DE69608551T2 - Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe - Google Patents

Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe

Info

Publication number
DE69608551T2
DE69608551T2 DE69608551T DE69608551T DE69608551T2 DE 69608551 T2 DE69608551 T2 DE 69608551T2 DE 69608551 T DE69608551 T DE 69608551T DE 69608551 T DE69608551 T DE 69608551T DE 69608551 T2 DE69608551 T2 DE 69608551T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butyl
tetrahydronaphthalene
phenylbenzoylamino
propylamino
methylamino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69608551T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69608551D1 (de
Inventor
Christopher N. Johnson
Geoffrey Stemp
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9506169.3A external-priority patent/GB9506169D0/en
Priority claimed from GBGB9518573.2A external-priority patent/GB9518573D0/en
Priority claimed from GBGB9525480.1A external-priority patent/GB9525480D0/en
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69608551D1 publication Critical patent/DE69608551D1/de
Publication of DE69608551T2 publication Critical patent/DE69608551T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/38—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/64—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with oxygen atoms directly attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue aminsubstituierte bicyclische Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung in der Therapie als Modulatoren von D&sub3;-Rezeptoren, insbesondere als antipsychotische Mittel.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 26848 beschreibt eine Gruppe von 2- Amino-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinen, die Inhibitoren der Prolactinsekretion und bei der Behandlung von Kreislaufstörungen und Parkinson-Erkrankung geeignet sein sollen.
  • Die europäische Patentanmeldung Nr. 270947 beschreibt Verbindungen der Formel:
  • in der R¹ ein Wasserstoffatom oder Alkylrest ist; R² unter anderem ein Alkylrest ist; R³ unter anderem ein Rest -(CH&sub2;)aR&sup4; ist, wobei a 1 bis 10 ist und R&sup4; -NR¹¹R¹² sein kann. Die Bedeutungen von R¹¹ und R¹² können unter anderem aus Wasserstoffatomen und COR¹³ ausgewählt werden und R¹³ kann unter anderem ein Arylrest mit 6-12 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Phenyl-, Naphthyl- oder Biphenylgruppe sein. Diese Verbindungen sollen Affinität für die Cerebralrezeptoren des 5-HT&sub1;-Typs aufweisen und bei der Behandlung einer Reihe von Zuständen, einschließlich Angst, Depression, cognitiven Defiziten und Migräne, geeignet sein.
  • Wir haben jetzt eine Gruppe von Aminotetralinderivaten gefunden, die Affinität für Dopaminrezeptoren, insbesondere den D3-Rezeptor, und so ein Potential bei der Behandlung von Zuständen aufweisen, bei denen die Modulation des D&sub3;-Rezeptors von Vorteil ist, z. B. als antipsychotische Mittel.
  • In einem ersten Gesichtspunkt stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I) bereit: Formel (I)
  • in der
  • X eine Einfachbindung, O, S oder CR&sup9;R¹&sup0; darstellt, wobei R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen;
  • R1a, R1b und R1c jeweils unabhängig einen Substituenten darstellen, ausgewählt aus: einem Wasserstoff oder Halogenatom, einer Hydroxyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethansulfonyloxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;- alkyl-, Arylsulfonylarylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest oder einem Rest R¹¹OCO(CH&sub2;)p, R¹¹R¹²NCO(CH&sub2;)p oder R¹¹R¹²NSO&sub2;(CH&sub2;)p, wobei jeder Rest R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und p null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;
  • R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen;
  • R&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest darstellt;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und
  • R&sup8; einen Rest der Struktur (a), (b) oder (c) darstellt:
  • wobei
  • Ar einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, H&sub2;NCO, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest substituiert ist;
  • oder einen Rest der Struktur (d) darstellt:
  • R¹³ ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, H&sub2;NCO, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, H&sub2;NCO, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest substituiert ist;
  • jeder der Reste R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus einem Wasserstoff oder Halogenatom oder einer Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, H&sub2;NCO, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest;
  • Y H&sub2; oder ein Sauerstoffatom darstellt;
  • n eine Zahl von 1 bis 4 ist; und
  • m eine Zahl von 1 bis 3 ist;
  • und Salze davon.
  • In den Verbindungen der vorstehenden Formel (I) kann ein(e) Alkyl- oder Alkenylrest oder -einheit linear oder verzweigt sein. Alkylreste, die verwendet werden können, schließen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe und jedes verzweigte Isomer davon, wie eine Isopropyl-, tert-Butyl-, sec-Pentylgruppe und dgl., ein. Alkenylreste können ähnlich linear oder verzweigt sein. Weiter kann die Doppelbindung in jeder geeigneten Stellung in der Alkenylkette sein.
  • Wenn einer oder mehrere der Reste R1a, R1b und R1c einen Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest darstellt, kann die Aryleinheit aus Phenyl-, Naphthyl- und Tetrahydronaphthylgruppen ausgewählt sein; vorzugsweise ist die Aryleinheit eine Phenylgruppe.
  • Ein in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenes Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.
  • R1a, R1b und R1c stellen vorzugsweise jeweils unabhängig ein Wasserstoff- oder Halogenatom (z. B. Fluor-, Chlor- oder Bromatom) oder eine Hydroxyl-, Cyano-, Trifluormethoxy-, Trifluormethansulfonyloxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest (z. B. Methoxygruppe), C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxyrest (z. B. Cyclopropylmethoxygruppe), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest (z. B. Methansulfonylgruppe), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxyrest (z. B. Methansulfonyloxygruppe), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest (z. B. Methansulfonylmethylgruppe), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiorest, R¹¹OCO(CH&sub2;)p (z. B. eine Carbonylgruppe oder einen Alkylester davon, wie COOEt) oder R¹¹R¹²NCO(CH&sub2;)p (z. B. Carboxamido-, N-Methylcarboxamido- oder N,N-Dimethylcarboxamidogruppe) dar.
  • In einer Ausführungsform stellen die Reste R1a, R1b und R1c vorzugsweise unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyanogruppe oder H&sub2;NCO dar. In einer weiteren Ausführungsform stellen die Reste R1a, R1b und R1c vorzugsweise unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxyrest, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe oder R¹¹OCO(CH&sub2;)p dar.
  • Vorteilhafterweise ist einer der Reste R1a, R1b und R1c ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom und die anderen zwei der Reste R1a, R1b und R1c sind jeweils ein Wasserstoffatom.
  • X stellt vorzugsweise ein Sauerstoffatom, eine Einfachbindung oder -CR&sup9;R¹&sup0; dar; R&sup9; und R¹&sup0; sind geeigneterweise beide ein Wasserstoffatom.
  • R² und R³ stellen vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest (z. B. eine Methylgruppe) dar.
  • R&sup4; und R&sup5; stellen jeweils vorzugsweise ein Wasserstoffatom dar.
  • R&sup6; stellt vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Propenylgruppe dar.
  • R&sup7; stellt vorzugsweise ein Wasserstoffatom dar.
  • In jedem der Reste (a), (b) oder (c), die durch den Substituenten R&sup8; wiedergegeben werden, oder im Rest (d), wenn n oder m eine größere Zahl als 1 darstellt, können die Substituenten am betreffenden Ring gleich oder verschieden sein; z. B. wenn (R¹&sup4;)n im Rest (a) zwei oder mehrere Substituenten darstellt, kann jeder Rest R¹&sup4; gleich oder verschieden sein und kann auch zu irgendeinem Substituenten R¹&sup5;, der im Rest (a) vorhanden ist, gleich oder verschieden sein. R&sup8; stellt vorzugsweise einen Rest (a) dar.
  • Im Rest (a) ist, wenn der Ar-Ring 2-4 Heteroatome enthält, eines vorzugsweise ausgewählt aus O, N und S und die restlichen Heteroatome sind vorzugsweise N. Beispiele der 5- und 6-gliedrigen heterocyclischen Reste schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyridazyl, Pyrimidinyl und Pyrazolyl ein. Bevorzugte aromatische heterocyclische Reste für Ar schließen Thiadiazolyl, Pyrimidinyl und Pyridyl ein.
  • Wenn Ar einen Rest (d) darstellt, stellt R¹³ vorzugsweise ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy- (z. B. Methoxygruppe), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- (z. B. Acetylgruppe) oder C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonylrest (z. B. Methansulfonylgruppe) oder einen gegebenenfalls substituierten 5-gliedrigen heterocyclischen Rest (z. B. ausgewählt aus den vorstehend definierten 5- gliedrigen aromatischen heterocyclischen Resten, wie eine 5-Methyl-1,2,4-oxadiazolylgruppe) dar:
  • R¹&sup4; im Rest (a) und R¹&sup5; im Rest (d) stellen vorzugsweise jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest (z. B. Methylgruppe) dar. Wenn einer der Reste R¹&sup4; oder R¹&sup5; zu einem Wasserstoffatom verschieden ist, ist n vorzugsweise 1.
  • Wenn R&sup8; einen Rest (b) darstellt, stellen R¹&sup4; und R¹&sup5; vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom dar. Y stellt vorzugsweise O dar.
  • Wenn R&sup8; einen Rest (c) darstellt, stellen R¹&sup4; und R¹&sup5; vorzugsweise jeweils ein Wasserstoffatom dar.
  • Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) umfaßt jene, in denen:
  • X, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die in der vorstehenden Formel (I) angegebene Bedeutung haben;
  • R1a und R1c jeweils unabhängig einen Substituenten darstellen, ausgewählt aus: einem Wasserstoffatom, einer Hydroxylgruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin; &sub4;-Alkoxycarbonylrest oder einer Trifluormethansulfonyloxygruppe oder einem Rest R¹¹R¹²NCO, wobei jeder der Reste R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt;
  • R1b ein Wasserstoffatom darstellt;
  • R&sup8; einen Rest der Struktur (a) darstellt, wobei Ar einen Rest der Struktur (d) darstellt, in dem R¹³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt oder R¹³ ein Rest der Struktur ist:
  • in der R¹&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt;
  • oder R&sup8; einen Rest (b) oder (c) wie für die vorstehende Formel (I) definiert, darstellt;
  • jeder der Reste R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus: einem Wasserstoff oder Halogenatom oder einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxyrest, einer Hydroxyl-, Cyano- oder Nitrogruppe;
  • Y H&sub2; oder ein Sauerstoffatom darstellt;
  • n eine Zahl von 1 bis 4 ist; und
  • m eine Zahl von 1 bis 3 ist;
  • und Salze davon.
  • Es ist klar, dass zur Verwendung in Arzneimitteln die Salze der Formel (I) physiologisch verträglich sein sollten. Geeignete physiologisch verträgliche Salze sind dem Fachmann allgemein bekannt und schließen zum Beispiel Säureadditonssalze ein, gebildet mit anorganischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, - Salpeter- oder Phosphorsäure; und organischen Säuren, z. B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Citronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure. Andere, nicht physiologisch verträgliche Salze, z. B. Oxalate, können zum Beispiel bei der Isolierung der Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind in den Bereich der Erfindung eingeschlossen. Ebenfalls eingeschlossen in den Bereich der Erfindung sind Solvate und Hydrate der Verbindungen der Formel (I).
  • Wenn ein asymmetrisches Zentrum in einer Verbindung der Formel (I) vorhanden ist, existiert die Verbindung in Form optischer Isomere (Enatiomere). Die vorliegende Erfindung schließt in ihren Bereich alle solchen Enantiomere und Gemische, einschließlich racemischer Gemische davon ein. Zusätzlich sind alle möglichen diastereomeren Formen (einzelne Diastereomere und Gemische davon) der Verbindungen der Formel (I) in den Bereich der Erfindung eingeschlossen. Wenn die Verbindung der Formel (I) eine(n) Alkenylrest oder -einheit einschließt, können sich geometrische Isomere ergeben, und diese sind gleichfalls in den Bereich der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Spezielle erfindungsgemäße Verbindungen schließen ein:
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 8-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo[b]pyran,
  • 6-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 6-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo[b]pyran,
  • 8-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo[b]pyran,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]- pyran,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]- Pyran,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(2-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(3-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-(1,2,3-thiadiazolyl))benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-acetyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(2-naphthoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 6-Hydroxy-N-(4-(4-pheriylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo[b]pyran,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-methansulfonyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-(3-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazolyl)))-2-methylphenyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • (R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer A),
  • (R oder S)-5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer A),
  • (R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer B),
  • (R oder S)-5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer B),
  • 2-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)aminoindan,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylaminoindan,
  • 7-Methoxy-N-(4-(2-(9-oxofluorenyl))carboxamido)butyl-2-(R, S)-methylamino-1, 2, 3, 4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(3-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(2-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-(1,2,3-thiadiazolyl))benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-acetyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-(3-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazolyl)))-2-methylphenyl)benzoylamino)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(2-naphthoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-methoxy)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R, S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(3-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(4-(2-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R, S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Hydroxy-N-(4-(2-(9-oxofluorenyl))carboxamido)butyl-2-(R, S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-methansulfonyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R, S)-propylamino-5-trifluormethansulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Cyclopropylmethoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 6-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 6-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydro- - naphthalin,
  • 6-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-(4-Pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphihalin,
  • 8-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2Hbenzopyran,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-trifluormethansulfonyloxy- 3,4-dihydro-2H-benzopyran,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-propylaminoindan,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(2-propenyl)aminoindan,
  • cis-5-Methoxy-1-methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 6-Methylthio-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Methylthio-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-6-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 5-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 6-Methansulfonylmethyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • cis-5-Hydroxy-1-methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-(2-pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin.
