DE69704060T2 - Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung - Google Patents

Tetrahydroisochinolinderivate und ihre pharmazeutische anwendung

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydroisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel, die sie enthalten, und ihre therapeutische Verwendung als Modulatoren von Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren, im besonderen als Antipsychotika.
  • Das U. S. -Patent Nr. 5,294,621 beschreibt Tetrahydropyridinderivate der Formel:
  • wobei einen optional substituierten Thienyl- oder einen optional substituierten Phenylring bedeutet; R¹, R² und R³ jeweils inter alia ein Wasserstoffatom darstellen; X inter alia einen (CH&sub2;)mNR&sup7;CO-Rest bedeutet; m 2-4 ist; und Ar¹ einen optional substituierten heterocyclischen Ring oder einen optional substituierten Phenylring darstellt. Die Verbindungen sollen als Antiarrhythmika verwendbar sein.
  • Wir fanden nun eine Klasse von Tetrahydroisochinolinderivaten, die eine Affinität zu Dopaminrezeptoren, im besonderen dem D&sub3;-Rezeptor, und somit die Möglichkeit zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen die Modulation des D&sub3;-Rezeptors nützlich ist, z. B. als Antipsychotika, aufweisen.
  • In einer ersten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel I: Formel (I),
  • wobei:
  • R¹ einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus: einem Wasserstoff oder Halogenatom; einer Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonamido-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Arylsulfonamido-, Arylcarboxamido-, Arylsulfonamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Arylcarboxamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Aroyl-, Aroyl- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder einem Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest; einem Rest R³OCO(CH&sub2;)p, R³CON(R&sup4;)- (CH&sub2;)p, R³R&sup4;NCO(CH&sub2;)p oder R³R&sup4;NSO&sub2;(CH&sub2;)p, wobei jeder der Reste R³ und R&sup4; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, oder R³R&sup4; einen Teil eines C&sub3;&submin;&sub6;-Azacycloalkan- oder C&sub3;&submin;&sub6;-(2-Oxo)azacycloalkanrings bildet, und p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; oder einem Rest Ar¹Z, wobei Z eine Bindung, O, S oder CH&sub2; darstellt, und Ar¹ einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring darstellt, wobei jeder der Ringe optional mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Wasserstoff oder Halogenatom, einer Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Sulfonamido-, R&sup7;R&sup8;N-, CONR&sup7;R&sup8;-, R&sup7;R&sup8;NSO&sub2;- oder R&sup7;CON(R&sup8;)-Rest, wobei jeder der Reste R&sup7; und R&sup8; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt, oder R&sup7;R&sup8; zusammen eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylenkette bilden, oder mit einem oder mehreren 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ringen substituiert ist, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyridazyl, Pyrimidinyl und Pyrazolyl, optional substituiert mit einem C&sub1;&submin;&sub2;-Alkylrest oder einem R&sup7;R&sup8;N-Rest, wobei R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind;
  • R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt;
  • q 1 oder 2 ist;
  • Ar einen Phenylring, einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterocyclischen Ring oder ein bicyclisches, aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem darstellt, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem optional mit einem oder mehreren der für Ar¹ oben definierten Substituenten substituiert ist;
  • oder ein Salz davon.
  • In den Verbindungen der Formel (I) oben kann ein Alkylrest oder eine Alkyleinheit unverzweigt oder verzweigt sein. Alkylreste, die verwendet werden können, umfassen eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe und beliebige verzweigte Isomere davon, wie eine Isopropyl-, t-Butyl-, sek.-Pentylgruppe und dergleichen.
  • Wenn R¹ einen Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl- C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Arylsulfonamido-, Arylcarboxamido-, Arylsulfonamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Arylcarboxamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Aroyl-, Aroyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl- oder Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest darstellt, kann die Aryleinheit aus einem optional substituierten Phenylring oder einem optional substituierten 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen Ring ausgewählt sein. In dem Rest R¹ kann eine Aryleinheit optional mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus einem Wasserstoff oder Halogenatom, einer Amino- oder Cyanogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino-, C&sub1;&submin;&sub4;- Dialkylamino-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl- oder R&sup5;R&sup6;NCO-Rest, substituiert sein, wobei jeder der Reste R&sup5; und R&sup6; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt.
  • Ein in den Verbindungen der Formel (I) vorhandenes Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom sein.
  • Wenn q 2 ist, können die Substituenten R¹ gleich oder verschieden sein. Bevorzugt bedeutet q 1.
  • Ein optional substituierter 5- oder 6-gliedriger, heterocyclischer, aromatischer Ring, wie für einen der Reste Ar oder Arl definiert, kann 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, enthalten. Wenn der Ring 2-4 Heteroatome enthält, ist eines bevorzugt ausgewählt aus O, N und S, und die verbliebenen Heteroatome sind bevorzugt N. Beispiele von 5- und 6- gliedrigen, heterocyclischen Resten umfassen eine Furyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Triazolyl-, Triazinyl-, Pyridazyl-, Pyrimidinyl- und Pyrazolylgruppe.
  • Beispiele von bicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Ringsystemen für Ar umfassen einen Naphthyl-, Chinolinyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Chinoxalinyl-, Chinazolinyl-, Cinnolinyl-, Benzothiazolyl- und Pyridopyrrolylring.
  • In den Ringen Ar und Ar¹ können Substituenten, die sich in ortho-Stellung zueinander befinden, verbunden sein, wobei ein 5- oder 6-gliedriger Ring gebildet wird.
  • Es ist klar, dass für die medizinische Verwendung die Salze der Formel (I) physiologisch annehmbar sein sollten. Geeignete physiologisch annehmbare Salze sind Fachleuten offensichtlich und umfassen zum Beispiel Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Salpeter- oder Phosphorsäure, und organischen Säuren, z. B. Bernstein-, Malein-, Essig-, Fumar-, Citronen-, Wein-, Benzoe-, p-Toluolsulfon-, Methansulfon- oder Naphthalinsulfonsäure, gebildet werden. Weitere physiologisch nicht-annehmbare Salze, z. B. Oxalate, können zum Beispiel bei der Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden und sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Ebenfalls im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind Solvate und Hydrate der Verbindungen der Formel (I).
  • Spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung umfassen:
  • (E)-7-Methoxy-2-(4-(3-phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Hydroxy-2-(4-(3-phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-Phenylpropenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Nitrophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Bromphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Thienyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Furyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Chlorphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trißuormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluonnethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-(1-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3 -(1-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Methylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Cyanophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluorrmethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Benzofuranyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Acetylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-(2,3-Dihydro)benzofuranyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(6-(1,4-Benzodioxanyl))propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • (E)-2-(4-(3-(3-Acetylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Acetamidophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Chinoxalinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Benzothiazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3,4-Dichlorphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-(1-Methyl)pyrrolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-Pyrido[2,3-b]indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-(2-Dimethylamino)pyrimidyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Benzoxazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-triflüörmethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in;
  • (E)-2-(4-(3-(4-(1-Pyrrolidinyl)phenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Methylaminocarbonylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
  • (E)-2-(4-(3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Aminocarbonylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluonnethylsulfonyloxy-. 1,2,3,4-ietrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Acetamidophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(2-thiophen)sulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(2-thiophen)sulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-brom-1,2,3,4-tetrahydroisochiriolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(4-cyanophenyl)sulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Phenylsulfonylmethyl-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin;
  • (E)-7-Methylsulfonamido-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2 Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-phenylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-(4-Cyanophenyl)sulfonamido-2-(4-(3-(2-naphthyl)pröpenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-Benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Methylsulfonylmethyl-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylamino)phenyl)propenoyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4-Aminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(4 Nitrophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-(7-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-(6-Acetyl)naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-(7-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-(6-Acetyl)naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(6-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-(7-fluor)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-(7-Brom)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-(7-Brom)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-(7-Cyano)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-(2-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-(7-Acetyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(6-(2-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)-1H-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(6-(1,2-Dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-(2-Acetyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochino- lin;
  • (E)-7-Chlor-2-(4-(3-(6-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(3-methyl)indolyl)propenyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(6-(3 Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(1-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(2-(1-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3 -(5-(2-methyl)benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-(2-Methyl)benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-2-(4-(3-(3-(7-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(3 -dimethylaminomethyl) indolyl)propenoyl) aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
  • und Salze davon.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit, wobei das Verfahren
  • (a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II): Formel (II),
  • wobei R¹ und q wie vorstehend definiert sind;
  • mit einer Verbindung der Formel (III): Formel (III),
  • wobei R² und Ar wie vorstehend definiert sind;
  • (b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV): Formel (IV),
  • wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind;
  • mit einer Verbindung der Formel (V): Formel (V),
  • wobei Ar wie vorstehend definiert ist, und X ein Halogenatom oder der Rest eines aktivierten Esters ist;
  • (c) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R¹ Ar¹-Z und Z eine Bindung ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI): Formel (VI),
  • wobei ein Rest R1a eine Gruppe W darstellt, wobei W ein Halogenatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe bedeutet, oder W eine Gruppe M ist, ausgewählt aus einem Bor-Derivat, z. B. einer Boronsäureeinheit B(OH)&sub2; oder einer Metalleinheit, wie einem Trialkylstannylrest, z. B. SnBu&sub3;, einem Zinkhalogenid oder Magnesiumhalogenid, und wenn q 2 ist, der andere Rest R1a R¹ ist; mit einer Verbindung Ar¹-W', wobei W¹ ein Halogenatom oder eine Trifluonnethylsulfonyloxygruppe ist, wenn W eine Gruppe M ist, oder W¹ eine Gruppe M ist, wenn W ein Halogenatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe ist;
  • (d) um eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ Ar¹-Z und Z O oder S ist, herzustellen, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII): Formel (VII),
  • wobei ein Rest R1b einen Rest ZH darstellt, und wenn q 2 ist, der andere Rest R1b R¹ bedeutet, mit einem Reagens, das dazu dient, den Rest Ar¹ einzuführen;
  • (e) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Fonnel (I), z. B. (i) die Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom darstellt, (ii) die Umwandlung eines Restes R¹ von einem Alkoxyrest (z. B. einer Methoxygruppe) in eine Hydroxygruppe, oder (iii) die Umwandlung eines Restes R¹ von einer Hydroxy- in eine Sulfonyloxygruppe, z. B. einen Alkylsulfonyloxyrest oder eine Trifluormethansulfonyloxygruppe; und gegebenenfalls danach die Bildung eines Salzes der Formel (I) umfaßt.
  • Verfahren (a) erfordert die Gegenwart eines Reduktionsmittels. Geeignete Reduktionsmittel, die verwendet werden können, umfassen Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid oder Triacetoxyborhydrid unter sauren Bedingungen oder katalytische Hydrierung. Die Umsetzung kann geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, durchgeführt werden.
  • Verfahren (b) kann durch in dem Fachgebiet allgemein bekannte Verfahren zur Bildung einer Amidbindung durchgeführt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI) mit Ar¹W¹ gemäß Verfahren (c) kann in Gegenwart eines Übergangsmetalls, z. B. eines Palladiumkatalysators, wie Bistriphenylphosphinpalladiumdichlorid oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium(0), durchgeführt werden. Wenn M eine Boronsäureeinheit, wie B(OH)&sub2;, darstellt, kann die Umsetzung unter basischen Bedingungen, zum Beispiel unter Verwendung von wässrigem Natriumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, durchgeführt werden. Wenn M einen Trialkylstannylrest bedeutet, kann die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol oder Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart von LiCl, durchgeführt werden. Wenn M ein Zink- oder Magnesiumhalogenid darstellt, kann die Umsetzung in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt werden. Der Substituent W ist bevorzugt ein Halogenatom, wie ein Bromatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe; und W¹ ist bevorzugt ein Rest M, wie ein Trialkylstannylrest, oder B(OH)&sub2;.
  • In Verfahren (d) ist das Reagens, das zur Einführung des Restes Ar¹ dient, bevorzugt eine Verbindung der Formel Ar¹-Hal, wobei Hai ein Halogenatom bedeutet. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylfoxmamid, durchgeführt werden.
  • Zwischenumwandlungsreaktionen gemäß Verfahren (e) können unter Verwendung von in dem Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können durch in dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (IV) kann durch Alkylierung einer Verbindung (II) durch Standardverfahren hergestellt werden. Somit kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (II) mit N-(4-Brombutylphthalimid) umgesetzt werden, gefolgt von der Entfernung der Phthalimidgruppe, wobei sich eine Verbindung der Formel (IV) ergibt, in der R² ein Wasserstoffatom darstellt. Verbindungen, in denen R² einen Alkylrest bedeutet, können durch nachfolgende Umsetzung mit dem geeigneten Aldehyd unter Bedingungen, die zu Verfahren (a) oben analog sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (VI) und (VII) können durch Verfahren, die zu dem oben beschriebenen (a) oder (b) analog sind, hergestellt werden. Die Verbindungen Ar¹W¹ und Ar¹Hal sind im Handel erhältlich oder können durch Standardverfahren hergestellt werden.
