat aktivní složku smíšenou s dispergačním činidlem nebo smáčedlem nebo suspenzačním činidlem, jako je polyvinylpyrrolidon a rovněž se sladidly nebo činidly upravujícími chuť.
Pro lokální podání se aktivní látka vmísí do pomocné látky pro přípravu krémů nebo mastí nebo se rozpustí ve vehikulu pro nitrooční podání, například do formy očních kapek.
Pro rektální podání se použijí čípky připravené s pojivý, které tají při rektální teplotě, jako je například kakaové máslo nebo polyethylenglykoly.
-7 CZ 305140 B6
Pro parenterální podání se použijí vodné suspenze, fyziologické roztoky nebo injektovatelné sterilní roztoky, které obsahují farmaceuticky kompatibilní disperzní činidla a/nebo smáčedla, například propylenglykol nebo butylenglykol.
Aktivní složka se může také formulovat do formy mikrokapslí, případně s jedním nebo více nosiči nebo aditivy.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález týká způsobu léčby patologických stavů, které se zlepší působením beta-3 agonisty, která zahrnuje podání sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu.
Sloučeniny obecného vzorce I, zejména sloučeniny značené izotopem, mohou také být použity jako laboratorní prostředek v biochemických zkouškách. Tyto sloučeniny mohou být použity v obvyklých vazebných zkouškách, ve kterých se použije organická tkáň, ve které je receptor s výhodou v přebytku, a měří se množství sloučeniny obecného vzorce I, vytěsněné testovanou sloučeninu, s cílem určit afinitu uvedené sloučeniny vzhledem k vazebným místům tohoto konkrétního receptoru.
Dalším specifickým subjektem předkládaného vynálezu je tak reakční činidlo, které se může použít v biochemických zkouškách, které obsahuje alespoň jednu vhodně značenou sloučeninu obecného vzorce I.
Následující příklady ilustrují zřetelněji předkládaný vynález. V těchto příkladech se mohou používat následující zkratky:
Ph = fenyl; Bn = benzyl; Me = methyl; Et = ethyl; Bu = butyl; Ox = 4,4-dimethyM,5-dihydro1,3-oxazol-2-y 1.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příprava 1
Ethyl-4-(4-oxocyklohexyl)benzoát (i) 8-[4-(4,4-DimethyM,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)fenyl]-l ,4-dioxaspiro[4,5]dekan-8-ol
Roztok 8 g 2-(4-bromfenyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazolu (31,5 mmol) v 15 ml bezvodého THF se přidá po kapkách k 956 mg Mg (39,3 mmol) takovým způsobem, aby se směs udržela při teplotě zpětného toku, a směs se zahřívá při zpětném toku 2,5 hodiny. Směs se ochladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá roztok 5,41 g monoethylenacetálu 1,4-cyklohexandionu (34,65 mmol) v 20 ml bezvodého THF. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu
1.5 hodiny a poté při teplotě zpětného toku po dobu 1 hodiny. Směs se vlije do 500 ml 10% roztoku NH4CI a poté se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se suší a po fdtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje v ethylacetátu. Produkt uvedený v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 146 až 148 °C.
(ii) 2-[4-(l,4-Dioxaspiro[4,5]dec-7-en-8-yl)fenyl]^l,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol
73.5 ml pyridinu se přidá k roztoku 34 g produktu z předchozího stupně (102,6 mmol) v 250 ml methylenchloridu; směs se ochladí na 0 °C a přidá se po kapkách během 15 minut 15 ml thionylchloridu (205 mmol). Po jedné hodině se chladicí lázeň odstaví a po jedné hodině se směs zahřívá
-8CZ 305140 B6 při zpětném toku jednu hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a přidá se 400 ml vody a 250 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem, spojené organické fáze se suší a po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Produkt uvedený v názvu se získá ve formě bílé pevné látky a krystalizuje se ve směsi ethylacetátu a hexanu.
T.t. 109 až 111 °C.
(iii) 2—[4—(1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-8-yl)fenyl]-4,4-dimethy 1-4,5-dihydro-1,3-oxazol
Roztok 33,1 g produktu z předchozího stupně (105,6 mmol) v 350 ml absolutního ethanolu se hydrogenuje v přítomnosti 4,0 g Pd/C (10%), při tlaku 0,101 MPa a při teplotě 30 °C po dobu 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přenese do hexanu a bílá pevná látka se odfiltruje. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 128 až 140 °C.
(iv) Ethyl-4-(4-oxocyklohexyl)benzoát g produktu ze stupně (iii) (9,51 mmol) se rozpustí v 60 ml ethanolu, přidají se 4,0 ml 96% kyseliny sírové a směs se zahřívá při zpětném toku 22 hodin. Rozpouštědlo se částečně odpaří a zbývající směs se sebere směsí 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 150ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí 8/2 hexan/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě pevné látky.
T.t. 60 až 62 °C.
Příprava 2
4-[4-(4,4-Dimethyl-4,4-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanon g produktu ze stupně (iii) přípravy 1 (6,34 mmol) se rozpustí v 70 ml acetonu a přidají se 4 ml 6N kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere směsí 250 ml 5% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje s vodou a s nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí 6/4 hexan/ethylacetát. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 118 až 120 °C.
Příprava 3
Ethyl-4-(4-aminocyklohexyl)benzoát (cis a trans) a hydrochlorid trans izomeru (i) Ethyl^4-[4-(methoxyimino)cyklohexyl]benzoát
2,88 g produktu přípravy 1 (11,7 mmol) se rozpustí v 25 ml ethanolu a k tomuto roztoku se přidá 1,17 g O—methylhydroxylaminu (14 mmol) a 5 ml pyridinu. Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere směsí 50 ml vody a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší
-9CZ 305140 B6 a po filtraci se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním směsí 90/10 hexan/ethylacetát. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 74 až 76 °C.
(ii) Ethyl-4-(4-aminocyklohexyl)benzoát (cis a trans) a hydrochlorid trans izomerů
1,42 g produktu z předchozího stupně (5,16 mmol) se rozpustí v 5 ml THF v atmosféře dusíku a během 10 minut se přidá hydrid boritý v THF (11,3 mmol). Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a poté při teplotě zpětného toku 1 hodinu. Ke směsi se přidá 30 ml ethanolu a směs se míchá při zpětném toku 1 hodinu a poté se přidají 3 ml ethanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou a směs se míchá při 70 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere směsí 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 40 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a po filtraci se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním směsí 94/6/6 methylenchlorid/methanol/N^OH. „Trans“ sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
T.t. 98 až 103 °C.
