KR0183006B1 - 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 - Google Patents

치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체
본 발명의 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체, 이들의 제조 방법 및 의약으로서의 용도에 관한 것이다.
2-N-디프로필-아미노-8-히드록시테트랄린은 5-HT1유형의 중추 수용체에 고친화적, 선택적으로 결합되는 것으로 알려져 있다. 또한 치환 아미노메틸벤조디옥산은 5-HT1유형의 수용체에 대해 친화성이 높으며, 심장혈관계 및 중추 신경계 양쪽 모두에 효과적인 것으로 알려져 있다(유럽 특허 공개 제0,236,930호).
또한, 3-아미노크로만 및 3-아미노메틸크로만은 중추 신경계에 대해 흥분 작용을 갖는다(Ind. J. Chem., Sect. B. 21B(4), 제344-347페이지).
본 발명자들은 하기 일반식 (I)로 표시되는 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체, 및 이들의 염을 발견하였다.
Figure kpo00001
식중, Y는 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬을 나타내고,
Z은 구조식
Figure kpo00002
기이고, 여기에서 R7및 R8은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬기이며, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬기를 나타내거나 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴기 (여기에서, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 하기 구조식
Figure kpo00003
의 기 또는 -COR9또는 -SO2R10기 [여기에서, R9는 수소를 나타내거나 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내거나, 또는 아릴 또는 아랄킬기 (이들 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있음)이거나 또는 헤테로아릴기 (이 기는 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 NHR11기 {여기에서, R11은 알킬기 (이 기는 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 아릴기 또는 아랄킬기 (이 기들은 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있음)}를 나타내고,
R10은 알킬기 (이 기는 시아노, 할로겐, 알콕시카르보닐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로아릴기 (이 기들은 서로 동일하거나 또는 상이한 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸티오, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 하기 구조식
Figure kpo00004
의 기를 나타내거나, 또는 -NR7R8기 (여기에서, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같음)]를 나타내거나, 또는
R2와 R3는 질소 원자와 함께 다음 구조식들로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성하고,
Figure kpo00005
Figure kpo00006
(여기에서, w는 0, 1 또는 2를 나타내고, o는 1 또는 2를 나타내고, R12는 아실, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아랄킬술포닐, 알킬아릴술포닐, 카르바모일 또는 술파모일기를 나타냄),
R4는 수소, 알킬 또는 알케닐기를 나타내거나, 또는 시클로알킬기를 나타내거나 또는 알콕시카르보닐기를 나타내거나 또는 아릴옥시카르보닐 또는 아랄콕시카르보닐기를 나타내고,
R5는 알킬, 알케닐 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 아릴 또는 아랄킬기 (이 기들은 서로 동일하거나 또는 상이한 할로겐, 시아노, 알킬, 알콕시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기에 의해 1 내지 3치환 될 수 있음)를 나타내거나 또는
-NR7R8기 (여기에서 R7및 R8은 상기 정의한 바와 같음)의 기를 나타내고,
m은 0, 1 또는 2를 나타내고,
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴 또는 아랄킬기를 나타내고,
R1은 수소, 알킬 또는 아랄킬기를 나타내거나, 또는 헤테로아릴-알킬기를 나타내거나 또는 -(Y1-Z1)기 (여기에서, Y1및 Z1은 Y 및 Z와 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들은 상기 Y 및 Z에 대해 정의한 바와 동일함)를 나타내고,
A 및 D는 CH2, O, S, NR13기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중의 CH 또는 N 부분을 나타내되, 단 단독의 A 또는 D는 산소, 황 또는 N-R13(여기에서, R13은 수소, 알킬, 알콕시, 아실, 알콕시카르보닐 또는 알킬술포닐기를 나타냄)기를 나타내며,
B는 -CH2-,
Figure kpo00007
CH를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 CH 또는 N 부분을 나타내고,
C는
Figure kpo00008
CH기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 C 부분을 나타내고,
E 및 F는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시기를 나타내거나, 또는 -CONR2R3기 (여기에서, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같음)를 나타내거나, 또는 함께 탄소수 6개인 포화 또는 불포화 카르보사이클을 형성한다.
본 발명에 있어서, 본 발명에 의한 화합물은 수개의 비대칭 탄소를 가질 수 있으므로 각종 입체이성질체로 존재한다. 또한 마찬가지로, 술폭시드기를 가진 화합물은 각종 입체화학적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면 하기하는 이성질체 형태의 치환 아미노메틸테트랄린 및 그들의 헤테로시클릭 동족체를 들 수 있다.
Figure kpo00009
본 발명에 의한 화합물은 또한 그의 염 형태로도 존재할 수 있다. 일반적으로 무기산 또는 유기산과의 염을 들 수 있다.
본 발명에서는 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체들의 생리학적으로 허용되는 염은 본 발명에 의한 물질과 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 벤조산부가염이 특히 바람직하다.
본 발명에 의한 물질은 놀랍게도 중추 신경계에 대해 이로운 효과가 있음을 나타내므로, 인간 및 동물의 치료에 사용할 수 있다. 구조적으로 유사한 이미 공지된 화합물과 비교해 보면, 본 발명의 화합물은 부분적으로 세로토닌 길항 작용 및 저(低) 부작용으로 인해 5-HT1A수용체에 대해 보다 선택적이다.
본 발명의 명세서에서, 일반적으로 치환체는 다음과 같은 의미를 갖는다.
알킬은 일반적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기가 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸 및 이소옥틸기를 들 수 있다.
알케닐은 일반적으로 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 1개 이상, 바람직하기로는 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖고 1개의 이중 결합을 갖는 저급 알케닐기가 바람직하다. 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 1개의 이중 결합을 갖는 알케닐기가 특히 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헵테닐, 이소헵테닐, 옥테닐 및 이소옥테닐기를 들 수 있다.
시클로알킬은 일반적으로 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리가 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기를 들 수 있다.
아릴은 일반적으로 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 의미한다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 비페닐기이다.
아랄킬은 일반적으로 알킬렌 사슬을 통해 결합된, 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 의미한다. 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아랄킬기가 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는 벤질, 나프틸메틸, 페네틸 및 페닐프로필기와 같은 아랄킬기를 들 수 있다.
알콕시는 일반적으로 산소 원자를 통해 결합된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕식가 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기가 특히 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 이소헵톡시, 옥톡시 또는 이소옥톡시기를 들 수 있다.
알킬티오는 일반적으로 황 원자를 통해 결합된, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오기가 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오가 특히 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오, 이소헥실티오, 헵틸티오, 이소헵틸티오, 옥틸티오 또는 이소옥틸티오기를 들 수 있다.
아실은 일반적으로 페닐기 또는 카르보닐기를 통해 결합된 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기를 의미한다. 페닐기 및 최대로 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는 벤조일, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐 및 이소부틸카르보닐기를 들 수 있다.
알콕시카르보닐은 예를 들면, 하기 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00010
이 경우에서 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. 알킬 부분에 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐기가 바람직하다. 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기가 특히 바람직하다. 기재할 수 있는 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 이소부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐기를 들 수 있다.
아릴옥시카르보닐은 예를 들면 -COO-아릴기로 나타낼 수 있다. 이 경우에, 아릴기는 일반적으로 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 예를 들면, 페녹시카르보닐 및 나프틸옥시카르보닐기를 나타낼 수 있다.
아랄콕시카르보닐은 예를 들면, -COO-아랄킬기로 나타낼 수 있다. 이 경우에 아랄킬기는 일반적으로 알킬렌 사슬을 통해 결합된, 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴기를 나타내고, 아랄킬기는 지방족 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것이 좋다. 예를 들면, 아랄콕시카르보닐기의 예를 들면, 벤조일카르보닐 및 나프틸메틸옥시카르보닐기를 들 수 있다.
본 명세서에서 헤테로아릴은 일반적으로 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 방향족 고리를 나타내며, 방향족 고리가 추가로 더 축합될 수도 있다. 5원 또는 6원 방향족 고리는 산소, 황 및(또는) 최대로 2개의 질소 원자를 함유하며, 임의적으로 벤젠에 축합된 것이 좋다. 특히 바람직한 헤테로아릴기는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴 및 인돌릴기이다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타내며, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬이다. 특히 바람직한 할로겐은 불소 또는 염소이다.
술파모일(아미노술포닐)은 -SO2-NH2기를 나타낸다.
알킬술포닐은 일반적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖고 SO2기를 통해 결합된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 1 내지 약 6개의 저급 알킬술포닐기가 바람직하다. 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 헥실술포닐 및 이소헥실술포닐기이다.
아릴술포닐은 일반적으로 SO2기에 의해 결합되고 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기를 나타낸다. 예를 들면, 페닐술포닐, 나프틸술포닐 및 비페닐술포닐기가 있으며, 특히 페닐술포닐기가 좋다.
아랄킬술포닐은 일반적으로, 7 내지 약 14개의 탄소 원자를 갖고, 알킬기가 SO2사슬을 통해 결합된 아랄킬기를 나타낸다. 방향족 부분에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 아랄킬술포닐기가 바람직하다. 예를 들면, 다음과 같은 아랄킬술포닐기 즉, 벤질술포닐, 나프틸메틸술포닐, 페네틸술포닐 및 페닐프로필술포닐, 특히 벤질술포닐을 들 수 있다.
일반식 (I)의 바람직한 화합물은 다음과 같이 정의되는 화합물 및 그의 염이다. 즉,
Y는 최대로 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 또는 불포화 알킬렌 사슬을 나타내고,
Z은 다음 구조식
Figure kpo00011
의 기를 나타내고, 여기에서,
R7및 R8은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸기를 나타내고,
R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 저급 알킬 또는 저급 알케닐기를 나타내거나, 또는 시클로알킬기를 나타내거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 피리딜기를 나타내거나, 또는 하기 구조식
Figure kpo00012
의 기 또는 -COR9또는 -SO2R10기 [여기에서, R9는 수소를 나타내거나, 또는 저급 알킬 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 벤질옥시, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기 (이들 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 -NHR11기 {여기에서, R11은 저급 알킬기(시아노, 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질, 티에닐, 푸릴. 피리딜, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기 (이들 기는 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노, 또는 디에틸아미노기에 의해 치환될 수 있음)}를 나타내고,
R10은 저급 알킬기 (이 기는 시아노, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 저급 알콕시카르보닐기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸, 벤질, 티에닐, 푸릴, 피리미딜, 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 이소티아졸릴기 (이 기들은 저급 알킬, 저급 알콕시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노기에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 하기 구조식
Figure kpo00013
의 기 또는 -NR7R8기 (여기에서, R7및 R8은 상기 정의와 같음)]를 나타내거나, 또는
R2와 R3은 질소 원자와 함께 하기 구조식들로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성하며,
Figure kpo00014
(여기에서, w는 0, 1 또는 2를 나타내고, o는 1 또는 2를 나타냄),
R1은 수소, 저급 알킬 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 -(Y1-Z1)기 (여기에서, Y1-Z1은 Y 및 Z와 동일하거나 또는 상이한 것으로, 상기한 Y 및 Z의 정의와 동일함)를 나타내고,
A 및 D는 CH2, 산소, 황, NR13을 나타내거나 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합중 CH 또는 N 부분을 나타내되, 단 A 또는 D는 단독으로 O, S 또는 NR13기를 나타낼 수 있으며, 여기에서, R13은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐 또는 저급 알킬술포닐기를 나타내고,
B는 -CH2-,
Figure kpo00015
CH를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 CH 또는 N 부분을 나타내고,
C는
Figure kpo00016
CH기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 C 부분을 나타내고,
E 및 F는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 저급 알킬, 알킬, 또는 저급 알콕시기를 나타내거나, 또는 불소, 염소, 브롬, 시아노 또는 -CONR2R3기 (여기에서 R2및 R3은 수소를 나타냄)를 나타내거나, 또는 E와 F는 함께 페닐 또는 시클로헥산 고리를 형성한다.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 하기로 정의되는 화합물 및 그들의 염이다. 즉,
Y는 2-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌 사슬이고,
Z은 하기 구조식
Figure kpo00017
의 기를 나타내며, 여기에서,
R2및 R3는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, 프로필기를 나타내거나, 또는 페닐, 벤질 또는 피리딜기 (이 기들은 불소, 염소, 메틸 또는 메톡시기에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 하기 구조식
Figure kpo00018
의 기 또는 -COR9또는 -SO2R10기 {여기에서, R9는 메틸, 에틸, 에톡시기를 나타내거나, 또는 페닐 또는 벤질기 (이들 기는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있음)를 나타내고,
R10은 메틸, 에틸 또는 프로필기를 나타내거나, 또는 페닐, 나프틸 또는 벤질기 (이들 기는 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있음)를 나타내거나, 또는 하기 구조식
Figure kpo00019
의 기를 나타냄}를 나타내거나, 또는
R2와 R3는 질소 원자와 함께 하기 구조식들로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성하며,
Figure kpo00020
(여기에서, w는 0, 1 또는 2이고, o는 1 또는 2임),
R1은 수소, 에틸, 메틸, 프로필 또는 벤질기를 나타내거나, -(Y1-Z1)기 (여기에서, Y1-Z1은 Y 및 Z와 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기한 Y 및 Z에 대해 정의한 바와 동일함)를 나타내고,
A 및 D는
Figure kpo00021
CH2기 또는 산소를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 CH 또는 N부분을 나타내되, 단, A 또는 D는 단독적으로 산소 원자를 나타낼 수 있고,
B는
Figure kpo00022
CH2,
Figure kpo00023
CH를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 CH부분을 나타내고,
C는
Figure kpo00024
CH를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 C부분을 나타내고,
E 및 F는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 에톡시, 메톡시, 불소, 시아노 또는 -CONR2R3기 (여기에서, R2및 R3은 수소를 나타냄)를 나타내거나, 또는 E 및 F는 함께 페닐 또는 시클로헥산 고리를 형성한다.
일반식 (I)의 화합물 중 특히 더 바람직한 화합물은 하기로 정의되는 화합물 및 그의 염이다. 즉,
Y는 2-5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 아킬렌이고,
Z는 하기 구조식
Figure kpo00025
의 기이고, 여기에서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 메틸, 벤질 또는 피리딜기를 나타내거나, 또는 하기구조식
Figure kpo00026
의 기 또는 -COR9또는 SO2R10기 {여기에서, R9는 페닐 또는 에톡시기를 나타내고,
R10은 불소에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기를 나타내거나, 또는 메틸기를 나타내거나, 또는 하기 구조식
Figure kpo00027
의 기를 나타냄}이거나, 또는
R2와 R3는 질소 원자와 함께 하기 구조식들 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성하고
Figure kpo00028
(여기에서, w는 0, 1 또는 2를 나타내고, o는 1 또는 2를 나타냄),
R1은 수소, 메틸, 프로필 또는 벤질기를 나타내거나 또는 -(Y1-Z1)기 (여기에서, Y1및 Z1은 Y 및 Z와 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 상기 Y 및 Z에 대해 정의한 바와 동일함)를 나타내고,
A 및 D는
Figure kpo00029
CH2기 또는 산소를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 CH 또는 N부분을 나타내되, 단, A 또는 D는 단독으로 산소를 나타낼 수 있고,
B는
Figure kpo00030
CH2,
Figure kpo00031
CH기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 CH부분을 나타내고,
C는
Figure kpo00032
CH를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중 C부분을 나타내고,
E 및 F는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 에톡시, 메톡시, 불소, 시아노 또는 -CONR2R3기 (여기에서, R2및 R3은 수소 원자를 나타냄)를 나타내거나, 또는 E와 F는 함께 시클로헥산 또는 페닐기를 형성한다.
