NO166639B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner. Download PDF

Info

Publication number
NO166639B
NO166639B NO874939A NO874939A NO166639B NO 166639 B NO166639 B NO 166639B NO 874939 A NO874939 A NO 874939A NO 874939 A NO874939 A NO 874939A NO 166639 B NO166639 B NO 166639B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
propyl
amino
tetrahydronaphthalene
reaction
Prior art date
Application number
NO874939A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874939L (no
NO166639C (no
NO874939D0 (no
Inventor
Rudolf Schohe
Thomas Glaser
Joerg Traber
George S Allen
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO874939D0 publication Critical patent/NO874939D0/no
Publication of NO874939L publication Critical patent/NO874939L/no
Publication of NO166639B publication Critical patent/NO166639B/no
Publication of NO166639C publication Critical patent/NO166639C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/62—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av nye, substituerte, basiske 2-aminotetraliner som har terapeutisk aktivitet.
Fra EP-A1-41 488 er det kjent at 2-aminotetraliner som er mono- eller dialkylsubstituert ved nitrogenet, virker på sentralnervesystemet.
Likeledes er det kjent [Biochem. Pharmacol. 34 (6), 883-92], at 2-(N-2'-klorpropyl-N-propyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid finnes irreversibelt til forskjellige 5-HT-reseptor-typer.
Dessuten er 2-(N-3-hydroksypropyl-N-propyl)amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin kjent som mellomprodukt for fremstilling av ZNS-virksomme stoffer [Eur. J. Pharm. 127, 67-81, 1986].
De ovennevnte terapeutisk aktive, nye, substituerte, basiske 2-aminotetraliner som fremstilles ifølge oppfinnelsen har formelen:
hvor
R<1> er laverealkyl,
R*2 er hydrogen, laverealkyl eller laverealkanoyl, og R^ er kinuklidin eller en gruppe med formelen:
-(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)b-R<4>, -CH2-CEC-(CH2 )b-R4 ,
hvor
a betyr et tall fra 1 til 10,
b betyr et tall 0, 1, 2, 3 eller 4, og
X er NR<5>, hvor
R<5> er laverealkyl eller laverealkoksykarbonyl, og R<4> er cyano eller en gruppe med formelen:
-OR6, -C00R7, -C0NR<8>R<9>, -SOmR<10>, -NR1:LR12,
hvor
X har den ovenfor angitte betydning,
A er hydrogen eller tolylsulfonyl,
R<6> er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksykarbonyl, tetr.ahydronaf talen-l-yl eller benzotiadlazolyl,
R<7> er liaverealkyl,
R<8> og R<9> er like eller forskjellige, og er hydrogen eller laverealkyl,
R<10> er fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, alkyl, alkoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy,
m er et tall 0, 1 eller 2,
rH og R<*2> er like eller forskjellige og er hydrogen,
laverealkyl eller trifenylmetyl, eller er en gruppe med formelen -C0R<13> eller -S02R<14>,
hvor
R13 er ens gruppe NHR<*5>, pyridyl, adamantyl eller fenyllaverealkoksy,
R-*4 er eventuelt med laverealkyl eller halogen substituert fenyl eller eventuelt med laverealkoksykarbonyl eller halogen substituert laverealkyl, og
R<*5> er eventuelt med halogen substituert laverealkyl eller fenyl,
eller hvor
R<11> og R<12> sammen med nitrogenatomet danner en ring av rekken:
hvor
n er et tall 1 eller 2,
eller hvor
R<2> og R<3> sammen med nitrogenatomet danner en gruppe med formelen:
hvor
Y er en gruppe med formelen NR<5> eller CH(CH2)e-NHR<5>,
hvor
R<5> har den ovenfor angitte betydning, og
e er et tall fra 0 til 4,
hvor imidlertid
R<3> ikke en 3-hydroksypropyl når R<1> er metyl, og R<2> er
propyl „
og hvor
R<3> ikke er 2-metyltioetyl når R^ er hydrogen eller metyl, og R<2> er hydrogen, propyl eller propionyl, og
deres salter;
unntatt forbindelsen 2-[4-[8-metoksytetralin-2-amino]butyl]-1,2-benzoisotiazol-3-(2H)-on-l,1-dioksyd,
Forbindelsene med formel (I) viser overraskende en god virkning på sentralnervesystemet og kan anvendes for terapeutisk behandling av mennesker og dyr.
Forbindelsene med formel (I) har flere, asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i forskjellige, stereokjemiske former. Dessuten, kan forbindelser med en sulfoksydgruppe likeledes forelagge i forskjellige, stereokjemiske former. Så vel de enkelte, isomerene, som også blandingene av dem er gjenstand for oppfinnelsen. Eksempelvis skal følgende, isomere former av de substituerte, basiske 2-aminotetralinene nevnes:
De substituerte, basiske 2-aminotetralinene kan også foreligge i form av sine salter. I allmennhet skal her salter med uorganiske eller organiske syrer nevnes.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk uskadelige salter. Fysiologisk uskadelige salter av de substituerte, basiske 2-aminotetralinene kan være salter av forbindelsene med formel (I) med mineralsyrer, karboksylsyrer eller sulfonsyrer. Særlig foretrukket er eksempelvis salter med klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, benzensulfonsyre, naftalinsulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre eller benzosyre.
Med laverealkyl menes alkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl og isooktyl.
Med laverealkoksy menes alkoksy med 1 til ca. 6 karbonatomer. Særlig foretrukket er en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isoheptoksy, oktoksy eller isooktoksy.
Laverealkoksykarbonyl kan eksempelvis angis ved hjelp av formelen
med 1 til ca. 6 karbonatomer i alkyldelen. Særlig foretrukket er en alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen. Eksempelvis skal følgende alkoksykarbonylrester nevnes: metoksykarbonyli,., etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, iso-propoksykarbony.<T>, butoksykarbonyl eller isobutoksykarbonyl.
Særlig foretrukket er slike forbindelser med den generelle formel (I), i hvilke
R<*> står for metyl,
R<2> står for hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, acetyl eller propiionyl,
og
R<3> står for kilnuklidin eller en gruppe med formelen -(CH2)a-R4,. -CH2-CH-CH-(CH2)b-R<4>, -CH2-C=C-( CH2 )b-R2 ,
hvor
a betyr eÆ tall 1 til 6,
b betyr et tall 0, 1 eller 2,
X betyr gruppen NR<5>,
hvorved.
R<5> ståir for hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopro-pylt, butyl, isobutyl, metoksykarbonyl, etoksy-kaarbonyl, propoksykarbonyl eller isopropoksykarbonyl,
og
R<4> betyr cyano eller
en gruppe med formelen
-OR<6>, -COOR<7>, -C0NR<8>R<9>, -SOmR<10>, -NR<11>^<12>,
hvorved
X har den ovenfor angitte betydning,
A står for hydrogen eller tolylsulfonyl,
R<6> står for hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, acetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tetrahydronaftalen-l-yl,
R<7> står for metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl,
R<8> og R<9> er like eller forskjellige og står for hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl,
R<lO> står for fenyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl eller isopropyl »
m står for et tall 0, 1 eller 2,
R<**> og R<*2> er like eller forskjellige og står for hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, trifenylmetyl, trifluormetoksy, eller for en gruppe -C0R<13> eller -S02<R14>,
hvor
R13 betyr en gruppe NHR15, eller
pyridyl og fenyllaverealkoksy,
R<14> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl eller isobutyl som eventuelt er substituert med fluor, klor, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykar-
bonyl, butoksykarbonyl eller isobutoksykarbonyl, eller
fenyl som eventuelt er substituert med metyl, etyl, propyl, isopropyl, metoksy, fluor eller klor, og
R<15> betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl som eventuelt er substituert med fluor eller klor, eller betyr fenyl, eller
RH og R<*2> danner sammen med nitrogenatomet en ring fra rekken
hvor
n betyr et tall 1 eller 2,
eller 1 hvilke
R<2> og R<3> sammen med nitrogenatomet danner en gruppe med formelen
hvor
Y betyr en gruppe med formelen NR<5> eller CH(CH2)e-NHR<5>,
hvorved
R<5> har den ovenfor angitte betydning
og
e står for et tall 1 eller 2,
hvorved imidlertid
R<3> ikke betyr 3-hydroksypropyl, når
R<1> står for metyl og R<2> for propyl,
°g
R<3> ikke betyr 2-metyltioetyl, når
R<1> står for hydrogen eller metyl og R<2> står for hydrogen,
propyl eller propionyl,
og deres salter.
Særlig foretrukket er forbindelser med den generelle formel (1), som inneholder et basisk nitrogen. Med basisk nitrogen forstås nitrogengrupper, f.eks. aminogrupper, som ikke er inaktivert. En nitrogengruppe kan inaktiveres ved hjelp av elektrontiltrekkende grupper. Slike inaktiverende grupper kan være acyl- eller sulfonylgrupper, som er bundet til nitrogenet. Hertil hører foretrukket alkyl-, aryl- eller aralkylkarbonylgrupper, alkyl-, aryl- eller aralkylsulfonyl-eller -sulfamoylgrupper, karboksy, karbamoyl eller alkoksy-, aryloksy- eller aralkoksykarbonylgrupper.
Eksempelvis skal<1> følgende, substituerte, basiske 2-aminotetraliner nevnes: N-6-klorheksyl-N'-{3-[N-(8-metoksy-1,2,3, 4 -tetrahydro-2-naftyl)-N-propyllamino}-propylurea 8-metoksy-2-[N-propyl-N-(3-ftalimidoyl-propyl)]amino-l,2,3,4-tetrahydronaftal in 2-(2-etoksykarbonylamido-etyl )amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-[N-(dietylkairbonamidoetyl ) -N-propyl] amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin N-{ - [3 - ( 4-f luonbenzensulf onamido )propyl] -N-propyl >amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-[N-(3-aminopropyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftal in 8-metoksy-2-[N-(2 -toluensulfonamidoety1)-N-propyl]amlno-1,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-{ 4 - [N - ( 8-me t ok sy-1 ,2,3 , 4 - te tr ahydronaf tal in-2-yl )-N-propyl]amino-butyl}-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd 2- [N-(2-metansulfonamido-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-[N-( 2-am in oe tyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetra-hydronaftal in 2-(N-etoksykarbonylmetyl-N-propyl )amino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftalin 2-(N-cyanomety/I-N-propyl )amino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydro-naftal in N-< 2- [N - ( 8-me tok sy-1 ,2,3, 4 -tetr ahydronaf tal in-2-yl )-N-propyl] amino >ety/l -N' -f enylurea 8-me tok sy-2- [N-propyl-N-(2-nikotinoylamino-etyl )]amino-1,2 ,3 ,4-tetrahydronaftalin 2-{N-[2-(3-kl orpropylsul fonami do)etyl]-N-propyl)amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-{N-[2-(4-klo)r butyl sulf onamido ) etyl] -N-propyl} aml no-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin 2 -[N-(2-dimetylaminosulfonylamido)etyl-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4—tetrahydronaftalin 2-[N-(2-cyanoetyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydronaftalin 2-[N-(2-karbonamldo-etyl )-N-propyl]amino-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf talin 2-[N-(2-etyl-karbonyldioksy-etyl)-N-propyl]amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-< 2-[N-propyl-N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-yl)]amino}etyl-perhydrotiazin-l,1-dioksyd 2-{2-[N-propyl-N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftal in-2-yl)]amino}etyl-isotiazolidin-l,1-dioksyd 2-(4 -metylpiperazin-l-yl)-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-(N-kinukl i din-3-yl-N-propyl ) am i no-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf tal in 2-(N-dietylkarbonamidometyl-N-propyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in 2-[N- ( 2-metoksykarbonylamido-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-(2-dietylaminoetyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin 2-[N-(2-metylaminoetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in 2- [N-( 2-dietylaminoetyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf tal in 2 - (1 - etoksykarbonyl-piperidin-4-yl )amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftal in 2 -(4-etoksykarbonylaminometyl)piperidin-l-yl-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
2- (3-dimetylaminopropy 1 )amino-8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydronaftalin
2-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
2 - (1 -metylpiperidin-4-yl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
2-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-propionyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
2- [N-( 2-dietylaminoetyl )-N-acety 1] amino-8-metoksy-l, 2 ,3 ,4-tetrahydronaftal in
N-6-klorheksyl-N'-{3-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-N-propyl]amino)propylurea hydroklorid 8-metoksy-2-[N-propyl-N-(3-ftallmldoyl-propyl)]amino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in-hydr oki or id
2-(2-etoksykarbonylamido-etyl ) aml no-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-[N-(dietylkarbonamidoetyl ) -N-propyl ] am i no-8-met oksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-{N - [3 - (4-f luor benzen sul f onamido ).p r opyl] N-propyl }amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in hydroklorid 8-metoksy-2-[N-(2-toluensulf onamfdoetyl )-N-propyl ] am i no-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-[N-(2-metansul fonamido-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-[N- ( 2-aminoetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in-dihydr oki or id
2-(N-cyanometyl-N-propyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in-hydr oki or id
N-{2-[N-(8-metoksy-l,2,3 , 4-tetrahydronaf talin-2-yl )-N-propyl]amino}etyl-N'-fenylurea hydroklorid 8-metoksy-2 - [N-propyl-N-(2-nikotinoylamino-etyl)]amlno-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-{N-[2-(3-klorpropylsul fonamido)etyl]-N-propyl}amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid 2-{N-[2-(4-klorbutylsulfonamido)etyl]-N-propyl)amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid 2-[N-(2-dimetylaminosulfonamido ) etyl-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid 2 -[N-( 2-cyan oe tyl )-N-propyl] am i no-8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydronaf talin hydroklorid
2- [N-( 2-karbonamido-etyl )-N-propyl]amino-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf tal in hydroklorid
2-[N-(2-etyl-karbonyldioksy-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-{2-[N-propyl-N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-yl )]amino>etyl-perhydrotlazln-l,1-dioksyd hydroklorid 2-{2-[N-propyl-N-(8-metoksy-l,2,3, 4-tetrahydronaftalin-2-yl)]amino}etyl-isotiazolidin-l,1-dioksyd hydroklorid 2 - ( 4-metylpiperazin-l-yl)-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-(N-kinuklidin-3-yl-N-propyl ) am i no-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid 2- (N-dietylaminokarbonamidometyl -N-propyl )amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
2- [N- ( 2-metoksykarbonylamido-etyl )-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid
2-(2-dietylaminoetyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronafta-1in-hydrokiorid
2- [N - ( 2-me ty lam i nome ty 1 ) -N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
2- [N-( 2-dietylaminoetyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
2-(l-karbetoksypiperidin-4-yl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
2 -(4-etoksykarbonylamido-mety1)piperl din-1-yl-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-(3-dimetylaminopropyl )amino-8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
2-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf talin dihydroklorid 2 - (l-metylpiperidin-4-yl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid 2 -[N-(3-dimety1aminopropy1)-N-propi onyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
2-[N-(2-dietylaminoetyl)-N-acetyl] amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de ovenfor angitte forbindelsene med formel (I) ved at man
(A) omsetter tetraloner med den generelle formen:
hvor
R<1> har den ovenfor angitte betydning, med aminer med den
generelle formel:
hvor
R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, idet R<2 >imidlertid ikke betyr laverealkanoyl,
i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av hjelpestoffer,
hvoretter mellomproduktene reduseres i inerte opp-løsningsmidler ,
for fremstilling av alkanoylforbindelsene (R<2 >laverealkanoyl) foretas så omsetning med et acyle-ringsmiddel, eller
at man for fremstilling av forbindelser med formelen:
hvor R<2>' betyr laverealkyl, og R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, (Bl) omsetter alkylsubstituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel: hvor R<1> og R<2>' har de ovenfor angitte betydninger, med halogenforbindelser med den generelle formel: hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, og Hal betyr halogen, fortrinnsvis klor, brom eller lod, i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser, eventuelt i nærvær av reaksjonsfremmende midler, eller (B2) omsetter monosubstituerte basiske 2-aminotetraliner med den generelle formel: hvor R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel:
hvor R'2' har den ovenfor angitte betydning, og D betyr et karbonyloksygen, i et inert oppløsnings-middel, eventuelt i nærvær av en katalysator, hvoretter de oppnådde mellomprodukter reduseres i inerte oppløsningsmidler,
og deretter eventuelt i de ifølge (A), (Bl) eller (B2) fremstilte produkter,
en nitrilgruppe reduseres med metallhydrider i inerte oppløsningsmidler i e-t temperaturområde fra
-20 til +100°C ved normaltrykk,
eller karbamater reduseres til N-metylaminer ved reduksjon med hydrider i inerte oppløsningsmidler i et -temperaturområde fra 0 til 150"C ved normaltrykk,
eller alkoksykarbonylgrupper reduseres til alkoholgrupper med hydrider i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra 0 til 150°C ved normaltrykk, eller
ni tr, il gruppe r hydrolyseres til karbonamidgrupper ved hjelp, av sterke mineralsyrer i inerte oppløsnings-midler i et temperaturområde fra 0 til 150° C ved normaltrykk,
eller' aminer overføres til karboksylsyreamider ved omsetning med karboksylsyreestere, karboksylsyrehalogenider eller karboksylsyreanhydrider i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser i et temperaturområde fra -20 til +150°C,
eller aminer overføres til ureaforbindelser ved omsetning med isocyanater i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra -20 til +150°C ved normaltrykk „
eller aminer overføres til sulfonsyreamider ved omsetning med sulfonsyrehalogenider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser i et temperaturområde fra -20 til +100°C ved normaltrykk, eller
hydroksylforbindelser overføres til karboksylsyreestere ved omsetning med halogenmaursyreestere i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser i et temperaturområde fra -20 til +100°C,
eller cykliske sulfonamider fremstilles ved intra-molekylær elektrofil reaksjon i Inerte dipolar-protiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser, eventuelt 1 nærvær av katalytiske mengder av et alkaliiodid i et temperaturområde fra —20 til +100°C ved normaltrykk,
eller forbindelser med formel (1), hvor R<3> er en 2-cyanoetylgruppe, fremstilles ved omsetning av tilsvarende 2-aminotetraliner med akrylnitril, eventuelt i nærvær av en katalysator,
eller tioetergrupper oksyderes med oksydasjonsmidler slik som peroksoforbindelser eller hydrogenperoksyd i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra -20 til +100°C til de tilsvarende sulfoksyder hen-holdsvis sulfoner,
og for fremstilling av salter foretas omsetning med den tilsvarende syre.