  • Es zeigte sich, dass die Verbindungen der Formel (I) eine Affinität für Dopaminrezeptoren, im besonderen den D&sub3;-Rezeptor, zeigen, und es wird erwartet, dass sie bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die eine Modulation dieser Rezeptoren erfordern, wie psychotischen Erkrankungen, verwendbar sind. Es zeigte sich auch, dass die Verbindungen der Formel (I) eine größere Affinität für Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren als für Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren aufweisen. Von der therapeutischen Wirkung von gegenwärtig erhältlichen Antipsychotika (Neuroleptika) wird im allgemeinen angenommen, dass sie durch eine Blockade von D&sub2;- Rezeptoren ausgeübt wird; es wird jedoch auch angenommen, dass dieser Mechanismus für unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen (eps) verantwortlich ist, die mit vielen Neuroleptika verbunden sind. Ohne den Wunsch, an der Theorie festzuhalten, wurde vorgeschlagen, dass die Blockade des kürzlich charakterisierten Dopamin-D&sub3;-Rezeptors eine nützliche antipsychotische Wirksamkeit ohne signifikante eps hervorrufen kann (siehe zum Beispiel Sokoloff et al., Nature, 1990, 347: 146-151; und Schwartz et al., Clinical Neuropharmacology, Bd. 16, Nr. 4, 295-314, 1993). Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfndung sind daher diejenigen, die eine größere Affinität für Dopamin-D&sub3;- als für Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren aufweisen (diese Affinität kann unter Verwendung eines Standardverfahrens, zum Beispiel unter Verwendung von klonierten Dopaminrezeptoren, gemessen werden). Die Verbindungen können vorteilhafterweise als selektive Modulatoren von D&sub3;-Rezeptoren verwendet werden.
  • Es zeigte sich, dass bestimmte Verbindungen der Formel (I) Antagonisten von Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren sind, und andere Agonisten oder partielle Agonisten sein können. Die funktionelle Wirksamkeit von Verbindungen der Erfindung (d. h., ob sie Antagonisten, Agonisten oder partielle Agonisten sind) kann unter Verwendung des nachstehend beschriebenen Testverfahrens, das kein übermäßiges Experimentieren erfordert, leicht bestimmt werden. D&sub3;- Antagonisten sind möglicherweise als Antipsychotika, zum Beispiel bei der Behandlung vom Schizophrenie, schizoaffektiven Erkrankungen, psychotischer Depression und Manie, verwendbar. Erkrankungen, die durch Agonisten von Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren behandelt werden können, umfassen dyskinetische Erkrankungen, wie Parkinson-Krankheit, neuroleptisch ausgelösten Parkinsonismus und tardive Dyskinesie; Depressionen; Angstzustände, Gedächtnisstörungen, sexuelle Funktionsstörungen und Drogenabhängigkeit (z. B. Kokain).
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt daher die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen, die eine Modulation von Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren erfordern, zum Beispiel Psychosen, wie Schizophrenie, bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon an einen Patienten, der sie benötigt, umfasst.
  • Die Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen, die eine Modulation von Dopamin-D&sub3;-Rezeptoren erfordern, zum Beispiel Psychosen, wie Schizophrenie, bereit.
  • Eine bevorzugte Verwendung für D&sub3;-Antagonisten gemäß der vorliegenden Erfindung liegt in der Behandlung von Psychosen, wie Schizophrenie.
  • Eine bevorzugte Verwendung für D&sub3;-Agonisten gemäß der vorliegenden Erfindung liegt in der Behandlung von dyskinetischen Erkrankungen, wie Parkinson-Krankheit.
  • Zur medizinischen Verwendung werden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der Regel als Standardarzneimittel verabreicht. Die vorliegende Erfindung stellt daher in einer weiteren Ausführungsform Arzneimittel bereit, umfassend eine neue Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und einen physiologisch annehmbaren Träger.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können durch ein beliebiges geeignetes Verfahren, zum Beispiel durch orale, parenterale, bukkale, sublinguale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung, verabreicht werden, und die Arzneimittel dementsprechend angepasst werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze, die wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden, können als Flüssigkeiten oder Feststoffe, zum Beispiel Sirupe, Suspensionen oder Emulsionen, Tabletten, Kapseln und Pastillen formuliert werden.
  • Eine flüssige Formulierung besteht im allgemeinen aus einer Suspension oder Lösung der Verbindung oder des physiologisch annehmbaren Salzes in (einem) geeigneten flüssigen Träger(n), zum Beispiel einem wässrigen Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol oder Glycerin, oder einem nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie Polyethylenglycol oder einem Öl. Die Formulierung kann auch ein Suspendiermittel, Konservierungsmittel, einen Geschmacks- oder Farbstoff enthalten.
  • Ein Mittel in Form einer Tablette kann unter Verwendung von (einem) beliebigen geeigneten pharmazeutischen Träger(n), der (die) routinemäßig zur Herstellung fester Formulierungen verwendet wird (werden), hergestellt werden. Beispiele dieser Träger umfassen Magnesiumstearat, Stärke, Lactose, Saccharose und Cellulose.
  • Ein Mittel in Form einer Kapsel kann unter Verwendung von Routineverfahren zur Einkapselung hergestellt werden. Pellets, die den Wirkstoff enthalten, können zum Beispiel unter Verwendung von Standardträgern hergestellt und dann in eine Hartgelatinekapsel gefüllt werden; in einer anderen Ausführungsform kann eine Dispersion oder Suspension unter Verwendung von (einem) beliebigen geeigneten pharmazeutischen Träger(n), zum Beispiel wässrigen Gummis, Cellulosen, Silikaten oder Ölen, hergestellt und die Dispersion oder Suspension dann in eine Weichgelatinekapsel gefüllt werden.
  • Typische parenterale Mittel bestehen aus einer Lösung oder Suspension der Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes in einem sterilen, wässrigen Träger oder parenteral annehmbaren Öl, zum Beispiel Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Lecithin, Erdnussöl oder Sesamöl. In einer anderen Ausführungsform kann die Lösung lyophilisiert und dann kurz vor der Verabreichung mit einem geeigneten Lösungsmittel rekonstituiert werden.
  • Mittel zur nasalen Verabreichung können geeigneterweise als Aerosole, Tropfen, Gele und Pulver formuliert werden. Aerosolformulierungen umfassen typischerweise eine Lösung oder feine Suspension des Wirkstoffes in einem physiologisch annehmbaren wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel und werden in der Regel in Mengen einer Einzel- oder Mehrfachdosis in steriler Form in einem verschlossenen Behälter vorgelegt, der die Form einer Patrone oder Nachfüllpackung zur Verwendung mit einer Zerstäubungsvorrichtung annehmen kann. In einer anderen Ausführungsform kann der verschlossene Behälter eine Einheitsspendevorrichtung, wie ein Naseninhalator für Einzeldosen oder ein Aerosolspender, sein, der mit einem Dosierventil ausgestattet ist, dessen Beseitigung beabsichtigt ist, sobald der Inhalt des Behälters verbraucht wurde. Wenn die Dosierungsform einen Aerosolspender umfasst, enthält er ein Treibgas, das ein komprimiertes Gas, wie komprimierte Luft, oder ein organisches Treibgas, wie Fluorchlorkohlenwasserstoff, sein kann. Die Aerosoldosierungsformen können auch die Form eines Pumpenzerstäubers annehmen.
  • Zur bukkalen oder sublingualen Verabreichung geeignete Mittel umfassen Tabletten, Pastillen und Plätzchen, wobei der Wirkstoff mit einem Träger, wie Zucker und Gummi arabicum, Tragant oder Gelatine und Glycerin, formuliert wird.
  • Mittel zur rektalen Verabreichung liegen geeigneterweise in Form von Suppositorien, die einen herkömmlichen Suppositoriengrundstoff, wie Kakaobutter, enthalten, vor.
  • Zur transdermalen Verabreichung geeignete Mittel umfassen Salben, Gele und Pflaster.
  • Das Mittel liegt bevorzugt in einer Einheitsdosisform, wie einer Tablette, Kapsel - oder Ampulle, vor.
  • Jede Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung enthält bevorzugt 1 bis 250 mg (und enthält bevorzugt 0,1 bis 25 mg zur parenteralen Verabreichung) einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, das als die freie Base berechnet ist.
  • Die physiologisch annehmbaren Verbindungen der Erfindung werden normalerweise in einem täglichen Dosierungsschema (für einen erwachsenen Patienten) von zum Beispiel einer oralen Dosis zwischen 1 mg und 500 mg, bevorzugt zwischen 10 mg und 400 mg, z. B. zwischen 10 und 250 mg, oder einer intravenösen, subkutanen oder intramuskulären Dosis zwischen 0,1 mg und 100 mg, bevorzugt zwischen 0,1 mg und 50 mg, z. B. zwischen 1 und 25 mg, der Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, das als die freie Base berechnet ist, verabreicht, wobei die Verbindung 1 bis 4 mal täglich verabreicht wird. Geeigneterweise werden die Verbindungen für die Dauer einer kontinuierlichen Therapie, zum Beispiel 1 Woche oder mehr, verabreicht.
    • Biologische Testverfahren
  • Die Fähigkeit der Verbindungen, selektiv an humane D&sub3;-Dopaminrezeptoren zu binden, kann durch Messung ihrer Bindung an klonierte Rezeptoren gezeigt werden. Die Hemmkonstanten (Ki) der Testverbindungen für die Verdrängung von [¹²&sup5;I]-Iodsulprid, das an in CHO-Zellen exprimierte, humane D&sub3;-Dopaminrezeptoren bindet, wurden wie folgt bestimmt. Von den Zelllinien wurde gezeigt, dass sie frei von bakteriellen, fungalen und mycoplasmalen Kontaminanten sind, und Stammkulturen wurden jeweils eingefroren in flüssigem Stickstoff aufbewahrt. Kulturen wurden als Einzel-Zellschichten oder in Suspension in Standardzellkulturmedien gezüchtet. Die Zellen wurden durch Abschaben (von Einzel- Zellschichten) oder durch Zentrifugation (aus Suspensionskulturen) gewonnen und zwei- oder dreimal durch Suspendieren in phosphatgepufferter Salzlösung gewaschen, gefolgt von der Ansammlung durch Zentrifugation. Die Zellpellets wurden bei -40ºC gefroren aufbewahrt. Rohe Zellmembranen wurden durch Homogenisierung, gefolgt von Ultrazentrifugation hergestellt, und die Charakterisierung von Monierten Rezeptoren erfolgte durch Bindung von radioaktiv markierten Liganden.
    • Herstellung von CHO-Zellmembranen
  • Die Zellpellets wurden bei Raumtemperatur langsam aufgetaut und in etwa 20 Volumina eiskalten 50 mM Tris-Salzen (pH 7,4 bei 37ºC), 20 mM EDTA und 0,2 M Saccharose resuspendiert. Die Suspension wurde unter Verwendung eines Ultra-Turrax 15 s mit maximaler Geschwindigkeit homogenisiert. Das Homogenisat wurde 20 min bei 4ºC in einer Sorvall-Zentrifuge RC5C mit 18.000 Upm zentrifugiert. Das Membranpellet wurde unter Verwendung eines Ultra-Turrax in eiskalten 50 mM Tris-Salzen (pH 7,4 bei 37ºC) resuspendiert und erneut 15 min bei 4ºC in einer Sorvall RCSC mit 18.000 Upm zentrifugiert. Die Membranen wurden noch zweimal mit eiskalten 50 mM Tris-Salzen (pH 7,4 bei 37ºC) gewaschen. Das Endpellet wurde in 50 mM Tris-Salzen (pH 7,4 bei 37ºC) resuspendiert, und der Proteingehalt wurde unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard bestimmt (Bradford, M. M. (1976) Anal. Biochem. 72, 248-254).
    • Bindungsexperimente an Monierten Dopaminrezeptoren
  • Rohe Zellmembranen wurden mit 0,1 nM [¹²&sup5;I]-Iodsulprid (~2000 Cl/mmol; Amersham, U. K.) und der Testverbindung in einem Puffer mit 50 mM Tris-Salzen (pH 7,4 bei 37ºC), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl&sub2;, 1 mM MgCl&sub2; und 0,1% (Gew./Vol.) Rinderserumalbumin in einem Gesamtvolumen von 1 ml, 30 min bei 37ºC inkubiert. Nach der Inkubation wurden die Proben unter Verwendung eines Brandel Cell Harvesters filtriert und dreimal mit eiskalten 50 mM Tris-Salzen (pH 7,4 bei 37ºC), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl&sub2; und 1 mM MgCl&sub2; gewaschen. Die Radioaktivität auf den Filtern wurde unter Verwendung eines Cobra-Gammazahlers (Canberra Packard) gemessen. Die nicht-spezifische Bindung wurde als die Bindung des radioaktiv markierten Liganden definiert, der nach der Inkubation in Gegenwart von 100 uM Iodsulprid zurückblieb. Für die Kompetitionskurven wurden 14 Konzentrationen (halblogarithmische Verdünnungen) des kompetitierenden, nichtradioaktiven Arzneistoffes verwendet.