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-(3-pyridyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-(4-pyridyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-(5-pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-(4-triazolyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-(1-triazolyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamina-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methoxy-N-(4-(4-pyridazylbenzoylamino)butyl)-2-(R, S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-trifluormethansulfonyloxy- 3,4-dihydro-2H-benzopyrari,
  • cis-1-Methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Methansulfonyloxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-methansulfonyloxy-3,4- dihydro-2H-benzo[b]pyran,
  • 7-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 5-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 6-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
  • 7-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 2-carbonsäureamid,
  • 6-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 1-carbonsäureamid,
  • 6-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 2-carbonsäureamid,
  • N,N-Dimethyl-(7-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid,
  • N,N-Dimethyl-(6-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid,
  • N-Methyl-(7-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid,
  • 6-Methylsulfonyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-6-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 1-essigsäureethylester,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-6-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin- 2-essigsäureethylester,
  • N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-7-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahy dronaphthalin- 2-essigsäureethylester
  • und Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei das Verfahren umfasst:
  • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II): Formel (II)
  • in der R1a bis R&sup6; und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III): Formel (III)
  • in der R&sup7; und R&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
  • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV): Formel (IV)
  • in der R1a bis R&sup5; und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben; mit einer Verbindung der Formel (V): Formel (V)
  • in der R&sup6;, R&sup7; R&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
  • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI): Formel (VI)
  • in der R6a einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest oder eine N-Schutzgruppe darstellt und R1a bis R&sup5;, R&sup7; und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
  • mit einer Verbindung der Formel (VII):
    • Formel (VII)
  • R&sup8;COZ
  • in der R&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom oder ein Rest eines aktivierten Esters ist;
  • (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII): Formel (VIII)
  • in der R1a bis R&sup7;, R¹&sup4; und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und W ein Halogenatom oder ein Rest M ist, ausgewählt aus einer Borsäurefunktion B(OH)&sub2; oder einer Metallfunktion, wie Trialkylstannyl, z. B. SnBu&sub3;, Zinkhalogenid oder Magnesiumhalogenid, mit einer Verbindung ArW¹, in der Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer aromatischer Rest wie vorstehend definiert ist, und W¹ ein Halogenatom ist, wenn W ein Rest M ist, oder W¹ ein Rest M ist, wenn W ein Halogenatom ist;
  • (e) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), z. B. Alkylierung einer Verbindung (I), in der R&sup6; und/oder R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellen, oder Umwandlung eines oder mehrerer Reste R1a, R1b und R1c von einem Alkoxyrest (z. B. einer Methoxygruppe) in eine Hydroxylgruppe;
  • und gegebenenfalls danach Bilden eines Salzes der Formel (I).
  • Die Verfahren (a) und (b) erfordern beide das Vorhandensein eines Reduktionsmittels und können unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden. Geeignete Reduktionsmittel, die verwendet werden können, schließen Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid unter saueren Bedingungen oder katalytische Hydrierung ein. Die Umsetzung kann bequem in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, durchgeführt werden.
  • Das Verfahren (c) kann mit auf dem Fachgebiet zum Bilden einer Amidbindung bekannten Verfahren durchgeführt werden. Es ist klar, dass zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R&sup6; ein Wasserstoffatom darstellt, das entsprechende Stickstoffatom in der Formel (VI) mit einem Rest geschützt werden sollte, der durch vorstehenden Rest R6a wiedergegeben wird, der am Ende der Synthese leicht abgespalten werden kann, z. B. eine gegebenenfalls geschützte Benzyl- oder Benzyloxycarbonylgrup pe, wobei die Reste durch Hydrierung abgespalten werden können, oder einer tert-Butoxycarbonylgruppe, die durch Behandlung mit einer Säure, z. B. Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit ArW¹ gemäß Verfahren (d) kann in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators (z. B. Palladium), wie Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) durchgeführt werden. Wenn M eine Borsäurefunktion, wie B(OH)&sub2; darstellt, kann die Reaktion unter basischen Bedingungen, zum Beispiel unter Verwendung von wäßrigem Natriumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, durchgeführt werden: Wenn M Trialkylstannyl ist, kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol oder Dioxan, durchgeführt werden. Wenn M ein Zink- oder Magnesiumhalogenid ist, kann die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.
  • Die Umwandlungsreaktionen gemäß Verfahren (e) können unter auf dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können durch Umsetzung einer Verbindung der vorstehend beschriebenen Formel (IV) mit einem Amin R&sup6;NH&sub2; unter Verwendung analoger Bedingungen zu den für die Verfahren (a) und (b) beschriebenen hergestellt werden. Verbindungen der Formel (II), in der einer der Reste R² und R³ ein Alkylrest ist, können mit dem in Hacksell et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1003 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (VI) kann durch Alkylierung eines Amins (II) mit Standardverfahren hergestellt werden. So kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (II) mit N-(4-Brombutylphthalimid) umgesetzt werden, gefolgt von Abspalten der Phthalimidgruppe, wobei eine Verbindung der Formel (VI) erhalten wird, in der R&sup7; ein Wasserstoffatom ist. Verbindungen, in denen R&sup7; ein Alkylrest ist, können durch anschließende Umsetzung mit einem geeigneten Aldehyd unter Verwendung von analogen Bedingungen zu den vorstehenden Verfahren (a) und (b) hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (IV), in der X CH&sub2;, O oder eine Bindung ist und R² bis R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, sind allgemein bekannt oder können mit den in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. So kann zum Beispiel, wenn X CH&sub2; ist und R1a oder R1b eine Methoxygruppe darstellt, eine Verbindung der Formel (VI) aus 2,5-Dimethoxynaphthalin bzw. 2,7-Dimethoxynaphthalin durch Reduktion mit Natrium in Ethanol, gefolgt von Säurehydrolyse hergestellt werden (J. W. Cornforth, R. Robinson, J. Chem. Soc., (1949) 1855).
  • Die Verbindungen der Formeln (III) und (V) sind ebenfalls bekannt oder können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können mit analogen Verfahren zu den vorstehend beschriebenen (a) - (c) hergestellt werden. Die Verbindungen W-Ar sind im Handel erhältlich oder können mit Standardverfahren hergestellt werden.
  • Wenn eine Verbindung der Formal (I) als Gemisch von Enatiomeren erhalten wird, können diese mit herkömmlichen Verfahren, wie Kristallisation in Gegenwart eines Trennmittels, oder Chromatographie, zum Beispiel unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule, getrennt werden.
  • Es wurde festgestellt, dass Verbindungen der Formel (I) Affinität für Dopaminrezeptoren zeigen, insbesondere dem D&sub3;-Rezeptor, und so wird erwartet, daß sie für die Behandlung von Erkrankungszuständen geeignet sind, die die Modulierung solcher Rezeptoren erfordern, wie psychotische Zustände. Von der therapeutischen Wirkung gegenwärtig verfügbarer antipsychotischer Mittel (Neuroleptika) wird allgemein angenommen, daß sie über die Blockade von D&sub2;-Rezeptoren ausgeübt wird; jedoch wird von diesem Mechanismus auch angenommen, dass er für unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen (eps) verantwortlich ist, die mit vielen neuroleptischen Mitteln in Verbindung gebracht werden. Ohne Festlegen auf eine Theorie wurde darauf hingewiesen, daß die Blockade des vor kurzem charakterisierten Dopamin-D&sub3;-Rezeptors vorteilhafte antipsychotische Wirkung ohne signifikante eps ergeben kann (siehe zum Beispiel Sokoloff et al. Nature, 1990; 347: 146-151; und Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Band 16, Nr. 4, 295-314, 1993). Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind daher jene, die höhere Affinität für Dopamin-D&sub3; als Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren aufweisen (eine solche Affinität kann unter Verwendung eines Standardverfahrens zum Beispiel unter Verwendung geklonter Dopaminrezeptoren gemessen werden). Die Verbindungen können vorteilhaft als selektive Modulatoren von D&sub3;-Rezeptoren verwendet werden.
  • Wir haben festgestellt, daß bestimmte Verbindungen der Formel (I) Dopamin-D&sub3;- Rezeptorantagonisten, andere Agonisten und Teilagonisten sind. Die funktionelle Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen (d. h. ob sie Antagonisten, Agonisten oder Teilagonisten sind) kann leicht unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Testverfahrens bestimmt werden, das keine unangemessene Versuchsführung erfordert. D&sub3;- Antagonisten sind von möglicher Verwendung als antipsychotische Mittel, zum Beispiel bei der Behandlung von Schizophrenie, schizo-affektiven Erkrankungen, psychotischer Depression und Manie. Erkrankungen, die durch Dopamin-D&sub3;-Rezeptoragonisten behandelt werden können, schließen dyskinetische Erkrankungen, wie Parkinson-Krankheit, neuroleptisch induzierten Parkinsonismus und tardive Diskinesie; Depressionen; Angstzustände, Gedächtnisstörungen, sexuelle Dysfunktion und Drogen(z. B. Kokain)-Abhängigkeit ein.
  • In einem weiteren Gesichtspunkt stellt daher die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen bereit, die die Modulierung von Dopamin-D&sub3;- Rezeptoren erfordern, zum Beispiel Psychosen, wie Schizophrenie, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an eine Person, die der Behandlung bedarf.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen bereit, die die Modulierung von Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren erfordern, zum Beispiel Psychosen, wie Schizophrenie.
  • Eine bevorzugte Verwendung für D&sub3;-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung liegt in der Behandlung von Psychosen, wie Schizophrenie.
  • Eine bevorzugte Verwendung für D&sub3;-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung liegt in der Behandlung dyskinetischer Erkrankungen, wie Parkinson-Krankheit.
  • Zur Verwendung als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise als Standardarzneimittel verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einem weiteren Gesichtspunkt Arzneimittel bereit, die eine neue Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger umfassen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können mit jedem passenden Verfahren, zum Beispiel durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung, verabreicht und die Arzneimittel demgemäß angepaßt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze, die bei oraler Verabreichung wirksam sind, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe, zum Beispiel Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln oder Lutschpastillen, formuliert werden.
  • Eine flüssige Formulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes in (einem) geeigneten flüssigen Träger(n), zum Beispiel einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol oder Glycerin, oder einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie Polyethylenglycol oder ein Öl. Die Formulierung kann auch ein Suspendiermittel, Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff oder ein Farbmittel enthalten.
  • Ein Mittel in Form einer Tablette kann unter Verwendung jedes geeigneten pharmazeutischen Träger(s), die gewöhnlich zur Herstellung fester Formulierungen verwendet werden, hergestellt werden. Beispiele solcher Träger schließen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose ein.
  • Ein Mittel in Form einer Kapsel kann unter Verwendung von Routineeinkapselungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann ein den Wirkstoff enthaltendes Granulat unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung von irgendeinem geeigneten pharmazeutischen Träger(n), zum Beispiel wässrigen Gummen, Cellulosen, Silicaten oder Ölen, hergestellt und die Dispersion oder Suspension dann in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
  • Typische parenterale Mittel bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines physiologisch verträglichen Salzes in einem sterilen wässrigen Träger oder einem parenteral verträglichen Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Arachisöl oder Sesamöl. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung gefriergetrocknet und dann mit einem geeigneten Lösungsmittel kurz vor Verabreichung wieder aufgelöst werden.
  • Mittel für nasale Verabreichung können passenderweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder Feinsuspension des Wirkstoffs in einem physiologisch verträglichen wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel und werden üblicherweise als Einzel- oder Mehrdosismengen in steriler Form in einem verschlossenen Behälter präsentiert, der die Form einer Kartusche oder eines Refills zur Verwendung mit einer Zerstäubungsvorrichtung annehmen kann. In einer anderen Ausführungsform kann der verschlossene Behälter eine Einheitsdispendiervorrichtung, wie ein Einzeldosis-Naseninhalator oder ein mit einem Meßventil versehener Aerosolspender, sein, die zum Wegwerfen gedacht sind, wenn der Inhalt im Behälter erschöpft ist. Wenn die Dosierungsform einen Aerosolspender umfasst, enthält er ein Treibmittel, das komprimiertes Gas, wie Druckluft oder ein organisches Treibmittel, wie ein Fluorchlorkohlenwasserstoff, sein kann. Die Aerosoldosierungsformen können auch die Form eines Pumpenatomisators annehmen.
  • Für bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignete Mittel schließen Tabletten, Lutschpastillen und Pastillen ein, in denen der Wirkstoff mit einem Träger, wie Zucker und Gummi arabicum, Traganth oder Gelatine und Glycerin, formuliert ist.
  • Die Mittel für rektale Verabreichung sind passenderweise in Form von Suppositorien, die einen herkömmlichen Suppositoriengrundstoff, wie Kakaobutter, enthalten.
  • Die für transdermale Verabreichung verwendeten Mittel schließen Salben, Gele und Pflaster ein.
  • Vorzugsweise ist das Mittel in einer Einheitsdosierungsform, wie einer Tablette, Kapsel oder Ampulle.
  • Jede Dosierungseinheit für orale Verabreichung enthält vorzugsweise 1 bis 250 mg (und für parenterale Verabreichung vorzugsweise 0,1 bis 25 mg) einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base.