Fremgangsmåte (A) kan beskrives etter reaksjonsskjema (a) når det gjelder omsetning med cykliske aminer og etter reaksjonsskjema (b) når det gjelder omsetning med åpenkjedede aminer: Tetralonene med formel (II) som anvendes som utgangsmaterialer, er kjente og kan fremstilles ifølge kjente metoder [P.A. Robins, J. Walter, J. Chem. Soc. 1958, 409; Cornforth et al. J. Chem. Sog. 1942, 689].
Aminene med den generelle formel (III) som anvendes som utgangsstof fer, er kjent og kan fremstilles ifølge kjente metoder [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" bd. IX/l og XI/'2] .
Dersom reaksjonen foretas med primære aminer er mellomproduktene Schlffske baser og dersom reaksjonen foregår med sekundære aminer er mellomproduktene enaminer eller immonium-salter.
Fremstillingen av mellomforbindelsene med omsetning av tetralonene (II) med aminer (III) foregår 1 lnerte, organiske løsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator og eventuelt i nærvær av et vannbindende middel.
Fremgangsmåte (A) kan gjennomføres i to trinn, dvs. med isolering av mellomproduktene. Likeså er det mulig å gjennomføre fremgangsmåten som en en-trinnsfremgangsmåte.
Som inerte løsningsmidler egner seg herved de vanlige, organiske løsningsmidlene, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører foretrukket alkoholer, som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dletyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller halogenhydrogenkarboner, som eksempelvis metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamld eller heksametylfosforsyretrlamid, eller eddiksyre.
Dessuten er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene.
Som katalysatorer anvendes vanligvis protonsyrer. Til disse hører foretrukket uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som eksempelvis eddiksyre, trifluoreddlksyre, trIkloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^-C^alkylres-ter eller med arylrester som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Det vann som dannes ved reaksjonen, kan eventuelt fjernes under eller etter reaksjonen, f.eks. ved destillasjon eller ved tilsetning"- av vannbindende midler, som eksempelvis fosforpentoksyd' eller foretrukket ved en molekylsikt.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +150'C, foretrukket fra +20 til +100<*>C.
Ved den azeotrope avdestillering av det vann som dannes ved reaksjonen, med de anvendte løsningsmidlene, arbeides det foretrukket ved koketemperaturen for azeotropen.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt,, forhøyet og ved senket trykk (f.eks. 0,5-5 bar). Vanligvis arbeides ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen av reaksjonen anvendes vanligvis utgangsstoffene i et molart forhold mellom tetralon (II) og amin (III) på 0,5:2 til 1:2. Foretrukket anvendes molare mengder av reaktantene.
Reduksjonen av mellomproduktene foregår enten ved hjelp av. hydrogen i vann eller inerte, organiske løsningsmidler, som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner, eller deres blandinger, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på kull eller platina eller også med hydrider i inerte løsningsmidler, eventuelt i fravær av en katalysator.
Foretrukket gjennomføres reaksjonen med hydrider, som f.eks. komplekse borhydrlder eller aluminiumhydrider. Særlig foretrukket anvendes herved natriumborhydrid, litium-aluminiumhydridi eller natriumcyanoborhydrid.
Som løsningsmidler er herved alle inerte, organiske løsnings-midler egnet, som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører foretrukket alkoholer som metanol, etanol, propanoil eller isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dietylenglykoldimetyleter, eller amider som heksametylfosfor-syretriamld, eller dimetylformamid eller eddiksyre. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsnings-midlene .
Som katalysatorer ved reduksjonen anvendes vanligvis protonsyrer. Hertil hører foretrukket uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^-C^alkylrester eller med arylrester som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Ved gjennomføringen av fremgangsmåte (A) har det vist seg gunstig å gjennomføre omsetningen av tetralonene (II) med aminene (III) i et lnert løsningsmiddel, foretrukket i etylacetat eller i alkoholer som eksempelvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller deres blandinger i nærvær av uorganiske eller organiske syrer, som eksempelvis klorhydrogensyre eller eddiksyre, og i nærvær av et reduksjonsmiddel, foretrukket av komplekse hydrider som eksempelvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, foretrukket en molekylsikt, som en-trinnsfremgangsmåte.
I dette tilfelle gjennomføres reaksjonen i et temperaturområde på 0 til +150°C, foretrukket fra 0 til +100°C ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre reaksjonen ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. 1 et bomberør).
Dersom fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen gjennomføres som en en-trinnsreaksjon, har det vist seg gunstig å anvende aminet i et overskudd over tetralon på opp til 10 ganger, foretrukket i et overskudd på opp til 5 ganger.
Acyleringen foregår vanligvis i inerte løsningsmidler under omsetning av forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor R<2> - E, med acyleringsmldler, foretrukket reaktive karboksylsyrederivater, eventuelt, i nærvær av baser.
Inerte løsningsmidler er herved vanligvis vann eller organiske løsningsmidler, som ikke forandrer seg under reaksjons-betlngelsene. Hertil hører foretrukket alkoholer som metanol, etanol, propanol eller lsopropanol, eller etere som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller glykoldimetyleter, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller halogenhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller, karbontetraklorid, eller karboksyl syrer som eddiksyre eller propionsyre, eller karboksylsyreanhydrider som propionsyreanhydrid eller acetanhydrid. Likeså er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene.
Reaktive karboksylsyrederivater er 1 allmennhet karboksylsyrehalogenider eller karboksylsyreanhydrider. Foretrukket er herved alifatiske karboksylsyrebromider, -klorider eller -anhydrider. Særlig foretrukket er eddlksyreklorid, eddik-syrebromld, eddlksyreanhydrid, propionsyreklorid, propion-syrebromid, propionsyreanhydrid.
Som baser kan det anvendes vanlige basiske forbindelser for basiske reaksjoner. Hertil hører fortrinnsvis alkali- eller jordalkalihydroksyder eller -karbonater som eksempelvis litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kallumhydroksyd eller bariumhydroksyd,, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller alkalialkoholater som eksempelvis natriummetanolat, natrium-étanolat, kallummetanolat eller kaliumetanolat.
Acyleringen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra -20 til +100"C, foretrukket fra 0 til +50°C ved normaltrykk.
Avhengig av typen av de anvendte utgangsstoffene kan begge fremgangsmåtevariantene Bl og B2 for fremstilling av forbindelser med formel (Ia) forklares ved hjelp av følgende f orme1skj emaer:
Fremgangsmåtevarlant Bl:
Her kan de vanlige, organiske løsningsmidlene anvendes, som Ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører foretrukket alkoholer som metanol, etanol, propanol eller Isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller butylmetyleter, eller ketoner som aceton eller butanol, eller amider som dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller dimetylsulfoksyd, acetonitril, etylacetat, eller halogen-hydrogener som metylenklorid, kloroform eller karbontetra-klorld, eller pyridin, pikolin eller N-metylpiperidin. Likeså kan blandinger av de nevnte løsningsmidlene anvendes.
Som baser egner de vanlige, uorganiske eller organiske basene seg. Til disse hører foretrukket alkalihydroksyder som eksempelvis, natrium- eller kaliumkarbonat, eller alkalialkoholater som eksempelvis natrium- eller kaliummetanolat, eller natrium- eller kaliumetanolat, eller organiske aminer som trietylamin, pikolin eller N-metylpiperidin, eller amider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eller metallorga-niske forbindelser som butyllitium eller fenyllitium.
Omsetningen gjennomføres vanligvis I et temperaturområde fra 0 til +150°C, foretrukket fra romtemperatur til +80°C.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er Imidlertid også mulig å gjennomføre reaksjonen ved forhøyet eller senket trykk.
Som reaksjonsakseleratorer anvendes vanligvis alkaliiodider, foretrukket natriumiodid eller kaliumiodid.
Basen anvendes herved i en mengde fra 1 til 5, foretrukket fra 1 til 2 mol, beregnet på 1 mol av halogenforbindelsen. Halogenforbindelsen anvendes foretrukket i et opp til 10 gangers, foretrukket i et opp til 5 gangers overskudd over det alkylsubstituerte 2-aminotetralinet (Ib).
Fremgangsmåtev. arlant B2:
Dersom reaksjonen foretas med primære aminer er mellomproduktene Schiffske baser, og dersom reaksjonen foretas med sekundære aminer er mellomproduktene enaminer eller lmmonlum-salter.
Fremstillingen av mellomproduktene i det første trinnet foregår i inerte, organiske løsningsmidler, eventuelt i nærvær av en katalysator og eventuelt i nærvær av et vannbindende middel..
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i to trinn, dvs. med isolering av mellomproduktene. Likeså er det mulig å gjennomføre reduksjonen som en en-trinnsfremgangsmåte.
Som inerte løsningsmidler egner seg herved de vanlige, organiske løsningsmidlene, som ikke forandres under reaksjonsbetingelsene. Til disse hører foretrukket alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, butylmetyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dletylenglykoldietyleter, eller halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner, eller amider som dimetylformamld eller heksametylfosforsyretriamid eller eddiksyre. Dessuten er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsningsmidlene.
Som katalysatorer anvendes generelt protonsyrer. Hertil hører foretrukket uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som eksempelvis eddiksyre, trifluoreddiksyre, trikloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med C^-C4-alkylres-ter eller med arylrester som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Det vann som dannes ved reaksjonen, kan eventuelt fjernes i blanding med det anvendte løsningsmiddel under eller etter reaksjonen, f.eks. ved destillasjon eller ved tilsetning av vannbindende midler, som eksempelvis fosforpentoksyd eller foretrukket ved hjelp av en molekylsikt.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et temperaturområde fra 0 til +150°C, foretrukket fra +20 til +100°C.
Ved den azeotrope avdestilleringen av det vann som dannes ved reaksjonen, ved de anvendte løsningsmidlene, arbeides foretrukket ved koketemperaturen for azeotropen.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt, forhøyet eller ved senket trykk (f.eks. 0,5-5 har). Vanligvis arbeides ved normaltrykk.
Ved gjennomføringen anvendes forbindelsen (V) i en mengde på 0,1-10, foretrukket fra 0,5-5 mol, beregnet på 1 mol monosub-stituert, basisk: 2-aminotetralin (Ic).
Reduksjonen av mellomproduktene foregår enten ved hjelp av hydrogen i vann eller i inerte, organiske løsningsmidler som alkoholer, etere eller halogenhydrokarboner, eller deres blandinger, med katalysatorer som Raney-nikkel, palladium, palladium på kull eller platina, eller med hydrider i inerte løsningsmidler,, eventuelt i nærvær av en katalysator.
Foretrukket gjennomføres reaksjonen med hydrider, som komplekse borhydrider eller aluminiumhydrider. Særlig foretrukket anvendes herved natriumborhydrid, litium-aluminiumhydri;d, eller natriumcyanoborhydrid.
Som løsningsmidler egner seg herved alle lnerte, organiske løsningsmidler, som ikke forandres under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører foretrukket alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, eller etere som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, glykoldimetyleter eller dletylenglykoldlmetyleter, eller amider som heksametylfosforsyretriamid eller dimetylformamid, eller eddiksyre. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte løsnings-midlene .
Som katalysatorer ved reduksjonen anvendes vanligvis protonsyrer. Til di&se hører foretrukket uorganiske syrer som eksempelvis saltsyre eller svovelsyre, eller organiske karboksylsyrer med 1-6 C-atomer, eventuelt substituert med fluor, klor og/eller brom, som eksempelvis eddiksyre, trlfluoreddiksyre, trlkloreddiksyre eller propionsyre, eller sulfonsyrer med. C^-C^alkylrester eller med arylrester som eksempelvis metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller toluensulfonsyre.
Ved gjennomfaringen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har det vist seg gunstig å gjennomføre omsetningen av forbindelsene (V) med aminene (Ic) i et inert løsningsmiddel, foretrukket i eddiksyre eller alkoholer, som eksempelvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol eller deres blandinger, i nærvær av uorganiske eller organiske syrer som eksempelvis saltsyre eller eddiksyre, og i nærvær av et reduksjonsmiddel, foretrukket av komplekse hydrider som eksempelvis natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, eventuelt i nærvær av et vannuttrekkende middel, foretrukket en molekylsikt, som en-trinnsfremgangsmåte.
I dette tilfelle gjennomføres reaksjonen i et temperaturområde fra 0 til +150° C, foretrukket fra 0 til +100° C ved normaltrykk. Det er likeså mulig å gjennomføre reaksjonen ved undertrykk eller ved overtrykk (f.eks. i et bomberør).
Dersom fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres som en en-trinnsreaksjon, har det vist seg gunstig å anvende aminotetralinet (Ic) i en mengde på 0,1 til 10, foretrukket fra 0,5 til 5 mol, beregnet på 1 mol av forbindelsen (V).
Overføringen av funksjonelle grupper til andre funksjonelle grupper i de ovenfor angitte fremstilllngsfremgangsmåtene foregår avhengig av arten -av de funksjonelle gruppene ved oksydasjon, reduksjon, hydrolyse eller ved omsetning med elektrofile reagenser og skal forklares 1 det følgende. 1. Reduksjonen av nltrilgruppen til aminogruppen foregår vanligvis med metallhydrider, foretrukket med litiumaluminiumhydrid, alumlniumhydrld (fremstilt f.eks. ved omsetning av litiumaluminiumhydrid med 10056-ig svovelsyre eller med alumlniumklorld) eller deres blandinger i inerte løsningsmidler som etere eller klorhydrokarboner, foretrukket i etere som eksempelvis tetrahydrofuran, dietyleter eller dloksan i et temperaturområde fra -20 til +100°C, foretrukket fra 0 til + 50'C ved normaltrykk.
Reduksjonen er dessuten også mulig ved hydrogenering av nitrilene i inerte løsningsmidler som alkoholer, f.eks. metanol, etanol, propanol eller isopropanol i;nærvær av en edelmetallkatalysator som platina, palladiumi*, palladium på kull eller Raney-nikkel, i et temperaturområde fra 0 til +150' C, fore.trukket fra romtemperatur til +100''C ved normaltrykk eller ved overtrykk.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema: 2. Overføringen av karbamater til N-metylaminer foregår vanligvis ved reduksjon med hydrider, foretrukket med litiumaluminiumhydrid i inerte løsningsmidler som etere, hydrokarboner eller klorhydrokarboner, foretrukket i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, i et temperaturområde fra 0 til +150°C, foretrukket fra. +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema:
Reduksjonen av alkoksykarbonylgrupper til alkoholgrupper foregår vanligvis med hydrider, foretrukket med litiumaluminiumhydrid i inerte løsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller deres blandinger, foretrukket i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan i et temperaturområde fra 0 til +150"C, foretrukket fra +20 til +100°C ved normaltrykk .
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema:
Hydrolysen av nltrilgruppen til karbonamidgruppen foregår vanligvis ved hjelp av sterke mineralsyrer, foretrukket med klorhydrogen i inerte løsningsmidler som vann og/eller alkoholer som eksempelvis metanol, etanol, propanol eller isopropanol i et temperaturområde fra 0 til + 150°C, foretrukket fra +20 til +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonem kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema:
5. Ved omsetning av NH- eller OH-sure forbindelser (R<4> = OH eller NR<5>R<6> hvorved R<5> - H og R<6> = H, alkyl, aryl eller aralkyl) med elektrofile reagenser oppnås en rekke andre forbindelser ifølge oppfinnelsen: a) Overføringen av aminer til karbonamider foregår vanligvis ved omsetning med karboksylsyreestere i
inerte løsningsmidler som etere eller deres blandinger eller hydrokarboner, foretrukket i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dloksan, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalihydrider, alkallalkoholater eller litiumorganiske forbindelser, foretrukket i nærvær av alkalimetaller som eksempelvis natrium eller alkalihydrider som natriumhydrid eller kaliumhydrid i et temperaturområde fra +20 til +150°C, foretrukket ved koketemperaturen for det anvendte løsningsmidlet ved normaltrykk.
