NO177144B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger Download PDFInfo
- Publication number
- NO177144B NO177144B NO892892A NO892892A NO177144B NO 177144 B NO177144 B NO 177144B NO 892892 A NO892892 A NO 892892A NO 892892 A NO892892 A NO 892892A NO 177144 B NO177144 B NO 177144B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- stands
- hydrogen
- aminomethyl
- stand
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 54
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims description 9
- FSEUPTSLGGJFNX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2C(CN)CCCC2=C1 FSEUPTSLGGJFNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 98
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 27
- -1 1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydro-benzisothiazol-2-yl Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 23
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 13
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 8
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JWEQBHWRRUMOCL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methylamino]butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1CCCCNCC1CCC(C=CC=C2OC)=C2O1 JWEQBHWRRUMOCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- CXGNFKOIYPJCPI-UHFFFAOYSA-N ethoxymethyl hypofluorite Chemical compound CCOCOF CXGNFKOIYPJCPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 2
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 212
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 59
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 38
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 15
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- FAYBUPJAEDWEEQ-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)CC2=C1C=CC=C2OC FAYBUPJAEDWEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 12
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HVBDRCATFAEIMF-MBIQTGHCSA-N (1s)-n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1([C@@H](NCC2OC3=CC=CC=C3CC2)C)=CC=CC=C1 HVBDRCATFAEIMF-MBIQTGHCSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 6
- XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CO XPNGNIFUDRPBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CCCCBr)C(=O)C2=C1 LDLMQHQKQUUSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YGYBFMRFXNDIPO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNCC1OC2=CC=CC=C2CC1 YGYBFMRFXNDIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)CCC2=C1 UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 3
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical group OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- MPRYFARMZZMORH-UHFFFAOYSA-N (8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound C1CC(CN)OC2=C1C=CC=C2OC MPRYFARMZZMORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPWKLUIFCUYSTR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-benzo[h]chromen-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(OC(CN)CC3)C3=CC=C21 HPWKLUIFCUYSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLWNCRSSFMSHDL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-3-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2CC(CN)COC2=C1 CLWNCRSSFMSHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- YNUKOYVIPYZFJR-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1CC(C(Cl)=O)OC2=C1C=CC=C2OC YNUKOYVIPYZFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N dichloromethane-d2 Chemical compound [2H]C([2H])(Cl)Cl YMWUJEATGCHHMB-DICFDUPASA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNBKWXUDNXOTPJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromobutyl)-n-methylnaphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N(CCCCBr)C)=CC=C21 RNBKWXUDNXOTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002295 serotoninergic effect Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- XLAPFRUTQHYMHF-UHFFFAOYSA-N (5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanamine Chemical compound O1C(CN)CCC2=C1C=CC=C2OC XLAPFRUTQHYMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VFQADAFGYKTPSH-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CN(C)N VFQADAFGYKTPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)C=CC=N1 DLBPTOMGZXBZOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthosultam Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N2)=C3C2=CC=CC3=C1 HOBYPSNNFBRLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMZZPZWRGTYIH-UHFFFAOYSA-N 1-(1-aminopropan-2-yl)-3-phenylurea Chemical compound NCC(C)NC(=O)NC1=CC=CC=C1 DBMZZPZWRGTYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKMURMKJCXVIE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminoethyl)-3-phenylurea Chemical compound NCCNC(=O)NC1=CC=CC=C1 YZKMURMKJCXVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C1CC2C(N)CN1CC2 REUAXQZIRFXQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCRQLOCFODCRG-UHFFFAOYSA-N 1-n',1-n'-diethylethane-1,1-diamine Chemical compound CCN(CC)C(C)N OMCRQLOCFODCRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZGATMQZXLOPEJ-UHFFFAOYSA-N 1-n',1-n'-diethylpropane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N(CC)CC MZGATMQZXLOPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFAEFCMEHZNGP-UHFFFAOYSA-N 1-n',1-n'-dimethylpropane-1,1-diamine Chemical compound CCC(N)N(C)C OOFAEFCMEHZNGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)COC2=C1 JHNURUNMNRSGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPIBPLAAXYXJTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromobutyl)-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2S(=O)(=O)N(CC(Br)CC)C(=O)C2=C1 PPIBPLAAXYXJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCBr)C(=O)C2=C1 VKJCJJYNVIYVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJZXVJBQLDMQMN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminopiperidin-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1CCC(N)CC1 YJZXVJBQLDMQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANKEAUDJIGEDP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-1,1-dioxo-4-phenyl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(CCCCBr)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 LANKEAUDJIGEDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNAGSZHZHBUVPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromobutyl)-2h-naphth[1,8-cd]isothiazole 1,1-dioxide Chemical compound C1=CC(S(N2CCCCBr)(=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 XNAGSZHZHBUVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLTZGORIZZBKMK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3,4-dihydro-2h-benzo[h]chromen-2-ylmethylamino)butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCNCC1OC2=C3C=CC=CC3=CC=C2CC1 GLTZGORIZZBKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXUVJSYRNGEPLM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methoxy-3,4-dihydrochromen-2-yl)methylamino]butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1(OC)CNCCCCN1S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2C1=O HXUVJSYRNGEPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVDJMMKQDNSDAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)methylamino]butyl]-1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1CCCCNCC1CCC(C=CC=C2OC)=C2C1 GVDJMMKQDNSDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUACKBCMGKRNAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)methylamino]butyl]-1,1-dioxo-4-phenyl-1$l^{6},2,4-benzothiadiazin-3-one Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1CNCCCCN(S(C1=CC=CC=C11)(=O)=O)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 KUACKBCMGKRNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBSSJLZKEIOPIZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl(ethyl)carbamic acid Chemical compound CCN(C(O)=O)CCN ZBSSJLZKEIOPIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGKMOPBLVHLVPD-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl(propyl)carbamic acid Chemical compound CCCN(C(O)=O)CCN LGKMOPBLVHLVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropanenitrile Chemical compound CC(Cl)C#N JNAYPRPPXRWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropane;toluene Chemical compound CC(C)OC(C)C.CC1=CC=CC=C1 HYPHAZNETCAFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSWNALUQEMCBNQ-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[h]chromen-2-ylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC2=C(OC(CN)CC3)C3=CC=C21 YSWNALUQEMCBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFXKDONTUYBAU-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobutanenitrile Chemical compound CC(Cl)CC#N USFXKDONTUYBAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105325 3-dimethylaminopropylamine Drugs 0.000 description 1
- MECIVEVCRMMDCU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,1-dioxo-3h-1,2-benzothiazol-2-yl)-n-[(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)methyl]butan-1-amine Chemical compound C1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1CCCCNCC1CCC(C=CC=C2OC)=C2C1 MECIVEVCRMMDCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O LXXBKUAERYNQSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound BrCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GDRNNGAOPZOKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQANXAAOGTXTHV-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorobutyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound ClCCCCC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GQANXAAOGTXTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOSUYYJRHQHCU-UHFFFAOYSA-N 4-(5,5-dioxobenzo[c][1,2]benzothiazin-6-yl)-n-[(8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methyl]butan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N1CCCCNCC1CCC(C=CC=C2OC)=C2O1 JOOSUYYJRHQHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWGNDDDUIDDQQO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[3-[(8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)methylamino]propyl]-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1C=2C(OC)=CC=CC=2CCC1CNCCCN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 GWGNDDDUIDDQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- OXXFHUMKHSSUNG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2OC OXXFHUMKHSSUNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUJUAQZJJHDEIJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-3-(nitromethyl)-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1CC(C[N+]([O-])=O)=CC2=C1C=CC=C2OC YUJUAQZJJHDEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPKBIUNLYQDWDJ-UHFFFAOYSA-N 7a-(bromomethyl)-3ah-isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2C(=O)NC(=O)C21CBr HPKBIUNLYQDWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVKOHSCTEHZRRT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CC(N)CC2=C1C=CC=C2OC RVKOHSCTEHZRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANUAEQPECBSTBE-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC=C2OC ANUAEQPECBSTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRHEWITRICKHQ-CWQZNGJJSA-N 8-methoxy-N-[(1S)-1-phenylethyl]-3,4-dihydro-2H-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H](C)NC(=O)C2CCC=3C=CC=C(C=3O2)OC)=CC=CC=C1 MQRHEWITRICKHQ-CWQZNGJJSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical class [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- PXARIUVNMAABSE-CWQZNGJJSA-N N-[(1S)-1-phenylethyl]-3,4-dihydro-2H-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](NC(=O)C2OC3=CC=CC=C3CC2)C)=CC=CC=C1 PXARIUVNMAABSE-CWQZNGJJSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical class [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003982 chlorocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N dimethylaminopropylamine Chemical compound CN(C)CCCN IUNMPGNGSSIWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(OC)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 UHSOLFICPNTAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroacetate Chemical compound CCOC(=O)CCl VEUUMBGHMNQHGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUVHCONSTVUCFC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(2-piperidin-4-ylethyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NCCC1CCNCC1 UUVHCONSTVUCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCCN JILXUIANNUALRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylbutane-1,4-diamine Chemical compound CN(C)CCCCN GCOWZPRIMFGIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanol Chemical compound OC.CCN(CC)CC FKSLYSSVKFYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJTFAYYPQRBCMV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound NCCNS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 CJTFAYYPQRBCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWGRSOZRVDJSBV-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethyl)propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNCCC)CCC2=C1 FWGRSOZRVDJSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUCJSRNQCXSWKB-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromobutyl)-4-fluoro-n-methylbenzenesulfonamide Chemical compound BrCCCCN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VUCJSRNQCXSWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXGEWXQEFPHIS-UHFFFAOYSA-N n-[(5-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methyl]propan-1-amine Chemical compound C1=CC=C2OC(CNCCC)CCC2=C1OC RSXGEWXQEFPHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDFNWWQNEGNDRS-UHFFFAOYSA-N n-[1-(4-bromobutyl)pyridin-2-ylidene]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N=C1C=CC=CN1CCCCBr SDFNWWQNEGNDRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQAXMZMXJQJEM-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethylamino)ethyl]-4-fluoro-n-methylbenzenesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2OC1CNCCN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKQAXMZMXJQJEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N nitromethane Chemical group [11CH3][N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- HGHPGHVNTQSTNM-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CN)=CC=C21 HGHPGHVNTQSTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Substances C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstillingen av terapeutisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger.
Det er kjent, at 2-N-dipropyl-amino-8-hydroksy-tetralin bindes med høy affinitet og selektivitet til sentrale reseptorer av S-HT^-typen. Videre er det kjent, at substituerte aminometylbenzdioksaner har høy affinitet til reseptorer av 5-HTi-typen og viser virkning såvel på det kardiovaskulære systemet og på sentralnervesystemet (EP-A 0 236 930).
Videre er det kjent, at 3-aminokromaner og 3-aminometylkroma-ner har en stimulerende virkning på det sentrale nervesyste-met (Ind. J. Chem., Sect. B. 21B (4), 344-347).
Det er nå funnet substituerte aminometyltetraliner og deres heterocykliske analoger med generell formel
hvori
Y betyr en rettkjedet alkylenkjede med 2-5 karbonatomer,
Z betyr en gruppe av formelen
hvori
R<2> og r<3> er like eller forskjellige og står for hydrogen, metyl, etyl, propyl, eller - står for fenyl, benzyl eller pyridyl, som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy,
- står for en gruppe med formelen
- står for en gruppe med formelen -C0R<9> eller SO2R<10>, hvori
R<9> står for metyl, etyl eller etoksy, eller
— står for fenyl eller benzyl, eventuelt substituert med metyl, metoksy, fluor eller klor;
R<10> står for metyl, etyl eller propyl, eller
- står for fenyl, naftyl eller benzyl, som eventuelt er substituert med fluor eller klor,
— står for en gruppe med formelen
R<2> og R^ danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklus fra gruppen
hvorved
w betyr tallet 0, 1 eller 2,
o betyr tallet 1 eller 2,
R<1> står for hydrogen, metyl, propyl eller benzyl, eller
- betyr gruppen -(Y<1> - Z1), hvorved Y<1> og Z1 kan være like eller forskjellige med Y og Z og har betydningene angitt ovenfor for Y og Z, A og D betyr en gruppe med formelen -CH2, 0, eller CH- eller X-delen av en C=C eller C=N-dobbeltbinding,
under den forutsetningen at enten bare A eller bare D står for oksygen, B betyr en gruppe av formelen
eller CH-delen av en C=C eller C=N-dobbeltbinding, C betyr en gruppe med formelen
eller C-delen av en C=C
eller C=N-dobbeltbinding,
E og F er like eller forskjellige og
- betyr hydrogen, etoksy, metoksy, fluor, cyano, eller
betyr en gruppe med formelen -C0NR<2>R<3>,
hvori
R<2> og R<3> betyr hydrogen, eller
E og F danner sammen en fenyl eller cykloheksanring
og salter derav.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse kan forbindelsene med formel I ha flere asymmetriske karbonatomer og følgelig foreligge i forskjellige stereokjemiske former. Videre kan forbindelser med en sulfoksydgruppe også eksistere i forskjellige stereokjemiske former. Eksempelvis kan følgende isomere former av substituerte aminometyltetraliner og deres heterocykliske analoger nevnes.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også foreligge i form av salter. Generelt skal her nevnes salter med uorganiske eller organiske syrer.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk godtagbare salter.
Fysiologisk godtagbare salter av de substituerte aminometyl-tetralinene og deres heterocykliske analoger kan være salter av stoffene med formel I med mineralsyrer, karboksylsyrer eller sulfonsyrer. Spesielt foretrukket er eksempelvis salter med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, naftalindisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller benzosyre.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser overraskende en fordelaktig virkning på sentralnervesystemet og kan anvendes for terapeutisk behandling av mennesker og dyr. Sammenlignet med de allerede kjente, strukturelt beslektede forbindelsene utmerker de seg ved en større selektivitet for 5-HT^-reseptoren ved tildels serotoninantagonistisk virkning og færre bivirkninger.
Helt spesielt foretrukket er forbindelsene med formel I, hvori
Y betyr en rettkjedet alkylenkjede med 2-5 karbonatomer,
Z betyr en gruppe med formelen
hvori
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og står for hydrogen, metyl, benzyl eller pyridyl
for en gruppe med formelen
el ler
for en gruppe med formelen -COR<9> eller SO2R<10>, hvori R<9> står for fenyl eller etoksy
R<1>^ står for fenyl eller naftyl, som kan være substituert med
fluor eller
står for metyl
står for en gruppe med formelen
eller
R<2> og R<3> danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklus med formelen
hvori
w betyr et tall 0, 1 eller 2 og
o betyr et tall 1 eller 2,
R<1> betyr hydrogen, metyl, propyl eller benzyl eller
betyr en gruppe -(Y^-Z<1>), hvorved Y<1> og Z<1> kan være like eller forskjellige fra Y og Z og har de ovenfor angitte
betydningene for Y og Z,
A og D står for en gruppe med formelen -CHg-, for oksygen eller for CH- eller N-delen av en C=C eller C=N-dob-beltbinding, under den forutsetningen at enten bare A
eller D står for oksygen,
B står for en gruppe med formelen
^CP2 eller -Cjl, eller for CH-delen av en C=C eller C=N-dobbeltbinding,
C står for en gruppe med formelen
eller C-delen av en
C=C eller C=N-dobbeltbinding,
E og F er like eller forskjellige og står for hydrogen,
etoksy, metoksy, fluor, cyano eller en gruppe med formelen
-C0NR<2>R<3>, hvori R2 og R<3> betyr hydrogen,
E og F danner sammen med cykloheksan eller fenylring,
og salter derav.