  • Die erfindungsgemäßen physiologisch verträglichen Verbindungen werden normalerweise in einem täglichen Dosierungsschema (für einen erwachsenen Patienten) von zum Beispiel einer oralen Dosis zwischen 1 mg und 500 mg, vorzugsweise zwischen 10 mg und 400 mg, z. B. zwischen 10 und 250 mg, oder einer intravenösen, subcutanen oder intramuskulären Dosis von zwischen 0,1 mg und 100 mg, vorzugsweise zwischen 0,1 mg und 50 mg, z. B. zwischen 1 und 25 mg, der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon, berechnet als freie Base, verabreicht, wobei die Verbindung 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen für einen Zeitraum der kontinuierlichen Therapie, zum Beispiel für eine Woche oder mehr, verabreicht.
    • Biologische Testverfahren
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, menschliche D&sub3;-Dopaminrezeptoren selektiv zu binden, kann durch Messen ihrer Bindung an geklonte Rezeptoren gezeigt werden. Die Hemmungskonstanten (Ki) der Testverbindungen zum Ersetzen der [¹²&sup5;I]-Jodsulpridbindung an menschliche D&sub3;-Dopaminrezeptoren, ausgedrückt in CHO-Zellen, wurden wie folgt bestimmt. Es wurde gezeigt, daß die Zelilinien frei von bakteriellen, fungalen und mycoplasmalen Verunreinigungen waren, und Grundstoffe von jeder wurden gefroren in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Kulturen wurden als Monoschichten oder in Suspension in Standardzellkulturmedien gezüchtet. Die Zellen wurden durch Abschaben (von Monoschichten) oder durch Zentrifugation (aus Suspensionskulturen) erhalten und zwei- oder dreimal durch Suspendieren in phosphatgepufferter Salzlösung, gefolgt von Abtrennen durch Zentrifugation gewaschen. Zellpellets wurden bei -40ºC gefroren gelagert. Rohe Zellmembranen wurden durch Homogenisieren, gefolgt von Hochgeschwindigkeitszentrifugation, hergestellt und eine Charakterisierung der geklonten Rezeptoren durch Radioligandenbindung erreicht.
    • Herstellung von CHO-Zellmembranen
  • Zellpellets wurden vorsichtig bei Raumtemperatur aufgetaut und wieder in etwa 20 Volumina eiskaltem 50 mmol/l Tris-Salz (pH-Wert 7,4 bei 37ºC), 20 mmol/l EDTA, 0,2 mol/l Saccharose suspendiert. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Ultra- Turrax bei voller Geschwindigkeit für 15 s homogenisiert. Das Homogenisat wurde 20 min bei 18000 Upm bei 4ºC in einer Sorvall RC5C-Zentrifuge zentrifugiert. Das Membranpellet wurde wieder in eiskaltem 50 mmol/l Tris-Salz (pH-Wert 7,4 bei 37ºC) unter Verwendung eines Ultra-Turrax suspendiert und wieder bei 18000 Upm für 15 min bei 4ºC in einer Sorvall RC5C zentrifugiert. Die Membranen wurden weitere zweimal mit eiskaltem 50 mmol/l Tris-Salz (pH-Wert 7,4 bei 37ºC) gewaschen. Das endgültige Pellet wurde wieder in 50 mmol/l Tris-Salz (pH-Wert 7,4 bei 37ºC) suspendiert und der Proteingehalt unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard (Bradford, M. M. (1976) Anal. Biochem. 72, 248-254) bestimmt.
    • Bindungsexperimente an geklonte Dopaminrezeptoren
  • Rohe Zellmembranen wurden mit 0,1 nmol/l [¹²&sup5;I]-Jodsulprid ( 2000 Ci/mmol, Amersham, U. K.) und der Testverbindung in einem Puffer, der SO mmol/l Tris-Salze (pH-Wert 7,4 bei 37ºC), 120 mmol/l NaCl, 5 mmol/l KCl, 2 mmol/l CaCl&sub2;, 1 mmol/l MgCl&sub2;, 0,1% (G/V) Rinderserumalbumin enthielt, in einem Gesamtvolumen von 1 ml für 30 min bei 37ºC inkubiert. Nach Inkubation wurden Proben unter Verwendung einer Brandel-Zellerntevorrichtung filtriert und dreimal mit eiskalten 50 mmol/l Tris-Salzen (pH-Wert 7,4 bei 37ºC), 120 mmol/l NaCl, 5 mmol/l KCl, 2 mmol/l CaCl&sub2;, 1 mmol/l MgCl&sub2; gewaschen, Die Radioaktivität auf den Filtern wurde unter Verwendung eines Cobra-Gammerzählers (Canberra Packard) gemessen. Die nicht spezifische Bindung wurde als Radioligandenbindung definiert, die nach Inkubation in Gegenwart von 100 umol/l Jodsulprid verblieb. Für Konkurrenzkurven wurden 14 Konzentrationen (Halblog-Verdünnungen) für eine Konkurrenz von kaltem Arzneistoff verwendet. Konkurrenzkurven wurden, wann immer möglich, gleichzeitig unter Verwendung nichtlinearer Verfahren kleinster Fehlerquadrate, die zum Anpassen von Modellen mit einer, zwei oder drei Stellen fähig waren, analysiert.
  • Die gemäß diesem Verfahren untersuchten Verbindungen der Beispiele wiesen pKi-Werte im Bereich von 6,7 bis 9,7 an dem menschlichen D&sub3;-Rezeptor auf.
    • Funktionale Aktivität an geklonten Dopamin-Rezeptoren
  • Die funktionale Aktivität der Verbindungen an menschlichen D&sub2;- und menschlichen D&sub3;-Rezeptoren (d. h. Agonismus oder Antagonismus) kann unter Verwendung eines Cytosensor-Mikrophysiometers (McConnell HM et al. Science 1992 257 1906-1912) bestimmt werden. Bei den Mikrophysiometer-Experimenten wurden Zellen (hD2_CHO oder hD3_CHO) in 12 mm Transwell-Einsätzen (Costar) bei 300000 Zellen/Behälter in fötalem Kälberserum (FCS)-enthaltendem Medium angeimpft. Die Zellen wurden 6 Std. bei 37ºC in 5% CO&sub2; vor Ändern in ein FCS-freies Medium inkubiert. Nach weiteren 16 - 18 Std. wurden die Behälter in die Sensorkammern des Cytosensor-Mikrophysiometers (Molecular Devices) gegeben und die Kammern mit fließendem Medium (Bicärbonatfreies Dulbecco modifiziertes Eagles-Medium, das 2 mmol/l Glutamin und 44 mmol/l NaCl enthält) mit einer Fließgeschwindigkeit von 100 ul/min perfundiert. Jeder Pumpenzyklus dauerte 90 s. Die Pumpe war eingeschaltet für die ersten 60 s und das Ansäuerungsverhältnis, festgelegt zwischen 68 und 88 s unter Verwendung des Cytosoft-Programms. Agonisten und Antagonisten wurden im fließenden Medium verdünnt. In den Experimenten zur Bestimmung der Agonistenaktivität wurden Zellen steigenden Konzentrationen von mutmaßlichem Agonisten in halbstündigen Intervallen ausgesetzt (4,5 min für hD2, 7,5 min für hD3). Sieben Konzentrationen an Agonisten wurden verwendet. Das Peakansäuerungsverhältnis zu jeder Agonistenkonzentration wurde bestimmt und Konzentrations-Reaktionskurven unter Verwendung von Robofit [Tilford, N. S., Bowen, W. P. & Baxter G. S. Br. J. Pharmacol. (1995) im Druck] angepaßt. In den Experimenten zur Bestimmung der Antagonistenstärke wurden die Zellen in 30 min-Intervallen mit fünf Pulsen einer submaximalen Konzentration von Chinpirol (100 nmol/l für hD2-Zel- len, 30 nmol/l für hD3-Zellen) vor Aussetzen an die niedrigste Konzentration des mutmaßlichen Antagonisten behandelt. Am Ende des nächsten 30-minütigen Intervalls wurden die Zellen wieder mit Chinpirol (unter fortgesetztem Vorhandensein des Antagonisten) vor Aussetzen an die nächsthöhere Antagonistenkonzentration pulsiert. Insgesamt wurden fünf Konzentrationen des Antagonisten in jedem Experiment verwendet. Das Peakansäuerungsverhältnis zu jeder Agonistenkonzentration wurde bestimmt und Konzentrations-Hemmungs-Kurven unter Verwendung von Robofit angepaßt.
  • Die als Agonisten gemäß diesem Verfahren getesteten Verbindungen der Beispiele 3j, 18, 18a, 19, 19a und 19b wiesen pEC50-Werte im Bereich von 8,0-11,0 am menschlichen D3-Rezeptor auf.
  • Die als Antagonisten gemäß diesem Verfahren getesteten Verbindungen der Beispiele 2k, 2m, 2p, 2x, 3bb, 3cc, 3dd, 10f, 15, 17 wiesen pKb-Werte im Bereich von 8,0 - 10,5 am menschlichen D3-Rezeptor auf.
    • Arzneimittel
  • Folgende stellen typische Arzneimittel gemäß der vorliegenden Erfindung dar, die unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden können.
    • IV-Infusion
  • Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
  • Puffer auf pH-Wert ca. 7
  • Lösungsmittel/Komplexbildner auf 100 ml
    • Bolusinjektion
  • Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
  • Puffer auf pH-Wert ca. 7
  • Co-Lösungsmittel auf 5 ml
  • Puffer: Geeignete Puffer schließen Citrat, Phosphat, Natriumhydroxid/- Salzsäure ein.
  • Lösungsmittel: Typischerweise Wasser, kann aber auch Cyclodextrine (1 - 100 mg) und Co-Lösungsmittel, wie Propylenglycol, Polyethylenglycol und Alkohol, einschließen.
    • Tablette
  • Verbindung 1-40 mg
  • Verdünnungsmittel/Füllstoff* 50-250 mg
  • Bindemittel 5-25 mg
  • Auflösungsmittel 5-50 mg
  • Gleitmittel 1-5 mg
  • Cyclodextrin 1-100 mg
  • * kann auch Cyclodextrine einschließen
  • Verdünnungsmittel: z. B. Mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke
  • Bindemittel: z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose
  • Auflösungsmittel: z. B. Natriumstärkeglycollat, Crospovidon
  • Gleitmittel: z. B. Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat
    • Orale Suspension
  • Verbindung 1-40 mg
  • Suspendiermittel: 0,1-10 mg
  • Verdünnungsmittel 20-60 mg
  • Konservierungsmittel 0,01-1,0 mg
  • Puffer auf pH-Wert ca. 5-8
  • Co-Lösungsmittel: 0-40 mg
  • Geschmacksstoff 0,01-1,0 mg
  • Farbmittel 0,001-0,1 mg
  • Suspendiermittel: z. B. Xanthangummi, mikrokristalline Cellulose
  • Verdünnungsmittel: z. B. Sorbitlösung, typischerweise Wasser
  • Konservierungsmittel: z. B. Natriumbenzoat
  • Puffer: z. B. Citrat
  • Co-Lösungsmittel: z. B. Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Cyclodextrin Die Erfindung wird weiter durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht:
    • Beschreibung 1 N-(4-Hydroxybutyl)-4-phenylbenzamid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-1-butanol (7,34 g, 82 mmol) und Triethylamin (12,3 ml, 8,82 g, 87 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei 0ºC eine Lösung von 4-Phenylbenzoylchlorid (18,36 g, 85 mmol) in Dichlormethan (800 ml) während 1,2 Std. getropft. Die erhaltene Lösung wurde 2 Std. bei 0ºC, dann 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert (15,94 g) und das Filtrat mit 5%igem wässrigem Natriumhydroxid (1 l) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Feststoff (4,96 g) erhalten wurde, der mit dem vorstehenden kombiniert wurde, wobei die Titelverbindung (20,9 g, 93%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;)δ: 1,4 - 1,7 (4H, m), 3,26 (2H, q, J = 7 Hz), 3,42 (2H, q, J = 7 Hz), 4,43 (1H, t, J = 6 Hz), 7,35 - 7,55 (3H, m), 7,75 (4H, m), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 8,52 (1H, t, J = 7 Hz)
    • Beschreibung 2 4-(4-Phenylbenzoylamino)butyraldehyd
  • Zu einer mechanisch gerührten Lösung von N-(4-Hydroxybutyl)-4-phenylbenzamid (11,2 g, 44,2 mmol) und Triethylamin (148 ml, 107,5 g, 1,06 mol) in Dimethylsulfoxid (250 ml) wurde bei Raumtemperatur innerhalb 1 Std. eine Lösung von Pyridin- Schwefeltrioxid-Komplex (43,7 g, 0,273 mol) in Dimethylsulfoxid (200 ml) unter externem Kühlen unter Verwendung eines kalten Wasserbads getropft. Das Gemisch wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann 2 mol/l Salzsäure (550 ml) langsam unter Eiskühlung zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser (1 l) verdünnt, dann mit Essigsäureethylester (3 · 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 mol/l Salzsäure (3 · 500 ml) und Wasser (3 · 500 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Halbfeststoff (12 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit 10-100% Essigsäureethylester-Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (4,72 g, 42%).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,00 (2H, m), 2,65 (2H, m), 3,52 (2H, q, J = 8 Hz), 6,54 (1H, br m), 7,35-7,53 (3H, m), 7,54 - 7,71 (4H, m), 785 (2H, m), 9,83 (1H, s)
    • Beschreibung 3 (R,S)-2-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Tetralon (1,0 g, 6,8 mmol) in Ethanol (25 ml) wurde eine Lösung von Methylamin in Ethanol (8,03 mol/l, 2,4 ml, 19,2 mmol), gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,43 g, 6,8 mmol) und Essigsäure (1,2 ml, 20,9 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in 5 %iges wässriges Natriumhydrogencarbonat (150 ml) gegossen und mit Dichlormethan (4 - x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als Öl (0,88 g, 80%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,61 (1H, m), 1,71 (1H, br s), 2,07 (1H, m), 2,52 (3H, s), 2,59 (1H, dd, J = 20, 12 Hz), 2,74 - 2,97 (3H, m); 3,03 (1H, dd, J = 20,5 Hz), 7,08 (4H, m)
    • Beschreibung 4 5-Methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Herstellt aus 5-Methoxy-2-tetralon [J. W. Cornforth, R. Robinson, J. Chem. Soc. (1949) 1855] mit dem Verfahren von Beschreibung 3 in 60% Ausbeute.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,64 (1H, m), 2,13 (1H, m), 254 (3H, s), 2,55 - 2,79 (3H, m), 2,83 = 2,96 (2H, m), 3,04 (1H, dd,1 = 20,5 Hz), 3,80 (3H, s), 6,69 (2H, t, J = 9 Hz), 7,10 (1H, t, J = 9 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beschreibung 4 hergestellt:
    • (a) 7-Methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (1 H, br s), 1,57 (1 H, m), 2,05 (1 H, m), 2,50 (3 H, s), 2,58 (1 H, dd, J = 18,9 Hz), 2,70 - 2,90 (3 H, m), 2,98 (1 H, dd, J = 18,4 Hz), 3,76 (3 H, s), 6.62 (1 H, d, J = 2 Hz), 6,69 (1 H, dd, J = 9,2 Hz), 7.00 (1 H, d J = 9 Hz).