Utover dette er det mulig å fremstille amidene med karboksylsyrehalogenider eller -anhydrider, foretrukket med karboksylsyreklorlder i inerte løsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller- deres blandinger, foretrukket i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller halogenhydrokarboner som metylenklorld eller kloroform,, eventuelt 1 nærvær av baser som alkalikarbonater, eksempelvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller organiske amider som eksempelvis trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, foretrukket fra 0 til +60°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema:
b) Overføringen av aminer til karbamater foregår vanligvis med kullsyrederivater som kullsyreestere
eller -halogenider, foretrukket med usymmetriske kullsyreestere, særlig foretrukket med kullsyreestere, som har en fenylesterrest, eller med kullsyre-klorider i inerte løsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller deres blandinger, foretrukket i etere som eksempelvis dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, i et temperaturområde fra +20 til +150°C, foretrukket fra +20 til +100'C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema:
c) Overføringen av aminer til ureaforbindelser foregår vanligvis ved omsetning med isocyanater i inerte
løsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller deres blandinger, foretrukket i etere som eksempelvis dietyleter eller tetrahydrofuran, eller i halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid eller kloroform, i et temperaturområde fra -20 til +150°C, foretrukket fra 0 til. +100°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan forklares ved hjelp av følgende skjema: d) Overføringen av amider til sulfonamlder hhv. amino-sulfamoylderivater foregår vanligvis med sulfonsyrehalogenider hhv. med amidosulfonsyrehalogenider, foretrukket med de tilsvarende klorider i inerte løsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner eller deres blandinger, foretrukket i halogenhydrokarboner som eksempelvis metylenklorid eller kloroform, eventuelt i nærvær av baser som alkalihydroksyder, alkalikarbonater, alkalialkoholater eller organiske aminer, foretrukket med alkalihydroksyder som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, alkalikarbonater som eksempelvis natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, eller organiske aminer som trietylamin eller pyridin, i et temperaturområde fra -20 til +100° C, foretrukket fra 0 til +50 °C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema:
e) Overføringen av hydroksygruppen til en kullsyreester foregår vanligvis ved omsetning med halogenmaursyreestere, foretrukket med klormaursyreestere i inerte løsningsmidler som etere, hydrokarboner eller halogenhydrokarboner, foretrukket i halogenhydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, eller i etere som dietyleter eller tetrahydrofuran, eventuelt i nærvær av baser som alkalihydroksyder, alkalikarbonater, eller- organiske aminer, foretrukket i nærvær av organiske; aminer som trietylamin, pyridin, pikolin eller dimetylaminopyridin i et temperaturområde fra -20 til +100'C, foretrukket fra 0 til +30'C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende sk;j;ema: f) Cykliske sulfonamider fremstilles vanligvis ved reaksjon av, intramolekylære elektrofiler i inerte, dipolare, aprotiske løsningsmidler, foretrukket i dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt i nærvær av baser som alkalimetaller, alkalihydrider, alkaliamider, alkalialkoholater eller litiumorganiske forbindelser, foretrukket i nærvær av alkalihydrider som natriumhydrid eller kaliumhydrid, eller alkaliamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder av et alkaliiodid, eksempelvis natriumiodid eller kaliumiodid, i et temperaturområde fra -20 til + 100°C, foretrukket fra 0 til +50°C ved normaltrykk.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema: 5. Oksydasjonen av tioetergruppen til sulfoksyder, hhv. sulfoner foregår vanligvis med oksydasjonsmidler som peroksoforbindelser eller hydrogenperoksyd selv, foretrukket med hydrogenperoksyd, i inerte løsnings-midler som karboksylsyrer eller karboksylsyreanhydrider, foretrukket i eddiksyre, i et temperaturområde fra -20 til +100°C, foretrukket fra 0 til + 50°C.
Reaksjonen kan gjøres tydeligere ved hjelp av følgende skjema:
Dessuten er det mulig å fremstille disubstituerte 2-aminotetraliner (la), i hvilke R<1> og R<2> har den ovenfor angitte betydning og R<3> står for en 2-cyanoetylgruppe, ved omsetning av alkylsubstituerte 2-aminotetraliner (Ib) med akrylnitril, eventuelt i nærvær av en katalysator, særlig kobberacetat.
Dessuten er det mulig å innføre resten R<3> ved Mannich-reaksjon (ved reaksjon av alkylsubstituerte 2-aminotetraliner (lb) med formaldehyd og CH-sure forbindelser, spesielt med acetylengrupper).
Som tetraloner kan det eksempelvis ifølge oppfinnelsen anvendes:
8-hydroksytetralon, 8-metoksytetralon.
De aminer med den generelle formel (III) som anvendes som utgangsstoffer, er kjent eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder [Houben-Weyl's "Methoden der organischen Chemie" bind. XI/1 og XI/2].
Som aminer kan eksempelvis ifølge oppfinnelsen anvendes: metylamin, etylamln,, propylamin, isopropylamln, butylamin, 4-dimetylaminobutylamdn, 4-dietylaminobutylamln, 3-dimetyl-aminopropylamin, 3-diietylaminopropylamin, 2-dimetylaminoetyl-amin, 2-dietylamInoetylamin, 2-amino-l-etoksykarbonylamido-etan, 3-amino-l-etoksykarbonylamido-propan, 4-amino-l-etoksykarbonylamido-butan, 3-aminokinuklidin, 2-[(fenylamino-karbonyl)amino]etylamin, 2-[(fenylaminokarbonyl)amino]-propylamin, 4-aminometylpiperidin, 4-(etoksykarbonyl)aminoetyl-piperidin, N-metylpiperazin, 4-amino-l-karboksyetyl-piperidin, N,N-dimetylpropyliden-diamin, N,N-dletylpropy-liden-diamin, N,N-dietyletyliden-diamin, N.N-dimetyletylen-diamin, N-(2-aminoetyl)etylkarbamat, N-(2-aminoetyl )propyl-karbamat.
Halogenforbindelsene med den generelle formel (IV) er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder [Beilstein's Handbuch der organischen Chemie 2, 197, 201, 250, 278; 3, 9, 10; 21, 461, 462, 463].
Som halogenforbindelser kan eksempelvis ifølge oppfinnelsen anvendes: kloracetonltril, 2-klorpropionnitril, 3-klorbutyronitril, 3-brompropylftallmid, 3-klorpropylftalimid, 2-brometylftalimid, 2-brometylftalimid, 4-brombutylftalimid, 4-klorbutyl-ftallmid, kloreddiksyredletylamid, kloreddiksyredimetylamid, kloreddiksyremetylester, kloreddiksyreetylester, bromeddiksyreetylester, bromeddiksyremetylester, 2-S-brombutyl-l,2-benzoisotiazol-3( 2H )-on-l, 1-dioksyd , 2-~ f -brompropyl-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd.
De karbonylforbindelser med den generelle formel (V) som anvendes som utgangsstoffer, er kjente eller kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder [Beilsteln's Handbuch der organischen Chemie 1, 594, 629, 662].
Som ketonforbindelser kan eksempelvis ifølge oppfinnelsen anvendes:
acetaldehyd, propionaldehyd, butyraldehyd.
Forbindelsene med den generelle formel (1) har en høy affinitet til cerebrale 5-hydroksy-tryptamin-reseptorer av 5-HT^-typen. Denne affiniteten til forbindelsene ifølge oppfinnelsen er forhøyet sammenlignet med de som er kjent fra teknikkens stand (EP-A1-41 488). Med dette er det forbundet agonistiske,, delvis agonistiske eller antagonistiske virkninger på Serotonin-reseptoren, hvorimot de kjente stoffene har rent agonistiske egenskaper.
De ligander med høy affinitet for Serotonin-l-reseptoren som beskrives i foreliggende oppfinnelse,, utgjøres således bedre aktive stoffer for bekjempelse av sykdommer, som er kjennetegnet ved forstyrrelser av det serotonlnergiske systemet, særlig ved involvering av reseptorer, som har høy affinitet til 5-hydroksytryptamin (5-HTj-typen). De egner seg derfor for behandling av sykdommer i sentralnervesystemet, som angst-, spennings- og depresjonstllstander, sentralnervøst betingede seksua1dysfunksjoner og søvnforstyrrelser. Substansene ifølge oppfinnelsen egner seg videre for behandling av kognitive mangler, slik de eksempelvis opptrer ved senil Demenz og Alzheimers sykdom, og andre hjerneytelsesfor-styrrelser. Videre egner disse aktive stoffene seg også for modulering av det kardiovaskulære systemet. De griper også inn i reguleringen av den cerebrale blodgjennomstrømningen og utgjør således virkningsfulle midler for bekjempelse av migrene. Likeså kan forbindelsene med formel (I) anvendes for bekjempelse av smertetilstander. De egner seg også for behandling av sykdommer i tarmtrakten, som er kjennetegnet ved forstyrrelser 1 det serotonlnergiske systemet.
De nye aktive stoffene kan på kjent måte overføres til vanlige preparater, som tabletter, drageer, piller, granula-ter, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og løsnin-ger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller løsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelsene være til stede i en konsentrasjon på 0,5 til 90 vekt-^ av totalblandlngen, dvs. 1 mengder, som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Preparatene fremstilles eksempelvis ved tilsetning av løsningsmidler og/eller bærerstoffer til de aktive stoffene, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved det dersom det anvendes vann som fortynningsmidler f.eks. eventuelt kan anvendes organiske løsningsmidler som hjelpeløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal eksempelvis oppføres:
Vann, ikke-toksiske, organiske løsningsmidler, som paraffiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer (f.eks. Jordnøtt-/sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glyserol), bærerstoffer, som f.eks. naturlig stenmel (f.eks. kaolin, leire, talkum, kritt), syntetiske stenmel (f.eks. høydisper-gert kieselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere, polyoksyetylen-fettalkohbl-etere, alkylsul-fonater, arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. Når det gjelder den orale anvendelsen, kan tabletter natur-ligvis foruten de kjente bærerstoffene også inneholde tilsetninger som f.eks. natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalslumfosfat sammen med forskjellige tilleggsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin o.l. Videre kan det medanvendes glidemidler, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for tabletteringen. Når det gjelder vandige suspensjoner kan de aktive stoffene foruten de ovennevnte hjelpestoffene tilsettes forskjellige smaksfor-bedrende stoffer eller fargestoffer.
Når det gjelder den parenterale anvendelsen kan det anvendes løsninger av de aktive stoffene under anvendelse av egnede, flytende bærermaterialer.
I allmennhet har det vist seg fordelaktig ved intravenøs applikasjon å tilføre mengder på 0,001 til 1 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt for oppnåelse av virksomme resultater, og ved oral applikasjon oppgår doseringen til 0,01 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
På tross av dette kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengdene, og dette avhenger av kroppsvekt hhv. applikasjonsmåte, av det individuelle forhold overfor medikamentet, arten av dens sammensetning og tidspunktet hhv. intervallet, til hvilken tilførselen foregår. Således kan det I noen tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den foran nevnte minstemengden, mens den nevnte, øvre grensen i andre tilfeller må overstiges. Når det gjelder anvendelse av større mengder kan det anbefales å fordele denne på flere enkelttllførsler i løpet av dagen.
Fremstillingseksempler
De oppførte Rf-verdiene ble, om ikke annet er anført, bestemt ved tynnsjiktskromatografi på sillkagel (Alufolie, Kieselgel 60 F254, Fa. E. Merck). Visualiseringen av substansflekken foregikk ved betraktning under UV-lys og/eller ved påsprøy-ting med 15É-ig kaliumpermanganat-løsning.
Flash-kromatograflen ble gjennomført på kieselgel 60, 0,040-0,063 mm, Fa. E.Merck, (se Still et al., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978;- når det gjelder enklere adskillelsesproblemer se Aldrichimica Acta 18, 25, 1985). Eluering med løsnings-middelgradienter betyr: begynnende med den rene, upolare løsningsmiddelblandingsbestanddelen tllblandes i stigende grad den polare elueringsmiddelbestanddelen, til det ønskede produktet elueres (DC-kontroll).
Ved alle produkter ble løsningsmidlet fraskilt ved ca. 0,1 Torr. Hydroklorider ble oppbevart ved dette trykket over natten over kaliumhydroksyd/fosforpentoksyd.
Eksempel 1
2 - [4 - ( etoksykarbonylamino-metyl ) pi per idin-l-yl] -8-metoksy-1,2,3 ,4-tetrahydronaftalln
Løsningen av 1,70 g (9,0 mmol) 4-(etoksykarbonylamino-metyl )-piperidin (oppnådd fra 4-aminometyl-piperidin og dietylkarbo-nat i nærvær av 4-dimetylaminopyridin) i 18 ml metanol ble tilsatt 9,0 ml (9,0 mmol) IN metanolisk saltsyre. Etter tilsetning av 0,53 g (3,0 mmol) 8-metoksy-2-tetralon ble det omrørt i ennå 5 minutter. Deretter ble 0,20 g (3,3 mmol) natriumcyanoborhydrid tilsatt og omrørt i 15 timer ved romtemperatur, fulgt av 18 dagers henstand ved ca. +4°C.
Reaksjonsblandingen ble 1 utstrakt grad inndampet på en rotasjonsfordamper, opptatt i tert.-butylmetyleter og omrørt intensivt med fortynnet natronlut (pH i den vandige fasen ble innstilt på 10). Den vandige fasen ble ekstrahert omsorgsfullt med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksaltoppløsning, tørking over magnesiumsulfat og Inndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet som olje.
Ved kromatografi på silikagel (toluen-etanol-gradient) ble det oppnådd 0,45 g (4356) av tittelforbindelsen som gulaktig s i rup.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,38
IR (kloroform): 3460, 3003, 2920, 1681, 1587
Eksempel 2
2- [4-( etoksykarbonylamino-metyl )piperidin-l-yl] -8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalln-hydroklorld
Hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 1 ble oppnådd ved behandling med eterisk saltsyre. Smeltepunkt: 85°C sintring, lOS-HCC under spaltning.
Eksempel 3
8-metoksy-2 - (4-metylplperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
1,76 g (10 mmol) 8-metoksy-2-tetralon, 3,00 g (30 mmol) N-metylpiperazin og 1,80 g (30 mmol) eddiksyre ble oppvarmet til tilbakeløp i 30 ml metanol i 4 timer. Deretter ble det tilsatt 1,30 g (20 mmol) natriumcyanoborhydrid og ble oppvarmet ytterligere i 1 time på tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble i utstrakt grad inndampet på en rotasjonsfordamper, opptatt i tert.-butylmetyleter og utrørt i 30 minutter intensivt i 20% natronlut. Den vandige fasen ble omsorgsfullt ekstrahert med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksaltløsning, tørking over kallumkarbonat og lnndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet som olje (2,9 g).
Dette råproduktet ble forenet med et råprodukt oppnådd fra en like stor sats -gjennomføring av denne reaksjonen i nærvær av molslkt 3Å, ellers lik) og kromatografert på silikagel (toluen-metanol 4.1). På denne måten oppnås 4,20 g av tittelforbindelsen som brunaktig olje (8056).
Rf (kloroform-metanol 2:1): 0,61.
Eksempel 4
8-metoksy-2-(4-metylplperazin-l-yl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-dihydroklorid
Fra forbindelsen fra eksempel 3 ble dihydrokloridet oppnådd med eterisk saltsyre som nesten fargeløst faststoff.
Smeltepunkt: >265°C
Analyse (O^H^I^O x 2HC1 x 0,5 H20)
Eksempel 5 2 - (1-etoksykarbonylplper idin-4-yl )-amino-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf tal in
Løsningen av 2,00 g (11,4 mmol) 8-metoksy-2-tetralon, 2,90 g (17 mmol) 4-amino-l-etoksykarbonyl-piperidin og 3,40 g (57 mmol) iseddik i 80 ml metanol ble omrørt i 30 minutter ved CC. Etter tilsetning av 3,85 g (45,6 mmol) natriumcyanoborhydrid ble blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet i utstrakt grad, opptatt i toluen, inndampet igjen, tilsatt tert.-butylmetyleter og omrørt intensivt I 30 minutter med fortynnet natronlut (pH i den vandige fasen innstilt på 10). Den vandige fasen ble omsorgsfullt ekstrahert med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksaltløs-ning, tørking over kaliumkarbonat og lnndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet som olje.
Etter kroroatografi på silikagel (toluen-eddlkester-gradient under tilsetning, av 0,556 trietylamin) ble det oppnådd 2,10 g ( 5556) av tittelforbindelsen.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,26
IR (kloroform): 3005, 2931, 1679, 1587
Eksempel 6
2-( l-etoksykarbonylpiperidin-4-yl )amlno-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Det hydrokloridet som er tilgjengelig ved behandling av forbindelsen fra eksempel 5 med eterisk saltsyre, falt ut som fargeløst fastsÆoff.
Smeltepunkt: >:270'C
Analyse (C19H28<N>2°3 x HC1)
Eksempel 7 2-(3-dimetylaminopropyl )amino-8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydronaftalin
Løsningen av 7„04 g (40 mmol) 8-metoksy-2-tetralon, 6,12 g (60 mmol) 3-di'metylamIno-l-propylamin og 18 g (300 mmol) iseddlk ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Etter tilsetning av 10,0 g (160) mmol) natrlumcyanoborhydrid ble blandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble i utstrakt grad inndampet på en rotasjonsfordamper, opptatt i tert.-butylmetyleter og omrørt i 30 minutter Intensivt med 2056 natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert omsorgsfullt med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksalt-løsning, tørking over kaliumkarbonat og inndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet som olje. Råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (kloroform-metanol-gradient under tilsetning av 156 trietylamin). På denne måten ble det oppnådd 5,10 g (4956) av tittelforbindelsen som brun olje.
Rf (kloroform-metanol-trietylamin 20:10:0,1): 0,1
IR (kloroform): 3666, 3006, 1587, 1470
Eksempel 8
2-(3-dimetylaminopropyl )amlno-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
Dihydrokloridet av forbindelsen fra eksempel 7 i form av lysegrå krystaller ble oppnådd med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 173-178°C.