Videre er det funnet fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med generell formel I, som er kjennetegnet ved at man
[A] Omsetter forbindelser med generell formel (II)
hvori
A, B, C, D, E, F og R<1> har de ovenfor angitte betydningene, (Al) med alkyleringsmidler med formel (III)
hvori
Y og Z har de ovenfor angitte betydningene, under den forutsetningen at Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når R<3> står for alkyl eller aryl, og
L betyr en avspaltbar gruppe for alkyleringsmidler, eller
(A2) alkylerer reduktivt med aldehyder med formel (IV)
hvori
Z har den ovenfor angitte betydningen og Y<2> betyr en
alkylenkjede Y som er forkortet med en metylengruppe, eller
(A3) omsetter med reaktive syrederivater med generell formel (V)
hvori
Y<2> og Z har betydningene angitt under fremgangsmåte-variant (Al) og M betyr en avspaltbar gruppe for
acyleringsmidler,
og de tilsvarende syreamidene reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator, med boraner eller med komplekse metallhydrider, eller
(A4) alkylerer med nitriler med formelen
hvori
G står for monoklorert laverealkyl (C^ til C3), vinyl eller laverealkyl(C1-C3)-substituert vinyl,
til forbindelser med formelene (VI) og (VII)
hvori
A, B, C, D, E, F og R<1> har den ovenfor angitte betydningen,
de oppnådde nitrilene hydreres til aminene (VIII) og (IX)
hvori
A, B, C, D, E, F og R<*> har den ovenfor angitte betydningen,
og disse omsettes på i og for seg kjent måte ved alkylering, reduktiv alkylering, acylering, reaksjon med
isocyanater eller sulfonylering,
eller ved at man
[B] alkylerer forbindelser med generell formel (X)
hvori
A, B, C, D, E, F, YogZ har de ovenfor angitte betydningene, under den forutsetningen at Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen når R<3> står for alkyl eller aryl,
(Bl) med alkyleringsmidler med formelen (XI)
hvori
R<*-> har den ovenfor angitte betydningen og
L står for en avspaltbar gruppe for alkyleringsmidler ,
eller
(B2) alkylerer reduktivt med aldehyder med formel (XII)
hvori R<14> er en rest R^ som er forkortet med en
metylengruppe,
eller
(B3) omsetter med reaktive syrederivater med generell formel (XIII)
hvori
R<14> har den ovenfor angitte betydningen, og
M betyr en avspaltbar gruppe for acyleringsmidler,
og de tilsvarende syreamidene reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator eller med komplekse metallhydrider,
eller ved at man
[C] på i og for seg kjent måte reduktivt aminerer aldehyder med formel (XIV)
hvori
A, B, C, D, E og F har den ovenfor angitte betydningen,
med aminer med formelen (XV), (XVI) eller (XVII)
hvori
Ri, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen under den forutsetningen at Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når R<3> står for alkyl
eller aryl,
eller ved at man
[D] omsetter forbindelser med generell formel (XVIII)
hvori
A, B, C, D, E og F og X har de ovenfor angitte betydningen, og
L står for en avspaltbar gruppe for alkyleringsmidler ,
med aminer med formelene
hvori
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen, under den forutsetningen at Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når R<3> står for alkyl eller aryl,
eller omsetter med et alkaliazid og deretter reduserer azidofunksjonen til en aminofunksjon, omsetter denne på i og for seg kjent måte ved alkylering, reduktiv alkylering, acylering, reaksjon
med isocyanater eller sulfonering,
eller ved at man
[E] omsetter reaktive karboksylsyrederivater med formelen
hvori
A, B, C, D, E og F har den ovenfor angitte betydning, og
M betyr en avspaltbar gruppe for acyleringsmidler, med aminer med formelene
hvori
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydning,
under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når R<3> står for alkyl eller aryl,
og de derved oppnådd amidene med formelene (XX) og
(XXI)
hvori
A, B, C, D, E, F, R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen, reduseres katalytisk med hydrogen, med
komplekse metallhydrider eller med boraner, eller ved at man
[F] omsetter forbindelser med generell formel (XXII)
hvori
A, E og F har den ovenfor angitte betydningen, med formaldehyd og aminer med formel (XV)
hvori
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen, under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og R<2>
hvori
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen, under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når R<3> står for alkyl eller aryl,
og de oppnådde mellomproduktene med generell formel
(XXIII)
hvori
A, E, F, R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen,
omsettes videre ved reduksjon av karbonylfunksjonen eller ved partiell reduksjon av karbonylfunksjonen til alkoholfunksjon, etterfølgende eliminering av vann og eventuelt en hydrering av C=C-dobbeltbindin-gen med vann.
Følgende formelskjema belyser fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene med generell formel I:
De som utgangsmaterialer anvendte aminene med formelene (II) og (X) er i og for seg kjente og kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra de tilsvarende ketonene ved reduktiv aminering, alkylering eller reduktiv alkylering (kfr. GB 1 043 857, J. Med. Chem. 29, 1619, 1968, J. Med. Chem. 11, 844 (1968), EP-A 0 192 288). P.A. Robins, J. Walev, J. Chem. Soc. 1958, 409, J. Chem. Soc. 1942, 689).
Som oppløsningsmidler for omsetningen av aminene (II) og (X) med alkyleringsmidlene (III) og (XI) kan de vanlige organiske oppløsningsmidlene anvendes som er bestandige under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer, som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller butylmetyleter, eller ketoner som aceton eller butanon, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksyd, acetonitril, eddikester, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller pyridin, pikolin eller N-metylpiperidin. Videre kan det anvendes blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som baser egner seg de vanlige uorganiske eller organiske basene. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som eksempelvis natrium- eller kaliumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat, eller alkalialkoholater som eksempelvis natrium- eller kaliummetanolat, eller natrium- eller kaliumetanolat, eller organiske aminer som trietylamin, pikolin eller N-metylpiperidin, eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller metallor-ganiske forbindelser som butyllitium eller fenyllitium.
Avspaltbare grupper for alkyleringsmidler (L) er i og for seg kjente (Litteratur, H.R. Christen, "Grundlagen der organischen Chemie", Sauerlånder-Diesterweg-Salle 1975). Eksempelvis skal her nevnes klor, brom, jod, tosylat, mesylat eller gruppen -OSO2CF3.
Avspaltbare grupper for acyleringsmidler (M) er i og for seg kjente (Litteratur, H.R. Christen, "Grundlagen der organischen Chemie", Sauerlånder-Diesterweg-Salle 1975). Eksempelvis skal her nevnes klor, brom, alkoksy ( Ci til C4), aryloksy, imidazolyl, tiazolyl, metansulfonyloksy eller alkoksy(C^ til C4 )karbonyl.
Omsetningen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra 0"C til 150°C, fortrinnsvis i et område fra romtemperatur til +80°C.
Reaksjonen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre reaksjonen ved forhøyet eller redusert trykk.
Som reaksjonsakselerator anvendes generelt alkalijodider, foretrukket er natriumjodid eller kaliumjodid.
Basen anvendes i en mengde på 1 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 mol, på basis av 1 mol av halogenforbindelsen. Halogenforbindelsen anvendes fortrinnsvis i et inntil 10 gangers, fortrinnsvis inntil 5 gangers overskudd sammenlignet med forbindelsen med formel (II) eller (X).
Den reduktive alkyleringen av aminene (II) og (X) med aldehydene (IV) og (XII) foregår generelt i et trinn. Dersom aminet (II) er et primært amin, kan reaksjonen også gjennom-føres i to trinn, hvorved det først oppnås en Schiffsk base hhv. et enamin.
Fremstillingen av de Schiffske basene hhv. enaminene i første trinn foregår i inerte organiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator og eventuelt i nærvær av et vannbindende middel. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i to trinn, dvs. med isolering av mellomproduktene. Videre er det mulig å gjennomføre reduksjonen som en enbeholderfremgangsmåte.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldietyleter, eller halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller råoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid eller eddiksyre. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer anvendes generelt protonsyrer. Hertil hører fortrinnsvis uorganiske syrer, som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C1-C4-alkyl-rester eller med arylrester, som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Det ved reaksjonen dannede vannet kan eventuelt fjernes i blanding med det anvendte oppløsningsmidlet under eller etter reaksjonen, f.eks. ved destillasjon eller ved tilsats av vannbindende midler, som eksempelvis fosforpentoksyd eller fortrinnsvis ved hjelp av molekylarsikt.
Reaksjonen gjennomføres generelt i et temperaturområde fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra +20°C til +100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller ved redusert trykk (f.eks. 0,5-5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen anvendes forbindelsen (XV) i en mengde på 0,1-10, fortrinnsvis på 0,5-5 mol, beregnet på basis av 1 mol av forbindelsen (II) eller (X).
Reduksjonen av de Schiffske basene hhv. enaminene i det andre trinnet foregår enten ved hjelp av hydrogen i vann eller i inerte organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner, eller blandinger derav, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på trekull eller platina, eller med hydrider i inerte opp-løsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Spesielt foretrekkes anvendelsen av natriumborhydrid, 1itiumaluminium-hydrid eller natriumcyanoborhydrid.
Som oppløsningsmidler egner seg herved alle inerte organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid eller eddiksyre. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmid-lene.
Som katalysatorer ved reduksjonen med natriumcyanoborhydrid anvendes generelt protonsyrer. Hertil hører fortrinnsvis uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksyl syrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^-C^alkylrester eller med arylrester som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har det vist seg gunstig å gjennomføre omsetningen av aldehydene (IV) og (XII) med aminene (II) og (X) i et inert oppløsnings-middel, fortrinnsvis i eddiksyre eller alkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller blandinger derav, i nærvær av uorganiske eller organiske syrer, som eksempelvis hydrogenkloridsyre eller eddiksyre, og i nærvær av et reduksjonsmiddel, fortrinnsvis av komplekse hydrider, som eksempelvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, eventuelt i nærvær av et vannti1trekkende middel, fortrinnsvis molekylarsikt, som en enbeholderfremgangsmåte.
I dette tilfellet gjennomføres reaksjonen i et temperaturområde fra 0"C til +150°C, fortrinnsvis fra 0°C til +100'C ved normaltrykk. Det er videre mulig å gjennomføre reaksjonen ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i bomberør).
Overføringen av funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper i de ovenfor angitte fremstillingsfremgangsmåtene foregår avhengig av typen funksjonell gruppe ved oksydasjon, reduksjon, hydrolyse eller omsetning med elektrofile reagenser og skal beskrives i det følgende. 1. Reduksjonen av nitrilgruppene til aminogrupper foregår generelt med metallhydrider, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid, aluminiumhydrid (fremstilt f.eks. ved omsetning av litiumaluminiumhydrid med 100$ svovelsyre eller med aluminiumklorid) eller blandinger derav i inerte oppløsningsmidler, som etere eller klorhydrokarboner, fortrinnsvis i etere, som eksempelvis tetrahydrofuran, dietyleter eller dioksan i et temperaturområde fra -20° C til +100°C, fortrinnsvis fra 0°C til +50°C, ved nor-mal trykk.
Reduksjonen er videre mulig ved hydrering av nitrilene i inerte oppløsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol i nærvær av en edelmetallkatalysator som platina, palladium, palladium pa trekull eller Raney-nikkel, i et temperaturområde fra 0"C til +150°C, fortrinnsvis fra romtemperatur til +100°C, ved normaltrykk eller ved overtrykk.
Reaksjonen kan tydeliggjøres ved hjelp av følgende skjema: 2. Reduksjonen av alkoksykarbonylgrupper til alkoholgrupper foregår generelt med hydrider, fortrinnsvis med litiumaluminiumhydrid i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan i et temperaturområde fra 0°C til +150oC, fortrinnsvis fra +20°C til +100°C, ved normaltrykk.
Reaksjonen kan tydeliggjøres ved følgende skjema:
3. Hydrolysen av nitrilgrupper til karbonamidgrupper foregår generelt ved hjelp av sterke mineralsyrer, fortrinnsvis med hydrogenklorid i inerte oppløsningsmidler som vann og/eller alkoholer som eksempelvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol i et temperaturområde fra 0°C til +150°C, fortrinnsvis fra +20°C til +100°C, ved normaltrykk.
Reaksjonen kan belyses ved følgende skjema:
4. Ved omsetning av NE- eller OH-acide forbindelser (Z i formel (I) er NR<2>R3, hvorved R<2> = H og R<3> = H, alkyl, aryl eller aralkyl) med elektrofile reagenser oppnår man et stort antall ytterligere forbindelser med formel I: a) Overføringen av aminer med karboksylamider foregår generelt ved omsetning med karboksylsyreestere i
inerte oppløsningsmidler, som etere eller blandinger derav eller hydrokarboner, fortrinnsvis i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalihydrider, alkalialkoholater eller 1 itiumorganiske forbindelser, fortrinnsvis i nærvær
av alkalimetaller, som eksempelvis natrium- eller alkalihydrider, som natriumhydrid eller kaliumhydrid i et temperaturområde fra +20"C til +150°C, for-
trinnsvis ved koketemperaturen for det anvendte oppløsningsmidlet ved normaltrykk.
Videre er det mulig å fremstille amidene med karboksylsyrehalogenider eller -anhydrider, fortrinnsvis med karboksylsyreklorider i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eventuelt i nærvær av baser som alkalikarbonater, eksempelvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller organiske aminer som eksempelvis trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20°C til +100°C, fortrinnsvis fra 0°C til +60°C, ved normaltrykk.
Reaksjonen kan tydeliggjøres ved hjelp av følgende skjema:
b) Overføringen av aminer til karbamater foregår generelt med karbonsyreestere, fortrinnsvis med
karbonsyreestere som bærer en fenylesterrest eller med klorkarbonsyreestere, i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller
dioksan, i et temperaturområde fra +20°C til +150°C, fortrinnsvis fra +20°C til +100°C, ved normaltrykk. Reaksjonen kan også gjennomføres i et tofasesystem, hvorved den vandige fasen inneholder en hjelpebase som natrium- eller kaliumkarbonat eller -hydrogenkar-bonat.
Reaksjonen kan belyses ved hjelp av følgende skjema:
c) Overføringen av aminer til urea foregår generelt ved omsetning med isocyanater i inerte oppløsningsmidler
som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, fortrinnsvis i etere som eksempelvis dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid eller kloroform, i et temperaturområde fra -20°C til +150°C, fortrinnsvis fra 0°C til 100°C ved normaltrykk .
Reaksjonen kan tydeliggjøres ved hjelp av følgende skjema:
d) Overføringen av aminer til sulfonamider hhv. aminosulfamoylderivater foregår generelt med sulfonsyrehalogenider hhv. med amidosulfonsyrehaloge-nider, fortrinnsvis med de tilsvarende kloridene i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, fortrinnsvis i halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid eller kloroform, eventuelt i nærvær av baser som alkalihydroksyder, alkalikarbonater, alkalialkoholater eller organiske aminer, fortrinnsvis med alkalihydroksyder som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, alkalikarbonater som eksempelvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller organiske aminer som trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20°C til +10CTC, fortrinnsvis fra 0°C til +50°C ved normaltrykk.
e) Cykliske sulfonamider fremstilles generelt ved reaksjon av intramolekylære elektrofile forbindelser
i inerte dipolare aprotiske oppløsningsmidler,
fortrinnsvis i dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller diraetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalihydrider, alkaliamider, alkalialkoholater eller litiumorganiske forbindelser, fortrinnsvis i nærvær av alkalihydrider som natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller alkaliamider som natriumamid eller 1itiumdiisopropylamid, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder av et alkalijodid, eksempelvis natriumjodid eller kaliumjodid i et temperaturområde fra -20"C til +100°C, fortrinnsvis fra Q°C til +50"C, ved normaltrykk.