Chlorid této sloučeniny se získá zpracováním kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu.
T.t. 305 až 308 °C „Cis“ sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné látky.
T.t. 46 až 48 °C.
Příprava 4
4-Benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-fenylsulfanyl-N-terc-butoxykarbonylamíno)benzen (i) 4-Benzyloxy-3-(fenylsulfonylamino)fenylacetát
Směs 5,0 g (0,0194 mol) 4-benzyloxy-3-aminofenylacetátu 3,3 ml (0,0236 mol) triethylaminu a 3,0 ml (0,0236 mol) benzensulfonylchloridu ve 150 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se poté promyje s vodou a organická fáze se suší a poté následuje čištění chromatografií na silikagelu, eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 109 až 111 °C.
(ii) 4-Benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenylacetát
Směs 5,4 g (0,0136 mol) produktu z předchozího stupně, 3,6 g (0,0163 mol) di-terc-butyldikarbonátu a 0,33 g (0,00272 mol) 4-dimethylaminopyridinu ve 100 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a produkt uvedený v nadpisu se rekrystalizuje v ethylacetátu.
T.t. 172 až 174 °C.
-10CZ 305140 B6 (iii) 4-Benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenol
Směs 3,8 g (0,0076 mol) produktu z předchozího stupně ve 200 ml methanolu a 9,1 ml 1M roztoku NaOH se míchá při teplotě místnosti 40 minut. Poté se přidá kyselina citrónová, dokud se nedosáhne pH 6 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se sebere do methylenchloridu a promyje se vodou, organická fáze se suší, rozpouštědlo se odpaří a produkt se zpracuje s izopropyletherem. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 170 až 172 °C (iv) 4-Benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-fenylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonylamino)benzen
Směs 2,9 g (0,0063 mol) produktu z předchozího stupně, 2,9 g drceného uhličitanu draselného a 2,0 g (0,0078 mol) (2S)(+)glycidyltosylátu ve 150 ml acetonu se míchá při teplotě zpětného toku přes noc. Směs se filtruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, eluováním směsí 8/2 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu, která se rekrystalizuje v ethylacetátu.
T.t. 152 až 154 °C.
Příprava 5
4-Benzyloxy-3-(N-n-butylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonylamino)-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučeniny uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4, ale použije se n-butylsulfonylchlorid místo benzensulfonylchloridu.
T.t. 88 až 90 °C.
Příprava 6
4-Benzyloxy-3-(N-benzylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonylamino)-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučeniny uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4, ale použije se benzylsulfonylchlorid místo benzensulfonylchloridu.
T.t. 123 až 125 °C.
Příprava 7
4-Benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-methylsulfonyl-N-benzylamino)benzen (i) 4-Benzyloxy-3-(N-methylsulfonyl-N-benzylamino)fenylacetát
Směs 7,7 g (0,023 mol) 4-benzyloxy-3-(N-methylsulfonylamino)fenylacetátu, 4,75 g (0,035 mol) drceného uhličitanu draselného a 3,3 ml (0,0276 mol) benzylbromidu ve 150 ml bezvodého acetonu se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 4 hodin. Po filtraci a odpaření se získá sloučenina uvedená v názvu, která se rekrystalizuje z ethylacetátu.
- 11 CZ 305140 B6
T.t. 143 až 145 °C.
(ii) 4-Benzyloxy-3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)fenol
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným pro přípravu 4 (iii), ale použije se produkt z předchozího stupně.
T.t. 156 až 158 °C.
(iii) 4-Benzyloxy-l-((S)-2,3-epoxypropoxy)-3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným pro přípravu 4 (iii), ale použije se produkt z předchozího stupně.
T.t. 112 až 113 °C.
Příprava 8 trans-4-(4-Aminocyklohexyl)-N,N-diethylbenzamid (i) trans-Ethyl-4-(4-(N-benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)benzoát
Směs 2,0 g (0,0008 mol) trans-ethyl^l-(4-aminocyklohexyl)benzoátu, 1,25 ml triethylaminu a 1,26 ml (0,0084 mol) benzylchlorformiátu (95%) ve 40 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny. Směs se vlije do vody, extrahuje se s ethylacetátem a suší se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 8/2 cyklohexan/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 158 až 160 °C.
(ii) trans-4-(4-(N-Benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)benzoová kyselina
Ester z předchozího stupně se hydrolyzuje roztokem ethanol/tetrahydrofuran v přítomnosti NaOH. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 249 až 251 °C.
(iii) trans—4—(4—(N—Benzyloxykarbonylamino)cyklohexyl)—N,N—diethylbenzamid
Směs 650 mg (1,84 mmol) produktu z předchozího stupně, 814 mg (1,84 mmol) BOP, 0,190 ml (1,84 mmol) diethylaminu a 0,258 ml (1,84 mmol) triethylaminu v 30 ml methylenchloridu se zahřívá na 40 °C po dobu 5 hodin a poté při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se sebere ethylacetátem a promyje se hydrogenuhličitanem sodným a poté vodným roztokem kyseliny octové; organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluuje se směsí 1/1 cyklohexen/ethylacetát. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 122 až 125 °C (iv) trans^T-(4-Aminocyklohexyl)-N,N-diethylbenzamid
Roztok 610 mg produktu z předchozího stupně v 20 ml ethanolu se míchá při teplotě 40 °C v atmosféře vodíku po dobu 7 hodin, v přítomnosti 70 mg 10% Pd/C. Katalyzátor se odfiltruje
- 12CZ 305140 B6 a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se zpracuje ethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 180 až 182 °C.
Příprava 9 trans-4-(4-Aminocyklohexyl)-N-butylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 8 (iii), ale použije se nbutylamin místo diethylaminu.
T.t. 108 až 110 °C.