  • Die Kompetitionskurven wurden, wann immer möglich gleichzeitig analysiert, unter Verwendung von nicht-linearen Anpassungsverfahren der kleinsten Quadrate, die ein, zwei oder drei Lagemodelle anpassen können.
  • Die Verbindungen der Beispiele wiesen an dem D&sub3;-Dopaminrezeptor pKi-Werte zwischen 7,0 und 9,0 auf.
    • Funktionelle Wirksamkeit an Monierten Dopaminrezeptoren
  • Die funktionelle Wirksamkeit von Verbindungen an humanen D&sub2;- und humanen D&sub3;-Rezeptoren (d. h. Agonismus oder Antagonismus) kann unter Verwendung eines Cytosensor-Mikrophysiometers (McConnell H. M. et all, Science 1992, 257, 1906-1912) bestimmt werden. In Experimenten mit einem Mikrophysiometer wurde fötales Kälberserum (FCS) enthaltendes Medium mit Zellen (hD2_CHO oder hD3_CHO) in Transwell-Einsätzen mit 12 mm (Costar) mit 300.000 Zellen/Gefäß angeimpft. Die Zellen wurden in 5% CO&sub2; 6 h bei 37ºC inkubiert, bevor auf FCS-freies Medium gewechselt wurde. Nach weiteren 16-18 h wurden die Sensorkammern des Cytosensor-Mikrophysiometers (Molecular Devices) mit den Gefäßen beladen, und die Kammern wurden mit Betriebsmedium (hydrogencarbonatfreies modifiziertes Eagles-Medium von Dulbecco, das 2 mM Glutamin und 44 mM NaCl enthielt) mit einer Fließgeschwindigkeit von 100 ul/min gespült. Jeder Pumpenzyklus dauerte 90 s. Die Pumpe war die ersten 60 s eingeschaltet, und die Ansäuerungsgeschwindigkeit wurde unter Verwendung des Programms Cytosoft zwischen Sekunde 68 und 88 bestimmt. Agonisten und Antagonisten wurden in Betriebsmedium verdünnt. In Experimenten zur Bestimmung der Agonistenwirksamkeit wurden die Zellen (4,5 min für hD2, 7,5 min für hD3) in halbstündigen Zeitabständen zunehmenden Konzentrationen von möglichen Agonisten ausgesetzt. Sieben Konzentrationen des Agonisten wurden verwendet. Die Spitzen-Ansäuerungsrate wurde für jede Agonistenkonzentration bestimmt, und Konzentrations-Antwort-Kurven wurden unter Verwendung von Robofit [Tilford, N. S., Bowen, W. P. & Baxter, G. S., Br. J. Pharmacol. (1995), im Druck] angepasst. In Experimenten zur Bestimmung der Antagonistenwirksamkeit wurden die Zellen in 30-minütigen Zeitabständen mit fünf Impulsen einer submaximalen Konzentration von Chinopirol (100 nM für hD2-Zellen, 30 nM für hD3-Zellen) behandelt, bevor sie der niedrigsten Konzentration eines möglichen Antagonisten ausgesetzt wurden. Am Ende des nächsten 30-minütigen Zeitabstandes wurden die Zellen erneut mit einem Chinopirol-Impuls (in der kontinuierlichen Gegenwart des Antagonisten) versetzt, bevor sie der nächsthöheren Konzentration des Antagonisten ausgesetzt wurden. Insgesamt wurden in jedem Experiment fünf Konzentrationen an Antagonist verwendet. Die Spitzen- Ansäuerungsrate wurde für jede Agonistenkonzentration bestimmt, und Konzentrations- Hemm-Kurven wurden unter Verwendung von Robofit angepasst.
    • Arzneimittelformulierungen
  • Das Folgende stellt typische Arzneimittelformulierungen gemäß der vorliegenden Erfindung dar, die unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden können.
    • iv-Infusion
  • Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
  • Puffer auf pH ca. 7
  • Lösungsmittel/Komplexiermittel ad 100 ml
    • Bolus-Injektion
  • Verbindung der Formel (I) 1-40 mg
  • Puffer auf pH ca. 7
  • Co-Lösungsmittel ad 5 ml
  • Puffer: geeignete Puffer umfassen Citrat-, Phosphat-, Natriumhydroxid/Salzsäure- Puffer.
  • Lösungsmittel: typischerweise Wasser, jedoch auch Cyclodextrine (1-100 mg) und Co-Lösüngsmittel; wie Propylenglycol, Polyethylenglycol und Alkohol können enthalten sein.
    • Tablette
  • Verbindung 1-40 mg
  • Verdünnungsmittel/Füllstoff* 50-250 mg
  • Bindemittel 5-25 mg
  • Sprengmittel* 5-50
  • Gleitmittel 1-5 mg
  • Cyclodextrin 1-100 ng
  • * kann auch Cyclodextrine enthalten
  • Verdünnungsmittel: z. B. mikrokristalline Cellulose, Lactose, Stärke
  • Bindemittel: z. B. Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose
  • Sprengmittel: z. B. Natriumstärkeglycolat, Crospovidon
  • Gleitmittel: z. B. Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat.
    • Orale Suspension
  • Verbindung 1-40 mg
  • Suspendiermittel 0,1-10 mg
  • Verdünnungsmittel 20-60 mg
  • Konservierungsmittel 0,01-1,0 mg
  • Puffer auf pH ca. 5-8
  • Co-Lösungsmittel 0-40 mg
  • Geschmacksstoff 0,01-1,0 mg
  • Farbstoff 0,001-0,1 mg
  • Suspendiermittel: z. B. Xanthangummi, mikrokristalline Cellulose
  • Verdünnungsmittel: z. B. Sorbitlösung, typischerweise Wasser
  • Konservierungsmittel: z. B. Natriumbenzoat
  • Puffer: z. B. Citrat
  • Co-Lösungsmittel: z. B. Alkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Cyclodextrin
  • Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele weiter veranschaulicht:
    • Beschreibung 1 4-Phthalimidobutyraldehyddiethylacetal
  • Eine Lösung von 48,5 g (0,3 mol) 4-Aminobutyraldehyddiethylacetal in 60 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0ºC unter Rühren tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 65,93 g (0,3 mol) N-(Ethoxycarbonyl)phthalimid in 250 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 0,16- stündigem Rühren bei 0ºC und 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde bei 1 mmHg destilliert, um das Nebenprodukt Carbaminsäureethylester zu entfernen. Man ließ das verbliebene braune Öl abkühlen, wobei sich 91 g (93%) der Titelverbindung ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 218 (MH&spplus; für Aldehyd),
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,20 (6H, t, J = 7 Hz), 1,70 (4H, m), 3,35-3,85 (6H, m), 4,55 (1H, t, J = 5 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m).
    • Beschreibung 2 4-Phthalimidobutyraldehyd
  • Eine Lösung von 125 g (0,43 mol) 4-Phthalimidobutyraldehyddiethylacetal in 800 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und 2 N Salzsäure, 1 : 1, wurde 0,75 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, auf 400 ml konzentriert und in 3 · 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 95 g (100%) der Titelverbindung als braunes Öl ergaben, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 218 (MH&spplus;). C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;NO&sub3; erfordert 217.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,00 (2H, m), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 3,75 (2H, t, J = 5 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m), 9,30 (1H, s).
    • Beschreibung 3 7-Methoxy-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 19,3 g (0,091 mol) Natriumtriacetoxyborhydrid wurden während 10 min in 3 gleichen Portionen unter Rühren zu einer Lösung von 15,96 g (0,074 mol) 4-Phthalimidobutyraldehyd und 10 g (0,061 mol) 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 100 ml 1,2-Dichlorethan gegeben, gefolgt von 3,72 ml (0,061 mol) Eisessig. Das entstandene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur, dann 1 h bei 45ºC gerührt und in 600 ml gesättigtes, wässriges Kaliumcarbonat gegossen. Das Gemisch wurde in 2 · 400 ml Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstandes mit Hexan ergab 13,5 g (60%) der Titelverbindung als blassbraunen Gummi.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 365 (MH&spplus;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub3; erfordert 364.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,55-3,80 (5H, m), 6,55 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 3 hergestellt
    • (a) 7-Nitro-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 380 (MH&spplus;). C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub3;O&sub4; erfordert 379.
    • (b) 7-Brom-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 413 (MH&spplus;). C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;&sup7;&sup9;BrN&sub2;O&sub2; erfordert 412.
    • (c) 7-Phenylsulfonylmethyl-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 489 (MH&spplus;). C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub4;S erfordert 488.
    • (d) 7-Methylsulfonylmethyl-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 427 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub4;S erfordert 426.
    • (e) 2-(4-Phthalimidobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 419 (MH&spplus;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub3; erfordert 418.
    • Beschreibung 4 2-(4-Aminobutyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 17,4 g (0,0478 mol) 7-Methoxy-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin und 4,6 ml (0,095 mol) Hydrazinmonohydrat in 300 ml Ethanol wurde 18 h bei Raumtemperatur und 1 h unter Rückfluss gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand würde in 2,5 N Salzsäure gelöst, durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde mit 0,880 Ammoniak basisch eingestellt. Das Produkt wurde in 4 · 200 ml Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 7 g (63%) der Titelverbindung als braunes Öl ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 235 (MH&spplus;). C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O erfordert 234.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30-1,90 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,60-2,90 (8H, m), 3,60 (2H, s), 3,75 (3H, s), 6,55 (1H, d, J = 2 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz).
    • Beschreibung 5 7-Hydroxy-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Aus 1,45 g (3,98 mmol) 7-Methoxy-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das von Beispiel 2 hergestellt (1,31 g, 94%).
  • Massenspektrum (API&spplus;)I: 351 (MH&spplus;). C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3; erfordert 350.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,25-2,85 (1H, br s), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,70 (2H, d, J = 4 Hz), 2,85 (2H, d, J = 4 Hz), 3,50 (2H, s), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 6,45 (1H, d, J = 2 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m).
    • Beschreibung 6 2-(4-Phthalimidobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 0,53 ml (3,14 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden unter Rühren tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 1 g (2,86 mmol) 7-Hydroxy-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 10 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zu 100 ml 10%igem, wässrigem Kupfer(II)-sulfat gegeben und in 200 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 2 · 50 ml 10%igem, wässrigem Kupfer(II)-sulfat gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;,) und im Vakuum eingedampft. Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung einer Gradientenelution mit 10-100% Essigsäureethylester-Hexan ergab 0,45 g (33 %) der Titelverbindung als grünes Öl.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 483 (MH&spplus;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 482.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, s), 3,75 (2H, t, J = 7 Hz), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9 Hz), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m).
    • Beschreibung 7 2-(4-Aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Aus 0,44 g (0,91 mmol) 2-(4-Phthalimidobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das von Beschreibung 4 hergestellt (0,26 g, 81%).
  • Massenspektrum (API&spplus;): 353 (MH&spplus;). C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S erfordert 352.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50 (6H, m), 2,50 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (4H, m), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,60 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,0 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 9 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie iri Beschreibung 7 hergestellt:
    • (a) 2-(4-Aminobutyl)-7-methylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,36 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,70 (4H, m), 2,82 (2H, m), 2,91 (3H, s), 3,39 (3H, m), 3,54 (2H, s), 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 6,89-7,06 (2H, m).
    • (b) 2-(4-Aminobutyl)-7-phenylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,39 (4H, m), 2,09 (2H, br s), 2,48 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,92 (6H, m), 3,50 (2H, s), 6,76 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,37-7,62 (4H, m), 7,73 (2H, m).
    • (c) 2-(4-Aminobutyl)-7-(4-cyanophenyl)sulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 385 (MH&spplus;). C&sub2;&sub0;K&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;S erfordert 384.
    • (d) 2-(4-Aminobutyl)-7-brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,30-1,67 (6H, m), 2,48 (2H, d, J = 7 Hz), 2,60-2,87 (6H, m), 3,55 (2H, s), 6,94 (1H, d, J = 9 Hz), 7,15 (1H, d, J = 2 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 9,2 Hz).
    • (e) 2-(4-Aminobutyl)-7-methylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 299 (MH&spplus;). C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S erfordert 298.
    • (f) 2-(4-Aminobutyl)-7-(2-thiophensulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 367 (MH&spplus;). C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2;N&sub2;O&sub3;S&sub2; erfordert 366.