또한 본 발명자들은 본 발명에 의한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법을 발견하였는데, 이 방법은 하기로 됨을 특징으로 한다. 즉,
[A] 하기 일반식(II)
Figure kpo00033
(식 중, A, B, C, D, E, F 및 R1은 상기 정의와 같음)의 화합물을
(A1) 하기 일반식 (III)의 알킬화제와 반응시키거나, 또는
(A2) 하기 일반식 (IV)의 알데히드를 사용하여 환원 반응으로 알킬화시키거나, 또는
(A3) 하기 일반식 (V)의 반응성 산 유도체와 반응시키고, 대응하는 산아미드를 보란 또는 금속 수소화물 착물을 사용하여 촉매 존재하에 수소를 사용하여 환원시키거나, 또는
(A4) 구조식 G-CN [여기에서, G는 일염소화 저급 알킬 (C1내지 C3), 비닐 또는 저급 알킬 (C1내지 C3)-치환 비닐기임]의 니트릴로 알킬화하여 하기 일반식 (VI) 및 (VII)의 화합물을 얻고, 이렇게 해서 얻은 니트릴을 수소화 반응시켜서 하기 일반식 (VIII) 및 (IX)의 아민을 얻고, 이것을 그 자체가 공지된 방법으로 알킬화, 환원 알킬화, 아실화, 이소시안화물과의 반응 또는 술포닐화에 의해 반응 시키거나,
Figure kpo00034
(식 중, Y 및 Z은 상기 정의와 같되, Z은 아미노기가 아니고 R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아니며, L은 알킬화제에 대한 이탈기임)
Figure kpo00035
(식 중, Z은 상기 정의와 같고, Y2는 1개의 메틸렌기에 의해 단속된 알킬렌 사슬 Y임),
Figure kpo00036
(식 중, Y2및 Z은 방법 (A1)에서 정의한 바와 같고, M은 아실화제에 대한 이탈기를 나타냄),
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
(식 중, A, B, C, D, E, F 및 R1은 상기 정의와 같음),
[B] 하기 일반식(X)
Figure kpo00041
(식 중, A, B, C, D, E, F, Y 및 Z은 상기 정의와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님)의 화합물을
(B1) 하기 일반식 (XI)의 알킬화제를 사용하여 알킬화하거나, 또는
(B2) 하기 일반식 (XII)의 알데히드로 환원적으로 알킬화시키거나, 또는
(B3) 하기 일반식 (XIII)의 반응성 산 유도체와 반응시키고, 대응하는 산 아미드를 금속 수소화물 착물을 사용하여 촉매 존재하에 수소를 사용하여 환원시키거나,
Figure kpo00042
(식 중, R1은 상기 정의와 같고, L은 알킬화제에 대한 이탈기를 나타냄)
Figure kpo00043
(식 중, R14는 메틸기에 의해 단속된 R1기를 나타냄)
Figure kpo00044
(식 중, R14는 상기 정의와 같고, M은 아실화제에 대한 이탈기임),
[C] 하기 일반식 (XIV)의 알데히드를 하기 일반식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 아민으로 공지된 방법에 의해 환원적으로 아민화시키거나
Figure kpo00045
Figure kpo00046
Figure kpo00047
Figure kpo00048
(식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 상기 정의와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님),
[D] 하기 일반식 (XVIII)의 화합물을 하기 일반식 (XV), (XVI), (XVII)의 아민과 반응시키거나, 또는 알칼리 금속 아지드와 반응시킨후, 아지도 관능기를 아미노 관능기로 환원시키거나,
Figure kpo00049
Figure kpo00050
Figure kpo00051
Figure kpo00052
(식 중, A, B, C, D, E, F, X, R1, Y 및 Z은 상기 정의와 같고, L은 알킬화제에 대한 이탈기를 나타내되, Z은 아미노기가 아니며, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님),
[E] 하기 일반식 (XIX)의 반응성 카르복실산 유도체를 하기 일반식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 아민과 반응시키고, 이렇게 해서 얻은 하기 일반식 (XX) 및 (XXI)의 아미드를 금속 수소화물 착물 또는 보란을 사용하여 촉매적으로 환원시키거나
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
Figure kpo00058
(식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 상기 정의와 같고, M은 아실화제에 대한 이탈기를 나타내되, Z은 아미노기가 아니며, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님),
[F] 하기 일반식 (XXII)의 화합물을 포름알데히드 및 하기 일반식 (XV)의 아민과 반응시키고, 이렇게 하여 얻은 하기 일반식 (XXIII)의 중간체를 카르보닐 관능기를 환원시키거나, 또는 카르보닐 관능기를 알코올 관능기로 부분 환원시킴으로써 더 반응시킨 후, 물을 제거하고, 필요한 경우에 수소를 사용하여 C=C 이중 결합을 수소화 반응시킨다.
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
(식 중, A, E, F, R1, Y 및 Z은 상기 정의와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님).
다음의 반응식에 의해 본 발명에 의한 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법을 설명한다.
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
Figure kpo00068
Figure kpo00069
Figure kpo00070
Figure kpo00071
Figure kpo00072
출발 물질로서 사용된 일반식 (II) 및 (X)의 아민은 그 자체가 공지되어 있으며, 또한 대응하는 케톤을 환원적 아민화 반응, 알킬화 반응 또는 환원적 알킬화 반응시켜서 공지된 반응으로 제조할 수 있다 (영국 특허 제1,043,857호, J. Med. Chem. 29, 1619, 1968; J. Med. Chem. 11, 844 (1968), 유럽 공개 특허 제0,192,288호; 피. 에이. 로빈스 (P.A. Robins), 제이. 왈리브 (J. Walev)의 J. Chem. Soc. 1958, 409; J. Chem. Soc. 1942, 689 참조).
본 발명 중 아민 (II) 및 (X)를 알킬화제 (III) 및 (XI)와 반응시키는데 사용할 수 있는 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상의 유기 용매이다. 바람직한 것으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올, 또는 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 부틸 메틸 에테르와 같은 에테르, 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤, 또는 디메틸 포름아미드 또는 헥사메틸포스포아미드와 같은 아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 또는 염화 메틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소, 클로로포름 또는 사염화 탄소와 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 피리딘, 피콜린, 또는 N-메틸피페리딘이 있다. 또한 상기한 용매의 혼합물도 사용할 수 있다.
적합한 염기는 통상의 무기 또는 유기 염기이다. 이러한 것으로는, 알칼리 수소화물, 예컨데 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산 나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 알칼리 금속 알콕시드, 에컨데 소듐 메톡시드 또는 포타슘 메톡시드, 또는 소듐 에톡시드 또는 포타슘 에톡시드, 또는 유기 아민, 예컨데 트리에틸 아민, 피콜린 또는 N-메틸피페리딘, 또는 아미드, 예컨데 소듐 아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드 또는 유기 금속 화합물, 예컨데 부틸리튬 또는 페닐리튬이 있다.
알킬화제에 대한 이탈기(L)은 그 자체가 공지되어 있다 [Lit. H. R. Christen, Grundlagen der organischen Chemie (Fundamentals of Organic Chemistry), Sauerl
Figure kpo00073
nder-Diesterweg-Salle 1975 참조]. 예를 들면, 염소, 브롬, 요오드, 토실레이트, 메실레이트 또는 -OS2CF3기를 들 수 있다.
아실화제에 대한 이탈기(M)는 그 자체가 공지되어 있다 (Lit. H. R. Christen, Grundlagen der organischen Chemie (Fundamentals of Organic Chemistry), Sauerl
Figure kpo00074
nder-Diesterweg-Salle 1975 참조). 예를 들면, 본 발명에서는 염소, 브롬, 알콕시(C1내지 C4), 아릴옥시, 이미다졸릴, 티아졸릴, 메탄술포닐옥시 또는 알콕시(C1내지 C4)카르보닐기를 들 수 있다.
일반적으로 반응은 0 내지 +150℃, 바람직하게는 실온 내지 +80℃에서 행한다.
반응은 일반적으로 대기압에서 행한다. 그러나, 승압 또는 감압에서 반응을 행할 수도 있다.
사용된 반응 가속제로는 일반적으로 알칼리 금속 요오드화물로서, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨이 좋다.
또한 본 발명에서, 염기는 할로겐 화합물 1몰에 대하여 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰을 사용한다. 할로겐 화합물은 일반식 (II) 또는 (X)의 화합물의 최대 10배, 바람직하게는 최대로 5배 과량으로 사용하는 것이 좋다.
아민 (II)를 알데히드(IV) 및 (XII)을 사용하여 환원적으로 알킬화하는 반응은 일반적으로 1단계로 행한다. 아민(II)이 1급 아민인 경우, 반응은 2단계로 행하여, 처음에 쉬프(Schiff) 염기 또는 에나민을 얻을 수 있다.
제1단계에서 쉬프 염기 또는 에나민을 제조하는 반응은 불활성 유기 용매에서, 바람직한 경우 촉매 존재하에, 또한 적당한 경우, 결수제(water-binding agent) 존재하에 행한다. 본 발명에 의한 방법은 2단계로 행할 수 있는데, 즉, 중간체를 단리할 수 있다. 또한, 1 조작법으로서 환원 반응을 행할 수도 있다.
이 점에 있어서, 적합한 불활성 용매는 반응 조건하에서 변화하지 않는 통상의 유기 용매이다. 바람직한 것으로는, 알코올, 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예컨데 디에틸 에테르, 부틸 에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디에틸 에테르, 또는 할로겐화 탄화수소, 예컨데 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소, 탄화수소, 예컨데 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 광유 분획물, 또는 아미드, 예컨데 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포아미드 또는 아세트아미드가 있다. 또한, 상기 용매의 혼합물을 사용할 수 있다.
일반적으로 프로톤산을 촉매로 사용한다. 이러한 예를 들면, 무기산, 예컨데 염산 또는 황산, 또는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 유기 카르복실산 (이 카르복실산은 불소, 염소 및(또는) 브롬에 의해 임의로 치환됨), 예컨데, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 프로피온산, 또는 C1-C4알킬기를 갖거나 또는 아릴기를 갖는 술폰산, 예컨데 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산이 있다.
반응 중 형성된 물은 반응 도중 또는 반응 후에, 사용된 용매와 혼합하면서 임의로 제거할 수 있는데, 예를 들면 증류시키거나 또는 오산화인과 같은 결수제를 첨가하거나, 또는 바람직하게는 분자체를 사용한다.
반응은 일반적으로 0 내지 150℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +100℃ 범위에서 행한다.
반응은 상압, 가압 및 감압 (예, 0.5-5 바아)에서 행할 수 있다. 일반적으로는 대기압에서 반응을 행한다.
반응을 행하는 경우, 화합물 (XV)는 화합물 (II) 또는 (X)의 1몰에 대해 0.1-10몰, 바람직하게는 0.5-5몰을 사용한다.
쉬프 염기 또는 에나민을 제2단계에서 환원시키는 반응은 물 중에서, 또는 불활성 유기 용매 (예, 알코올, 에테르 또는 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물) 중의 수소에 의해 촉매 (예, 라네이니켈, 팔라듐, 수탄 기재 팔라듐 또는 백금)를 사용하거나, 또는 불활성 용매 중의 수소화물을 사용하고, 적합한 경우 촉매 존재하에 행한다.
바람직하기로는, 이 반응은 수소화물, 예컨데 붕소수소화물 또는 수소화알루미늄 착물을 사용하여 행한다. 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 또는 수소화시아노붕소나트륨을 이러한 반응에 사용하는 것이 특히 좋다.
이러한 점에서 적합한 용매는 반응 조건하에 변화되지 않는 모든 불활성 유기 용매이다. 이러한 용매 중 바람직한 것으로는, 알코올, 예컨데 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올, 또는 에테르, 예컨데 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르, 또는 디에틸 글리콜 디메틸 에테르 또는 아미드, 예컨데 헥사메틸포스포아미드 또는 디메틸포름아미드 또는 아세트산이 있다. 또한, 이러한 상기 용매의 혼합물을 사용할 수도 있다.
일반적으로 프로톤산은 수소화시아노붕소나트륨을 사용한 환원반응에서 촉매로서 사용된다. 바람직한 것으로는, 무기산, 예컨데 염산 또는 황산, 또는 C1-6의 유기 카르복실산 (이 카르복실산은 불소, 염소 및(또는) 브롬의 원자에 의해 임의로 치환됨), 예컨데 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산 또는 프로피온산, 또는 C1-C4알킬기를 갖거나 또는 아릴기를 갖는 술폰산, 예컨데 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 톨루엔술폰산이 포함된다.
본 발명에 의한 방법을 행하는 경우, 알데히드 (IV) 및 (XII)를 아민 (II) 및 (X)과 반응시키는 것을 불활성 용매, 바람직하게는 아세트산, 또는 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올 또는 이들의 혼합물) 중에서, 무기산 또는 유기산 (예, 염산 또는 아세트산) 존재하에 환원제, 바람직하게는 수소화물착물 (예, 수소화붕소나트륨 또는 수소화시아노붕소나트륨) 존재하에, 적당한 경우 탈수제 (바람직하게는 분자체) 존재하에서 1회 조작법으로 행하는 것이 좋음이 입증되고 있다.
이러한 경우, 반응은 대기압에서 0 내지 +150℃, 바람직하게는 0 내지 +100℃ 범위의 온도로 행한다. 또한, 대기압 이하의 압력 또는 대기압 이상의 압력 (예, 봄브관)으로 반응을 행할 수도 있다.
상기 제조 방법 중 한 관능기를 다른 관능기로 전환시키는 반응은 관능기에 따라서 산화, 환원, 가수분해에 의해, 또는 친전자성 시약과의 반응에 의해 행하며, 다음과 같이 설명될 수 있다.
1. 니트릴기를 아미노기로 환원시키는 반응은 일반적으로 금속 수소화물, 바람직한 경우 수소화알루미늄리튬, 수소화 알루미늄 (예를 들면, 수소화 알루미늄리튬을 100% 농도의 황산 또는 염화알루미늄과 반응시켜서 제조함)을 사용하거나 또는 이들의 혼합물을 사용하여 불활성 용매, 예컨데 에테르 또는 염소화된 탄화수소, 바람직하게는 에테르 (예, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 또는 디옥산) 중에서 -20 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +50℃ 범위의 온도내에서 대기압하에 행한다.