Eksempel 9
2-(2-dietylaminoetyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Ved 0°C ble 3,50 g (20 mmol) 8-metoksy-2-tetralon, 4,60 g 2-dietylamlno-l-etylamln og 4,80 g (80 mmol) Iseddik omrørt i 150 ml metanol 1 30 minutter. Etter tilsetning av 5,00 g natriumcyanoborhydrid fikk blandingen stå i 15 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble 1 utstrakt grad inndampet på en rotasjonsfordamper, opptatt i tert.-butylmetyleter og intensivt omrørt i 30 minutter med 2056 natronlut. Den vandige fasen Me omsorgsfullt ekstrahert med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksaltløsning, tørking over kaliumkarbonat og inndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet som olje. Kromatografi på silikagel (toluen-etanol-gradient) ga 3,80 g
(6956) av tittel.forblndelsen som sirup.
Rf (kloroform-metanol 2:1): 0,18
IR (kloroform, GHC13): 3282, 2970, 1586, 1470
Eksempel 10
2-82-dietylaminoetyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorldi
Det dihydroklorid som ble oppnådd fra forbindelsen fra eksempel 9 ved behandling med eterisk saltsyre 1 eter, falt ut som et beige faststoff.
Smeltepunkt: 60'C slntring, ca. 100oC spaltning.
Eksempel 11
2 - ( 2 - etok sykarbony 1 amino-ety 1 )amino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftal in
Ved 0°C ble liøsnlngen av 7,00 g (40 mmol) 8-metoksy-2-tetralon, 8,00 g (61 mmol) N-(2-aminoetyl)-etylkarbamat og 9,60 g (160 mmo,l) iseddik tilsatt 10,0 g (159 mmol) natriumcyanoborhydrid., Etter 15 timer ved romtemperatur ble blandingen inndampet, opptatt i tert.-butylmetyleter og tilsatt vann. Den vandige fasen ble innstilt på pH 10 med natronlut. Blandingen ble omrørt intensivt i 30 minutter. Den organiske fasen ble fraskilt, den vandige fasen ekstrahert godt med det sistnevnte løsningsmiddel. Tørking av de organiske fasene under inndamping ga en olje, som renset ved kromatografi på silikagel (toluen-etanol-gradient under tilsetning av 0,356 trietylamln). Det ble oppnådd 5,40 g
(4656) ren tittelforblndelse som brunaktig olje.
Ytterligere 6,00 g av det ønskede produktet ble eluert sammen med mindre mengder polare forurensninger (denne fraksjonen var av tilstrekkelig renhet for videre omsetninger).
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,17
Eksempel 12
2-(2-etoksykarbonylamino-etyl ) am i no-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Fra det rene produktet i eksempel 11 ble hydrokloridet oppnådd med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 80'C (under spaltning).
Eksempel 13
2-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-propionyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Til en blanding av 1,30 g (5 mmol) 2-(3-dimetylaminopropyl)-amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftal in i 35 ml eter og 7 ml vann ble ved 0°C tilsatt 3,3 g (25 mmol) propionsyreanhydrid og 22 ml 3N natronlut. Etter 1 times intensiv omrøring ble Igjen den samme mengde propionsyreanhydrid så vel som 16 ml 3N natronlut tilsatt. Etter ytterligere 1 time fulgt tilsetning av ytterligere 2,5 g propionsyreanhydrid og 12 ml 3N natronlut. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble den organiske fasen fraskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert 2 ganger med eter. De forenede, organiske ekstraktene ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over magneslumsulfat og befridd fra løsningsmiddel i vakuum. Det ble oppnådd 1,20 g (<75$6) av den frie basen som lys olje.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,22
IR (kloroform): 2981, 1626, 1588, 1469
MS: 318, 217, 190, 160
Eksempel 14
2 -[N-(3-dlmetylaminopropyl)-N-propionyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Hydrokloridet av forbindelsen fra eksempel 13 ble oppnådd som skum ved behandling med eterisk saltsyre.
Analyse (C1gH3oN2<0>2 x HC1 x H20):
Eksempel 15 2- [N-( 2-die ty lam i noe tyl )-N-acetyl] am ino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftalin
Til en blanding, av 1,20 g (4,3 mmol) 2-( 2-dietylaminoetyl )-amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 35 ml eter og 7 ml vann ble det ved 0°C tilsatt 2,2 g (22 mmol) eddiksyreanhydrid og 20 ml 3N natronlut. Etter 1 times Intensiv omrøring ble igjen den samme mengde eddiksyreanhydrid så vel som 15 ml 3N natronlut tilsatt. Etter ytterligere 1 time fulgte tilsetning av ytterligere 1,6 g eddiksyreanhydrid og 12 ml 3N natronlut. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble det organiske fasen fraskilt. Den vandige fasen ble ekstrahert 2 ganger med eter. De forenede, organiske ekstraktene ble vasket med mettet koksaltløsning, tørket over magnesiumsulfat og befridd for løsningsmiddel i vakuum. Det således oppnådde råproduktet ble renset ved kromatografi på silikagel (toluen-etylacetat-gradient). Dette ga 0,50 g (37*) av tittelforbindelsen som gul olje.
Rf (toluen-metanol 4,1): 0,22
IR (kloroform): 3002, 2970, 1625, 1588, 1470
MS: 318, 246, 161
Eksempel 16
2-[N-(2-dletylaminoetyl ) -N - acetyl] am lno-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalln hydroklorid
Hydrokloridet av forbindelsen fra eksempel 15 kunne utfelles som fargeløst faststoff 1 eter med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: ca. 100oC sintring, ca. 150°C under spaltning.
Analyse (C-j^I^o^C^ x HC1)
Eksempel 17 2-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tal ln
En løsning av li,30 g (5,0 mmol) 2-(3-dimetylaminopropyl)-amino-8-metoksy-r,2,3,4-tetrahydronaftalln, 2,90 g (50 mmol) proplonaldehyd og 1,50 g (25 mmol) lseddlk ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Etter tilsetning av 0,70 g (10 mmol) natriumcyanoborhydrid ble løsningen omrørt i 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet vidtgående på en rotasjonsfordamper, opptatt i tert.-butylmetyleter og intensivt omrørt med 20* natronlut. Den vandige fasen ble omsorgsfullt ekstrahert med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksaltløs-ning, tørking over kaliumkarbonat og inndamping på en rotasjonsfordamper ga den ønskede forbindelsen som lys olje.
Utbytte: 1,50 g, (98*)
Rf (kloroform-metanol-trletylamln 20:10:0,1): 0,26
IR (kloroform): 3040, 3007, 2936, 1653, 1587
MS: 304, 259, 232, 218, 204
Eksempel 18
2-[N-(3-dimetylaminopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf talin dihydroklorid
1,3 g (7056) dihydroklorid ble oppnådd fra forbindelsen i eksempel 17 med eÆerisk saltsyre som amorft, meget hygroskopisk pulver.
Analyse (C1gH32<N>2<0>2 x 2 HC1 x H20):
Eksempel 19 2- [N-( 2-dietylaminoetyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaf tal in
Løsningen av 1,20 g (4,3 mmol) 2-(2-dietylamlnoetyl)amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in, 2,50 g (43 mmol) propionaldehyd og 0,80 g (13 mmol) iseddik ble omrørt i 30 minutter ved 0°C. Deretter ble det tilsatt 1,10 g (17 mmol) natriumcyanoborhydrid og omrørt ved romtemperatur over natten.
Reaksjonsblandingen ble vidtgående inndampet på en rotasjonsfordamper, opptatt i tert.-butylmetyleter og omrørt Intensivt i 30 minutter med 20* natronlut. Den vandige fasen ble omsorgsfullt ekstrahert med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksaltløs-ning, tørking over kaliumkarbonat og inndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet i form av en olje.
Kromatografi på silikagel (toluen-etylacetat-gradient) ga 0,85 g (62*) tittelforbindelse som gul olje.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,17
MS: 318, 232, 161
IR (kloroform): 3058, 2972, 1586
Eksempel 20
2-[N-(2-dietyIaminoetyl)-N-propyl] amlno-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf talin dihydroklorid
Det dihydroklorid som ble tilgjengelig ved behandling av forbindelsen fra eksempel 19 med eterisk saltsyre, falt amorft ut og var meget hygroskopisk.
Analyse (C20<H>34<N>2O x 2 HC1 x 2 H20):
Eksempel 21 2- [N-( 2-etoksykarbonylamido-etyl )-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
5,09 g (20 mmol) 2-(2-etoksykarbonylamido-etyl)amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin, 11,6 g (200 mmol) propionaldehyd og 2,40 g (40 mmol) iseddik ble omrørt i 30 minutter ved 0"C i 150 ml metanol. Deretter ble det tilsatt 2,50 g (40 mmol) natriumcyanoborhydrid og omrørt i 15 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble vidtgående inndampet på en rotasjonsfordamper, opptatt i tert.-butylmetyleter og omrørt Intensivt i 30 minutter med natronlut/vann ved pH 10. Den vandige fasen ble ekstrahert omsorgsfullt med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede;, organiske fasene med vann og mettet koksalt-løsning, tørking over magnesiumsulfat og inndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet i form av en olje. Det oppnådde råproduktet ble kromatografert på silikagel (toluen-etanol-gradient). Således ble det oppnådd 5,20 g (78*) av den ønskede forbindelse som lysebrun olje.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,25
IR (kloroform, CHC13): 3403, 2931, 1702, 1585
Eksempel 22
2- [N - ( 2-etoksy karbonyl aml do-etyl)-N-propyl] aml do-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Hydrokloridet fra forbindelsen i eksempel 21 var tilgjengelig som skum ved behandling med eterisk saltsyre.
MS (C.I., reagens-gass: NH3): 335, 289
Eksempel 23
2-(N-klnukl i din-3-yl-N-propyl)-amino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftalin
1,60 g (5,6 mmol) 2-(klnuklldin-3-yl)amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin (fra 8-metoksy-2-tetralon og 3-amino-kinuklldin ved reduktiv aminering på vanlig måte), 3,20 g (56 mmol) proplonaldehyd og 1,70 g (28 mmol) lseddik ble omrørt 1 30 minutter ved 0°C. Så ble 0,80 g (11 mmol) natrlumcyanoborhydrid tilsatt og blandingen ble omrørt 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble inndampet, opptatt i toluen og inndampet igjen, opptatt i tert.-butylmetyleter og intensivt omrørt I 30 minutter med 20* natronlut. Den vandige fasen ble ekstrahert omsorgsfullt med tert.-butylmetyleter. Vasking av de forenede, organiske fasene med vann og mettet koksaltløsning, tørking over
kaliumkarbonat og inndamping på en rotasjonsfordamper ga råproduktet som olje (2,0 g). Kromatografl på slllkagel (toluen-etanol 3:1) ga tittelforbindelsen som sirup.
Utbytte: 0,50 g (27*)
Rf (kloroform-metanol 2:1): 0,13
MS: 328, 216, 168, 160
Eksempel 24
2- (N-klnukl idin-3-yl-N-propyl ) aml no-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf talin dihydroklorid
Dlhydrokloridet av forbindelsen fra eksempel 23 ble utfelt fra eterisk løsning med eterisk saltsyre i form av fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 200-205'C
Eksempel 25
2-(N-cyanometyl-N-propyl)amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
3,2 g (15 mmol) 8-metoksy-2-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 5,6 g (72 mmol) kloracetonitril, 9,6 g (72 mmol) kaliumkarbonat. ble suspendert i 65 ml 2-butanon, tilsatt 80 mg natriumiodid og omrørt over natten ved 60°C. Etter filtrering gjennom celit ble løsningsmidlet fjernet (rotasjonsfordamper )> Etter kromatografl på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient) ble det oppnådd 3,65 g (98*) svakt gul olje.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,81
MS: 258, 229, 161
Eksempel 26
2- (N-cyanometyl-N-propyl)amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Hydrokloridet ble oppnådd fra den frie basen (eksempel 25) som fargeløse krystaller med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 164-166°C
Eksempel 27
8-metoksy-2-[N-propyl-N-(3-ftalimidoyl-propyl)]amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalln
1,55 g (7,0 mmol) 8-metoksy-2-N-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 1,40 g (14 mmol) trietylamin, 1,90 g (7,0 mmol) N-(3-brompropyl)ftalimid og en spatelspiss natriumiodld ble omrørt i 35 ml absolutt dimetylformamid i 4 timer ved 60°C. Etter fjerning av løsningsmidlet på en rotasjonsfordamper (til sist ved 0,2 Torr) ble hovedproduktet oppnådd som gulaktig olje ved Flash-kromatografi på silikagel (toluen-etylacetat-gradient 0-33* etylacetat).
Utbytte: 0,90 g
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,12
Eksempel 28
8-metoksy-2-[N-propyl-N-(3-ftalimidoyl-propyl)]amlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Hydroklorldet ble oppnådd fra eksempel 27 med eterisk saltsyre som fargeløst, hygroskopisk faststoff.
Utbytte: 0,58 g
Smeltepunkt: 80-100"C
Eksempel 29
2-[N-(N,N-dietylkarbamoylmetyl )- N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
Ved 60°C ble 0,80 g (3,7 mmol) 8-metoksy-2-propyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin, 2,75 g (18 mmol) kloreddiksyre-dietylamid, 2,;50 g (18 mmol) pulverisert kaliumkarbonat og 30 mg natriumiodid i 10 ml 2-butanon bragt til reaksjon. Reaks jonsb land lingen ble fortynnet med 100 ml tert.-butylmetyleter. Det utløste ble frafiltrert og løsningsmidlet fjernet. Den Iterved gjenværende rest ble opptatt i tert.-butylmetyleter. Etter ansyring ble den organiske fasen fraskilt og kastet. Den vandige fasen ble gjort basisk og ekstrahert med det sistnevnte løsningsmidlet. Etter tørking og inndamping av den organiske fasen ble det igjen 1,2 g råprodukt som brun olje.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,5
MS (C.I.-spektrum reagens-gass NH3 ): 333
(M+l), 232, Ifri
Eksempel 30
2-[N-(N,N-dletylkarbamoyletyl)-N-propyl]amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Fra råproduktet 1 eksempel 29 ble 795 mg (58*) hydroklorid oppnådd som lysebrunt faststoff ved hjelp av eterisk saltsyre .
MS (C.I., reagens-gass: NH3): 333 (M + 1), 232, 161.
Eksempel 31
2 - (N-etoksykarbonylmetyl -N-propyl )amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftal in
2,6 g (12 mmol) 8-metoksy-2-propylamin-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 1,7 g (12 mmol) kaliumkarbonat, 6,0 g molsikt (3Å), 2,0 g (12 mmol) bromeddiksyreetylester og 100 mg natriumiodid i 42 ml etanol ble oppvarmet på tilbakeløp i 2 timer. Etter denne tiden ble det igjen tilsatt 0,25 ekvivalent kaliumkarbonat og 0,25 ekvivalent bromeddiksyreetylester og oppvarmet videre i 2 timer på tilbakeløp. Filtrering gjennom celit og inndamping ga et råprodukt, som ble renset ved kromatografl på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient). På denne måte ble det oppnådd 3,5 g fargeløs sirup (inneholdt ifølge NMR fortsatt ca. 4* toluen).
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,79
IR (kloroform): 1736, 1587, 1378, 1255
Eksempel 32
2 - (N-etoksykarbonylmetyl-N-propyl )amlno-8-metoksy-l,2 ,3 ,4-tetrahydronaf talin hydroklorid
Ved behandling med eterisk saltsyre ble det fra 600 mg av den frie basen fra eksempel 31 oppnådd 580 mg hydroklorid som nesten fargeløst, amorft, hygroskopisk faststoff.
Analyse (C18<H>27N03 x HC1 x H20):
Eksempel 33 2-{ 4-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl )-N-propyl-amino]butyl>-l,2-benzoisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd For løsning av 1,3 g (6,0 mmol) 8-metoksy-2-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin og 1,3 g (12 mmol) trletylamin i 15 ml dimetylformamld ble det tildryppet 1,9 g (6,0 mmol) 2-(4-brombutyl )-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble det tilsatt en spatelspiss natriumiodid og oppvarmet til 60°C. Etter 4 timer ved denne temperaturen ble 0,4 g av det ovennevnte aminotetralinet og 0,3 g trletylamin tilsatt. Kromatografl av det råprodukt som var oppnådd ved fjerning av løsningsmidlet i vakuum, på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient) ga 0,70 g (25*) av tittelforbindelsen som gulaktig olje.
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,36
MS: 456, 427, 232, 219, 196, 190, 161.
Eksempel 34
2-{4-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl )-N-propyl-amlno]butyl>-l,2-benzlsotlazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd-hydroklo-rld
Ved behandling av forbindelsen fra eksempel 33 med eterisk saltsyre ble hydrokloridet oppnådd som fargeløst faststoff.
Smelteområde: 65-80°C
Eksempel 35
2-[N-(3-amlnopropyl )-N-propyl] ami no-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaf tal in
Ved romtemperatur ble 135 mmol aluminiumhydrid i 100 ml eter (fremstilt ved 0°C fra 5,1 g 1 itiumaluminiumhydr id og en blanding av 3,3 g 95* svovelsyre og 3,3 g 20* oleum i eter med etterfølgende 1 times omrøring ved romtemperatur) forsiktig tilsatt en løsning av 12,2 g (45 mmol) 2-[N-(2-cyanoetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 20 ml eter. Det ble oppvarmet i 2 timer på tilbakeløp og deretter etteromrørt i 15 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av 30 ml vann og 60 ml 10*-ig natronlut ble det organiske fasen fraskilt fra et voluminøst bunnfall. Det sistnevnte ble utlutet 3 ganger med eter i kokevarme. Tørking av den organiske fasen (kaliumkarbonat) og inndamping av løsningsmidlet ga 9,30 g (75*) brun, seig olje.