Reaksjonen kan belyses ved hjelp av følgende skjema:
f) Overføringen av hydroksygrupper til karbonsyreestere foregår generelt ved omsetning med halogenmaur-syreestere, fortrinnsvis med klormaursyreestere i inerte oppløsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, fortrinnsvis i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eller i etere som dietyleter eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av baser som alkalihydroksyder, alkalikarbonater eller organiske aminer, fortrinnsvis i nærvær av organiske aminer som trietylamin, pyridin, pikolin eller dimetylaminopyridin i et temperaturområde fra -20°C til +100°C, fortrinnsvis fra 0°C til romtemperatur ved normaltrykk.
Reaksjonen kan tydeliggjøres ved hjelp av følgende skjema: 5. Oksydasjonen av tioetergrupper til sulfoksyder hhv.
sulfoner foregår generelt med oksydasjonsmidler som peroksoforbindelser eller hydrogenperoksyd selv, fortrinnsvis med hydrogenperoksyd, i inerte oppløsningsmidler som karboksylsyrer eller karboksylsyreanhydrider, fortrinnsvis i eddiksyre, i et temperaturområde fra -20°C til +100°C, fortrinnsvis fra 0°C til +50°C.
Reaksjonen kan tydeliggjøres ved hjelp av følgende skjema:
De som utgangsstoffer anvendte aminene med generelle formler (XV), (XVI) og (XVII) er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" Bind XI/1 og XI/2].
Som aminer kan det ved oppfinnelsen eksempelvis anvendes: Amoniakk, metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, 4-dimetylaminobutylamin, 4-dietylaminobutylamin, 3-dimetylaminopropylamin, 3-dietylaminopropylamin, 2-dimetylamioetylamin, 2-dietylaminoetylamin, 2-amino-l-etoksykarbonylamido-etan, 3-amino-l-etoksykarbonylamido-propan, 4-amino-l-etoksykarbonylamido-butan, 3-aminokinuk-lidin, 2-[(fenylaminokarbonyl)amino]etylamin, 2-[(fenylamino-karbonyl)amino]propylamin, 4-aminometyl-piperidin, 4-(etoksykarbonyl)amino-etyl-piperidin, N-metylpiperazin, 4-amino-l-karboksyetyl-piperidin , N ,N-dimetylpropyliden-diamin, N,N-dietylpropyliden-diamin, N,N-dietyletyliden-diamin, N ,N-dimetyl-etylen-diamin, N-(2-aminoetyl)etylkarbamat, N-(2-aminoetyl)propylkarbamat.
Omsetningen av forbindelsene med generelle formler (XIX), (XXII) og (XIV) foregår med aminer med generelle formler (XV), (XVI) og (XVII) i inerte organiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator og eventuelt i nærvær av vannbindende midler.
Som inerte oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidlene som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter eller halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller råoljefraksjoner eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid eller eddiksyre. Videre er det nralig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som katalysatorer anvendes generelt syrer. Hertil hører fortrinnsvis uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre, eller organiske sulfon- eller karboksyl syrer som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre , toluensulfonsyre, eddiksyre eller propionsyre.
Det ved reaksjonen dannede vannet kan eventuelt fjernes i blanding med det anvendte oppløsningsmidlet under, eller etter, reaksjonen; f.eks. ved destillasjon eller ved tilsats av vannbindende midler, som eksempelvis fosforpentoksyd eller fortrinnsvis ved hjelp av molekylarsikt.
Reaksjonene gjennomføres generelt i et temperaturområde fra 0°C til +150"C, fortrinnsvis fra +20°C til +100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller ved redusert trykk (f.eks. 0,5-5 bar). Generelt arbeider man ved normaltrykk.
Reduksjonene av forbindelser med formlene (XX), (XXI) og (XXIII) foregår enten ved hjelp av hydrogen i vann eller inerte organiske oppløsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på trekull eller platina, eller med hydrider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonene med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Spesielt foretrukket anvendes her natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid eller hydrogenbromidsyre.
Som oppløsningsmidler egner seg herved alle inerte organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller amider som heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylformamid eller eddiksyre. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsnings-midlene .
Som katalysatorer ved reduksjonen med natriumcyanoborhydrid anvendes generelt syrer. Hertil hører fortrinnsvis uorganiske syrer, som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre eller organiske karboksylsyrer eller sulfonsyrer, som eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Reduksjonen av syreamidene foregår enten ved hydrogen i vann eller inerte organiske oppløsningsmidler i alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner eller blandinger derav, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på trekull eller platina, eller med hydrider i inerte opp-løsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator, eller med boraner, diboraner eller deres kompleksforbindelser.
Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonene med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Spesielt foretrukket anvendes herved natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid eller borhydrogensyre.
Forbindelsene med generell formel (XIX) er i og for seg kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter. (J. Med. Chem. 1972, 15, 8650, J. Gen. Chem. (USSR) 36, 3856
(1960).
Forbindelsene med formel (XXII) er kjente eller kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter (J. Med. Chem., 1972, 15, Nr.
8, Publs. Soc. Chim. Tr. 1958, 325, J. Am. Chem. Soc. (9, 2341, 1947).
Halogenforbindelsene med generelle formler (III) og (XI) er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 2, 197, 201, 250, 178; 3, 9, 10; 21, 461, 462, 463].
Som halogenforbindelser kan det ved oppfinnelsen eksempelvis anvendes: kloracetonitril, 2-klorpropionitril, 3-klorbutyronitril, 3-brompropylftalimid, 3-klorpropylftalimid, 2-brometylftalimid, 4-brombutylftalimid, 4-klorbutylftalimid, kloreddiksyredi-etylamid, kloreddiksyredimetylamid, kloreddiksyremetylester, kloreddiksyreetylester, bromeddiksyreetylester, bromeddik-syremetylester, 2-e-brombutyl-l,2-benzoisotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksyd, 2--Y-brompropyl-l ,2-benzoisotiazol-3(2H)-on-l ,1-dioksyd.
De som utgangsstoffer anvendte aldehydene med generelle formler (IV) og (XII) er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 1, 594, 629, 662].
Som aldehyder kan i forbindelse med oppfinnelsen eksempelvis følgende anvendes: acetaldehyd, propionaldehyd, butyraldehyd, benzaldehyd.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes som virksomme stoffer i legemidler.
Forbindelsene med formel I har en spesielt høy affinitet til cerebrale 5-hydroksy-tryptamin-reseptorer av 5-HT^-typen.
De har agonistisk, partiell agonistisk eller antagonistisk virkning på serotonin-reseptor. Sammenlignet med de strukturelt beslektede kjente forbindelsene oppviser de overraskende en sterre terapeutisk bredde.
De i forbindelse med foreliggende oppfinnelsen omtalte ligandene med høy affinitet for serotonin-l-reseptoren utgjør følgelig virksomme stoffer for bekjempelse av sykdommer som er kjennetegnet ved forstyrrelser av det serotoninerge systemet, spesielt ved innbefatning av reseptorer som har høy affinitet til 5-hydroksytrypt amin (5-HT^-typen). De egner seg følgelig for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet som angst-, spennings- og depresjonstilstander, sentralnervøst betingede seksualdysfunksjoner og forstyrrelser av søvn- og næringsopptak. Videre er de egnet for bekjempelse av kognitive mangler, for forbedring av lære- og hukommelsesfunksjonen og for behandling av Alzheimer's sykdom.
Videre egner disse virksomme stoffene seg også for modulering av det kardiovaskulære systemet. De griper også inn i reguleringen av den cerebrale gjennomblødningen og utgjør dermed virkningsfulle midler for bekjempelse av migrene.
De egner seg også for profylakse og bekjempelse av følgene av cerebrale infarkter (Apoplexiacerebri) som slaganfall, cerebrale ischemier. Videre kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes for bekjempelse av smertetil-stander. Videre egner de seg til bekjempelse av sykdommer i intestinalkanalen som er kjennetegnet ved forstyrrelser av det serotoninergiske systemet, og også ved forstyrrelser av kullhydratbalansen.
De nye virksomme stoffene kan på kjent måte overføres til de vanlige preparatene, som tabletter, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelsen alltid være tilstede i en konsentrasjon på 0,5 til 90 vekt-# av den samlede blandingen, dvs. i mengder som er tilstrekkelige til at man oppnår det angitte doseringsspillerommet.
Preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding av de virksomme stoffene med oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel organiske oppløsningsmidler eventuelt kan anvendes som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis nevnes: vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som paraffiner (f.eks. råoljefraksjoner ), vegetabilske oljer (f.eks. jordnøtt/sesam-olje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol ) , bærerstoffer som f.eks. naturlige steinmel (f.eks. kaoliner, aluminiumok-syder, talkum, kritt), syntetiske steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester , polyoksyetylen-fettalkohol-eter), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfittavluter, metylcel-lulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumsulfat).
Tilførselen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse kan tablettene i tillegg til de nevnte bærerstoffene naturligvis også inneholde tilsatser som natriumcitrat, kalsiumkarbonat eller dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsatsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatiner o.l. Videre kan det også anvendes glidemidler, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for tablettering. I tilfelle vandige suspensjoner kan de virksomme stoffene ved siden av de ovenfor nevnte hjelpestoffene være blandet med forskjellige smaksforbedrende midler eller fargestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan oppløsningene av de virksomme stoffene anvendes under benyttelse av egnede flytende bærermaterialer.
Generelt har det vist seg fordelaktig ved intravenøs tilførsel å administrere mengder fra 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater, og ved oral tilførsel utgjør doseringen 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
Videre kan det eventuelt være påkrevet å avvike fra de ovenfor angitte mengdene, avhengig av kroppsvekt hhv. typen tilførsel, av individuell oppførsel overfor medikamentet, typen preparat og tidspunktet hhv. intervallet hvorved administreringen foregår. Følgelig kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor angitte minstemengden, mens i andre tilfeller den angitte øvre grensen må overskrides. Ved administrering av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele disse i flere enkeltdoser over dagen.
Fremsti 11ingseksempler
De oppførte Rf-verdiene ble, såfremt ikke annet er angitt, bestemt ved tynnsjiktkromatografi på kiselgel (Alufolie, "Kieselgel 60 F 254", Fa. E. Merck). Visualiseringen av stofflekkene fant sted ved betraktning under UV-lys og/eller ved spraying med l£> kaliumpermanganatoppløsning.
Flash-kromatograflen ble gjennomført på kiselgel 60, 0,040-0,064 mm, Fa. E. Merck, (se Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978; for enklere adskillelsesproblemer se Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluering med oppløsningsmiddelgradienter betyr: begynnende med de rene, upolare oppløsningsmid-delblandings-komponentene tilsettes i økende grad den polare elueringsmiddelkomponenten inntil det ønskede produktet elueres (DC-kontroll).
Ved alle produktene ble til sist oppløsningsmidlet avdestillert ved ca. 0,1 Torr. Salter ble oppbevart ved dette trykket over natten over kaliumhydroksyd og/eller fosforpentoksyd.
Utgangsforbindelser og fremstillingseksempler
Eksempel 1
2-aminometyl-5-metoksy-kroman
Til kokende suspensjon av 0,30 g (8,2 mmol) 1 itiumaluminium-hydrid i 5 ml THF ble det dråpevis tilsatt 0,85 g (4,1 mmol) 2-karboksamido-5-metoksy-kroman i 5 ml THF. Etter 3 timers oppvarming til tilbakeløp ble det avkjølt og trinnvis blandet med 0,3 ml vann og 0,5 ml 20% natronlut. Filtrering over kiselgur og inndamping ga 0,62 g råprodukt som ble renset ved "Flash"-kromatografi (toluen-eddikester-, deretter etanolgra-dienter ).
Utbytte: 0,52 g (66£)
Rf: (toluen/metanol 4:1) = 0,16
IR (CHC13): 3389, 3009, 2947, 1607, 1593, 1470.
Eksempel 2
2-(N-propyl)aminometyl-kroman
Forbindelsen ble fremstilt analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
IR (CHCI3): 3320 (bred), 3010, 1965, 2879, 1607, 1584, 1490,
1457, 1235.
Eksempel 3
2-(N-propyl )aminometyl-5-metoksy-kroman
Forbindelsen ble fremstilt analogt fremgangsmåten i eksempel 1.
1- H-NMR (CDCI3): 0,85 (t, 3H), 1,55 (kvint.; 3H), 1,7 (m,
1H), 2,0 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 6H), 3,7 (s, 3H), 4,1 (m, 1H), 6,4 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (t, 1H).
Eksempel 4
2- aminometyl-benzo(h)kroman-hydroklorid
Forbindelsen ble fremstilt analogt eksempel 24 fra 2-karboksamido-benzo(h)kroman.
Eksempel 5
l-metoksy-5,6-dihydro-7-nitrometyl-naftalin
44,1 g 8-metoksy-tetralon-2- (0,25 mol) ble omrørt i 402 ml nitrometan (7,50 mol) og 2,5 ml etylendiamin i 3 timer under argon ved 70°C. Etter at blandingen var avkjølt til romtemperatur ble et gult krystallisat frasuget. Fra oppløsningen ble nitrometanet avdestillert under vakuum. Resten ble oppløst i 500 ml toluen. Oppløsningsmidlet ble igjen avdestillert under vakuum for å fjerne nitrometan-rester. Deretter ble restene igjen oppløst i 200 ml toluen. En uoppløslig rest ble frafiltrert og oppløsningen inndampet til 50 ml. Deretter ble den konsentrerte oppløsningen kromatografert på 500 g kiselgel med toluen. Etter inndamping av hovedfraksjonen oppnår man sluttproduktet som gul olje.
Utbytte: 40,4 g = 73* av teoretisk.
Rf = 0,45.
Eksempel 6
2-aminometyl-8-metoksytetralin
14,9 g av forbindelsen fra eksempel 5 ble hydrert i 300 ml metanol med elementært hydrogen. Som katalysator ble det anvendt 3,4 g palladium/aktivt kull. Temperaturen ble begrenset til 25-3CC ved lett avkjøling.
Deretter frasuges katalysatoren og reaksjonsoppløsningen inndampes i det vesentlige under vakuum. Deretter tilsettes 300 ml toluen og under vakuum avdestilleres det igjen for å fjerne metanolrester. Resten oppløses igjen i 300 ml toluen og oppløsningen vaskes med 59é kaliumkarbonatoppløsning over vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet igjen under vakuum.
Råproduktet oppløses i 25 ml toluen og oppløsningen påføres på 60 g kiselgel 60 (Fa. Merck). Først vaskes med toluen og deretter elueres sluttproduktet med metanol/trietylamin 95:1. Etter inndamping av den metanoliske oppløsningen oppnår man en klar gul olje.
Utbytte: 9,5 g = 73% av teoretisk.
Rf: 0,28 (kiselgel; metanol/trietylamin 95:5).
Eksempel 7
2-(N-benzyl )-aminometyl-8-metoksytetralin
13,4 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (70 mmol) oppløses i 420 ml metanol. Deretter tilsettes dråpevis 3,0 ml eddiksyre (52,5 mmol). Etter 5 minutter tilsettes ytterligere 5,3 g natriumcyanoborhydrid (84 mmol). Reaksjonsoppløsningen oppvarmes til 60"C, og deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 7,4 g benzaldehyd (70 mmol) i 74 ml metanol i løpet av 30 minutter. Deretter kokes blandingen i 3 timer under tilbakeløp.
Etter avkjøling avdestilleres oppløsningsmidlet under vakuum og resten oppløses i 420 ml diklormetan og 210 ml vann. Den organiske fasen vaskes nok en gang med vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres igjen under vakuum og resten utrøres med 700 ml dietyleter og 140 ml 5N natronlut. Den organiske fasen vaskes nøytral med vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under vakuum.
Resten kromatograferes på 200 g kiselgel 60 (Fa. Merck). Som elueringsmiddel anvendes diisopropyleter. Sluttproduktet oppnår man derved som fargeløs, seig olje.
Utbytte: 11,7 g = 59% av teoretisk.
Rf = 0,25 (kiselgel; toluen/metanol 95:5).