    • (g) 2-(4-Aminobutyl)-7-(4-cyanophenylsulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 386 (MH&spplus;). C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub3;S erfordert 385.
    • (h) 2-(4-Aminobutyl)-7-phenylsulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 359 (MH&spplus;). C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2;S erfordert 358.
    • (i) 2-(4-Aminobutyl)-7-methylsulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 297 (MH&spplus;). C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S erfordert 296.
    • (j) 2-(4-Aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 289 (MH&spplus;). C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub2;O erfordert 288.
    • Beschreibung 8 (E)-3-(5-(2-Dimethylamino)pyrimidyl)propensäuremethylester
  • Eine Lösung von 250 mg (1,66 mmol) (2-Dimethylamino)pyrimidin-5-carboxaldehyd [Gupton J. T. et al., J. Het. Chem. 28, 1281-5 (1991)] und 554 mg (1,66 mmol) Carbomethoxymethylentriphenylphosphoran in 100 ml Chloroform wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 ml konzentriert und auf einer mit neutralem Aluminiumoxid bedeckten Silicasäule unter Verwendung einer Gradientenelution mit 10-30% Essigsäureethylester-Hexan chromatographiert, wobei sich 280 mg (82%) der Titelverbindung ergaben.
  • ¹H-NMR. (CDCl&sub3;) δ: 3,25 (6H, s), 3,80 (3H, s), 6,25 (1H, d, J = 15 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz), 8,50 (2H, s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 8 hergestellt:
    • (a) (E)-3-(4-(1-Pyrrolidinyl)phenyl)propensäuremethylester
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,00 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,80 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 15 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (b) (E)-3-(5-(2,3-Dihydro)benzofuranyl)propensäuremethylester
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 205 (MH&spplus;). C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub3; erfordert 204.
    • Beschreibung 9 (E)-3-(5-(2-Dimethylamino)pyrimidyl)propensäure
  • Ein Gemisch aus 250 mg (1,2 mmol) (E)-3-(5-(2-Dimethylamino)pyrimidyl)propensäuremethylester und 98 mg (2,45 mmol) Natriumhydroxid in 30 ml Wasser wurde 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die entstandene Lösung wurde abgekühlt, mit 50 ml Essigsäureethylester gewaschen und mit 5 N HCl auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (195 mg, 84 %).
  • ¹H-NMR (DMSO) δ: 3,20 (6H, s), 6,40 (1H, d, J = 15 Hz), 7,45 (1H, d, J = 15 Hz), 8,70 (2H, s), 12,25 (1H, br s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 9 hergestellt:
    • (a) (E)-3-(4-(1-Pyrrolidinyl)phenyl)propensäure
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 216 (MH&spplus;). C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO&sub2; erfordert 217.
    • (b) (E)-3-(5-(2,3-Dihydro)benzofuranyl)propensäure
  • Massenspektrum (APC): Gefunden 189 (MH&spplus;). C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;O&sub3; erfordert 190.
    • Beschreibung 10 1-(4-Bromphenyl)-2-pyrrolidinon
  • 6 g (59 mmol) Triethylamin und 8,2 g (58 mmol) 4-Chlorbutyrylchlorid wurden unter Argon bei 5ºC zu einer Lösung von 10 g (58 mmol) 4-Bromanilin in 150 ml trockenem THF gegeben. Das Gemisch wurde 40 min bei 5ºC gerührt, und 16 g (142 mmol) Kaliumtert.-butoxid wurden in einer Portion zugegeben. Nach 10 min wurde das Gemisch auf 25ºC erwärmt, 4 h gerührt und dann über Nacht stehengelassen. 10 ml Wasser wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 30 min gerührt. Das Gemisch wurde mit 200 ml Essigsäureethylester und 120 ml 3%igem, wässrigem Na&sub2;CO&sub3; verdünnt. Die wässrige Schicht wurde erneut mit 100 ml Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei sich 12 g eines braunen Feststoffes ergaben. Chromatographie auf Silicagel (~ 200 g) Unter Verwendung einer Gradientenelution mit 30-60% Essigsäureethylester/Hexan ergab 10,24 g (74%) der Titelverbindung als gelben, kristallinen Feststoff.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 240 (MH&spplus;). C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;&sup7;&sup9;BrNO erfordert 239.
    • Beschreibung 11 (E)-3-(4-(1-(2-Oxo)pyrrolidinyl)phenyl)propensäure
  • Ein Gemisch aus 2,39 g (10 mmol) 1-(4-Bromphenyl)-2-pyrrolidinon, 0,8 g (11,1 mmol) Acrylsäure, 1,1 mg (0,005 mmol) Palladiumacetat, 26 mg (0,1 mmol) Triphenylphosphin und 5 ml Tri-n-butylamin wurde 2,5 h auf 150ºC erhitzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und dann wurden 20 ml Wasser zugegeben, gefolgt von der vorsichtigen Zugabe von 2 g Natriumhydrogencarbonat unter kräftigem Rühren. Das Gemisch wurde anschließend filtriert, und das Filtrat wurde mit 10 ml Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von 5 N HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, und der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit 10 ml Ether gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,24 g (5,4 mmol, 54%) der Titelverbindung als gelber Feststoff ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 230 (MH&spplus;). C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;NO&sub3; erfordert 231.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 11 hergestellt:
    • (a) (E)-3-(3-Acetamidophenyl)propensäure
  • ¹H-NMR (DMSO) δ: 2,05 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 15 Hz), 7,35 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 15 Hz), 7,60 (1H, m), 7,85 (1H, br s), 10,10 (1H, s), 12,50 (1H, br s).
    • (b) (E)-3-(3-Dimethylaminophenyl)propensäure
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,95 (6H, s), 6,45 (1H, d, J = 15 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 6,85 (1H, br s), 6,95 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 15 Hz).
    • Beschreibung 12 2-(4-Phthalimidobutyl)-7-(2-thiophensulfonyloxy)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 2,94 g (8,4 mmol) 7-Hydroxy-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1,4 ml (10 mmol) Triethylamin in 75 ml Dichlormethan wurde unter Rühren mit 1,69 g (9,2 mmol) 2-Thiophensulfonylchlorid behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 100 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit 2 · 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit 30-100% Essigsäureethylester-Pentan auf Silica chromatographiert, wobei sich 3,45 g (83%) der Titelverbindung als blassgelbes Öl ergaben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50-1,75 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 7 Hz), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7 Hz), 3,50 (2H, s), 3,74 (2H, t, J = 7 Hz), 6,68 (1H, d, J = 3 Hz), 6,75 (2H, dd, J = 3, 8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 10 Hz), 7,08 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,70 (2H, m), 7,85 (2H, m).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 12 hergestellt:
    • (a) 7-Methylsulfonyloxy-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden: 429 (MH&spplus;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;S erfordert 428.
    • (b) 7-(4-Cyanophenylsulfonyloxy)-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,50-1,85 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 2,70 (2H, t, J = 5 Hz), 2,85 (2H, t, J = 5 Hz), 3,50 (2H, s), 3,75 (2H, t, J = 5 Hz), 6,65 (2H, m), 7,00 (1H, d, J = 10 Hz), 7,70 (2H, m), 7,75-7,90 (4H, m), 7,95 (2H, m).
    • Beschreibung 13 7-Methylsulfonamido-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 3 g (8,6 mmol) 7-Amino-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 100 ml Dichlormethan gelöst, und 1,2 ml (10,32 mmol) 2,6-Lutidin wurden zugegeben. 0,73 ml (9,46 mmol) Methylsulfonylchlorid wurden tropfenweise zugegeben. Eine weitere Portion von 0,6 ml (5,16 mmol) 2,6-Lutidin und 0,37 ml (4,78 mmol) Methylsulfonylchlorid wurden später zugegeben. Das Gemisch wurde zwischen 100 ml Natriumhydrogencarbonatlösung und 3 · 50 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Chromatographie des Rückstandes auf Aluminiumoxid unter Gradientenelution mit Essigsäureethylester + 0-1% Methanol ergab 1,8 g (49%) der Titelverbindung als Öl.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 428 (MH&spplus;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub5;N&sub3;O&sub4;S erfordert 427.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 13 hergestellt:
    • (a) 7-(4-Cyanophenyl)sulfonamido-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 515 (MH&spplus;). C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub4;S erfordert 514.
    • (b) 7-Plhenylsulfonamido-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 490 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub4;S erfordert 489.
    • Beschreibung 14 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 43,4 g (0,14 mol) 7-Brom-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydoisochinolin (G. E. Stokker, Tetrahedron Letters 1996, 37, 5453), 104,3 g (0,75 mol) Kaliumcarbonat, 1 l Methanol und 150 ml Wasser wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 1 l Wasser und 4 · 200 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Öl ergab, das in Hexan gelöst wurde. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich 17,7 g (60%) der Titelverbindung als Öl ergaben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,77 (1H, br s), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,13 (2H, t, J = 7 Hz), 3,98 (2H, s), 6,96 (1H, d, J = 9 Hz), 7,16 (1H, d, J = 2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,2 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 14 hergestellt:
    • (a) 7-Trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 218 (MH&spplus;). C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;F&sub3;NO erfordert 217.
    • (b) 7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 159 (MH&spplus;). C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;N&sub2; erfordert 158.
    • Beschreibung 15 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Aus 7 Nitro-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (G. E. Stokker, Tetrahedron Letters 1996, 37, 5453) unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie in Beschreibung 14 in 80%iger Ausbeute hergestellt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (1H, s), 2,89 (2H, t, J = 6 Hz), 3,18 (2H, t, J = 6 Hz), 4,09 (2H, s), 7,24 (1H, d, J = 10 Hz), 7,89-8,06 (2H, m).
    • Beschreibung 16 7-Amino-2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 3,44 g 5% Palladium auf Kohlepaste, 19,15 g (0,05 mol) 7-Nitro- 2-(4-phthalimidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 791 ml Ethanol und 69 ml Wasser wurde 6 Tage bei 50 psi und 30ºC hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Kieselgur filtriert und im Vakuum eingedampft, wobei sich 18,04 g (100%) der Titelverbindung als Öl ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 350 (MH&spplus;). C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert 349.
    • Beschreibung 17 (4-Trifluoracetamido)butyraldehyd
  • Eine Lösung von 16,9 ml (0,11 mol) Trifluoressigsäureanhydrid in 60 ml Dichlormethan wurde bei 0ºC zu einer Lösung von 16,10 g (0,10 mmol) 4-Aminobutyraldehyddiethylacetal und 18,06 ml (0,12 mol) Triethylamin in 150 ml Dichlormethan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 3 h gerührt und dann zwischen 400 ml 5 %igem, wässrigem NaHCO&sub3; und 400 ml Dichlormethan verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 3 · 100 ml Dichlormethan weiter extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein blassgelbes Öl ergab, das unter Rühren zu einem Gemisch aus 300 ml THF und 500 ml Wasser gegeben wurde. 2,27 ml 5 N Schwefelsäure wurden zugegeben, und man ließ das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur rühren. 500 ml gesättigtes, wässriges Natriumhydrogencarbonat wurden zugegeben, und das Produkt wurde in 4 · 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 15,42 g (65%) der Titelverbindung als gelbes Öl ergaben.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,95 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 8 Hz), 3,38 (2H, m), 7,54-7,80 (1H, br s), 9,77 (1H, s).
    • Beschreibung 18 7-Acetyl-2-(4-trifluoracetamidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung von 7-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit (4-Trifluoracetamido)butyraldehyd unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das von Beschreibung 3 in 37%iger Ausbeute hergestellt.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 343 (MH&spplus;). C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;F&sub3;N&sub2;O&sub2; erfordert 342.
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 18 hergestellt:
    • (a) 7-Cyano-2-(4-trifluoracetamidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 326 (MH&spplus;). C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub3;O erfordert 325.
    • (b) 2-(4-Trifluoracetamidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (APS): Gefunden 301 (MH&spplus;). C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub9;F&sub3;N&sub2;O erfordert 300.
    • (c) 7-Methylaminosulfonyl-2-(4-trifluoracetamidobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 394 (MH&spplus;). C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub3;S erfordert 393.
    • Beschreibung 19 7-Acetyl-2-(4-aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 0,360 g (1,05 mmol) 7-Acetyl-2-(4-trifluoracetamidobutyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus 10 ml Methanol, 1,5 ml Wasser und 0,769 g (5,56 mmol) Kaliumcarbonat gegeben und 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 100 ml Wasser und 50 ml Dichlormethan verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 · 50 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 0,178 g (68%) der Titelverbindung als gelbes Öl ergaben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44-1,70 (4H, m), 1,75-1,92 (2H, br s), 2,56 (5H, m), 2,73 (4H, m), 2,95 (2H, t, J = 4 Hz), 3,67 (2H, s), 7,18 (1H, d, J = 6 Hz), 7,63 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 6 Hz).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 19 hergestellt:
    • (a) 2-(4-Aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 230 (MH&spplus;). C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub9;N&sub3; erfordert 229.