Rf (kloroform-metanol-ammoniakk 30:10:1): 0,52
MS: 276, 247, 232
Eksempel 36
2 -[N-( 2-aminoetyl )-N-propyl] am i no-8-metoksy-l, 2 ,3,4-tetrahydronaf talin
Ved 0°C ble 1,4 g (13 mmol) litiumaluminiumhydrid i 25 ml eter langsomt tilsatt en blanding av 0,9 g 95* svovelsyre og 0,9 g 20* oleum. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur ble en løsning av 3,1 g (12 mmol) 2-(N-cyanometyl -N-propyl) - amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 5 ml eter tlldryppet. Det ble oppvarmet i 2 timer på tilbakeløp. Deretter ble det forsiktig tilsatt 10 ml vann, fulgt av 20 ml 10* natronlut. Det uløste ble fraskilt. Dette faststoffet ble vasket flere ganger med eter. Etter tørking av den organiske fasen over kaliumkarbonat og etter fjerning av løsningsmidlet 1 vakuum (til sist høyvakuum) ble det oppnådd 2,3 g (73*) av tittelforbindelsen som olje.
Rf (kloroform-metanol 2:1 + 1* trletylamin): 0,1
MS (C.I., reagensgass: NH3): 263, 232, 161
Eksempel 37
2 -[N-( 2-aminoetyl )-N-propyl] am i no-8-metoksy-l, 2 ,3,4-tetrahydronaf talin dihydroklorid
Ved behandling av 1,0 g av den frie basen fra eksempel 3 med eterisk saltsyre, ble det oppnådd 1,3 g dihydroklorid som fargeløst faststoff.
Smeltepunkt: fra 73"C sintring.
Eksempel 38
8-metoksy-2-[N-(2-metylaminoetyl)-N-propyl]amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Til en suspensjon av 0,75 g (20 mmol) lltlumalumlnlumhydrld i 25 ml eter ble det ved romtemperatur langsomt tlldryppet 3,40 g (10 mmol) 2-[N-(2-etoksykarbonylamido-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 25 ml eter. Etter omrøring over natten ble det fortynnet med 15 ml eter. Deretter ble det forsiktig i rekkefølge tilsatt 1 ml vann, 0,75 ml natronlut og 3,0 ml vann. For tørking ble det tilsatt 10 g kaliumkarbonat og omrørt i 20 minutter. Filtrering og inndamping ga 2,7 g råprodukt. To gangers kromatografl gjennom slllkagel (kloroform-metanol-gradient) ga 0,60 g (33*) av tittelforbindelsen som fargeløs sirup.
Rf (kloroform-metanol-trietylamin 2:1:0,01): 0,29
Eksempel 39
8-metoksy-2-[N-(2-metylaminoetyl)-N-propyl]amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
Fra forbindelsen i eksempel 38 ble ved behandling med eterisk saltsyre dihydrokloridet oppnådd som et meget hygroskopisk, amorft, fargeløst faststoff.
Analyse (C17H28<N>20 x 2 HC1 x H20):
Eksempel 40 8-metoksy-2-(l-metylpiperidin-4-yl)amlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Til en suspensjon av 0,27 g (7,2 mmol) litiumaluminiumhydrid i 10 ml eter ble det ved romtemperatur tildryppet en løsning av 1,20 g (3,6 mmol) 2-(l-etoksykarbonyl-piperidin-4-yl)-amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 10 ml eter. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble det fortynnet med 30 ml eter. Deretter ble i rekkefølge forsiktig tildryppet 0,3 ml vann, 0,25 ml 20* natronlut og 1 ml vann. For tørking ble det tilsatt 3 g kaliumkarbonat og omrørt i 20 minutter. Ved filtrering og inndamping (til sist i høyva-kuum) ble det oppnådd 0,90 g (91*) av tittelforbindelsen som olje.
Rf (kloroform-metanol-trietylamin 20:10:0,1): 0,26
Eksempel 41
8-metoksy-2-(l-metylpiperidln-4-yl)amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
Det dihydroklorid som ble oppnådd ved omsetning av forbindelsen fra eksempel 40 med eterisk saltsyre, falt ut i form av lysegule krystaller.
Smeltepunkt: >260°C
Analyse (C17<H>26<N>20 x 2 HC1 x H20)
Eksempel 42 2-[N-(2-hydroksyetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf talln
Til en suspensjon av 0,22 g (5,7 mmol) 1itiumaluminiumhydrid 1 10 ml eter ble det tlldryppet 2,9 g (9,5 mmol) 2-(N-etoksykarbonyletyl-N-propyl )amino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftalin i 20 ml eter. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur ble det 1 rekkefølge tilsatt 0,3 ml vann, 0,35 ml 20* natronlut og 1,0 ml vann. Det ble tilsatt et tørke-mlddel (magneslumsulfat), omrørt i 20 minutter ved romtemperatur, filtrert gjennom celit og befridd for løsningsmiddel i vakuum (til sist i høyvakuum). Det ble igjen 1,8 g (72*) klar olje.
Rf (toluen-etanol 6:1): 0,25
MS : 263, 232, 161
IR (kloroform): 3670, 3430, 1587
Eksempel 43
2-[N-(2-karbamoyletyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in
0,54 g (2,0 mmol) 2-[N-(2-cyanoetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin ble omrørt 1 2 timer ved romtemperatur med 2 ml konsentrert saltsyre. Etter for-
tynning med 20 ml vann ble pH innstilt på 7 under avkjøling med 20* natronlut og den vandige fasen omsorgsfullt ekstrahert med etylacetat. Det råprodukt som ble oppnådd etter tørking og inndamping av den organiske fasen, ble renset ved kromatografl på aluminiumoksyd (nøytralt, aktivitetstrinn III) med toluen-etylacetat-gradient.
Rf (aluminiumoksyd, toluen-etylacetat 1:1): 0,1
MS : 290, 261, 232, 161
Eksempel 44
2 -[N-(2-karbamoyletyl)-N-propyl]amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalln hydroklorid
Ved behandling med eterisk saltsyre i eter ble hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 43 oppnådd som fargeløst faststoff.
Smeltepunkt: 80°C (sintring fra 65°C).
Eksempel 45
8-metoksy-2-{N-[2-(4-toluen-sulfonamido)etyl]-N-propyl)amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Ved 0°C ble det for løsning av 1,00 g (4,0 mmol) 2-[N-(2-amlnoety 1 )-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 10 ml dlklormetan tlldryppet 0,77 g (4,0 mmol) tosyl-klorid I 5 ml dlklormetan. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet 1 vakuum. Digerering av resten i eter ga 1,6 g av hydroklorldet av tittelforbindelsen som gulaktig, flnkrystallinsk faststoff.
Smelteområde: fra 10CC under spaltning.
Eksempel 46
8-metoksy-2-{N-[2-(4-toluen-sulfonamido)etyl]-N-propyl>amlno-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Ved behandling av forbindelsen fra eksempel 45 med natrlum-hydrogenkarbonatløsning ble den frie basen oppnådd.
Rf (toluen-etanol 3:1): 0,53
Eksempel 47
2-{N-[3-( 4 - fluor f enyl sul f onamido )pr opyl] -N-propyl }-amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin-hydroklorid
Ved 0°C ble det for oppløsning av 0,55 g (2,0 mmol) 2-[N-(3-amlnopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 8 ml metylenklorid tildryppet 0,39 g (2,0 mmol) 4-fluorfenylsulfoklorid i 5 ml metylenklorid. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble det inndampet og ved tilsetning av eter ble hydroklorldet utfelt i form av beige krystaller fra etanolisk løsning.
Utbytte: 0,82 g (94*)
Smelteområde: 120-140°C (etter slntring),
MS : 434, 405, 232, 219, 186, 161
Eksempel 48
2-{N-[3-( 4-fluor fenyl sul f onamido )propyl] -N-propyl}-amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalln
Ved behandlinga v forbindelsen fra eksempel 47 med natrium-hydrogenkarbonatløsning ble den frie basen oppnådd.
Rf (toluen-etanol 3:1): 0,45
Eksempel 49
2-[N-(2-me tan sul fonamldoetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1.2,3,4-tetrahydronaftalln hydroklorid
Ved 0°C ble det for oppløsning av 520 mg (2,0 mmol) 2-[N-(2-aminoetyl )-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 5 ml metylenklorid tildryppet 230 mg (2,0 mmol) metansulfonsyreklorid i 2 ml metylenklorid. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble løsningsmidlet fjernet ved en badtemperatur på maksimalt +25°C på en rotasjonsfordamper. Digerering av resten med dietyleter ga etter tørking av faststoffet i høyvakuum 673 mg (89*) hydroklorid.
Smeltepunkt: fra 100°C under spaltning.
MS (C.I., reagens-gass: NH3): 341 (M+l), 232, 161
Eksempel 50
2- [N - ( 2-me tan sul f onamldoetyl ) -N-propyl] -8-metoksy-l, 2 ,3 ,4-tetrahydronaf tal in
Ved behandling av forbindelsen fra eksempel 49 med natrium-hydrogenkarbonatløsning ble den frie basen oppnådd.
Rf (kloroform-metanol 2:1): 0,65
Eksempel 51
2-<N-[2-(3-klorpropylsulfonamido)etyl]-N-propyl}-amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
For oppløsning av 2,70 g (10 mmol) 2-[N-(2-aminoetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 50 ml dlklormetan ble det under fuktighetsutelukkelse ved 0°C langsomt tildryppet 1,80 g (10 mmol) 3-klorpropansulfonsyre-klorid i 20 ml dlklormetan. Etter 15 timer ved romtemperatur ble det fortynnet med 150 ml etylacetat og 50 ml vann. Så ble pH innstilt på 7 med natronlut. Ekstraksjon med etylacetat, vasking av den organiske fasen med mettet koksaltløsning og tørking over magnesiumsulfat ga etter inndamping av løsningsmidlet 4,3 g råprodukt.
Flash-kromatografi på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient) ga 4,10 g rent produkt som fortsatt inneholdt meget små mengder løsningsmiddel.
Rf (toluen-etanol 3:1): 0,62
IR (kloroform): 3319, 3019, 2961, 1587, 1470
MS (C.I., reagens-gass NH3): 405/403 (M+l), 367, 232, 161
Eksempel 52
2-{N-[2-(3-klorpropylsulfonamido)etyl]-N-propyl>amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid Fra den frie basen i eksempel 51 ble hydroklorldet oppnådd i
et utbytte på 92* som svakt gulaktig, hygroskopisk faststoff med eterisk saltsyre.
Smelteområde: 60-70°C.
Eksempel 53
2-{N-[2-(4-klorbutansulfonamido)etyl]-N-propyl}amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
For oppløsning av 2,70 g (10 mmol) 2-[N-(2-aminoetyl)-N-propyl]amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 50 ml dlklormetan ble det under utelukkelse av fuktighet ved 0°C tildryppet 2,00 g (10 mmol) 4-klorbutansulfonsyreklorid i 20 ml dlklormetan. Etter 15 timer ved romtemperatur ble det fortynnet med 150 ml etylacetat og 50 ml vann. pH ble innstilt på 7 med natronlut. Ekstraksjon med etylacetat, vasking av den organiske fasen med mettet koksaltløsning og tørking over magneslumsulfat ga 4,5 g råprodukt etter inndamping av løsningsmidlet.
Flash-kromatografi på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient) ga 3,2 g (77*) av tittelforblndelsen som sirup.
Rf (toluen-etanol-trietylamin 30:10:0,5): 0,46
IR (kloroform): 3296, 3010, 2964, 1587, 1470
MS (C.I., reagens-gass NH3): 419/417 (M+l), 381, 232, 161
Eksempel 54
2-{N-[2-(4 -kl orbutansul fonamido)etyl]-N-propyl}amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Fra den, frie basen (forbindelse 53) ble hydroklorldet oppnådd som svakt gulaktig, hygroskoplsk faststoff med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 70°C
Eksempel 55
2:-{ 2-[N-propyl-N-( 8-metoksy-l ,2,3 , 4-tetrahydro-2-naf tyl )]-aml:no)etyl-isotiazolidin-l, 1-dioksyd
Til en suspensjon av 144 mg (4,8 mmol) natriumhydrid (80* i paraffin) og en spatelspiss natriumiodid i 20 ml dimetylformamid ble det tilsatt 1,60 g (4,0 mmol) 2-{N-[2-(3-klorpro-pylsulfonamido)etyl]- N-propyl > amlno-8-metoksy-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaftalin i 3 ml dimetylformamid. Etter 1 times omrøring ved romtemperatur, ble det tilsatt 0,3 ml vann. Etter inndamping på en rotasjonsfordamper ble reaksjonsblandingen fordelt mellom toluen og vann. Ved grundig ekstraksjon, tørking over magnesiumsulfat og inndamping ble det oppnådd 1,2 g (82*) av tittelforbindelsen som olje.
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,28
MS (C.I., reagens-gass NH3): 367 (M + 1), 232
Eksempel 56
2-{ 2-[N-propyl -N-(8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydro-2-naftyl)] - amino)etyl-1sotiazolldln-1,1-dioksyd-hydroklorid
Ved behandling med eterisk saltsyre i eter ble hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 55 oppnådd som fargeløst, hygroskopisk faststoff.
Smeltepunkt: 90-100°C.
Eksempel 57
2-[2-N-propyl-N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-amlno]etyl-perhydro-1,2-tiazin-l,1-dioksyd
Til en suspensjon av 126 mg (4,2 mmol) natriumhydrid (80* i paraffin) og 175 mg (1,1 mmol) natriumiodid i 18 ml dimetylformamid ble det tilsatt 1,46 g (3,5 mmol) 2-{N-[2-(4-klor bu tan sul fonamido)etyl]-N-propyl}amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf talin i 7 ml dlmetylformamid. Etter en times omrøring ved romtemperatur ble det tilsatt 0,1 ml vann. Etter inndamping på en rotasjonsfordamper ble det fordelt mellom toluen og vann. Ved grundig ekstraksjon, tørking over magnesiumsulfat og inndamping ble det oppnådd 1,2 g (90*) av tittelforbindelsen som olje.
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,4
MS (C.I., reagens-gass: NH3): 381 (M + 1), 232, 161
Eksempel 58
2-[2-N-propyl-N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-amino]etyl-perhydro-l,2-tiazln-l,1-dloksyd hydroklorid
Ved behandling med eterisk saltsyre i eter ble hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 57 oppnådd som fargeløst, hygroskopisk faststoff.
Smeltepunkt: 80-90'C.
Eksempel 59
2-{N-[2'-(N,N-dlmetylaminosulfonamido)]etyl-N-propyl}-amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
For oppløsning av 0,53 g (2,0 mmol) 2-[N-(2-aminoetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 8 ml vannfritt metylenklorid ble det ved 0°C langsomt tildryppet 0,30 g (2,0 mmol) dimetylamidosulfonsyreklorid i 5 ml vannfritt metylenklorid. Etter omrøring over natten ble det fortynnet med 50 ml etylacetat og 30 ml vann, innstilt på pH 7 med natronlut og den organiske fasen fraskilt. Tørking av den organiske fasen (magnesiumsulfat) og Inndamping ga 0,6 g råprodukt.
Flash-kromatografi på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient) ga 0,38 g (52*) av tittelforbindelsen som fargeløs sirup.
Rf (toluen-etanol-trletylamln 30:10:0,5): 0,47
IR (kloroform): 3009, 2929, 1584, 1468, 1372
MS (C.I., reagens-gass: NH3): 370 (M+l), 232, 153, 121
Eksempel 60
2-<N-[2 - (N ,N-dlmetylaminosulfonamid)]etyl-N-propyl}-amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalln hydroklorid
Med eterisk saltsyre ble hydroklorldet av forbindelse 59 oppnådd som hygroskopisk faststoff.
Smeltepunkt: 65-70°C.
Eksempel 61
8-metoksy-2-[N-propyl-N-(2-nikotinoylamido-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
Løsningen av 0,55 g (2,0 mmol) 2-(N-3-aminopropyl-N-propyl)-amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 0,28 g (2,0 mmol) nikotinsyremetylester i 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 20 mg natriumhydrid-suspensjon (80* i paraffln) og oppvarmet i 5 timer på tilbakeløp. Løsningsmidlet ble fjernet på en rotasjonsfordamper. Den gjenværende rest ble tatt opp i 30 ml toluen og 30 ml iskald buffer med pH 7. Separering av fasene, ekstraksjon av den vandige fasen med etylacetat, tørking av de forenede, organiske fasene over magnesiumsulfat og inndamping av løsningsmidlet ga 680 mg råprodukt. Rensingen av dette råproduktet foregikk ved Flash-kromatografi på slllkagel (elueringsmiddel: toluen, toluen-etylacetat 1:1 og toluen-etanol 5:1). Det ble oppnådd 520 mg (76*) av tittelforbindelsen som brunaktig sirup.
Rf (HPTLC-ferdigplate NH2 F254s, firma Merck; toluen-etylacetat 1:1): 0,3.
Eksempel 62
8-metoksy-2-[N-propyl-N-(2-nlkotlnoylamldo-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid.
Med eterisk saltsyre ble dihydrokloridet av forbindelsen fra eksempel 61 oppnådd som fargeløst, hygroskopisk faststoff.
Smeltepunkt: 110<*>C.
Eksempel 63
N-6-klorheksyl-N<*-><3-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-N-propyl]aminopropyl}-urea
For oppløsning av 550 mg (2,0 mmol) 2-[N-(3-amlnopropyl)-N-propyl]amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin 1 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble ved 0-C langsomt tildryppet 330 mg (2,0 mmol) 6-klorheksyllsocyanat i 3 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ved 0°C ble det omrørt ytterligere 1 1 time ved romtemperatur. Det råprodukt som ble oppnådd etter inndamping av løsningsmidlet, ble renset ved Flash-kromatograf1 på silikagel (toluen-metanol-gradient).