Eksempel 8
2-[N-benzyl-N-2 ' - cyanoetyl]-aminometyl-8-metoksytetralin
Under argon ble 11,7 g av forbindelsen fra eksempel 7 (41,6 mmol) og 0,15 g kobberacetat kokt i 13,7 ml acrylnitril (208 mmol) i 2 timer under tilbakeløp. Deretter ble blandingen fortynnet med 7 ml acrylnitril. Etter at blandingen langsomt var avkjølt til romtemperatur, ble den etter 2 timer avkjølt til 10°C. Krystallisatet ble frasuget og tørket ved 40°C under vakuum.
Utbytte: 10,6 g = 76% av teoretisk.
Rf = 0,77 (kiselgel; toluen/metanol 95:5).
Fp.: = 111-112'C.
Eksempel 9
2-[N-benzyl-N-3'-aminopropyl]-aminometyl-8-metoksytetralin
Under argon ble 4,8 g litiumaluminiumhydrid (125,6 mmol) suspendert i 315 ml absolutt dietyleter. Deretter ble det i løpet av 20 minutter porsjonsvis innført 10,5 g av forbindelsen fra eksempel 8 (31,4 mmol). Temperaturen ble derved ved lett avkjøling begrenset til 20-25°C. Deretter ble blandingen omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur.
Det ble deretter tilsatt en blanding av 260 ml tetrahydrofuran og 15 ml vann. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og utfellingen ble deretter frasuget. Oppløsningen ble inndampet til 250 ml og innrørt i 2,5 1 vann. Blandingen ble ekstrahert med toluen og den organiske fasen ble vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulfat. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet under vakuum gjensto sluttproduktet som klar gul olje.
Utbytte: 10,1 g = 95% av teoretisk.
Rf = 0,32 (kiselgel; metanol/toluen 95:5).
Eksempel 10 og eksempel 11
2-(N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl]aminometyl)-8-metoksytetralin
2-<N-di[4-(l, l-dioksido-3-okso-2 ,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl]aminometyl}-8-metoksytetralin
0,95 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (5 mmol), 0,70 ml trietylamin (5 mmol) og 1,59 g 2-(4-brombutyl)-l,2-benz-isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd (5 mmol) ble omrørt i 19 ml dimetylformamid i 24 timer ved 40"C. Deretter ble reaksjons-oppløsningen innrørt i en blanding av 190 ml 5% natriumklo-ridoppløsning, 60 ml toluen og 5 ml IN saltsyre. Etter at den organiske fasen var fraskilt ble den vandige fasen med det harpiksaktige sluttproduktet utfelt som hydroklorid, utrørt med 60 ml toluen og 7 ml trietylamin (50 mmol). Den organiske fasen fraskilles igjen, vaskes nøytral med vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under vakuum. Resten kromatograferes på kiselgel 60 (Fa. Merck). Toluen/metanol 85:15 ble anvendt som elueringsmiddel. Hovedfraksjonene inneholder de to sluttproduktene som gule, seige oljer.
Begge basene kan utfelles som hydroklorid fra toluenoppløs-ning med eterholdig hydrogenkloridoppløsning.
Eksempel 10
Utbytte: 0,59 g = 28% av teoretisk.
Rf: 0,30 kiselgel; (toluen/metanol 85:15).
Eksempel 11
Utbytte: 0,50 g = 15% av teoretisk.
Rf: 0,73 kiselgel; (toluen/metanol 85:15).
Eksempel 12
2-< N-metyl- N[4-(l , l-dioksido-3-okso-2 ,3-dihydro-benzisotia-zol-2-yl )butyl]aminometyl>-8-metoksytetralin
2,9 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (15 mmol), 2,1 ml trietylamin (15 mmol) og 4,8 g 2-(4-brombutyl )-l,2-benz-isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd (15 mmol) omrøres i 58 ml dimetylformamid i 50 timer ved 40°C. Deretter tilsettes det dråpevis en oppløsning av 1,4 g metyljodid (10 mmol) og 3,2 ml dimetylformamid og det omrøres i ytterligere 18 timer ved 40°C.
Deretter innrøres reaksjonsoppløsningen i en blanding av 600 ml vann, 3,8 g kaliumkarbonat (27,5 mmol) og 300 ml toluen. Den organiske fasen vaskes nøytral med vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres under vakuum.
Resten oppløses i en diisopropyleter-toluenblanding (80:20) og får renses ved filtrering over 20 g kiselgel. Fra resten som oppnås etter avdestillering av oppløsningsmidlet isoleres sluttproduktet ved søylekromatografi på kiselgel 60 (Fa. Merck). Som elueringsmiddel anvendes eddikester.
Fra toluenisk oppløsning kan hydrokloridet utfelles som faststoff med eterholdig hydrogenkloridoppløsning.
Utbytte: 0,85 = 12,9% av teoretisk.
Rf = 0,25 (kiselgel; eddikester eller toluen/metanol 95:5).
Eksempel 13 og eksempel 14
2-(N- [4-( 1 , l-dioksido-2H-naft[l ,8-cd] isotiazol-2-yl )butyl]-aminometyl>-8-metoksytetralin
2-(N-di[4-(l,l-dioksido-2H-naft[l,8-cd]isotiazol-2-yl)butyl]-aminometyl>-8-metoksytetralin
1,6 g 2-amino-8-metoksytetralin (8,4 mmol), 1,16 ml trietylamin (8,4 mmol) og 1,59 g 2-(4-brombutyl)-2H-naft[l,8-cd] isotiazol-1,1-dioksyd omrøres i 32 ml dimetylformamid i 48 timer ved 40"C. Deretter innrøres reaksjonsoppløsningen i en blanding av 320 ml 5% natriumkloridoppløsning, 100 ml toluen, 8,4 ml IN saltsyre og kiselgur. Kiselgur frasuges med det deri festede sluttproduktet - hydroklorid, og innføres i en blanding av 300 ml vann og 100 ml toluen. Ved dråpevis tilsats av 9 ml IN natronlut overføres sluttproduktet i den organiske fasen.
Etter en filtrering fraskilles den organiske fasen, vaskes nøytral med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter at oppløsningsmidlet er avdestillert under vakuum, adskilles resten ved en søylekromatografi på kiselgel 60 (Fa. Merck) til de to sluttproduktene. Som elueringsmiddel anvendes derved eddikester.
De to basene kan utfelles fra eterholdig oppløsning med eterholdig hydrogenkloridoppløsning som hydroklorid.
Eksempel 13
Utbytte: 1,51 g = 39,8% av teoretisk.
Rf = 0,28.
Eksempel 14
Utbytte: 0,63 g = 10,6% av teoretisk.
Rf = 0,60.
Eksempel 15
2-(N-[4-( 1 , l-dioksido-3-okso-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-l ,2 ,4-benzotiadiazin-2-yl)butyl]aminometyl}-8-metoksytetralin
0,95 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (5 mmol), 0,70 ml trietylamin (5 mmol) og 2,05 g 2-(4-brombutyl)-3-okso-4-fenyl-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksyd omrøres i 19 ml dimetylformamid i 24 timer ved 40°C. Deretter innrøres reaksjonsoppløsningen i en blanding av 190 ml 5% natriumkloridoppløsning, 60 ml toluen og 5 ml IX saltsyre. Etter at den organiske fasen var fraskilt, ble den vandige
fasen med sluttproduktet utfelt som harpiksaktig hydroklorid utrørt med 60 ml toluen og 7 ml trietylamin (50 mmol). Den organiske fasen ble igjen fraskilt, vasket nøytral med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel 60 (Fa. Merck). Toluen/metanol 85:15 tjente som elueringsmiddel.
Fra toluenisk oppløsning kan hydrokloridet utfelles som faststoff med eterholdig hydrogenkloridoppløsning.
Utbytte: 0,83 g = 31,9% av teoretisk.
Rf = 0,28 (kiselgel; toluen/metanol 85:15).
Fp.: 148°C.
Eksempel 16
2-{N-benzyl-N-[3-(4-fluorfenylsulfonylamido)propyl]-aminome-tyl>-8-metoksytetralin
0,95 g (2,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 9 ble oppløst i 19 ml diklormetan. Etter tilsats av 0,39 g (2,8 mmol) finmalt kaliumkarbonat tilsettes det dråpevis en oppløsning av 0,60 g 4-fluorbenzensulfonsyreklorid og 9,5 ml diklormetan ved 15-20°C. Deretter ble reaksjonsoppløsningen omrørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur.
Det ble deretter tilsatt 15 ml vann. Den organiske fasen ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum. Resten ble oppløst i 50 ml diisopropyleter og oppløsningen ble filtrert. Deretter ble opp-løsningen igjen inndampet til ca. 10 ml og kromatografert på 25 g kiselgel. Som elueringsmiddel ble det benyttet diisopropyleter. Sluttproduktet ble oppnådd som klar brun, seig olje.
Utbytte: 1,08 g = 78% av teoretisk.
Rf = 0,58 (kiselgel; toluen/metanol 95:5).
Rf = 0,23 (kiselgel; diisopropyleter).
Eksempel 17
2-(N-[3-(4-fluorfenylsulf onylamido)propyl]aminometyl)-8-metoksytetralin
1,0 g av forbindelsen fra eksempel 16 (2 mmol) ble i 50 ml metanol og 2,4 ml metanolisk hydrogenkloridoppløsning (0,9 mmol/ml) hydrert med elementært hydrogen. Som katalysator ble det anvendt 0,1 g palladium/aktivt kull.
Deretter ble katalysatoren frafiltrert og oppløsningen ble inndampet til 10 ml under vakuum. Deretter ble oppløsningen innrørt i en blanding av 100 ml vann, 50 ml diklormetan og 2,5 ml IN natronlut. Den organiske fasen ble vasket nøytral med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet under vakuum.
Resten ble påført på 20 g kiselgel, først ble utgangsprodukt-rester eluert med di isopropyleter, deretter ble sluttproduktet eluert med metanol. Etter at metanolen ble avdestillert, krystalliserte resten ved utrøring med diisopropyleter. Det hvite krystallisatet ble frasuget og tørket i vakuum ved 50° C .
Utbytte: 0,47 g = 58% av teoretisk.
Rf = 0,25 (kiselgel; toluen/metanol 85:15).
Fp.: 111°C/112-114°C.
Eksempel 18
2-( N-benzyl -N - [3 - ( etoksykarbonylamido )propyl]aminometyl )-8-metoksytetralin
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten angitt for forbindelse 16 fra 1,80 g av forbindelsen fra eksempel 9 (5,3 mmol) og 0,55 ml klormaursyreetylester (5,8 mmol) og oppnås som seig olje.
Utbytte: 2,00 g = 92% av teoretisk.
Rf = 0,50 (kiselgel; toluen/metanol 95:5).
Rf = 0,30 (kiselgel; diisopropyleter).
Eksempel 19
2-{ N - [3 - ( etoksykarbonylamido )propyl] aminometyl )-8-metoksytetralin
Forbindelsen oppnås analogt fremgangsmåten for forbindelse 17 fra 1,80 g av forbindelsen fra eksempel 18, 90 ml metanol, 7,3 ml metanolisk hydrogenkloridoppløsning og 0,22 g palladium/aktivt kull etter hydrering, i form av seig olje. Basen ble oppløst i eter og en uoppløslig andel ble frafiltrert. Med eterholdig hydrogenkloridoppløsning utfelles hydrokloridet fra oppløsningen. Det hvite fargestoffet frasuges og tørkes i vakuum ved 40°C.
Utbytte: 0,60 g = 38% av teoretisk.
Rf = 0,40 (kiselgel; toluen/metanol 70:30).
Rf = 0,20 (base).
Fp.: 188°C/191-193°C.
Eksempel 20
2-{N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl-N-propyl]aminometyl)-kroman
Blandingen av 4,90 g (24 mmol) 3,4-dihydro-2-(N-propyl )-aminometyl-2H-kromen, 8,60 g (27 mmol) 2-(4-brombutyl)-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd, 6,6 g (48 mmol) pul-verisert kaliumkarbonat og 0,1 g natriumjodid omrøres i 100 ml vannfritt dimetylformamid i 12 timer ved 60-70°C.
Etter filtrering og inndamping ved ca. 2 Torr ble det renset ved "Flash"-kromatografi (toluen-eddikester-gradient; kiselgel). På denne måten ble det oppnådd 4,5 g (44%) produkt som viskøs olje.
Rf: (toluen/metanol 4:1) 0,47.
IR (CDC13): 3011, 2958, 2874, 1733, 1598, 1584, 1489.
Hydrokloridet ble oppnådd ved behandling med eterholdig saltsyre i eter som fargeløst, amorft faststoff.
1-H-NMR (CD3OD): 1,0 (t, 3H), 1,6-2,2 (m, 8H), 2,7-3,0 (m,
2H), 5,2-3,6 (m, herunder oppløsningsmid-delsignal, CHC20D), 3,9 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,75-7,1 (m, 4H), 7,8-8,2 (m, 4H), 7,9 (s, -0H, -NH-).
Eksempel 21
3-<N-[4-(l ,l-dioksido-3-okso-2 , 3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl>-kroman
Fremstillingen foregikk analogt fremgangsmåten fra eksempel 20 fra 3-aminometylkroman.
Rf: (toluen/metanol 4:1): 0,33.
Hydrokloridet oppnår man ved utfelling med eterholdig saltsyre.
Amorft, hygroskopisk faststoff.
<1>H-NHR (hydroklorid; CD30D):
1,8-2,0 (m, NH), 2,4 (m, 1H), 2,65 "dd", 1H) , 2,9-3,2 (m, 5H), 3,75 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,7-7,1 (m, 4H), 7,9-8,1 (m, 4H). Eksempel 22 3-{N,N-di[l,l-dioksido-3-okso-2 ,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl]aminometyl}-kroman
Ved siden av eksempel 21 danner det seg ved omsetningen av 3-aminometyl-kroman med 4-brombutylsakkarin forbindelsen nr. 22.
Rf: (toluen/eddikester 1:1): 0,58.
Hydrokloridet ble utvunnet som amorft faststoff ved behandling med eterholdig saltsyre.
1- H-NMR (hydroklorid, CD30D):
1,8-2,0 (m, 8H), 2,5-2,8 (m, 2H), 2,9-3,4 (m, inneholder signaler fra oppløsningsmidler), 3,75 (m, 4H), 4,0 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 6,7-7,1 (m, 4H), 7,9-8,1 (m, 8H), samt signaler fra ca. 8% dietyleter. Eksempel 23 2- [N-2-(4-fluorfenylsulfonamido)etyl]karboksamido-2H-kroman
Omsetningen av 2-kromankarboksylsyreklorid og 2-(4-fluor-fenylsulfonamido)etylamin i nærvær av natriumhydrogenkarbonat i eter/dioksan gir forbindelsen i eksempel 23.
Rf: (toluen/eddikester 1:1): 0,35.
Eksempel 24
2-[N-(4-fluorf enylsulfonylamido)etyl]aminometyl-kroman-hydroklorid
Oppløsningen av 4,50 g (11,9 mmol) av forbindelsen fra eksempel 23 i 100 ml absolutt THF ble ved 0°C tilsatt til 16,6 ml (16,6 mmol) av en IM oppløsning av BH3 i THF.
Deretter ble 50 ml THF dråpevis tilsatt. Etter 2 timers omrøring ved romtemperatur ble det avkjølt til 0°C og blandet med 2 ml konsentrert saltsyre.
Bunnfallet ble frasuget etter 30 minutter og vasket med THF og n-heksan. På denne måten fikk man 3,35 g (70%) slutt-produkt som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 212-214°C.
MS: 364, 231, 176, (100%), 95
<1>H-NMR (CD3OD): 1,75 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,7-3,0 (m, 2H),
3,1-3,5 (m, inneholder signal fra opp-løsningsmidlet), 4,4 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 2H), 8,0 (m, 2H).