    • (b) 2-(4-Aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 205 (MH&spplus;). C&sub1;&sub3;H&sub2;&sub0;N&sub2; erfordert 204.
    • (c) 2-(4-Aminobutyl)-7-methylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 298 (MH&spplus;). C&sub1;&sub4;H&sub2;&sub3;N&sub3;O&sub2;S erfordert 297.
    • Beschreibung 20 7-Brom--2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 8,5 ml (0,109 mol) Chlorameisensäuremethylester in 30 ml Dichlormethan wurde unter Kühlen mit Eis tropfenweise zu einem Gemisch aus 19,33 g (0,091 mol) 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 16,6 ml (0,119 mol) Triethylamin in 300 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 100 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 100 ml Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Chromatographie auf Silica mit 30% Essigsäureethylester-Hexan als Elutionsmittel ergab 15,25 g (62%) der Titelverbindung als Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,80 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,59 (2H, s), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,28 (2H, m).
    • Beschreibung 21 7-Cyano-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 12,0 g (0,044 mol) 7-Brom-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 8,7 g (0,097 mol) Kupfer(I)-cyanid und 100 ml N-Methyl-2-pyrrolidinon wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und dann zwischen 500 ml verdünntem, wässrigem Ammoniak und 300 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit 100 ml verdünntem, wässrigem Ammoniak und 4 · 100 ml Wasser gewaschen, dann getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 7,89 g (83%) der Titelverbindung als Öl ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 217 (MH&spplus;). C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;N&sub2;O&sub2; erfordert 216.
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 21 hergestellt:
    • (a) 7-Cyano-2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 253 (MH&spplus;). C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub3;N&sub2;O erfordert 254.
    • Beschreibung 22 7-Hydroxymethyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 6,06 g (28 mmol) 7-Cyano-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 12,2 g 50%igem Raney-Nickel und 80 ml 75%iger, wässriger Ameisensäure wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, und das Filtrat wurde zwischen 300 ml Wasser und 4 · 100 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 200 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 4,85 g eines Öls ergaben. Das letztere wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit 0,84 g (22,1 mmol) Natriumborhydrid behandelt. Das Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5 ml 5 N HCl behandelt. Das entstandene Gemisch wurde zwischen 200 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 4 · 50 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 4,65 g (75%) der Titelverbindung als Öl ergaben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,96 (1H, br t, J = 6 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7 Hz), 3,69 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,60 (2H, s), 4,65 (2H, d, J = 6 Hz), 7,12 (3H, m).
    • Beschreibung 23 2-Methoxycarbonyl-7-phenylsulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 1,67 ml (22,1 mmol) Methansulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan wurde unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 4,65 g (20,9 mmol) 7-Hydroxymethyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 3,26 ml (22,1 mmol) Triethylamin in 200 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 200 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub2; und und 3 · 50 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 6,1 g eines Öls ergaben. Das letztere wurde in 200 ml Aceton gelöst und mit 3,35 g (22,4 mmol) Natriumiodid behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 300 ml Ether zugegeben, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich 6,1 g eines Feststoffes ergaben. Ein aliquoter Teil von 3,0 g des letzteren wurde in 60 ml Dimethylformamid gelöst und mit 1,65 g (10 mmol) Natriumphenylsulfinat behandelt. Die entstandene Lösung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 300 ml Essigsäureethylester und 5 · 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Chromatographie auf Silica unter Gradientenelution mit 10- 100% Essigsäureethylester-Hexan ergab 2,3 g (65%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 346 (MH&spplus;). C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S erfordert 345.
    • Beschreibung 24 7-Phenylsulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 21,5 g (6,2 mmol) 2-Methoxycarbonyl-7-phenylsulfonylmethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 20 g (0,5 mol) Natriumhydroxid und 250 ml Methanol wurde 64 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und im Vakuum eingedampft, und dann wurde der Rückstand zwischen 100 ml Wasser und 5 · 50 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 1,77 g (99%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 288 (MH&spplus;). C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub2;S erfordert 287.
  • Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Art und Weise wie in Beschreibung 24 hergestellt:
    • (a) 7-Methylsulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (APS): Gefunden 226 (MH&spplus;). C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S erfordert 225.
    • Beschreibung 25 2-Methoxycarbonyl-7-methylthiomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Eine Lösung von 1,67 ml (22,1 mmol) Methansulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan wurde unter Rühren bei 0ºC zu einer Lösung von 4,65 g (20,9 mmol) 7-Hydroxymethyl-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 3,26 ml (22,1 mmol) Triethylamin in 200 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 200 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 3 · 50 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 6,1 g eines Öls ergaben. Das letztere wurde in 200 ml Aceton gelöst und mit 3,35 g (22,4 mmol) Natriumiodid behandelt. Das entstandene Gemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 300 ml Ether zugegeben, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich 6,1 g eines Feststoffes ergaben. Ein aliquoter Teil von 2,64 g (7,98 mmol) des letzteren wurde in 20 ml Dimethylformamid gelöst, mit 0,59 g (8,38 mmol) Natriummethylthiolat behandelt und dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 100 ml Wasser und 4 · 30 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und dann im Vakuum eingedampft, wobei sich ein Öl ergab. Chromatographie auf Silica unter Gradientenelution mit 10-50% Essigsäureethylester- Hexan ergab 1,01 g (44%) der Titelverbindung.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,02 (3H, s), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 3,63 (2H, s), 3,69 (2H, m), 3,74 (3H, s), 4,62 (2H, br s), 7,00-7,13 (3H, m).
    • Beschreibung 26 2-Methoxycarbonyl-7-methylsulfonylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 1,4 ml (7,6 mmol) einer 36 Gew.-%igen Lösung von Peressigsäure in Essigsäure wurden unter Rühren und Kühlen mit Eis zu einer Lösung von 0,90 g (3,59 mmol) 2-Methoxycarbonyl-7-methylthiomethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 10 ml Essigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 200 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 3 · 50 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 1,1 g eines Öls ergaben. Chromatographie auf Silica unter Gradientenelution mit 20-100% Essigsäureethylester-Hexan ergab 0,23 g (23%) der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 284 (MH&spplus;). C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S erfordert 283.
    • Beschreibung 27 2-Trifluoracetyl-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Aus 4-Trifluormethoxyphenethylamin unter Verwendung eines Verfahrens, das dem in G. E. Stokker, Tetrahedron Letters 1996, 37, 5453, beschriebenen ähnlich ist, in zwei Schritten in 69%iger Ausbeute hergestellt.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 314 (MH&spplus;). C&sub1;&sub2;H&sub9;F&sub6;NO&sub2; erfordert 313.
    • Beschreibung 28 7-Methylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
  • 120 ml Chlorsulfonsäure wurden unter Argon bei -75ºC tropfenweise zu einer Lösung von 73 g 2-Acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 500 ml trockenem Dichlormethan gegeben. Man ließ die entstandene braune Lösung während 20 h von -75ºC bis Raumtemperatur rühren. Sie wurde dann in 2 l zerkleinertes Eis gegossen und mit 2 · 500 ml Dichlormetlhan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 2 · 500 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum bis zur Trockene eingedampft, wobei sich 115 g eines bernsteinfarbenen Öls ergaben. Zu einer Lösung von 51 g des letzteren in 200 ml trockenem THF wurden bei 0ºC 200 ml einer 2 M Lösung von Methylamin in THF gegeben. Man ließ die entstandene Lösung 18 h bei Raumtemperatur rühren. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, wobei sich ein Öl ergab, das in 800 ml Dichlormethan gelöst, mit 500 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingedampft wurde, wobei sich ein bernsteinfarbenes Öl ergab. Das letztere wurde mit 300 ml heißem Essigsäureethylester behandelt, wobei sich 12 g eines farblosen, festen Niederschlages ergaben, der filtriert und im Vakuum getrocknet wurde. 6 g des Feststoffes wurden 18 h in 190 ml 3,7 M Salzsäure unter Rühren und Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wässrigen Kaliumcarbonat neutralisiert. Das Wasser wurde auf einem Gefriertrockner entfernt, und der entstandene Feststoff wurde wiederholt mit 4 · 500 ml Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Waschlösungen wurden im Vakuum eingedampft, wobei sich 4,8 g eines farblosen Feststoffes ergaben, der mit etherischer HCl in Methanol behandelt wurde. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab 3,5 g der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 227 (MH&spplus;). C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub4;N&sub2;O&sub2;S erfordert 226.
  • ¹H-NMR (MeOH-d&sub4;) δ: 2,33 (3H, s), 2,82 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,97 (2H, br s), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40-7,50 (2H, m).
    • Beispiel 1 (E)-7-Methoxy-2-(4-(3-phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 0,41 g (2,14 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid wurden zu einer Lösung von 0,317 g (2,14 mmol) trans-Zimtsäure, 0,5 g (2,14 mmol) 2-(4- Aminobutyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 0,1 g (0,7 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 8 ml Dichlormethan gegeben. Das Gemisch wurde 18 h geschüttelt, 5 ml gesättigtes, wässriges Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und das Schütteln wurde eine weitere h fortgesetzt. Die organische Schicht wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit 10- 100% Essigsäureethylester-Hexan auf Silica chromatographiert, wobei sich 0,53 g (68%) der Titelverbindung als gelber Gummi ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 365 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub2; erfordert 364.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,75 (3H, s,), 6,0 (1H, d, J = 15 Hz), 6,60 (1H, d, J = 2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15 (2H, m), 7,25 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz), 7,95 (1H, br m).
    • Beispiel 2 (E)-7-Hydroxy-2-(4-(3-phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 0,46 g (1,25 mmol) (E)-7-Methoxy-2-(4-(3-phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin in 3 ml Dichlormethan wurden mit 1 N Salzsäure in 3 ml Diethylether behandelt, und das Gemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich das Hydrochloridsalz ergab. 0,5 g (1,25 mmol) des Hydrochloridsalzes in 40 ml Dichlormethan wurden in Eis gekühlt, während 10 ml (10 mmol) einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan tropfenweise zugegeben wurden. Nach 18-ständigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch zu Eis und 100 ml 880 Ammoniak gegeben, und das Gemisch wurde 1 h gerührt und dann in 2 · 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 0,43 g eines beigen Feststoffes ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 351 (MH&spplus;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub2;O&sub2; erfordert 350.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,80 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,45 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 15 Hz), 6,45 (1H, br d), 6,70 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (6H, m), 7,55 (1H, d, J = 15 Hz), 7,70 (1H, br m).
    • Beispiel 3 (E)-2-(4-(3-Phenylpropenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 0,26 ml (1,52 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid wurden unter Rühren tropfenweise zu einer eisgekühlten Lösung von 0,41 g (1,17 mmol) (E)-7-Hydroxy-2-(4-(3- phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 5 ml wasserfreiem Pyridin gegeben. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in 100 ml 10%iges, wässriges Kupfer(II)-sulfat gegossen. Das Gemisch wurde mit 2 · 75 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 2 · 50 ml 10%igem, wässrigem Kupfer(II)-sulfat, 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit 10-100% Essigsäureethylester-Hexan auf Silica chromatographiert, wobei sich 0,205 g (43%) der Titelverbindung ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): 483 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S erfordert 482.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 15 Hz), 6,70 (1H, br m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (5H, s), 7,60 (1H, d, J = 15 Hz).
    • Beispiel 4 (E)-2-(4-(3-(3-Nitrophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Aus 0,4 g (1,14 mmol) 2-(4-Aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 0,22 g (1,14 mmol) trans-3-Nitrozimtsäure unter Verwendung eines ähnlichen Verfahrens wie das von Beispiel I hergestellt (0,362 g, 60%).
  • Massenspektrum (API&spplus;): 528 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6;S erfordert 527.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, br s), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 2,80 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,70 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 6,85 (1H, m), 6,95 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 15 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,35 (1H, br s).
  • Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Art und Weise wie in Beispiel 4 hergestellt:
    • (a) (E)-2-(4-(3-(4-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 513 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 512.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (2H, t, J = T Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,85 (3H, s), 6,10 (1H, d, J = 15 Hz), 6,60 (1H, br t, J = 6 Hz), 6,85 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (b) (E)-2-(4-(3-(4-Bromphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 561, 563 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;BrF&sub3;N&sub2;O&sub4;S erfordert 560, 562.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (2H, m), 3,70 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 15 Hz), 6,75 (1H, br m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,20 (3H, m), 7,45-7,55 (3H, m).