Utbytte: 950 mg gulaktig sirup (inneholdt fortsatt løsnlngs-middelrester).
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,26
MS: 439/437, 410/408, 396/394, 372, 232, 161.
Eksempel 64
N-6-klorheksyl-N'-{3-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-N-propyl]aminopropyl)urea-hydroklorid
Behandling av forbindelsen fra eksempel 64 med eterisk saltsyre ga hydroklorldet som fargeløst, amorft faststoff (795 mg).
1-H-NMR (CD30D): S = 1,05 (t, 2H); 1,25-2,05 (m, 13H); 2,30
(m, 1H); 2,78 (m, 1H); 2,9-3,6 (m); 3,75 (m, 1H);
3,85 (s, 3H); 6,7 (m, 2H); 7,15 (m, 1H).
Eksempel 65
N-{2-[N-(8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydro-2-naftyl )-N-propyl]-aminoetyl)-N'-fenyl-urea
0,50 g (1,91 mmol) 2-{N-(2-aminoetyl)-N-propyl]-amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og ved CC langsomt tilsatt 0,23 g (1,92 mmol) fenylisocyanat i den samme mengde tetrahydrofuran. Etter 1 time ved 0°C og 1 time ved romtemperatur ble blandingen inndampet. Råproduktet ble renset ved Flash-kromatografi på slllkagel (toluen-metanol-gradient). Det ble oppnådd 0,60 g (82*) av tittelforbindelsen som sirup.
Rf (toluen-etanol-trietylamin 3:1:0,05): 0,35
IR (kloroform): 3430, 3360, 3030, 1666
MS (FAB): 382 (M+l), 232, 161
Eksempel 66
N-{2-[N-(8-metoksy-l ,2,3 ,4-tetrahydro-2-naftyl )-N-propyl]-aminoetyl>-N'-fenyl-urea-hydroklorid
Med eterisk saltsyre .ble hydroklorldet fra den frie basen i eksempel 1 oppnådd som amorft, hygroskopisk faststoff.
Analyse (C23<H>31<N>3O2 x HC1 x H20):
Eksempel 67 2- [N - ( 2-etyl -karbonyldioksy-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3 ,4-tetrahydronaftalin
For oppløsning av 0,70 g (8,8 mmol) pyridin og 1,10 g (4,0 mmol) 2-[N-(2-hydroksyetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 20 ml metylenklorid ble det ved 0°C tildryppet en løsning av 0,50 g (4,4 mmol) klormaursyreetylester i 15 ml metylenklorid. Etter 15 timers omrøring ved romtemperatur ble det filtrert og den organiske fasen vasket med vann så vel som mettet koksaltløsnlng. Tørking (magnesiumsulfat) og Inndamping ga 0,8 g råprodukt. Kromatografl på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient) ga 0,25 g (19*) av tittelforbindelsen.
Rf (toluen-etylacetat 3:1): 0,56
MS: 335, 306, 232, 176, 161
Eksempel 68
2- [N-( 2-etyl-karbonyldioksy-etyl )-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Med eterisk saltsyre oppnås hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 67 som fargeløst, amorft faststoff.
<*>H-NMR (CD30D): 5 - 1,05 (t, 3H); 1,38 (t, 3H); 1,82 (m, 3H); 2,35 (m, 1H); 2,7-3,85 (m); 4,25 (q, 2H);
4,5 (m, 2H); 6,75 (m, 2H); 7,15 (m, 1H).
Eksempel 69
2- [N - ( 2-cyanoetyl )-N-propyl] am i no-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaf talin
1,10 g (5,0 mmol) 8-metoksy-2-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin, 1,30 g (25 mmol) akrylnitril og 20 ml kobberacetat ble omrørt i 3,5 timer ved 100'C. Flash-kromatografi av reaksjonssatsen på slllkagel (toluen-etylacetat-gradient) ga 1,10 g (81*) av tittelforbindelsen som gulaktig olje.
Rf (toluen-etylacetat 3:1): 0,62
MS: 272, 243, 232, 161
IR (kloroform): 2249, 1587
Eksempel 70
2 -[N-( 2-cyanoetyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaf talin hydroklorid
Med eterisk saltsyre ble hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 69 oppnådd som fargeløst faststoff.
Smelteområde: 60-67°C.
Analogt eksemplene 1 til 12 ble fremstilt:
Eksempel 71 2- [3-( indol-3-yl)-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Smeltepunkt: 154°C.
Analogt eksempler 17 til 24 ble fremstilt:
Eksempel 72 2-<N-propyl-N-[3-(l,2,3,4-tetrahydronaftalin-1-yloksy)-propyl]>amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid (diastereomerblandlng) l-H-NMR (CD30D): 5 = 1,0 (m, 3H); 1,6-2,3 (m, 10H); 2,6-3,9 (m); 4,5 (m, 1H); 6,7 (2d, 2H); 7,0-7,4 (m, 5H). Eksempel 73 2-{N-[3-(indol-3-yl)-propyl]N-propyl>amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
Smelteområde: 70-130°C (hygroskopisk)
^H-NMR (CD3OD): S = 0,95 (t, 3H); 1,6-1,9 (m, 3H); 2,1-2,2
(m, 3H); 2,6-3,75 (m); 3,8 (s, 3H); 6,7 (2d, 2H);
6,9-7,1 (m); 7,35 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
Eksempel 74
2-<N-[2-( indol-3-yl )-etyl]N-propyl )amino-8-metoksy-l ,2 ,3,4-tetrahydronaf talin dihydroklorid
Smeltepunkt: >100"C
<*>H-NMR (CD3OD): 5 - 1,05 (t, 3H); 1,7-2 ,0 (m, 3H); 2,3 (m, 1H); 2,7-3,9 (m); 6,6-6,8 (m, 2H); 7,0 (m, 3H);
7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (dd, 1H)'.
Eksempel 75
2- [N- ( 3-f enyltio-propyl )-N-propyl )amino-l ,2 ,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
1- H-NMR (CDgOD): S = 1,0 (d, 3H); 1,6-1,9 (m, 3H); 2,1 (m,
2H); 2,25 (m, 1H); 2,1-3,5 (m); 3,65 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,7 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H);
7,15-7,4 (m, 5H).
Analogt eksempler 25 til 34 ble fremstilt:
Eksempel 76 2- [N-4-(4,4-dimetyl-2,6-diokso-piperidin-l-yl)-butyl-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
^H-NMR (CD30D): S = 1,0-1,1 (m, 9H); 1,6-2 ,0 (m, 7H); 2,3
(m, 1H); 2,55 (s, 4H); 2,8-3,9 (m); 6,85 (2d, 2H); 7,1 (dd, 1H).
Eksempel 77
2-{3-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-yl)-N-propyl-amino]propyl}-l,2-benzlsotiazol-3(2H)-on-l,1-dloksyd hydroklorid
<i>H-NMR (CDC13): S - 1,0 (t, 3H); 1,8-2,2 (m); 2,5-4,0 (m);
6,6-6,8 (m, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,8-8,2 (m, 4H);
12,3 (1H).
Eksempel 78
2-(4-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-yl)-N-propyl-amino]but-2-enyl>-l,2-benzisotlazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd
(trans-form)
IR (kloroform): 3008, 2935, 2840, 1732, 1587, 1470, 1440 Eksempel 79 2-(4-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-yl)-N-propyl-amino]but-2-enyl>-l,2-benzi sotiazol-3(2H )-on-l , 1-dioksyd-hydroklorid (trans-form) Eksempel 80 2-{5-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-yl)-N-propyl-amlno]pentyl}-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dloksyd hydroklorid<i>fl-NMR (CD30D): S - 1,05 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 7H); 2,3 (m, 1H); 2,7-3,9 (m); 6,7 (2d, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,9-8,1 (m, 4H). Eksempel 81 2-(2-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin-2-yl)-N-propyl-amino]propyl>-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd hydroklorid
Smelteområde: 90-110°C (hygroskopisk)
iH-NMR (CD3OD): S = 1,05 (t, 3H); 1,7-2,0 (m, 3H); 2,3 (m,
1H); 2,7-4,1 (m); 3,8 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,9-8,2 (m, 4H).
Eksempel 82
2-[N-(2-cyano-benzyl)-N-propyl]amlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
IR (kloroform): 3010, 2965, 2938, 2227, 1603, 1588, 1471, 1441. Eksempel 83 2-[N-(3-cyano-benzyl)-N-propyl]amlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalin IR (kloroform): 3008, 2964, 2938, 2842, 2234, 1604, 1588, 1471, 1442. Eksempel 84 2-[N-(4-cyano-benzyl)-N-propyl]amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
IR (kloroform): 3010, 2934, 2876, 2230, 1610, 1588, 1471,,
1441.
Analogt eksempel 45 til 54 ble fremstilt:
Eksempel 85 2-{N-[3 - ( 4-metyl fenyl sul f onamido ) pr opyl] -N-propyl }amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Smelteområde: 80-90°C
1- H-NMR (CD30D): S = 1,05 (t, 3H); 1,7-2,0 (m, 5H); 2,25
(m, 1H); 2,4 (s, 3H); 2,6-3,8 (m); 3,85 (s, 3H);
6,75 (2d, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,45 (d, 2H); 7,75 (d, 2H).
Eksempel 86
2- {N-[3-(3-etoksykarbonyl-propylsul f onamido )propy 1] -N-propyl>amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Smeltepunkt: >50°C
■l<->H-NMR (CD3OD): S - 1,0 (2t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,8-2,2 (m, 7H); 2,35 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,7-3,9 (m);
3,85 (s, 3H); 4,1 (q, 2H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (dd, 1H).
Eksempel 87
2-{N-[2-[N<*> ,N' -bis( 4-metyl f enylsulfonyl ) aml no] etyl] -N-propyl}amlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Smelteområde: 105-110°C
Eksempel 88
2-[N-3-benzyloksykarbonylamido)propyl-N-propyl]amino-l,2,3,4-tetrahydronaf tal in hydroklorid
<i>H-NMR (CD3OD): S = 1,05 (t, 3H); 1,7-2,1 (m, 5H); 2,25 (m, 1H); 2,6-3,8 (m); 3,85 (s, 3H); 5,1 (ws, 2H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,2-7,4 (m, 5H). Eksempel 89 2-{4-[N-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl )-N-propyl-amino]but-2-inyl}-l,2-benzisotlazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd
Ved 50°C ble det til 2,19 g (10 mmol) 8-metoksy-2-propyl-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftal in, 0,36 g (12 mmol) paraformaldehyd og 0,1 g kobber(II)acetat-monohydrat i 10 ml dioksan tildryppet 2,21 g propargylsakkarin i 20 ml dioksan. Etter 5 timer ved 80" C ble løsningsmidlet fjernet. Det gjenværende råproduktet ble renset ved Flash-kromatografi på slllkagel med toluen-etylacetat-gradlent. Det ble oppnådd 3,4 g (75*) av tlttelforbindelsen som stivnende olje.
Smeltepunkt: 80-84'C (fra etanol).
Rf (toluen-etanol 1:1): 0,51
IR (kloroform): 3008, 2967, 2949, 2839, 1740, 1589, 1470,
1440
Eksempel 90
2-{4-[N-(8-metoksy-l,2,3,4 -tetrahydro-2-nafty1 )-N-propyl-amlno]but-2-inyl)-l,2-benzlsotiazol-3(2H)-on-1,1-dl oksyd hydroklorid
Ved behandling av forbindelsen fra eksempel 89 med eterisk saltsyre ble det oppnådd 2,0 g av hydroklorldet som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 195-200°C.
Eksempel 91
8-metoksy-2-{N-propyl-N-[3-(2-lsolndollnyl )propyl]}amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Ved 0°C ble til en suspensjon av 0,88 g (23 mmol) lltlumalu-mlniumhydrld 1 35 ml tetrahydrofuran tildryppet 2,35 g 8-metoksy-2- [N-propyl-N- ( 3-f talimidoyl-propyl )]amlno-l ,2 ,3 ,4-tetrahydronaf talin 1 15 ml tetrahydrofuran. Etter 3 timer på tilbakeløp ble reaksjonsblandingen forsiktig hydrolysert med 10 ml tetrahydrofuran-vann-blanding 2:1. Deretter ble det tilsatt 2 ml fortynnet natronlut. Etter tørking over kallumkarbonat og filtrering ble blandingen inndampet. Det råprodukt som ble oppnådd på denne måten, ble renset ved Flash-kromatografi på slllkagel med toluen-etylacetat-gradient i nærvær av 2* trletylamin. Det ble oppnådd 1,0 g (46*) av tittelforbindelsen som olje.
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,1
IR (kloroform): 3010, 2938, 2840, 1585, 1470, 1439
Eksempel 92
8-metoksy-2-{ N-propyl-N-[3-isoindollnyl)-propyl]>amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
Fra forbindelsen i eksempel 91 ble dihydrokloridet i form av lysegråe krystaller oppnådd ved hjelp av eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: >75°C (sintring, spaltning).
Eksempel 93
2-[N-(2-metoksyetyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaf talln
Løsningen av 2,0 g (6,9 mmol) 2-(N-metoksyacetyl-N-propyl)-amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 10 m 1 tetrahydrofuran ble tildryppet til den kokende suspensjonen av 0,53 g (8,3 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml tetrahydrofuran. Etter 2 timer ved koketemperatur ble reaksjonsblandingen i rekkefølge tilsatt 0,5 ml vann, 0,3 ml 20*-ig natronlut og 1,8 ml vann. Den organiske fasen ble tørket med kallumkarbonat og inndampet. På denne måte ble det oppnådd 1,5 g (79*) av tittelforbindelsen som olje.
Rf (toluen-etylacetat 1:1): 0,36
MS: 277, 248, 232, 205, 161
IR (kloroform): 3009, 2963, 2934, 1588, 1471, 1441
Eksempel 94
2-[N-(2-metoksyetyl )-N-propyl] am i no-8-metoksy-l ,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Ved hjelp av eterisk saltsyre ble hydroklorldet av 1,5 g av forbindelsen fra eksempel 93 oppnådd som amorft, hygroskoplsk faststoff (1,6 g).
%-NMR (CD30D): S - 1,05 (t, 3H); 1,8 (m, 3H); 2,3 (m,
1H); 2,75 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,2-3,9 (m);
derunder 3,42 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,75 (dd, 2H);
7,15 (dd, 1H).
Eksempel 95
8-metoksy-2-[N-(3-fenylsulflnyl-propyl)-N-propyl]amlno-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Løsningen av 3,7 g (10 mmol) 8-metoksy-2-[N-(3-fenyltio-propyl)-N-propyl]amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin i 50 ml iseddik ble ved 0"C tilsatt 1,2 g 30*-ig hydrogenperoksyd. I løpet av 1 time ble reaksjonsblandingen oppvarmet til romtemperatur. Så ble det tilsatt 0,3 g 30*-ig hydrogenperoksyd og omrørt ytterligere i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt på 10*-ig kaliumkarbonatløsning og etylacetat. Etylacetatfasen ble fraskilt og den vandige fasen ekstrahert flere ganger med etylacetat. Tørking av den organiske fasen og inndamping ga et råprodukt, som ble renset ved hjelp av Flash-kromatografi på slllkagel med toluen-etylacetat -gradient . Det ble oppnådd 2,35 g (61*) av tlttelforbindelsen som 1:1 dlastereomerblanding (fargeløs olje).
MS: 385, 368, 340, 232, 161
<13>C-NMR (CDC13): S = 11,8 (q); 21,1 (t); 29,9 (t): 22,0
(t); 24,9 (t); 25,0 (t); 25,8 (t); 25,9 (t);
30,0 (t); 48,2 (t); 48,6 (t); 52,1 (t); 52,1 (t);
54,8 (t); 54,9 (t); 55,1 (q); 56,1 (d); 106,7 (d); 120,7 (d); 123,9 (d); 124,9 (s); 125,9 (d);
129,0 (d); 130,7 (d); 137,6 (s); 143,9 (s); 157,4 (s).
Eksempel 96
8-metoksy-2-[N-( 3-fenylsulf i ny 1-propyl )-N-propyl]amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Fra forbindelsen i eksempel 95 ble hydroklorldet oppnådd i form av et fargeløst, hygroskopisk faststoff ved hjelp av eterisk saltsyre.
^■H-NMR (GD30D): S = 1,05 (m, 3H); 1,8 (m, 3H); 2,2 (m,
3H); 2,6-3,9 (m) derunder 3,85 (2s), i alt 3H;
6,85 (2d, 2H); 7,15 (dd, 1H); 7,5-7,8 (m, 5H).
Eksempel 97
8-metoksy-2-[N-( 3-fenyl sul f onyl propyl )-N-propyl] am i no-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Løsningen av 3,7 g (10 mmol) 2-[N-(3-fenyltiopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 2,6 g 30*-ig hydrogenperoksyd i 50 ml iseddik ble oppvarmet i 1 time ved 90°C. Så ble det tilsatt 0,4 g 30*-ig hydrogenperoksyd. Etter ytterligere 1 time ved 90°C ble det tilsatt 0,4 g 30*-ig hydrogenperoksyd. Etter ytterligere 2 timer ved 90°C ble blandingen avkjølt. Reaksjonsblandingen ble så helt på ca. 10*-ig kaliumkarbonatløsning og etylacetat. Etylacetatfasen ble fraskilt, og den vandige fasen ekstrahert. Tørking og inndamping ga et råprodukt, som ble renset ved hjelp av Flash-kromatografi på slllkagel med toluen-etylacetat-gradient. På denne måte ble det oppnådd 1,65 g (41*) av tittelforbindelsen som seig sirup.