Eksempel 25
2-aminometyl-7,8,9,10-tetrahydro-benzo(h)kroman-hydroklorid
Fremstillingen foregår fra det tilsvarende karboksamidet med boran-THF-komplekser analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 24 .
<1>H-NMR (CD30D): 1,4-1,9 (m, 5H), 2,0-2,1 (m, 1H) , 2,6-3,0
(m, 6H), 3,1-3,4 (m, flere H, også CD2H0D), 4,2-4,3 (m, 1H), 4,9 (s, H20, -NH2), 6,6 (d, 1H), 6,8 (d, 1H).
Med natriumhydrogenkarbonat/eddikesterekstraksjon ble den frie basen oppnådd.
Rf: (diklormetan/metanol 10:1): 0,27.
Eksempel 26
2-{N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,4-dihydro-benz i sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl>-7,8,9,10-tetrahydro-benzo(H)kroman
Forbindelsen fra eksempel 25 ble behandlet analogt fremgangsmåten fra eksempel 20.
MS: 454, 424, 267, 200
Rf: (CH2C12/CH30H 10:1): 0,58
Det tilsvarende hydrokloridet er amorft.
*H-NMR (CD30D): 1,6-2,1 (m, 10H), 2,5-3,0 (m, 5H), 3,1-3,4 (m, flere H, derunder CD2H0D), 3,9 (t, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,9 (s, H20, NH), (d, 1H) , 6,75 (d, 1H), 7,9-8,1 (m, 4H).
Eksempel 27
2-(N,N-{di[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl]aminometyl)-7,8,9,10-tetrahydro-benzo(h )kroman
Forbindelsen oppstår ved fremstillingen av forbindelsen i eksempel 26.
Rf: (CH2C12/CH30H 10:1): 0,86.
Det amorfe hydrokloridet av forbindelsen ble utfelt med eterholdig saltsyre i eter.
<1>H-NMR (CD3OD): 1,4-2,1 (m, 14H), 2,5-3,0 (m, 7H) , 3,2-3,6
(m, flere H, derunder CD2H0D), 3,9 (m, 4H), 4,5 (m, 1H), 4,9 (s, E20, NH), 6,5 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,9-8,1 (m, 8H).
Eksempel 28
2-(N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl}kroman
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 20 fra 2-aminometyl-3,4-dihydro-2H-kromen.
Det tilsvarende hydrokloridet har et smeltepunkt på 188-195°C.
Rf: (toluen/eddikester 1:1) = 0,37.
Eksempel 29
2-{N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2 ,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]-aminometyl>-8-metoksy-kroman
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 20 fra 2-aminometyl-3,4-dihydro-8-metoksy-2H-kromen.
Rf: (toluen/metanol 4:1): 0,33.
Det tilsvarende hydrokloridet har et smeltepunktet på 173-178<*>C.
Eksempel 30
2-{N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2 , 3-dihydro-benz i sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl>-5-metoksy-kroman
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 20 fra 2-aminometyl-3,4-dihydro-5-metoksy-2H-kromen.
Rf: (toluen/metanol 4:1): 0,3.
Hydrokloridet har et smeltepunkt på 253-257"C.
Eksempel 31
2-{N-[4-( 1 , l-dioksido-3-okso-2 , 3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl-N-propyl]aminometyl)-5-metoksy-kroman
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 20 fra 3,4-dihydro-2-(N-propyl )aminometyl-5-metoksy-2H-kromen.
Rf: (toluen/metanol 4:1): 0,33.
MS: 472, 309, 196.
Det tilsvarende hydrokloridet viser følgende forskyvninger: ^H-NMR (CD3OD): 1,0 (t, 3H), 1,6-2,2 (m, 8H), 2,5-2,9 (m,
2H), 3,1-3,5 (m, inneholder signal fra CD2H0D),3,7 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 4,4 (m, 1H), 4,9 (s, H20, -NE), 6,5 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 7,8-8,1 (m, 4H).
Eksempel 32
2-{N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl)-benzo(h)kroman
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 20 fra 2-aminometyl-3,4-dihydro-2H-benzo(h)kromen-hydroklorid.
Fp.: 97-102°C.
Eksempel 33
2-{N-[4-(l, l-dioksido-2H-naft[l ,8-cd] i sot iazol-2-yl )butyl]-aminometyl>-kroman
Forbindelsen fremstilles ved fremgangsmåten fra eksempel 20 fra 2-aminometyl-3,4-dihydro-2H-kromen og 2-(4-brombutyl)-2H-naft[l,8-cd]isotiazol-1,1-dioksyd (tilgjengelig fra 2H-naft[l,8-cd]isotiazol-1,1-dioksyd og 1,4-dibrombutan med base).
Rf: (toluen/eddikester 1:1) = 0,41.
Det tilsvarende hydrokloridet er amorft.
<1>H-NMR (CD3OD): 1,7 (m, 1H), 2,0 (m, 5H), 2,6-2,9 (m, 2H),
3,2-3,5 (m, herunder signaler fra opp-løsningsmidlet), 3,9 (m, 2H), 4,5 (m, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,75 (ddd, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,8 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,2 (d, 1H).
Eksempel 34
2-(N-benzy 1-N-[3-(N-benzyl-4-fluorfenyl-sulfonamido)propyl]-aminometyl>-8-metoksytetralin
79 g natriumhydrid (3,3 mmol) suspenderes under argon i 15 ml tørt dimetylformamid. Deretter tilsettes det dråpevis i løpet av 30 minutter en oppløsning av 1,49 g av forbindelsen fra eksempel 16 (3 mmol) i 15 ml tørt dimetylformamid ved 20-25°C. Deretter oppvarmes blandingen i 1 time til 30°C. Deretter tilsettes det i løpet av 15 minutter dråpevis en oppløsning av 0,56 g benzylbromid (3 mmol) i 15 ml tørt dimetylformamid. For fullførelse av reaksjonen omrøres blandingen ytterligere 18 timer ved romtemperatur.
For opparbeidelse innrøres blandingen i en blanding av 450 ml 5% natriumkloridoppløsning og 150 ml toluen. Den organiske fasen vaskes nøytral med vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres.
Råproduktet kromatograferes på 90 g kiselgel 60 med diisopropyleter. Det oppnås en fargeløs harpiks.
Utbytte: 1,26 g = 76% av teoretiskk.
Rf = 0,52 (kiselgel, diisopropyleter).
Eksempel 35
2-{N-[3-(N-benzyl-4-fluorfenylsulfonamido)propyl]aminometyl}^ 8-metoksytetralin
Forbindelsen oppnås analogt fremgangsmåten fra eksempel 17 fra 1,15 g av forbindelsen fra eksempel 34 (2,1 mmol), 55 mmol metanol, 5,9 ml metanolisk hydrogenkloridoppløsning (3,2 mmol) og 0,11 g palladium/aktivt kull etter hydrering, i form av seig olje.
Basen krystalliserer her ikke ut fra diisopropyleter og ble derfor utfelt ved dråpevis tilsats av eterformig hydrogenklo-ridoppløsning som hydroklorid. Utfellingen ble frasuget og tørket ved 50°C/0,1 mbar. Det oppnås et hvitt faststoff.
Utbytte: 0,70 g = 70% av teoretisk.
Fp.: 130°C/157-158°C.
Rf = 0,40 (kiselgel; toluen/metanol 85:15).
Eksempel 36
2-{N-benzyl-N-[3-(N-metyl-4-f luorf enylsulf onamido )propyl] - aminometyl}-8-metoksytetralin
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 34 fra 3,97 g av forbindelsen fra eksempel 16 (8 mmol), 211 mg natriumhydrid (8,8 mmol) og 1,14 g metyljodid (8 mmol) i tørt dimetylformamid.
Råproduktet kromatograferes på 250 g kiselgel 60 med diisopropyleter. Det oppnås en fargeløs harpiks.
Utbytte: 4,03 g = 99% av teoretisk.
Rf = 0,47 (kiselgel, diisopropyleter).
Eksempel 37
2-{N-[2-(2-karboksamido-N-(8-metoksytetral in-2-yl-me tyl )-f enylsulfonamido)etyl]aminometyl>-8-metoksytetralin
1,90 g av forbindelsen fra eksempel 6 (10 mmol), 1,00 g trietylamin (10 mmol) og 2,90 g 2-(2-brombutyl)-l,2-benz-isotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd omrøres i 38 ml dimetylformamid i 24 timer ved 40°C.
For opparbeidelse innrøres blandingen i en blanding av 308 ml 5% natriumkloridoppløsning, 130 ml toluen og 10 ml ln saltsyre, hvorved sluttproduktet utfelles som harpiksformig hydroklorid. De flytende fasene helles av, og harpiksen blandes med 400 ml 5% natriumkloridoppløsning og 130 ml toluen. Deretter tilsettes under omrøring dråpevis og forsiktig ln natronlut, hvorved pH-verdien holdes ved maksimalt 11. Den organiske fasen vaskes deretter nøytral med vann og tørkes over natriumsulfat. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet ved 30°C og 40 mbar.
Det oppnådde råproduktet kromatograferes på 90 g kiselgel 60 med eddikester. Det oppnås en gul harpiks.
Basen lar seg utfelle fra toluenisk oppløsning ved tildrypp-ing av eterholdig hydrogenkloridoppløsning som hydroklorid.
Utbytte: 1,51 g = 51% av teoretisk.
Rf = 0,32 (kiselgel; toluen/metanol 85:15).
Rf = 0,15 (eddikester).
Eksempel 38
2-{N-[3-( N-metyl-4-fluorfenylsulfonamido )propyl]aminometyl}-8-metoksytetralin
Forbindelsen oppnås analogt fremgangsmåten fra eksempel 17 fra 3,90 g av forbindelsen fra eksempel 36 (7,6 mmol), 195 ml metanol, 21 ml metanolisk hydrogenkloridoppløsning (11,4 mmol) og 0,38 g palladium/aktivkull etter hydrering, i form av seig olje.
Basen utkrystalliseres fra diisopropyleter. Det oppnås et hvitt faststoff.
Utbytte: 2,15 g = 67% av teoretisk.
Fp.: 66-67° C.
Rf = 0,23 (kiselgel; toluen/metanol 85:15).
Eksempel 39
2-{N-benzyl-N-[3-(fenylkarboksamido)propyl]aminometyl )-8-metoksytetralin
Forbindelsen ble fremstilt analogt fremgangsmåten fra eksempel 16 fra 3,39 g av forbindelsen fra eksempel 9 (10 mmol), 1,38 g kaliumkarbonat (10 mmol) og 1,41 g benzoylklo-rid (10 mmol) i diklormetan.
Råproduktet ble kromatografert på 90 g kiselgel 60 med diisopropyleter (for påføring oppløst i litt toluen). Det rene produktet utkrystalliserer deretter fra hovedfraksjonen. Krystallisatet ble frasuget og tørket ved 50°C/l mbar. Det oppnås et hvitt krystallisat.
Utbytte: 3,6 g = 82% av teoretisk.
Fp.: 95,5-96,5°C.
Rf = 0,10 (kiselgel; toluen/metanol 85:15).
Rf = 0,10 (diisopropyleter).
Eksempel 40
2-{N-benzoyl-N-[3-(N-benzyl-fenylkarboksamido )propyl]aminometyl }-8-metoksytetralin
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 34 fra 1,77 g av forbindelsen fra eksempel 39 (4 mmol), 106 mg natriumhydrid (4,4 mmol) og 0,68 g benzylbromid (4 mmol) i tørt dimetylformamid.
Råproduktet kromatograferes på 90 g kiselgel 60 med diisopropyleter. Det oppnås en fargeløs harpiks.
Utbytte: 1,73 g = 81% av teoretisk.
Rf = 0,28 (kiselgel; diisopropyleter).
Eksempel 41
2-( N-benzy 1 -N - [3 - (N-mety 1-fenylkarboksamido )propyl]aminometyl >-8-metoksytetralin
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten for eksempel 34 fra 1,77 g av forbindelsen fra eksempel 39 (4 mmol), 106 ml natriumhydrid (4,4 mmol) og 0,57 g metyljodid (4 mmol) i tørt dimetylformamid.
Råproduktet kromatograferes på 250 g kiselgel 60 med diisopropyleter/metanol 95:5. Man oppnår en fargeløs harpiks.
Utbytte: 1,62 g = 89% av teoretisk.
Rf = 0,52 (kiselgel; toluen/metanol 90:10).
Eksempel 42
2-{N-[3-(N-benzyl- fenylkarboksamido )propyl] -aminometyl}-8-metoksytetralin
Forbindelsen oppnås analogt fremgangsmåten fra eksempel 17 fra 1,68 g av forbindelsen fra eksempel 40 (3,2 mmol), 84 ml metanol, 8,9 ml metanolisk hydrogenkloridoppløsning (4,8 mmol) og 0,16 g palladium/aktivt kull etter hydrering i form av seig olje.
Basen ble overført til hydrokloridet.
Det oppnås et hvitt faststoff.
Utbytte: 1,18 g = 76% av teoretisk.
Rf = 0,32 (kiselgel; toluen/metanol 85:15).
Eksempel 43
2-{ N-[3-(N-metyl-fenylkarboksamido)propy1]aminometyl)-8-metoksytetralin
Forbindelsen oppnås analogt fremgangsmåten fra eksempel 17 fra 1,46 g av forbindelsen fra eksempel 41 (3,2 mmol), 73 ml metanol, 8,9 ml metanolisk hydrogenkloridoppløsning (4,8 mmol) og 0,16 g palladium/aktivt kull etter hydrering i form av seig olje.
Basen ble overført til hydroklorid analogt fremgangsmåten fra eksempel 19.
Det oppnås et hvitt faststoff.
Fp.: 128-130'C.
Rf = 0,38 (kiselgel, toluen/metanol 70:30).
Rf = 0,28 (base).
Eksempel 44
2-{N-[3-(fenylkarboksamido)propyl]aminometyl)-8-metoksytetralin
Forbindelsen oppnås analogt fremgangsmåten fra eksempel 17 fra 1,20 g av forbindelsen fra eksempel 39 (2,7 mmol), 60 ml metanol, 7,6 ml metanolisk hydrogenkloridoppløsning (4,1 mmol) og 0,14 g palladium/aktivt kull etter hydrering i form av seig olje.
Basen ble overført til hydroklorid analogt fremgangsmåten fra eksempel 19.
Det oppnås et hvitt faststoff.
Fp.: 134,5-137°C.
Rf = 0,35 (kiselgel; toluen/metanol 70:30).
Rf = 0,22 (base).
Eksempel 45
2-{ N-metyl - N- [3 - (N-me tyl - 4-fluor f enylsulf onamido )-propyl] - aminometyl>-8-metoksytetralin
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 7 fra 1,05 g av forbindelsen fra eksempel 38 (2,5 mmol), 0,12 g eddiksyre (1,88 mmol), 0,19 g natriumcyanborhydrid (3,0 mmol), 33 ml metanol og en oppløsning av 0,21 g 37% vandig formaldehydoppløsning (2,5 mmol) i 5 ml metanol.
Basen oppnår man som fargeløs, seig olje.
Utbytte: 1,03 g = 95% av teoretisk.
Rf = 0,47 (kiselgel, toluen/metanol 85:15).
Eksempel 46
2-<N-[4-(l,1-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)-butyl]aminometyl}kinolin
Til en blanding av 4,9 g (31 mmol) 2-aminometylkinolln og 2,8 g (28 mmol) trietylamin i 100 ml vannfritt dimetylformamid tilsettes dråpevis oppløsningen av 8,91 g (28 mmol) 2-(4-brombutyl)-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd i 30 ml vannfritt dimetylformamid og det omrøres i 14 timer ved 40°C. Deretter helles blandingen i 600 ml vann, ekstraheres med eddikester, den vandige fasen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter filtrering og avdampning av oppløs-ningsmidlet oppnår man 8 g av en brun, viskøs olje, som renses ved søylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/konsentrert ammoniak-oppløsning (10:0,1:0,1)).