    • (c) (E)-2-(4-(3-(2-Thienyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum: (API&spplus;): 489 (MH&spplus;). C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S&sub2; erfordert 488.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H t, J = 7 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz), 6,60 (1H, br m), 7,05 (3H, m), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (d) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 533 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S erfordert 532.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (4H, m), 2,59 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,31 (1H, d, J = 15 Hz), 6,66 (1H, m), 7,01 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,46 (3H, m), 7,78 (5H, m).
    • (e) (E)-2-(4-(3-(3-Furyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 473 (MH&spplus;). C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 472.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,57 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 7 Hz), 2,94 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,66 (2H, s), 5,94 (1H, d, = 15 Hz), 6,33 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,97 (1H, m), 7,05 (1H, dd, J = 9 Hz, 3 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 15 Hz), 7,56 (1H, s).
    • (f) (E)-2-(4-(3-(4-Chlorphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 517 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;³&sup5;ClF&sub3;N&sub2;O&sub4;S erfordert 516.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,13 (1H, d, J = 15 Hz), 6,70 (1H, m), 7,02 (2H, m), 7,21 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (g) (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;) 526 (MH)&spplus;. C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;F&sub3;O&sub4;S erfordert 525.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (4H, m), 2,57 (2H, m), 2,76 (2H, t, J = 7 Hz), 2,94 (2H, m), 3,01 (6H, s), 3,42 (2H, m), 3,66 (2H, s), 5,98 (1H, J = 16 Hz), 6,44 (1H, m), 6,64 (2H, d, J = 8 Hz), 6,98 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,21 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 16 Hz).
    • (h) (E)-2-(4-(3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): 527 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub6;S erfordert 526.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,18 (2H, s), 2,56 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,66 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 16 Hz), 6,67 (1H, m), 6,76 (2H, d, J = 8 Hz), 6,86 (1H, nn), 6,96 (1H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 16 Hz).
    • (i) (E)-2-(4-(3-(3-(1-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyl- oxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 536 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 535.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,6 (41,6 (4H, m), 2,6 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), Hz), 2,95 (2H, m), 3,45 (2H, m); 3,67 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,0 (1H, m), 6,28 (1H, d, J = 15 Hz), 6,94 (1H, d, J = 2 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,1-7,4 (5H, m), 7,8 (2H, m).
    • (j) (E)-2-(4-(3-(1-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 533 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S erfordert 532.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,92 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,67 (2H, s), 6,23 (1H, d, J = 15 Hz), 6,80 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,44 (2H, m), 7,54 (2H, m), 7,86 (2H, m), 8,21 (1H, m), 8,41 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (k) (E)-2-(4-(3-(2-Methylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 497 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S erfordert 496.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,71 (4H, m), 2,40 (3H, s), 2,58 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,08 (1H, d, J = 15 Hz), 6,62 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,02 (1H, m), 7,22 (5H, m), 7,87 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (l) (E)-2-(4-(3-(3-Cyanophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 508 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 507.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (4H, m), 2,59 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,67 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 15 Hz), 6,84 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 2 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7 Hz), 7,49 (3H, m), 7,62 (2H, m).
    • (m) (E)-2-(4-(3-(2-Chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 534 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 533.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,71 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,77 (2H, m), 2,96 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,58 (1H, m), 6,95 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, m), 7,77 (3H, m), 8,06 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 8 Hz).
    • (n) (E)-2-(4-(3-(2-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 513 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 512.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,68 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,86 (3H, s), 6,34 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (4H, m), 7,02 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,31 (2H, m), 7, 83 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (o) (E)-2-(4-(3-(3-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,1,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 522 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 521.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,65 (4H, m), 2,51 (2H, m), 2,69 (2H, t, J = 7 Hz), 2,89 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,58 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 16 Hz), 6,36 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,05-7,46 (SH, m), 7,85 (2H, m), 9,20 (1H, br s).
    • (p) (E)-2-(4-(3-(2-Benzofuranyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 523 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 522.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,68 (4H, m), 2,54 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 16 Hz), 6,61 (1H, br s), 6,82 (1H, s), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,08-7,59 (6H, m).
    • (q) (E)-2-(4-(3-(4-Acetylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 525 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 524.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).
    • (r) (E)-2-(4-(3-(3-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 513 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 512.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,80 (3H, s), 6,20 (1H, d, J = 15 Hz), 6,55 (1H, m), 6,90 (4H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,20 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (s) (E)-2-(4-(3-(3-Chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;)): Gefunden 534 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 533.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,45 (1H, d, J = 15 Hz), 6,65 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, m), 7,75 (3H, m), 8,10 (2H, m), 9,00 (1H, d, J = 2 Hz).
    • (t) (E)-2-(4-(3-(5-(2,3-Dihydro)benzofuranyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;)): Gefunden 525 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 524.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 (2H, t, J = 8 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,60 (2H, t, J = 8 Hz), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz), 6,40 (1H, m), 6,75 (1H, d, J = 7 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,20 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (u) (E)-2-(4-(3-(6-(1,4-Benzodioxanyl))propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 541 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub6;S erfordert 540.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 4,30 (4H, s), 6,00 (1H, d, J = 15 Hz), 6,65 (1H, m), 6,85 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (v) (E)-2-(4-(3-(3-Acetylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 525 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 524.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 6,65 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 15 Hz), 7,90 (1H, d, J = 7 Hz), 8,0 (1H, br s).
    • (w) (E)-2-(4-(3-(3-Acetamidophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 540 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S erfordert 539.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 15 Hz), 6,65 (1H, m), 6,95 (1H, d, 3 = 2 Hz), 7,05 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 7,45 (1H, br d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz), 7,65 (2H, m).
    • (x) (E)-2-(4-(3-(3-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 526 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 525.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, m), 2,95 (6H, s), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 15 Hz), 6,40 (1H, m), 6,75 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,20 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (y) (E)-2-(4-(3-(2-Chinoxalinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 535 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4;S erfordert 534.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,50 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,70 (1H, m), 7,00 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 15 Hz), 7,15 (1H, m), 7,75 (3H, m), 8,10 (2H, m), 8,95 (1H, s).
    • (z) (E)-2-(4-(3-(2-Benzothiazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 540 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S&sub2; erfordert 539.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 15 Hz), 6,95 (3H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 15 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8 Hz), 8,05 (1H, d, J = 8 Hz).
    • (a1) (E)-2-(4-(3-(3,4-Dichiorphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 551 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;³&sup5;Cl&sub2;F&sub3;N&sub2;O&sub4;S erfordert 550.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 15 Hz), 6,75 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, m), 7,40 (3H, m).
    • (b1) (E)-2-(4-(3-(2-(1-Methyl)pyrrolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 486 (MH&spplus;). C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 485.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (5H, 2xs), 5,95 (1H, d, J = 15 Hz), 6,15 (1H, t, J = 3 Hz), 6,30 (1H, m), 6,50 (1H, m), 6,70 (1H, br s), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (c1) (E)-2-(4-(3-(5-Pyrido[2,3-b]indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 523 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4;S erfordert 522.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,60 (2H, m), 6,40 (1H, d, J = 15 Hz), 6,90 (1H, br s), 7,05 (1H, m), 7,20 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,70 (1H, d, J = 15 Hz), 7,90 (1H, m), 8,25 (3H, m).
    • (d1) (E)-2-(4-(3-(5-(2-Dimethylamino)pyrimidyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 528 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub5;O&sub4;S erfordert 527.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 (fiH, s), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz), 6,50 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 15 Hz), 8,30 (2H, s).
    • (e1) (E)-2-(4-(3-(2-Benzoxazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 524 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S erfordert 523.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 15 Hz), 6,85 (1H, m), 6,95 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (2H, m), 7,45 (1H, d, J = 15 Hz), 7,50 (1H, m), 7,75 (1H, m).
    • (f1) (E)-2-(4-(3-(4-(1-Pyrrolidinyl)phenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 552 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 551.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,05 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 15 Hz), 6,35 (1H, m), 6,50 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (g1) (E)-2-(4-(3-(3-Methylaminocarbonylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 540 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub3;F&sub3;O&sub5;S erfordert 539.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60-1,72 (4H, m), 2,52 (2H, t, J = 6 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6 Hz), 2,92 (2H, 1L, J = 6 Hz), 3,00 (3H, d, J = 5 Hz), 3,37-3,48 (2H, m), 3,64 (2H, br s), 6,29 (1H, d, J = 13 Hz), 6,49 (1H, m), 6,75 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 3 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 3, 5 Hz), 7,17 (1H, d, J = 5 Hz), 7,3-7,49 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 13 Hz), 7,69 (1H, m), 7,87 (1H, s).
    • (h1) (E)-2-(4-(3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4.tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;)efunden 527 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub2;F&sub3;O&sub6;S erfordert 526.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,55-1,80 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6 Hz), 3,44 (2H, m), 3,62 (2H, s), 6,01 (2H, s), 6,22 (1H, m), 6,51 (1H, d, J = 13 Hz), 6,82 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2, 7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,5 (1H, d, J = 13 Hz).
    • (i1) (E)-2-(4-(3-(3-Aminocarbonylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 526 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S erfordert 525.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,55-1,79 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 5 Hz), 3,30-3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 5,95 (2H, br s), 6,32 (1H, d, J = 13 Hz), 6,70 (1H, t, J = 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 3 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 3, 6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6 Hz), 7,30-7,48 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 7 Hz), 7,73 (1H, d, J = 5 Hz), 8,90 (1H, s).
    • (j1) (E)-2-(4-(3-(2-Acetamidophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 540 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub5;S erfordert 539.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,32-1,70 (4H, m), 2,17 (3H, s), 2,50 (2H, t, J = 5 Hz), 2,71 (2H, t, J = 5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 5 Hz), 3,30 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 13 Hz), 6,92 (1H, d, J = 3 Hz), 7,05 (2H, m), 7,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,20-7,35 (3H, m), 7,59 (1H, d, J = 7 Hz), 7,7 (1H, d, J = 13 Hz), 8,58 (1H, s).
    • (k1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(2-thiophen)sulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 547 (MH&spplus;). C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;S&sub2; erfordert 546.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, m), 3,58 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 16 Hz), 6,78 (2H, m), 6,86 (1H, m), 7,05 (2H, m), 7,38 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,56 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,80 (4H, m).
    • (l1) (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(2-thiophen)sulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 540 (MH&spplus;). C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S&sub2; erfordert 539.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,68 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (6H, s), 3,40 (2H, m), 3,55 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 13 Hz), 6,64 (3H, m), 6,74 (1H, d, J = 3 Hz), 6,80 (1H, dd, J = 10,3 Hz), 7,05 (2H, m), 7,24 (2H, d, J = 10 Hz), 7,50 (1H, d, J = 13 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 7, 3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 7, 3 Hz).
    • (m1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 479 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub4;S erfordert 478.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7 Hz), 3,08 (3H, s), 3,45 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 16 Hz), 6,90 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 3 Hz), 7,06 7,06 (1H, dd, J = 10,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 10 Hz), 7,36 (1H, m), 7,50 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 16 Hz), 7,82 (4H, m).
    • (n1) (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 472 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 471.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (8H, m), 3,40 (2H, m), 3,64 (2H, s), 5,96 (1H, d, J = 16 Hz), 6,64 (3H, m), 7,00 (1H, d, J = 3 Hz), 7,02-7,30 (4H, m), 7,52 (1H, d, J = 16 Hz).
    • (o1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 427 (MH&spplus;). C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2; erfordert 426.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,62 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 5 Hz), 3,45 (2H, m), 3,72 (2H, s), 6,24 (1H, d, J = 13 Hz), 7,16-7,32 (3H, m), 7,48 (2H, rn), 7,67 (2H, s), 7,70-7,84 (5H, m).
    • (p1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 463 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;&sup7;&sup9;BrN&sub2;O erfordert 462.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,57 (2H, t, J = 5 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5 Hz), 2,90 (2H, t, J = 5 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,18 (1H, d, J = 15 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8 Hz), 7,14- 7,73 (3H, m), 7,45 (3H, m), 7,64-7,90 (5H, m).
    • (q1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(4-cyanophenyl)sulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;) Gefunden 566 (MH&spplus;). C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub4;S erfordert 565.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 5 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5 Hz), 2,92 (2H, t, J = 5 Hz), 3,45 (2H, m), 3,55 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 15 Hz), 6,72 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,68-8,00 (9H, m).
    • (r1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 415 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub2; erfordert 414.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,58 (2H, t, J = 7 Hz), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, m), 3,67 (2H, s), 3,74 (3H, s), 6,14 (1H, d, J = 17 Hz), 6,62 (1H, d, J = 3 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 3, 10 Hz), 7; O5 (1 H, d, J = 10 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 3, 10 Hz), 7,47 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 10 Hz), 7,74 (2H, s), 7,80 (2H, m), 8,00 (1H, m).