    • (b) 5-Methoxy-2-(R,S)-propylainino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,27 (1H, br, s), 1,54 (3H, m), 2,06 (1H, m), 247 - 2,73 (4H, m), 2,80-3,07 (3H, m), 3,80 (3H, s), 6,65 (1H, d, J = 9 Hz), 6,71 (1H, d, J = 9 Hz), 7,09 (1H, t, J = 9 Hz).
    • (c) 8-Methoxy-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,36 (1H, br s), 2,54 (3H, s), 2,66 (1H, dd, J = 17,8 Hz), 3,05 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,04 (1H, dd, J = 11,6 Hz), 4,27 (1H, m), 6,61-6,88 (3H, m).
    • (d) 6-Methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,59 (1H, m), 1,75 (1H, br s), 2,05 (1H, m), 2,50 (3H, s), 2,60 (1H, m), 2,75 - 3,05 (4H, m), 3,77 (3H, s), 6,66 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 9 Hz).
    • (e) 6-Methoxy-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,49 (1H, br s), 2,52 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J = 17,8 Hz), 2,93-3,09 (2H, m), 3,84 (3H, s), 3,91 (1H, dd, J = 11,6 Hz), 4,14 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 3 Hz), 6,66 (1H, dd,1 = 9,3 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9 Hz).
    • (f) 8-Methoxy-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 (2H, tq, J = 7,7 Hz), 1,95 (1H, br s), 2,71 (3H, m), 3,03 (1H, dd, J = 16,4 Hz), 3,15 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 429 (1H, m), 6,62-6,88 (3H, m).
    • (g) 5-Methoxy-2-(R,S)-ethylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56 (1H, m), 2,06 (1H, m), 2,47-2,67 (2H, m), 2,75 (2H, q, J = 7 Hz), 2,81 - 3,06 (4H, m), 3,80 (3H, s), 6,66 (1H, d, J = 9 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 7,09 (1H, t, J = 9 Hz).
    • (h) 7-Methoxy-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,29 (1H, br s), 1,55 (3H, m), 2,05 (1H, m), 2,50-3,05 (7H, m), 3,75 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 9,3 Hz), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz).
    • (i) 3-(R,S)-Propylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 (2H, m), 1,96 (1H, s), 2,55 - 2,79 (3H, m), 2,92-3,28 (2H, m), 3,90 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 11,3 Hz), 6,84 (2H, m), 7,05 (2H, m).
    • (j) 3-(R,S)-Methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,10-2,37 (1H br m), 2,53 (3H, s), 2,70 (1H, m), 2,94-3,15(2H, m), 3,95 (1H, dd, J = 11,7 Hz), 4,21 (1H, m), 6,85 (2H, m), 7,06 (2H, m).
    • (k) 2-(R,S)-Propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54-1,84 (3H, m), 2,24 (1H, m), 2,69-3,00 (5H, m), 3,1b (1H, m), 3,32 (1H, m), 3,76 (2H, br s), 7,11 (4H, s).
    • (l) 2-Propylaminoindan
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 - 1,60 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, dd, J = 14,7 Hz), 3,18 (2H, dd, J = 14,7 Hz), 3,62 (1H, dt, J = 7,7 Hz), 7,00 - 7,30 (4H, m).
    • (m) 2-(2-Propenyl)aminoindan
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,76 (2H, dd, J = 14,7 Hz), 3,17 (2H, dd, J = 14,7 Hz), 3,34 (2H, dd, J = 7,2 Hz), 3,67 (1H, dt, J = 7,7 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 10,2 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 20,2 Hz), 5,95 (1H, m), 7,15 (4H, m).
    • (n) 6-Methylsulfonylmethyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40-1,68 (5H, m), 2,00-2,14 (1H, m), 2,52 - 3,09 (6H, m), 2,77 (3H, s), 4,19 (2H, s), 7,07 - 7,18 (3H, m).
  • (o) 6-Propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-essigsäureethylester
  • (p) 6-Propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester
  • (q) 7-Propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester
    • Beschreibung 5 (2-Methoxy-N-(2-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl)-N-methyl-2- phenyl)acetamid (Diastereoisomer A) und (2-Methoxy-N-(2-(5-methoxy-1,2,3,4- tetrahydro)naphthyl)-N-methyl-2-phenyl)acetamid (Diastereoisomer B)
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,72 g, 9 mmol) und Triethylamin (1,4 ml, 1,01 g, 10 mmol) in Dichlormethan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon eine Lösung von (S)-(2- Methoxy-2-phenyl)acetylchlorid (1,82 g, 10 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gegeben. Die Lösung wurde 18 Std. gerührt, dann zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (100 ml) und Dichlormethan (4 · 20 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (3,1 g) erhalten wurde. Chromatographie über Kieselgel mit 30% Essigsäureethylester- Hexan-Elution ergab ein Gemisch der zwei Titelverbindungen (1,66 g, 54%). Chromatographie dieses Rückstands über Kieselgel (160 g) mit 5-20% Essigsäureethylester- Toluol-Gradientenelution ergab die Titelverbindungen als zwei getrennte Diastereoisomere: Das schneller eluierende Diastereoisomer (Diastereoisomer A) (0,60 g, 20%). HPLC: diastereomere Reinheit 96,3%.
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 339,832. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub3; berechnet 339,835
  • Das langsamer eluierende Diastereoisomer (Diastereoisomer B) (0,60 g, 20%) HPLC: diastereomere Reinheit 86,6%
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 339,1832. C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub5;NO&sub3; berechnet 339,1835
    • Beschreibung 6 (R oder S)-5-Methoxy-N-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Enantiomer A)
  • Zu einer gerührten Lösung von (2-Methoxy-N-(2-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl-N-methyl-2-phenyl)acetamid (Diastereoisomer A) (0,58 g, 1,71 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon Kaliumtert-butoxid (8, 56 g, 76 mmol) und Wasser (0,14 ml, 7, 8 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 64 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Wasser (100 ml) und Ether (3 · 50 ml) verteilt. Die organischen Extrakte wurden getrocknet, dann mit HCl-Ether behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wobei das Hydrochloridsalz der Titelverbindung erhalten wurde. Der Feststoff wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (50 ml) und Dichlormethan (3 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (0,25 g, 77%) als Öl erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,07 (1H, m), 2,45 - 2,75 (2H, m), 2,78 (3H, br s), 3,10 (1H, m), 315 - 3,45 (3H, m), 3,81 (3H, s), 6,68 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 9 Hz), 9,80 (2H, br s). (.HCl-Salz)
    • Beschreibung 7 (R oder S)-5-Methoxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Enantiomer B)
  • Hergestellt aus (2-Methoxy-N-(2-(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro)naphthyl)-Nmethyl-2-phenyl)acetamid (Diastereoisomer B) unter Verwendung des Verfahrens von Beschreibung 6 in 82% Ausbeute.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,04 (1H, m), 2,42 - 2,73 (2H, m), 2,78 (3H, br s), 3,10 (1H, m), 3,15 - 3,40 (3H, m), 3,81 (3H, s), 6,68 (2H, m), 7,11 (1H, t, J = 9 Hz), 980 (2H, br s). (.HCl-Salz)
    • Beschreibung 8 N-(4-Aminobutyl)-7-methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalln
  • Ein Gemisch von 7-Methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (3,02 g, 15,9 mmol), N-(4-Brombutyl)phthalimid (4,82 g, 17,1 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (4,80 g, 34,7 mmol) und trockenem Dimethylformamid (75 ml) wurde 2 Std. auf 60ºC erwärmt, dann 18 Std. bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Überschuss an Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser (200 ml) und Dichlormethan (3 · 100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel mit 0-5% Methanol-Dichlormethan-Elution ergab das Zwischenprodukt Phthalimid (3,8 g) als Öl, das sich verfestigte. Letzteres wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und mit Hydrazinhydrat (2 ml; Überschuss) behandelt. Rühren bei Raumtemperatur wurde 18 Std. durchgeführt, gefolgt von 1 Std. unter Rückfluss. Das Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt, dann filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Wasserfreies Natriumsulfat wurde zugegeben und das Gemisch durch Kieselguhr filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,90 g, 46%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40-1,72 (7H, m), 2,04 (1H, m), 2,33 (3H, s), 2,54 (2H, t, J = 5 Hz), 2,65-2,95 (7H, m), 3,77 (3H, s), 6,64 (1H, d, J = 3 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9,3 Hz), 6,98 (1H, d, J = 9 Hz).
  • Folgende Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beschreibung 8 hergestellt:
    • (a) N-(4-Aminobutyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 261 (MH&spplus;, 100%), 190 (50%), 128 (15%). C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub2; berechnet 260.
    • (b) N-(4-Aminobutyl)-5-methoxy-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 291 (MH&spplus;, 100%), 220 (100%). C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O berechnet 260.
    • Beschreibung 9 7-Methoxy-N-(4-(4-brombenzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Ein Gemisch von N-(4-Aminobutyl)-7-methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (8,4 g, 32 mmol), Diisopropylethylamin (5,6 ml, 32 mmol) und 4- Brombenzoylchlorid (7,02 g, 32 mmol) in Dichlormethan (150 ml) wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (200 ml) und Dichlormethan (3 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Flashchromatographie über Kieselgel mit 2-10% Methanol-Dichlormethan-Gradientenelution ergab die Titelverbindung (12,34 g, 86%).
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 444,1405. C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub2;O&sub2;&sup7;&sup9;Br berechnet 444,1412.
    • Beschreibung 10 7-Hydroxy-N-(4-(4-brombenzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Methoxy-N-(4-(4-brombenzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,24 g, 2,8 mmol), Dichlormethan (28 ml) und eine Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1 mol/l, 16,3 ml) wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann auf ein Gemisch von zerstoßenem Eis (200 g) und 880 Ammoniak (50 ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde 0,5 Std. kräftig gerührt, dann mit Dichlormethan (3 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,20 g, 100%) als Öl erhalten wurde.
  • Massenspektrum: gefunden M 430,1266. C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub2;&sup7;&sup9;Br berechnet 430,1255.
    • Beschreibung 11 N-(4-Aminobutyl)-7-hydroxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin- Dihydrobromid
  • Ein Gemisch von N-(4-Aminobutyl)-7-methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (0,79 g, 3,0 mmol) und wässrigem HBr (48%, 20 ml) wurde 5 Std. unter Rückfluss erwärmt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung (1,2 g, 100%) erhalten wurde.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 249 (MH&spplus;, 100%), 232 (10%), 178 (20%) C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O berechnet 248.
    • Beschreibung 12 7-Methoxy-N-(4-(4-tributylstannyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Methoxy-N-(4-(4-brombenzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (5,0 g, 11 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (1,29 g, 1,11 mmol), Xylol (45 ml) und Xexabutyldistannan (9,78 g, 16,9 mmol) wurde 2 Std. unter Argon unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und zwischen Wasser (150 ml) und Essigsäureethylester (3 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Chromatographie über Kieselgel mit 2-8% Methanol-Dichlormethan-Gradientenelution ergab die Titelverbindung (3,04 g, 41%) als gelbes Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub2;) δ: 0,89 (9H, t, J = 7 Hz), 1,07 (6H, m), 1,33 (6H, m), 1,52 (6H, m), 1,60 - 2,02 (5H, m), 2,27 (1H, m), 2,58 (3H, s), 2,66 - 3,18 (6H, m), 3,30 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,74 (3H, s), 6,61 (1H, d, J = 3 Hz), 6,7U (1H, dd,1 = 9, 3 Hz), 697 (1H, d,1 = 9 Hz), 7,30 (1H, br m), 7,50 (2H, d, J = 9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz).