Příprava 10 trans-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzen
5,0 g 4-fenylcyklohexanonu (0,028 mol), 3,32 g benzylaminu (0,031 mol), 2,14 g NaBH3CN (0,034 mol) (přidán při 0 °C) a 3,75 g kyseliny octové ve 100 ml ethanolu se smísí a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Poté se přidá IN roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, ethanol se odpaří, zbytek se extrahuje s ethylacetátem a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se rozpustí v ethanolu, přidá se roztok 3N HCl/ethanol a směs se míchá 3 hodiny. Poté se alkalizuje s IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, ethanol se odpaří po extrakci s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se směs cis a trans izomeru, která se rozdělí mžikovou chromatografií, eluováním směsí 98/2/0,2 methylenchlorid/methanol/NITiOH. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (R.f. nižší ve srovnání k cis izomeru).
Příprava 11 trans-l-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzonitril
Směs cis a trans izomeru se získá postupem popsaným v příkladu 10, ale za použití 4-(4-kyanfenyl)cyklohexanonu místo 4-fenylcyklohexanu. Směs se rozdělí mžikovou chromatografií, eluováním směsí 9/1 chloroform/methanol. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (R.f. nižší ve srovnání k cis izomeru - polopevná látka).
T.t. 117 až 119°C.
Příprava 12 trans-4-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)benzamid
1,1 g (3,90 mmol) produktu z přípravy 11, 1 ml 20% NaOH a 1 ml 30% H2O2 se smísí. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut a poté se pomalu přidá 5 ml methanolu. Získaný žlutý roztok se intenzivně míchá po dobu 5 hodin. Takto získaný bílý roztok se zředí 50 ml vody a směs se extrahuje s methylenchloridem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se zpracuje v diethyletheru. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 207 až 210 °C.
- 13 CZ 305140 B6
Příprava 13
4-Methoxy-3-[(N-methylsulfonyl-N-terc-butoxykarbonyl)amino]-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4 (ii), (iii) a (iv), ale použije se 4-methoxy-3-(methylsulfonylamino)fenylacetát místo 4-benzyloxy-3-(fenylsulfonylamino)fenylacetátu.
T.t. 133 až 135 °C.
Příprava 14 trans-Ethyl-l-(4-N-benzylaminocyklohexyl)benzoát
Směs cis a trans izomeru se získá postupem popsaným v přípravě 10, ale použije se 4-(4-ethoxykarbonylfenyl)cyklohexanon místo 4-fenylcyklohexanonu a směs se rozdělí mžikovou chromatografií eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (R.f. je nižší ve srovnání s cis izomerem, který je v polotuhé formě).
T.t. 74 až 76 °C.
Příprava 15
3-(Methylsulfonyl)-5-[(2S)-oxiranylmethoxy]-l,3-benzoxazol-2(3H)-on (i) 5-Methylkarbonyl-l,3-benzoxazo 1-2(3 H)-on
7,8 ml triethylaminu a 2,75 g (0,0093 mol) trifosgenu se přidá při teplotě 0 °C ke směsi 4,2 g (0,027 mol) 2-amino-4-methylkarbonylfenolu ve 100 ml THF. Směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, vlije se do 100 ml roztoku 0,5N HC1 a extrahuje se s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 231 až 234 °C.
(ii) 3-Methylsulfonyl-5-methylkarbonyl-l ,3-benzoxazol-2(3 H)-on
1,7 g (0,0096 mol) produktu z předchozího stupně se rozpustí v 60 ml bezvodého methylenchloridu a k roztoku se přidá 1,35 ml triethylaminu a poté při teplotě 0 °C a pod proudem dusíku 0,75 ml (0,0096 mol) mesylchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, potom se vlije do vody, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatografií eluováním směsí 6/4 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 140 až 143 °C.
(iii) 3-Methylsulfonyl-l ,3-benzoxazol-2(3H)-on-5-ylacetát
Směs 3,3 g (0,013 mol) produktu z předchozího stupně a 16,1 g (0,065 mol) 3-chlorperbenzoové kyseliny (MCPBA) v 200 ml methylenchloridu se zahřívá při zpětném toku 48 hodin. Směs se ochladí a poté se promyje s 20% roztokem Na2S2O5 a následně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem jodidu sodného a vodou. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se
- 14CZ 305140 B6 odpaří. Produkt se čistí chromatografií eluováním směsí 75/25 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
T.t. 159 až 162 °C.
(iv) 5-Hydroxy-3-(methylsulfonyl)-l ,3-benzoxazol-2(3H)-on
735 mg (2,71 mmol) produktu z předchozího stupně se rozpustí v 50 ml ethanolu a k roztoku se přidá 2,06 g (10,84 mmol) p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá 3 hodiny a poté se zředí 100 ml methylenchloridu. Směs se promyje s roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
T.t. 129 až 130 °C.
(v) 3-(Methylsulfonyl)-5-[(2S)-oxiranylmethoxy]-l,3-benzoxazol-2(3H)-on
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 4 (iv), ale za použití produktu z předchozího stupně místo 4-benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-fenylsulfonylamino)fenolu.
T.t. 100 až 102 °C.
Příprava 16
5-(Methylsulfonyl)-7-[(2S)-oxiranylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin (i) 7-Hydroxy-5-(methylsulfonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin
0,568 g (2,32 mmol) 4-hydroxy-3-methylsulfonylaminofenylacetátu (získaný hydrogenaci odpovídajícího benzyloxyderivátu), 0,672 g uhličitanu draselného v 20 ml DMF se smíchá pod proudem dusíku a ktéto směsi se přidá 0,259 ml 1,3-dibrompropanu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získaný purpurový olej se sebere 8 ml methanolu a 1,88 ml 1M NaOH. Poté se přidá voda a do neutrálního pH kyselina pikrová. Methanol se odpaří a zbývající směs se extrahuje s ethylacetátem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Produkt se čistí chromatografií eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát. Získá se sloučenina uvedená v názvu.
(ii) 5-(Methylsulfonyl)-7-[(2S)-oxiranylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky postupem popsaným v případě 4 (iv), ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu ze stupně 4 (iii).
Příprava 17
4-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-3-chlor-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)fenol (i) 3-Chlor-4-{2-trimethylsilylethoxymethoxy)benzaldehyd g (31,93 mmol) 5-chlor-4-hydroxybenzaldehydu se rozpustí v 300 ml methylenchloridu ak tomuto roztoku se přidá při teplotě 0 °C 6,7 ml (38,3 mmol) N,N-diizopropyl-N-ethylaminu a 5,9 ml (33,52 mmol) 2-trimethylsilylethoxymethylchloridu (SEMCI). Teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti a směs se míchá přes noc. Přidá se voda a směs se extrahuje s methylenchlori- 15 CZ 305140 B6 dem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se produkt uvedený v názvu, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5 a poté 9/1 heptan/ethylacetát.