Utbytte: 1,75 g = 16% av teoretisk, gul olje.
Rf = 0,32 (kiselgel; metylenklorid/metanol 100:5).
<i>H-NMR (CD2C12): 1,65-1,72 (m; -CH2-CH2-; 2H), 1,9-2,0 (m,--CH2; 2H), 2,3-2,6 (m, NH), 2,8 (t, NH-CH2-2H), 3,82 (t, -C0N-CH2, 2H), 4,09 (s, NH-CH2-ar, 2H), 7,45-8,15 (m, Ar, 10H).
Basen lar seg utfelle fra metanolisk oppløsning ved tildrypp-ing av ekvimolare mengder metanolisk naftalin-1,5-disulfon-syre-oppløsning som naftalin-1,5-disulfonsurt salt. Fp.: 224'C.
Eksempel 47
2-{N-[4-(l ,l-dioksido-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]-aminometyl)-8-metoksy-tetralin
2 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (10,5 mmol), 3,2 g 2-(4-brombutyl)-l,2-benzisotiazol-(2H)-l,1-dioksyd (10,5 mmol) og 1,46 g trietylamin (10,5 mmol) røres i 40 ml dimetylformamid i 24 timer ved 40°C. Deretter innrøres reaksjonsoppløsningen i en blanding av 440 ml vann og 140 ml toluen. Den organiske fasen vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Resten renses ved søylekromatografi på kiselgel 60 (Fa. Merck) med toluen/metanol 70:30. Resten oppnådd etter avdestillering av opp-løsningsmidlet fra hovedfraksjonen krystalliseres etter triturering med eter.
Utbytte: 900 mg = 21% av teoretisk.
Fp.: 94-95°C.
DC: Rf = 0,3
Kiselgel/toluen-metanol 70:30.
Eksempel 48
2-(N-[4-(N-metyl-4-fluorfenylsulfonamido)butyl]aminometyl>-8-metoksy-tetralin
(^ xå—r,tx
OCH3 C<H>3
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 47 fra 1 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (5,2 mmol), 1,7 g N-metyl-N-(4-brombutyl)-4-fluorfenylsulfonamid (5,2 mmol) og 0,73 ml trietylamin (5,2 mmol) i 20 ml dimetylformamid.
Sluttproduktet utfelles fra eteroppløsning med eterholdig hydrogenkloridoppløsning som hydroklorid.
Utbytte: 400 mg = 16% av teoretisk.
Fp.: 144°C.
DC: Rf = 0,44
Kiselgel/toluen-metanol 70:30.
Eksempel 49
2-{N-[4-(X-metyl-naftalinyl-2-sulfonamido )butyl]-aminometyl>-8-metoksy-tetralln
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten fra eksempel 47 fra 1 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (5,2 mmol), 1,9 g N-metyl-N-(4-brombutyl)-naftalin-2-sulfonamid (5,2 mmol) og 0,73 ml trietylamin (5,2 mmol) i 20 ml dimetylformamid.
Sluttproduktet kromatograferes på kiselgel med toluen/metanol 85:15.
Sluttproduktet oppløses i diklormetan og utfelles med eterholdig hydrogenkloridoppløsning som hydroklorid.
Utbytte: 900 mg = 35% av teoretisk.
Fp.: 194-196°C.
DC: Rf = 0,13
Kiselgel/toluen-metanol 85:15.
Eksempel 50
2-( N- [4 - (N-metyl-naftalinyl-1-sulfonamido)butyl]aminometyl>-8-metoksy-tetralin
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten i eksempel 47 fra 2 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (10,5 mmol), 3,7 g N-metyl-N-(4-brombutyl)-naftalin-2-sulfonamid (10,5 mmol) og 1,46 ml trietylamin (10,5 mmol) i 40 ml dimetylformamid.
Sluttproduktet kromatograferes på kiselgel med etanol.
Sluttproduktet oppløses i etanol og utfelles med eterholdig hydrogenkloridoppløsning som hydroklorid.
Utbytte: 1,0 g = 19% av teoretisk.
Fp.: 161-164-C.
DC: Rf = 0,45
Kiselgel/toluen-metanol 70:30.
Eksempel 51
2-( N- [4- (N-pyridiny1-2-metansulfonamido )butyl]aminometyl}-8-metoksy-tetralin
1,60 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (8,4 mmol), 2,28 g N-(4-brombutyl )-pyridinyl-2-metansulfonamid (7,4 mmol) og 0,85 g trietylamin (8,4 mmol) omrøres under argon i 32 ml dimetylformamid i 24 timer ved 40°C.
Deretter innrøres reaksjonsoppløsningen i en blanding av 160 ml 5% natriumkloridoppløsning, 80 ml toluen og 8,5 ml ln natronlut. Den organiske fasen vaskes 1 gang med 40 ml vann og tørkes over natriumsulfat.
Etter avdestillering av oppløsningsmidlet under vakuum kromatograferes det oppnådde råproduktet på kiselgel 60 (Fa. Merck) med metanol.
Utbytte: 1,9 g = 61% av teoretisk.
DC: Rf = 0,25
Kiselgel/metanol.
Eksempel 52
8' -metoksy-2 ' -[4-( 2-me tyl sul f onyl im inc--1,2-dihydro-pyridin-l-yl)butyl]aminometyl-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
Forbindelsen fremstilles analogt fremgangsmåten i eksempel 51 fra 1,60 g 2-aminometyl-8-metoksytetralin (8,4 mmol), 2,28 g 1- (4-brombutyl)-2-metylsulfonylimino-l,2-dihydropyridin (7,4 mmol) og 0,85 ml trietylamin (8,4 mmol) i 32 ml dimetylformamid .
Utbytte: 2,1 g = 68% av teoretisk.
DC: Rf = 0,15
Kiselgel/toluen-metanol 70:30.
Rf = 0,43
Kiselgel/metanol-trietylamin 95:5.
Eksempel 53
2- (N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2, 3-dihydro-benz i sotiazol-2-yl)pentyl]amino>-8-metoksy-kroman-hydroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten i eksempel 20.
Fp.: 110°-118°C (etter sintring).
Eksempel 54
2-(N-[2-(N-metyl-4-fluorfenylsulfonamido)etyl]aminometyl}kro-man-hydroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten fra eksempel 20.
Fp.: 143-155°C.
Eksempel 55
2-{N-[4-(5,5-dioksido-6H-dibenzo[c,1][1,2]tiazin-6-yl)butyl}-aminometylkroman-1,5-naftalindisulfonsurt salt (Støkiometri 7:1)
Den frie basen [RF (CH2C12/CH30H 10:1) = 0,39] ble ved behandling med 1,5-naftalindisulfonsyre i aceton/eter overført i 2:l-saltet. Lysbeige faststoff.
Fp.: > 240°C (dekomponering).
Ved omsetningen ble dessuten forbindelsen fra eksempel 56 oppnådd.
Eksempel 56
2-(N,N-bis(5 ,5-dioksido-6H-dibenzo[c,e] [l,2]-tiazin-6-yl)butyl}aminometylkroman-l,5-naftalindisulfonsurt salt (2:1)
Den frie basen ble oppnådd ved siden av forbindelsen fra eksempel 55 som upolar komponent; Rf (CH2CI2/CH3OH 10:1) = 0,91.
2:1 saltet med 1,5-naftalindisulfonsyre ble oppnådd som i eksempel 55 (fargeløst faststoff). Fp. : fra 170°C (dekomponering ).
Eksempel 57
2-{N-[4-(5 ,5-dioksido-6H-dibenzo[c , e] [1,2] - tiazin-6-yl )bu-tyl]}aminometyl-8-metoksykroman hydroklorid
Den frie basen [RF(CH2Cl2/CH30H 10:1) = 0,25] ga etter behandling med eterformig hydrogenklorid i metanol hydrokloridet som amorft, beige faststoff.
Eksempel 58
2-{N-[4-( 1 ,l-dioksido-2H-naft[l,8-cd]isotiazol-2-yl)butyl])-aminometyl-8-metoksy-kroman hydroklorid
Den frie basen [Rf(CH2C12/CH30H 10:1) = 0,3] ga etter behandling med eterformig hydrogenklorid i eddikester hydrokloridet som lett grønlige krystaller.
Fp.: 159-162°C.
Eksempel 59
2-{N-[3-(l,3-dimetyl-ureacil-6-yl)amino]propyl}aminometyl-8-metoksy-kroman hydroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten fra eksempel 20.
Den frie basen [Rf (CH2C12/CH30H 10:1) = 0,19] oppløst i metanol ble behandlet med eterformig hydrogenklorid. Etter tilsats av eter ble hydrokloridet oppnådd som fargeløst faststoff. Fp.: fra 195°C, dekomponering (oppskumming).
Eksempel 60
2-<N-[4-(2,3-dihydro-l,l-dioksido-benzisotiazol-2-yl)butyl]}-aminometyl-kroman hydroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten i eksempel 20.
Hydrokloridet ble omkrystallisert fra isopropanol.
Fp.: 215-216°C.
Eksempel bl
2-{N-[4-(2,3-dihydro-l,l-dioksido-benzisotiazol-2-yl )butyl])-aminometyl-8-metoksy-kroman hydroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten i eksempel 20.
Den frie basen [RF (CH2C12/CH30H 10:1) = 0,27] ble oppløst i metanol og behandlet med eterholdig hydrogenklorid, det etter tilsats av eter utfelte hydrogenkloridet ble omkrystallisert fra eddikester.
Fp.: 135-138'C.
Eksempel 62
2-{N-[4-( 4-f luorf eny 1 sul f onami do ) bu tyl] ) aminometyl-kroman-hydroklorid
Forbindelsen i overskriften ble fremstilt analogt fremgangsmåten i eksempel 24.
Fp.: 202-204°C.
De i tabell 1 oppførte forbindelsene (63-70) ble fremstilt analogt følgende fremgangsmåte: 1,89 g 8-metoksy-2-aminometyl-1,3-dihydronaftalin (10 mmol), x g I (10 mmol) og 1,37 ml trietylamin (10 mmol) omrøres i 19 ml dimetylformamid under argon i 24 timer ved 40°C.
Deretter helles reaksjonsoppløsningen langsomt i en omrørt blanding av 90 ml 5% natriumkloridoppløsning, 10 ml IN natronlut og 50 ml toluen. Det omrøres i ytterligere 10 minutter og deretter fraskilles den organiske fasen. Den vandige fasen ekstraheres igjen 1 gang med 25 ml toluen. De samlede organiske fasene vaskes med 2 x 25 ml vann, tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdestilleres ved 40°C under vakuum.
Det oppnådde råproduktet renses ved en søylekromatografi på kiselgel med etanol (eksempel 63-67) hhv. eddikester (eksempel 68-70) som elueringsmiddel.
Den sure basen oppløses i eter/etanol 90:10 (eksempel 63-67) hhv. eter (eksempel 68-70) og utfelles med eterformig hydrogenkloridoppløsning som hydroklorid.
Utbyttene ligger mellom 30 og 40% av teoretisk.
De i de følgende oppførte eksemplene 71 og 72 fremstilte forbindelsene ble fremstilt analogt fremgangsmåten fra eksemplene 65 og 66 fra 8-metoksy-2-aminometyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 2-(3-brompropyl-l )-benzoisotiazol-l,1-dioksyd, hhv. 2-(2-brommetyl-l)-benzisotiazol-l-dioksyd og trietylamin i dimetylformamid.
Eksempel 71
8-me t ok sy-2-aminometyl-N-[3-benzisotiazol-1,1-dioksyd-2-yl)-propyl]-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
Rf = 0,393 (hydroklorid), på kiselgel med toluen/metanol (70:30).
Fp.: 166-168°C (hydroklorid).
Utbytte: 27% av teoretisk.
Eksempel 72
8-metoksy-2-aminometyl-N-[2-(benzi sot iazol-1,l-dioksyd-2-yl)etyl-l]-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Rf = 0,483 (hydroklorid), på kiselgel med toluen/metanol (70:30).
Fp.: 236-238'C (hydroklorid).
Utbytte: 38% av teoretisk.
Analogt fremgangsmåten i eksempel 20 ble de i tabell 2 oppførte forbindelsene fremstilt:
Analogt fremgangsmåten fra eksempel 20 ble de i tabellene 3, 4 og 5 oppførte forbindelsene fremstilt:
Eksempel 92
(-)-<2-[N-(4-(l,1-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl))butyl]aminometyl]kroman) og
( + )-{2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]kroman).
Eksempel 92 A
Kroman-2-karboksylsyreklorid
89,0 g (0,5 mol) kroman-2-karboksylsyre og 71,4 g (0,6 mol) tionylklorid oppvarmes inntil avsluttet gassutvikling (4-5
timer) til 80°C. Destillasjon gir 96,0 g (98%) kroman-2-karboksylsyre med smeltepunkt 77-80°C/0,1 torr.
Eksempel 92 B
Kroman-2-karboksylsyre-N-[l-(S)-fenyl-etyl]amid (Diastereo-mere)
I oppløsningen av 59,0 g (0,3 mol) kroman-2-karboksylsyre-klorid i 200 ml diklormetan tilsettes ved 10°C under omrøring 39,9 g (0,33 mol) (S)-(-)-l-fenyletylamin og 30,9 g (0,3 mol) trietylamin dråpevis. Etter omrøring over natten, helles blandingen på is. Adskillelse av fasene, vasking av den organiske fasen med mettet koksaltoppløsning og tørking over vannfritt natriumsulfat ga 87,8 g rått kroman-2-karboksyl-syre-N-[l-(S)-fenyletyl]amid som 1:1 blanding av diastereomerene. Etter krystallisasjon (4 ganger) fra etanol, oppnås 15,8 g av en enhetlig diastereomer (de > 99,5) av smeltepunkt 127-128°C; aD = + 17,5 (c = 1, tetrahydrofuran).
Inndampning av moderlutene ga 61,2 g av en blanding av diastereomerene.
Eksempel 92 C
Kroman-2-karboksylsyre-N-[l-(R)-[fenyletyl]amid (diastereo-mere)
Tilsvarende eksempel 92 B oppnår man ved anvendelse av (R)-(+ )-l-fenyletylamin etter krystallisasjon (4 ganger) fra etanol 15,0 g av en enhetlig diastereomer (de = 100%) av smeltepunkt 127-128°C, aD = -17,2 (c = 1, tetrahydrofuran).
Eksempel 92 D
N-[1-(S)-fenyletyl]-2-aminometyl-kroman (diastereomer A)
Den til 0°C avkjølte oppløsningen av 0,2 mol diboran i 400 ml tørr tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under omrøring 16,2 g (0,058 mol) av det ifølge eksempel 92 B fremstilte enhetlige (kroman-2-karboksylsyre-N-[-(S)-fenyletyl]amid; aD = + 17,5°), i 300 ml tørr tetrahydrofuran. Etter omrøring over natten ved 20°C oppvarmes blandingen i 1 time til tilbakeløp, avkjøles og blandes forsiktig med 10% vandig saltsyre.
Etter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum, gjøres resten alkalisk (pH ~ 8,5) med fortynnet natronlut og utetres. Vasking av de samlede organiske ekstraktene med mettet koksaltoppløsning, tørking over vannfritt natriumsulfat og inndamping ga 17,4 g rått N-[1-(S)-fenetyl]-2-aminometylkroman; de >99,5. For analyse destilleres 0,5 g i kulerør ved 100°C/0,02 torr.