    • Beschreibung 13 (4-(3-(5-Methyl-(1,2,4-oxadiazolyl)))-2-methyl)phenylbenzoylchlorid
  • Hergestellt gemäß dem in EP 0 533 268 A1 beschriebenen Verfahren.
    • Beschreibung 14 8-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran-3-on
  • Hergestellt gemäß dem in L. D. Wise et al., J. Med. Chem. 1988 31 688 beschriebenen Verfahren.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beschreibung 14 hergestellt:
    • (a) 6-Methoxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran-3-on (b) 3,4-Dihydro-2H-benzo[b]pyran-3-on Beschreibung 15 cis-5-Methoxy-1-methyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Hergestellt gemäß dem in Hacksell et al., J. Med. Chem. 1984 27 1003 beschriebenen Verfahren.
    • Beschreibung 16 6-(Methansulfonylmethyl)-2-tetralon Schritt 1
  • Ein Gemisch von 6-Brom-2-tetralon (8,80 g, 39 mmol), Trimethylorthoformiat (17,2 ml, 157 mmol), Ethylenglycol (16,2 ml, 290 mmol) und p-Toluolsulfonsäure (0,07 g, 0,37 mmol) in trockenem Dichlormethan (200 ml) wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (100 ml) und Dichlormethan (2 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Säulenchromatographie über Kieselgel mit 0-10% Diethylether-Hexan-Gradientenelution ergab 6-Brom-2-tetralon-Ethylenketal als gelbes Öl (8,84 g, 84%).
    • Schritt 2
  • Zu einer gerührten Lösung von 6-Brom-2-tetralon-Ethylenketal (8,8 g, 33 mmol) und TMEDA (4,9 ml, 33 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde bei -70ºC unter Argon nBuLi (1,6 mol/l, 21,8 ml, 35 mmol) getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 45 min bei -70ºC gerührt und dann mit trockenem DMF (5,3 ml, 68 mmol) behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Std. bei -70ºC, dann 1,5 Std. bei 0ºC und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NH&sub4;Cl (100 ml) und Diethylether (2 · 100 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl eingedampft. Eine Säulenchromatographie über Kieselgel mit 5-30% Diethylether-Hexan-Gradientenelution ergab den Aldehyd als gelbes Öl (4,79 g, 67%).
    • Schritt 3
  • Zu einer gerührten Lösung des Aldehyds (aus Schritt 2) (4,71 g, 22 mmol) in Ethanol (140 ml) wurde unter Argon auf einmal Natriumborhydrid (1,11 g, 29 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann während 15 min mit gesättigtem wässrigem NH&sub4;Cl behandelt. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen 0,5 mol/l wässrigem NaOH (250 ml) und Essigsäureethylester (2 · 400 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei der Alkohol als oranges Öl (4,44 g, 93 %) erhalten wurde.
    • Schritt 4
  • Zu einer gerührten Lösung des Alkohols (aus Schritt 3) (3,34 g, 15 mmol) und Triethylamin (2,3 ml, 17 mmol) in trockenem Dichlormethan (30 ml) wurde bei 0ºC unter Argon eine Lösung von Methansulfonylchlorid (1,3 ml, 17 mmol) in trockenem Dichlormethan (60 ml) getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Std. bei 0ºC gerührt und dann in gekühlte 10%ige Citronensäure (100 ml) gegossen und mit Dichlormethan (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Methansulfonat als schwach braunes Öl (4,67 g, 100%) erhalten wurde.
    • Schritt 5
  • Zu einer gerührten Lösung des Methansulfonats (aus Schritt 4) (4,67 g, 16 mmol) in trockenem Aceton (100 ml) wurde bei 0ºC unter Argon portionsweise Natriumjodid (3,88 g, 26 mmol) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 1 Std. auf Raumtemperatur erwärmt, Wasser (100 ml) δann zugegeben und das Gemisch unter vermindertem Druck auf 1/2-Volumen eingedampft. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan (2 · 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und zu einem braunen Öl (4,29 g) eingedampft, das ohne weitere Reinigung im Schritt 6 verwendet wurde.
    • Schritt 6
  • Zu einer gerührten Suspension von Natriumthiomethoxid (0,95 g, 14 mmol) in trockenem Methanol (35 ml) wurde bei 0ºC unter Argon eine Lösung des Jodids (aus Schritt 5) (3,74 g, 11 mmol) in trockenem Aceton (70 ml) getropft. Das erhaltene Gemisch wurde 0,5 Std. bei 0ºC gerührt und dann in Wasser (70 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (2 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck zu einem braunen Öl eingedampft. Eine Chromatographie über Kieselgel mit 5-10% Essigsäureethylester-Hexan- Gradientenelution ergab das Methylsulfid als schwach gelbes Öl (1,12 g, 41%).
    • Schritt 7
  • Zu einer gerührten Suspension des Methylsulfids (aus Schritt 6) (1,12 g, 4,5 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,87 g, 10 mmol) in trockenem Dichlormethan (60 ml) wurde bei 0ºC unter Argon portionsweise MCPBA (57-86%, 2,52 g) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (40 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht hintereinander mit 1 mol/l wässrigem NaOH (2 · 50 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Methylsulfon als weißer Feststoff (1,29 g, 100%) erhalten wurde.
    • Schritt 8
  • Zu einer gerührten Lösung des Produkts von Schritt 7 (1,16 g, 4 mmol) in trokkenem THF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argon 2 mol/l HCl (18 ml, 36 mmol) getropft. Das Gemisch wurde 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 1/2-Volumen eingedampft und mit Wasser (30 ml) behandelt. Basischmachen mit festem K&sub2;CO&sub3;, gefolgt von Extraktion mit Dichlormethan (2 · 50 ml), Trocknen (Na&sub2;SO&sub4;) und Eindampfen der organischen Extrakte unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als gelbes Öl (0,97 g, 99%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2.59 (2H, t, J = 8 Hz), 2,81 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 8 Hz), 3,60 (2H, s), 4,25 (2H, s), 7,13-7,30 (2H, m), 7,33 (1H, br s)
    • Beschreibung 17 6-Brom-2-tetralon
  • Hergestellt unter Wiederholen eines ähnlichen Verfahrens zu dem in EP 0564193 verwendeten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beschreibung 17 hergestellt.
  • (a) 5-Brom-2-tetralon
  • (b) 7-Brom-2-tetralon
  • (c) 5-Chlor-2-tetralon
  • (d) 6-Chlor-2-tetralon
  • (e) 7-Chlor-2-tetralon
  • (f) 5-Trifluormethoxy-2-tetralon
  • (g) 6-Trifluormethoxy-2-tetralon
  • (h) 5-Fluor-2-tetralon
  • (i) 6-Fluor-2-tetralon
  • (j) 7-Fluor-2-tetralon
  • (k) 6-Methylthio-2-tetralon
  • (l) 7-Methylthio-2-tetralon
  • (m) 6-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-essigsäureethylester
  • (n) 6-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester
  • (o) 7-oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester
    • Beispiel 1 N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 4-(4-Phenylbenzoylamino)butyraldehyd (0,30 g, 1,12 mmol), (R,S)-2-Methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,23 g, 1,43 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (0,072 g, 1,14 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit Essigsäure (10 Tropfen) behandelt und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 5%iges wässriges Natriumhydrogencarbonat (100 ml) gegossen, dann mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (0,48 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Elution mit Essigsäureethylester, der 0-5% Methanol enthielt, ergab ein Öl (0,34 g), das mit etherischer HCl und Dichlormethan behandelt wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,33 g, 65%) erhalten wurde.
  • Massenspektrum: Gefunden M+ 412,2530. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 412,2515
    • Beispiel 2 5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Herstellt aus 5-Methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphalin mit mit dem Verfahren von Beispiel 1 in 52% Ausbeute.
  • Massenspektrum: Gefunden M+ 442,2620. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2620
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 2 hergestellt:
    • (a) 7-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Gefunden C, 71,93; H, 7,19; N, 5,87. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2;.HCl.0,25 H&sub2;O berechnet C, 71,95; H, 7,40; N, 5,79%.
  • Massenspektrum: gefunden M+ 442,2617. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2620.
    • (b) 5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 470,2925. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; berechnet 470,2933.
    • (c) 8-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran-Hydrochlorid
  • Schmp. 103-105ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,54 - 1,76 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,62 (2H, t, J = 6 Hz), 2,85 (2H, d, J = 6 Hz), 3,05 (1H, m), 3,48 (2H, q, J = 6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,94 (1H, t, J = 12 Hz), 4,44 (1H, dd, 7 = 12, 3 Hz), 6,55 - 6,76 (3H, m), 6,82 (1H, t, J = 9 Hz), 7,43 (3H, m), 7,62 (4H, m), 7,82 (2H, d, J = 9 Hz). (Freie Base)
    • (d) 6-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 442,2613 C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2620.
    • (e) 6-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4- dihydro-2H-benzo[b]pyran
  • Schmp. 88-90ºC
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,62 (4H, m), 2,32 (3H, s), 2,59 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,00 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,84 (1H, t, J = 12 Hz), 4,26 (1H, d, J = 12 Hz), 6,55 - 6,79 (4H, m), 7,41 (3H, m), 7,60 (4H, m), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz).
    • (f) 8-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran-Hydrochlorid
  • Massenspektrum (APE): 473 (MH&spplus;, 100%), 277 (5%) C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; berechnet 472.
    • (g) 5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-ethylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 4562768. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; berechnet 456,2777.
    • (h) 7-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 470,2948. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; berechnet 470,2933.
    • (i) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo[b]pyran-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 442,2630. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2620.
    • (j) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo[b] pyran-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M+ 414,2285. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet 414,2307.
    • (k) 5-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Schmp. 103-105ºC
  • ¹H-NMR (DMSO-d6): 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64 (2H, m), 1,78 (5H, m), 2,36 (1H, m), 274 (1H, m), 2,90-3,40 (9H, m), 3,67 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (1H, t, J = 9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9 Hz), 7,41 (1H, m), 7,50 (2H, t, J = 9 Hz), 7,73 (4H, m), 7,96 (2H, m), 8,63 (1H, br m), 10,11 (1H, br s).
  • IR νc=o 1642
  • Massenspektrum: gefunden M+ 474,2426. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;ClNO&sub2; berechnet 474,2437.
    • (l) 6-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M+ 458,2723. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;FN&sub2;O berechnet 458,2733.
    • (m) 7-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M+ 474,2426. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;ClN&sub2;O berechnet 474,2437
    • (n) 6-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M+ 474,2445. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;ClN&sub2;O berechnet 474,2437.
    • (o) 6-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ: 0,89 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (2H, m), 1,52 - 1,73 (6H, m), 2,45 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,63 - 2,86 (4H, m), 2,94 (1H, m), 3,51 (2H, q, J = 6 Hz), 6,47 (1H, br m), 6,93 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,63 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 9 Hz).
    • (p) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-propylaminoindan-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO d&sub6;) δ: 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,55 - 1,9 (6H, m), 3,0-3,1 (2H, m), 3,1 - 3,2 (2H, m), 3,2 - 3,5 (6H, m), 4,1 - 4,3 (1H, m), 7,1 - 7,3 (4H, m), 7,3 - 7,6 (3H, m), 7,73 (2H, d, J = 7 Hz), 7,77 (2H, d, J = 7 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 8,5 - 8,7 (1H, m), 10,89 (1H, br s).
    • (q) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl-2-(2-propenyl)aminoindan
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,65 (4H, m), 2,59 (2H, t, J = 7 Hz), 2,88 (2H, dd, J = 16,9 Hz), 3,04 (2H, dd, J = 16,9 Hz), 3,23 (2H, d, J = 7 Hz), 3,50 (2H, q, J = 7 Hz), 3,69 (1H, dt, J = 9,9 Hz), 5,65 (1H, d, 3 = 10 Hz), 5,68 (1H, dd, 3 = 20,2 Hz), 5,91 (1H, m), 6,66 (1H, br, m), 7,14 (4H, m), 7,45 (3H, m), 7,57 (4H, m), 7,84 (2H, d, J = 9 Hz).
    • (r) cis-5-Methoxy-1-methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propyl- amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 484,3061. C&sub3;&sub2;H&sub4;&sub0;N&sub2;O&sub2; berechnet 484,3090.
    • (s) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,64 (2H, m), 2,81 (5H, m), 2,37 (1H, m), 2,73 (1H, m), 3,03 (2H, m), 3,18 (3H, m), 3,31 (4H, m), 3,70 (1H, m), 719 (2H, d), 7,30 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,49 (2H, t, J = 9 Hz), 7,74 (4H, m), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,62 (1H, m), 10,14 (1H, s).
    • (t) 6-Methylthio-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,52 - 1,95 (8H, m), 2,31 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,79 - 3,45 (10H, m), 3,55 - 3,75 (1H, m), 7,05 (2H, d, J = 9 Hz), 7,37 - 7,55 (3H, m), 7,75 (4H, t, J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,65 (1H, m), 10,15 (1H, br s).
    • (u) 5-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,00 (3H, s), 1,90 (2H, m), 2,01 (4H, m), 2,15 (1H, m), 2,56 (1H, m), 2,70 (1H, m), 3,09 (5H, m), 3,33 (2H, m), 3,61 (2H, m), 6,84 (2H, m), 7,08 (1H, m), 7,36 (1H, m), 7,44 (2H, t, J = 9 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9 Hz), 7,71 (3H, m), 7,85 (1H, br s), 8,08 (2H, s), 9,83 und 11,78 (1H, br s)
    • (v) 7-Methylthio-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63 (2H, m), 1,79 (SH, m), 2,30 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,83 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,64 (1H, m), 7,04 (3H, m), 7,41 (1H, m), 7,49 (2H, m), 7,72 (4H, m), 7,96 (2H, d, J = 9 Hz), 8,62 (1H, m), 10,13 (1H, s).