(ii) 3-Chlor-4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)fenol
10,6 g meta-chlorperbenzoové kyseliny (70%) se přidá při teplotě 0 °C ke směsi 7,5 g (26,4 mmol) produktu z předchozího stupně v 260 ml methylenchloridu. Teplota směsi se vrátí na teplotu místnosti a směs se míchá přes noc. Přidá se roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje s methylenchloridem. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Získá se produkt uvedený v názvu, který se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 9/1 cyklohexan/ethylacetát.
(iii) 4-(2-Trimethylsilylethoxymethoxy)-3-chlor-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky postupem popsaným v přípravě 4 (iv) , ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu ze stupně 4 (iii).
Příprava 18 trans-N-[4-(4-Aminocyklohexyl)benzoyl]pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v přípravě 8 (iii) a (iv), ale použije se pyrrolidin místo diethylaminu.
Příprava 19 cis- a trans^l-[4-(4,4-Dimethy 1-4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanamin
Směs cis a trans produktu uvedeném v názvu se získá v poměru přibližně 3/7 postupem popsaným v přípravě 3, ale použije se 4-[4-(4,4-dimethyMl,5-dihydro-l ,3-oxazol-2-yl)fenyl]cyklohexanon a bez přidání ke směsi ethanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou.
Tyto izomery se rozdělí HPLC za následujících podmínek:
Kolona: CHROMOLITH RP 18
Eluent: KH2PO4 (0,05M), pH 3,5/acetonitril = 80/20
Průtoková rychlost: 1 ml/min.
λ: 254 nm
TRR1: 1,00 (trans izomer)
TRR2: 1,08 (cis izomer).
Příprava 20 trans-l-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)-4-ethylkarbonylbenzen (i) trans-l-(4-(N-Benzylamino-N-terc-butoxykarbonyl)cyklohexyl)benzonitril
380 mg (1,3 mmol) produktu z příkladu 11 se rozpustí v 4,5 ml THF a k tomuto roztoku se přidá 343 mg (1,5 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 0,220 ml triethylaminu. Směs se míchá při teplotě
-16CZ 305140 B6 místnosti přes noc, přidá se 40 ml vody, vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá produkt uvedený v názvu.
(ii) trans-l-(4-N-Benzylamino-N-terc-butoxykarbonyl)cyklohexyl-4-ethylkarbonylbenzen
1,06 g (2,72 mmol) produktu z předchozího stupně se rozpustí v 40 ml bezvodého toluenu a při teplotě 0 až 5 °C a pod proudem dusíku se přidá k tomuto roztoku 5,4 ml (5,43 mmol) ethylmagnesiumbromidu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, přidá se 50 ml vody, vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá produkt uvedený v názvu.
(iii) trans-l-(4-N-Benzylaminocyklohexyl)-4-ethylkarbonylbenzen
Směs 1,17 g (2,77 mmol) produktu z předchozího stupně a 30,7 ml roztoku kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu (15%) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se ethylacetát a směs se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá produkt uvedený v názvu.
Příprava 21 trans-terc-Butyl-l-(4-N-benzylaminocyklohexyl)benzoát
Produkt uvedený v názvu se připraví transesterifikací produktu z přípravy 14, podle metody popsané v J. O. C., 1997, 62: 8240.
Příklad 1 trans-Ethyl^-[4J(2S)-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)-2-hydroxypropylamino)cyklohexy 1] benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = Bn; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Směs 818 mg 4-benzyloxy-3-(N-terc-butoxykarbonyl-N-methylsulfonylamino)-l-((2S)-2,3epoxypropoxy)benzenu (1,82 mmol) a 450 mg „trans“ produktu získaném podle přípravy 3 ve formě báze (1,82 mmol) v 15 ml absolutního ethanolu se zahřívá při zpětném toku 16 hodin. Směs se ochladí, přidají se 3 ml ethanolu nasyceného kyselinou chlorovodíkovou a směs se zahřívá na 50 °C po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přenese do směsi 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem NaCl. Organická fáze se suší a filtruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsi 95/5/0,5 methylenchlorid/methanol/NfftOH. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
T.t. 132 až 134 °C.
Příklad 2
Hydrochlorid trans-ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoátu
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
- 17CZ 305140 B6
Roztok 500 mg produktu z příkladu 1 (838 mg) v 25 ml směsi ethanolu a THF se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku po dobu 7 hodin v přítomnosti 400 mg Pd/C (10%). Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5/0,5 methylenchlorid/methanol/NH4OH. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě báze. Hydrochlorid této báze se získá zpracováním s roztokem kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.
T.t. 183 až 185 °C.
Takto získaný produkt se následně čistí krystalizací v isopropanolu.
T.t. 188 až 190 °C.
Příklad 3 cis-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
3a. cis-Ethyl-4-[4-((2S)-3-(4-benzyloxy)-3-(N-methylsulfonylamino)fenoxy}-2-hydroxypropylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 3.
3b. cis-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu z příkladu 1.
T.t. 135 až 138 °C (hydrochlorid).
Příklad 4 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Ph; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
4a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 4.
4b. trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
-18CZ 305140 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt z příkladu 4a, místo produktu z příkladu 1.
T.t. 172 až 174 °C (hydrochlorid).
Příklad 5 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-nBu; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
5a. trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 5.
5b. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3_(4-hydroxy-3-(n-butylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem z příkladu 5a místo produktu z příkladu 1.
T.t. 149 až 151 °C (hydrochlorid).
Příklad 6 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Bn; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
6a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propy lamino)cyklohexyl] benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 6.
6b. trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(benzylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho hydrochlorid
430 mg produktu z předchozího stupně se rozpustí v 7,5 ml kyseliny trifluoroctové a směs se zahřívá při 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se přenese do směsi vodného hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátu. Přidá se 300 mg uhličitanu draselného a dvě fáze se rozdělí. Organická fáze se promyje roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5/0,5 CH2Cl2/MeOH/NH3. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu. Její hydrochlorid se připraví za použití kyseliny chlorovodíkové v ethylacetátu.