    • (s1) (E)-7-Phenylsulfonylmethyl-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 539 (MH&spplus;). C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub2;O&sub3;S erfordert 538.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,54 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 2,91 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, m), 3,53 (2H, s), 4,16 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 15 Hz), 6,75 (1H, d, J = 2 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 6,99 (1H, br s), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,35-7,88 (13H, m).
    • (t1) (K)-7-Methylsulfonamido-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 478 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;S erfordert 477.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 10 Hz), 2,91 (5H, m), 3,44 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,21 (1H, d, J = 15 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,32 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,46-7,55 (3H, m), 7,70 (1H, d, J = 15 Hz), 7,78-7,86 (5H, m).
    • (u1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-phenylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 540 (MH&spplus;). C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub3;N&sub3;O&sub3;S erfordert 539.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,65 (4H, m), 2,49 (2H, m), 2,71 (2H, m), 2,81 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,49 (2H, s), 6,28 (1H, d, J = 15 Hz), 6,71 (1H, d, J = 2 Hz), 6,90 (2H, m), 7,19 (1H, m), 7,29- 7,51 (6H, m), 7,69-7,82 (8H, m).
    • (v1) (E)-7-(4-Cyanophenyl)sulfonamido-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 565 (MH&spplus;). C&sub3;&sub3;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub3;S erfordert 564.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,58 (4H, m), 2,34 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,76 (2H, m), 3,88 (4H, m), 6,21 (1H, d, J = 16 Hz), 6,72 (1H, s), 6,88-7,04 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 10 Hz), 7,40-7,51 (4H, m), 7,58 (2H, d, J = 9 Hz), 7,66-7,89 (7H, m).
    • (w1) (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetraliydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 522 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 521.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6 Hz), Hz), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 16 Hz), 6,45 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20-7,30 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 8,50 (1H, br s).
    • (x1) (E)-2-(4-(3-(5-Benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 523 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub4;O&sub4;S erfordert 522.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,50 (4H, m), 2,45 (2H, t, J = 7Hz), Hz), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,20 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,90 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 16 Hz), 7,60 (1H, s), 8,05 (1H, s).
    • (y1) (E)-7-Methylsulfonylmethyl-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 477 (MH&spplus;). C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub2;O&sub3;S erfordert 476.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,74 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,77 (2H, t, J = 7 Hz), 2,96 (2H, t, J = 7 Hz), 3,44 (2H, m), 3,66 (2H, s), 4,10 (2H, s), 6,29 (1H, d, J = 15 Hz), 6,95 (1H, m), 7,08 (1H, s), 7,16 (2H, s), 7,39 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,50 (2H, m), 7,65-7,87 (5H, m).
    • (z1) (E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 469 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2; erfordert 468.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (4H, m), 2,57 (2H, t, J = 6 Hz), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,26 (1H, d, J = 16 Hz), 6,94 (1H, s), 6,96-7,17 (3H, m), 7,33 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,49 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 9 Hz), 7,75-7,87 (4H, m).
    • (a2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 410 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub7;N&sub3;O erfordert 409.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,64 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,30- 7,45 (3H, m), 7,49 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 16 Hz), 7,76-7,87 (4H, m).
    • (b2) (E)-2-(4-(3-(3-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 458 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert 457.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,68 (4H, m), 2,56 (2H, m), 2,73 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,45 (2H, m), 3,61 (2H, s), 6,26-6,37 (2H, m), 6,90 (1H, br s), 6,98 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,28 (2H, m), 7,33 (1H, d, J = 3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,77-7,89 (2H, m), 8,82 (1H, br s).
    • (c2) (E)-2-(4-(3-(4-Dimethylamino)phenyl)propenoyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 462 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert 461.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,67 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 7 Hz), 2,94 (2H, t, J = 7 Hz), 2,99 (6H, s), 3,41 (2H, m), 3,65 (2H, s), 5,95 (1H, d, J = 16 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9 Hz), 6,77 (1H, m), 6,93 (1H, br s), 7,03 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9 Hz), 7,21 (2H, d, J = 9 Hz), 7,50 (1H, d, J = 16 Hz).
    • (d2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 399 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O erfordert 398.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,25 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 7,05-7,45 (7H, m), 7,80 (1H, m), 7,85 (1H, d, J = 16 Hz), 8,90 (1H, br s).
    • (e2) (E)-2-(4-(3-(3-(7-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 536 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 535.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,60 (4H, m), 2,45 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,60 (2H, t, J = 5 Hz), 2,80 (2H, t, J = 5 Hz), 3,40 (2H, m), 3,50 (2H, s), 6,40 (1H, d, J = 16 Hz), 6,65 (1H, t, J = 5 Hz), 6,85 (1H, d, J = 2 Hz), 6,9-7,15 (4H, m), 7,30 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 16 Hz), 9,70 (1H, br s).
    • (f2) (E)-2-(4-(3-(2-(6-Acetyl)naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 575 (MH&spplus;). C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S erfordert 574.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,75 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,35 (1H, d, J = 16 Hz), 6,80 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 16 Hz), 7,85 (3H, m), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz), 8,40 (1H, s).
    • (g2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-(7-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;)): Gefunden 413 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O erfordert 412.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,65 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,70 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,55 (2H, s), 6,25 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 7,10 (3H, m), 7,25 (1H, m), 7,40 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 16 Hz), 8,80 (1H, br s).
    • (h2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;)): Gefunden 400 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub5;N&sub5;O erfordert 399.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,20 (1H, d, J = 16 Hz), 7,15 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,60 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 16 Hz), 8,10 (1H, s).
    • (i2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 399 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O erfordert 398.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,15 (1H, d, J = 16 Hz), 6,55 (1H, br s), 6,70 (1H, m), 7,20 (3H, m), 7,35 (3H, m), 7,65 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 8,55 (1H, br s).
    • (j2) (E)-2-(4-(3-(2-(6-Acetyl)naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API+). Gefunden 452 (MH&spplus;). C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub9;N&sub3;O&sub2; erfordert 451.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (3H, s), 2,80 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 6,95 (1H, m), 7,15-7,50 (4H, m), 7,75 (1H, d, J = 16 Hz), 7,85 (3H, m), 8,05 (1H, m), 8,45 (1H, br s).
    • (k2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(6-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 399 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O erfordert 398.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, t, J = 6 Hz), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H m), 3,65 (2H, s), 6,10 (1H, d, J = 16 Hz), 6,55 (1H, m), 6,75 (1H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,25 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,40 (1H, br s), 7,60 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 8,70 (1H, br s).
    • (l2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-(7-fluor)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 417 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;FN&sub4;O erfordert 416.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,25 (1H, m), 6,30 (1H, d, J = 16 Hz), 6,95 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,25 (1H, m), 7,35 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 16 Hz), 9,10 (1H, br s).
    • (m2) (E)-2-(4-(3-(3-(7-Brom)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;)): Gefunden 536 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;&sup7;&sup9;BrF&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert 535.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,70 (4H, m); 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,70 (2H, s), 6,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,20 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,95 (1H, s), 8,05 (2H, m), 11,90 (1H, br s).
    • (n2) (E)-2-(4-(3-(3-(7-Brom)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 477 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub5;&sup7;&sup9;BrN&sub4;O erfordert 476.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 16 Hz), 7,15 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (1H, d, J = Hz), 7,60 (3H, m), 7,80 (1H, s), 7,95 (2H, m), 11,80 (1H, br s).
    • (o2) (E)-2-(4-(3-(3-(7-Cyano)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 424 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub5;N&sub5;O erfordert 423.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,65 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,60 (2H, s), 6,75 (1H, t, J = 16 Hz), 7,40 (2H, m), 7,65 (3H, m), 7,75 (1H, d, J = 8 Hz), 8,00 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 12,50 (1H, br s).
    • (p2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 413 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O erfordert 412.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,60 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,25 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,20 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 16 Hz), 7,30 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 16 Hz), 7,60 (3H, br s), 8,00 (1H, t, J = 5 Hz), 11,20 (1H, br s).
    • (q2) (E)-2-(4-(3-(5-(2-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 472 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert 471.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,65 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,65 (2H, s), 620 (1H, s), 6,55 (1H, d, J = 16 Hz), 7,20 (2H, m), 7,30 (3H, m), 7,55 (1H, d, J = 16 Hz), 7,65 (1H, br s), 8,05 (1H, m), 11,20 (1H, br s).
    • (r2) (E)-2-(4-(3-(3-(7-Acetyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 441 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; erfordert 440.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,60 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,70 (2H, m), (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 16 Hz), 7,35 (2H, m), 7,65 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 7,90 (1H, m), 8,0 (1H, d, J = 7 Hz), 8,25 (1H, d, J = 7 Hz), 11,80 (1H, br s).
    • (s2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(6-(2-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 413 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O erfordert 412.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,65 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,30 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,20 (1H, s), 6,60 (1H, d, J = 16 Hz), 7,25 (1H, dd, J = = 8, 2 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), Hz), 7,50 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 16 Hz), 7,65 (1H, m), 8,10 (1H, m), 11,20 (1H, br s).
    • (t2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)-1H-indolyl)propenoyl)aminobutyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 415 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2; erfordert 414.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,00 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,94 (2H, m), 3,21 (2H, m), 3,36 (2H, s), 3,55 (4H, m), 6,50 (1H, d, J = 16 Hz), 6,85 (1H, d, J = 9 Hz), 7,25-7,50 (4H, m), 7,56 (2H, m), 8,03 (1H, m), 10,57 (1H, br s).
    • (u2) (E)-2-(4-(3-(6-(1,2-Dihydro-2-oxo)chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 486 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub3; erfordert 485.
  • ¹H NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,65 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,90 (2H, m), 3,30 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,60 (1H, d, J = 11 Hz), 6,65 (1H, d, J = 16 Hz), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 16 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8 Hz), 7,90 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 10 Hz), 8,25 (1H, m), 12,00 (1H, br s).
    • (v2) (E)-2-(4-(3-(5-(2-Acetyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-Cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 441 (MH&spplus;). C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2; erfordert 440.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,70 (3H, s), 2,80 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 3,35 (2H, m), 3,70 (2H, s), 6,65 (1H, d, J = 16 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2 Hz), 7,65 (SH, m), 8,00 (1H, s), 8,20 (1H, m), 12,10 (1H, br s).
    • (w2) (E)-7-Chlor-2-(4-(3-(6-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 408 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;³&sup5;ClN&sub3;O erfordert 407.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,75 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,66 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 15 Hz), 6,54 (1H, m), 7,04 (2H, m), 7,12 (2H, m), 7,27 (2H, m), 7,41 (1H, m), 7,57 (1H, d, J = 8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 15 Hz), 8,38 (1H, m).
    • (x2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(3-methyl)indolyl)propenyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 413 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O erfordert 412.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3; + DMSO) δ: 1,51 (4H, m), 2,15 (3H, s), 2,41 (2H, m), 2,58 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,22 (2H, m), 3,47 (2H, s), 6,17 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,82 (1H, s), 6,96 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,0-7,3 (5H, m), 7,46 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 15,5 Hz), 9,66 (1H, s).
    • (y2) (E)-2-(4-(3-(6-(3-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 472 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub3;F&sub3;O&sub2; erfordert 471.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,55 (2H, m), 2,73 (2H, m), 2,91 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,64 (2H, s), 6,14 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,9-7,2 (6H, m), 7,29 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,37 (1H, s).
    • (z2) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(1-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 413 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;N&sub4;O erfordert 412.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,69 (4H, m), 2,58 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,97 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,81 (3H, s), 6,31 (1H, d, J = 15,8 Hz), 6,48 (1H, d, J = 3 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3 Hz), 7,1-7,4 (6H, m), 7,66 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 15,8 Hz).
    • (a3) (E)-2-(4-(3-(2-(1-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 536 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 535.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,65 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,65 (2H, t, J = 5 Hz), 2,85 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,70 (3H, s), 6,40 (1H, d, J = 15 Hz), 6,65 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,05 (3H, m), 7,20 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 15 Hz).
    • (b3) (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 374 (MH&spplus;). C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O erfordert 373.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,70 (2H, s), 6,05 (1H, d, J = 16 Hz), 6,55 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,20 (7H, m), 7,55 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 16 Hz), 8,25 (1H, br s).
    • (c3) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2-methyl)benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 414 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub5;O erfordert 413.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,60 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,10 (1H, d, J = 16 Hz), 6,90 (1H, br s), 7,20 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,50 (2H, m), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz).
    • (d3) (E)-2-(4-(3-(5-(2-Methyl)benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 473 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub4;O&sub2; erfordert 472.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,55 (2H, t, J = 6Hz), 2,65 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,10 (1H, d, J = 16 Hz), 6,95 (1H, br s), 7,00 (1H, m), 7,10 (2H, m), 7,45 (4H, m), 7,70 (1H, d, J = 16 Hz).
    • (e3) (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 442 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O erfordert 441.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,72 (4H, m), 2,59 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,16 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,70 (2H, s), 6,61 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,56 (1H, s), 6,66 (1H, m), 7,10-7,45 (6H, m), 7,68 (1H, s), 7,71 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,31 (1H, br s).
    • (f3) (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 467 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S erfordert 466.
  • ¹H-NMR (HCl-Salz) (DMSO-d&sub6;) δ: 1,08 (4H, m), 1,50-2,00 (6H, m), 2,85 (3H, d, J = 5 Hz), 3,08 (4H, m), 6,55 (1H, s), 6,70 (1H, d, J = 15, 7 Hz), 7,10-7,35 (3H, m), 7,40-7,65 (4H, m), 7,84 (1H, s), 9,95 (1H, s), 10,32 (1H, br s), 10,96 (1H, br s), 11,42 (1H, s).
    • (g3) (E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylaminosulfonyl-1,2,3,4-tetrahydrolsochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 467 (MH&spplus;). C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;S erfordert 466.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) δ: 1,60-1,80 (4H, m), 2,48 (3H, s), 2,62 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,00 (2H, m), 3,39 (2H, m), 3,73 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,51 (1H, d, J = 17 Hz), 7,25 (1H, d, J = 3 Hz), 7,35 (3H, m), 7,63 (3H, m), 7,73 (1H, m), 7,79 (1H, br s).
    • (h3) (E)-2-(4-(3-(3-(7-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 472 (MH&spplus;). C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub8;F&sub3;N&sub3;O&sub2; erfordert 471.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,66-1,71 (4H, m), 2,51 (3H, s), 2,56 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,93 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,63 (2H, s), 6,23 (1H, m), 6,31 (1H, d, J = 15,5 Hz), 6,89 (1H, s), 6,90- 7,20 (4H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,75 Hz), 7,67 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,83 (1H, d, J = 15,5 Hz), 8,48 (1H, br s).
    • Beispiel 5 (E)-2-(4-(3-(4-Aminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 440 mg (1,25 mmol) 2-(4-Aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 250 mg (1,25 mmol) trans-4-Aminozimtsäurehydrochlorid, 0,174 ml (1,25 mmol) Triethylamin, 240 mg (1,25 mmol) 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 100 mg (0,74 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 50 ml Dichlormethan wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, und die organische Schicht wurde getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit 10-100% Essigsäureethylester-Hexan auf Silica chromatographiert, wobei sich 280 mg (45%) der Titelverbindung ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 498 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;F&sub3;N&sub3;O&sub4;S erfordert 497.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,55 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,90 (2H, t, J = 6 Hz), 3,40 (2H, m), 3,65 (2H, s), 3,85 (2H, br s), 6,00 (1H, d, J = 15 Hz), 6,45 (1H, m), 6,60 (2H, d, J = 8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 2 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,20 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 15 Hz).
    • Beispiel 6 (E)-2-(4-(3-(4-Nitrophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 400 mg (1,14 mmol) 2-(4-Aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 240 mg (1,14 mmol) trans-4-Nitrocinnamoylchlorid und 0,2 ml (1,37 mmol Triethylamin) in 6 ml Dichlormethan wurde 18 h bei Raumtemperatur geschüttelt. 5 ml gesättigtes, wässriges Kaliumcarbonat wurden zugegeben, und es wurde 15 min weiter geschüttelt. Die organische Schicht wurde unter Verwendung einer Gradientenelution mit 10-100% Essigsäureethylester-Hexan auf Silica chromatographiert, wobei sich 490 mg (82%) der Titelverbindung als gelber Gummi ergaben.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 528 (MH&spplus;). C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;F&sub3;N&sub3;O&sub6;S erfordert 527.
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,75 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,65 (2H, s), 6,25 (1H, d, J = 15 Hz), 6,95 (2H, m), 7,05 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 15 Hz), 8,20 (2H, d, J = 8 Hz).
    • Beispiel 7 (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(3-dimethylaminomethyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 0,15 g (0,37 mmol) (E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-indolyl)propenoyl)- aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 0,033 g (0,41 mmol) Dimethylaminhydrochlorid, 0,013 g (0,43 mmol) Paraformaldehyd und 10 ml 1-Butanol wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen 50 ml gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und 3 · 30 ml Dichlormethan verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingedampft, wobei sich 0,13 g eines Öls ergaben. Chromatographie auf Silica unter Verwendung einer Gradientenelution mit 0-10% Methanol-Essigsäureethylester ergab 0,017 g (13%) der Titelverbindung.
  • Massenspektrum (API&spplus;): Gefunden 456 (MH&spplus;). C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub3;N&sub5;O erfordert 455.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,70 (4H, m), 2,60 (2H, m), 2,65 (6H, s), 2,78 (2H, t, J = 7 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7 Hz), 3,43 (2H, m), 3,67 (2H, s), 4,18 (2H, s), 6,32 (1H, d, J = 16 Hz), 7,20 (1H, m), 7,23-7,48 (6H, m); 7,62 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,78 (1H, m).

Claims (9)

1. Verbindung der Formel I:
Formel (I)
wobei:
R¹ einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus: einem Wasserstoff oder Halogenatom; einer Hydroxy-, Cyano-, Nitro-, Trifluormethyl-, Trifluormethoxy- oder Trifluormethansulfonyloxygruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Mkoxycarbonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy-, C&sub1;&submin; &sub4;-Alkylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Arylsulfonyl-, Arylsulfonyloxy-, Arylsulfonyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin; &sub4;-Alkylsulfonamido-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Arylsulfonamido-, Arylcarboxamido-, Arylsulfonamido-C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyl-, Arylcarboxamido-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, Aroyl-, Aroyl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, oder einem Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoylrest; einer Gruppe R³OCO(CH&sub2;)p, R³CON(R&sup4;)(CH&sub2;)p, R³R&sup4;NCO(CH&sub2;)p oder R³R&sup4;NSO&sub2;(CH&sub2;)p, wobei jeder der Reste R³ und R&sup4; unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt oder R³R&sup4; einen Teil eines C&sub3;&submin; &sub6;-Azacycloalkan- oder C&sub3;&submin;&sub6;(2-Oxo)azacycloalkanrings bildet und p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 darstellt; oder einer Gruppe Ar¹Z, wobei Z eine Bindung, O, S, oder CH&sub2; darstellt, und Arl einen Phenylring oder einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, wobei jeder der Ringe optional durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus einem Wasserstoff oder Halogenatom, einer Hydroxy-, Cyano- oder Nitrogruppe, einem C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylendioxy-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkanoyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonamido-, R&sup7;R&sup8;N-, -CONR&sup7;R&sup8;, R&sup7;R&sup8;NSO&sub2;-, oder R&sup7;CON(R&sup8;)-Rest, wobei jeder der Reste R&sup7; und R&sup8; unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest darstellt oder R&sup7;R&sup8; zusammen eine C&sub3;&submin;&sub6;-Alkylenkette bilden, oder durch einen oder mehrere 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Ringe substituiert ist, ausgewählt aus Furyl, Thienyl, Phyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Triazinyl, Pyridazyl, Pyrimidinyl und Pyrazolyl, optional substituiert durch einen C&sub1;&submin;&sub2;Alkylrest oder eine R&sup7;R&sup8;N-Gruppe, wobei R&sup7; und R&sup8; wie oben definiert sind;
R² ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe darstellt;
q 1 oder 2 ist;
Ar einen Phenylring, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring oder ein bicyclisches aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem darstellt, wobei jeder Ring oder jedes Ringsystem optional durch einen oder mehrere der für Ar¹ definierten Substituenten substituiert ist;
oder ein Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei q 1 darstellt.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, die
(E)-7-Methoxy-2-(4-(3-phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Hydroxy-2-(4-(3-phenylpropenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin; (E)-2-(4- (3-Phenylpropenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Nitrophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahvdroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Bromphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Thienyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Furyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Chlorphenyl)propenoyl) aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-(1-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(1-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Methylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Cyanophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4, tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Benzofuranyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Acetylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Methoxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-(2,3-Dihydro)benzofuranyl)propenoyl)aminobutyl)-7- trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(6-(1,4-Benzodioxanyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
(E)-2-(4-(3-(3-Acetylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Acetamidophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Chinoxalinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Benzothiazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3,4-Dichlorphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-(1-Methyl)pyrrolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-Pyrido[2,3-b]indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-(2-Dimethylamino)pyrimidyl)propenoyl)aminobutyl)-7- trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Benzoxazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-(1-Pyrrolidinyl)phenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Methylaminocarbonylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7- trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3,4-Methylendioxyphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Aminocarbonylphenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Acetamidophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(2-thiophen)sulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(2-thiophen)sulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl-7-methylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-acetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2 Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-(4-cyanophenyl)sulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Phenylsulfonylmethyl-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Methylsulfonamido-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-phenylsulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-(4-Cyanophenyl)sulfonamido-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-Benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Methylsulfonylmethyl-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-Naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(2-naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Dimethylaminophenyl)propenoyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Aminophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(4-Nitrophenyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisoehinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-(7-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-(6-Acetyl)naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-(7-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-(6-Acetyl)naphthyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(6-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(3-(7-fluor)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-(7-Brom)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrah ydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-(7-Brom)indolyl)propenoyl)aminobutyl)7-cyano-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(3-(7-Cyano)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-(2-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinoliri;
(E)-2-(4-(3-(3-(7-Acetyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(6-(2-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2,3-dihydro-2-oxo)-1H-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(6-(1,2-Dihydro-2-oxo)Chinolinyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-(2-Acetyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-cyano-1,2,3,4- tetrallLydroisochinolin;
(E)-7-Chlor-2-(4-(3-(6-indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(3-methyl)indolyl)propenyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(6-(3-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(1-methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(2-(1-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethylsulfonyloxy-1,2,3,4- tetrahvdroisochinolin;
(E)-2-(4-(3 -(5 -Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(2-methyl)benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-(2-Methyl)benzimidazolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylsulfonamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-Indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-methylaminosulfonyl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-2-(4-(3-(5-(7-Methyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-7-trifluormethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
(E)-7-Cyano-2-(4-(3-(5-(3-dimethylaminomethyl)indolyl)propenoyl)aminobutyl)-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
oder ein Salz davon ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verfahren
(a) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
Formel (II)
wobei R¹ und q wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III):
Formel (III)
wobei R² und Ar wie vorstehend definiert sind;
(b) die Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV):
Formel (IV)
wobei R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (V):
Formel (V)
wobei Ar wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom oder der Rest eines aktivierten Esters ist,
(c) um eine Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R¹ Ar¹-Z und Z eine Bindung ist, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VI):
Formel (VI)
wobei ein Rest R1a eine Gruppe W darstellt, wobei W ein Halogenatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe darstellt oder W eine Gruppe M ist, ausgewählt aus einem Bor-Derivat, z. B. eine Boronsäureeinheit B(OH)&sub2; oder einer Metalleinheit, wie ein Triallrylstannylrest, z. B. SnBu&sub3;, ein Zinkhalogenid oder Magnesiumhalogenid, und wenn q 2 ist, der andere Rest R1a R¹ ist, mit einer Verbindung Ar¹-W¹, wobei W¹ ein Halogenatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe ist, wenn W eine Gruppe M ist, oder W¹ eine Gruppe M ist, wenn W ein Halogenatom oder eine Trifluormethylsulfonyloxygruppe ist;
(d) um eine Verbindung der Formel (I), worin R¹ Ar¹-Z und Z O oder S ist, darzustellen, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):
Formel (VII)
wobei ein Rest R1b eine Gruppe ZH darstellt, und wenn q 2 ist, der andere Rest R1b R¹ darstellt, mit einem Reagens, das dazu dient, die Gruppe Ar¹ einzuführen;
(e) die Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) , z. B. (i) die Alkylierung einer Verbindung der Formel (I), worin R² ein Wasserstoffatom darstellt, (ii) die Umwandlung eines Restes R¹ von einem Alkoxyrest (z. B. einem Methoxyrest) in eine Hydroxygruppe, oder (iii) die Umwandlung eines Restes R¹ von einer Hydroxy- in eine Sulfonyloxygruppe, z. B. einen Alkylsulfonyloxy- oder Trifluormethansulfonyloxyrest; und gegebenenfalls hiernach die Bildung eines Salzes der Formel (I),
umfaßt.
5. Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und einen physiologisch annehmbaren Träger dafür umfaßt.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Erkrankung, die die Modulation eines Dopaminrezeptors erfordert.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei der Dopaminrezeptor ein Dopamin D&sub3; Rezeptor ist.
8. Verwendung nach Anspruch 6 oder Anspruch 7, wobei ein Dopaminantagonist erforderlich ist.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Erkrankung eine psychotische Erkrankung ist.
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