Rf (toluen-etylacetat 3:1): 0,23
MS: 401, 372, 232, 161
Eksempel 98
8-metoksy-2-[N-(3-fenylsulfonylpropyl )-N-propyl] am i no-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Fra forbindelsen i eksempel 97 ble hydroklorldet i form av et fargeløst, meget hygroskopisk faststoff oppnådd ved hjelp av eterisk saltsyre.
<!>h-NMR (CD30D): S = 1,05 (t, 3H); 1,8-2,0 (m, 3H); 2,1-2,4
(m, 3H); 2,7-3,9 (m); derunder 3,85 (s, 3H); 6,75 (2d, 2H); 7,15 (t, 1H); 7,6-7,8 (m, 3H); 8,0 (d, 2H).
Eksempel 99
2-[N-3-(4,4-dimetyl-2,6-diokso-piperidin-l-yl)propyl-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftal in
2,2 g (8 mmol 2-[N-(3-aminopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin, 1,1 g (8 mmol) 3,3-dimetylglutar-syreanhydrid, 1 dråpe tributylamin, 0,5 g molsikt 3Å ble oppvarmet i 2 timer til tilbakeløp i 5 ml toluen. Etter filtrering og inndamping ble det oppnådde råproduktet renset ved Flash-kromatografi på slllkagel med toluen-etylester- så toluen-etanol-gradient. På denne måten ble det oppnådd 1,6 g (50*) av tittelforbindelsen som seig sirup.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,3
MS: 400, 371, 232, 182, 161
IR (kloroform): 3007, 2965, 2875, 2841, 1727, 1670, 1602,
1588, 1471, 1441
Eksempel 100
2-[N-3-(4,4-dimetyl-2,6-diokso-piperidin-l-yl)propyl-N-propyl]amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 99 ble oppnådd ved hjelp av eterisk saltsyre.
Analogt eksemplene 98 og 99 ble fremstilt:
Eksempel 101 2-[N-2-(4,4-dimetyl-2,6-diokso-piperidin-l-yl)etyl-N-propyl]-amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Utbytte: 2,3 g (75*) av tittelforblndelsen som seig sirup.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,49
IR (kloroform): 3009, 2966, 2933, 2877, 1726, 1675, 1603,
1587, 1470, 1441
Eksempel 102
2-[N-2-(4,4-dimetyl-2 , 6-diokso-piperidin-l-yl )-etyl-N-propyl]amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Hydroklorldet av forbindelsen fra eksempel 101 ble oppnådd med eterisk saltsyre.
Analogt eksemplene 1-12 ble fremstilt:
Eksempel 103 8-(8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalinyl9-l-fenyl-l,3,8-triazabicyklo[4,5]dekan-4-on
Smeltepunkt (fra toluen-petroleter ): 210-220'C
IR (KBr): 3424, 2926, 2839, 1703, 1600, 1502, 1470
Eksempel 104
2-{N-[3-(1,2,3,4-tetrahydronaftalin-1-yloksy)-propyl]>-amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin (diastereomerblandlng)
Fra 8-metoksy-2-tetralon og l-(3-amlnopropyloksy)-l,2,3,4-tetrahydronaftalin (tilgjengelig fra 1-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og akrylnitril med etterfølgende reduksjon).
Rf (acetonitril: trletylamin 30:1): 0,44
Eksempel 105
8-metoksy-2-{ 3- [3-(N-4 -metyl fenyl sulf onyl) indolyl] propyl >-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
Fra 8-metoksy-2-tetralon og 3-(3-aminopropyl)-l-tosylindol.
Rf (kloroform:metanol 2:1): 0,5
Analogt med eksemplene 17-24 ble fremstilt:
Eksempel 106 8-metoksy-2-{N-propyl-N-{3-[3-(N-4-metylfenylsul fonyl)-indolyl]propyl)>amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Rf (toluen:etylacetat 1:1): 0,34
IR (kloroform): 3006, 2936, 2839, 1599, 1586, 1495
Eksempel 107
8-metoksy-2-{N-propyl-N-(3-[3-(N-4-metylfenylsul fonyl)-indolyl]propyl))amlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Smeltepunkt: 55-90°C (under spaltning)
1- H-NMR (CD30D): S - 0,9-1,0 (m, 3H); 1,6-1,9 (m, 4H); 2,1-2,2 (m, 3H); 2,3 (s, 3H); 2,6-3,3 (m); 3,6-3,8 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 6,7 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (m, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,8 (m, 2H); 8,0 (d, 1H).
Analogt med eksemplene 25-34 ble fremstilt:
Eksempel 108 2- {3-[6-(l ,2 ,3-benzotiadiazolyl )oksy]etyl-N-propyl)amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftal in
Fra 2-propylamino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin og 6-(2-kloretyloksy )-l,2,3-benzotladiazol.
Rf (toluen:etylacetat 3:1): 0,46
MS: 397, 368, 232, 161
Analogt med eksemplene 45-54 ble fremstilt:
Eksempel 109 2-{N-[3-(4-fluorfenylsul fonamido)ety1]-N-propyl>amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalln hydroklorid
Smelteområde: 95-11CC
<!>h-NMR (CD30D): S - 1,05 (t, 3H); 1,7-2,0 (m, 2H); 2,35
(m, 1H); 2,75 (dd, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,2-3,6 (m);
3,85 (s, 3H); 6,75 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,95 (m, 2H) ppm.
Eksempel 110
2-{N-[3-(4-metylfenylsulfonylamido)metyl] f eny Ime tyl -N-propyl)-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Rf (toluen:etylacetat 3:1): 0,42
Eksempel 111
2-{N-[3-(4-metylfenylsulfonylamido)metyl]fenylmetyl-N-propyl}-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid Smeltepunkt: 115'C
Eksempel 112
2-{N-[2-(4-metylfenylsulfonylamido)metyl] f enylmetyl -N-propyl>-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Rf (toluen:etylacetat 3:1): 0,73
Eksempel 113
2-(N-[2-(4-metylfenylsulfonylamldo)metyl] f enylmetyl -N-propyl}-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid Smeltepunkt: 120'C
Eksempel 114
2-{N-[4-(4-metylfenylsulfonylamldo)metyl]fenylmetyl-N-propyl)-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Rf (toluen:etylacetat 3:1): 0,37
Eksempel 115
2-{N-[4-(4-metylfenylsulfonylamldo)metyl]fenylmetyl-N-propyl}-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalln hydroklorid Smeltepunkt: 185 °C
Analogt med eksemplene 99-102 ble fremstilt:
Eksempel 116 2-[N-2-(3-fenyl-2,6-diokso-piperldin-1-yl)etyl-N-propyl] - amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin
Av forbindelse fra eksempel 36 og 2-fenylglutarsyreanhydrId.
Utbytte: 77* seig sirup.
Rf (metylenklorid:metanol 10:1): 0,9
IR (kloroform): 3010, 2963, 2841, 1727, 1676, 1602, 1587
Eksempel 117
2-[N-2-(3-fenyl-2,6-diokso-piperidin-l-yl )etyl-N-propyl]-amino-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid Smelteområde: 110-115°C
Eksempel 118
2-[N-(2-etoksykarbonylamldo-propyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Ved Q°C ble det til en løsning av 550 mg (2,0 mmol) forbindelse fra eksempel 35 og 1,40 g (20 mmol) pulverisert kaliumkarbonat i 10 ml diisopropyleter tildryppet en løsning av 220 mg (2,0 mmol) klormaursyreetylester i 2 ml diisopropyleter. Etter 2 timer ble blandingen bragt til romtemperatur og omrørt i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble helt på 50 ml etylacetat/lsvann-blanding. Den vandige fasen ble ekstrahert flere ganger med etylacetat. Tørking (magnesiumsulfat) og inndamping av de forenede, organiske ekstraktene ga et råprodukt, som ble renset ved kromatografl på slllkagel (toluen/etylacetat hhv. toluen/etanol-gradient). Dette ga 380 mg (55*) av tittelforbindelsen som seig olje.
MS: 348, 319, 232, 161
IR (kloroform): 3008, 2937, 2855, 1704, 1588, 1512, 1471
Eksempel 119
2-[N-(2-etoksykarbonylamido-propyl)-N-propyl]amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
Av forbindelsen fra eksempel 18 i eterisk løsning ble hydroklorldet oppnådd som hygroskopisk skum ved hjelp av eterisk saltsyre.
<i>H-NMR (CD30D): S = 1,05 (t, 3H); 1,25 (t, 3H); 1,7-2,1
(m, 5H); 2,3 (m, 1H); 2,6-3,5 (m); 3,7-3,9 (m, 4H); derunder 3,85 (s, 3H); 4,10 (q, 2H); 6,75 8m, 2H); 7,15 (dd, 1H) ppm.
Eksempel 120
2- [N-( 1-adamantylkarbonamido-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Ved 0°C ble det til en løsning av 1,05 g (4,0 mmol) forbindelse fra eksempel 36 i 10 ml toluen tilsatt løsningen av 0,80 g (4,0 mmol) 1-adamantankarboksylsyreklorid i 5 ml toluen. Blandingen fikk komme til romtemperatur og omrørt i 1 dag. Løsningen ble tilsatt natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert. Tørking av den organiske fasen (magnesiumsulfat) og inndamping ga 1,80 g råprodukt. Fra dette ble det ved Flash-kromatografi på slllkagel (toluen/etylacetat hhv. toluen/etanol-gradient) oppnådd 1,50 g av tittelforbindelsen (88*) som s i rup.
IR (kloroform): 3407, 3005, 2908, 2856, 1638, 1588, 1509,
1471
Rf (toluen:etanol 3:1): 0,65
Eksempel 121
2- [N-( 1-adamantylkarbonamido-etyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
I eterisk løsning ble herav hydroklorldet oppnådd som amorft faststoff ved hjelp av eterisk saltsyre.
<i>H-NMR (CD30D): 5 - 1,1 (t, 3H); 1,6-2,1 (m); 2,3 (m, 1H);
2,7 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,1-3,9 (m); 6,7 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,15 (dd, 1H) ppm.
Eksempel 122
2-[N-( 1 -ad am an ty 1 kar bon am i do -pr opyl )-N-propyl]amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Analogt med eksempel 120 med forbindelsen fra eksempel 35.
Rf (toluen:etanol 3:1): 0,53
IR (metylenklorid): 3467, 3318, 3004, 2910, 2856, 1630,
1588, 1510, 1470
Eksempel 123
2 - [N- (1 -adamantylkarbonami do-propyl )-N-propyl] amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalin hydroklorid
1-H-NMR (CD3OD): S - 1,05 (t, 3H); 1,55-2,1 (m); 2,35 (m,
1H); 2,30 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,1-3,4 (m);
3,75 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,70 (d, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,15 (t, 1H) ppm.
Eksempel 124
8-me t ok sy-2 - [N-propyl-N- (2-tri f enylmetylamino-etyl )]amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Ved 0°C ble løsningen av 1,30 g (5,0 mol) forbindelsen fra eksempel 36 og 0,75 g (7,5 mmol) trletylamin i 30 ml metylenklorid tilsatt 1,70 g (6,0 mmol) tritylklorid. Deretter ble blandingen bragt til reaksjon 1 15 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert godt. Den organiske fasen ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet. Det således oppnådde råproduktet kunne renses ved kromatografl på slllkagel (toluen/etylacetat-gradient). På denne måten ble det oppnådd 2,05 g (81*) av tittelforbindelsen som sirup.
Rf (toluen/etylacetat 3:1): 0,67
IR (kloroform): 3586, 3306, 3062, 3006, 2961, 2839, 1586,
1489, 1470.
Eksempel 125
8-metoksy-2- [N-propyl- N-(2-tri f enylmetylamlno-etyl )]amlno-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
Oppnådd fra den eteriske løsningen med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 140-150°C
Analyse (C35<H>40<N>2O x 2HC1 x H20):
Eksempel 126 8-metoksy-l-[N-propyl-N-(2-trifenylmetyl)amino-propyl)]amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalin
Som i eksempel 124 med forbindelsen fra eksempel 35.
Rf (toluen:etylacetat 3:1): 0,40
IR (kloroform): 3584, 3061, 3008, 2961, 2839, 1587, 1489,
1470.
Eksempel 127
8-metoksy-2-[N-propyl-N-(2-trlfenylmetyl)-amino-propyl)]-amlno-1,2,3,4-tetrahydronaftalin dihydroklorid
Fra forbindelsen i eksempel 126 ble produktet utfelt i form av fargeløse krystaller med eterisk saltsyre.
Smelteområde: 130-150°C.
Eksempel 128
2- [N- ( 2-etoksykarbonylamidopropyl)-N-propyl]amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrogenmaleinat (støkiometrisk forhold base/syre 1:1)
På analog måte med den i eksempel 119 ble hydrogenmaleinatet oppnådd fra forbindelsen i eksempel 118 og maleinsyre i etanolisk oppløsning, smeltepunkt 60,5-62°C.
Eksempel 129
2-{10-[N-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl )-N-propyl-amino]decyl)-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd
Fra 8-metoksy-2-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og 2-(10-bromdecyl )-l,2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd analogt med eksempel 33.
Rf (toluen/etylacetat 3:1): ~0,1
IR (CHC13): 3007, 2930, 2857, 1731, 1585, 1469
Eksempel 130
2-{ 10-[N-(metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyl)-N-propyl-amino]decyl>1, 2-benzisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksydhydroklorid
På analog måte med den 1 eksempel 34 ble hydroklorldet oppnådd fra forbindelsen i eksempel 129 og eterisk saltsyre, som et fargeløst, hygroskoplsk skum.
Eksempel 131
2-N- [4-( 2-oksopyrrolldin-l-yl)-butln-2-yl]-N-propyl}amlno-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Fra 8-metoksy-2-propylamlno-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-okso-l-(2-proplonyl )-pyrrolldon og paraformaldehyd analogt med eksempel 89.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,43
IR (CHC13): 3007, 2962, 2936, 2842, 1681, 1588, 1495
Eksempel 132
2-<N-[4-(2-oksopyrrolidon-l-yl)-butin-2-yl]-N-propyl)amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenhydroklorid
På analog måte med den i eksempel 90 ble hydroklorldet oppnådd fra forbindelsen 1 eksempel 131 og eterisk saltsyre, som et hygroskoplsk fast stoff, smeltepunkt >50<*>C.
Eksempel 133
3-{N-[4-( pyr r olldln-l-yl)-butin-2-yl]-N-propyl}amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Fra 2-<N-[4-[2,5-dloksopyrrolldln-l-yl)-butin-2-yl]N-propyl}-amlno-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen og litium-aluminlumhydrid analogt med eksempel 91.
Rf (toluen-metanol 4:1): 0,26
IR (CHC13): 3010, 2967, 1934, 2834, 1588, 1553
Eksempel 134
2-{N-[4-( pyr roiidin-l-yl)-but in-2-yl]-N-propyl>amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalendihydroklorld
På analog måte med den 1 eksempel 92 ble dihydroklor idet oppnådd fra forbindelsen i eksempel 133 og eterisk saltsyre, som et hygroskoplsk fast stoff, smeltepunkt >50°C.
Eksempel 135
2-{N-[2-(4-fluorfenylsulfonamido)ety1]>amino-8-metoksy-1,2,3,4-hydronaftalen
Fra 8-metoksy-2-tetralon og 2-( 4-fluorfenylsulfonamido )etyl-amin og natriumcyanborhydrid analogt med eksempel 11.
Smeltepunkt 95-103'C
IR (CHCI3): 3293, 3005, 2934, 2840, 1596, 1496, 1471
Eksempel 136
2-{N-[2-(4 - me ty 1fenylsul f onamido)etyl]>amino-8-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Fra 8-metoksy-2-tetralon og 2-(4-metylfenylsulfonamido)-etylamln og natriumcyanoborhydrid analogt med eksempel 11.
RF (toluen/metanol 4:1): 0,26
MS(EI): 374 (m+1), 190, 161
Smeltepunkt 125°C
Eksempel 137
8-metoksy-2-{N-[2-(N-metyl-N-toluensul fonylamlno )etyl] -N-propyl]amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen
Forbindelsen ble oppnådd fra basen 1 eksempel 45 (ved behandling av forbindelsen 1 eksempel 45 med bikarbonat) ved omsetning med natriumhydrid og metyllodid i DMF.
IR (CHCI3): 3007, 2933, 2876, 2839, 1601, 1587, 1495, 1469
Eksempel 138
8-metoksy-2-{N-[2-(N-metyl-N-toluensul fonylamino )etyl] -N-propyl]amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydroklorid Fra forbindelsen i eksempel 137 med eterisk saltsyre.
Smeltepunkt: 181-186°C.
A) Affinitet til en 5- HTj- reseptor
I tabell 1 vises eksempelvis den høy affiniteten til forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen til 5-hydroksytryptamin-reseptorer av subtype 1. Ved de angitte verdiene handler det om data, som er oppnådd fra reseptor-bindingsstudier med kalve-Hippocampus-membranpreparater. Som radioaktivt markert ligand ble det for dette anvendt %-serotonin.
B) Undersøkelser om serotonin- agonistlsk/- antagonistisk virkning
Virkningen på den serotonin-formidlede kontraksjonen av arteria basilaris hos hunder ble undersøkt [sammenlign Peroutka et al., Braln Research 259, 327 (1983)].