T.t. 170 až 172 °C (hydrochlorid).
-19CZ 305140 B6
Příklad 7 trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)fenoxy)propyIamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -SO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
7a. trans-Ethyl^4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-benzyloxy)-3-(methylsulfonyl)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se 4-benzyloxy-3-methylsulfonyl-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen (popsaný ve WO 99/65895) a bez přidáno ke směsi roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu.
T.t. 142 až 144 °C.
7b. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonyl)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 6b, ale použije se produkt z příkladu 7a místo produktu z příkladu 6a.
T.t. 173 až 175 °C.
Příklad 8 trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4“Dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-hydroxyfenyl]methansulfonamid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-Ox
8a. trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-benzyloxyfenyl]-N-benzyl-N-methansulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu, volný cis izomer, se získá ve formě sklovité pevné látky postupem popsaným v příkladu 1, ale bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceného s HCI, za použití epoxidu přípravy 7 a produktu přípravy 19.
8b. trans-N-[5-[[(2S)-3-((4-(4-(4,4-Dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl)fenyl)cyklohexyl)amino)-2-hydroxypropyl]oxy]-2-hydroxyfenylfenyl]methansulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 8a místo produktu příkladu 1.
T.t. 75 až 78 °C.
Příklad 9 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-diethylbenzamid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONEt2
-20CZ 305140 B6
9a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-diethylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 8 místo produktu přípravy 3.
T.t. 48 až 50 °C.
9b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N,N-diethylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 9a místo produktu příkladu 1.
T.t. 69 až 72 °C.
Příklad 10 trans^l-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N-w-butylbenzamid
Vzorec I: A = (a); R| = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONHBu
10a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N-«-butylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 9 místo produktu přípravy 3.
T.t. 138 až 140 °C.
10b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfbnylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]-N-«-butylbenzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt přípravy 10a místo produktu příkladu 1.
T.t. 144 až 146 °C.
Příklad 11 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzen
Vzorec I: A = (a); Rj = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = H
a. trans^í-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propy 1(Nbenzyl)amino)cyklohexyl]benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 10 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 8/2 cyklohexan/ethylacetát.
-21 CZ 305140 B6
b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzen
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 11 a místo produktu příkladu 1.
T.t. 172 až 175 °C.
Příklad 12 trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzová kyselina
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOH
Roztok 0,1167 g produktu příkladu 2 (báze) (0,33 mmol) ve směsi 1,6 ml methanolu a 1,6 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 4 hodiny. Reakční směs se poté okyselí přidáním 1,6 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se zředí methanolem. Po čištění za použití preparativní HPLC/MS a odpaření rozpouštědel se získá produkt uvedený v názvu (0,08 g, výtěžek = 5 %) ve formě trifluoracetátu. Zařízení: dvě čerpadla Shimatzu LC8 připojená k hmotnostnímu spektrometru PE Sciex API 100. Regulátor SCL-10A. Vstřikovací zařízení-sběrač frakcí Gilson 215.
Stacionární fáze: Xterra MS C18, 50 x 30 mm, 5 pm
Mobilní fáze: Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Průtoková rychlost: 30 ml/min
Eluční gradient:
| t (min) | % A | % B |
| 0 | 90 | 10 |
| 3 | 90 | 10 |
| 15 | 10 | 90 |
| 17 | 10 | 90 |
TR = 8,17 min, [M+H]+ = 479,3.
Čištěný produkt se analyzuje za použití HPLC při následujících podmínkách.
Zařízení: dvě čerpadla Shimatzu LC8 připojená k UV detektoru SPD10-A a hmotnostnímu spektrometru PE Sciex API 100.
Regulátor SCL-10A. Vstřikovací zařízení-sběrač frakcí Gilson 215.
Stacionární fáze: Xterra MS Cl8, 50 x 4,6 mm, 5 pm
-22CZ 305140 B6
Mobilní fáze: Eluent A: 95/5 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Eluent B: 5/95 H2O/MeOH + 0,05% CF3COOH Průtoková rychlost: 30 ml/min
Eluční gradient:
| t (min) | % A | % B |
| 0 | 90 | 10 |
| 1 | 90 | 10 |
| 9 | 10 | 90 |
| 10 | 10 | 90 |
TR = 4,79 min, [M+H]+ = 479,3.
Příklad 13 trans^l-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-{4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzonitril
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CN
13a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propyl(Nbenzyl)amino)cyklohexyl]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 11 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 9/1 methylenchloridem/methanol.
13b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 13a místo produktu příkladu 1 a použije PdOH2/C místo Pd/C.
’H NMR (CDC13 + D2O; ppm): 1,13 až 1,66 (4H; m); 1,77 až 2,00 (2H; m); 2,00 až 2,19 (2H; m); 2,35 až 3,09 (4H; m); 2,89 (3H; s); 3,70 až 3,93 (2H; m); 3,96 až 4,16 (1H; m); 6,42 (1H; dd; 9 Hz; 2 Hz); 6,72 (1H; d; 8 Hz); 6,92 (1H; d; 2 Hz); 7,07 až 7,22 (2H; m); 7,48 až 7,64 (2H; m). IR(KBr; cm4): 3430; 2227; 1324; 1151.
Příklad 14 transM-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyljbenzamid
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2
14a. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propyl(Nbenzyl)amino)cyklohexyl]benzamid
-23 CZ 305140 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 12 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 2/1 cyklohexan/ethylacetát.
14b. trans-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfbnylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 14a místo produktu příkladu 1.
T.t. 79 až 81 °C.
Příklad 15 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-metlioxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R, = Me; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
15a. trans-Ethyl^í-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 13 místo produktu přípravy 14 a eluováním směsí 1/1 cyklohexan/ethylacetát.
15b. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-methoxy-3-(methylsulfonyIamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 15a místo produktu příkladu 1.
T.t. 144 až 146 °C.
Příklad 16 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-liydroxy-3-[(3-rnethylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (b); X = CO; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
16a. trans-EthyM—[4-(benzyl-((2S)-2-hydroxy-3-[(3-methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydrol,3-benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá jako sklovitá pevná látka postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 15 a produkt přípravy 14, ale bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceného s HC1 a eluováním směsí 1/1 cyklohexan/ethylacetát.