또한 환원 반응은 귀금속 촉매, 예컨데 백금, 팔라듐, 수탄 기재 팔라듐 또는 라네이 니켈 존재하에 0 내지 +150℃, 바람직하게는 +100℃ 온도에서 대기압 또는 승압에서 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올)과 같은 불활성 용매 중의 니트릴을 수소첨가함으로써 행할 수 있다.
이 반응을 다음의 반응식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00075
알콕시카르보닐기를 알코올기로 환원시키는 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예컨데 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물을 사용하여, 바람직하게는 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 중에서 0 내지 +150℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +100℃의 온도로 대기압 하에서 수소화물, 바람직하게는 수소화알루미늄리튬을 사용하여 행한다.
이 반응은 다음의 반응식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00076
3. 니트릴기를 카르복사미드기로 가수분해하는 반응은 일반적으로 불활성 용매, 예컨데 물 및(또는) 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올) 중에서 강한 무기산, 바람직하게는 염화수소를 사용하여 0℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +100℃에서 대기압하에 행한다.
이 반응은 다음 식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00077
4. 본 발명에 의한 또다른 다수의 화합물은 다음과 같이 NH 화합물 또는 OH 산성 화합물 (일반식 (I) 중 Z은 -NR2R3이고, 여기에서, R2는 H이고, R3는 H, 알킬, 아릴 또는 아랄킬기임)을 친전자성 시약과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
a) 아민을 카르복스아미드로 전환시키는 반응은 불활성 용매, 예를 들면 에테르 또는 그들의 혼합물 또는 탄화수소, 바람직하게는 에테르 (예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 중의 카르복실산 에스테르를 적합한 경우, 알칼리 금속, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 알콕시드 또는 유기 리튬 화합물, 바람직하게는 알칼리 금속 (예, 리튬) 또는 알칼리 금속 수소화물 (예, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨)과 같은 염기 존재하에 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 사용 용매의 비점에서 대기압 하에 반응시킨다.
또한, 불활성 용매 (예, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 디에틸 에테르와 같은 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소) 중의 카르복실산 할로겐화물 또는 카르복실산 무수물, 바람직하게는 카르복실산 염화물을 사용하고, 적합한 경우 알칼리 금속 탄산염 (예, 탄산나트륨, 탄산칼륨) 또는 유기 아민 (예, 트리에틸아민 또는 피리딘)과 같은 염기 존재하에 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +60℃에서 대기압 하에 행할 수 있다.
이 반응은 다음의 식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00078
b) 일반적으로 아민을 카르바메이트로 전환시키는 반응은 탄산 에스테르, 바람직하게는 페닐 에스테르기를 갖는 탄산 에스테르를 사용하거나, 또는 클로로탄산 에스테를 사용하여, 불활성 용매 (예, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르) 중에서 +20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +100℃ 에서 대기압 하에 행한다. 이 반응은 또한 수성 상이 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 보조 염기를 함유하는 2상 계에서 행할 수도 있다.
이 반응을 다음의 반응식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00079
c) 일반적으로 아민을 우레아로 전환시키는 반응은 불활성 용매 (예, 에테르, 탄화수소, 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소) 중에서 -20℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +100℃에서 대기압 하에, 아민을 이소시안산염과 반응시킴으로써 행한다.
이 반응을 다음의 식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00080
d) 일반적으로 아민을 술폰아미드 또는 아미노술파모일 유도체로 전환시키는 반응은 술포닐 할로겐화물 또는 아미노술포닐 할로겐화물, 바람직한 경우 불활성 용매 (예, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소) 중의 대응하는 염화물을 사용하고, 적합한 경우, 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 알콕시드 또는 유기 아민, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕시드 (예, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리 금속 탄산염 (예, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 유기 아민 (예, 트리에틸아민 또는 피리딘)과 같은 염기 존재 하에 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +50℃에서 대기압 하에 행한다.
Figure kpo00081
e) 시클릭 술폰아미드는 일반적으로 불활성 쌍극성 반양성자성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포아미드 또는 디메틸술폭시드 중에서, 적합한 경우 알칼리 금속, 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 아미드, 알칼리 금속 알콕시드 또는 유기 리튬 화합물과 같은 염기 존재하에, 바람직한 경우 알칼리 금속 수소화물 (예, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨) 또는 알칼리 금속 아미드 (예, 나트륨 아미드 또는 리튬 디이소프로필 아미드)에서, 적합한 경우 촉매 화합물인 알칼리 금속 요오드화물 (예, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨) 존재하에 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0 내지 +50℃에서 대기압 하에, 분자내에서 친전자체를 반응시켜서 제조한다.
이 반응을 다음 식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00082
f) 히드록실기를 탄산 에스테르로 전환시키는 반응은 일반적으로 불활성 용매 (예, 에테르, 탄화수소 또는 할로겐화 탄화수소, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 적합한 경우 알칼리 금속 수소화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 유기 아민 (바람직한 경우 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린 또는 디메틸아미노피리딘과 같은 유기 아민)과 같은 염기 존재하에, -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 대기압 하에, 히드록실기를 할로포름산 에스테르, 바람직하게는 클로로포름산 에스테를 사용하여 행한다.
이 반응은 다음의 식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00083
5. 티오에테르기를 술폭시드 또는 술폰으로 산화시키는 방법은 일반적으로, 산화제 (예, 과산화물 또는 과산화수소, 바람직하게는 과산화수소)를 사용하여 불활성 용매 (예, 카르복실산 및 무수카르복실산, 바람직하게는 아세트산) 중에서 -20℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +50℃에서 행한다.
이 반응은 다음 식으로 설명할 수 있다.
Figure kpo00084
출발 물질로서 사용된 일반식 (XV), (XVI) 및 (XVII)의 아민은 공지되었거나, 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다 [하우벤-베일(Houben-Weyl)의 Methoden der organischen Chemie, 제XI/1권 및 제XI/2권 참조].
본 명세서에서 사용될 수 있는 아민은 다음과 같다. 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 4-디메틸아미노부틸아민, 4-디에틸아미노부틸아민, 3-디메틸아미노프로필아민, 3-디에틸아미노프로필아민, 2-디메틸아미노에틸아민, 2-디에틸아미노에틸아민, 2-아미노-1-에톡시카르보닐아미도에탄, 3-아미노-1-에톡시카르복실아미도프로판, 4-아미노-1-에톡시카르보닐아미도부탄, 3-아미노퀴뉴클리딘, 2-[(페닐아미노카르보닐)아미노]-에틸아민, 2-[(페닐아미노카르보닐)아미노]프로필아민, 4-아미노메틸피페리딘, 4-(에톡시카르보닐)아미노 에틸피페리딘, N-메틸피페라진, 4-아미노-1-카르복시에틸피페리딘, N,N-디메틸프로필리덴디아민, N,N-디에틸프로필리덴디아민, N,N-디에틸에틸리덴디아민, N,N-디메틸-에틸렌디아민, N-(2-아미노에틸)에틸 카르바메이트, 또는 N-(2-아미노에틸)프로필 카르바메이트.
일반식 (XIX), (XXII) 및 (XIV)의 화합물의 반응은 불활성 유기 용매 중에서 적합한 경우 촉매 존재하에, 적당한 경우 결수제 존재하에 일반식 (XV), (XVI) 및 (XVII)의 아민을 사용하여 행한다.
여기에서 적합한 불활성 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이와 같은 것으로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올류, 디에틸 에테르, 부틸메틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류, 또는 염화메틸렌, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류, 또는 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 또는 광유 분획물과 같은 탄화수소류, 또는 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸포스포아미드와 같은 아미드류, 또는 아세트산이 있다. 또한 상기 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
일반적으로 산은 촉매로 사용된다. 이와 같은 바람직한 것으로는, 무기산, 예를 들면 염산 또는 술폰산, 유기 술폰산 또는 카르복실산, 예를 들면 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산 또는 프로피온산이 포함된다.
반응에서 생성된 물은 반응 도중 또는 반응 후, 사용된 용매와 혼합하여 임의로 제거할 수 있는데, 예를 들면, 증류시키거나 또는 결수제 (예, 오산화인)를 첨가하거나 또는 바람직하게는 분자체에 의해 제거한다.
이 반응은 일반적으로 0 내지 +150℃, 바람직하게는 +20 내지 +100℃에서 행한다.
이 반응은 대기압, 승압 또는 감압 (예, 0-5-5 바아)에서 행할 수 있다. 일반적으로, 이 반응은 대기압에서 행한다.
일반식 (XX), (XXI) 및 (XXIII)의 화합물의 환원 반응은 촉매, 예컨데 라네이 니켈, 팔라듐, 수탄 기재 팔라듐 또는 백금을 사용하여 물 또는 불활성 유기 용매, 예를 들면, 에테르 또는 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물 중의 수소에 의해 행하거나, 또는 불활성 용매 중의 수소화물을 사용하고, 적합한 경우 촉매 존재하에서 행한다.
이 반응은 수소화물, 예컨데 붕소수화물 또는 수소화알루미늄 착물을 사용하여 행한다. 여기에서 특히 바람직한 것으로는 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화시아노붕소나트륨 또는 붕산이다.
이 반응에 적합한 불활성 용매는 반응 조건 하에서 변하지 않는 모든 유기 용매이다. 이와 같은 것으로는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올류, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르와 같은 에테르류, 또는 헥사메틸포스포아미드와 같은 아미드류, 디메틸포름아미드, 또는 아세트산이 있다. 또한 상기 용매들의 혼합물을 사용할 수도 있다.
일반적으로 산은 수소화시아노붕소나트륨을 이용한 환원반응에서 촉매로 사용된다. 바람직한 것으로는, 무기산, 예를 들면 염산 또는 술폰산, 유기 카르복실산, 또는 술폰산, 예를 들면 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산이 포함된다.
산 아미드의 환원 반응은 라네이 니켈, 팔라듐, 수탄 기재 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매를 사용하여 물 또는 불활성 유기 용매 중의 수소, 예를 들면 알코올, 에테르 또는 할로겐화 탄화수소 또는 이들의 혼합물 중의 수소에 의해 행하거나, 또는 불활성 용매 중의 수소화물을 사용하고, 적합한 경우 촉매 존재하에 행하거나 또는 보란, 디보란 또는 이들의 착물 화합물을 사용하여 행한다.
이 반응은 수소화물, 예를 들면 붕소수화물 또는 수소화알루미늄 착물을 사용하여 행하는 것이 좋다. 이러한 반응에서는 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화시아노붕소나트륨 또는 붕산이 특히 바람직하다.
일반식 (XIX)의 화합물은 그 자체가 공지되었거나, 또는 통상의 방법으로 제조할 수 있다 (J. Med, Chem. 1972, 15, 8650; J. Gen. Chem. (USSR) 36, 3856 (1960) 참조).
일반식 (XXII)의 화합물은 그 자체가 공지되었거나, 또는 통상의 방법으로 제조할 수 있다 (J. Med, Chem. 1972, 15, 제8호; Publs, Soc. Chim. Tr. 1958, 325; J. Am. Chem. Soc. (9, 2341, 1947) 참조).
일반식 (III) 및 (XI)의 할로겐 화합물은 공지되었거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다 [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie, 2, 197, 201, 250, 278; 3, 9, 10; 21,461, 462, 463].
본 발명에서 사용할 수 있는 할로겐 화합물은 다음과 같다. 클로로아세토니트릴, 2-클로로프로피오니트릴, 3-클로로부티로니트릴, 3-브로모프로필프탈이미드, 3-클로로프로필프탈이미드, 2-브로모에틸프탈이미드, 4-브로모부틸프탈이미드, 4-클로로부틸프탈이미드, N,N-디에틸클로로아세트아미드, N,N-디메틸클로로아세트아미드, 메틸클로로아세테이트, 에틸클로로아세테이트, 에틸 브로모아세테이트, 메틸 브로모아세테이트, 2-δ-브로모부틸-1,2-벤조이소티아졸-(2H)-온-1,1-디옥시드 또는 2-γ-브로모프로필-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥시드.
출발 물질로서 사용된 일반식 (IV) 및 (XII)의 알데히드는 공지되었거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다 [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie, 1, 594, 629, 662].
본 발명에서 사용할 수 있는 알데히드는 다음과 같다. 아세트알데히드, 프로피온알데히드, 부티르알데히드, 또는 벤즈알데히드.
본 발명에 의한 화합물은 의약에서 유효 화합물로서 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물은 특히 대뇌의 5-HT1유형의 5-히드록시트립타민 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체에 대한 주동(主動) 작용, 부분 주동 작용 또는 길항 작용과 관련된다. 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 공지된 화합물과 비교시, 본 발명의 화합물이 치료범위가 더 큰 것으로 나타났다.
따라서 본 발명에서 기재한 세로토닌-1 수용체에 대한 고도의 친화성 리간드는 세로토닌 작동성 시스템의 장애를 특징으로 하는, 특히 5-히드록시트립타민(5-HT1유형)에 대하여 고도의 친화력을 갖는 수용체와 관련된 질병 치료를 위한 유효 화합물이다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 불안증, 긴장감 및 억울증과 같은 중추신경계 질환의 치료, 중추 신경계에 기인한 성기능장애 및 수면장애 및 영향흡수장애 치료에 적합하다. 본 발명의 화합물은 또한 학습력 또는 기억력의 향상을 도모하는 인식력 결핍의 치료 또는 알쯔하이머병 치료에 적합하다.
또한, 이들 유효 화합물은 심장혈관계의 조절용으로 적합하다. 또한, 화합물은 대뇌 혈액순환 조절에 개입하므로 강력한 편두통 치료제가 된다.
본 발명의 화합물은 또한 뇌졸증 또는 대뇌허혈증과 같은 대뇌경색(뇌졸증)의 돌발의 예방 및 치료용으로 적합하다. 본 발명에 의한 화합물은 또한 통증 상태의 치료용으로 사용될 수 있다. 또한 세로토닌 작동성 시스템의 장애 또는 탄수화물 신진대사의 장애를 특징으로 하는 장관 질환의 치료용으로 사용할 수 있다.
신규 유효 화합물은 제약상 적합한 불활성, 비독선 부형제 또는 용매를 사용하여 공지된 방법을 통상적인 제형, 예를 들면 정제, 당의정, 환제, 과리버제, 에어로졸제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제 및 액제로 전환시킬 수 있다. 이들 제형에서 치료적으로 유효한 화합물은 각 경우 총 혼합물의 약 0.5 내지 90중량%의 농도로, 즉 지시된 투여량 범위를 성취하기에 충분한 양으로 함유시킨다.
하기 실시예 26의 화합물을 쥐에 투여하여 독성실험을 한 결과 경구투여시 최대내인 용량이 체중 1kg 당 100mg이었고, 복강내 투여시 최대내인용량은 체중 1kg 당 30mg이었으며, 최소독성용량은 경구 투여시 체중 1kg 당 300mg과 복강내투여시 체중 1kg 당 100mg 이었다.