    • (w) 7-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 100 (3H, m), 1,66 (4H, m), 2,02 (6H, m), 2,55 (1H, m), 3,06 (7H, m), 3,62 (2H, m), 6,77 (1H, m), 6,84 (1H, t, J = 9 Hz), 7,01 (1H, m), 7,37 (1H, m), 7,44 (2H, t), 7,60 (2H, d, J = 9 Hz), 7,70 (2H, m), 8,08 (2H, s), 9,85 und 11,82 (1H, br s).
    • (x) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-6-trifluormethoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63 - 1,99 (8H, m), 2,36 (1H, m), 2,78 - 3,40 (9H, m), 3,68 (1H, m), 7,09 (2H, s), 7,23 (1H, m), 7,43 (3H, m), 7,70 (4H, m), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 8,42 (1H, m), 10,45 (1H, br s).
    • (y) 5-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 518,1928. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub5;BrN&sub2;O berechnet 518,1932.
    • (z) 7-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: gefunden M&spplus; 518,922. C&sub3;&sub0;K&sub3;&sub5;BrN&sub2;O berechnet 518,1932.
    • (aa) 6-Methansulfonylmethyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 - 1,92 (6H, m), 2,20-2,35 (1H, m), 2,46- 2,54 (1H, m), 2,77-3,48 (11H, m), 2,90 (3H, s), 4,42 (2H, s), 7,15 (4H, m), 7,38-7,55 (2H, m), 7,70 - 7,80 (4H, m), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,65 (1H, m), 8,98 (1H, br s).
    • (bb) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-6-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-essigsäureethylester-Hydrochlorid
  • Massenspektrum (API+): Gefunden MH+ 527. C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3; berechnet 526.
    • (cc) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-6-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester-Hydrochlorid
  • Massenspektrum (API+): Gefunden MH+ 527. C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3; berechnet 526.
    • (dd) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-7-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester-Hydrochlorid
  • Massenspektrum (API+): Gefunden MH+ 527. C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub3; berechnet 526.
    • Beispiel 3 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)- 2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,29 g, 0,66 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei 0ºC unter Argon eine Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1 mol/l, 4 ml, 4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in ein Gemisch von Eis (50 g) und 880 Ammoniak (50 ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 · 30 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (0,50 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über neutralem Aluminiumoxid unter Elution mit Dichlormethan, das 0 - 0,25% Methanol enthielt, ergab ein Öl, das mit etherischer HCl und Dichlormethan behandelt wurde, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,3 g, 98%) erhalten wurde.
  • FAB-Massenspektrum: Gefunden MH+ 429,539.C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2;H berechnet 429,2542
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 3 hergestellt:
    • (a) 7-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 428,2458. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2; berechnet 428,2464.
    • (b) 7-Hydroxy-N-(4-(2-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 442,2634. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2621.
    • (c) 7-Hydroxy-N-(4-(3-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 442,2634. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2621.
    • (d) 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-(1,2,3-thiadiazolyl))benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 436,1927. C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;S berechnet 436,1934.
    • (e) 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-acetyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 470,2575. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;, berechnet 470,2569.
    • (f) 7-Hydroxy-N-(4-(2-naphthoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,77 (5H, m), 2,17 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,60-2,95 (6H, m), 3,13 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,80 (1H, br s), 6,58 (1H, d, J = 3 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 9,3 Hz), 6,88 (1H, d, J = 9 Hz), 7,53 (2H, m), 7,75-8,00 (5H, m), 8,40 (1H, br s).
    • (g) 6-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4- dihydro-2H-benzo[b]pyran
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,62 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,70 (2H, br m), 3,10 (2H, br m), 3,40 (3H, br m), 4,11 (1H, m), 4,78 (1H, m), 6,53 (2H, m), 6,63 (1H, d, J = 9 Hz), 7,38 - 7,57 (3H, m), 7,77 (4H, m), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 8,60 (1H, br m), 9,00 (1H, br s).
    • (h) 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-methansulfonyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)- methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,63 (2H, m), 1,78 (3H, m), 2,25 (1H, m), 2,65-2,85 (5H, m), 2,90-3,20 (3H, m), 3,27 (3H, s), 3,30 - 3,45 (3H, m), 3,59 (1H, m), 6,56 (2H, m), 6,90 (1H, d, 3 = 9 Hz), 7,86 (2H, d, J = 9 Hz), 8,01 (6H, m), 8,70 (1H, br t), 9,23 (1H, br s), 10,42 (1H, br s).
    • (i) 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-(3-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazolyl)))-2-methylphenyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,74-2,00 (5H, m), 2,30 (4H, m), 2,67 (3H, s), 2,79-2,98 (5H, m), 3,08 (2H, m), 3,20 - 3,58 (4H, m), 3,70 (1H, m), 6,60 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9 Hz), 7,46 (2H, d, J = 9 Hz), 7,94 (4H, m).
    • (j) 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,63 (2H, m), 1,77 (3H, m), 2,28 (1H, m), 2,40 - 2,58 (5H, m), 2,91 (1H, dd, J = 17,4 Hz), 3,05 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,61 (1H, m), 6,56 (1H, d, J = 9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 9 Hz), 6,95 (1H, t, J = 9 Hz), 7,41 (1H, m), 7,50 (2H, t, J = 9 Hz), 7,74 (4H, m), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,61 (1H, t, J = 4 Hz), 9,40 (1H, s), 9,58 (1H, br s).
    • (k) 8-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4- dihydro-2H-benzopyran-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 458,2584. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3; berechnet 458,2570
    • (l) eis-5-Hydroxy-1-methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propyl- amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 470,2937. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub2; berechnet 470,2933.
    • Beispiel 4 (R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid (Enantiomer A)
  • Hergestellt aus (R oder S)-5-Methoxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Enantiomer A) mit dem Verfahren von Beispiel 1 in 89% Ausbeute.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 442,2621. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2620.
  • HPLC: Enantiomerenreinheit 95,7% (Chiralpak AD, 92 : 8 Hexan-Ethanol, das 0,1 % Diethylamin enthält).
    • Beispiel 5 (R oder S)-5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Oxalat (Enantiomer A)
  • Hergestellt aus (R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Enantiomer A) mit dem Verfahren von Beispiel 3 in 59% Ausbeute. Die Verbindung wurde als Oxalatsalz gereinigt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,78 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,36 (1H, m), 2,58 (2H, m), 2,80 (3H, s), 3,04 (3H, m), 3,22 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,61 (1H, m), 4,90 (2H, br s), 6,55 (1H, d, 1 = 8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (1H, t, J = 8 Hz), 7,38 (1H, m), 7,45 (2H, m), 7,62 (4H, m), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 8,10 (1H, br t), 12,40 (1H, br s).
  • HPLC: Enantiomerenreinheit 95,5% (Chiralpak AD, Hexan + 0,1% Diethylamin, Ethanol + 0,1% Diethylamin, 80/20 Gradient).
    • Beispiel 6 (R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid (Enantiomer B)
  • Hergestellt aus (R oder S)-5-Methoxy-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Enantiomer B) mit dem Verfahren von Beispiel 1 in 53% Ausbeute.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 442,2617. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub2; berechnet 442,2620 HPLC: Enantiomerenreinheit 86,0% (Chiralpak AD, 92 : 8 Hexan-Ethanol, das 0,1% Diethylamin enthält).
    • Beispiel 7 (R oder S)-5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrobromid (Enantiomer B)
  • Hergestellt aus (R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (Enantiomer B) mit dem Verfahren von Beispiel 3 in 60% Ausbeute. Die Verbindung wurde als Hydrobromidsalz gereinigt.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 428,2469. C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub2; berechnet 428,2464.
  • HPLC: Enantiomerenreinheit 85,9% (Chiralpak AD, 80 : 20 Hexan-Ethanol, das 0,1% Diethylamin enthält).
    • Beispiel 8 2-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)aminoindan-Hydrochlorid
  • Hergestellt aus 2-Aminoindan und 4-(4-Phenylbenzoylamino)butyraldehyd mit dem Verfahren von Beispiel 1 in 80% Ausbeute.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 384,2202. C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub2;O berechnet 384,2202.
    • Beispiel 9 N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylaminoindan-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 2-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)aminoindan (0,25 g, 0,65 mmol) und Paraformaldehyd (0,02 g, 0,65 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Natrium-tris-acetoxyborhydrid (0,21 g, 0,97 mmol) und Essigsäure (0,037 ml, 0,65 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde 8 Std. unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, dann zwischen gesättigter wässriger NaHCO&sub3; (100 ml) und Dichlormethan (3 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (0,31 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 50-100% Essigsäureethylester-Hexan- Gradientenelution ergab ein Öl (0,11 g, 42%), das mit etherischer HCl und Dichlormethan behandelt wurde, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 398,2340. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O berechnet 398,2358.
    • Beispiel 10 7-Methoxy-N-(4-(2-(9-oxofluorenyl))carboxamido)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Ein Gemisch von N-(4-Aminobutyl)-7-methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,86 g, 3,24 mmol), Diisopropylethylamin (0,50 ml, 3,5 mmol) und 2-(9-Oxofluorenyl)carbonylchlorid (0,78 g, 3,21 mmol) in Dichlormethan (4 ml) wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit gesättigter wässriger K&sub2;CO&sub3; behandelt.
  • Die organische Phase wurde abgetrennt, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Chromatographie des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung einer 5%igen Methanol-Dichlormethan-Elution ergab die Titelverbindung (0,82 g, 55%) als schwachgelben Feststoff, Schmp. 91-93ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (5H, m), 2,05 (1H, m), 2,35 (3H, m), 2,61 (2H, m), 2,82 (4H, m), 2,95 (1H, m), 3,48 (2H, m), 3,74 (3H, s), 6,58 (1H, d, J = 3 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9 Hz, 7,34 (1H, dt, J = 9,3 Hz), 7,49-7,26 (5H, m), 7,97 (1H, d, J = 2 Hz), 8,06 (1H, dd, J - 9,3 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 10 hergestellt:
    • (a) 7-Methoxy-N-(4-(3-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 456,2763. C&sub3;&sub0;N&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; berechnet 456,2777.
    • (b) 7-Methoxy-N-(4-(2-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 456,2768. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub2; berechnet 456,2777.
    • (c) 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-(1,2,3-thiadiazolyl))benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 450,2074. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2;S berechnet 450,2090.
    • (d) 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-acetyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 484,2715. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub3; berechnet 484,2726.
    • (e) 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-(3-(S-methyl-(1,2,4-oxadiazolyl)))-2-methylphenyl)benzoylamino)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 538,2932. C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub8;N&sub4;O&sub3; berechnet 538,2944.
    • (f) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 440,2835. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;N&sub2;O berechnet 440,2827.
    • Beispiel 11 7-Methoxy-N-(4-(2-naphthoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Eine Lösung von N-(4-Aminobutyl)-7-methoxy-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin (0,95 g, 3,63 mmol) in DMF (2 ml) wurde zu einer Lösung von 2- Naphthoesäure (0,62 g, 3,63 mmol), 1-Hydroxybenztriazol (0,49 g, 3,63 mmol) und 1- (3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (0,70 g, 3,63 mmol) in DMF (45 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 18 Std. gerührt, dann mit gesättigter wässriger K&sub2;CO&sub3; (50 ml) und Essigsäureethylester (50 ml) behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase weiter mit Essigsäureethylester (2 · 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 · 100 ml), Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (1,44 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 5%iger Methanol-Dichlormethan-Elution ergab ein Öl, das mit etherischer HCl behandelt wurde, wobei die Titelverbindung (0,90 g, 70%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (5H, m), 2,02 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,62 (2H, m), 2,82 (4H, m), 2,94 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,75 (3H, m), 6,57 (1H, d, J = 3 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9 Hz), 7,40 (1H, br t), 7,53 (2H, m), 7,86 (4H, m), 8,30 (1H, s). (Freie Base).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 11 hergestellt:
    • (a) 5-Methoxy-N-(4-(4-(2-pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65 (2H, m), 1,80 (6H, m), 2,33 (1H, m), 2,53 (1H, m), 3,11 (6H, m), 3,28 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,60 (1H, m), 3,76 (3H, s), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 6,80 (1H, d, J = 9 Hz), 7,13 (1H, t, J = 9 Hz), 7,50 (1H, t, J = 5 Hz), 8,01 (2H, d, J = 9 Hz), (2H, d, J = 9 Hz), (1H, m), 8,95 (2H, d, J = 5 Hz), 10,04 (1H, br s).
    • (b) 5-Methoxy-N-(4-(4-(3-pyridyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum (API&spplus;): 472 (MH&spplus;, 100%). C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2; berechnet 471.
    • (c) 5-Methoxy-N-(4-(4-(4-pyridyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum (API&spplus;): 472 (MH&spplus;, 100%). C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2; berechnet 471.
    • (d) 5-Methoxy-N-(4-(4-(5-pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum (API&spplus;): 473 (MH&spplus;, 100%). C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; berechnet 472.