Eksempel 92 E
(+)-N-[l-(S)-fenyletyl]-2-aminometyl-kroman (diastereomer B)
Ifølge eksempel 92 D omsettes 42,2 g (0,15 mol) av den ved fraskillelse av den enhetlige diastereomeren ifølge eksempel 92 B dannede blandingen av diastereomerene med 0,3 mol diboran i tetrahydrofuran. Opparbeidelse gir 42,8 g rått N-[1-(S)-fenyletyl]-2-aminometylkroman som blanding av diastereomerene, som kromatograferes på 600 g kiselgel med toluen/eddiksyreetylester. Det oppnås 9,0 g av et enhetlig N-[1-(S)-fenyletyl]-2-aminometylkroman, som er identisk med det ifølge eksempel 92 D oppnådde preparatet (diastereomer A), og 25,4 g av en enhetlig, mindre polar N-[1-(S)-fenyletyl]-2-aminometylkroman; de > 99,5 (Diastereomer B). For analyse destilleres 2,5 g i kulerør ved 195°C/0,05 torr, qd = + 42,3° (c = 1, tetrahydrofuran).
Eksempel 92 F (-)-2-aminometylkroman 27,5 g (0,1 mol) enhetlig N-[1-(S )-fenyletyl-2-aminometylkroman (fremstilt ifølge eksempel 92 D) hydreres i 400 ml etanol i 24 timer ved 50°C og 10 bar (Pd/C 5%). Etter inndamping oppnås 15,6 g fargeløs olje. Filtrering over kiselgel med toluen/eddiksyre og derpå med metanol gir 12,5 g 2-aminometylkroman med smeltepunkt 100-110°C/0,04 torr (kulerør); ee > 97,5% aD = -122,8° (c = 1, triklormetan). Eksempel 92 G (+)-2-aminometylkroman
Analogt eksempel 92 F hydreres 21,5 g (0,08 mol) enhetlig N-[1-(S)-fenyletyl]-2-aminometylkroman (fremstilt ifølge eksempel 92 E, aD = + 42,3) i 400 ml etanol (Pd/C 5%). 10,2 g enhetlig (+)-2-aminometylkroman med smeltepunkt 100-110°C/0,03 torr (kulerør) oppnås; ee > 97,0%, aD = +128,8° (c = 1, triklormetan ).
<C>10H13NO Funnet C 73,3 H 8,11 K 8,82
(163,2)
Eksempel 92 H
2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2, 3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]kroman og
hydroklorid[(-)-isomer]
5,4 g (0,033 mol) 2-aminometylkroman (eksempel 92 F, aD = -122,8°), 6,1 g (0,06 mol) trietylamin, 9,5 g (0,03 mol) X-4-brombutylsakkarin og 80 ml tørt dimetylformamid oppvarmes i 4 timer til 60°C. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet ved 0,01 torr opptas resten (13,5 g) i toluen/eddiksyreetylester (5:1) og kromatograferes på 300 g kiselgel. Det med toluen/eddiksyreester (1:1) eluerte produktet (5,8 g) rekroraatograferes på 150 g kiselgel og gir 3,7 g enhetlig 2-[N-[4 - ( 1 ,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benz isotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]kroman.
Hydroklorid:
Smeltepunkt 192-194°C
(avsmeltet kapillar) oppnås; ee > 99%, arj = -42,2 (c = 1, triklormetan).
Eksempel 92 I
2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2 , 3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]kroman og
hydroklorid [(+)-isomer].
5,4 g (0,033 mol) 2-aminometylkroman fra eksempel 92 G (aD = +122,8°) omsettes analogt eksempel 92 H med N-(4-brom-butyl )sakkarin, kromatografi av råproduktet (11,6 g) på kiselgel med toluen/eddiksyreetylester (5:1 til 2:1) gir 5,4 g råprodukt, som rekromatograferes på 175 g kiselgel. Det oppnås 4,2 g enhetlig 2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-2,3-dihydro-benz isotiazol-2-yl )butyl]aminometyljkroman.
Hydroklorid:
Smeltepunkt: 192-194°C
(avsmeltet kapillar); ee > 99%, an = + 43,5° (c = 1, triklormetan).
<C>21<H>24N2°4S x HC1 Funnet C 57,4 H 5,72 N 6,33
(437)
Eksempel 93
(+)-{2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]-8-metoksy-kroman) og
( - )-(2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]-8-metoksy-kroman}.
Eksempel 93 A
8-metoksykroman-2-karboksyl syre
100,7 g (0,43 mol) 8-metoksykroman-2-karboksylsyreetylester og 20,1 g (0,50 mol) natriumhydroksyd omrøres i 800 ml etanol i 24 timer ved 20"C. Etter inndampning av oppløsningen blandes resten med vann, ekstraheres med dietyleter og den vandige fasen surgjøres. Ekstraksjon med dietyleter gir ved vanlig opparbeidelse 95,2 g krystallinsk 8-metoksykroman-2-karboksylsyre.
Eksempel 93 B
8-metoksykroman-2-karboksylsyreklorid
Analogt eksempel 92 A ble det oppnådd 8-metoksykroman-2-karboksylsyreklorid fra eksempel 93 A og opparbeidet videre som råprodukt.
Eksempel 93 C
8-metoksykroman-2-karboksylsyre-N-[l-(S)-f enyletyl]amid
(Diastereomer)
Analogt eksempel 92 B ble 88,7 g (0,39 mol) rått 8-metoksy-kroman-2-karboksylsyreklorid (eksempel 93 B) i 600 ml diklormetan med 64,9 g (0,54 mol) (S)-(-)-l-fenyletylamin og 54,1 g (0,54 mol) trietylamin ved 10°C. Opparbeidelse gir 135,2 g rått 8-metoksykroman-2-karboksylsyre-N-[l-(S)-fenyletyl]amid som 1:1 blanding av diastereomerene. Kromatografi på 2000 g kiselgel med toluen/eddiksyreetylester gir 47,9 g enhetlig diastereomer A og 33,9 g enhetlig diastereomer B. 29,2 g av en blanding av de to diastereomerene A og B kromatograferes på nytt.
8-metoksykroman-2-karboksylsyre-N-[l-(S)-fenyletyl] amid Diastereomer A
Smeltepunkt 123-124°C (diklormetan/petroleumseter)
de > 99%, ap = + 6,3° (c = 1, tetrahydrofuran).
Diastereomer B
Smeltepunkt 108-109°C (diklormetan/petroleumseter)
de 100%, aD = + 40,2° (c = 1, tetrahydrofuran).
C19H21N02 Funnet C 73,2 H 6,93 N 4,61
Eksempel 93 D
(+ )-N-[l-(S )-fenyletyl]-2-aminometyl-8-metoksy-kroman
46,7 g (0,15 mol) 8-metoksykroman-2-karboksylsyre-N-[l-(S)-fenyletyl]amid (diastereomer A fra eksempel 93 C; smeltepunkt 123-124°C) tilsettes analogt eksempel 92 D i 500 ml tørr tetrahydrofuran dråpevis til 0,35 mol diboran i 650 ml tørr tetrahydrofuran ved 10°C. Opparbeidelse gir 50,8 g rå N-[l-(S)-fenyletyl]-8-2-aminometyl-8-metoksykroman.
Kromatografi av de fra to blandinger oppnådde råproduktene på kiselgel (2000 g) med toluen/eddiksyreetylester (10:1 til 5:1) gir 69,2 g enhetlig (+)-N-[l-(S)-fenyletyl]-2-aminometyl-8-metoksy-kroman samt 21,1 g 8-metoksykroman-2-karboksyl-syre-N-[l-(S)-fenyletyl]amid.
For analyse destilleres 1 g i kulerør ved 160-170°C/0,05 torr.
de = 100%, an = +30,3° (c = 1, tetrahydrofuran).
Eksempel 93 E N-[1-(S )'-fenyletyl] -2-aminometyl-8-metoksy-kromari (andre diastereomer)
Analogt eksempel 93 D ble fra diastereomer B i eksempel 93 C (smeltepunkt 108-109°C) diastereomeren til eksempel 93 D oppnådd.
de = 100%.
For analyse ble det destillert i kulerør ved 175"C/0,05 torr.
C1gH23N02 Funnet C 76,8 H 7,87 N 5,03
(297,4)
Eksempel 93 F
(+)-2-aminometyl-8-metoksykroman
49,2 g (0,16 mol 2-N-[l-(S)-fenyletyl]-aminometyl-8-metoksy-kroman, oppnådd ifølge eksempel 93 D, hydreres i to blandinger i 400 ml etanol i 24 timer ved 50° C og 10 bar (Pd/C 5%). Filtrering og inndamping gir 34,8 g rått 2-aminometyl-8-metoksykroman, som kromatograferes på 600 g kiselgel med toluen/eddiksyreetylester. Den med toluen/eddiksyreetylester (1:2) oppnådde fraksjonen destilleres i kulerør ved 170-180°C/0,02 torr og gir 20,1 g enhetlig 2-aminometyl-8-
metoksykroman; ee = 96,7%, aj) = +111,5° (c = 1, triklormetan ).
C11H15N02 Beregnet C 68,37 H 7,82 N 7,25 (193,2) Funnet 68,3 8,02 7,34
Eksempel 93 G
(-)-2-aminometyl-8-metoksykroman
Analogt eksempel 93 F ble fra eksempel 93 E enantiomeren til eksempel 93 F oppnådd.
Kokepunkt: 160-170°C/0 ,07 torr (kulerør)
Smelteområde: 49-55°C
ee = 96,1%, ap = -110,8° (c = 1, triklormetan)
C11H15N02 Funnet C 68,0 E 7,88 N 7,23
(193,2)
Eksempel 93 E
2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]-metoksy-kroman og
hydroklorid [(+)-enantiomer]
Oppløsningen av 5,3 g (0,027 mol) 2-aminometyl-8-metoksy-kroman, 9,5 g (0,03 mol) N-4-brombutylsakkarin, 3,03 g (0,03 mol) trietylamin og 80 ml dimetylformamid omrøres i 5 timer ved 60°C. Inndampning av oppløsningen i vakuum, opptak av resten i diklormetan, tilsats av fortynnet natronlut (0,1 n NaOH) og vann inntil pH-verdi 8 og adskillelse av fasene gir etter vasking av den organiske fasen inntil pH-verdi 7 med mettet koksaltoppløsning og inndamping 17,9 g råprodukt, som kromatograferes på 250 g kiselgel med toluen/metanol (10:1).
Man oppnår 10,5 g rått 2-[N-[4-(1,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl]-metoksy-kroman, som rekromatograferes på 300 g kiselgel. Med toluen/metanol (10:1) oppnår man 6,6 g enhetlig produkt.
Hydroklorid
Smeltepunkt 205-208°C (avsmeltet kapillar) etter omkrystal-lisasjon fra diklormetan/petroleumseter.
ee > 99%, arj = + 53,1, (c = 1, triklormetan).
Eksempel 93 I
2-[N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl-8-metoksy-kroman og
hydroklorid [(-)-enantiomer]
5,3 g (0,027 mol) 2-aminometyl-8-metoksy-kroman, fremstilt ifølge eksempel 93 G, 9,5 g (0,03 mol) N-4-brombutylsakkarin, 3,05 g (0,03 mol) trietylamin og 80 ml dimetylformamid oppvarmes i 4 timer til 50°C. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 93 H gir 16,6 g råprodukt som filtreres over 175 g
kiselgel med toluen/eddiksyreetylester. Det oppnås 3,4 g dialkyleringsprodukt og 7,1 g monoalkyleringsprodukt. Rekromatografi av monoalkyleringsproduktet på 230 g kiselgel med toluen/metanol (10:1) gir 2,5 g enhetlig 2-[N-[4-(1,1-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl )butyl]aminometyl-8-metoksy-kroman.
Hydroklorid
Smeltepunkt: 208-210°C (avsmeltet kapillar) etter omkrystal-lisasjon fra diklormetan/petroleumseter:
ee <>> 99%, an = -51,2° (c = 1, triklormetan).
<C>22<H>26<N>2°5S x HC1 Funnet C 56,5 H 5,82 N 5,95
(467,0)
Claims (2)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger med formelen
hvori
Y betyr en rettkjedet alkylenkjede med 2-5 karbonatomer,
Z betyr en gruppe av formelen
hvori
R<2> og R<3> er like eller forskjellige og står for hydrogen, metyl, etyl, propyl, eller — står for fenyl, benzyl eller pyridyl, som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl eller metoksy, — står for en gruppe med formelen
eller
står for en gruppe med formelen -COR<9> eller SO2R<10>, hvori
R<9> står for metyl, etyl eller etoksy,
eller - står for fenyl eller benzyl, eventuelt substituert
med metyl, metoksy, fluor eller klor;
R<10> står for metyl, etyl eller propyl, eller - står for fenyl, naftyl eller benzyl, som eventuelt er substituert med fluor eller klor, - står for en gruppe med formelen
R<2> og R<3> danner sammen med nitrogenatomet en heterocyklus fra gruppen
hvorved
w betyr tallet 0, 1 eller 2,
o betyr tallet 1 eller 2,
R<1> står for hydrogen, metyl, propyl eller benzyl, eller - betyr gruppen -(Y<1> - Z1), hvorved Y<1> og Z<1> kan være like eller forskjellige med Y og Z og har betydningene angitt ovenfor for Y og Z,
A og D betyr en gruppe med formelen -CH2, 0, eller CH- eller N-delen av en C=C eller C=N-dobbeltbinding,
under den forutsetningen at enten bare A eller bare D står for oksygen,
B betyr en gruppe av formelen -CH2-,
eller
CH-delen av en C=C eller C=N-dobbeltbinding,
C betyr en gruppe med formelen
siler C-delen av en C=C
eller C=N-dobbeltbinding,
E og F er like eller forskjellige og - betyr hydrogen, etoksy, metoksy, fluor, cyano, eller - betyr en gruppe med formelen -C0NR<2>R<3>,
hvori
R<2> og R<3> betyr hydrogen, eller
E og F danner sammen en fenyl eller cykloheksanring og salter derav,
karakterisert ved at man [A] Omsetter forbindelser med generell formel (II) hvori
A, B, C, D, E, F og R<1> har den ovenfor angitte betydningen, (Al) med alkyleringsmidler med formel (III)
hvori
Y og Z har de ovenfor angitte betydningene, under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og
R<2> ikke står for hydrogen, når
R<3> står for alkyl eller aryl,
og
L betyr en avspaltbar gruppe for alkyleringsmidler, eller
(A2) alkylerer reduktivt med aldehyder med formelen (IV)
hvori
Z har den ovenfor angitte betydningen og Y<2> er en alkylenkjede Y som er forkortet med en metylengruppe, eller
(A3) omsetter med reaktive syrederivater med generell
formel (V)
hvori
Y<2> og Z har betydningene angitt under fremgangsmåte-variant (Al) og M betyr en avspaltbar gruppe for alkyleringsmidler,
og de tilsvarende syreamidene reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator, med boraner eller med komplekse metallhydrider ,
eller
(A4) alkylerer med nltrller med formelen
hvori
G står for monoklorert laverealkyl (C^ til C3), vinyl, eller laverealkyl(C^-C3)-substituert vinyl,
til forbindelser med formel (VI) og (VII)
hvori
A, B, C, D, E, F og R<1> har den ovenfor angitte betydningen ,
de oppnådde nitrilene hydreres til aminene (VIII) og (IX)
hvori
A, B, C, D, E, F og R<1> har den ovenfor angitte betydningen,
og disse omsettes på i og for seg kjent måte ved alkylering, reduktiv alkylering, acylering, reaksjon med isocyanater eller sulfonylering,
eller ved at man [B] alkylerer forbindelser med generell formel (X)
hvori
A, B, C, D, E, F, YogZ har de ovenfor angitte betydningene, under den forutsetningen at Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen når R<3> står for alkyl eller aryl,
(Bl) med alkyleringsmidler med formelen (XI)
hvori
R<1> har den ovenfor angitte betydningen og
L betyr en avspaltbar gruppe for alkyleringsmidler, el ler
(B2) alkylerer reduktivt med aldehyder med formelen (XII)
hvori R<14> betyr en rest R<1> som er forkortet med en metylengruppe,
eller
(B3) omsetter med reaktive syrederivater med den generelle
formelen (XIII)
hvori
R<14> har den ovenfor angitte betydningen, og M betyr en avspaltbar gruppe for acyleringsmidler, og de tilsvarende syreamidene reduseres med hydrogen i nærvær av en katalysator eller med komplekse metallhydrider,
eller ved at man [C] på i og for seg kjent måte reduktivt aminerer
aldehyder med formel (XIV)
hvori
A, B, C, D, E og F har den ovenfor angitte betydningen,
med aminer med formel (XV), (XVI) eller (XVII)
hvori
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når
R<3> står for alkyl eller aryl,
eller ved at man [D] omsetter forbindelser med generell formel (XVIII) hvori
A, B, C, D, E og F og X har den ovenfor angitte betydningen, og
L står for en avspaltbar gruppe for alkyleringsmidler ,
med aminer med formelene
hvori
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen, under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når
R<3> står for alkyl eller aryl,
eller omsetter med et alkaliazid og deretter reduserer azidofunksjonen til en aminofunksjon, omsetter denne på i og for seg kjent måte ved alkylering, reduktiv alkylering, acylering, reaksjon med isocyanater eller sulfonering, eller ved at man [E] omsetter reaktive karboksylsyrederivater med formelen
hvori
A, B, C, D, E og F har den ovenfor angitte betydningen , og
M betyr en avspaltbar gruppe for acyleringsmidler, med aminer med formelene
hvori
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen, under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når
R<3> står for alkyl eller aryl,
og de derved oppnådde amidene med formelene (XX) og (XXI)
hvori
A, B, C, D, E, F, R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen,
reduseres katalytisk med hydrogen, med komplekse metallhydrider eller med boraner,
eller ved at man [F] omsetter forbindelser med den generelle formelen (XXII)
hvori A, E og F har den ovenfor angitte betydningen, med formaldehyd og aminer med formel (XV)
hvori
R<*>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen, under den forutsetningen at
Z ikke står for amino og R<2> ikke står for hydrogen, når
R<3> står for alkyl eller aryl,
og de oppnådde mellomproduktene med generell formel (XXIII)
hvori
A, E, F, R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydningen,
omsettes ved reduksjon av karbonylfunksjonen eller ved partiell reduksjon av karbonylfunksjonen til alkoholfunksjon, etterfølgende eliminering av vann og eventuelt en hydrering av C=C-dobbeltbindingen med hydrogen.