제형은 예를 들면, 필요에 따라서 에멀젼제 및(또는) 분산제를 사용하여, 유효 화합물을 용매 및(또는) 부형제로 증량시켜 제조하는데, 이 때 예를 들면, 희석제로서 물을 사용하는 경우에는, 필요에 따라서 보조 용매로서 유기 용매를 사용할 수 있다.
보조제의 예로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다. 물, 비독성 유기 용매, 예를 들면 파라핀(예, 광유 분획물), 식물성 오일(예, 낙화생유, 참기름), 알코올(예, 에틸 알코올, 글리세롤), 부형제, 예를 들면 분쇄한 천연 광물(예, 카올린, 백도토(白陶土), 활석, 백악), 분쇄한 합성 광물(예, 고분자 실리카, 규산염), 당(예, 슈크로오스, 락토오스 및 덱스트로오스), 유화제(예, 폴리에틸렌지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르), 분산제(예, 리그닌-아황산염 폐수, 메틸셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 및 황산 나트륨).
투여는 통상의 방법, 바람직하기로는 경구 또는 비경구 특히 설하 또는 정맥 내로 행한다. 경구 투여의 경우, 정제에는 물론, 상기한 부형제 이외에 각종 첨가제(예, 전분, 바람직하기로는 감자 전분, 젤라틴 등)와 함께 예를 들면 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 함유시킬 수도 있다. 또한, 정제제조를 위해 윤활제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 황산 라우릴나트륨 및 활석을 추가로 사용할 수도 있다. 수용성 현탁액제의 경우에는, 상기한 보조제 이외에 각종 향미 증진제 또는 착색제를 유효 화합물에 첨가할 수 있다.
비경구 투여의 경우에는 적합한 액체 부형제를 사용한 유효 화합물의 액제를 사용할 수 있다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 정맥내 투여의 경우 약 0.001 내지 1mg/kg(체중), 바람직하게로는 약 0.01 내지 0.5mg/kg(체중)의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었고, 경구 투여의 경우 투여량은 약 0.01 내지 20mg/kg(체중), 바람직하기로는 0.1 내지 10mg/kg(체중)이다.
그럼에도 불구하고 상기한 복용량은 체중 또는 투여 방식, 약제에 대한 개개인의 반응, 제형의 특성 및 투여시간 또는 투여간격에 따라 달리할 필요가 있다. 그리하여, 경우에 따라서는 상기한 최소량 미만으로 투여하여도 충분할 수 있으며, 다른 경우에는 상기한 상한치 이상을 사용하여야 한다. 다량을 투여할 경우에는 몇개의 개별 투여량으로 분할하여 수일에 걸쳐서 투여하는 것이 좋다.
[제조예]
각 경우에 기재된 Rf치는, 달리 기재하지 않는한 실리카겔 상[알루미늄 박(箔), 실리카겔 60 F254, 이. 머크(E. Merck)사의 제품]에서 박층 크로마토그래피에 의하여 측정하였다. 물질 반점의 가시화는 자외선 광으로 검사하거나 또는 1% 농도의 과망간산칼륨 용액을 분무하여 행하였다.
플래쉬 크로마토그래피는 실리카겔 60 (0.040-0.064mm, 이. 머크사의 제품)상에서 행하였다. [스틸(Still) 및 공동저자, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978 참조, 간단한 분리 문제의 경우 Aldrichimica Acta 18, 25, 1985 참조] 용매 구배를 사용한 용출은 먼저 순수한 비극성 용매 성분으로 시작하여, 극성 용매 성분을 원하는 생성물이 전개될 때까지(TLC로 확인함) 증가량으로 혼합함을 뜻한다.
모든 생성물에 있어서, 용매는 최종적으로 약 0.1 토르(Torr)에서 증류제거한다. 염은 상기 압력하에서 수산화칼륨 및(또는) 오산화인을 사용하여 철야 저장하였다.
[출발 물질 및 제조예]
[실시예 1]
[2-아미노메틸-5-메톡시-크로만]
Figure kpo00085
THF 5ml 중의 2-카르복스아미도-5-메톡시크로만 0.85g(4.1밀리몰)을 THF 5ml 중에 현탁시킨 수소화알루미늄 리튬 0.30g(8.2밀리몰)의 비등 현탁액에 적가하였다. 3시간 동안 가열 환류시킨후, 혼합물을 냉각시키고, 물 0.3ml 및 20% 수산화나트륨 0.5ml를 계속해서 첨가하였다. 규조토를 사용하여 여과하고, 농축시켜 조생성물 0.62g을 얻은 후 이를 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔-에틸아세테이트, 이어서 에탄올 구배)에 의해 정제하였다. 수율 : 0.52g(66%)
Rf : (톨루엔:메탄올 4:1) = 0.16
IR (CHCl3) : 3389, 3009, 2947, 1607, 1593, 1470.
[실시예 2]
[2-(N-프로필)아미노메틸-크로만]
Figure kpo00086
화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
IR (CHCl3) : 3320 (브로드), 3010, 2965, 2879, 1607, 1584, 1490, 1457, 1235.
[실시예 3]
[2-(N-프로필)아미노메틸-5-메톡시-크로만]
Figure kpo00087
화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure kpo00088
[실시예 4]
[2-아미노메틸-벤조(H)-크로만 염산염]
Figure kpo00089
화합물을 2-카르복스아미도-벤조(H)크로만으로 부터 실시예 24와 유사한 방법으로 제조하였다.
[실시예 5]
[1-메톡시-5,6-디히드로-7-니트로메틸-나프탈렌]
Figure kpo00090
8-메톡시-2-테트랄론 44.1g(0.25몰)을 아르곤 분위기 하, 70℃에서, 니트로메탄 402ml (7.50몰) 에틸렌디아민 2.5ml 중에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 황색 결정을 흡인 여과시켰다. 진공 중에서 용액으로부터 니트로메탄을 증류시켰다. 잔류물을 톨루엔 500ml 중에 용해시켰다. 용매를 진공 중에서 다시 증류시켜 니트로메탄 잔류물을 제거하였다. 이어서, 잔류물을 톨루엔 200ml 중에 다시 용해시켰다. 불용성 성분을 여과시킨 후, 용액을 50ml로 농축시켰다. 이어서, 농축시킨 용액을 톨루엔을 사용하여 실리카겔 500g 상에서 크로마토그래피시켰다. 주 분획물을 농축시킨 후, 최종 생성물을 황색 오일로서 얻었다. 수율 : 40.4g = 이론치의 73%, Rf=0.45
[실시예 6]
[2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00091
실시예 5에서 얻은 화합물 14.9g(68밀리몰)을 메탄올 300ml 중에서 원소 수소를 사용하여 수소 첨가 반응시켰다. 팔라듐/활성탄 3.4g을 촉매로서 사용하였다. 온도는 약간 냉각시킴으로써 25°-30℃로 제한하였다.
이어서, 촉매를 흡인 여과시키고, 반응 용액을 진공 중에서 상당히 농축시켰다. 이어서, 톨루엔 300ml를 첨가하였고, 진공 중에서 다시 증류시켜서 메탄올 잔류물을 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 300ml 중에 다시 용해시키고, 용액을 5% 농도의 탄산칼륨 용액과 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 다시 증류시켰다.
조생성물을 톨루엔 25ml 중에 용해시키고, 용액을 실리카겔 60[머크사 제품] 60g에 가하였다. 먼저 실리카겔을 톨루엔으로 세척하고, 이어서 최종 생성물은 메탄올 트리에틸아민 95:5를 사용하여 용출시켰다. 메탄올 용액을 농축시킨 후 담황색 오일을 얻었다.
수율 : 9.5g = 이론치의 73%
Rf : 0.28 (실리카겔 : 메탄올/트리에틸아민 = 95:5)
[실시예 7]
[2-(N-벤질)아미노메틸-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00092
2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 13.4g (70밀리몰)을 메탄올 420ml 중에 용해시켰다. 이어서, 아세트산 3.0ml (52.5밀리몰)을 적가하였다. 5분 후에 수소화시아노붕소 나트륨 5.3g(84밀리몰)을 더 첨가하였다. 반응 용액을 60℃까지 가온시킨 다음, 메탄올 74ml 중에 용해시킨 벤즈 알데히드 7.4g(70밀리몰)의 용액을 30분 동안 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 비등시켰다.
냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 증류시키고, 잔류물을 디클로로메탄 420ml 와 물 210ml 중에 용해시켰다. 유기상을 다시 물로 세척한 후, 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 다시 증류시키고, 잔류물을 디에틸에테르 700ml와 5N 수산화나트륨 용액과 함께 교반시켰다. 유기상을 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증류시켰다.
잔류물을 실리카겔 60(머크사 제품) 200g 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출제로서 디이소프로필 에테르를 사용하였다. 이 경우에 최종 생성물은 무색의 점성 오일로서 얻었다.
수율 : 11.7g = 이론치의 59%
Rf=0.25 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=95:5)
[실시예 8]
[2-[N-벤질-N-2'-시아노에틸]-아미노메틸-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00093
실시예 7에서 얻은 화합물 11.7g (41.6 밀리몰)과 아크릴로니트릴 13.7ml (208 밀리몰) 중의 아세트산 구리 0.15g을 아르곤 분위기 하에, 환류 하에 2시간 동안 비등시켰다. 이어서 아크릴로니트릴 7ml를 사용하여 혼합물을 희석시켰다. 혼합물을 실온까지 서서히 냉각시킨 후, 2시간 후에 이를 10℃까지 냉각시켰다. 결정을 흡인 여과시킨 후, 40℃, 진공 중에서 건조시켰다.
수율 : 10.6g = 이론치의 76%
Rf=0.77 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=95:5)
융점 : 111°-112℃
[실시예 9]
[2-[N-벤질-N-3'-아미노프로필]아미노메틸-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00094
수소화알루미늄리튬 4.8g (125.6 밀리몰)을 아르곤 분위기 하에서 무수 디에틸에테르 315ml 중에 현탁시켰다. 이어서, 실시예 8에서 얻은 화합물을 10.5g을 20분 동안 조금씩 투입하였다. 이 경우에 온도는 약간 냉각시킴으로써 20°-25℃로 제한하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 추가로 3시간 동안 교반시켰다.
이어서, 테트라히드로푸란 260ml와 물 15ml의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 다음, 침전물을 흡인 여과시켰다. 용액을 250ml까지 농축시킨 후 물 2.5ℓ 중에서 교반시켰다. 톨루엔을 사용하여 혼합물을 추출하고, 유기상을 중성이 될때까지 세척한 후, 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증류시킨 후, 최종 생성물이 담황색 오일로서 남았다.
수율 : 10.1g = 이론치의 95%
Rf=0.32 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=95:5)
[실시예 10 및 실시예 11]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00095
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00096
2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 0.95g(5 밀리몰), 트리에틸아민 0.70ml(5밀리몰) 및 2-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온-1,1-디옥시드 1.59g(5 밀리몰)을 40℃에서 디메틸포름아미드 19ml 중에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 용액을 5% 농도 염화나트륨 용액 190ml, 톨루엔 60ml 및 1N 염산 5ml의 혼합물 중에서 교반시켰다. 유기상을 분리시킨 후, 수지상 염산염으로서 침전된 최종 생성물을 함유한 수용액 상을 톨루엔 60ml와 트리에틸아민 7ml(50 밀리몰)와 교반시켰다. 유기상을 다시 분리시키고, 중성이 될때까지 물로 세척한 후, 황산 나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 60 (머크사 제품) 상에서 크로마토그래피시켰다. 이 경우에 톨루엔/메탄올 85:15를 용출제로서 사용하였다. 주 분획물은 2종의 최종 생성물을 황색 점성 오일로서 함유하였다.
양자의 염기는 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 톨루엔 용액으로부터 염산염으로서 침전시킬 수 있다.
[실시예 10]
수율 : 0.59g = 이론치의 28%
Rf : 0.30 실리카겔; (톨루엔/메탄올 85:15)
[실시예 11]
수율 : 0.50g = 이론치의 15%
Rf : 0.73 실리카겔; (톨루엔/메탄올 85:15)
[실시예 12]
[2-{N-메틸-N[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00097
2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 2.9g(15 밀리몰), 트리에틸아민 2.1ml(15 밀리몰) 및 2-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 4.8 g(15 밀리몰)을 40℃에서 디메틸포름아미드 58ml 중에서 50시간 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화메틸 1.4g(10 밀리몰)과 디메틸포름아미드 3.2ml의 용액을 적가한 후, 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 더 교반시켰다.
이어서, 반응 용액을 물 600ml, 탄산칼륨 3.8g (27.5 밀리몰) 및 톨루엔 300ml의 혼합물 중에서 교반시켰다. 유기상을 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 황산나트륨을 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증류시켰다.
잔류물을 디이소프로필 에테르-톨루엔 혼합물 (80:20) 중에서 용해시키고, 실리카겔 20g을 사용하여 여과시켜 미리 정제하였다. 용매를 증류시켜 얻은 잔류물로 부터 실리카겔 60 (머크사 제품)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 최종 생성물을 단리시켰다. 이 경우에 에틸아세테이트를 용출제로서 사용하였다.
염산염은 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 톨루엔 용액으로 부터 고상물로서 침전시킬 수 있다.
수율 : 0.85 = 이론치의 12.9%
Rf = 0.25 (실리카겔; 에틸아세테이트 또는 톨루엔/메탄올=95:5)
[실시예 13 및 실시예 14]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00098
[2-{N-디[4-(1,1-디옥시도-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00099
2-아미노-8-메톡시테트랄린 1.6g (8.4 밀리몰), 트리 에틸아민 1.16ml (8.4 밀리몰) 및 2-(4-브로모부틸)-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드 1.59 g을 40℃에서 디메틸포름아미드 32ml 중에서 48시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 용액을 5% 농도 염화나트륨 용액 320ml, 톨루엔 100ml, 1N 염산 8.4ml 및 규조토의 혼합물 중에서 교반시켰다. 부착된 최종 생성물의 염산염을 함유하는 규조토를 흡인 여과시킨 후, 물 300ml와 톨루엔 100ml의 혼합물에 투입하였다. 여기에 1N 수산화나트륨 용액 9ml를 적가하여 최종 생성물을 유기 상으로 이동시켰다.
여과 후, 유기 상을 분리하고, 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 60(머크사)상에서 컬럼 크로마토그래피하여 2종의 최종 생성물로 분리하였다. 이 경우 아세트산에틸을 용출제로 사용할 수 있다.
에테르성 염화수소 용액을 사용하여 에테르 용액으로 부터 양쪽 염기 모두를 염산염으로 침전시킬 수 있었다.
[실시예 13]
수율 : 1.51g = 이론치의 39.8%
[실시예 14]
수율 : 0.63g = 이론치의 10.6%
Rf = 0.60
[실시예 15]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-페닐-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00100
2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 0.95g (5 밀리몰), 트리에틸아민 0.70ml (5밀리몰) 및 2-(4-브로모부틸)-3-옥소-4-페닐-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드 2.05g을 디메틸포름아미드 19ml 중에서 40℃로 24시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 용액을 5% 염화 나트륨 용액 190ml, 톨루엔 60ml 및 1N 염산 5ml의 혼합물에 교반 하에 부었다. 유기 상을 분리한 후, 잔류 염산염으로서 침전된 최종 생성물을 함유한 수성 상을 톨루엔 60ml 및 트리에틸아민 7ml (50 밀리몰)과 함께 교반하였다. 유기 상을 다시 여과하고, 중성이 되도록 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜서 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 60 (머크사) 상에서 크로마토그래피하였다. 여기에서 톨루엔/메탄올 85:15를 용출제로서 사용하였다.
에테르성 염화수소 용액을 사용하여 고상물로서 염산염을 톨루엔 용액으로 부터 침전시킬 수 있었다.
수율 : 0.83g = 이론치의 31.9%
Rf : 0.28 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=85:15)
융점 : 148℃
[실시예 16]
[2-{N-벤질-N-[3-(4-플루오로페닐술포닐아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00101
실시예 9의 화합물 0.95g (2.8 밀리몰)을 디클로로메탄 19ml에 용해시켰다. 여기에 미분 탄산칼륨 0.39g (2.8 밀리몰)을 첨가한 후, 염화 4-플루오로벤젠술포닐 0.60g과 디클로로메탄 9.5ml의 용액을 15-20℃에서 적가하였다. 이어서 반응 용액을 실온에서 18시간 더 교반하였다.
이어서, 물 15ml를 첨가하였다. 유기 상이 중성이 될 때까지 이 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 50ml에 용해시키고, 이 용액을 여과하였다. 이어서, 이 용액을 약 10ml까지 다시 농축시키고, 실리카겔 25g으로 크로마토그래피하였다. 용출제로는 디이소프로필 에테르를 사용하였다. 최종 생성물을 담갈색 점성오일로서 얻었다.
수율 : 1.08g = 이론치의 78%
Rf : 0.58 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=95:5)
Rf : 0.23 (실리카겔; 디이소프로필=에테르)
[실시예 17]
[2-{N-[3-(4-플루오로페닐술포닐아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00102
실시예 16의 화합물 1.0g (2 밀리몰)을 메탄올 50ml와 메탄올성 염화수소 용액 2.4ml (0.9 밀리몰/ml)에서 수소 원자를 사용하여 수소첨가시켰다. 팔라듐/활성탄 0.1g을 촉매로서 사용하였다.
이어서, 촉매를 여과하고, 용액을 진공에서 10ml로 농축하였다. 이 용액을 물 100ml, 디클로로메탄 50ml와 1N 수산화나트륨 용액 2.5ml의 혼합물에 첨가하여 교반하였다. 유기 상이 중성이 될때까지 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 다음, 진공에서 농축하였다.
잔류물을 실리카겔 20g에 붓고, 디이소프로필 에테르를 사용하여 출발 물질을 처음에 용출한 다음, 최종 생성물을 메탄올로 용출하였다. 메탄올을 제거한 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르와 함께 교반하자 결정화되었다. 이 백색 결정을 흡인 여과시키고, 진공에서 50℃로 건조시켰다.
수율 : 0.47g = 이론치의 58%
Rf : 0.25 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=85:15)
융점 : 111℃/112-114℃.
[실시예 18]
[2-{N-벤질-N-[3-(에톡시카르보닐아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00103
이 화합물은 실시예 9의 화합물 1.80g (5.3 밀리몰) 및 점성오일 형태의 클로로포름산에틸 0.55ml (5.8 밀리몰)을 사용하여 실시예 16의 방법으로 제조하였다.
수율 : 2.00g = 이론치의 92%
Rf : 0.50 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=95:5)
Rf : 0.30 (실리카겔; 디이소프로필 에테르)
[실시예 19]
[2-{N-[3-(에톡시카르보닐아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00104
화합물 17의 제조 방법과 유사한 방법으로, 실시예 18의 화합물 1.80g, 메탄올 90ml, 메탄올성 염화수소 용액 7.3ml 및 팔라듐/활성탄 0.22g을 사용하여 수소 첨가 후, 점성 오일로서 상기 화합물을 얻었다.
이 염기를 에테르에 용해시키고, 불용 성분을 여과하였다. 염산염을 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 용액으로부터 침전시켰다. 백색 고상물을 흡인 여과시키고, 40℃에서 건조시켰다.
수율 : 0.60g = 이론치의 38%
Rf : 0.40 (실리카겔; 톨루엔/메탄올=70:30)
Rf : 0.20 (염기)
융점 : 188℃/191-193℃
[실시예 20]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸-N-프로필]아미노메틸}-크로만
Figure kpo00105
3,4-디히드로-2-(N-프로필)아미노메틸-2H-크로멘 4.90g (24 밀리몰), 2-(4-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 8.60g (27 밀리몰), 분말 탄산 칼륨 6.6g (48 밀리몰) 및 요오드화나트륨 0.1g을 무수 디메틸 포름아미드 100ml에 첨가하고, 이 혼합물을 60-70℃에서 12시간 동안 교반하였다.
이것을 여과하고, 약 2토르에서 농축한 후, 이 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(톨루엔/아세트산에틸 구배; 실리카 겔)로 정제하였다. 이와 같이 하여, 생성물 4.5g (44%)를 점성 오일로서 얻었다.
Rf : (톨루엔/메탄올 4:1) 0.47
IR (CHCl3) : 3011, 2958, 2874, 1733, 1598, 1584, 1489
이것을 에테르성 염산 용액으로 처리하여 무색 무정형 고상물로서 염산염을 얻었다.
Figure kpo00106
[실시예 21]
[3-{N-[4-(1,1-디옥소-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이미다졸-2-일)부틸]아미노메틸}-크로만]
Figure kpo00107
이 화합물을 실시예 20과 유사한 방법으로 3-아미노메틸크로만으로 부터 제조하였다.
Rf (톨루엔/메탄올 4:1) : 0.33.
염산염은 에테르성 염산을 사용해 침전시킴으로써 얻을 수 있었다. 무정형, 흡습성 고상물.
Figure kpo00108
[실시예 22]
[3-{N,N-디[1,1-디옥시드-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-크로만]
Figure kpo00109
실시예 21 이외에도, 3-아미노메틸-크로만을 4-브로모부틸사카린과 반응시켜 화합물 22가 형성되었다.
Rf : (톨루엔/아세트산에틸 1:1) : 0.58
에테르성 염산으로 처리 후 무정형 고상물로서 염산염을 얻었다.
Figure kpo00110
[실시예 23]
[2-{N-2-(4-플루오로페닐술폰아미도)에틸]카르복스아미도-2H-크로만]
Figure kpo00111
염화 2-크로만카르보닐을 에테르/디옥산 중의 탄산수소나트륨 존재하에 2-(4-플루오로페닐술폰아미도)에틸아민과 반응시켜서 실시예 23의 화합물을 얻었다. Rf : (톨루엔/아세트산에틸 = 1:1) : 0.35
[실시예 24]
[2-{[N-(4-플루오로페닐술폰아미도)에틸]아미노메틸}크로만 염산염]
Figure kpo00112
무수 THF 100ml 중의 실시예 23의 화합물 4.50g (11.9 밀리몰)의 용액을 THF 중의 1M BH3용액 16.6ml (16.6 밀리몰)로 0℃에서 첨가하였다.
이어서, THF 50ml를 적가하였다. 이것을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이 혼합물을 0℃로 냉각하고, 진한 염산 2ml를 첨가하였다.
30분 후 침전물을 흡인 여과하고, THF 및 n-헥산으로 세척하였다. 이와 같이 하여, 생성물 3.35g (70%)을 무색 결정으로서 얻었다.
융점 : 212-214℃.
MS : 364, 231, 176(100%), 95
Figure kpo00113
[실시예 25]
[2-아미노메틸-7,8,9.10-테트라히드로-벤조(H)-크로만 염산염]
Figure kpo00114
이 화합물의 제조 방법은 실시예 24와 유사한 방법으로 보란-THF 복합체를 사용하여 대응하는 카르복스아미드로부터 행하였다.
Figure kpo00115
탄산수소나트륨/아세트산 에틸 추출물을 사용하여 유리 염기를 얻었다. Rf (디클로로메탄/메탄올 10:1) : 0.27
[실시예 26]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,4-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)-부틸]아미노메틸-7,8,9,10-테트라히드로-벤조(H)-크로만]
Figure kpo00116
실시예 20의 방법과 유사하게 실시예 25의 화합물을 제조하였다.
MS : 454, 424, 267, 200
Rf : (CH2Cl2/CH3OH 10:1), 0.58
대응 염산염은 무정형이었다.
Figure kpo00117
[실시예 27]
[2-(N,N-{디[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸)-7,8,9,10-테트라히드로-벤조(H)-크로만]
Figure kpo00118
이 화합물은 실시예 26의 방법으로 제조하였다.
Rf : (CH2Cl2/CH3OH 10:1) 0.86
이 화합물의 무정형 염산염을 에테르 중의 염산을 사용하여 침전시켰다.
Figure kpo00119
[실시예 28]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}크로만]
Figure kpo00120
이 화합물은 2-아미노메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘으로부터 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
대응하는 염산염은 융점이 188-195℃였다.
Rf : (톨루엔/아세트산 에틸 1:1) = 0.37
[실시예 29]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-크로만]
Figure kpo00121
이 화합물은 실시예 20과 유사한 방법으로 2-아미노메틸-3,4-디히드로-8-메톡시-2H-크로만으로부터 제조하였다.
Rf : (톨루엔/메탄올 4:1) = 0.33
대응하는 염산염은 융점이 173-178℃였다.
[실시예 30]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-5-메톡시-크로만]
Figure kpo00122
이 화합물은 실시예 20과 유사한 방법으로 2-아미노메틸-3,4-디히드로-5-메톡시-2H-크로멘으로부터 제조하였다. Rf : (톨루엔/메탄올 4:1) = 0.3
염산염의 융점은 253-257℃였다.
[실시예 31]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로벤즈이소티아졸-2-일)부틸]-N-프로필]아미노메틸}-5-메톡시-크로만]
Figure kpo00123
이 화합물은 실시예 20과 유사한 방법으로 3,4-디히드로-2-(n-프로필)아미노메틸-5-메톡시-2H-크로멘으로부터 제조하였다.
Rf : (톨루엔/메탄올 4:1) = 0.33
MS : 472, 309, 196
대응하는 염산염은 다음과 같은 변위를 나타냈다.
Figure kpo00124
[실시예 32]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-벤조(H)크로만]
Figure kpo00125
이 화합물은 실시예 20과 유사한 방법으로 2-아미노메틸-3,4-디히드로-2H-벤조(H)크로멘 염산으로 부터 제조하였다.
융점 : 97-102℃.
[실시예 33]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-크로만]
Figure kpo00126
이 화합물은 실시예 20과 유사한 방법으로 2-아미노메틸-3,4-디히드로-2H-크로멘 및 2-(4-브로모부틸)-2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드(염기를 사용하여 2H-나프트[1,8-cd]이소티아졸 1,1-디옥시드 및 1,4-디브로모부탄으로 부터 얻음)로 부터 제조하였다.
Rf : (톨루엔/아세트산 에틸 1:1) = 0.41
Figure kpo00127
[실시예 34]
[2-{N-벤질-N-[3-(N-벤질-4-플루오로페닐-술폰아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00128
수소화나트륨 79mg (3.3 밀리몰)을 무수 디메틸 포름아미드 15ml 중에 아르곤 하에 현탁시켰다. 실시예 16에서 얻은 화합물 1.49g (3 밀리몰)을 무수 디메틸포름 아미드 15ml에 용해시킨 용액을 30분에 걸쳐서 20-25℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 30℃로 1시간 더 가온하였다. 여기에 무수 디메틸포름아미드 15ml 중의 브롬화벤질 0.56g (3 밀리몰)의 용액을 15분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 반응이 완결되도록 18시간 더 실온에서 교반하였다.
그 동안, 이 혼합물을 5% 염화나트륨 용액 450ml와 톨루엔 150ml의 혼합물에 부으면서 교반하였다. 유기 상을 물로 세척하여 중성이 될때까지 행한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다.
조 생성물을 디이소프로필 에테르를 사용하여 90g의 실리카 겔 60으로 크로마토그래피하여, 무색 수지를 얻었다.
수율 : 1.26g = 이론치의 76%
Rf = 0.52 (실리카 겔, 디이소프로필 에테르)
[실시예 35]
[2-{N-[3-(N-벤질-4-플루오로페닐술폰아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00129
실시예 17과 유사한 방법에 의하여, 실시예 34의 화합물 1.15g (2.1 밀리몰), 메탄올 55ml, 메탄올성 염화수소 용액 5.9ml (3.2 밀리몰) 및 팔라듐/활성 탄소 0.11g으로 부터 수소첨가 후에 상기 화합물을 점성 오일로서 얻었다.
이 경우, 염기는 디이소프로필 에테르로 결정화되지 않으므로 에테르성 염화수소 용액을 첨가함으로써 염산염으로 침전시켰다. 침전물은 흡인 여과로 제거하고, 50℃/0.1mb에서 건조시켜서 백색 고상물을 얻었다.
수율 : 0.70g = 이론치의 70%
융점 : 130℃/157-158℃.
Rf = 0.40 (실리카 겔: 톨루엔/메탄올 85:15)
[실시예 36]
[2-{N-벤질-N-[3-(N-메틸-4-플루오로페닐술폰아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00130
이 화합물은 무수 디메틸포름아미드에서 실시예 16의 화합물 3.97g (8 밀리몰), 수소화나트륨 211mg(8.8 밀리몰) 및 요오드화메틸 1.14g (8 밀리몰)로 부터 실시예 34와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
조 생성물은 디이소프로필 에테르를 사용하여 250g의 실리카 겔 60으로 크로마토그래피하였다.
수율 : 4.03g = 이론치의 99%
Rf = 0.47 (실리카 겔, 디이소프로필 에테르)
[실시예 37]
[2-{N-[2-(2-카르복스아미도-N-(8-메톡시테트랄린-2-일-메틸)-페닐술폰아미도)에틸]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00131
실시예 6의 화합물 1.90g (10 밀리몰), 트리에틸아민 1.00g (10 밀리몰) 및 2-(2-브로모부틸)-1,2-벤즈이소티아졸-3-(2H)-온 1,1-디옥시드 2.90g을 디메틸포름아미드 38ml에서 40℃로 24시간 동안 교반하였다.