I denne testmodellen kan det erkjennes en agonistisk virkning ved den serotonin-mimetiske virkningen (kontraksjon). Den agonistiske virkningskomponentene viser seg ved den dose-avhengige undertrykkelsen av kontraksjonen ved tilsetning av serotonln til preparater som er forbehandlet med testsub-stans.
C) Opphevelse av motvergeforhold hos mus.
I denne testen (Tedeschi et al., J. Pharm. Esep. Ther. 125, 28 til 34 (1959)) undersøkes den beroligende og anxsiolytiske virkningen av de aktive stoffene. Derved måles kampaktiviteten hos mus, som er holdt isolert i minst 8 dager, etter irritasjon med et elektrisk fotsjokk med og uten tilførsel av de substituert, basiske 2-aminotetralinene fremstilt ifølge oppfinnelsen. 2-aminotetralinene hemmer kampaktiviteten hos mus.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner med formelen: hvor R<1> er laverealkyl, R<2> er hydrogen, laverealkyl eller laverealkanoyl, og R<3> er kinuklidin eller en gruppe med formelen: -(CH2)a-R4, -CH2-CH=CH-(CH2)D-R<4>, -CH2-C<=>C-(CH2)b-R<4>, hvor a betyr et tall fra 1 til 10, b betyr et tall 0, 1, 2, 3 eller 4, og X er NR<5>, hvor R<5> er laverealkyl eller laverealkoksykarbonyl, og R<4> er cyano eller en gruppe med formelen: -OR<6>, -C00R7, -C0NR8R9, -SOmR<10>, -NR1:lR12, hvor X har den ovenfor angitte betydning, A er hydrogen eller tolylsulfonyl, R<6> er hydrogen, laverealkyl, laverealkoksykarbonyl, tetrahydronaftalen-l-yl eller benzotladiazolyl, R<7> er laverealkyl, R<8> og R<9> er like eller forskjellige, og er hydrogen eller laverealkyl, R<10> er fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, alkyl, alkoksy, trifluormetyl, eller trifluormetoksy, m er et tall 0, 1 eller 2, R11 og R<12> er like eller forskjellige og er hydrogen, laverealkyl eller trifenylmetyl, eller er en gruppe med formelen -COR<13> eller -S02R<14>, hvorR<*3> er en gruppe NER<*5>, pyridy1, adamantyl eller fenyllaverealkoksy, R<*4> er eventuelt med laverealkyl eller halogen substituert fenyl eller eventuelt med laverealkoksykarbonyl eller halogen substituert laverealkyl, og R<*5> er eventuelt med halogen substituert laverealkyl eller fenyl, eller hvor R<**> og R<*2> sammen med nitrogenatomet danner en ring av rekken: n er et tall 1 eller 2, eller hvor R<2> og R<3> sammen med nitrogenatomet danner en gruppe med formelen: hvor Y er en gruppe med formelen NR<5> eller CH(CH2)e-NHR<5>, hvor R<5> har den ovenfor angitte betydning, og e er et tall fra 0 til 4, hvor imidlertid R<3> ikke er 3-hydroksypropyl når R<1> er metyl, og R<2> er propyl, og hvor R<3> Ikke er 2-metyltioetyl når R<*> er hydrogen eller metyl, og R<2> er hydrogen, propyl eller propionyl, og deres salter; unntatt forbindelsen 2-[4-[8-metoksytetralin-2-amino]butyl]-1,2-benzoisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd, karakterisert ved at man (A) omsetter tetraloner med den generelle formen: hvor R<*> har den ovenfor angitte betydning, med aminer med den generelle formel: hvor R<2> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, idet R<2 > imidlertid ikke betyr laverealkanoyl, i inerte oppløsningsmidler, eventuelt 1 nærvær av hjelpestoffer, hvoretter mellomproduktene reduseres 1 inerte opp-løsningsmidler , for fremstilling av alkanoylforbindelsene (R<2 >laverealkanoyl) foretas så omsetning med et acyle-rlngsmiddel, eller at man for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R<2>' betyr laverealkyl, og R<1> og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, (Bl) omsetter alkylsubstituerte 2-aminotetraliner med den generelle formel: hvor R<*> og R<2>' har de ovenfor angitte betydninger, med halogenforbindelser med den generelle formel: HalR<3> (IV) hvor R<3> har den ovenfor angitte betydning, og Hal betyr halogen, fortrinnsvis klor, brom eller lod, i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser, eventuelt i nærvær av reaksjonsfremmende midler, eller (B2) omsetter monosubstltuerte basiske 2-aminotetraliner med den generelle formel: hvor R-'- og R<3> har de ovenfor angitte betydninger, med forbindelser med den generelle formel: hvor R<2>' har den ovenfor angitte betydning, og D betyr et karbonyloksygen, I et inert oppløsnings-middel, eventuelt i nærvær av en katalysator, hvoretter de oppnådde mellomprodukter reduseres i inerte oppløsningsmidler, og deretter eventuelt 1 de ifølge (A), (Bl) eller (B2) fremstilte produkter, en nitrilgruppe reduseres med metallhydrider i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra -20 til +100°C ved normaltrykk, eller karbamater reduseres til N-metylaminer ved reduksjon med hydrider i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra 0 til 150'C ved normaltrykk, eller alkoksykarbonylgrupper reduseres til alkoholgrupper med hydrider i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra 0 til 150°C ved normaltrykk, eller nitrilgrupper hydrolyseres til karbonamidgrupper ved hjelp av sterke mineralsyrer i inerte oppløsnings-midler i et temperaturområde fra 0 til 150<*> C ved normaltrykk, eller aminer overføres til karboksylsyreamider ved omsetning med karboksylsyreestere, karboksylsyrehalogenider eller karboksylsyreanhydrider i inerte oppløsningsmidler i nærvær av baser i et temperaturområde fra -20 til +150°C, eller aminer overføres til ureaforbindelser ved omsetning med isocyanater i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra -20 til +150'C ved normaltrykk, eller aminer overføres til sulfonsyreamider ved omsetning med sulfonsyrehalogenider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser i et temperaturområde fra -20 til +100"C ved normaltrykk, eller hydroksylforbindelser overføres til karboksylsyreestere ved omsetning med halogenmaursyreestere i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser i et temperaturområde fra -20 til +100°C, eller cykliske sulfonamider fremstilles ved intra-molekylær elektrofil reaksjon i inerte dipolarpro-tiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av baser, eventuelt i nærvær av katalytiske mengder av et alkaliiodid i et temperaturområde fra -20 til +100°C ved normaltrykk, eller forbindelser med formel (I), hvor R<3> er en 2-cyanoetylgruppe, fremstilles ved omsetning av tilsvarende 2-aminotetraliner med akrylnitril, eventuelt i nærvær av en katalysator, eller tioetergrupper oksyderes med oksydasjonsmidler slik som peroksoforbindelser eller hydrogenperoksyd i inerte oppløsningsmidler i et temperaturområde fra -20 til +100°C til de tilsvarende sulfoksyder hen- holdsvis sulfoner, og for fremstilling av salter foretas omsetning med den tilsvarende syre.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 2-{4-[N- (8-metoksy-l ,2,3, 4-tetrahydro-2-naf tyl)-N-propylamino]-butyl>-l,2-benzoisotiazol-3(2H)-on-l,1-dioksyd, k a r a k- terisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO874939A 1986-12-10 1987-11-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner. NO166639C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3642192 1986-12-10
DE19873718317 DE3718317A1 (de) 1986-12-10 1987-06-01 Substituierte basische 2-aminotetraline

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO874939D0 NO874939D0 (no) 1987-11-26
NO874939L NO874939L (no) 1988-06-13
NO166639B true NO166639B (no) 1991-05-13
NO166639C NO166639C (no) 1991-08-21

Family

ID=25850195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874939A NO166639C (no) 1986-12-10 1987-11-26 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner.

Country Status (16)

Country Link
US (4) US4880802A (no)
EP (1) EP0270947B1 (no)
JP (1) JPH01153662A (no)
CN (1) CN87107539A (no)
AU (1) AU606904B2 (no)
CA (1) CA1332834C (no)
DE (2) DE3718317A1 (no)
DK (1) DK647087A (no)
ES (1) ES2054649T3 (no)
FI (1) FI875395A (no)
HU (1) HUT46654A (no)
IL (1) IL84723A0 (no)
NO (1) NO166639C (no)
NZ (1) NZ222819A (no)
PH (1) PH25491A (no)
PT (1) PT86309B (no)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE3832571A1 (de) * 1988-09-24 1990-05-31 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen als arzneimittel, neue 2,7-diamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthaline sowie verfahren zu ihrer herstellung
JP2931986B2 (ja) * 1989-02-17 1999-08-09 武田薬品工業株式会社 アラルキルアミン誘導体
GB8907865D0 (en) * 1989-04-07 1989-05-24 Wyeth John & Brother Ltd Tetrahydroquinoline derivatives
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
ATE172712T1 (de) * 1989-05-31 1998-11-15 Upjohn Co Zns-wirksame 8-heterocyclyl-2-aminotetralin derivate
CA2019335C (en) * 1989-06-27 2000-08-01 Mitoshi Konno Phenylalkan (en)oic acids
US6001877A (en) * 1989-06-27 1999-12-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
US5256686A (en) * 1989-06-27 1993-10-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylalkan(en)oic acid
US5274003A (en) * 1989-07-05 1993-12-28 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins
US5486611A (en) * 1989-07-13 1996-01-23 The Upjohn Company Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
AU6404490A (en) * 1989-08-30 1991-04-08 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins useful as dopaminergics
US5118704A (en) * 1989-08-30 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins useful as dopaminergics
US5194439A (en) * 1990-04-06 1993-03-16 John Wyeth & Brother Limited N-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxinyl)-N-substituted aminopyrido-fused cycloalkanes
GB9019942D0 (en) * 1990-09-12 1990-10-24 Wyeth John & Brother Ltd Azetidine derivatives
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE4140540A1 (de) * 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
EP0697894A4 (en) * 1993-03-31 1996-05-01 Univ Pennsylvania DOPAMINE D-3 AND SEROTONIN (5-HT 1A) RECEPTOR LIGANDS AND IMAGING AGENTS
US5457121A (en) * 1994-09-02 1995-10-10 Eli Lilly And Company Cis-hexahydro-5-(1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthalenyl)pyrrolo<3,4-c>pyrroles as inhibitors of serotonin reuptake
DE69608551T2 (de) * 1995-03-27 2001-01-18 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe
GB9509156D0 (en) 1995-05-05 1995-06-28 Sandoz Ltd Organic compounds
CA2206192A1 (en) 1996-06-13 1997-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulation of lc132 (opioid-like) receptor function
IT1283489B1 (it) * 1996-07-23 1998-04-21 Chiesi Farma Spa Ammidi di alfa-amminoacidi,loro preparazione e loro impiego terapeutico
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
HUP0102656A3 (en) * 1998-04-29 2002-12-28 Ortho Mcneil Pharm Inc N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders and medicaments containing them
US6875884B1 (en) 1999-07-28 2005-04-05 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Urea derivatives as inhibitors for CCR-3 receptor
AR030676A1 (es) * 1999-07-28 2003-09-03 Ortho Mcneil Pharm Inc Derivados de aminas y amidas como ligandos para el receptor del neuropeptido y y5 utiles en el tratamiento de la obesidad y otros trastornos, uso de los mismos para la elaboracion de medicamentos y composiciones farmaceuticas que los comprenden
ATE321751T1 (de) * 1999-07-28 2006-04-15 Kirin Brewery Harnstoffderivate als ccr-3 rezeptor-inhibitoren
YU89002A (sh) * 2000-05-25 2006-01-16 F. Hoffmann-La Roche Ag. Supstituisani 1-aminoalkil-laktami i njihova primena kao antagonista za muskarinske receptore
JP4353803B2 (ja) 2001-12-03 2009-10-28 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ムスカリン受容体アンタゴニストとしての４−ピペリジニルアルキルアミン誘導体
EP1453806B1 (en) 2001-12-03 2007-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetralin derivatives as muscarinic receptor antagonist
ATE384720T1 (de) * 2002-08-14 2008-02-15 Neurosearch As Chinucledin - derivate und deren verwendung
DE10334188B4 (de) * 2003-07-26 2007-07-05 Schwarz Pharma Ag Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen
DE10334187A1 (de) * 2003-07-26 2005-03-03 Schwarz Pharma Ag Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen
US20050032873A1 (en) * 2003-07-30 2005-02-10 Wyeth 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives
TWI392670B (zh) * 2006-06-22 2013-04-11 Ucb Pharma Gmbh 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途
EP2338873A1 (en) * 2009-12-22 2011-06-29 Gmeiner, Peter New aminotetraline derivatives
DE102010020553A1 (de) 2010-05-14 2011-11-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 8-Alkoxy-2-aminotetralin-Derivate und ihre Verwendung
SG186885A1 (en) 2010-06-04 2013-02-28 Albany Molecular Res Inc Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof
CN102731326B (zh) * 2011-04-01 2014-07-23 安徽省科隆药物研究所 一种合成（s）-2-氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘盐酸盐的方法
WO2014012935A1 (de) 2012-07-20 2014-01-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte aminoindan- und aminotetralin-carbonsäuren und ihre verwendung
EP2875003B1 (de) 2012-07-20 2016-11-16 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 5-aminotetrahydrochinolin-2-carbonsäuren und ihre verwendung
US10730830B2 (en) 2016-01-29 2020-08-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivative
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018773A (en) * 1975-09-15 1977-04-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenylpiperazinotetrahydronaphthols and derivatives
JPS6045180B2 (ja) * 1977-05-17 1985-10-08 第一製薬株式会社 ２−アミノテトラリン誘導体
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4465055A (en) * 1981-12-29 1984-08-14 Vermont Stove Company, Inc. Fireplace stove assembly
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4789676A (en) * 1986-03-05 1988-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives, usefull as anxiolytic agents
US4857526A (en) * 1986-03-05 1989-08-15 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)-one-1,1-dioxide
US4920118A (en) * 1986-03-05 1990-04-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3-(2H)one-1,1-dioxide and their use as anxiolytic and anti-hypertensive agents
US4748182A (en) * 1986-03-05 1988-05-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives and their use as anti-hypertensive and anxiolytic agents
DE3704028A1 (de) * 1986-10-10 1988-04-14 Uhde Gmbh Verfahren zur herstellung von vinylchlorid durch thermische spaltung von 1,2-dichlorethan
DE3642105A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
US4954500A (en) * 1989-06-15 1990-09-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic 2-aminoalkyl-1,2-benzoisothiazol-3(2H)one-1,1-dioxide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PH25491A (en) 1991-07-24
NO874939L (no) 1988-06-13
IL84723A0 (en) 1988-05-31
EP0270947A2 (de) 1988-06-15
JPH01153662A (ja) 1989-06-15
CA1332834C (en) 1994-11-01
PT86309A (en) 1988-01-01
EP0270947A3 (en) 1988-12-28
PT86309B (pt) 1990-11-07
US4880802A (en) 1989-11-14
DK647087D0 (da) 1987-12-09
DE3718317A1 (de) 1988-06-16
US5026857A (en) 1991-06-25
NO166639C (no) 1991-08-21
ES2054649T3 (es) 1994-08-16
NZ222819A (en) 1991-05-28
HUT46654A (en) 1988-11-28
US5298513A (en) 1994-03-29
FI875395A (fi) 1988-06-11
DK647087A (da) 1988-06-11
FI875395A0 (fi) 1987-12-08
EP0270947B1 (de) 1993-05-19
CN87107539A (zh) 1988-07-13
AU8241787A (en) 1988-06-16
US5463105A (en) 1995-10-31
DE3785915D1 (no) 1993-06-24
US4880802B1 (no) 1994-01-25
NO874939D0 (no) 1987-11-26
AU606904B2 (en) 1991-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166639B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte, basiske 2-aminotetraliner.
JP2596956B2 (ja) ８−置換２−アミノテトラリン類
JP5206405B2 (ja) イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体：製造および医薬用途
US8030489B2 (en) Ornithine derivative
US7645759B2 (en) Non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
PT91299B (pt) Processo para a preparacao de aminometiltetralinas substituidas e de seus analogos heterociclicos
JP2009524689A (ja) 化合物
JP2009507795A (ja) 化合物
WO2007017094A1 (en) Substituted benzyloxy-phenylmethylcarbamate derivatives
NO313293B1 (no) Substituerte pyrido- eller pyrimido-holdige 6,6- eller 6,7- bicykliske derivater, anvendelse derav og farmasöytisk preparat
US8642643B2 (en) CXCR2 antagonists
US7491825B2 (en) Basic non-peptide bradykinin antagonists and pharmaceutical compositions therefrom
JP2008524255A (ja) 化学物質
AU2013341195A1 (en) Alkyl amide-substituted pyrimidine compounds useful in the modulation of IL-12, IL-23 and/or IFNalpha
NZ228341A (en) 1,3,4,5-tetrahydrobenz(c,d)indole derivatives, preparation thereof and pharmaceutical compositions
SK285571B6 (sk) 8,8a-Dihydroindeno[1,2-d]tiazolové deriváty nesúce v polohe 2 substituent so sulfónamidovou štruktúrou, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú
JPS6123790B2 (no)
US20040106610A1 (en) Compounds
US5153225A (en) Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals
CA2141366A1 (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
EP0394484B1 (en) Benzothiadiazepine derivatives
JPH05202054A (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
PL100615B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych eterowych pochodnych oksymu
KR101646093B1 (ko) 세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
US6919328B1 (en) Tricyclic compounds with NOS activity