2.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av (-)-2-{N-[4-(l, 1-di oks i do-3-okso-2 ,3-dihydro-benzi sot iazol - 2-yl)butyl]aminometyl>kroman,
(+)-2-<N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl]aminometyl)kroman, (+)-2-{N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzi sotiazol-2-yl)butyl]aminometyl)-8-metoksy-kroman, (-)-2-<N-[4-(l,l-dioksido-3-okso-2,3-dihydro-benzisotiazol-2-yl)butyl]aminometyl>-8-metoksy-kroman,
samt deres salter i enantiomerren form, karakterisert ved at man omsetter de tilsvarende enantiomer-rene aminene med formelen
hvori
E står for hydrogen eller metoksy,
i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av baser med en forbindelse med formelen
hvori
L står for en avspaltbar gruppe, fortrinnsvis for brom,
og i tilfelle fremstilling av saltene med en tilsvarende syre.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3825609 | 1988-07-28 | ||
DE3901814A DE3901814A1 (de) | 1988-07-28 | 1989-01-23 | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO892892D0 NO892892D0 (no) | 1989-07-13 |
NO892892L NO892892L (no) | 1990-01-29 |
NO177144B true NO177144B (no) | 1995-04-18 |
NO177144C NO177144C (no) | 1995-07-26 |
Family
ID=25870576
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO892892A NO177144C (no) | 1988-07-28 | 1989-07-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5137901A (no) |
EP (1) | EP0352613B1 (no) |
JP (1) | JP2963107B2 (no) |
KR (1) | KR0183006B1 (no) |
CN (1) | CN1024667C (no) |
AU (1) | AU627478B2 (no) |
CA (1) | CA1341162C (no) |
DE (2) | DE3901814A1 (no) |
DK (1) | DK175679B1 (no) |
ES (1) | ES2052829T3 (no) |
FI (1) | FI95246C (no) |
HK (1) | HK38695A (no) |
HU (2) | HU221296B1 (no) |
IE (1) | IE62704B1 (no) |
IL (1) | IL91126A (no) |
NO (1) | NO177144C (no) |
NZ (1) | NZ230071A (no) |
PT (1) | PT91299B (no) |
SG (1) | SG12595G (no) |
Families Citing this family (69)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1338012C (en) * | 1987-04-27 | 1996-01-30 | John Michael Mccall | Pharmaceutically active amines |
US5300523A (en) * | 1988-07-28 | 1994-04-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues |
JPH03173885A (ja) * | 1989-12-01 | 1991-07-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ピリミジンジオン誘導体化合物、該化合物の製造法および該化合物を含む抗不整脈剤 |
US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
IE65511B1 (en) * | 1989-12-29 | 1995-11-01 | Sanofi Sa | New phenylethanolaminomethyltetralins |
DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
FR2678617B1 (fr) * | 1991-07-01 | 1995-01-20 | Adir | Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane. |
DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
DE4135473A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | Triazaspirodecanon-methylchromane |
DE4138756A1 (de) * | 1991-11-26 | 1993-05-27 | Troponwerke Gmbh & Co Kg | Kombination mit neuroprotektiver wirkung |
DE4140540A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
DE4140542A1 (de) * | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Piperdylmethyl substituierte chormanderivate |
FR2694557B1 (fr) * | 1992-08-05 | 1994-09-23 | Synthelabo | Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique. |
US5508306A (en) * | 1992-11-13 | 1996-04-16 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aromatic amine derivatives |
RO116900B1 (ro) * | 1993-08-19 | 2001-07-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivaţi de dihidrobenzopiran, procedeu pentru prepararea acestora, intermediar pentru realizarea procedeului, compoziţie farmaceutică şi metodă de tratament |
US5691344A (en) * | 1993-08-19 | 1997-11-25 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines |
GB9318431D0 (en) * | 1993-09-06 | 1993-10-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
TW281667B (no) * | 1994-02-03 | 1996-07-21 | Synthelabo | |
FR2715658B1 (fr) * | 1994-02-03 | 1996-03-22 | Synthelabo | Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
PT707007E (pt) * | 1994-10-14 | 2002-06-28 | Merck Patent Gmbh | Derivados amino(tio)eter como agentes activos no snc |
US5541199A (en) * | 1995-06-02 | 1996-07-30 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
DE19522088A1 (de) * | 1995-06-19 | 1997-01-02 | Bayer Ag | Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane |
US5670667A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-23 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
US5684039A (en) * | 1995-07-25 | 1997-11-04 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
US5663194A (en) * | 1995-07-25 | 1997-09-02 | Mewshaw; Richard E. | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
DE19543478A1 (de) * | 1995-11-22 | 1997-05-28 | Bayer Ag | Kristallines Hydrochlorid von {(R)-(-)-2- N-[4-(1,1-Dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-2-yl)-buytl]-aminomethyl}-chroman |
WO1997019682A1 (en) | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
DE19604191A1 (de) * | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
GB9627006D0 (en) * | 1996-12-27 | 1997-02-12 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
GB9627005D0 (en) | 1996-12-27 | 1997-02-12 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
PT971878E (pt) | 1997-02-27 | 2008-07-08 | Takeda Pharmaceutical | Compostos de amina, sua produção e utilização como inibidores da produção de amilóide beta |
JP2004137284A (ja) * | 1997-06-17 | 2004-05-13 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 2−スルファモイル安息香酸誘導体 |
US6133277A (en) * | 1997-12-05 | 2000-10-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties |
DE19754573A1 (de) * | 1997-12-09 | 1999-06-10 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schlaganfall und Schädel-Hirn-Trauma |
US6469031B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-10-22 | Bayer Corporation | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
ATE279409T1 (de) * | 1999-06-02 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrrolidinyl, piperidinyl oder homopiperidinyl substituierte (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran) derivate |
SI1187829T1 (en) | 1999-06-02 | 2004-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives |
UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
US20030207890A1 (en) | 2001-02-23 | 2003-11-06 | Collier Robert J | Compounds with 5-ht1a activity useful for treating disorders of the outer retina |
ATE413379T1 (de) * | 2000-04-03 | 2008-11-15 | Takeda Pharmaceutical | Verfahren zur herstellung von amin-derivaten |
EP1283039A4 (en) * | 2000-05-19 | 2007-05-30 | Takeda Pharmaceutical | INHIBITORS OF -SECRETASE |
JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
DE10058119A1 (de) | 2000-11-22 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Pepinotan-Kit |
SI1408964T1 (sl) * | 2001-07-26 | 2007-06-30 | Merck Patent Gmbh | Uporaba 2- 5-(4-fluorofenil)-3-piridilmetil-aminometil -kromana in njegovih fizioloĺ ko sprejemljivih soli |
DE10148425A1 (de) * | 2001-10-01 | 2003-04-17 | Bayer Ag | Chromane |
US20050014818A1 (en) * | 2001-11-09 | 2005-01-20 | Masaru Mitsuda | Process for producing optically active chroman derivative and intermediate |
DE10155075A1 (de) * | 2001-11-09 | 2003-05-22 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Sulfonamide |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
DE10254596A1 (de) * | 2002-11-22 | 2004-06-03 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
US7153858B2 (en) * | 2003-01-31 | 2006-12-26 | Epix Delaware, Inc. | Arylpiperazinyl compounds |
ES2238015B1 (es) * | 2004-01-30 | 2006-11-01 | Cepa Schwarz Pharma, S.L. | Derivados de cicloalcanodionas con actividad neuroprotectora. |
DE102004017627A1 (de) * | 2004-04-10 | 2005-10-27 | Bayer Healthcare Ag | Verwendung von vollen 5-HT1A-Agonisten zur Hemmung der opiat/opioid-induzierten Atemdepression |
KR100823805B1 (ko) * | 2004-05-05 | 2008-04-21 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 5-ht6 수용체, 5-ht2a 수용체 또는 둘다를 조절하기에유용한 아릴설포닐 벤조다이옥산 |
DK1831159T3 (da) * | 2004-12-21 | 2010-03-22 | Hoffmann La Roche | Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf |
KR100965190B1 (ko) | 2004-12-21 | 2010-06-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 크로만 유도체 및 중추 신경계 장애의 치료에서 그의 용도 |
CN101111472A (zh) * | 2004-12-21 | 2008-01-23 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 1,2,3,4-四氢化萘和茚满衍生物及其作为5-ht拮抗剂的用途 |
WO2006066745A1 (en) * | 2004-12-21 | 2006-06-29 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Tetralin and indane derivatives and uses thereof |
KR20070088798A (ko) * | 2004-12-21 | 2007-08-29 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 크로만 유도체 및 그의 5-ht 수용체 리간드로서의 용도 |
BRPI0618206A2 (pt) * | 2005-11-03 | 2011-08-23 | Hoffmann La Roche | arilsulfonil cromanos como inibidores de 5-ht6, bem como composição farmacêutica, uso e processo para produção dos mesmos |
CA2654822A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Arylsulfonyl naphthalene derivatives and uses thereof |
EP2076489A1 (en) * | 2006-06-20 | 2009-07-08 | F. Hoffmann-Roche AG | Arylsulfonamidyl tetralin derivatives and uses thereof |
AU2007263084A1 (en) * | 2006-06-20 | 2007-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetralin and indane derivatives and uses thereof |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
MX2014006004A (es) | 2011-11-18 | 2015-04-16 | Abbvie Deutschland | Derivados de aminobenzociclohepteno, aminotetralina, aminoindano y fenalcilamina n-sustituidas, composiciones farmaceuticas que los contienen, y su uso en terapia. |
CN103664636A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-03-26 | 青岛文创科技有限公司 | 一种1,2-丙二胺的合成方法 |
US9233968B1 (en) | 2014-10-27 | 2016-01-12 | Allergan, Inc. | Kinase inhibitors |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3411993A1 (de) * | 1984-03-31 | 1985-10-10 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Substituierte benzopyrane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimittel |
US4748182A (en) * | 1986-03-05 | 1988-05-31 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents |
ATE65084T1 (de) * | 1986-06-26 | 1991-07-15 | Ciba Geigy Ag | Hydrierte 1-benzooxacycloalkylpyridincarbons|ureverbindungen. |
DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
-
1989
- 1989-01-23 DE DE3901814A patent/DE3901814A1/de not_active Withdrawn
- 1989-07-13 NO NO892892A patent/NO177144C/no unknown
- 1989-07-19 EP EP89113220A patent/EP0352613B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-19 ES ES89113220T patent/ES2052829T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-19 DE DE58907493T patent/DE58907493D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-25 NZ NZ230071A patent/NZ230071A/en unknown
- 1989-07-26 CA CA000606651A patent/CA1341162C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-26 FI FI893571A patent/FI95246C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-26 AU AU38989/89A patent/AU627478B2/en not_active Ceased
- 1989-07-27 DK DK198903713A patent/DK175679B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 HU HU833/89A patent/HU221296B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 PT PT91299A patent/PT91299B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 IE IE245089A patent/IE62704B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 IL IL9112689A patent/IL91126A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-28 KR KR1019890010830A patent/KR0183006B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-07-28 JP JP1194467A patent/JP2963107B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-28 CN CN89105487A patent/CN1024667C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-09-26 US US07/412,694 patent/US5137901A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-26 SG SG12595A patent/SG12595G/en unknown
- 1995-03-16 HK HK38695A patent/HK38695A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-28 HU HU95P/P00508P patent/HU211160A9/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO177144B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapautisk virksomme, substituerte aminometyltetraliner samt deres heterocykliske analoger | |
US5506246A (en) | Method for treating depression using substituted aminomethyltetralins and their heterocyclic analogues | |
DK167009B1 (da) | Cycloalkanooe1,2-baaindolsulfonamider, isomere og fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse samt laegemiddel indeholdende dem | |
NO166639B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner. | |
NO167282B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye 8-substituerte 2-aminotetraliner. | |
EP1131321B1 (en) | Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands | |
EP0649418A1 (en) | 7-(2-aminoethyl)-benzothiazolones | |
NO318888B1 (no) | Nye piperazin- og piperidinforbindelser, fremgangsmater for fremstilling derav, farmasoytiske preparater og fremgangsmater for fremstilling av disse samt anvendelse av forbindelsene. | |
WO2011002103A2 (en) | A cycloalkane derivative | |
FR2686339A1 (fr) | Nouveaux amides et sulfonamides naphtaleniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
NO328158B1 (no) | Benzo[b]tiofen-derivat og fremgangsmate for fremstilling derav | |
US7388031B2 (en) | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, preparation method and pharmaceutical compositions containing same | |
JPH0565254A (ja) | 新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体 | |
NO312546B1 (no) | Sulfonamidsubstituerte kondenserte 5-ringforbindelser, deres anvendelse til fremstilling av medikament samt farmasöytiskepreparater inneholdende forbindelsene | |
HU209890B (en) | Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives | |
JPH03184943A (ja) | 脳血管剤として有用な多環式アミン | |
NO177494B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive alkylaminoalkylamin- og -eter-forbindelser | |
DK171499B1 (da) | Alkenyltetrazolderivater samt fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
AU597513B2 (en) | Process for preparing haloalkyl thiazoles and haloalkyl thiazoles prepared thereby | |
TW202104164A (zh) | 製造經取代之2-[2-(苯基)乙胺]烷醯胺衍生物之方法 | |
DD287500A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten aminomethyletralinen sowie ihrer heterocyclischen analoga | |
MXPA00005411A (en) | Substituted imidazole derivatives having agonist-like activity at alpha 2b or 2b/2c adrenergic receptors |