이어서, 이 혼합물을 5% 염화나트륨 380ml, 톨루엔 130ml 및 1N 염산 10ml의 혼합물에 부으면서 교반하여, 최종 생성물이 잔류 염산염으로서 침전되었다. 액상을 따라내고, 5% 염화나트륨 용액 400ml 및 톨루엔 130ml를 수지에 첨가하였다. 이어서 1N 수산화나트륨 용액을 교반 하에 조심스럽게 첨가하여 pH를 최대 11로 유지시켰다. 이어서 유기 상을 중성이 될 때까지 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 용매를 30℃, 40mb에서 증류시켰다.
생성된 조 생성물을 아세트산에틸을 사용하여 90g의 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피하여 황색 수지를 얻었다.
염기를 에테르성 염화수소 용액을 적가함으로써 톨루엔 용액으로 부터 염산성 형태로 침전시켰다.
수율 : 1.51g = 이론치의 51%
Rf = 0.32 (실리카 겔; 톨루엔/메탄올=85:15)
Rf = 0.15 (아세트산에틸)
[실시예 38]
[2-{N-[3-(N-메틸-4-플루오로페닐술폰아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00132
이 화합물은 실시예 36의 화합물 3.90g (7.6 밀리몰), 메탄올 195ml, 메탄올성 염화수소 용액 21mg(11.4 밀리몰) 및 팔라듐/활성 탄소 0.38g을 사용하여 실시예 17과 유사한 방법에 의해, 가수분해 후 점성 오일로서 생성되었다.
염기를 디이소프로필 에테르로 결정화하였다. 그리하여 백색 고상물을 얻었다.
수율 : 2.15g = 이론치의 67%, 융점 : 66-67℃.
Rf = 0.23 (실리카 겔, 톨루엔/메탄올 85:15)
[실시예 39]
[2-{N-벤질-N-[3-(페닐카르복스아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00133
이 화합물은 디클로로메탄에서 실시예 9의 화합물 3.39g (10 밀리몰), 탄산칼륨 1.38g (10 밀리몰) 및 염화 벤조일 1.41g (10 밀리몰)로 부터 실시예 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
조 생성물은 디이소프로필 에테르를(사용하기 위해서는 소량의 톨루엔에 용해시킴)를 사용하여 90g의 실리카 겔 60 상에서 크로마토그래피하였다. 결정을 흡인 여과하고, 50℃/1mb에서 건조시켜서 백색 결정을 얻었다.
수율 : 95.5-96.5℃
Rf = 0.10 (실리카 겔; 톨루엔/메탄올 85:15)
Rf = 0.10 (디이소프로필 에테르)
[실시예 40]
[2-{N-벤질-N-[3-(N-벤질-페닐카르복스아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00134
이 화합물은 무수 디메틸포름아미드에서 실시예 39의 화합물 1.77g (4 밀리몰), 수소화나트륨 106mg(4.4 밀리몰) 및 브롬화벤질 0.68g (4 밀리몰)으로 부터 실시예 34와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
조 생성물은 90%의 실리카 겔 60에서 디이소프로필 에테르를 사용하여 크로마토그래피하여 무색 수지를 얻었다.
수율 : 1.73g = 이론치의 81%
Rf = 0.28 (실리카 겔, 디이소프로필 에테르)
[실시예 41]
[2-{N-벤질-N-[3-(N-메틸-페닐카르복스아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00135
이 화합물은 무수 디메틸포름아미드에서 실시예 39의 화합물 1.77g (4 밀리몰), 수소화나트륨 106mg(4.4 밀리몰) 및 요오드화메틸 0.57g (4 밀리몰)로 부터 실시예 34와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
조 생성물을 250g의 실리카 겔 60 상에서 디이소프로필 에테르/메탄올 95:5를 사용하여 크로마토그래피하여 무색 수지를 얻었다.
수율 : 1.62g = 이론치의 89%
Rf = 0.52 (실리카 겔; 톨루엔/메탄올=90:10)
[실시예 42]
[2-{N-[3-(N-벤질-페닐카르복스아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00136
이 화합물은 실시예 40의 화합물 1.68g (3.2 밀리몰), 메탄올 84ml, 메탄올성 염화수소 용액 8.9ml (4.8 밀리몰) 및 팔라듐/활성탄 0.16g을 사용하여, 수소첨가 후 점성 오일로서 얻었다.
이 염기를 염산염으로 전환시켜서, 백색 고상물을 얻었다.
수율 : 1.18g = 이론치의 76%
Rf = 0.32 (실리카 겔, 톨루엔/메탄올=85:15)
[실시예 43]
[2-{N-[3-(N-메틸-페닐카르복스아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00137
이 화합물은 실시예 41의 화합물 1.46g (3.2 밀리몰), 메탄올 73ml, 메탄올성 염화수소 용액 8.9ml (4.8 밀리몰) 및 팔라듐/활성탄 0.16g을 사용하여 실시예 17과 유사한 방법에 의해, 수소첨가 후 점성 오일로서 생성되었다.
염기를 실시예 19와 유사한 방법에 의해 염산염으로 전환시켰다. 그리하여 백색 고상물을 얻었다.
융점 : 128-130℃
Rf = 0.38 (실리카 겔; 톨루엔/메탄올=70:30)
Rf= 0.28 (염기)
[실시예 44]
[2-{N-[3-(페닐카르복스아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00138
이 화합물은 실시예 17과 유사한 방법에 의해 실시예 39의 화합물 1.20g (2.7 밀리몰), 메탄올 60ml, 메탄올성 염화수소 용액 7.6ml (4.1 밀리몰) 및 팔라듐/활성탄 0.14g으로 부터, 수소첨가 후 점성 오일로서 생성되었다.
염기를 실시예 19와 유사한 방법에 의해 염산염으로 전환시켰다. 그리하여 백색 고상물을 얻었다.
융점 : 134.5-137℃
Rf = 0.35 (실리카 겔; 톨루엔/메탄올=70:30)
Rf= 0.22 (염기)
[실시예 45]
[2-{N-메틸-N-[3-(N-메틸-4-플루오로페닐술폰아미도)프로필]아미노메틸}-8-메톡시테트랄린]
Figure kpo00139
이 화합물은 실시예 7과 유사한 방법에 의해 메탄올 5ml 중에서 실시예 38의 화합물 1.05g (2.5 밀리몰), 아세트산 0.12g (1.88 밀리몰), 수소화시아노붕소나트륨 0.19g (3 밀리몰), 메탄올 33ml 및 37% 포름알데히드 용액 0.21g (2.5 밀리몰)로 부터 제조하였다.
염기는 무색 점성 오일로서 얻었다.
수율 = 1.03g = 이론치의 95%
Rf= 0.47 (실리카 겔, 톨루엔/메탄올 85:15)
[실시예 46]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}퀴놀린]
Figure kpo00140
무수 디메틸포름아미드 30ml 중의 2-(4-브로모부틸)-1,2-벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥시드 8.91g (28 밀리몰)의 용액을 무수 디메틸포름아미드 100ml 중의 2-아미노메틸퀴놀린 4.9g (31 밀리몰)과 트리에틸아민 2.8g (28밀리몰)의 혼합물에 적가하고, 이 혼합물을 40℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 물 600ml에 붓고 아세트산에틸을 추출하고, 유기상을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 여과하고 용매는 증발시켜서 제거한 후, 실리카 겔로 컬럼 크로마토그래피(용출제:염화 메틸렌/메탄올/진한 암모니아 용액 10:0.1:0.1)로 정제하여, 갈색 점성 오일 8g을 얻었다.
수율 : 1.75g = 이론치의 16%, 황색 오일.
Rf = 0.32 (실리카 겔:염화메틸렌/메탄올=100:5)
Figure kpo00141
이 염기는 등몰량의 메탄올성 나프탈렌-1,5-디술폰산 용액을 적가함으로써 메탄올성 용액으로 부터 나프탈렌-1,5-디술폰산염으로서 침전될 수 있다. 융점 224℃.
[실시예 47]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-테트랄린]
Figure kpo00142
2-아미노-8-메톡시테트랄린 2g(10.5 밀리몰), 2-(4-브로모부틸)-1,2-(2H)벤즈이소티아졸 1,1-디옥시드 3.2g (10.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.46ml (10.5 밀리몰)을 디메틸포름아미드 40ml 중에서 24시간 동안 40℃로 교반하였다. 이어서 이 반응 용액을 물 440ml와 톨루엔 140ml의 혼합물에 교반 하에 첨가하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 톨루엔/메탄올 70:30을 사용하여 실리카 겔 60(Merck) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 주 분획물로 부터 용매를 증류시켜서 얻은 잔류물을 에테르로 처리 후 결정화시켰다.
수율 : 900g = 이론치의 21%
융점 : 94-95℃
TLC : Rf = 0.3
실리카 겔/톨루엔-메탄올 70:30
[실시예 48]
[2-{N-[4-(N-메틸-4-플루오로페닐술폰아미도)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-테트랄린]
Figure kpo00143
이 화합물은 디메틸포름아미드 20ml 중에서 실시예 47과 유사한 방법에 의해 2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 1g(5.2 밀리몰), N-메틸-N-(4-브로모부틸)-4-플루오로페닐 술폰아미드 1.7g (5.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.73ml (5.2 밀리몰)로 부터 제조하였다.
최종 생성물은 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 에테르 용액으로 부터 염산염 형태로 침전되었다.
수율 : 400mg = 이론치의 16%
융점 : 144℃
TLC : Rf = 0.44
실리카 겔/톨루엔-메탄올 70:30
[실시예 49]
[2-{N-[4-N-메틸-나프탈레닐-2-술폰아미도)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-테트랄린]
Figure kpo00144
이 화합물은 디메틸포름아미드 20ml 중에서 실시예 47과 유사한 방법으로 2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 1g (5.2 밀리몰), N-메틸-N-(4-브로모부틸)-나프탈렌-2-술폰아미도 1.9g (5.2 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.73ml (5.2 밀리몰)로 부터 제조하였다.
최종 생성물을 실리카겔 상에서 톨루엔/메탄올 85:15를 사용하여 크로마토그래피하였다.
최종 생성물을 디클로로메탄에 용해시키고, 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 염산염으로서 침전시켰다.
수율 : 900mg = 이론치의 35%
융점 : 194-196℃
TLC : Rf = 0.13
실리카 겔/톨루엔-메탄올 85:15
[실시예 50]
[2-{N-[4-N-메틸-나프탈레닐-1-술폰아미도)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-테트랄린]
Figure kpo00145
이 화합물은 실시예 47과 유사한 방법에 의해, 디메틸포름아미드 40ml 중에서 2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 2g (10.5 밀리몰), N-메틸-N-(4-브로모부틸)-나프탈렌-2-술폰아미도 3.7g (10.5 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.46ml (10.5 밀리몰)로 부터 제조하였다.
최종 생성물을 실리카겔 상에서 에탄올을 사용하여 염산염으로서 침전시켰다.
수율 : 1.0mg = 이론치의 19%
융점 : 161-164℃
TLC : Rf = 0.45
실리카 겔/톨루엔-메탄올 70:30
[실시예 51]
[2-{N-[4-(N-피리디닐-2-메탄술폰아미도)부틸]아미노-메틸}-8-메톡시-테트랄린]
Figure kpo00146
2-아미노-8-메톡시테트랄린 1.60g(8.4 밀리몰), N-(4-브로모부틸)-피리디닐-2-메탄술폰산아미드 2.28g (7.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.85ml (8.4 밀리몰)을 디메틸포름아미드 32ml 중에서 40℃로 24시간 동안 아르곤 하에 교반하였다.
이어서 이 반응 용액을 5% 염화나트륨 용액 160ml, 톨루엔 80ml와 1N 수산화나트륨 용액 8.5ml의 혼합물에 교반하였다. 유기 상을 물 40ml로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다.
용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 조 생성물을 메탄올을 사용하여 실리카 겔 60(Merck) 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다.
수율 : 1.9g = 이론치의 61%
TLC : Rf = 0.25
실리카 겔/메탄올
[실시예 52]
[2-{4-[2-(메틸술포닐이미노)-1,2-디히드로피리딘-1-일]부틸아미노메틸}-8-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌]
Figure kpo00147
이 화합물은 실시예 51과 유사한 방법에 의해 디메틸포름아미드 32ml 중에서 2-아미노메틸-8-메톡시테트랄린 1.60g (8.4 밀리몰), 1-(4-브로모부틸)-2-메틸술포닐아미노-1,2-디히드로피리딘 2.28g (7.4 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.85ml (8.4 밀리몰)로 부터 제조하였다.
수율 : 2.1mg = 이론치의 68%
TLC : Rf = 0.15
실리카 겔/톨루엔-메탄올 70:30
Rf = 0.43
실리카 겔/메탄올-트리에틸아민 95:5
[실시예 53]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)펜틸]아미노}-8-메톡시-크로만 염산염]
Figure kpo00148
표제 화합물은 실시예 20과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
융점 : 110℃-118℃ (소결 후).
[실시예 54]
[2-{N-[2-N-메틸-4-플루오로페닐술폰아미도)에틸]아미노메틸}크로만 염산염]
Figure kpo00149
표제 화합물은 실시예 20과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
융점 : 143℃-155℃.
[실시예 55]
[2-{N-[4-(5,5-디옥시도-6H-디벤조[c, 1][1, 2]티아진-6-일)부틸}아미노메틸크로만-1,5-나프탈렌디술폰산염 (입체 이성체 2:1)]
Figure kpo00150
유리 염기 [Rf (CH2Cl2/CH3OH=10:1)=0.39]를 아세톤/에테르에서 1,5-나프탈렌디술폰산으로 처리하여 2:1 염으로 전환시켰다.
옅은 베이지색 고상물.
융점 240℃ (분해)
실시예 56의 화합물을 이 반응에서 추가로 얻었다.
[실시예 56]
[2-{N,N-비스(5,5-디옥시도-6H-디벤조[c, e][1, 2]-티아진-6-일)부틸}아미노메틸크로만-1,5-나프탈렌디술폰산 염 (2:1)]
Figure kpo00151
이 유리 염기를 실시예 55의 화합물 이외에 비극성 성분으로서 얻었다. Rf (CH2Cl2/CH3OH=10:1)=0.91
1,5-나프탈렌디술폰산의 2:1 부가염을 실시예 55에서와 같이 얻었다 (무색 고상물). 융점 170℃ 부터 (분해).
[실시예 57]
[2-{N-[4-(5,5-디옥시도-6H-디벤조[c, e1][1, 2]티아진-6-일)부틸}아미노메틸-8-메톡시크로만 염산염]
Figure kpo00152
유리 염기 [Rf (CH2Cl2/CH3OH=10:1)=0.25]로 부터 무정형으로서 염산염을 얻고, 이것을 메탄올 중의 에테르성 염화수소로 처리하여 고상물을 얻었다.
[실시예 58]
[2-{N-[4(1,1-디옥시도-2H-나프트[1, 8-cd]이소티아졸-2-일)부틸}아미노메틸-8-메톡시-크로만 염산염]
Figure kpo00153
유리 염기 [Rf (CH2Cl2/CH3OH=10:1)=0.3]를 아세트산 에틸 중의 에테르성 염화수소로 처리한 후 연녹색의 결정으로서 염산염을 얻었다.
융점 = 159°-162℃.
[실시예 59]
[2-{N-[3-(1,3-디메틸-유라실-6-일)아미노]프로필}아미노메틸-8-메톡시-크로만 염산염]
Figure kpo00154
표제 화합물을 실시예 20과 유사한 방법으로 얻었다.
메탄올 용해된 유리 염기 [Rf (CH2Cl2/CH3OH=10:1)=0.19]를 에테르성 염화수소로 처리하였다. 에테르를 첨가 후, 무색 고상물로서 염산염을 얻었다. 융점 : 195℃에서 분해 (포말 형성).
[실시예 60]
[2-{N-[4-(2,3-디히드로-1,1-디옥시도-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]}아미노-메틸-크로만 염산염]
Figure kpo00155
표제 화합물을 실시예 20과 유사한 방법으로 얻었다.
유리 염기 [Rf (CH2Cl2/CH3OH=10:1)=0.49]를 염산염으로 전환한 후, 이소프로판올로 재결정화시켰다.
융점 : 215°-216℃
[실시예 61]
[2-{N-[4-(2,3-디히드로-1,1-디옥시도-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]}아미노-메틸-8-메톡시-크로만 염산염]
Figure kpo00156
표제 화합물을 실시예 20과 유사한 방법으로 제조되었다.
유리 염기 [Rf (CH2Cl2/CH3OH=10:1)=0.27]를 메탄올에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 처리한 다음, 에테르를 첨가한 후 침전된 염산염을 아세트산에틸로 재결정화하였다. 융점 : 135°-138℃
[실시예 62]
[2-{N-[4-(4-플루오로페닐술폰아미도)부틸]}아미노메틸-크로만 염산염]
Figure kpo00157
표제 화합물을 실시예 24과 유사한 방법으로 제조하였다. 융점 : 202-206℃.
표 1에 기재된 화합물 (63-70)을 다음의 방법으로 제조하였다.
8-메톡시-2-아미노메틸-1,2-디히드로나프탈렌 1.89g (10 밀리몰), I xg (10 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.39ml (10 밀리몰)을 아르곤 하에서 디메틸포름아미드 19ml에서 40℃로 24시간 동안 교반하였다.
이어서 반응 용액을 5% 염화나트륨 90ml, 1N 수산화나트륨 용액 10ml 및 톨루엔 50ml의 혼합물에 서서히 부었다. 수성 상을 톨루엔 25ml로 1회 더 추출하였다. 한데 모은 유기상을 물 25ml로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 40℃에서 진공하에 증류시켰다. 생성된 조 생성물을 이동상 용매로서 에탄올 (실시예 63-67) 또는 아세트산에틸(실시예 68-70)을 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
정제된 염기를 90:10의 에테르/에탄올에 용해시키거나, (실시예 63-67) 또는 에테르 (실시예 68-70)에 용해시키고, 에테르성 염화수소 용액을 사용하여 염산염 형태로 침전시켰다.
수율은 이론치의 30 내지 40% 범위이다.
Figure kpo00158
Figure kpo00159
하기 실시예 71 및 72는 실시예 65 및 66에 사용된 것과 유사한 방법에 의해, 8-메톡시-2-아미노메틸-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌, 2-(3-브로모프로필-1-일)벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드, 및 2-(2-브로모메트-1-일)-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드 및 디메틸포름아미드 중의 트리에틸아민으로 부터 제조하였다.
[실시예 71]
[8-메톡시-2-아미노메틸-N-[3-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드-2-일)프로필]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌]
Figure kpo00160
톨루엔/메탄올 (70:30)을 사용한 실리카 겔 상에서의
Rf = 0.393 (염산염).
융점 : 166-168℃ (염산염)
수율 : 이론치의 27%
[실시예 72]
[8-메톡시-2-아미노메틸-N-[2-벤즈이소티아졸-1,1-디옥시드-2-일)메틸-1]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌]
Figure kpo00161
톨루엔/메탄올 (70:30)을 사용한 실리카 겔 상에서의 Rf = 0.483 (염산염)
융점 : 236-238℃.
수율 : 이론치의 38%
다음의 표 2의 화합물을 실시예 20에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure kpo00162
Figure kpo00163
Figure kpo00164
Figure kpo00165
Figure kpo00166
Figure kpo00167
[실시예 92]
(+)-2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]}아미노메틸-크로만 및 (-)-2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]}아미노메틸-크로만]
[실시예 92a]
[크로만-2-카르복실산 염화물]
Figure kpo00168
크로만-2-카르복실산 89.0g (0.5몰) 및 염화티오닐 71.4g (0.6몰)을 80℃로 4-5시간 (가스 방출이 완료됨) 동안 가열하였다. 이어서 이것을 증류 (77-80℃/0.1 토르)시켜서 크로만-2-카르복실산 염화물 96.0g (98%)을 얻었다.
[실시예 92b]
N-[1-(S)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드(디아스테레오머)]
Figure kpo00169
(S)-(-)-1-페닐에틸아민 39.9g (0.33몰) 및 트리에틸아민 30.9g (0.3몰)을 디클로로메탄 200ml 중의 크로만-2-카르복실산 염화물 (예, 실시예 92a) 59.0g (0.3몰)의 용액에 교반하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 철야 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 상을 분리한 후, 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜서, 조 N-[1-(S)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드 87.8g을 디아스테레오머의 1:1 혼합물로서 얻었다. 에탄올을 사용하여 재결정을 반복 (4X)한 결과, 동일한 디아스테레오머 15.8g (≥99.5%)를 얻었다. 융점 127-128℃, αD= +17.5 (c=1, 테트라히드로 푸란).
C18H19NO2에 대한 원소 분석치 (분자량 : 281.4)
계산치(%) : C 76.84, H 6.81, N 4.98
실측치(%) : C 76.90, H 7.18, N 4.97
모액을 증발시켜서 디아스테레오머의 혼합물 61.2g을 얻었다.
[실시예 92c]
N-[1-(R)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드(디아스테레오머)]
Figure kpo00170
실시예 92b와 유사하게, 단일 디아스테레오머 15g (100%)을 (R)-(+)-1-페닐 에틸아민을 출발 물질로 하여 제조하였다.
융점 127-128℃, αD= -17.2 (c=1, 테트라히드로푸란).
C18H19NO2에 대한 원소 분석치 (분자량 : 281.4)
계산치(%) : C 76.84, H 6.81, N 4.98
실측치(%) : C 76.80, H 7.22, N 5.17
[실시예 92d]
N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만(디아스테레오머 A)]
Figure kpo00171
0℃에서, 무수 테트라히드로푸란 중에 용해된 N-[1-(S)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드의 순수한 디아스테레오머 16.2g (0.058몰)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 400ml 중의 디보란 0.2ml 용액에 교반하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 철야 교반한 후, 환류까지 1시간 동안 가열하였다. 10% 염산을 냉각 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 묽은 수산화나트륨을 pH 약 8.5로 조절한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 한데 모은 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 건조시켜서 N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노-메틸크로만 17.4g (99.5%)을 얻었다. 시료를 쿠젤로르(kugelrohr) 데스틸레이션 (190℃/0.021 토르)에 의해 분석하였다.
C18H21NO에 대한 원소 분석치 (분자량 : 267.4)
계산치(%) : C 80.86, H 7.92, N 5.24
실측치(%) : C 80.70, H 8.01, N 5.41
[실시예 92e]
[(+)-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만(디아스테레오머 B)]
Figure kpo00172
실시예 92d와 유사한 방법에 의해, 실시예 92b에서 얻은 디아스테레오머 혼합물 (순수한 디아스테레오머를 결정화시켜 분리한 후임) 42.2g을 0.3몰 디보란과 반응시킨 후 N-[1-(S)-페네틸]-1-아미노메틸크로만 디아스테레오머의 조 혼합물 42.8%을 얻었다. 이 물질을 실리카 600g 상에서, 용출제로서 톨루엔/아세트산에틸을 사용하여 크로마토그래피하였다. 이에 의하여, 디아스테레오머 9.0g을 얻었고, 이것은 보다 덜 극성인 N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만 25.4g (99.5%) (디아스테레오머 B)과 같이 실시예 92d에서 얻은 것과 동일하였다. 이에 대한 시료 분석은 쿠젤로르 데스틸레이션 (195℃/0.05 토르)로 행하였다. αD= +42.3 (c=1, 테트라히드로푸란)
C18H21NO에 대한 원소 분석치 (분자량 : 267.4)
계산치(%) : C 80.86, H 7.92, N 5.24
실측치(%) : C 80.7 , H 8.08, N 4.97
[실시예 92f]
[(-)-2-아미노메틸-크로만]
Figure kpo00173
에탄올 400ml 중의 순수한 N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만 (실시예 92d) 27.5g을 5% Pd/C 촉매를 사용하여 50℃/10 바아에서 24시간 동안 수소첨가하였다. 이것을 실리카에서 톨루엔/아세트산에틸, 이어서 메탄올로 여과한 후, 2-아미노메틸크로만 에난티오머 12.5g을 얻었다.
비점 : 100-110℃/0.04 토르(쿠젤로르)
e.e. : ≥97.5%
αD= -122.8℃ (c=1, 테트라히드로푸란).
C10H13NO에 대한 원소 분석치 (분자량 : 163.2)
계산치(%) : C 73.59, H 8.03, N 8.58
실측치(%) : C 73.70, H 9.39, N 8.85
[실시예 92g]
[(+)-2-아미노메틸-크로만]
Figure kpo00174
실시예 92f와 유사한 방법으로, (+)-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만 (실시예 92e, αD=+42.3) 21.5g (0.08몰)을 에탄올 400ml에서 수소첨가시켰다. (Pd/C 5%). 그리하여 동종의 (+)-2-아미노메틸크로만 10.2g을 얻었다.
비점 : 100-110℃/0.03 토르(쿠젤로르)
e.e. : ≥97.0%
αD= +128.8° (c=1, 테트라히드로푸란).
C10H13NO에 대한 원소 분석치 (분자량 : 163.2)
계산치(%) : C 73.59, H 8.03, N 8.58
실측치(%) : C 73.30, H 8.11, N 8.82
[실시예 92h]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}크로만 및 그의 염산염 [(-)-이성체]]
Figure kpo00175
(-)-2-아미노메틸크로만 (실시예 92f, αD= -122.8) 5.4g (0.033몰), 트리에틸아민 6.1g (0.06몰), N-(4-브로모부틸)사카린 9.5g (0.03몰) 및 무수 디메틸포름아미드 80ml의 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용매를 0.01 토르에서 증발시켰다. 잔류물 (13.5g)을 톨루엔/아세트산에틸(5:1)에 용해시키고, 실리카 (300g) 상에서 크로마토그래피하였다. 1:1의 톨루엔/아세트산에틸로 용출하여 얻은 분획물 (5.8g)을 실리카 150g으로 재크로마토그래피하여, 화학적으로 순수한 2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노부틸}크로만 3.7g을 얻었다.
염산염 :
융점 (밀폐 모세관) : 192-194℃
e.e. : ≥99%
αD= -42.2℃ (c=1, 트리클로로메탄).
C21H24N2O4S x HCl에 대한 원소 분석치
계산치(%) : C 57.72, H 5.78, N 6.41
실측치(%) : C 57.50, H 5.81, N 6.40.
[실시예 92i]
[2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)메틸]아미노메틸}크로만 및 그의 염산염 [(+)-이성체]]
Figure kpo00176
실시예 92g의 (+)-2-아미노메틸크로만 (αD= +122.8°) 5.4g (0.033g)을 실시예 92h와 유사한 방법으로 N-(4-브로모부틸)사카린과 반응시켰다. 조 생성물 (11.6g)을 실리카에서 톨루엔/아세트산에틸 (5:1 내지 2:1)로 크로마토그래피한 후, 생성된 물질 (5.4g)을 실리카 175g으로 재크로마토그래피하였다. 그리하여, 순수한 2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}크로만 4.2g을 얻었다.
염산염 :
융점 (밀폐 모세관) : 192-194℃
e.e. : ≥99%
αD= +43.5℃ (c=1, 트리클로로메탄).
C21H24N2O4S x HCl에 대한 원소 분석치 (분자량 437)
계산치(%) : C 57.72, H 5.78, N 6.41
실측치(%) : C 57.40, H 5.72, N 6.33
[실시예 93]
(+)-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-크로만 및 (-)-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-크로만]
[실시예 93a]
[8-메톡시크로만-2-카르복실산]
Figure kpo00177
에탄올 800ml 중의 8-메톡시-2-크로만카르복실산 에틸 에스테르 100.7g (0.43몰)과 수산화나트륨 20.1g (0.50몰)의 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반하였다. 증발 후, 잔류물을 물로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 수상을 산성화시킨 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 통상의 처리에 의해 결정성 8-메톡시크로만-2-카르복실산 95.2g을 얻었다.
[실시예 93b]
[8-메톡시크로만-2-카르보시클릭산 염화물]
Figure kpo00178
실시예 92a와 유사하게, 8-메톡시-2-카르복실산 염화물을 실시예 93a에서 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
[실시예 93c]
[8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드 (디아스테레오머)]
Figure kpo00179
실시예 92b와 유사하게, 디클로로메탄 600ml 중의 8-메톡시-크로만-2-카르복실산 염화물(실시예 93b) 88.7g (0.39몰)을 (S)-(-)-1-페네틸-아민 64.9g (0.54몰) 및 트리에틸아민 54.1g (0.54몰)과 함께 10℃에서 반응시켰다. 이것을 처리하여 조생성물 8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드 135.2g을 디아스테레오머의 1:1 혼합물로서 얻었다. 이것을 실리카 2,000g 상에서 톨루엔/아세트산 에틸로 크로마토그래피하여 순수한 디아스테레오머 A 47.9g 및 순수한 디아스테레오머 B 33.9g을 얻었다. 이 디아스테레오머의 혼합물 29.2g을 재크로마토그래피하였다.
디아스테레오머 A
융점 : 123-124℃ (디클로로메탄/석유 에테르)
d.e. : 99%
αD=+6.3° (c=1, 테트라히드로푸란)
C19H21NO3에 대한 원소 분석치 (분자량 311.4)
계산치(%) : C 73.29, H 6.80, N 4.50
실측치(%) : C 73.30, H 6.69, N 4.53.
디아스테레오머 B
융점 : 108-109℃ (디클로로메탄/석유 에테르)
d.e. : 100%
αD=+40.2℃ (c=1, 테트라히드로푸란)
C19H21NO3에 대한 원소 분석치 (분자량 311.4)
계산치(%) : C 73.29, H 6.80, N 4.50
실측치(%) : C 73.20, H 6.93, N 4.60.