    • (e) 5-Methoxy-N-(4-(4-(4-triazolyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum (API&spplus;): 462 (MH&spplus;, 55%). C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub5;O&sub2; berechnet 461.
    • (f) 5-Methoxy-N-(4-(4-(1-triazolyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalln-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum (ApI&spplus;): 462 (MH&spplus;, 100%). C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub5;N&sub5;O2 berechnet 461.
    • (g) 5-Methoxy-N-(4-(4-pyridazylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum (ApI&spplus;): 473 (MH&spplus;, 100%). C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub2; berechnet 472.
    • Beispiel 12 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-methoxy)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 7-Hydroxy-N-(4-(4-brombenzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,43 g, 1,0 mmol), 4-Methoxyphenylborsäure (0,20 g, 1,21 mmol), Dimethoxyethan (5,4 ml) und wässrigem Na&sub2;CO&sub3; (2 mol/l, 1,7 ml) wurde mit Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) (0,05 g) behandelt, dann 2 Std. unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (3 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (0,57 g) erhalten wurde. Eine Chromatogaphie über Aluminiumoxid unter Verwendung einer 2-4%igen Methanol-Dichlormethan-Gradientenelution ergab ein Öl (0,17 g). Eine Behandlung mit HCl-Ether ergab die Titelverbindung (0,098 g, 21%) als gelbes Pulver, Schmp. 124-125ºC.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,66 (5H, m), 1,99 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,66 (2H, m), 2,62 - 2,97 (5H, m), 3,47 (2H, m), 3,85 (3H, s), 6,50 (1H, d, J = 3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 9,3 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9 Hz), 7,15 (1H, br t), 7,54 (4H, t, J = 9 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz) (Freie Base).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 12 hergestellt:
    • (a) 7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,60 - 2,02 (5H, m), 2,26 (1H, m), 2,79-2,96 (5H, m), 3,10 (2H, m), 3,20-3,58 (4H, m), 3,69 (1H, m), 6,57 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 8,08 (4H, s), 8,46 (2H, d, J = 7 Hz), 8,93 (2H, d, J = 7 Hz).
    • (b) 7-Hydroxy-N-(4-(4-(3-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 429,2409. C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub2; berechnet 429,2416.
    • (c) 7-Hydroxy-N-(4-(4-(2-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,79 (2H, m), 1,90 (3H, m), 2,30 (1H, m), 2,91 (5H, m), 3,07 (2H, m), 3,29 (1H, m), 3.42 (1H, m), 3,52 (2H, m), 3,69 (1H, m), 657 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 9 Hz), 8,05 (3H, m), 8,14 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, t, J = 8 Hz), 8,88 (1H, d, J = 5 Hz).
    • (d) N-(4-(4-(4-Pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Dihydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M 441,2774. C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub5;N&sub3;O berechnet 441,2780.
    • Beispiel 13 7-Hydroxy-N-(4-(2-(9-oxofluorenyl))carboxamido)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Hergestellt aus N-(4-Aminobutyl)-7-hydroxy-3-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin und 2-(9-Oxofluorenyl)carbonylchlorid mit einem ähnlichen Verfahren zu dem von Beispiel 10.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (5H, m), 2,16 (1H, m), 2,49 (3H, s), 2,67 - 2,95 (6H, m), 3,12 (1H, m), 3,48 (2H, m), 6,60 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35 (1H, m), 7,45-7,68 (4H, m), 8,09 (3H, m).
    • Beispiel 14 7-Methoxy-N-(4-(4-(4-methansulfonyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
  • Ein Gemisch von 7-Methoxy-N-(4-(4-tributylstannyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)- methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,70 g, 1,1 mmol), 1-Brom-4-methansulfonylbenzol (0,25 g, 1,06 mmol), Xylol (7 ml) und Tetrakistriphenylphosphinpalla dium(0) (0,12 g) wurde 3,5 Std. unter Argon unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann zwischen Wasser (100 ml) und Essigsäureethylester (3 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Flashchromatographie über Kieselgel mit 2-10%iger Methanol-Dichlormethan-Gradientenelution ergab die Titelverbindung (0,22 g, 40%) als Schaum.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (5H, m), 2,09 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,65-2,90 (6H, m), 3,05 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,76 (3H, m), 6,58 (1H, d, J = 3 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 9,3, Hz), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,46 (1H, br m), 7,65 (2H, d, J = 9 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 8,03 (2H, d, J = 9 Hz).
    • Beispiel 15 N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2- (R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,0 g, 2,2 mmol) in Pyridin (10 ml) wurde bei 0ºC unter Argon Trifluormethansulfonsäureanhydrid (0,51 ml, 0,85 g, 3 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. bei 0ºC gerührt, dann in wässriges Kupfer- (H)-sulfat (20%, 150 ml) gegossen und mit Essigsäureethylester (150 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässrigem Kupfer(II)-sulfat (5%, 100 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Schaum (1,45 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Aluminiumoxid mit 10-100%iger Essigsäureethylester-Hexan-Gradientenelution ergab die freie Base der Titelverbindung (0,96 g, 74%). Eine Probe wurde mit HCl-Ether behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 588,2259. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S berechnet 588,2266.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 15 hergestellt:
    • (a) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-benzopyran-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 590,2042. C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S berechnet 590,2063
    • (b) cis-1-Methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 602,2435. C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S berechnet 602,2437,
    • Beispiel 16 5-Cyclopropylmethoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,10 g, 0,22 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,50 g, 3,6 mmol) und (Brommethyl)cyclopropan (0,16 ml, 0,21 g, 1,5 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde 6 Std. unter Argon bei 70ºC gerührt. Der Überschuss an Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser (150 ml) und Essigsäureethylester (3 · 30 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Chromatographie über Aluminiumoxid mit 1 : 1 Ether-Hexan-Elution ergab die freie Base der Titelverbindung als Öl (0,072 g, 64%). Eine Behandlung mit HCl-Ether ergab die Titelverbindung.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,30 (2H, m), 0,54 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz), 1,20 (1H, m), 1,63 (2H, m), 1,76 (3H, m), 2,29 (1H, m), 2,45 - 2,62 (2H, m), 2,93 - 3,45 (10H, m), 3,63 (1H, m), 3,81 (2H, d, J = 7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 9 Hz), 7,09 (1H, t, J = 9 Hz), 7,41 (1H, m), 7,50 (2H, t, J = 9 Hz), 7,74 (4H, m), 7,94 (2H, d, J = 9 Hz), 8,59 (1H, t, J = 4 Hz), 9,48 (1H, br s).
  • Schmp. 101-103ºC
  • IR νc=o 1644
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 510,3238. C&sub3;&sub4;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2; berechnet 510,3246.
    • Beispiel 17 5-Methansulfonyloxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2- (R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,59 g, 1,3 mmol) und Triethylamin (0,22 ml, 0,157 g, 1,55 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde bei Raumtemperatur Methansulfonylchlorid (0,12 ml, 0,178 g, 1,55 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde 2 Std. gerührt, dann zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (50 ml) und Dichlormethan (3 · 50 ml) verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (0,53 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von 20-100%iger EtOAc- Hexan-Gradientenelution ergab ein Öl (0,35 g, 52%). Eine Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab die Titelverbindung.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 534,2532. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub8;N&sub2;O&sub4;S berechnet 534,2552.
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise zu Beispiel 17 hergestellt:
    • (a) N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-methansulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran-Hydrochlorid
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (2H, m), 1,75 (4H, m), 3,05-3,30 (8H, m), 3,30 (3H, s), 3,95 (1H, br s), 4,43 (1H, m), 4,62 (1H, m), 6,98 (1H, m), 7,17 (2H, m), 7,39 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,30 (4H, m), 7,93 (2H, d, J = 9 Hz), 8,60 (1H, m), 10,55 (1H, br s).
    • Beispiel 18 7-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 7-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (1,39 g, 2,65 mmol), Zinkcyanid (0,51 g, 4,30 mmol), Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0) und Dimethylformamid (25 ml) wurde 2 Std. auf 100-130ºC erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann zwischen verdünntem wässrigem Ammoniak (200 ml) und Essigsäureethylester (200 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 · 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (1,49 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel mit 10-100%iger Essigsäureethylester-Hexan- Gradientenelution ergab ein Öl (1,0 g, 87%). Eine Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab die Titelverbindung.
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 465,2775. C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub5;N&sub3;O berechnet 465,2781.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 18 hergestellt:
    • (a) 5-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • FAB-Massenspektrum: Gefunden MH&spplus; 466,2890. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub5;N&sub3;OH berechnet 466,2858.
    • (b) 6-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,59 (2H, m), 1,61-1,95 (5H, m), 2,37 (1H, m), 2,82 - 3,29 (9H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 7,30-7,79 (10H, m), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,65 (1H, m), 10,45 (1H, br s).
    • Beispiel 19 7-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • Zu einer Lösung von 7-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,983 g, 2,11 mmol) in Dimethylsulfoxid (4 ml) wurde bei 15ºC eine Lösung von Wasserstoffperoxid in Wasser (27,5% G/V, 0,26 ml, 2,12 mmol), gefolgt von wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,42 g, 3,06 mmol), gegeben. Das Gemisch wurde 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (100 ml) gegossen und der erhaltene Feststoff abfiltriert, wobei die Titelverbindung (0,84 g, 82%) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H, t, J = 7 Hz), 1,47 (2H, q, J = 7 Hz), 1,50-1,82 (5H, m), 2,02 (1H, m), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 7 Hz), 2,72-3,04 (5H, m), 3,50 (2H, q, J = 7 Hz), 5,50 (1H, br s), 6,05 (1H, br s), 6,45 (1H, br m), 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35-7,69 (9H, m), 7,83 (2H, d, J = 9 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 19 hergestellt:
    • (a) 6-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid-Hydrochlorid
  • Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 483,2875. C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub7;N&sub3;O&sub2; berechnet 483,2886.
    • (b) 6-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,95 (3H, t, 3 = 7 Hz), 1,36-1,60 (7H, m), 1,95 (1H, m), 2,46 (4H, m), 2,68 - 2,95 (5H, m), 3,30 (3H, m), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,19 (1H, br s), 7,31 - 7,49 (5H, m), 7,72 (3H, m), 7,82 (1H, s), 7,9 (2H, d, J = 9 Hz), 8,5 (1H, m).
    • Beispiel 20 N,N-Dimethyl-(7-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid-Hydrochlorid
  • Zu einer gerührten Suspension von 7-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid (0,58 g, 1,2 mmol) in Acetonitril (5 ml) wurde Nitrosoniumtetrafluorborat (0,58 g, 5,0 mmol) unter Eiskühlung gegeben. Das Gemisch wurde 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in 5 n Salzsäure (100 ml) gegossen und mit Methanol-Dichlormethan (1 : 10, 5 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (0,55 g) erhalten wurde. Ein Teil dieser Substanz (0,27 g) wurde in Dimethylformamid (8 ml) gelöst und mit 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid (0,108 g, 0,558 mmol), 1-Hydroxybenztriazol (0,086 g, 0,558 mmol) und Dimethylamin (40% G/G wässrige Lösung, 0,21 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 24 Std. bei Raumtempeatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; (50 ml) und Essigsäureethylester (70 ml) verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl (0,19 g) erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel mit 50 - 100%iger Essigsäureethylester-Hexan-Gradientenelution ergab ein Öl (0,16 g, 60%). Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab die Titelverbindung.
  • FAB-Massenspektrum: Gefunden M&spplus; 512,3269. C&sub3;&sub3;H&sub4;&sub1;N&sub3;O&sub2;H berechnet, 513,277.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise zu Beispiel 20 hergestellt:
    • (a) N,N-Dimethyl-(6-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid-Hydrochlorid
  • ¹H-NMR (DMSO-d) δ: 0,95 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62 - 1,98 (8H, m), 2,3 - 2,43 (1H, m), 2,81 - 3,00 (6H, s), 3,02 - 3,48 (10H, m), 7,15 (3H, m), 7,34-7,51 (3H, m), 7,7 (4H, t, J = 9 Hz), 7,95 (2H, d, J = 9 Hz), 8,50 (1H, m), 10,30 (1H, br s)
    • (b) N-Methyl-(7-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid-Hydrochlorid
  • FAB-Massenspektrum: Gefunden MH&spplus; 498,3042. C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub9;N&sub3;O&sub2;H berechnet 498,3121
    • Beispiel 21 6-Methylsulfonyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin-Hydrochlorid
  • Wasserstoffperoxid (27,5% G/V in Wasser, 0,5 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von 6-Methylthio-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (0,25 g, 0,50 mmol) in Eisessig (7 ml) gegeben und das Gemisch 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise zu wässrigem K&sub2;CO&sub3; (400 ml) gegeben, dann mit Essigsäureethylester (3 · 100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Eine Chromatographie über Kieselgel mit Essigsäureethylester-Pentan-Elution ergab ein Öl (0,126 g, 50%). Eine Umwandlung in das Hydrochloridsalz ergab die Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 0,92 (3H, t, J = 7 Hz), 1,56-1,70 (2H, m), 1,72-1,98 (5H, m), 2,36 (1H, m), 2,88-3,45 (13H, m), 3,72 (1H, m), 7,41 (2H, t, J = 9 Hz), 7,49 (2H, t, J = 9 Hz), 7,64-7,82 (6H, m), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 8,65 (1H, m), 10,45 (1H, br s).