16b. trans-EthyM-[4-(((2S)-2-hydroxy-3-[(3-methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3benzoxazol-5-yl]oxy)propyl)amino)cyklohexyl]benzoát
-24CZ 305140 B6
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 16a místo produktu příkladu 1.
T.t. 146 až 148 °C.
Příklad 17 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l,5benzoxazepin-7-yl)oxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (b); X = CH2CH2CH2; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
17a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-methylsulfonyI-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzoxazepin-7-yl)oxy)propyl(N-benzyl)amino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 16 a produkt přípravy 14 a bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceném HCI a eluováním směsí 98/2 methylenchlorid/ethanol.
17b. trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-((5-methylsulfonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5benzoxazepin-7-yl)oxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt příkladu 17a místo produktu příkladu 1.
T.t. 170 až 173 °C (hydrochlorid).
Příklad 18 trans-EthyM-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-chlorfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Vzorec I: A = (a); R, = H; R = Cl; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
18a. trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-(2-trimethylsilylethoxymethoxy)-3-chlorfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 17 a bez přidání ke směsi roztoku kyseliny chlorovodíkové.
18b. trans-Ethyl^l-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-chlorfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát ajeho hydrochlorid
Směs 0,34 g (0,588 mmol) produktu z předchozího stupně, 0,46 g (1,76 mmol) tetrabutylammoniumfluoridu a 0,2 ml hexamethylfosforamidu v 5 ml THF se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se sebere ethylacetátem a promyje se vodou, organická fáze se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, eluováním směsí 95/5 a poté 90/10 CH2Cl2/EtOH. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu. Hydrochlorid báze se získá zpracováním s roztokem kyseliny chlorovodíkovou v ethylétheru.
T.t. 223 až 225 °C.
-25CZ 305140 B6
Příklad 19 trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methylsulfonylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyl]pyrrolidin
Vzorec I: A = (a); Rj = H; R = -NHSCfi-Me; n, m = 0; R3 = 4-CO-pyrrolidino
19a. trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-benzyloxy-3-methylsulofnylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyl]pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 18 místo produktu přípravy 3.
19b. trans-N-[4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-methylsulfonylaminofenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoyl]pyrrolidin
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 2, ale použije se produkt z předchozího stupně místo produktu příkladu 1.
[a]20 = -1,6° (C = 0,264, EtOH).
Příklad 20 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = H; n, m = 0; R3 = 4-COOEt
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se 4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-epoxypropoxy)benzen a bez přidání ke směsi roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté podle příkladu 2.
T.t. 146 °C.
Příklad 21 trans-Ethyl-4-[4-((2S)-2-Hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulofhylamino)fěnoxy)propylamino)cyklohexyl]—1—ethylkarbonylbenzen
Vzorec I: A = (a); Ri = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COEt
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se produkt přípravy 20 místo produktu přípravy 3 a eluováním směsí 7/3 cyklohexan/ethylacetát a poté podle příkladu 2, ale za použití PdOH2/C místo Pd/C.
’H NMR (DMSO-D6 + D2O 313K; ppm): 1,08 (3H; t; 7 Hz); 1,37 až 1,68 (4H; m); 1,73 až 2,00 (2H; m); 2,05 až 2,29 (2H; m); 2,42 až 2,70 (2H; m); 2,82 až 3,21 (4H; m); 2,94 (3H; s); 3,80 až 3,99 (2H; m); 4,03 až 4,22 (1H; m); 6,53 až 6,74 (1H; m); 7,74 až 6,96 (2H; m); 7,30 až 7,54 (2H; m); 7,79 až 8,02 (2H; m).
-26CZ 305140 B6
Příklad 22 trans-terc-Butyl—4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát
Vzorec I: A = (a); R] = H; R = -NHSO2-Me; n, m = 0; R3 = 4-COOterc-But
Směs 782,4 mg (1,78 mmol) epoxidu přípravy 7 a 650 mg produktu přípravy 21 (1,78 mmol) v 9 ml terc-butylalkoholu se zahřívá při zpětném toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí chromatografií na sloupci silikagelu eluováním směsí 1/1 methylenchlorid/ethylacetát. Roztok 880 mg takto připraveného produktu v 30 ml THF se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 7 hodin v přítomnosti 264 mg Pd/C (10%). Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním s THF. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se čistí zpracováním n-pentanem.
'H NMR (DMSO-D6 + D2O 313 K; ppm): 1,10 až 1,28 (2H; m); 1,38 až 1,65 (2H; m); 1,53 (9H; s); 1,70 až 1,90 (2H; m); 2,41 až 2,71 (3H; m); 2,71 až 2,83 (IH; m); 2,94 (3H; s); 3,73 až 3,95 (3H; m); 6,61 (IH; dd; 9 Hz; 3 Hz); 6,78 (IH; dd; 9 Hz); 6,82 (IH; dd; 3 Hz); 7,28 až 7,37 (2H; m); 7,75 až 7,85 (2H; m).
Příklad 23 trans-4-[4-(((2S)-2-Hydroxy-3--[(3-methylsulfonyl)-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5y 1] oxy)propy lamino)cyklohexy 1] benzamid
Vzorec I: A = (b); X = CO; R2 = SO2Me; n, m = 0; R3 = 4-CONH2
Sloučenina uvedená v názvu se získá postupem popsaným v příkladu 1, ale použije se epoxid přípravy 15 a produkt přípravy 12 a bez přidání ke směsi roztoku ethanolu nasyceného s HC1 a poté jak je popsáno v příkladu 2.
'H NMR (DMSO-D6; 313 K; ppm): 1,03 až 1,29 (2H; m); 1,387 až 1,63 (2H; m); 1,72 až 1,90 (2H; m); 1,90 až 2,11 (2H; m); 2,35 až 2,48 (IH; m); 2,52 až 2,84 (3H; m); 3,39 (3H; s); 3,68 až 3,84 (IH; m); 3,84 až 4,02 (2H; m); 7,09 (IH; dd; 9 Hz; 3 Hz); 7,25 až 7,33 (2H; m); 7,38 (IH; d; 3 Hz); 7,41 (IH; d; 9 Hz); 7,73 až 7,82 (2H; m).
IR (KBr; cm“’): 3381; 3203; 1770; 1657.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (12)
1. Sloučenina, derivát cyklohexyl(alkyl)propanolaminu, obecného vzorce I:
-27CZ 305140 B6 kde
A je skupina obecného vzorce a nebo b (a), (b), kde
R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, -S(O)zalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2NHalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -NHSO2fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylovou skupinu, kde fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
Ri znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -CO-fenylovou skupinu, kde uvedená fenylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu nebo alkoxyskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
R2 je atom vodíku, -SO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -SO2fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -SO2fenylová skupina;
X kompletuje kruh o 5 až 8 atomech, přičemž tento kruh je nasycený nebo nenasycený, případně substituovaný jednou nebo dvěma alkylovými skupinami obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a obsahuje jednu nebo dvě karbonylové skupiny;
n, m a z jsou nezávisle 0, 1 nebo 2;
R3 představuje atom vodíku nebo atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, -COOalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -CO-alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, -NHSO2-fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, skupinu -NO2, -CN, -CONR4R5, -COOH nebo 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu nebo 4,4-dimethyl-4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-ylovou skupinu;
R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, fenylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části;
nebo
R4 a R5 společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, mohou tvořit kruh, obsahující celkem 5 až 7 atomů uhlíku;
ajejich soli nebo solváty.
-28CZ 305140 B6
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde n a m jsou každé nula.
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R] je atom vodíku.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde se R vybere ze souboru, který tvoří -NHSO2alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, NHSO2fenylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -NHSO2fenylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R3 je -CN, -COOH, -COOalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo -COalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části.
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde z je 2.
7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3(methylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho soli a solváty.
8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je ethyl-4-[4-((2S)-2-hydroxy-3-(4-hydroxy-3-(fenylsulfonylamino)fenoxy)propylamino)cyklohexyl]benzoát a jeho soli a solváty.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II kde A má význam uvedený v nároku 1, s aminem obecného vzorce III kde n, m a R3 mají význam uvedený v nároku 1 a případně a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se případně převede na její sůl nebo solvát.
10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.
11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro přípravu lipolytického činidla, činidla proti obezitě, činidla proti diabetů, ciktarizačních a tokolytických lékařských přípravků a také lékařských produktů proti podráždění střev.
12. Lékařský výrobek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároků 1 až 8 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl
Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0015477A FR2817257B1 (fr) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031499A3 CZ20031499A3 (cs) | 2003-08-13 |
| CZ305140B6 true CZ305140B6 (cs) | 2015-05-20 |
Family
ID=8857054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-1499A CZ305140B6 (cs) | 2000-11-30 | 2001-11-30 | Cyklohexyl(alkyl)propanolaminy, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7388031B2 (cs) |
| EP (1) | EP1341753B1 (cs) |
| JP (1) | JP4024149B2 (cs) |
| CN (2) | CN1935787A (cs) |
| AR (1) | AR031438A1 (cs) |
| AT (1) | ATE374177T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002222079B2 (cs) |
| BR (1) | BR0115768A (cs) |
| CA (1) | CA2429267C (cs) |
| CY (1) | CY1106997T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ305140B6 (cs) |
| DE (1) | DE60130676T2 (cs) |
| DK (1) | DK1341753T3 (cs) |
| ES (1) | ES2290201T3 (cs) |
| FR (1) | FR2817257B1 (cs) |
| HU (1) | HU229583B1 (cs) |
| ME (1) | MEP23308A (cs) |
| MX (1) | MXPA03004884A (cs) |
| PL (1) | PL206695B1 (cs) |
| PT (1) | PT1341753E (cs) |
| RS (1) | RS51571B (cs) |
| SI (1) | SI1341753T1 (cs) |
| SK (1) | SK287551B6 (cs) |
| WO (1) | WO2002044139A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2817257B1 (fr) * | 2000-11-30 | 2009-03-20 | Sanofi Synthelabo | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR2840304B1 (fr) * | 2002-05-29 | 2007-05-18 | Sanofi Synthelabo | Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2840301B1 (fr) * | 2002-05-29 | 2007-03-23 | Sanofi Synthelabo | Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique |
| EP2011490A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-07 | Sanofi-Aventis | Beta adrenergic receptor ligand derivatives for modulating apoptosis |
| FR2935141B1 (fr) * | 2008-08-21 | 2010-10-08 | Sanofi Aventis | Procede de preparation de l'ester ethylique de l'acide 4-[trans-4-[(phenylmethyl)-amino]cyclohexyl]benzoique et de son sel hemifumarate |
| EP2348847A4 (en) * | 2008-10-31 | 2012-05-23 | Medivation Technologies Inc | AZEPINO [4, 5-B] INDOLE AND USE PROCESS |
| CN116143575B (zh) * | 2023-04-21 | 2023-06-30 | 研峰(天津)科学技术应用研究有限公司 | 昆虫信息素原料3-环己基-1-丙炔合成方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004028A (en) * | 1975-08-06 | 1977-01-18 | Smithkline Corporation | Phenoxypropanolamines |
| EP0345056A2 (en) * | 1988-06-03 | 1989-12-06 | Eli Lilly And Company | Improvements in and relating to serotonin antagonists |
| EP0611003A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-17 | Merck & Co. Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| EP0764632A2 (en) * | 1995-09-21 | 1997-03-26 | Eli Lilly And Company | Selective beta3 adrenergic agonists |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5096908A (en) | 1990-05-04 | 1992-03-17 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion |
| US5158956A (en) | 1990-05-04 | 1992-10-27 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with benzodioxanes |
| US5340838A (en) | 1990-05-04 | 1994-08-23 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines |
| US5258379A (en) | 1990-05-04 | 1993-11-02 | Eli Lilly And Company | Method of inhibiting gastric acid secretion with n-arylpiperazines |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL107611A0 (en) | 1992-11-18 | 1994-02-27 | Smithkline Beecham Corp | Steroid compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| IL110857A0 (en) | 1993-09-09 | 1994-11-28 | Lilly Co Eli | Cessation of tobacco use |
| CA2134038C (en) | 1994-06-16 | 1997-06-03 | David Taiwai Wong | Potentiation of drug response |
| EP0714663A3 (en) | 1994-11-28 | 1997-01-15 | Lilly Co Eli | Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists |
| US5776959A (en) | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
| EP0792649A1 (en) | 1996-02-29 | 1997-09-03 | Eli Lilly And Company | Treatment of sleep disorders |
| US5958429A (en) | 1996-08-16 | 1999-09-28 | Eli Lilly And Company | Potentiation of serotonin response |
| US20020019440A1 (en) | 1996-11-05 | 2002-02-14 | Virbac Sa | Aryloxypropanolamine derivatives, method of preparation and applications thereof |
| FR2755439B1 (fr) | 1996-11-05 | 1998-12-24 | Virbac Sa | Derives aryloxypropanolamines, leur procede de preparation et leurs applications |
| FR2758460B1 (fr) * | 1997-01-21 | 1999-12-31 | Sanofi Sa | Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants |
| US5776969A (en) | 1997-02-27 | 1998-07-07 | Eli Lilly And Company | Treatment of sleep disorders |
| FR2780057B1 (fr) * | 1998-06-18 | 2002-09-13 | Sanofi Sa | Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| JP2000086603A (ja) | 1998-07-15 | 2000-03-28 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体 |
| WO2000038685A1 (en) | 1998-12-30 | 2000-07-06 | Eli Lilly And Company | Solution phase synthesis of compounds including amine alcohol functionality |
| US6248739B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinolinecarboxamides as antiviral agents |
| US20020019940A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-02-14 | Matteson Craig S. | Method and apparatus for assigning test and assessment instruments to users |
| AUPQ841300A0 (en) * | 2000-06-27 | 2000-07-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New aminoalcohol derivatives |
| IL152528A0 (en) | 2000-07-13 | 2003-05-29 | Lilly Co Eli | Beta3 adrenergic agonists |
| FR2817257B1 (fr) | 2000-11-30 | 2009-03-20 | Sanofi Synthelabo | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US6693125B2 (en) | 2001-01-24 | 2004-02-17 | Combinatorx Incorporated | Combinations of drugs (e.g., a benzimidazole and pentamidine) for the treatment of neoplastic disorders |
| FR2840301B1 (fr) | 2002-05-29 | 2007-03-23 | Sanofi Synthelabo | Derives de phenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur applicaton en therapeutique |
| FR2840304B1 (fr) * | 2002-05-29 | 2007-05-18 | Sanofi Synthelabo | Derives d'oxophenyl-cyclohexyl-propanolamine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| AU2003251904A1 (en) | 2002-07-15 | 2004-02-02 | Combinatorx, Incorporated | Combinations of drugs for the treatment of neoplasms |
| US20040186131A1 (en) | 2002-08-30 | 2004-09-23 | Wathen Michael W | Method of preventing or treating atherosclerosis or restenosis |
| US20070066590A1 (en) | 2003-02-24 | 2007-03-22 | Jones Robert M | Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism |
| JP2007528400A (ja) | 2004-03-09 | 2007-10-11 | エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 置換ヒドロキシエチルアミン系のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害薬 |
-
2000
- 2000-11-30 FR FR0015477A patent/FR2817257B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-29 AR ARP010105555A patent/AR031438A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-30 JP JP2002546509A patent/JP4024149B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 AU AU2002222079A patent/AU2002222079B2/en not_active Ceased
- 2001-11-30 ME MEP-233/08A patent/MEP23308A/xx unknown
- 2001-11-30 ES ES01998533T patent/ES2290201T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 BR BR0115768-0A patent/BR0115768A/pt active Search and Examination
- 2001-11-30 DE DE60130676T patent/DE60130676T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 PL PL364746A patent/PL206695B1/pl unknown
- 2001-11-30 MX MXPA03004884A patent/MXPA03004884A/es active IP Right Grant
- 2001-11-30 WO PCT/FR2001/003784 patent/WO2002044139A1/fr active IP Right Grant
- 2001-11-30 AU AU2207902A patent/AU2207902A/xx active Pending
- 2001-11-30 HU HU0400565A patent/HU229583B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 DK DK01998533T patent/DK1341753T3/da active
- 2001-11-30 CN CNA2006101518761A patent/CN1935787A/zh active Pending
- 2001-11-30 CN CNB018198880A patent/CN1283622C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 US US10/432,493 patent/US7388031B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 EP EP01998533A patent/EP1341753B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-30 SI SI200130783T patent/SI1341753T1/sl unknown
- 2001-11-30 AT AT01998533T patent/ATE374177T1/de active
- 2001-11-30 PT PT01998533T patent/PT1341753E/pt unknown
- 2001-11-30 CZ CZ2003-1499A patent/CZ305140B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 SK SK652-2003A patent/SK287551B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 CA CA2429267A patent/CA2429267C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 RS YU41703A patent/RS51571B/en unknown
-
2006
- 2006-08-15 US US11/464,537 patent/US7419974B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-11-08 CY CY20071101450T patent/CY1106997T1/el unknown
-
2008
- 2008-06-24 US US12/144,843 patent/US7718646B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4004028A (en) * | 1975-08-06 | 1977-01-18 | Smithkline Corporation | Phenoxypropanolamines |
| EP0345056A2 (en) * | 1988-06-03 | 1989-12-06 | Eli Lilly And Company | Improvements in and relating to serotonin antagonists |
| EP0611003A1 (en) * | 1993-02-09 | 1994-08-17 | Merck & Co. Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective B3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
| EP0764632A2 (en) * | 1995-09-21 | 1997-03-26 | Eli Lilly And Company | Selective beta3 adrenergic agonists |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0183006B1 (ko) | 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 | |
| CN100443480C (zh) | 三环化合物及其制备和用途 | |
| JP4782342B2 (ja) | フェノキシプロパノールアミン類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| US7718646B2 (en) | Cyclohexyl(alkyl)propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| WO2003014064A1 (en) | Naphthylurea and naphthylacetamide derivatives as vanilloid receptor 1 (vr1) antagonists | |
| RU2161601C2 (ru) | 2-аминоинданы в качестве селективных лигандов допамина д3 | |
| AU2005303492A1 (en) | Substituted N-sulfonylaminobenzyl-2-phenoxy acetamide compounds | |
| PT1375785E (pt) | Fechadura para portas e semelhantes | |
| JP4852230B2 (ja) | プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| WO2001094307A1 (fr) | Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JP2005511687A6 (ja) | プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| HK1055945B (en) | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
| NZ549839A (en) | Formamide derivatives useful as adrenoceptor | |
| MXPA99007687A (en) | Aryl sulfonamides and analogues thereof and their use in the treatment of neurodegenerative diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20171130 |