[실시예 93d]
[(+)-8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만]
Figure kpo00180
실시예 92d와 유사한 방법에 의하여, 8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드 (실시예 93c의 디아스테레오머 A, 융점 123-124℃) 46.7g (0.15몰)을 10℃의 무수 테트라히드로푸란 650ml 중의 디보란 0.35 밀리몰에 적가하였다. 이러한 처리로, 조생성물인 (+)-8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노크로만 50.8g을 얻었다. 2개의 반응의 조 생성물을 한데 모으고 실리카 (2000g)에서 톨루엔/아세트산에틸 (10:1 내지 5:1)을 사용하여 크로마토그래피하였다. 그리하여 순수한 (+)-8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만 69.2g 및 8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-크로만-2-카르복스아미드 21.1g 을 얻었다.
시료 분석 (1g)은 쿠젤로르-데스틸레이션으로 행하였다.
비점 : 160-170℃/0.05 토르
d.e. : 100%
αD= +30.2° (c=1, 테트라히드로푸란)
C19H23NO2에 대한 원소 분석치 (분자량 297.4)
계산치(%) : C 76.73, H 7.80, N 4.71
실측치(%) : C 76.50, H 7.84, N 4.66.
[실시예 93e]
[8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만(다른 디아스테레오머)]
Figure kpo00181
실시예 93d와 유사한 방법으로, 디아스테레오머 (실시예 93d)인 8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만을 실시예 93c의 디아스테레오머 B (융점 108-109℃)로 부터 얻었다. d.e. : 100%. 시료 분석을 쿠젤로르 데스틸레이션으로 행하였다.
비점 : 175℃/0.05 토르
C19H23NO2에 대한 원소 분석치 (분자량 297.4)
계산치(%) : C 76.73, H 7.80, N 4.71
실측치(%) : C 76.80, H 7.87, N 5.03
[실시예 93f]
[(+)-2-아미노메틸-8-메톡시-크로만]
Figure kpo00182
두 부분의 실시예 93d의 (+)-8-메톡시-N-[1-(S)-페네틸]-2-아미노메틸크로만 49.2g (0.16몰)을 각각 에탄올 400ml 중에서 50℃, 10 바아에서 24시간 동안 수소화 반응시켰다 (Pd/C 5%). 이것을 여과 및 증발시켜서 조 생성물 2-아미노메틸-8-메톡시-크로만 34.8g을 얻고, 이것을 실리카 600g을 사용하여 톨루엔/아세트에틸로 크로마토그래피하였다. 톨루엔/아세트산에틸(1:2)로 용출된 분획물을 170-180℃/0.02 토르에서 쿠젤로르-데스틸레이션하였다. 그리하여 순수한 (+)-2-아미노메틸-8-메톡시크로만 20.1g을 얻었다.
e.e. : 96.7%.
α = +111.5° (c=1, 트리클로로메탄).
C11H15NO2에 대한 원소 분석치 (분자량 193.2)
계산치(%) : C 68.37, H 7.82, N 7.25
실측치(%) : C 68.30, H 8.02, N 7.34
[실시예 93g]
[(-)-2-아미노메틸-8-메톡시-크로만]
Figure kpo00183
실시예 93e로부터 실시예 93f와 유사한 방법으로, 93f에 대한 에난티오머를 얻었다.
e.e. : 96.1%.
비점 : 160-170℃ 0.07토르 (쿠젤로르)
융점 범위 : 49-55℃
αD= -110.8° (c=1, 트리클로로메탄).
C11H15NO2에 대한 원소 분석치 (분자량 193.2)
계산치(%) : C 68.37, H 7.82, N 7.25
실측치(%) : C 68.0, H 7.88, N 7.23
[실시예 93h]
[{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-크로만 및 그의 염산염 [(+)-에난티오머]]
Figure kpo00184
실시예 93f의 2-아미노메틸-8-메톡시-크로만 5.3g (0.027몰), N-(4-브로모부틸)-사카린 9.5g (0.03몰) 및 트리에틸아민 3.03g (0.03몰)을 디메틸포름아미드 80ml 중에 용해시키고, 이것을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 여기에 물을 첨가하고, 이어서 묽은 (0.1N) 수산화나트륨을 pH가 8이 될때까지 첨가하였다. 상을 분리하고, 유기 상을 염수로 pH 7까지 세척한 후, 농축하였다. 그리하여 조 생성물 17.9g을 얻고, 이것을 실리카 250g 상에서 톨루엔/메탄올 (10:1)로 크로마토그래피하였다. 그리하여 조 생성물인 {N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-크로만 10.5g을 얻고, 이것을 실리카 300g 상에서 톨루엔/메탄올 (10:1)로 재크로마토그래피하여, 순수한 생성물 6.6g을 얻었다.
93h의 염산염 :
융점 : 205-208℃ (밀폐 모세관), 디클로로메탄/석유 에테르로 재결정화 후,
e.e. : 99%.
αD= +53.1° (c=1, 트리클로로메탄).
C22H26N2O5S x HCl에 대한 원소 분석치 (분자량 467.0)
계산치(%) : C 56.58, H 5.83, N 6.00
실측치(%) : C 56.8, H 5.98, N 5.97
[실시예 93i]
[{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-크로만 및 그의 염산염 [(-)-에난티오머]]
Figure kpo00185
실시예 93g의 2-아미노메틸-8-메톡시크로만 5.3g (0.027ml), N-(4-브로모부틸)사카린 9.5g (0.03몰) 및 트리에틸아민 3.05g (0.03몰) 및 디메틸포름아미드 80ml를 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 실시예 93h에 기재된 바와 같이 처리하여 조 생성물 16.6g을 얻고, 이어서 이것을 실리카 175g을 통해 톨루엔/아세트산에틸로 여과하여, 디알킬화된 생성물 3.4g 및 모노알킬화된 생성물 7.1g을 얻었다. 모노알킬화 생성물을 실리카 230g 상에서 톨루엔/메탄올(10:1)로 재크로마토그래피하여 순수한 {N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸}-8-메톡시-크로만 2.5g을 얻었다.
93i의 염산염 :
융점 : 208-210℃ (밀폐 모세관), 디클로로메탄/석유 에테르로 재결정 후.
e.e. : ≥99%.
αD= -51.2° (c=1, 트리클로로메탄).
C22H26N2O5S x HCl에 대한 원소 분석치 (분자량 467.0)
계산치(%) : C 56.58, H 5.83, N 6.00
실측치(%) : C 56.6, H 5.82, N 5.95.

Claims (19)

  1. 하기 일반식 (I)의 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체, 및 이들의 염
    Figure kpo00186
    상기식에서, Y는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌 사슬을 나타내고, Z는 구조식
    Figure kpo00187
    로서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, 프로필을 나타내거나, 또는 (불소, 염소, 메틸 또는 메톡시에 의해 치환될 수 있는) 페닐, 벤질 또는 피리딜을 나타내거나, 또는 하기 구조식
    Figure kpo00188
    의 기를 나타내거나, 또는 -COR9또는 -SO2R10기 [여기에서, R9는 메틸, 에틸 또는 에톡시를 나타내거나, 또는 (메틸, 에톡시, 불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는) 페닐 또는 벤질을 나타내고, R10은 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내거나, (불소 또는 염소에 의해 치환될 수 있는) 페닐, 나프틸 또는 벤질을 나타내거나, 또는 하기 구조식
    Figure kpo00189
    의 기를 나타냄]를 나타내거나, 또는 R2와 R3은 질소 원자와 함께 다음의 구조식들로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성하고,
    Figure kpo00190
    (여기에서, w는 0, 1 또는 2를 나타내고, o는 1 또는 2를 나타냄) R1은 수소, 에틸, 메틸, 프로필 또는 벤질을 나타내거나, 또는 -(Y1-Z1)기 (여기에서, Y1및 Z1은 Y 및 Z와 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 이들은 상기 Y 및 Z에 대해 정의한 바와 동일함)를 나타내고, A 및 D는 구조식 -CH2-의 기나 산소를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중의 CH 또는 N 부분을 나타내되, 단 단독의 A 또는 단독의 D만이 산소를 나타낼 수 있으며, B는 구조식 -CH2- 또는
    Figure kpo00191
    CH기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중의 CH 부분을 나타내고, C는 구조식
    Figure kpo00192
    CH기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중의 C 부분을 나타내고, E 및 F는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 에톡시, 메톡시, 불소, 시아노를 나타내거나, 또는 -CONR2R3기를 (여기에서, R2및 R3기는 수소임)를 나타내거나, 또는 함께 페닐 또는 시클로헥산 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알린렌 사슬을 나타내고, Z는 구조식
    Figure kpo00193
    의 기를 나타내고, 여기에서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 벤질 또는 피리딜을 나타내거나, 또는 하기 구조식
    Figure kpo00194
    의 기 또는 -COR9또는 -SO2R10기 [여기에서, R9는 페닐 또는 에톡시를 나타내고, R10은 불소에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 메틸을 나타내거나, 또는 하기 구조식
    Figure kpo00195
    의 기를 나타내거나, 또는 R2와 R3은 질소 원자와 함께 다음의 구조식들로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로사이클을 형성하며,
    Figure kpo00196
    (여기에서, w는 0, 1 또는 2를 나타내고, o는 1 또는 2를 나타냄) R1은 수소, 메틸, 프로필 또는 벤질기를 나타내거나, 또는 -(Y1-Z1)기 (여기에서, Y1및 Z1은 Y 및 Z와 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로, 상기한 Y 및 Z의 정의와 동일함)를 나타내고, A 및 D는 구조식 -CH2-의 기나 산소를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중의 CH 또는 N 부분을 나타내되, 단 A 또는 D는 단독으로만 산소를 나타낼 수 있으며, B는 구조식 -CH2-의 기 또는
    Figure kpo00197
    CH기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중의 CH 부분을 나타내고, C는 구조식
    Figure kpo00198
    CH기를 나타내거나, 또는 C=C 또는 C=N 이중 결합 중의 C 부분을 나타내고, E 및 F는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 에톡시, 메톡시, 불소, 시아노를 나타내거나, 또는 -CONR2R3기를 (여기에서, R2및 R3기는 수소임)를 나타내거나, 또는 함께 시클로헥산 또는 페닐 고리를 형성하는, 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체, 및 이들의 염.
  3. 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (III)의 알킬화제와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00199
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아니며, L은 알킬화제에 대한 이탈기를 나타냄)
  4. 제1항에 있어서, (-)-2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸-크로만 및 그의 염.
  5. 제1항에 있어서, (+)-2-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸-크로만 및 그의 염.
  6. 제1항에 있어서, (+)-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸-8-메톡시-크로만 및 그의 염.
  7. 제1항에 있어서, (-)-{N-[4-(1,1-디옥시도-3-옥소-2,3-디히드로-벤즈이소티아졸-2-일)부틸]아미노메틸-8-메톡시-크로만 및 그의 염.
  8. 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (IV)의 알데히드를 사용하여 환원반응으로 알킬화제시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00200
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아니며, Y2는 1개의 메틸렌기에 의해 단속된 알킬렌 사슬 Y를 나타냄)
  9. 하기 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (V)의 반응성 산 유도체와 반응시키고, 대응하는 산 아미드를 보란 또는 금속 수소화물 착물을 사용하여 촉매 존재하에 수소를 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00201
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아니며, Y2는 1개의 메틸렌기에 의해 단속된 알킬렌 사슬 Y이고, M은 아실화제에 대한 이탈기를 나타냄)
  10. 하기 일반식 (II)의 화합물을 구조식 G-CN[여기에서, G는 일염소화 저급 알킬 (C1내지 C3), 비닐 또는 저급 알킬(C1내지 C3)-치환 비닐기임]의 니트릴로 알킬화하여 하기 일반식 (VI) 및 (VII)의 화합물을 얻고, 이렇게해서 얻은 니트릴을 수소화 반응시켜서 하기 일반식 (VIII) 및 (IX)의 아민을 얻고, 이것을 그 자체가 공지된 방법으로 알킬화, 환원알킬화, 아실화, 이소시안화물과의 반응 또는 술포닐화에 의해 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00202
    Figure kpo00203
    (식 중, A, B, C, D, E, F 및 R1은 제1항에 정의된 바와 같음)
  11. 하기 일반식 (X)의 화합물을 하기 일반식 (XI)의 알킬화제를 사용하여 알킬화하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00204
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아니며, L은 알킬화제에 대한 이탈기를 나타냄)
  12. 하기 일반식 (X)의 화합물을 하기 일반식 (XII)의 알데히드로 환원적으로 알킬화시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00205
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아니며, R14는 메틸렌기에 의해 단속된 R1기를 나타냄)
  13. 하기 일반식 (X)의 화합물을 하기 일반식 (XIII)의 반응성 산 유도체와 반응시키고, 대응하는 산 아미드를 금속 수소화물 착물을 사용하여 촉매 존재하에 수소를 사용하여 환원시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00206
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아니며, R14는 메틸렌기에 의해 단속된 R1기를 나타내고, M은 아실화제에 대한 이탈기를 나타냄)
  14. 하기 일반식 (XIV)의 알데히드를 하기 일반식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 아민으로 공지된 방법에 의해 환원적으로 아민화시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00207
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님)
  15. 하기 일반식 (XVIII)의 화합물을 하기 일반식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00208
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같고, L은 알킬화제에 대한 이탈기를 나타내되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님)
  16. 하기 일반식 (XVIII)의 화합물을 알칼리 금속 아지드와 반응시킨 후 아지도 관능기를 아미노 관능기로 환원시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00209
    (식 중, A, B, C, D, E 및 F는 제1항에 정의된 바와 같고, L은 알킬화제에 대한 이탈기를 나타냄)
  17. 하기 일반식 (XIX)의 반응성 카르복실산 유도체를 하기 일반식 (XV), (XVI) 또는 (XVII)의 아민과 반응시키고, 이렇게 해서 얻은 하기 일반식 (XX) 및 (XXI)의 아미드를 금속 수소화물 착물 또는 보란을 사용하여 촉매적으로 환원시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00210
    Figure kpo00211
    (식 중, A, B, C, D, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같고, M은 아실화제에 대한 이탈기를 나타내되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님)
  18. 하기 일반식 (XXII)의 화합물을 포름알데히드 및 하기 일반식 (XV)의 아민과 반응시키고, 이렇게 해서 얻은 하기 일반식 (XXIII)의 중간체를 카르보닐 관능기를 환원시키거나, 또는 카르보닐 관능기를 알코올 관능기로 부분 환원시킴으로써 더 반응시킨 후, 물을 제거하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 치환 아미노메틸테트랄린 및 그의 헤테로시클릭 동족체 및, 이들의 염의 제조 방법.
    Figure kpo00212
    (식 중, A, E, F, R1, Y 및 Z은 제1항에 정의된 바와 같되, Z은 아미노기가 아니고, R2는 R3가 알킬 또는 아릴기인 경우 수소가 아님)
  19. 제18항에 있어서, 수소를 사용하여 C=C 이중 결합을 수소화 반응시키는 단계가 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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