Claims (16)

1. Verbindung der Formel (I):
Formel (I)
in der
X eine Einfachbindung, O, S oder CR&sup9;R¹&sup0; darstellt, wobei R&sup9; und R¹&sup0; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen;
R1a, R1b und R1c jeweils unabhängig einen Substituenten darstellen, ausgewählt aus: einem Wasserstoff oder Halogenatom, einer Hydroxyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluormethansulfonyloxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, Arylsulfonylarylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest oder einem Rest R¹¹OCO(CH&sub2;)p, R¹¹R¹²NCO(CH&sub2;)p oder R¹¹R¹²NSO&sub2;(CH&sub2;)p, wobei jeder Rest R¹¹ und R¹² unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und p null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt;
R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellen;
R&sup6; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Alkenyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest darstellt;
R&sup7; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt und
R&sup8; einen Rest der Struktur (a), (b) oder (c) darstellt:
wobei
Ar einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, H&sub2;NCo, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest substituiert ist;
oder einen Rest der Struktur (d) darstellt:
R¹³ ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, HZNCO, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthält und gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einer Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, H&sub2;NCO, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest substituiert ist;
jeder der Reste R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Hydroxyl-, Cyano-, Nitrogruppe, H&sub2;NCO, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonylrest;
Y H&sub2; oder ein Sauerstoffatom darstellt;
n eine Zahl von 1 bis 4 ist; und
m eine Zahl von 1 bis 3 ist;
oder ein Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der Rla, Rib und RlC jeweils unabhängig ein Wasserstoff oder Halogenatom oder eine Hydroxyl-, Cyano-, Trifluormethoxy-, Trifluormethansulfonyloxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthiorest, R¹¹OCO(CH&sub2;)p oder R¹¹R¹²NCO(CH&sub2;)p darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, in der R1a, R1b und R1c unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, Cyanogruppe oder HZNCO darstellen.
4. Verbindung nach Anspruch 2, in der R1a, R1b und R1c unabhängig ein Wasserstoff-, Halogenatom, eine Trifluormethyl-, Trifluormethoxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub4;- Alkylsulfonyloxyrest, eine Trifluormethansulfonyloxygruppe oder R¹¹OCO(CH&sub2;)p darstellen.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der X ein Sauerstoffatom, eine Einfachbindung oder -CR&sup9;R¹&sup0; darstellt.
6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in der R² und R³ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest darstellen.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, in der R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.
8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, in der R&sup6; eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Propenylgruppe darstellt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, in der R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellt.
10. Verbindung der Formel (I), nämlich:
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
8-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran,
6-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
6-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran,
8-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2H-benzo [b]pyran,
5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-ethylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo[b]pyran,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-methylamino-3,4-dihydro-2Hbenzo [b]pyran,
7-Hydroxy-N-(4-(2-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(3-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R, S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-(1,2,3-thiadiazolyl))benzoy lamino)butyl)-2-(R, S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-acetyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(2-naphthoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
6-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R, S)-methylamino-3,4-dihydro-2H-benzo [b]pyran,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-methansulfonyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-(3-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazolyl)))-2-methylphenyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, 5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
(R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer A),
(R oder S)-5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer A),
(R oder S)-5-Methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer B),
(R oder S)-5-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin, (Enantiomer B),
2-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butylaminoindan,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-methylaminoindan,
7-Methoxy-N-(4-(2-(9-oxofluorenyl))carboxamido)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(3-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(2-methyl-4-phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(4-(4-(1,2,3-thiadiazolyl))benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(4-(4-acetyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R, S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(4-(4-(3-(5-methyl-(1,2,4-oxadiazolyl)))-2-methylphenyl)benzoylamino)-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(2-naphthoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-methoxy)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(4-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(3-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(4-(2-pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Hydroxy-N-(4-(2-(9-oxofluorenyl))carboxamido)butyl-2-(R,S)-methylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methoxy-N-(4-(4-(4-methansulfonyl)phenyl)benzoylamino)butyl-2-(R,S)-methylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Cyclopropy1methoxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
6-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
7-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
6-Chlor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
6-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-(4-Pyridyl)benzoyl)amino)butyl-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
8-Hydroxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-3,4-dihydro-2H-benzopyran,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-benzopyran,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-propylaminoindan,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(2-propenyl)aminoindan,
cis-5-Methoxy-1-methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
6-Methylthio-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
5-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Methylthio-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
7-Fluor-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)buty 1)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-6-trifluormethoxy- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-Brom-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
6-Methansulfonylmethyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
cis-5-Hydroxy-1-methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-(2-pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin.
5-Methoxy-N-(4-(4-(3-pyridyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-(4-pyridyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-(5-pyrimidyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-(4-triazolyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-(1-triazolyl)benzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Methoxy-N-(4-(4-pyridazylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4- tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-trifluormethansulfonyloxy-3,4-dihydro-2H-benzopyran,
cis-1-Methyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-5-trifluormethansulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Methansulfonyloxy-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-3-(R,S)-propylamino-8-methansulfonyloxy- 3,4-dihydro-2H-benzo[b]pyran,
7-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
5-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
6-Cyano-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
7-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5, 6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid,
6-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-carbonsäureamid,
6-(R,S)-(N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-carbonsäureamid,
N,N-Dimethyl-(7-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid,
N,N-Dimethyl-(6-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino)- 5,6,7,8-tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid,
N-Methyl-(7-(R,S)-(N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)propylamino-5,6,7,8- tetrahydronaphthalin)-2-carbonsäureamid,
6-Methylsulfonyl-N-(4-(4-phenylbenzoylamino)butyl)-2-(R,S)-propylamino- 1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-6-(R,S)-propylarnino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-essigsäureethylester,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-6-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester,
N-(4-(4-Phenylbenzoylamino)butyl)-7-(R,S)-propylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-essigsäureethylester
oder ein Salz davon.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, umfassend:
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
Formel (II)
in der R1a bis R&sup6; und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel (III):
Formel (III)
in der R&sup7; und R&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV):
Formel (IV)
in der R1a bis R&sup5; und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben; mit einer Verbindung der Formel (V):
Formel (V)
in der R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung haben;
(c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI):
Formel (VI)
in der R6a einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylrest oder eine N-Schutzgruppe darstellt und R1a bis R&sup5;, R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben; mit einer Verbindung der Formel (VII):
Formel (VII)
R&sup8;COZ
in der R&sup8; die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom oder ein Rest eines aktivierten Esters ist;
(d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
Formel (VIII)
in der R1a bis R&sup7;, R¹&sup4; und n die vorstehend angegebene Bedeutung haben und W ein Halogenatom oder ein Rest M ist, ausgewählt aus einer Borsäurefunktion B(OH)&sub2; oder einer Metallfunktion, wie Trialkylstannyl, z. B. SnBu&sub3;, Zinkhalogenid oder Magnesiumhalogenid, mit einer Verbindung ArW¹, in der Ar eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder ein gegebenenfalls substituierter heterocyclischer aromatischer Rest wie vorstehend definiert ist, und W¹ ein Halogenatom ist, wenn W ein Rest M ist, oder W¹ ein Rest M ist, wenn W ein Halogenatom ist;
(e) Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I), z. B. Alkylierung einer Verbindung (I), in der R&sup6; und/oder R&sup7; ein Wasserstoffatom darstellen, oder Umwandlung eines oder mehrerer Reste R1a, R1b und R1c von einem Alkoxyrest (z. B. einer Methoxygruppe) in eine Hydroxylgruppe;
und gegebenenfalls danach Bilden eines Salzes der Formel (I).
12. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder ein physiologisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger dafür.
13. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der die Modulierung eines Dopaminrezeptors erfordert.
14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der Dopaminrezeptor ein Dopamin-D&sub3;- Rezeptor ist.
15. Verwendung nach Anspruch 13 oder 14, wobei ein Dopaminantagonist erforderlich ist.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei der Zustand ein psychotischer Zustand ist.
DE69608551T 1995-03-27 1996-03-21 Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe Expired - Fee Related DE69608551T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9506169.3A GB9506169D0 (en) 1995-03-27 1995-03-27 Compounds
GBGB9518573.2A GB9518573D0 (en) 1995-09-12 1995-09-12 Compounds
GBGB9525480.1A GB9525480D0 (en) 1995-12-13 1995-12-13 Compounds
PCT/EP1996/001238 WO1996030333A1 (en) 1995-03-27 1996-03-21 Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69608551D1 DE69608551D1 (de) 2000-06-29
DE69608551T2 true DE69608551T2 (de) 2001-01-18

Family

ID=27267641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69608551T Expired - Fee Related DE69608551T2 (de) 1995-03-27 1996-03-21 Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6008219A (de)
EP (1) EP0817767B1 (de)
JP (1) JPH11503116A (de)
AU (1) AU5147196A (de)
DE (1) DE69608551T2 (de)
WO (1) WO1996030333A1 (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ370198A3 (cs) * 1996-05-31 1999-05-12 Pharmacia & Upjohn Company Aryl substituované cyklické aminy jako selektivní dopaminové D3 ligandy
AU4204697A (en) * 1996-08-14 1998-03-06 Smithkline Beecham Plc Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use
GB9708805D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO2000021951A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
TWI274750B (en) 1999-01-12 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co Kg Triazole compounds showing high affinity to dopamine D3 receptor and pharmaceutical composition comprising the same
EP1233815A1 (de) * 1999-11-04 2002-08-28 Abbott GmbH & Co. KG Verwendung von dopamin-d3-rezeptor-agonisten in der therapie der salzabhängigen hypertonie
US6858592B2 (en) 2001-06-29 2005-02-22 Genzyme Corporation Aryl boronic acids for treating obesity
US7041280B2 (en) 2001-06-29 2006-05-09 Genzyme Corporation Aryl boronate functionalized polymers for treating obesity
KR20060060047A (ko) 2003-10-01 2006-06-02 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 멜라닌 농축 호르몬 길항제
GB0426061D0 (en) * 2004-11-26 2004-12-29 Pfizer Ltd Chroman compounds
JP4827986B2 (ja) 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
WO2016034673A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 Ctxt Pty Ltd Tetrahydroisoquinoline derived prmt5-inhibitors
US10005792B2 (en) 2014-09-03 2018-06-26 Ctxt Pty. Ltd. Aminoindane-, aminotetrahydronaphthalene- and aminobenzocyclobutane-derived PRMT5-inhibitors
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
GB201604022D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604020D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604029D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604027D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604031D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201604030D0 (en) 2016-03-09 2016-04-20 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201619514D0 (en) * 2016-11-18 2017-01-04 Takeda Pharmaceuticals Co Novel compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3718317A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte basische 2-aminotetraline
US5118704A (en) * 1989-08-30 1992-06-02 Whitby Research, Inc. Substituted 2-aminotetralins useful as dopaminergics
GB9315801D0 (en) * 1993-07-30 1993-09-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
TW281667B (de) * 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo

Also Published As

Publication number Publication date
AU5147196A (en) 1996-10-16
WO1996030333A1 (en) 1996-10-03
JPH11503116A (ja) 1999-03-23
EP0817767A1 (de) 1998-01-14
DE69608551D1 (de) 2000-06-29
EP0817767B1 (de) 2000-05-24
US6008219A (en) 1999-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69608551T2 (de) Bicyclische amin-derivate und ihre verwendung als antipsychotische wirkstoffe
JP7085566B2 (ja) アポトーシス誘発剤
DE69432024T2 (de) Nichtpeptidische tachykinin-rezeptor-antagonisten
DE69719191T2 (de) Tetrahydroisoquinoline derivate als modulatoren von dopamine d3 rezeptoren
DE69522355T2 (de) Neue N-(3,4-Dichlorphenyl-propyl)-piperidin-Derivate als selektive humane NK3-Rezeptorantagonisten
DE69425736T2 (de) Formyl- oder Cyano- substituierte Indolderivate mit dopaminergischer Wirkung
DE69718472T2 (de) Bicyclische heteroaromatische verbindungen als protein tyrosine kinase inhibitoren
JP3647051B2 (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
DE69118388T2 (de) Substituierte bizyklische arylderivate mit selektiver leukotrien b4 antagonistischer wirkung
DE3700408A1 (de) Indolderivate, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und verfahren zu ihrer herstellung
DE69704060T2 (de) Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
DE69417235T2 (de) IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-4-ON-DERIVATE ANTAGONISTEN DER AMPA UND NMDA REZEPTOREN
DE69511260T2 (de) Bicyclische amidinderivate als no-synthetase inhibitoren
EA001769B1 (ru) Антагонисты рецепторов возбудительной аминокислоты
WO2004054972A1 (de) N-(indolethyl-)cycloamin-verbindungen
DE69408580T2 (de) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenderivate mit cardiovaskulärer wirkung
DE69624582T2 (de) Ester und amide als pla2-inhibitoren
DE69311419T2 (de) Butadienderivate, ihre Herstellung und Verwendung als antithrombotisches Mittel
DE69302544T2 (de) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen derivate mit wirkung auf das kardiovasculäre system, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen
CZ2003396A3 (cs) Inhibitory transportu glycinu
DD279674A5 (de) Verfahren zur herstellung von hydrierten 1-benzooxacycloalkyl-pyridincarbonsaeureverbindungen
DE69406678T2 (de) Heterozyclische amine mit zns-wirksamkeit
DE69030665T2 (de) (1,2n) und (3,2n)-karbozyklische-2-amino-tetralinderivate
JPH10500106A (ja) 治療物質としての置換された縮合および橋かけ二環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee