DE60118564T2 - Propan-1,3-dion-derivate - Google Patents

Propan-1,3-dion-derivate Download PDF

Info

Publication number
DE60118564T2
DE60118564T2 DE60118564T DE60118564T DE60118564T2 DE 60118564 T2 DE60118564 T2 DE 60118564T2 DE 60118564 T DE60118564 T DE 60118564T DE 60118564 T DE60118564 T DE 60118564T DE 60118564 T2 DE60118564 T2 DE 60118564T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
substituted
aryl
group
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60118564T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60118564D1 (de
Inventor
Masaaki Yamanouchi Pharmaceutical Co Tsukuba-shi HIRANO
Eiji Yamanouchi Pharmaceu Tsukuba-shi KAWAMINAMI
Akira Yamanouchi Pharmaceu Tsukuba-shi TOYOSHIMA
Hiroyuki Yamanouchi Pharma. Ltd. Tsukuba-shi MORITOMO
Norio c/o Yamanouchi Pharmaceutical Tsukuba-shi SEKI
Ryutaro Yamanouchi Pharmace Tsukuba-shi WAKAYAMA
Ltd. Minoru Yamanouchi Pharmaceutical Co. Tsukuba-shi OKADA
Toshiyuki Yamanouchi Pharma Ltd. Tsukuba-shi KUSAYAMA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60118564D1 publication Critical patent/DE60118564D1/de
Publication of DE60118564T2 publication Critical patent/DE60118564T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Techisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend ein Propan-1,3-dion-Derivat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als aktiven Bestandteil und ein neues Propan-1,3-dion-Derivat.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Es ist bekannt, dass das Hypothalamushormon oder das Hypophysenhormon an einem Kontrollsystem der Sekretion von peripheren Hormonen teilnehmen. Im allgemeinen wird die Sekretion von vorderem Hypophysenhormon durch ein Sekretion stimulierendes Hormon reguliert oder ein Sekretion unterdrückendes Hormon, sezerniert von einem oberen Zentrum, dem Hypothalamus, einem peripheren Hormon, sezerniert von den Zielorganen.
  • Gonadotropin freisetzendes Hormon (hiernach abgekürzt als GnRH; GnRH wird auch als luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon, LHRH, bezeichnet) ist als Hormon bekannt, das die Sekretion von Sexualhormonen auf höchster Ebene kontrolliert und die Sekretion von luteinisierendem Hormon (hiernach als LH abgekürzt), Follikel-stimulierendem Hormon (hiernach abgekürzt als FSH) und Sexualhormonen in den Gonaden durch die Zwischenstufe des Rezeptors (hiernach als GnRH-Rezeptor abgekürzt) reguliert, von dem angenommen wird, dass er in der vorderen Hypophyse vorliegt (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical), 46, 46-57 (1998)). Ein spezifischer und selektiver Antagonist gegen den GnRH-Rezeptor sollte ein Arzneimittel sein, um Sexualhormon-abhängige Erkrankungen zu verhindern und zu behandeln, da er die Wirkung von GnRH reguliert und die Sekretion von unteren LH, FSH und Sexualhormonen kontrolliert (Horumon to Rinsyo (Hormones and Clinical)(1998), ibid.).
  • Als Verbindungen mit GnRH-rezeptorantagonistischer Eigenschaft waren Peptidverbindungen wie lineare Peptide, cyclische Hexapeptidderivate und bicyclische Peptidderivate, die Derivate von GnRH sind, bekannt. Außerdem wurde als Nicht-Peptidverbindungen mit dieser Eigenschaft über die folgenden Aminobenzimidazolderivate (japanische Patentveröffentlichung Nr. 95767/2000), Thienopyrimidinderivate (WO 95/28405) oder ähnliches berichtet.
    Figure 00020001
    (für die Symbole in den Formeln bitte auf die obigen Veröffentlichungen Bezug nehmen)
  • Andererseits wurde von den bekannten Propan-1,3-dion-Derivaten mit einem Benzimidazol-, Benzothiazol- oder Benzoxazolskelett, wie beschrieben in der folgenden Tabelle 1, berichtet, dass sie Reagenzien zur Verwendung als Fotosensibilisierungsmittel oder ähnliches sind (EP-A-135348, EP-A-631177, EP-A-368327, EP-A-332044, WO 94/01415, USP 4062686, USP 4119466, Collect. Czech. Chem. Commun. (1971), 36(1), 150-63, Zh. Nauch. Prikl. Fotogr. Kinematogr. (1971), 16(4), 282-8, Collect. Czech. Chem. Commun. (1978), 43(3), 739-45, Collect. Czech. Chem. Commun. (1979), 44(5), 1540-51 und Collect. Czech. Chem. Commun. (1973), 38(12), 3616-22), jedoch wurden keine pharmazeutischen Aktionen, insbesondere keine GnRH-Rezeptor-antagonistische Aktion, offenbart.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Als Ergebnis intensiver Studien an Nicht-Peptidverbindungen mit ausgezeichneter GnRH-Rezeptor-antagonistischer Wirkung haben die vorliegenden Erfinder festgestellt, dass 2-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1,3-diphenylpropan-1,3-dion-Derivate nützlich sind. Weiterhin haben die Erfinder, basierend auf diesen Feststellungen, verschiedene Verbindungen entwickelt, und haben festgestellt, dass Propan-1,3-dion-Derivate, repräsentiert durch die folgende allgemeine Formel (I), eine ausgezeichnete GnRH-Rezeptor-antagonistische Wirkung aufweisen. Dementsprechend haben sie die Erfindung vervollständigt. Unter den Verbindungen der Erfindung werden einige Verbindungen bestätigt, die eine GnRH-Rezeptor-bindungsinhibitorische Aktivität aufweisen, die der des Peptidantagonisten Cetrorelix entspricht, der gegenwärtig kommerziell verkauft wird. So betrifft die Erfindung extrem nützliche Verbindungen als Nicht-Peptidverbindungen.
  • Die Erfindung betrifft nämlich das folgende:
    Das heißt, eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Propan-1,3-dion-Derivat, repräsentiert durch die allgemeine Formel (I):
    Figure 00030001
    wobei die Substituenten wie in Anspruch 1 definiert sind,
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff, vorzugsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Antagonist des Gonadotropin freisetzenden Hormonrezeptors ist, besonders bevorzugt eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Propan-1,3-dion-Derivat, worin mindestens irgendeiner von X1 und X2 in der allgemeinen Formel (I) N ist oder ein Propan-1,3-dion-Derivat, worin X1 und X2 beide gleichzeitig N sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als Wirkstoff.
  • In einer anderen Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Propan-1,3-dion-Derivat der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, unter der Voraussetzung, dass die Verbindungen 1 bis 39, wie dargestellt in der folgenden Tabelle 1 ausgeschlossen sind, worin das Symbol Ph Phenyl bedeutet, Me bedeutet Methyl, Et bedeutet Ethyl und tBu bedeutet tert-Butyl.
  • Tabelle 1
    Figure 00040001
  • Vorzugsweise handelt es sich um ein Propan-1,3-dion-Derivat, worin mindestens einer von X1 und X2 in der allgemeinen Formel (I) N ist oder ein Propan-1,3-dion-Derivat, worin X1 und X2 in der allgemeinen Formel (I) gleichzeitig N sind oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon. Zusätzlich handelt es sich in einer anderen Ausführungsform um ein Propan-1,3-dion-Derivat, worin R1, R2, R3 oder R4 H sind, ein Amino, das substituiert sein kann oder ein Hydroxy, das substituiert sein kann oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die Erfindung wird weiter im Detail beschrieben.
  • Als "Halogen" können Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatome erwähnt werden.
  • Die "Kohlenwasserstoffgruppe" bedeutet eine Gruppe, gebildet aus C1-15-Kohlenstoffen und Wasserstoffen und befindet sich in jeder Form, von linear oder verzweigt, monocyclisch oder kondensiert polycyclisch und/oder gesättigt oder ungesättigt und bedeutet vorzugsweise ein Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl oder Aryl-Alkyl.
  • "Alkyl" bedeutet eine lineare oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe und ist vorzugsweise ein C1-10-Alkyl, noch bevorzugter ein C1-6-Alkyl. Spezifisch handelt es sich um ein Methyl, Ethyl, Isopropyl, Decyl oder ähnliches. "Alkenyl" bedeutet eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit mindestens ein oder mehr Doppelbindungen und ist vorzugsweise ein C2-10-Alkenyl. Spezifisch handelt es sich um Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Hexenyl oder ähnliches. "Alkinyl" bedeutet eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit mindestens ein oder mehr Dreifachbindungen und ist vorzugsweise ein C2-10-Alkinyl. Spezifisch handelt es sich um Ethinyl, Propinyl, Butinyl oder ähnliches. "Cycloalkyl" bedeutet einen monocyclischen gesättigten Kohlenwasserstoffring und ist vorzugsweise ein "C3-8-Cycloalkyl". Spezifisch ist es Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder ähnliches. "Cycloalkenyl" bedeutet einen monocyclischen ungesättigten Kohlenwasserstoffring und ist "C3-8-Cycloalkenyl". Spezifisch ist es Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder ähnliches. "Aryl" bedeutet einen aromatischen Kohlenwasserstoffring und ist C6-14-Aryl. Spezifisch handelt es sich um Phenyl, Naphthyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-naphthyl, Indenyl, Anthryl, Fluorenyl oder ähnliches.
  • Die "heterocyclische Gruppe" bedeutet einen fünf- oder sechsgliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen, gesättigten oder ungesättigten Ring, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus N, S und O. Der ungesättigte Ring beinhaltet aromatische Ringe (Heteroaryle) und nicht-aromatische Ringe. Als monocyclische Gruppen können Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperadinyl, Piperidinyl, Morpholin, Trithianyl, Dioxolanyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Oxadiazolyl oder ähnliche erwähnt werden. Als bicyclische Gruppen können Indolinyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl oder ähnliche erwähnt werden. Es handelt sich vorzugsweise um ein fünf- oder sechsgliedriges monocyclisches Heteroaryl, noch bevorzugter Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl oder Pyridyl.
  • "Acyl" beinhaltet HCO-, eine C1-15-Kohlenwasserstoffgruppe-CO-, eine heterocyclische Gruppe-CO-, eine heterocyclische Gruppe-Alkyl-CO-, eine heterocyclische Gruppe-Alkenyl-CO-, eine heterocyclische Gruppe-Alkinyl-CO-, eine C1-15-Kohlenwasserstoffgruppe-CS-, eine heterocyclische Gruppe-CS-, eine heterocyclische Gruppe-Alkyl-CS-, eine heterocyclische Gruppe-Alkenyl-CS- oder eine heterocyclische Gruppe-Alkinyl-CS-. Es handelt sich vorzugsweise um eine C1-15-Kohlenwasserstoffgruppe-CO- oder eine heterocyclische Gruppe-CO-, insbesondere HCO-, Acetyl, Propionyl, 2-Methylbut-2-en-2-oyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Thenoyl, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl oder ähnliches.
  • Die "Halogen-Kohlenwasserstoffgruppe" beinhaltet beispielsweise ein Halogen-C1-10-alkyl und ein Halogen-C6-14-Aryl und spezifisch Chlormethyl, Trifluormethyl, Fluorphenyl, Difluorphenyl, Trifluorphenyl oder ähnliches.
  • "Heterozyklus-Yliden" ist eine Gruppe, worin zwei Bindungshände von dem identischen Kohlenstoffatom in einem Heterozyklus vorliegen und Beispiele hierfür beinhalten 3-Methyl-4-oxo-2-thioxothiazolydin-5-yliden und ähnliches.
  • "Heterocyclische Gruppe-C1-10-Alkyliden" beinhaltet Pyridylmethyliden und ähnliches.
  • In den Wirkstoffen der Erfindung oder den Verbindungen der Erfindung können geometrische Isomere und Tautomere beispielsweise wie unten dargestellt existieren.
  • Figure 00070001
  • Die Erfindung beinhaltet getrennte oder Mischformen dieser Isomere. zusätzlich können, abhängig von der Art der Substituenten, bestimmte Verbindungen der Erfindung asymmetrische Atome (ein Atom) oder eine Axialasymmetrie enthalten und daher können Isomere, basierend auf dem asymmetrischen Kohlenstoffatom (den Atomen) oder ähnliches existieren. Die Erfindung beinhaltet gemischte oder getrennte Formen dieser optischen Isomere. Außerdem beinhaltet die Erfindung auch Verbindungen, die mit einem radioaktiven Isotop markiert sind.
  • Außerdem existieren unter den Verbindungen der Erfindung Verbindungen, bei denen eine geometrische Isomerie im Hinblick auf die Doppelbindung an der Zweistellung des Propans austauschbar transformierbar sein kann, wie unten dargestellt, durch einen Tautomerismus, wie oben dargestellt.
  • Figure 00070002
  • Weiterhin bilden die Wirkstoffe der Erfindung oder die Verbindungen der Erfindung auch Säureadditionssalze oder Salze mit einer Base, in allen Fällen abhängig von den Arten der Substituenten und solche Salze sind in der Erfindung ebenfalls beinhaltet, insoweit sie pharmazeutisch annehmbare Salze sind. Spezifisch werden Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säre, wie z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure oder mit einer organischen Säre wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Asparaginsäure oder Glutaminsäure, Salze mit einer anorganischen Base, wie z.B. Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium oder Aluminium oder mit einer organischen Base, wie z.B. Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin, Lysin oder Ornithin, Ammoniumsalze und ähnliches erwähnt. Verschiedene Hydrate und Solvate der Wirkstoffe der Erfindung oder der Verbindungen der Erfindung sind ebenfalls in der Erfindung beinhaltet. Zusätzlich sind auch polymorphe Substanzen davon beinhaltet.
  • Weiterhin beinhalten die Wirkstoffe der Erfindung oder die Verbindungen der Erfindung auch all die Verbindungen, die im lebenden Körper verstoffwechselt und umgewandelt werden, sogenannte Prodrugs. Die Gruppen, die die Prodrugs der Erfindung bilden, beinhalten Gruppen, wie beschrieben in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) und "Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceuticals)", Band 7 (Hirokawa Shoten, 1990), Bunshi Sekkei (Molecular Design), Seiten 163-198, oder ähnliche.
  • Herstelluagsverfahren
  • Die Verbindungen der Erfindung und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon können durch Verwendung von Eigenschaften erzeugt werden, basierend auf dem Grundgerüst oder der Art der Substituenten und Anwendung verschiedener bekannter Syntheseverfahren.
  • Zu diesem Zeitpunkt kann es manchmal, abhängig von der Art der funktionellen Gruppe, wirksam sein, im Hinblick auf die Produktionstechniken, die funktionelle Gruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe zu ersetzen (eine Gruppe, die einfach in die funktionelle Gruppe umwandelbar ist) und zwar auf der Stufe der Ausgangsmaterialien oder der Syntheseintermediate. Beispiele für solche funktionellen Gruppen beinhalten eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Carboxylgruppe und ähnliche und Beispiele für ihre Schutzgruppen beinhalten die Schutzgruppen, die in "Protective Groups in Organic Synthesis (3. Ausgabe)", beschrieben von Greene und Wuts, beschrieben sind, die optional selektiert und abhängig von den Reaktionsbedingungen verwendet werden können. Bei diesen Verfahren wird die Reaktion nach Einführung einer Schutzgruppe durchgeführt und dann wird, falls nötig, die Schutzgruppe entfernt, um die gewünschte Verbindung zu erhalten.
  • Wenn weiterhin die aktiven Bestandteile der Erfindung bekannte Verbindungen sind, können sie einfach gemäß der obigen Literatur erhältlich sein (Collect. Czech. Chem. Commun. (1971), 36(1), 150-163 usw.).
  • Im folgenden werden repräsentative Syntheseverfahren für die Verbindungen der Erfindung oder Intermediate davon beschrieben.
  • Die Symbole in den folgenden Sätzen sind die folgenden. DMF: N,N-Dimethylformamid; DMSO: Dimethylsulfoxid; THF: Tetrahydrofuran; Tol: Toluol; EtOAc: Ethylacetat; DCE: 1,2-Dichlorethan; TEA: Triethylamin; Diglyme: Diethylenglykoldimethylether.
  • Erstes Produktioasverfahren (Acylieruagsreaktion)
  • Das vorliegende Produktionsverfahren ist eine übliche Acylierung, die spezifisch durch Umsetzung einer Alkylverbindung mit einer äquivalenten Menge einer Acylverbindung in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt wird, das gegenüber der Reaktion inert ist.
  • Das gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel beinhaltet aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, Etherlösungsmittel, wie z.B. Diglyme, THF, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, Halogen-Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder DCE, basische Lösungsmittel, wie z.B. TEA, Pyridin, Collidin, Morpholin oder 2,6-Lutidin und ähnliche. Diese Lösungsmittel werden einzeln oder als Mischung von zwei oder mehr verwendet. Optional kann eine anorganische Base, wie z.B. Natriumhydrid, zugefügt werden.
  • Als repräsentatives Beispiel wird die Verbindung der Erfindung durch Umsetzung einer Methylimidazolverbindung (II) mit einer Acylverbindung (III) in einem Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur erzeugt, das gegenüber der Reaktion inert ist (Schritt i), um ein Intermediat (IV) oder ähnliches zu erhalten und durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer Carbonsäure (V) zu der Verbindung (IV) und Erwärmung derselben (Schritt ii).
  • Bei dem Produktionsverfahren kann die Reaktion auch durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer Carbonsäure (V) oder einer äquivalenten Menge von Wasser nach dem ersten Schritt ohne Isolation des Intermediats (IV) oder von ähnlichem und Erwärmung, wie oben, bewirkt werden. Weiterhin kann ein Säureanhydrid der Acylverbindung (III) anstelle der Verbindung verwendet werden.
    Figure 00100001
    (worin das Symbol L1 in der Formel eine Abgangsgruppe bedeutet, das obige
    Figure 00100002
    bedeutet
    Figure 00100003
    dasselbe soll hiernach gelten).
  • Die Abgangsgruppe L1 beinhaltet Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest, wie z.B. Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy.
  • Zweites Produktioasverfahren
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzung einer Esterverbindung (VII) mit einer Acylverbindung (VIII) zum Erhalt einer Diketonverbindung (IX) durchgeführt, durch Umsetzen der Verbindung (IX) mit einem Kohlenstoffdisulfid und Zugabe eines Alkylhalogenids, um eine Dithioacetalverbindung (X) zu erhalten und schließlich durch Umsetzen der Verbindung (X) mit einer Aminverbindung (XI).
  • Die Verbindung der Erfindung (XII) wird durch Umsetzen der Esterverbindung (VII) mit einer äquivalenten Menge der Acylverbindung (VIII) in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. THF, bei Raum- bis erhöhter Temperatur erhalten (Schritt i), Umsetzen der resultierenden Verbindung (IX) mit Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart einer anorganischen Base, wie z.B. KF/Al2O3 oder Kaliumcarbonat oder einer organischen Base, wie z.B. TEA bei einer Temperatur einer abgekühlten Temperatur bis Raumtemperatur, vorzugsweise 0°C bis Raumtemperatur, dann durch Zugabe eines Alkylierungsmittels, wie z.B. Methyliodid oder 1,3-Dibrompropan, um eine Alkylierungsreaktion zu bewirken (Schritt ii) und schließlich Umsetzen der resultierenden Dithioacetalverbindung (X) mit einer äquivalenten Menge der Aminverbindung (XI) in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Ethanol oder DMSO, bei Raumtemperatur bis unterhalb der Erwärmung im Rückfluss (Schritt iii).
    Figure 00110001
    (worin R7 ein C1-6-Alkyl und X1 NH, O oder S bedeutet und eine gepunktete Linie repräsentiert die mögliche Bildung eines Rings durch Kombination der beiden Alkylgruppen)
  • Drittes Produktioasverfahren
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzen der 2-Methylimidazolverbindung (II) mit der Acylverbindung (III) (Schritt i), Erhalt einer Imidazolverbindung (XIV) in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Morpholin in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt (Schritt ii) und durch Acylieren der Verbindung (XIV) mit einer Acylverbindung (XV) (Schritt iii). Die Schritte i und iii werden gemäß der Acylierung in dem ersten Produktionsverfahren durchgeführt. Das zwischengeschaltete Intermediat (XIII) oder ähnliches kann isoliert oder nicht isoliert werden.
  • Figure 00120001
  • Viertes Produktioasverfahren (Reduktionsreaktion)
  • Die Reduktionsreaktion wird gemäß wohlbekannten Verfahren durchgeführt (COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS & REDUCTION (Pergamon Press)(1991)). Besonders bevorzugt wird dies durchgeführt, indem (1) unter Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie z.B. Ammoniumformat unter Verwendung von Palladium (Pd), Platin (Pt), Nickel (Ni) oder ähnlichem in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Ethanol, Chloroform, EtOAc oder Essigsäure bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur, katalytisch reduziert wird, dann (2) Verwendung eines Metalls wie z.B. Fe oder SnCl2 in Gegenwart einer Säure, wie z.B. Essigsäure, Salzsäure oder ähnlichem oder Verwendung eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumhydrogensulfit in einem Mischlösungsmittel, wie z.B. Wasser und MeOH oder THF bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur oder (3) Zugabe eines Reduktionsmittels, wie z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Ethanol, bei einer Temperatur eines Kühlens mit Eis bis erhöhter Temperatur.
  • Als repräsentatives Beispiel kann eine Reaktion von einer Nitroverbindung (XVII) zu einer Aminverbindung (XVIII) oder eine Reaktion von einer Ketonverbindung (XIX) zu einer Alkoholverbindung (XX) erwähnt werden.
    Figure 00130001
    (Das Symbol R8 in den Formeln ist eine Kohlenwasserstoffgruppe, die substituiert sein kann oder eine heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann, m1 oder m2 sind dieselben oder unterschiedlich und repräsentieren eine ganze Zahl von 0 bis 5, m3 repräsentiert eine ganze Zahl von 0 bis 4 und sie entsprechen der Gleichung m1+m2+m3≥1; dasselbe soll hiernach gelten)
  • Fünftes Produktionsverfahren
  • Die Reaktion wird durch Rühren einer Aminverbindung und einer äquivalenten Menge einer Aldehydverbindung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Ethanol, Benzol, THF oder Tol bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur zum Erhalt einer Iminverbindung und dann Unterwerfen derselben gegenüber einer Reduktionsreaktion gemäß dem obigen vierten Produktionsverfahren, vorzugsweise der Reaktion (1) oder (3) durchgeführt.
  • Alternativ wird die Reaktion durch Vermischen einer Aminverbindung und einer äquivalenten Menge einer Aldehydverbindung und Zugabe eines Reduktionsmittels gemäß dem vierten Produktionsverfahren durchgeführt. Das Reduktionsmittel kann direkt nach dem Vermischen der Aminverbindung und der Aldehydverbindung oder nach einer bestimmten Zeitspanne zugefügt werden. Ein Keton oder ein 1-Hydroxymethylbenzotriazol kann anstelle der Aldehydverbindung verwendet werden. Als repräsentative Beispiele können eine Reaktion einer Aminverbindung (XVIII) und einer Aldehydverbindung (XXI) zu ei ner Alkylaminoverbindung (XXII) und eine Reaktion von der Aminverbindung (XVIII) zu der Alkylaminoverbindung (XXII) über eine Iminverbindung (XXIII) erwähnt werden.
    Figure 00140001
    (worin R9 die folgende Bedeutung hat:
    R9: R10-T1-
    R10: H; R107;
    Figure 00140002
    (Re, Rf: dieselben oder unterschiedlich, Wasserstoffatom oder ein Substituent der obigen c-Gruppe, gepunktete Linie: Re und Rf können kombiniert sein, um den obigen Heterozyklus zu bilden (dasselbe soll hiernach gelten); oder eine C1-15-Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 5 funktionelle Gruppen aufweisen kann, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-10-Alkyl-CONH-, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl-O- und ein Carboxy, das durch einen Substituenten der obigen b-Gruppe substituiert sein kann,
    T1: C1-10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C2-10-Alkinyl oder eine Einfach-Bindung (dasselbe soll hiernach gelten).
  • Sechstes Produktioasverfahren (Amidierung oder Sulfonamsdierungsreaktion)
  • Die Reaktion wird gemäß den üblichen Verfahren durchgeführt. Beispielsweise wird sie gemäß einem Verfahren unter Verwendung eines Kondensationsmittels (Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol oder ähnlichen) oder einem Mischsäureanhydridverfahren unter Verwendung von Ethylchlorformat, Isobutylchlorformat oder ähnlichen durchgeführt.
  • Weiterhin ist es möglich, dass eine Carbonsäure oder eine Sulfonsäure in ein reaktives Derivat, wie z.B. ein Säurehalogenid mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphoroxychlorid umgewandelt wird und dann das Derivat mit einer Aminverbindung umgesetzt wird. Die Reaktion wird üblicherweise in geeigneter Weise in einem Lösungs mittel durchgeführt, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. THF, DMF, Dichlormethan, Chloroform, Acetonitril oder EtOAc in Gegenwart von, falls nötig, einer organischen Base, wie z.B. TEA oder einer anorganischen Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, unter Kühlung (vorzugsweise –15 bis 0°C) oder bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen.
  • Als repräsentatives Beispiel kann eine Reaktion von der Aminverbindung (XVIII) und einer Carbonsäure (XXIV) oder einem reaktiven Derivat davon oder einer Sulfonsäure (XXVI) oder einem reaktiven Derivat davon zu einer Amidverbindung (XXV) oder einer Sulfonamidverbindung (XXVII) erwähnt werden.
    Figure 00150001
    (das Symbol in der Formel bedeutet das folgende:
    R11CO: ein Acyl, das durch R113 substituiert sein kann, dasselbe soll hiernach gelten).
  • Siebtes Produktionsverfahren
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzung einer Verbindung mit einer Abgangsgruppe mit einer äquivalenten Menge einer Aminverbindung, einer Verbindung mit einer Hydroxy-(OH)-Gruppe oder einer Sulfonamidverbindung in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. THF, Aceton, DMF, Acetonitril, Dichlormethan, Methanol oder DMSO, unter Kühlen oder bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur oder im Rückfluss durchgeführt. Optional wird eine anorganische Base, wie z.B. Kaliumcarbonat oder eine organische Base, wie z.B. TEA, zugefügt werden.
  • Als repräsentative Beispiele können eine Aminierungsreaktion von einer Alkylverbindung mit einer Abgangsgruppe L2 (XXVIII) und einer Aminverbindung (XXIX) zu einer Verbindung der Erfindung (XXX) oder eine O-Alkylierungsreaktion von einer Alkylverbindung mit einer Abgangsgruppe L2 (XXXIV) und einer Hydroxylverbindung (XXXIII) zu einer Verbindung der Erfindung (XXXV) erwähnt werden.
    Figure 00160001
    (die Symbole in den Formeln sind die folgenden:
    L2: obiges L1 oder eine Diazogruppe (N=N-), L3: Chlor (Cl) oder Brom (Br),
    n1, n3: dieselben oder unterschiedlich, eine ganze Zahl von 0 bis 1,
    n2: eine ganze Zahl von 0 bis 4,
    unter der Maßgabe, dass m1+m2+n1+n2+n3≥1, dasselbe soll hiernach gelten)
    oder
    Figure 00160002
    (das Symbol R12 in den Formeln ist ein Substituent der b-Gruppe, dasselbe soll hiernach gelten)
  • Achtes Produktionsverfahren
  • Die vorliegende Hydrolysereaktion wird in Gegenwart einer anorganischen Base, wie z.B. von Kaliumcarbonat, noch bevorzugter einer organischen Base, wie z.B. Morpholin in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, bei Raumtemperatur bis zu unter einem Erwärmen im Rückfluss durchgeführt.
  • Als repräsentatives Beispiel kann eine Hydrolysereaktion von einer Verbindung (XXXI) zu einer Verbindung (XXXII) erwähnt werden.
  • Figure 00160003
  • Neuntes Produktionsverfahren
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzen einer Aminverbindung mit einer äquivalenten Menge einer Isocyanatverbindung oder einer Isothiocyanatverbindung in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Tol, Acetonitril, Chloroform oder DMF bei einer Temperatur von 0°C bis unter Rückflusstemperatur durchgeführt.
  • Die Isocyanatverbindung wird erhalten, indem eine Carbonsäure oder ein reaktives Derivat davon (z.B. ein Säurechlorid), wobei es sich um ein Ausgangsmaterial der Isocyanatverbindung handelt, einer wohlbekannten Umordnungsreaktion unterzogen wird (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, geschrieben von J. March (John Wiley & Sons (1992)). Die Isothiocyanatverbindung wird erhalten, indem eine Aminverbindung, ein Alkylhalogenid, ein Diazoniumsalz oder Isocyanid, wobei es sich um ein Ausgangsmaterial der Isocyanatverbindung handelt, einer wohlbekannten Reaktion unterzogen wird (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, geschrieben von J. March (John Wiley & Sons (1992)).
  • Die Isocyanatverbindung oder die Isothiocyanatverbindung wird durch die obige Reaktion erhalten und die Verbindung kann einer Harnstoff-bildenden Reaktion oder Thioharnstoff-bildenden Reaktion in situ unterworden werden oder die Isocyanatverbindung oder Isothiocyanatverbindung kann einer Harnstoff-bildenden Reaktion oder Thioharnstoff-bildenden Reaktion nach einmaliger Isolation unterworfen werden. Alternativ wird das Produktionsverfahren durch Umsetzen einer Aminverbindung mit einer äquivalenten Menge einer Carbodiimidverbindung durchgeführt, anstelle der Isocyanatverbindung oder der Isothiocyanatverbindung und zwar in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur, woraufhin das Produkt einer Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppen unterworfen wird. Die Carbodiimidverbindung wird durch eine wohlbekannte Reaktion (Fieser und Fieser's Reagent for Organic Synthesis, Band 8 (Wiley) Seite 96) synthetisiert. Die Carbodiimidverbindung kann mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt werden. Die Schutzgruppe und die Reaktion zur Entfernung der Schutzgruppe werden gemäß obigem "Protective Groups in Organic Synthesis (3. Ausgabe)" durchgeführt.
  • Als repräsentative Beispiele können eine Reaktion von einer Aminverbindung (XXXVI) und einer Isocyanat- oder Isothiocyanatverbindung zu einer Harnstoffverbindung (XXXVII) oder Thioharnstoffverbindung (XXXVIII) oder eine Reaktion von einer Aminverbindung (XXXVI) und einer Carbodiimidverbindung (XXXIX) zu einer Guanidinverbindung (XXXXI) erwähnt werden.
  • Figure 00180001
  • Zehntes Produktionsverfahren
  • Die vorliegende Oxidationsreaktion wird gemäß wohlbekannten Verfahren durchgeführt (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, geschrieben von J. March (John Wiley & Sons (1992)). Sie wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Dichlormethan, Chloroform oder ähnlichen, in Gegenwart eines Oxidationsmittels, wie z.B. m-Chlorperbenzoesäure (mcpba), Wasserstoffperoxid oder Tetrapropylammoniumperruthenat (TPAP) durchgeführt.
  • Als repräsentative Beispiele können eine Reaktion von einer Sulfidverbindung (XXXXII) und einem Oxidationsmittel zu einer Sulfonylverbindung (XXXXIII), eine Reaktion von einer Alkoholverbindung zu einer Aldehydverbindung oder eine Reaktion von einer Pyridylmethylaminoverbindung zu einer N-Oxidopyridylmethylidenaminoverbindung erwähnt werden.
  • Figure 00180002
  • Es wird festgehalten, dass jedes der in den obigen Produktionsverfahren beschriebene Reaktionsschemata eine Reaktion einer repräsentativen Verbindung darstellt. Wenn daher derselbe Substituent in den Verbindungen der Erfindung an einer anderen Position als der Position im Reaktionsschema vorliegt, können die in dem Umfang der Erfindung beinhalteten Verbindung einfach durch eine Substituenten-modifizierende Reaktion unter Verwendung eines obigen Reaktionsschemas erzeugt werden.
  • Wenn weiterhin die Ausgangsverbindungen neu sind, können sie durch die folgenden Produktionsverfahren erhalten werden.
  • Produktionsverfahren 1
  • Das Produktionsverfahren wird durch Kondensation einer Aldehydverbindung oder Ketonverbindung mit einer äquivalenten Menge einer aktiven Methylenverbindung in Gegenwart einer Base oder eines sauren Katalysators bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt.
  • Essigsäure wird als Lösungsmittel verwendet, ein sekundäres Amin, wie Piperidin, wird vorzugsweise als Base verwendet und ein Salz, wie z.B. Ammoniumchlorid oder Kaliumfluorid oder eine Lewis-Säure, wie z.B. TiCl4 wird als Säurekatalysator verwendet.
    Figure 00190001
    (worin
    Figure 00190002
    ein Heterozyklus mit Oxo und aktivem Methylen ist, substituierbar durch C1-10-Alkyl und/oder Thioxo)
  • Produktionsverfahren 2
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzen einer Nitrobenzolverbindung mit einer Abgangsgruppe L1 mit einer äquivalenten Menge Ammoniak in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Methanol, bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur in einem versiegelten Rohr durchgeführt.
  • Figure 00190003
  • Produktionsverfahren 3
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzen einer Aldehyd- oder Ketonverbindung mit einer äquivalenten Menge eines Phosphorylids in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. DMF, bei einer Temperatur von 0°C bis erhöhter Temperatur bewirkt. Das Phosphorylid kann aus einem korrespondierenden Phosphoniumsalz und einer Base, wie z.B. Natriumhydrid, gemäß wohlbekannten Verfahren hergestellt werden (ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, geschrieben von J. March (John Wiley & Sons (1992)).
    Figure 00200001
    (worin R13 eine Heteroaryl- oder eine Kohlenwasserstoffgruppe ist, die substituiert sein kann)
  • Produktionsverfahren 4
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzen einer 1,2-Phenylendiaminverbindung mit einer Trialkylorthoacetatverbindung in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Ethanol, bei Raumtemperatur bis unter Rückflusstemperatur durchgeführt. Je nach Bedarf kann ein saurer Katalysator, wie z.B. Salzsäure, zugefügt werden oder Wasser kann aus dem Reaktionssystem durch Zugabe von Molekularsieben oder unter Verwendung der Dean-Stark-Vorrichtung entfernt werden.
  • Figure 00200002
  • Alternativ wird das Produktionsverfahren durch eine Cyclisierungskondensation einer o-Aminoacetanilidverbindung durchgeführt, erhältlich durch Durchführung einer Reduktionsreaktion gemäß dem vierten Produktionsverfahren in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysators, wie z.B. Essigsäure oder Salzsäure. Zu diesem Zeitpunkt kann die resultierende o-Aminoacetanilidverbindung isoliert oder nicht isoliert werden.
  • Produktionsverfahren 5
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzung einer Halogenbenzolverbindung mit einer Phenylboranverbindung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie z.B. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium oder ähnlichen und einem Liganden, wie z.B. Tris-t-butylphosphin oder ähnlichem und einer Base, wie z.B. Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. Dioxan, bei Raumtemperatur bis erhöhter Temperatur durchgeführt (Angew. Chem. Int. Ed., 37, 3388 (1998)). Die Reaktion wird vorzugsweise unter einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie z.B. Stickstoffgas oder Argon durchgeführt.
  • Figure 00210001
  • Produktionsverfahren 6
  • Das Produktionsverfahren wird durch Umsetzen einer Aminverbindung, Amidverbindung oder Imidverbindung mit einer äquivalenten Menge einer Bromverbindung in einem Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist, wie z.B. einem Halogen-Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Tetrachlormethan oder DCE oder einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Benzol bei einer Temperatur von 0°C bis unter Rückflusstemperatur durchgeführt. Die Bromverbindung beinhaltet N-Bromsuccinimid, Brom, tBuOBr, AcOBr und ähnliche. Optional kann ein radikalischer Initiator, wie z.B. Azobisisobutyronitril (AIBN) zugefügt werden.
  • Figure 00210002
  • Die Verbindungen der Erfindung werden isoliert und als freie Verbindungen gereinigt, als pharmazeutisch annehmbare Salze davon, Hydrate, Solvate oder polymorphe Substanzen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Erfindung (I) können auch erzeugt werden, indem die Verbindung einer üblichen Salzbildungsreaktion unterworfen wird.
  • Die Isolierung und Reinigung werden durchgeführt, indem allgemeine chemische Arbeitsschritte wie eine Extraktion, Fraktionierung, Umkristallisierung, verschiedene Arten von fraktionierender Chromatographie und ähnliches durchgeführt werden.
  • Jede Form von Isomeren kann durch Selektion einer geeigneten Ausgangsverbindung oder indem man sich physikochemischer Unterschiede zwischen den Isomeren bedient, abgetrennt werden. Optische Isomere können beispielsweise in stereochemisch reine Isomere durch Auswahl geeigneter Ausgangsverbindungen oder ein konventionelles optisches Auflösungsverfahren umgewan delt werden (z.B. ein Verfahren, bei dem sie in diastereomere Salze mit einer allgemeinen optisch aktiven Base oder Säure umgewandelt werden und dann einer optischen Auflösung unterworfen werden).
  • Auf ähnliche Weisen wie denjenigen, die in den Produktionsverfahren beschrieben werden, werden die Beispielsverbindungen, die in den folgenden Tabellen beschrieben werden, erhalten. Außerdem wurde ein Teil der Verbindungen in den folgenden Tabellen erhalten.
  • In diesem Zusammenhang bedeuten die hier verwendeten Abkürzungen das folgende.
    Rex: Referenzbeispiel; Ex: Beispiel; Str: Strukturformel; Dat: physikochemische Eigenschaften; FA: FAB-MS (M+H)+; MS: gefundener Wert bei der Massenspektrometrie; FN: FAB-MS (M-H)–; EI: EI-MS; N1: NMR (DMSO-d6), TMS innerer Standard) charakteristische Peaks δ ppm; N2: NMR (CDCl3, TMS innerer Standard) charakteristische Peaks δ ppm; Ph: Phenyl; Me: Methyl; diMe: Dimethyl; Et: Ethyl; Pr: Propyl; iPr: Isopropyl; iBu: Isobutyl; Pen: Pentyl; cPr: Cyclopropyl; Ac: Acetyl; Cl: Chlor; diCl: Dichlor; CN: Cyan; F: Fluor; diF: Difluor; triF: Trifluor; NO2: Nitro; MeO: Methoxy; diMeO: Dimethoxy; Br: Brom; diBr: Dibrom; CF3: Trifluormethyl; AcO: Acetoxy; MeOCO: Methoxycarbonyl; Boc: tert-Butoxycarbonyl; NH2: Amino; PhCONH: Benzoylamino; Et-CONH: Ethylcarbonylamino; Et2N: Diethylamino; TBS: tert-Butyldimethylsilyl; biPh: Biphenyl; Naph: Naphthalin: Thiop: Thiophen; Fu: Furan; Py: Pyridin; IM: Imidazol; Pyrazi: Pyrazin; Pipe: Piperidin; Pyrazo: Pyrazol; Pyrim: Pyrimidin; Pyrr: Pyrrol; Pyrroli: Pyrrolidin; Mo: Morpholin; Isoquin: Isochinolin; Isoind: Isoindolin; Thiaz: Thiazol; Tr: Triphenylmethyl; TEA: Triethylamin; NMO: N-Methylmorpholinoxid; TPAP Tetrapropylammoniumperruthenat; Sa: Additionssalz; HCl: Hydrochlorid; Oxal: Oxalat; MS4A: Molekularsiebe 4A.
  • Tabelle 2
    Figure 00230001
  • Tabelle 3
    Figure 00230002
  • Tabelle 4
    Figure 00240001
  • Tabelle 5
    Figure 00250001
  • Tabelle 6
    Figure 00260001
  • Tabelle 7
    Figure 00270001
  • Tabelle 8
    Figure 00270002
  • Der Wirkstoff der Erfindung und die Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon können allein als pharmazeutisches Arzneimittel verwendet werden, jedoch können üblicherweise ein oder zwei oder mehr der Wirkstoffe durch allgemein verwendete Verfahren unter Verwendung von Arzneimittelträgern, Füllstoffen und ähnlichen, wie allgemein auf dem Gebiet verwendet, verwendet werden. Ihre Verabreichung kann entweder eine orale Verabreichung durch Tabletten, Pillen, Kapseln, Körnern, Pulvern, Lösungen und ähnliches sein oder eine parenterale Verabreichung durch intraartikuläre, intravenöse, intramuskuläre und ähnliche Injektionen, Suppositorien, Augentropfen, ophthalmologische Salben, perkutane Lösungen, Salben, perkutane adhäsive Präparationen, transmukosale Lösungen, transmukosale adhäsive Präparationen, Inhalationen und ähnliches.
  • Die feste Zusammensetzung zur Verwendung bei der oralen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung wird in Form von Tabletten, Pulvern, Körnern und ähnlichem verwendet. In einer solchen festen Zusammensetzung werden ein oder mehr Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel vermischt, wie z.B. Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminatmetasilicat und/oder ähnlichem. Gemäß den üblichen Verfahren kann die Zusammensetzung inerte Additive enthalten, wobei es sich nicht um Verdünnungsmittel handelt, z.B. ein Gleitmittel, wie z.B. Magnesiumstearat, ein Desintegrationsmittel, wie z.B. Calciumcelluloseglycolat, einen Stabilisator, wie z.B. Lactose und ein die Lösung unterstützendes Mittel, wie z.B. Glutaminsäure oder Asparaginsäure. Falls nötig, können die Tabletten oder Pillen mit einem Zucker oder einem Film einer Magen- oder enterischen Beschichtungssubstanz beschichtet werden, wie z.B. Saccharose, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat.
  • Die flüssige Zusammensetzung für die orale Verabreichung beinhaltet pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups, Elixiere und ähnliches und enthält ein allgemein verwendetes inertes Verdünnungsmittel, z.B. gereinigtes Wasser oder Ethanol. Zusätzlich zu dem inerten Verdünnungsmittel kann diese Zusammensetzung weiterhin ein Hilfsmittel, wie z.B. eine Lösungshilfe, ein Anfeuchtungsmittel, ein Suspendiermittel oder ähnliches wie auch Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Aromastoffe und Konservierungsmittel beinhalten.
  • Die Injektionen für die parenterale Verabreichung beinhalten sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Beispiele für die wässrigen Lösungen oder Suspensionen beinhalten destillier tes Wasser für die Injektion und Salzlösung. Beispiele für die nichtwässrigen Lösungen oder Suspensionen beinhalten Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie z.B. Olivenöl, Alkohole, wie z.B. Ethanol, Polysorbat 80 (Marke) und ähnliche. Eine solche Zusammensetzung kann weiterhin Hilfsmittel enthalten, wie z.B. die Tonizität einstellende Mittel, Konservierungsmittel, Anfeuchtungsmittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel, Stabilisatoren (z.B. Lactose) und die Löslichkeit unterstützende Mittel (z.B. Glutaminsäure oder Asparaginsäure). Diese Zusammensetzungen werden sterilisiert, z.B. durch Filtration durch einen Bakterien rückhaltenden Filter, Vermischen mit einem Germizid oder Bestrahlung. Alternativ können sie verwendet werden, indem sie zunächst zu sterilen festen Zusammensetzungen formuliert werden und dann in sterilem Wasser oder einem sterilen Lösungsmittel für die Injektionsverwendung vor ihrer Verwendung gelöst oder suspendiert werden.
  • Die transmukosalen Präparationen, wie z.B. transnasale Präparationen, werden in Form von festen, flüssigen oder halbfesten Stoffen verwendet und können gemäß bereits bekannten Verfahren erzeugt werden. Zum Beispiel werden bekannte pH-einstellende Mittel, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel und Füllstoffe optional zugefügt und die Präparationen werden in feste, flüssige oder halbfeste Formen gebildet. Die transnasalen Präparationen werden durch eine übliche Sprühvorrichtung, Nasenbehälter, Rohr, intranasales Insert oder ähnliches verabreicht.
  • Im Fall der oralen Verabreichung liegt die geeignete tägliche Dosis bei ungefähr üblicherweise 0,001 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg, noch bevorzugter 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht und die Dosis wird in 1 oder 2 bis 4 Dosierungen pro Tag unterteilt. Im Fall der intravenösen Verabreichung liegt die geeignete tägliche Dosis bei ungefähr 0,0001 bis 10 mg/kg Körpergewicht und die Dosis wird in 1 bis etliche Dosen pro Tag verteilt. Und im Fall von transmukosalen Präparationen werden ungefähr 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht in 1 bis etliche Dosierungen pro Tag verteilt. Die Dosis kann in geeigneter Weise für jeden Fall, abhängig vom Zustand, dem Alter, Geschlecht und ähnlichem bestimmt werden.
  • Beispiele
  • Das Folgende wird die Erfindung weiter im Detail, basierend auf den Beispielen erklären. Die Verbindungen der Erfindung sind nicht auf die Verbindungen begrenzt, die in den folgenden Beispielen beschrieben werden. In diesem Zusammenhang sind die Produktionsverfahren für die Ausgangsverbindungen in den Referenzbeispielen dargestellt.
  • Referenzbeispiel 1
  • Zu einer siedenden Suspension aus Natriumhydrid (60% in Öl) (360 mg) in wasserfreiem THF (10 ml) wurde tröpfchenweise eine Lösung Acetophenon (720 mg) und Ethyl-2-methylthiazol-4-carboxylat (1,20 g) in wasserfreiem THF (10 ml) zugefügt, gefolgt von 10 Minuten eines Erwärmens im Rückfluss. Nachdem die Reaktionslösung abgekühlt war, wurde eine gemischte Lösung aus Essigsäure (1 ml) und Wasser (30 ml) zugefügt und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockenet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck evaporiert und der Rest durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt (Eluens: Hexan:Ethylacetat = 4:1 (V/V)), um 1-(2-Methylthiazol-4-yl)-3-phenylpropan-1,3-dion (1,3 g, 88%) als gelbe Kristalle zu erhalten. Hiernach wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 2 bis 10 ähnlich erhalten.
  • Referenzbeispiel 11
  • Zu einer Lösung der Verbindung (674 mg), erhalten in Referenzbeispiel 1 in DMF (8 ml) wurde Kaliumcarbonat (1,14 g) zugefügt, gefolgt von 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur. Nachdem Kohlenstoffdisulfid (283 mg) der Reaktionslösung zugefügt worden war und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt worden war, wurde Methyliodid (0,369 ml) weiterhin zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Wasser wurde der Reaktionslösung zugefügt und die resultierende Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Extraktlösung wurde mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens (V/V): Hexan:Ethylacetat = 4:1) zum Erhalt von 2-(Bismethylsulfanylmethylen)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-3-phenylpropan-1,3-dion (555 mg, 64%) als gelbe ölige Substanz gereinigt. Hiernach wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 12 bis 23 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Referenzbeispiel 24
  • Eine katalytische Menge Ammoniumchlorid wurde einer 100 ml Essigsäurelösung, enthaltend Terephthaldicarboxaldehyd (1,34 g) und 3-Methylrhodanin (1,53 g) zugefügt, gefolgt von ungefähr 12 Stunden eines Erwärmens auf 110°C. Nach einem Abkühlen beim Stehenlassen wurden die gebildeten gelben Kristalle durch Filtration gesammelt, mit einer geeigneten Menge Ethanol-Wasser (10:1) gewaschen und getrocknet, um 4-(3-Methyl-4-oxo-2-thioxothiazolidin-5-ylidenmethyl)benzaldehyd (1,91 g) zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 25
  • In eine gesättigte Ammoniak-Methanollösung (60 ml) wurde 4-Chlor-3-nitro-N-(pyridin-3-ylmethyl)benzolsulfonamid (2,77 g) zugefügt, gefolgt von ungefähr 2tägigem Erwärmen auf 100°C in einem versiegelten Rohr. Nach der Reaktion wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft und die gebildeten gelben Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 4-Amino-3-nitro-N-(pyridin-3-ylmethyl)benzolsulfonamid (2,51 g) zu erhalten. Hiernach wurde die Verbindung des Referenzbeispiels 26 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Referenzbeispiel 27
  • Eine katalytische Menge Raney-Nickel wurde zu Ethylacetat-Ethanollösung (1:1) (200 ml), enthaltend die Verbindung (2,49 g), erhalten in Referenzbeispiel 25 zugefügt, gefolgt von einer Reaktion in Gegenwart von Wasserstoffgas bei üblicher Temperatur unter üblichem Druck. Nach der Reaktion wurde ein Filtrat, erhältlich durch Entfernung des Katalysators durch Filtration, bei reduziertem Druck verdampft, um 3,4-Diamino-N-(pyridin-3-ylmethyl)benzolsulfonamid (2,22 g) zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 28
  • In eine DMF-Lösung (150 ml), enthaltend 4-Amino-3-nitrophenol (4,72 g), wurden sukzessiv Kaliumcarbonat (12,8 g), Tetrabutylammoniumiodid (0,56 g) und 3-Chlormethylpyridinhydrochlorid (5,42 g) zugefügt, gefolgt von ungefähr 1,5 Stunden Erwärmen auf 60°C. Die Reaktionslösung wurde bei reduziertem Druck konzentriert, Eiswasser (250 ml) und 1 M wässrige Salzsäure-Lösung (30 ml) wurde dazu gegossen und die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 2-Nitro-4-(pyridin-3-ylmethoxy)anilin (7,39 g) zu erhalten. Hiernach wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 35 und 60 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Referenzbeispiel 29
  • In eine Ethylacetat-Ethanollösung (1:1) (300 ml), enthaltend die Verbindung (3,68 g), wie erhalten in Referenzbeispiel 28, wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff zugefügt, gefolgt von einer Reaktion in Gegenwart von Wasserstoffgas bei üblicher Temperatur unter üblichem Druck. Nach der Reaktion wurde ein Filtrat, erhältlich durch Entfernen des Katalysators durch Filtration bei reduziertem Druck verdampft, um 4-(Pyridin-3-ylmethoxy)benzol-1,2-diamin (3,23 g) zu erhalten. Danach wurde die Verbindung des Referenzbeispiels 30 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Referenzbeispiel 31
  • Triphenylpyridin-3-ylmethylphosphoniumchlorid (1,95 g) wurde zu einer eisgekühlten DMF-Suspension (40 ml), enthaltend Natriumhydrid (60% in Öl) (0,26 g) zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt und 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd (1,04 g) wurde portionsweise zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Zu dem durch Evaporation der Reaktionslösung bei reduziertem Druck gebildeten Rest wurde eine geeignete Menge gereinigtes Wasser gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Danach wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das durch Lösungsmittelevaporation erhaltene Rohprodukt wurde durch Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt von 3-[2-(4-Chlor-3-nitrophenyl)vinyl]pyridin (0,86 g) aus den mit Ethylacetat-Hexan (2:1 (V/V)) eluierten Fraktionen gereinigt.
  • Referenzbeispiel 32
  • Zu einer DMF-Lösung (10 ml) von (2-Methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-methanol (811 mg) wurde tert-Butyldimethylsilylchlorid (904 mg) und Imidazol (680 mg) zugefügt, gefolgt von 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde konzentriert, Wasser wurde zugefügt, die Mischung mit Chloroform extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rest durch Silikagel-Säulenchromatographie gereinigt (Eluens: Chloroform:Methanol = 10:1 (V/V)), um 5-(tert-Butyldimethylsilyloxymethyl)-2-methyl-1H-benzimidazol (1305 mg, 94%) zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 33
  • In eine Ethanollösung (100 ml), enthaltend die Verbindung (2,2 g), wie erhalten in Referenzbeispiel 27, wurde Triethylorthoacetat (3,21 g) zugefügt, gefolgt von ungefähr 12 Stunden Erwärmen im Rückfluss. Konzentrierte Salzsäure (1 ml) wurde tröpfchenweise zugefügt und das Ganze wurde im Rückfluss für weitere 2 Stunden erwärmt. Dann wurde die Reaktionslösung bei reduziertem Druck verdampft. Der Rest wurde mit gekühltem Wasser (100 ml), enthaltend gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen, durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 2-Methyl-1H-benzimidazol-5-sulfonsäure (pyridin-3-ylmethyl)amid (1,94 g) zu erhalten. Hiernach wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 34 und 36 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Referenzbeispiel 37
    • (1) Benzoylchlorid (32,5 ml) wurde tröpfchenweise zu einer Mischung aus 2-Methyl-5-nitrobenzimidazol (12,5 g) und TEA (38,8 ml) in Diglyme (63 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C für 1 Stunde gerührt. Wasser wurde der Reaktionsmischung zugefügt, abgekühlt auf Raumtemperatur und das Ganze wurde 45 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform-n-Hexan zum Erhalt von 2-(1-Benzoyl-1H-5-nitrobenzimidazol-2-yl)-1-phenylvinylbenzoat (29,7 g, 86%) umkristallisiert.
    • (2) Die in (1) erhaltene Verbindung (29,7 g) und Morpholin (15,8 g) wurden in Methanol (90 ml) gelöst, gefolgt von 30 Minuten Erwärmen im Rückfluss. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde Wasser zugefügt und das Ganze wurde 2 Stunden gerührt. Das gebildete Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 2-(1,3-Dihydro-2H-5-nitrobenzimidazol-2-yliden)-1-phenylethan-1-on (16,7 g, 84%) zu erhalten. Hierauf wurden die Verbindungen der Referenzbeispiele 38 bis 54 und Referenzbeispiele 61 bis 64 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Referenzbeispiel 55
  • Zu einer 1,4-Dioxanlösung (250 ml), enthaltend 2-Amino-4-chlor-thiazol-5-carbaldehyd (10,83 g) wurde 4-(Dimethylamino)pyridin (1 g) zugefügt. Dann wurde eine 1,4-Dioxanlösung (100 ml), enthaltend Di-tert-butyldicarbonat (29 g) unter Erwärmung auf 60°C graduell zugefügt, woraufhin das Gesamte für ungefähr 30 Minuten weiter gerührt wurde. Nachdem die Reaktionslösung durch Stehenlassen abgekühlt war, wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft und eine geeignete Menge 5% wässrige Kaliumhydrogensulfatlösung wurde zu dem so erhaltenen Rest zugegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Nachdem die organische Schicht mit Wasser gewaschen worden war und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde, wurde das durch Lösungsmittelverdampfung gebildete Rohprodukt durch Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt von tert-Butyl-(4-chlor-5-formylthiazol-2-yl)-carbamat (10,73 g) als hellbraune Kristalle aus den mit Ethylacetat-Toluol (2:3 (V/V)) eluierten Fraktionen gereinigt.
  • Referenzbeispiel 56
  • Unter einem Argonstrom wurde eine Dioxanlösung (10 ml) Tris-t-butylphosphin (240 mg) zu der Mischung aus p-Methoxyphenylborsäure (4,364 g), Tris-(dibenzylidenaceton)dipalladium (452 mg), Cäsiumcarbonat (10,561 g), 5-Chlor-2-nitroanilin (4505 mg) und Dioxan (50 ml) zugefügt, gefolgt von 2 Stunden und 10 Minuten Erwärmen bei 85°C. Nach einem Abkühlen auf Raumtemperatur durch Stehenlassen wurden Diethylether (500 ml) und Chloroform (500 ml) zugefügt. Nachdem unlösliche Stoffe durch Filtration entfernt worden waren, wurde das Filtrat konzentriert, um die Zielverbindung 5-(4'-Methoxyphenyl)-2-nitroanilin (6,5 g) zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 57
  • Eine katalytische Menge konzentrierter Schwefelsäure wurde tröpfchenweise zu einer Essigsäureanhydridsuspension (55 ml) von 5-(4'-Methoxyphenyl)-2-nitroanilin (2,02 g) zugefügt, gefolgt von 3 Stunden und 20 Minuten Rühren bei 40°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Diethylether (200 ml) zugefügt und das präzipitierte Pulver wurde durch Filtration gesammelt, um N-(4'-Methoxy-4-nitrobiphenyl-3-yl)acetamid (596 mg) zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 58
  • Eine Mischung von N-(4'-Methoxy-4-nitrobiphenyl-3-yl)acetamid (500 mg), Essigsäure (6 ml) und Eisenpulver (308 mg) wurde bei 100°C für 50 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unlösliche Stoffe wurden durch Filtration unter Verwendung von Celite entfernt. Eine gesättigte wässrige Natriumcarbonatlösung wurde dem Filtrat zugefügt, um die Flüssigkeit auf einen pH von 7 einzustellen, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann bei reduziertem Druck konzentriert, um 5-(4'-Methoxyphenyl)-2-methylbenzimidazol (320 mg) zu erhalten.
  • Referenzbeispiel 59
  • Zu einer Dimethylformamidlösung (20 ml) von 2-Methylbenzimidazol-5-carbonsäure (1,00 g) wurden Hydroxybenzotriazol (844 mg), 1-Ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (1,21 g) und 4-Methoxyphenylmethylamin (1,33 g) bei Raumtemperatur zugefügt und die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rest mit Chloroform verdünnt (20 ml). Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, mit Wasser und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsul fat getrocknet. Der durch Lösungsmittelverdampfung bei reduziertem Druck erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen und mit Chloroform-Methanol (30:1 (V/V)) zum Erhalt von einem (4-Methoxyphenylmethyl)amid von 2-Methyl-1H-benzimidazol-5-carbonsäure (1,27 g, 99%) eluiert.
  • Beispiel 1
  • 5-Chlor-2-methylbenzimidazol (833 mg) wurde in Diglyme (4 ml) gelöst und TEA (2,43 ml) wurde zugefügt. Weiterhin wurde Benzoylchlorid (2,0 ml) zugefügt, gefolgt von 15minütigem Rühren bei ungefähr 100°C. Wasser (0,1 ml) wurde der Reaktionslösung tropfenweise zugefügt und das ganze wurde unter Rühren für 10 Minuten auf 175°C erwärmt. Nachdem die Reaktionslösung mit Luft abgekühlt war, wurde Wasser (15 ml) zugefügt und die Mischung wurde gerührt, dann wurde der Überstand dekantiert. Methanol (5 ml) wurde dem Rest zugefügt und die präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, um 2-(5-Chlor-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1,3-diphenylpropan-1,3-dion (706 mg, 38%) als hellgelbe, pulverförmige Kristalle zu erhalten. Hiernach wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 25 und 119 und 126 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 26
  • Auf ähnliche Weise wie in Referenzbeispiel 37 wurde 2-(1-Benzoyl-1H-benzimidazol-2-yl)-1-phenylvinylbenzoat (26,8 g, 86%) in Schritt (1) erhalten und 2-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1-phenylethan-1-on (11,9 g, 84%) in Schritt (2).
    • (3) Zu einer Mischung aus 3,5-Difluorbenzoylchlorid (1,67 g) und Pyridin (8,5 ml) wurde portionweise die Verbindung (1,01 g), erhalten im obigen Schritt (2), zugefügt, gefolgt von 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, ebenfalls mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter Sole und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um 2-[1-(3,5-Difluorbenzoyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1-phenylvinyl-3,5-difluorbenzoat (1,45 g, 65%) als gelblich weiße pulverförmige Kristalle zu erhalten.
    • (4) Die im Schritt (3) erhaltene Verbindung (931 mg) und 3,5-Difluorbenzoesäure (570 mg) wurden in Diglyme (2,5 ml) gelöst, gefolgt von 20minütigem Rühren bei 175°C. Der Reaktionsmischung, die auf Raumtempe ratur abgekühlt war, wurde Wasser zugefügt, die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt gelblich pulverförmiger Kristalle aus den mit Chloroform-n-Hexan eluierten Fraktionen unterworfen. Die Kristalle wurden aus Methanol zum Erhalt von 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-phenylpropan-1,3-dion (603 mg, 89%) umkristallisiert. Hierauf wurden die Verbindungen der Beispiele 27 bis 39, 117, 118, 120 bis 125, 127 bis 166, 425, 431 und 446 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 40
  • Eine Mischung der in Beispiel 35 erhaltenen Verbindung (317 mg), Platin(IV)oxid (30 mg) und Ethylacetat (30 ml) wurde 23 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem ein schwarzes Pulver durch Filtration entfernt worden war, wurde das Filtrat konzentriert und der erhaltene Rest mit einer 4 M Wasserstoffchlorid-Ethylacetat-Lösung behandelt, um 1-(3-Aminophenyl)-3-(3,5-difluorphenyl)-2-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)propan-1,3-dion-hydrochlorid (245 mg, 76%) als grünes Pulver zu erhalten. Hierauf wurden die Verbindungen der Beispiele 41 bis 43, 167 bis 203, 411, 412 und 432 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 44
  • Die Verbindung (200 mg), wie in Beispiel 43 erhalten, wurde in Pyridin (2 ml) gelöst und Propionylchlorid (58 mg) wurde unter Eiskühlung tröpfchenweise zugefügt. Die Reaktionstemperatur wurde auf Raumtemperatur angehoben und das Ganze 1 Stunde gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, woraufhin das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft wurde. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen, um 3'-[2-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-oxo-3-phenylpropanoyl]propananilid (204 mg, 88%) als gelbes schaumiges Pulver zu erhalten, und zwar aus den Fraktionen, die mit Chloroform-Methanol eluierten. Hierauf wurden die Verbindungen der Beispiele 45 bis 78, 204 bis 237, 416 bis 420, 430, 433, 440 bis 442 und 449 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 79
  • Die in Beispiel 39 erhaltene Verbindung (162 mg) wurde in DMF (10 ml) gelöst und 4-(2-Aminoethyl)pyridin (348 mg), Kaliumcarbonat (591 mg) und Kaliumiodid (473 mg) wurden hinzugefügt, gefolgt von 7stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Ethylacetat und Wasser wurden der Reaktionsmischung zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen sowie mit gesättigter Sole und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde die Lösung bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen und die mit Chloroform eluierten Fraktionen wurden in Ethylacetat gelöst, dann wurde ethanolische Salzsäure zugefügt. Die gebildeten Kristalle wurden gefiltert, um 2-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1-phenyl-3-(3-{[(2-pyridin-4-ylethyl)amino]methyl}phenyl)propan-1,3-dion-hydrochlorid (417 mg, 51%) als hellrosa Pulver zu erhalten. Hierauf wurden die Verbindungen der Beispiele 80, 81 und 450 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 82
  • Die Verbindung (343 mg), wie erhalten in Beispiel 30, wurde in Ethanol (8 ml) gelöst und Morpholin (0,4 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt von 2stündigem Erwärmen im Rückfluss. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und dann bei reduziertem Druck verdampft. Chloroform und Wasser wurden dem erhaltenen Rest zugefügt und die organische Schicht abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen sowie mit gesättigter Sole und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann wurde die Lösung bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt von 2-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1-(3-hydroxyphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion (125 mg, 41%) als gelbes Pulver aus den mit Chloroform eluierten Fraktionen unterzogen.
  • Beispiel 83
  • Die in Beispiel 40 erhaltene Verbindung (450 mg) wurde in Benzol (30 ml) gelöst und 4-Formylimidazol (121 mg) und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure wurden zugefügt, gefolgt von 3stündigem Rühren bei Raumtemperatur, 2,5 Stunden bei 50°C und Erwärmen im Rückfluss für 3,5 Stunden. Der Rest nach der Lösungsmittelevaporation wurde in Methanol (25 ml) gelöst und Natriumborhydrid (44 mg) wurde unter Kühlen auf Eis zugefügt, gefolgt von 1 Stunde und 40 Minuten Rühren. Wasser, Chloroform und Isopropanol wurden der Reaktionslösung zugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Der durch Konzentration der erhaltenen organischen Schicht erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt von 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-{3-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]phenyl}propan-1,3-dion aus den mit Chlo roform-Methanol eluierten Fraktionen unterzogen. Diese Verbindung wurde in ein Hydrochloridsalz unter Verwendung einer 4 M Hydrogenchlorid-Ethylacetat-Lösung umgewandelt, um 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-{3-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)amino]phenyl}propan-1,3-dion-hydrochlorid (159 mg, 27%) als schwach blaues Pulver zu erhalten. Hierauf wurden die Verbindungen der Beispiele 395 bis 396 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 84
  • Zu einer Methylenchloridlösung (3 ml) der in Beispiel 43 erhaltenen Verbindung (180 mg) wurden Pyridin-3-aldehyd (60 mg) und Essigsäure (153 mg) zugefügt und weiterhin wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (215 mg) unter Kühlen auf Eis zugefügt, gefolgt von 15 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde der Reaktionsmischung zugefügt und die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Nach einem Waschen mit Wasser und gesättigter Sole wurde der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rest durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 30:1 (V/V)) gereinigt. Das gereinigte Produkt wurde in Chloroform (3 ml) gelöst und einer Salzbildung mit einer 4M-HCl-Ethylacetatlösung unterzogen, um 2-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1-phenyl-3-{3-(pyridin-3-ylmethylamino)phenyl}-propan-1,3-dion-hydrochlorid (186 mg, 76%) zu erhalten. Hierauf wurden die Verbindungen der Beispiele 85 bis 100, 238 bis 393, 410, 413 bis 415, 421 bis 424, 426, 428, 429, 435 bis 437, 439 und 443 bis 445 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 101
  • Die in Referenzbeispiel 11 erhaltene Verbindung (512 mg) wurde in Ethanol (6 ml) gelöst und 1,2-Phenylendiamin (237 mg) wurde hinzugefügt, gefolgt von 13 Stunden Erwärmen im Rückfluss. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und die gebildeten Kristalle durch Filtration gesammelt und mit Methanol gewaschen, um 2-(1,3-Dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1-(2-methylthiazol-4-yl)-3-phenylpropan-1,3-dion (171 mg, 32%) als gelbes Pulver zu erhalten. Hierauf wurden die Verbindungen der Beispiele 102 bis 111, 397 und 398 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 112
    • (1) Unter Verwendung der in Referenzbeispiel 19 erhaltenen Verbindung wurde 1-(5-Benzyloxypyridin-3-yl)-3-(3,5-difluorphenyl)-2-(1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-yliden)propan-1,3-dion auf ähnliche Weise wie in Beispiel 101 erhalten.
    • (2) Die in Schritt (1) erhaltene Verbindung (121 mg) wurde in Ethanol (6 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff (160 mg) wurde hinzugefügt, gefolgt von 21 Stunden kräftigem Rühren unter Wasserstoffatmosphäre. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat bei reduziertem Druck konzentriert und der Rest durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 10:1 (V/V)) gereinigt. Das Eluat wurde aus Chloroform-Methanol-Hexan zum Erhalt von 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-(1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-(5-hydroxypyridin-3-yl)propan-1,3-dion (61 mg, 62%) als gelbe Kristalle umkristallisiert.
  • Beispiel 113
  • Die in Beispiel 20 erhaltene Verbindung (150 mg) wurde in Dichlormethan (4 ml) unter Argonatmosphäre gelöst und eine 1,0 M Bortribromid-Methylenchloridlösung (1,25 ml) wurde unter Eiskühlung tröpfchenweise zugefügt. Nach 1stündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur angehoben und das Ganze wurde weiter für weitere 4 Stunden gerührt. Methanol (0,5 ml) wurde der Reaktionsmischung unter Eiskühlung zugefügt, gefolgt von 40minütigem Rühren. Dann wurden Chloroform und Wasser zugefügt und die organische Schicht abgetrennt. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen sowie mit gesättigter Sole und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, woraufhin die Lösung bei reduziertem Druck verdampft wurde. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt von 2-(5-Hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1,3-bis(3-methylphenyl)propan-1,3-dion (39 mg, 27%) als oranges Pulver aus den mit Chloroform eluierten Fraktionen unterworfen.
  • Beispiel 114
  • Benzoylchlorid (1,68 g) wurde zu einer Mischung aus 1,2-Dimethylbenzimidazol (0,5 g) und TEA (1,21 g) in Diglyme (5 ml) bei Raumtemperatur zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 Stunde bei 120°C gerührt und darauffolgend 6 Stunden bei 150°C. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugefügt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt von Rohkristallen aus den mit Chloroform eluierten Fraktionen unterzogen. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat zum Erhalt von 2-(1-Methyl-1H-benzimi dazol-2-yl)-1,3-diphenylpropan-1,3-dion (0,81 g) umkristallisiert. Hierauf wurde die Verbindung gemäß Beispiel 115 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 116
    • (1) Die in Beispiel 3 erhaltene Verbindung (1,01 g) und N-Bromsuccinimid (609 mg) wurden in Tetrachlormethan (14 ml) gelöst und Azobisisobutyronitril (47 mg) wurde hinzugefügt, gefolgt von 1 Stunde Erwärmen im Rückfluss. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wurden die ausgefällten Kristalle gesammelt und getrocknet, um 2-(1-Brom-5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1,3-diphenylpropan-1,3-dion (1,22 g, 99%) als cremefarbige pulverige Kristalle zu erhalten.
    • (2) Die in (1) erhaltene Verbindung (400 mg), Kaliumcarbonat (153 mg) und Diethylamin (0,115 ml) wurden in DMF (4 ml) gelöst, gefolgt von 4,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Sole gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, woraufhin die Lösung bei reduziertem Druck verdampft wurde. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt einer gelben öligen Substanz aus den mit Chloroform eluierten Fraktionen unterzogen. Zu einer Lösung dieser in Chloroform (1 ml) gelösten Substanz wurde tröpfchenweise eine 4 M Wasserstoffchlorid-Ethylacetatlösung unter Eiskühlung zugefügt, gefolgt von 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet, um 2-(1-Diethylamino-5-methyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1,3-diphenylpropan-1,3-dionhydrochlorid (203 mg, 48%) als schwach gelbes Pulver zu erhalten.
  • Beispiel 394
  • Zu einer THF-Lösung (5 ml) von 3-{2-[5-(4-Acetylaminobenzylamino)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden]-3-(3,5-difluorphenyl)-3-oxopropionyl}phenylacetat (123 mg) wurde eine 1 M wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) zugefügt, gefolgt von 24 Stunden Rühren. Eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat und einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rest durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 20:1 (V/V)) zum Erhalt von N-[4-({2-[1-(3,5-Difluorbenzoyl)-2-(3-hydroxyphenyl)-2-oxoethyliden]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylamino}methyl)-phenyl]acetamid (98 mg, 86%) gereinigt. Hiernach wurde die Verbindung des Beispiels 438 ähnlich erhalten.
  • Beispiel 399
  • Eine Ethanollösung (10 ml), enthaltend die in Beispiel 127 erhaltene Verbindung (0,23 g) wurde auf –15°C abgekühlt und 90% Natriumborhydrid (30 mg) wurde hinzugefügt, gefolgt von 1stündigem Rühren bei derselben Temperatur. Geeignete Mengen gereinigtes Wasser und gesättigter Sole wurden in die Reaktionslösung gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde getrocknet und konzentriert und der erhaltene Rest wurde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-[5-(1-hydroxyethyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden]-3-phenylpropan-1,3-dion (90 mg) aus den mit Chloroform-Methanol (50:1 (V/V)) eluierten Fraktionen zu erhalten. Hierauf wurde die Verbindung von Beispiel 400 auf ähnliche Weise erhalten.
  • Beispiel 401
  • In eine Essigsäurelösung (40 ml), enthaltend die in Beispiel 132 erhaltene Verbindung (0,77 g), wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (80 mg) zugefügt, gefolgt von einem Rühren unter Wasserstoffgasatmosphäre bei gewöhnlicher Temperatur und gewöhnlichem Druck. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Die Ethylacetatschicht wurde mit geeigneten Mengen einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und sukzessiv mit gesättigter Sole und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft, um 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-(5-hydroxy-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-phenylpropan-1,3-dion (0,58 g) zu erhalten.
  • Beispiel 402
  • Eine Acetonitrillösung (4 ml), enthaltend die in Beispiel 401 erhaltene Verbindung (100 mg) und (3-Chlormethyl)pyridin-hydrochlorid (50 mg) wurde Kaliumcarbonat (83 mg) und eine katalytische Menge Natriumiodid sukzessiv zugefügt, gefolgt von 3,5 Stunden Erwärmen bei 80°C. Nach einer Verdampfung des Lösungsmittels wurde eine geeignete Menge gereinigtes Wasser zugegossen, gefolgt von einer Extraktion mit Ethylacetat. Nach einem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und einer Konzentration wurde der resultierende Rest durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, um einen gelben Schaum (43 mg) aus den mit Chloroform-Methanol (200:1 (V/V)) eluierten Fraktionen zu erhalten. Diese Substanz wurde in Aceton (2 ml) gelöst und Oxalsäure (16 mg) wurde zugefügt, gefolgt von Rühren. Die resultierenden Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 1-(3,5-Difluorphenyl)- 2-[5-(pyridin-3-ylmethoxy)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden]-3-phenylpropan-1,3-dionoxalat (35 mg) zu erhalten.
  • Beispiel 403
  • In eine Dichlormethanlösung (5 ml), enthaltend die in Beispiel 136 erhaltene Verbindung (0,13 g), wurde 80% mcpba (0,14 g) zugefügt, gefolgt von 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen und sukzessiv mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der resultierende Rest aus Ethylacetat-Hexan (1:1 (V/V)) umkristallisiert, um 1-(3,5-Difluorphenyl)-3-phenyl-2-(5-phenylmethansulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)propan-1,3-dion (94 mg) zu erhalten.
  • Beispiel 404
  • Eine Chloroformlösung (3 ml), enthaltend die in Beispiel 239 erhaltene Verbindung (145 mg) wurde mit Eis gekühlt und 80% mcpba (80 mg) wurde zugefügt, gefolgt von einem 1stündigen Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit wässriger Natriumhydrogensulfitlösung und darauffolgend wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Dann wurde der resultierende Rest durch Silikagelsäulenchromatographie zum Erhalt von 1-(3,5-Difluorphenyl)-3-phenyl-2-(5-[(1-oxidopyridin-3-ylmethyl)amino]-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden}propan-1,3-dion (92 mg) aus den mit Chloroform-Methanol (100:1 (V/V)) eluierten Fraktionen gereinigt.
  • Beispiel 405
  • Zu einer THF/Wasser = 1:1-Lösung (4 ml) der in Beispiel 131 erhaltenen Verbindung (62 mg) wurde Essigsäure (2 ml) zugefügt, gefolgt von 4stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Hierzu wurde eine gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform und Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rest durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 20:1 (V/V)) gereinigt, um 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-(5-hydroxymethyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-3-phenylpropan-1,3-dion (43 mg, 89%) zu erhalten.
  • Beispiel 406
  • In eine Ethanollösung (6 ml), enthaltend die in Beispiel 393 erhaltene Verbindung (0,30 g) wurde Platinoxid (0,03 g) gegeben, gefolgt von 8,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre. Nachdem Feststoffe in der Reaktionslösung durch Filtration entfernt worden waren und das Filtrat bei reduziertem Druck verdampft worden war, wurde der resultierende Rest durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 100:3 (V/V)) gereinigt, um 2-{5-[(1H-Benzimidazol-5-yl-methyl)amino]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-yliden}-1-(3,5-difluorphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion (24 mg, 12%) zu erhalten.
  • Beispiel 407
  • In eine Acetonitrillösung (5 ml), enthaltend die in Beispiel 196 erhaltene Verbindung (160 mg) wurde Phenylisothiocyanat (60 mg) gegeben, gefolgt von 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit einer geringen Menge Diethylether gewaschen und getrocknet, um 1-{2-[1-(3,5-Difluorbenzoyl)-2-oxo-2-phenylethyliden]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}-3-phenylthioharnstoff (0,19 g) zu erhalten.
  • Beispiel 408
  • Zu einer Acetonitrillösung (10 ml) von Nicotinoylchloridhydrochlorid (356 mg) wurde Natriumazid (325 mg) und Triethylamin (0,836 ml) zugefügt, gefolgt von 1,5 Stunden Rühren unter Eiskühlung. Dazu wurde Wasser zugefügt, gefolgt von einer Extraktion mit Diethylether. Nach Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde die organische Schicht bei reduziertem Druck konzentriert und Toluol (10 ml) wurde zu dem erhaltenen Rest zugefügt, gefolgt von 1stündigem Erwärmen im Rückfluss. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde eine Acetonitrillösung (5 ml) der Verbindung (255 mg), wie erhalten in Beispiel 196, zugefügt und das Ganze wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde bei reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rest durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 10:1 (V/V)) gereinigt und umkristallisiert (Chloroform:Methanol:Hexan), um 1-{2-[1-(3,5-Difluorbenzoyl)-2-oxo-2-phenylethyliden]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}-3-pyridin-3-yl-harnstoff (108 mg, 42%) zu erhalten.
  • Beispiel 409
  • In eine Dichlormethanlösung (5 ml) der in Beispiel 405 erhaltenen Verbindung (174 mg) wurden NMO (100 mg) und MS4A gegeben, gefolgt von 10minütigem Rühren bei Raumtemperatur. TPAP (8 mg) wurde weiterhin zugefügt, gefolgt von 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde durch Silikagelsäulenchromatographie (Eluens: Chloroform:Methanol = 40:1 (V/V)) gereinigt, um 2-[1-(3,5-Difluorbenzoyl)-2-oxo-2- phenylethyliden]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-carbaldehyd (76 mg, 44%) zu erhalten.
  • Beispiel 427
  • Zu einer Lösung aus N-{2-[1-Benzoyl-2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxo-ethyliden]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}-4-methylbenzosulfonamid (376 mg), Dichlormethan (40 ml) und Methanol (10 ml) wurde eine 2 M Trimethylsilyldiazomethanhexanlösung (1,0 ml) zugefügt und die Reaktionslösung wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der erhaltene Rest einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen und mit Chloroform eluiert, um N-{2-[1-Benzoyl-2-(3,5-difluorphenyl)-2-oxoethyliden]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl}-N,4-dimethylbenzosulfonamid (310 mg) zu erhalten. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Ethylacetat-Hexan zum Erhalt von Kristallen (181 mg, 47%) umkristallisiert.
  • Beispiel 434
  • Zu einer Lösung aus 2-(5-Amino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden)-1-(3,5-difluorphenyl)-3-phenylpropan-1,3-dion (400 mg) und Ethanol (10 ml) wurde Hydroxymethylbenzotriazol (168 mg) bei Raumtemperatur zugefügt und die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert und die resultierenden Feststoffe in THF (10 ml) gelöst. Hierzu wurde Natriumborhydrid (78 mg) bei Raumtemperatur zugefügt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (10 ml) verdünnt und die organische Schicht mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei reduziertem Druck verdampft. Der erhaltene Rest wurde einer Silikagelsäulenchromatographie unterzogen und mit Chloroform-Methanol (100:1 (V/V)) eluiert, um 1-(3,5-Difluorphenyl)-2-[5-methylamino-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden]-3-phenylpropan-1,3-dion (163 mg, 48%) zu erhalten.
  • Beispiel 447
  • In eine Dichlormethanlösung, enthaltend 2-[5-(4-Aminobenzylamino)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-yliden]-1-(3,5-difluorphenyl)-3-(3-methylphenyl)propan-1,3-dion (0,28 g) und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (0,17 g) wurde N,N-Diisopropylethylamin (0,23 ml) und sukzessiv N,N'-(ditert-butoxycarbonyl)thioharnstoff (0,18 g) gegeben, gefolgt von ungefähr 2tägigem Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit einer ge eigneten Menge gereinigtem Wasser gewaschen, woraufhin die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der erhaltene Rest einer Silikagelsäulenchromatographie unterworfen, um N,N'-(Di-tert-butoxycarbonyl)-N''-[4-({2-[1-(3,5-difluorbenzoyl)-2-oxo-2-(3-methylphenyl)eth-(z)-yliden]-2,3-dihydro-1Hbenzimidazol-5-ylamino}methyl)phenyl]guanidin (0,31 g) aus den mit Ethylacetat-Hexan (1:2 (V/V)) eluierten Fraktionen zu erhalten.
  • Beispiel 448
  • In eine Ethylacetatlösung (3 ml), enthaltend die in Beispiel 447 erhaltene Verbindung (0,3 g), wurde tröpfchenweise eine 4 M Hydrogenchlorid-Ethylacetatlösung (3 ml) zugefügt, gefolgt von ungefähr 2,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur. Die resultierenden weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um N-[4-({2-[1-(3,5-Difluorbenzoyl)-2-oxo-2-(3-methyl-phenyl)eth-(z)-yliden]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-ylamino}methyl)-phenyl]guanidinhydrochlorid (0,21 g) zu erhalten.
  • Die folgenden Tabellen zeigen die in den obigen Referenzbeispielen und Beispielen erhaltenen Verbindungen und ihre physikochemischen Eigenschaften.
  • Tabelle 9
    Figure 00450001
  • Tabelle 10
    Figure 00460001
  • Tabelle 11
    Figure 00460002
  • Tabella 12
    Figure 00460003
  • Tabelle 13
    Figure 00470001
  • Tabelle 14
    Figure 00470002
  • Tabelle 15
    Figure 00480001
  • Tabelle 16
    Figure 00490001
  • Tabelle 17
    Figure 00500001
  • Tabelle 18
    Figure 00510001
  • Tabelle 19
    Figure 00520001
  • Tabelle 20
    Figure 00530001
  • Tabelle 21
    Figure 00540001
  • Tabelle 22
    Figure 00550001
  • Fortsetzung Tabelle 22
    Figure 00560001
  • Tabelle 23
    Figure 00570001
  • Fortsetzung Tabelle 23
    Figure 00580001
  • Tabelle 24
    Figure 00580002
  • Tabelle 25
    Figure 00590001
  • Tabelle 26
    Figure 00600001
  • Tabelle 27
    Figure 00610001
  • Tabelle 28
    Figure 00620001
  • Tabelle 29
    Figure 00630001
  • Tabelle 30
    Figure 00630002
  • Tabelle 31
    Figure 00640001
  • Tabelle 32
    Figure 00640002
  • Tabelle 33
    Figure 00650001
  • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Da die Verbindungen der Erfindung eine Sexualhormon vermindernde Wirkung, basierend auf einem GnRH-Rezeptorantagonismus aufweisen, sind sie für die Behandlung Sexualhormon-abhängiger Erkrankungen, z.B. Prostatakrebs, Brustkrebs, Endometriose, Uterusleiomyom und ähnliches nützlich (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).
  • Im folgenden wurde die in vitro-GnRH-Rezeptor-antagonistische Wirkung der pharmazeutischen Arzneimittel und Verbindungen der Erfindung durch Inhibition der Bindung von 1252-D-Trp6-LHRH an menschlichem GnRH-Rezeptor bewertet.
  • 1. Test eines in vitro-GnRH-Rezeptorantagonismus
  • (1) Präparation von menschlichen GnRH-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen (Chinesische Hamster-Ovar-Zellen)
  • Die Expression von menschlichem GnRH wurde auf ähnliche Weise wie bei einem üblichen Verfahren für die Proteinexpression durchgeführt (Kapitel 9 In: Current Protocols In Molecular Biology: herausgegeben von F. M. Ausubel et al., Greene Publishing Associates and Wiley-Interscience, 9.0.1-9.9.6 (1987), S. S. Kaker et al., Biol. Biophys. Res. Commun. 189, 289-295 (1992), R. Grosse et al., Mol. Endocrinol. 11, 1305-1318 (1997)). CHO- Zellen wurden (Medium: αMEM, 10% FCS, enthaltend ein antibiotisches antimykotisches Mittel) mit einem Expressionsvektor, der das menschliche GnRH-Rezeptorgen (SEQ ID NO.: 1) aufwies und ein Transfektionsreagenz FuGENE6 (hergestellt von Boehringer-Mannheim) für 24 Stunden für die Transfektion kultiviert, wodurch CHO-Zellen, die den menschlichen GnRH-Rezeptor (SEQ ID NO.: 2, S. S. Kaker et al., Biol. Biophys. Res. Commun, 189, 289-295 (1992)) stabil exprimierten, erhalten werden konnten. Die Expression des Zielrezeptors konnte durch das PCR-Verfahren bestätigt werden.
  • (2) Präparatioa einer CHO-Zell-Membranfraktion, enthaltend menschlichen GnRH-Rezeptor
  • Die CHO-Zellen, die den menschlichen GnRH-Rezeptor (3×108 Zellen), hergestellt im obigen Schritt (1), exprimierten, wurden in phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) suspendiert und 3 Minuten bei 100×G zentrifugiert. Das in 100 ml eines Homogenatpuffers (10 mM NaHCO3, 5 mM EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure), pH 7,5) suspendierte Pellet wurde unter Verwendung eines Polytron-Homogenisators homogenisiert. Nachdem das resultierende Homogenat 15 Minuten bei 400×G zentrifugiert worden war, wurde der Überstand 1 Stunde bei 100.000×G zentrifugiert. Die als Pellet erhaltene Membranfraktion wurde in 60 ml Lagerpuffer (25 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, 10 μg/ml Proteaseinhibitor (Pefabloc SC (hergestellt von Merck)), 1 μg/ml Pepstatin A, 20 μg/ml Leupeptin, 0,03% Natriumazid, pH 7,5) suspendiert und bei –80°C bis zur Verwendung gelagert.
  • (3) Messung der 125I-D-Trp6-LHRH-Sindungsinhibition
  • Die Membranfraktionen von CHO-Zellen, die den menschlichen GnRH-Rezeptor exprimierten, und die wie oben in (2) hergestellt wurden, wurden mit Assaypuffer (HBSS (Hanks balancierte Salzlösung), 20 mM HEPES, 0,1% BSA (Rinderserumalbumin), 100 μg/ml Bacitracin, pH 7,4) verdünnt, um bei 20 μg/Röhrchen vorzuliegen und wurden in Röhrchen in einer Menge von 148 μl verteilt. Die Inkubation (3 Stunden bei 4°C) wurde durch Zugabe einer Testverbindung mit einer unterschiedlichen Konzentration initiiert, gelöst in DMSO (2 μl) und 0,1 nM 125I-D-Trp6-LHRH (50 μl) (SEQ ID NO: 3). DMSO (2 μl) wurde anstelle der Testverbindung zur Messung einer Gesamtbindung und 100 μM LHRH (2 μl) (SEQ ID NO: 4) für eine nicht spezifische Bindung zugefügt. Die Inkubation wurde beendet und gebundene und freie Liganden wurden durch schnelle Filtration durch einen Whatman-Glasfilter (GF/B), behandelt mit 0,5% Polyethylenimin, abgetrennt. Die Filter wurden dreimal mit 1 ml Assaypuffer gewaschen und die Radioaktivität auf dem Filter unter Verwendung eines γ-Zählers gemessen. Die Bindungsinhibition (%) (PMB) jeder Test verbindung bei verschiedenen Konzentrationen wurde gemäß der folgenden Gleichung bestimmt: PMB = (SB-NSB)/(TB-NSB)×100 (worin TB: gesamte Bindungsradioaktivität, SB: Radioaktivität, wenn eine Testverbindung zugefügt wurde, NSB: nicht-spezifische Bindungsradioaktivität). PMB bei jeder Konzentration jeder Testverbindung wurde aufgetragen und die Konzentration der Testverbindung, bei der PMB 50% (IC50-Wert) entsprach, wurde bestimmt. Als Ergebnis des Tests wurde bestätigt, dass die Verbindung Nr. 178a in Tabelle 6 und die Verbindungen der Beispiele 40, 43, 79, 83, 87, 132, 146, 147, 169, 209, 224, 239, 241, 245, 251, 256, 258, 290, 293, 400, 402, 421, 422 und 423 IC50-Werte von 10–10 M bis 10–9 M aufweisen. Insbesondere haben die Verbindungen der Erfindung mit einem Dihydrobenzimidazol-2-yliden-substituierten Propan-1,3-dion-Skelett eine GnRH-Rezeptor-bindungsinhibitorische Aktivität, die derjenigen von Cetrorelix, einem Peptidantagonisten, entspricht, der gegenwärtig kommerziell vertrieben wird.
  • 2. Test auf einen in vivo-GnRH-Rezeptorantagonismus
  • Die in vivo-GnRH-antagonistische Wirkung jeder Verbindung wurde durch die inhibitorische Wirkung auf den Anstieg von Serumtestosteron, induziert durch GnRH-Verabreichung bei Ratten, bewertet.
  • GnRH (30 ng/Ratte; Peptide Institute, LH-RH (menschlich)) (SEQ ID NO: 4) wurde intramuskulär an männliche Wistar-Ratten (9 Wochen alt; Japan SLC) verabreicht. Jede Testverbindung wurde in 6,7% DMSO, 6,7% PEG400, 6,7% wässrige Tween 80-Lösung, gelöst oder suspendiert und oral (30 mg/kg) 3 Stunden vor der GnRH-Verabreichung verabreicht. Blutproben wurden 1 Stunde nach der GnRH-Verabreichung erhalten und die Serumkonzentration des Testosterons durch einen spezifischen Radioimmunoassay (IATRON Labs.) gemessen.
  • Die inhibitorische Aktivität (%) (IA) der Testverbindung wurde gemäß der folgenden Gleichung bestimmt: IA = (Tc-Ts)/(Tc-Tn)×100; worin Tn: Serum-Testosteron-Konzentration von Ratten, denen kein GnRH verabreicht wurde, die Tc: Serum-Testosteron-Konzentration von Ratten, denen Lösungsmittel anstelle der Testverbindung verabreicht wurde, Ts: Serum-Testosteron-Konzentration von Ratten, denen die Testverbindung verabreicht wurde (wenn die Konzentration zu Tn vermindert ist, wird IA 100%). Als Ergebnis des Tests zeigten die Verbindung Nr. 63a in Tabelle 5, die Verbindung Nr. 167a, 169a und 173a, und die Verbindungen der Beispiele 40, 212, 241, 244, 245, 251, 256, 260, 274, 275, 288, 289, 290, 291, 293, 296, 297, 298, 301, 302, 303, 311 und 421 inhibitorische Aktivitäten von mehr als 50%.
  • Aus dem obigen Test 1 und 2 konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Sexualhormon vermindernde Wirkung, basierend auf einem starken GnRH-Rezeptorantagonismus aufweisen, und daher für die Behandlung Sexualhormon-abhängiger Erkrankungen nützlich sind, z.B. Prostatakrebs, Brustkrebs, Endometriose, Usterusleiomyom und ähnliche (C. Huggins & C. V. Hodges, Cancer Res. 1, 293-297 (1941), L. Bokser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 7100-7104 (1990)).

Claims (8)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Propan-1,3-dion-Derivat der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00690001
    R1, R2, R3 und R4: identisch oder voneinander verschieden, H, NO2, CN, Halogen, eine C1-15-Kohlenwasserstoffgruppe, die durch eine "Gruppe a" substituiert sein kann, ein Heterocyclus, der durch eine "Gruppe b" substituiert sein kann, Hydroxy, das durch "Gruppe b" substituiert sein kann, Carboxy, das durch "Gruppe b" substituiert sein kann, Acyl-O-, das durch "Gruppe b" substituiert sein kann, Acyl, das durch "Gruppe b" substituiert sein kann, ein Substituent der "Gruppe b" -S(O)n101-(n101: eine ganze Zahl von 0-2, das gleiche gilt nachfolgend), H-S(O)n101-, Carbamoyl, das durch "Gruppe b" substituiert sein kann, Sulfamoyl, das durch "Gruppe b" substituiert sein kann, oder Amino, das durch "Gruppe c" substituiert sein kann, und zwei aus R1, R2, R3 und R4 ausgewählte benachbarte Gruppen können unter Bildung eines C6-14-Aryl- oder C3-8-Cycloalkenylrests miteinander kombiniert sein; R5 und R6: identisch oder voneinander verschieden, H, Halogen, eine C1-15-Kohlenwasserstoffgruppe, die durch "Gruppe a" substituiert sein kann, oder Amino, das durch "Gruppe c" substituiert sein kann; X1 und X2: identisch oder voneinander verschieden, N-, S- oder O-Atom; A und B: identisch oder voneinander verschieden, C6-14-Aryl, das durch "Gruppe d" substituiert sein kann, oder ein Heterocyclus, der durch "Gruppe d" substituiert sein kann; Z1, Z2, Z3 und Z4: C oder N; mit der Massgabe, dass (1) wenn X1 und X2 jeweils ein S- oder O-Atom sind, eines oder beide der entsprechenden Gruppen R5 und R6 nicht vorhanden sind; (2) wenn ein bis vier Gruppen aus Z1, Z2, Z3 und/oder Z4 ein N-Atom ist/sind, die entsprechenden Gruppen R1, R2, R3 und/oder R4 nicht vorhanden sind; Gruppe a: identisch oder voneinander verschieden, eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus den folgenden Gruppen OH, NO2, COOH, Halogen, C6-14-Aryl, heterocyclische Gruppe, R101 3SiO- und/oder R101-T101- R101: (1) H, (2) C3-8-Cycloalkyl, (3) heterocyclische Gruppe, (4) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit [OH, NO2, COOH, Halogen, heterocyclische Gruppe, C1-10-Alkyl-CO-, C1-10-Alkyl-O-, C1-10-Alkyl-O-CO- und/oder (R102)n102C6-14-Aryl], R102: H, Halogen, NO2, OH, COOH, C1-10-Alkyl-O- oder C1-10-Alkyl-O-CO-, n102: eine ganze Zahl von 1-5, (5) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit [OH, CN, NO2, Halogen und/oder C1-10-Alkyl-CONR103-], R103: identisch mit oder verschieden von R101 (a) H, (b) C3-8-Cycloalkyl, (c) heterocyclische Gruppe, (d) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit [COOH, C1-10-Alkyl-O-CO-, (R104)n102-C6-14-Aryl oder (R104)n102-heterocyclische Gruppe], R104: H, OH, Halogen oder C1-10-Alkyl-O-, oder (e) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit [OH, CN, NO2, Halogen oder C1-10-Alkyl-CON R105-], R105: (a) H, (b) C3-8-Cycloalkyl, (c) heterocyclische Gruppe, (d) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit [COOH, C1-10-Alkyl-O-CO-, C6-14-Aryl oder heterocyclische Gruppe], oder (e) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit [OH, CN, NO2 oder Halogen], T101: -O-, -CO-, -CO-O-, -O-CO-, -NR103-CO- oder -NR103- das gleiche gilt nachfolgend, Gruppe b: identisch oder voneinander verschieden, eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus den folgenden Gruppen; (1) H, (2) C3-8-Cycloalkyl, (3) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit C1-10-Alkyl-O-, (4) heterocyclische Gruppe, (5) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit [OH, NO2, Halogen, heterocyclische Gruppe, R101R103N, C1-10-Alkyl-O-, Aryl oder (R106)n102-C6-14-Aryl], R106: H, COOH, NO2, R101R103N, Acyl-NR101- oder C1-10-Alkyl-O-CO-, das gleiche gilt nachfolgend, Gruppe c: identisch oder voneinander verschieden, eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus den folgenden Gruppen; (1) heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann mit [C1-10-Alkyl, Halogen-C1-10-alkyl oder C6-14-Aryl-C1-10-alkyl], (2) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit [C3-8-Cycloalkyl oder R101R103N], (3) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit R107 R107; (a) C3-8-Cycloalkyl, (b) C3-8-Cycloalkenyl, (c) R108-O-, R108: (i) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit [C6-14-Aryl, heterocyclische Gruppe oder R101R103N], oder (ii) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit [C6-14-Aryl oder R101R103N] (d) Acyl, das substituiert sein kann mit NO2, (e) (R109)n102-C6-14-Aryl, R109: (i) H, (ii) OH, (iii) CN, (iv) NO2, (v) COOH, (vi) Halogen, (vii) Oxo (=O), (viii) R101R103N, (ix) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit R110 {R110: H, OH, COOH, Halogen, C6-14-Aryl, Heterocyclyliden, das substituiert sein kann mit [C1-10-Alkyl, Oxo oder Thioxo (=S), C1-10-Alkyl-O-, C1-10-Alkyl-O-CO- oder Acyl-O-]}, (x) Acyl-O-, (xi) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit Halogen, (xii) heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann mit [Halo gen, C1-10-Alkyl oder Halogen-C1-10-Alkyl] und/oder (xiii) R111-T102-, R111: (i) H, (ii) C3-8-Cycloalkyl, (iii) R101R103N, (iv) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit (Halogen, C1-10-Alkyl, Halogen-C1-10-alkyl oder C6-14-Aryl) oder (v) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit [Halogen, COOH, C1-10-Alkyl-O-, R101R103N, C6-14-Aryl, heterocyclische Gruppe, Heterocyclyliden, C1-10-Alkyl-O-CO- oder Acyl-O-], T102; -O-, -CO-, -NR101-, -O-CO-, -CONR101-, -NR101NR101CO-, -O-CONR101-, -S(O)n101- oder -S(O)n101NR101- und/oder R111bNC(NR111b)NR101-{R111b:H oder C1-10-Alkyl-O-CO-} (f) (R112)n102-heterocyclische Gruppe, R112: Oxo, Oxid oder die identische Gruppe wie für R109, (g) C1-10-Alkyl-O-CO-, (4) heterocyclische Gruppe-C1-10-alkyliden, das substituiert sein kann mit [Halogen, Oxid, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkyl-O- oder C1-10-Alkyl-O-CO-NR101-], (5) Acyl, das substituiert sein kann mit R113, R113: OH, COOH, CN, NO2, Halogen, C6-14-Aryl, heterocyclische Gruppe, R101R103N, C1-10-Alkyl, Halogen-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyl-O-, C1-10-Alkyl-O-CO-, C1-10-Alkyl-O-C6-14-aryl, Acyl, C1-10-Alkyl-O-CO-, C1-10-Alkyl-C6-14-aryl, Acyl-NR101-, Acyl-NR101-C6-14-aryl oder C1-10-Alkyl-C6-14-aryl-SO2-NR101-, (6) R101R103NCO, (7) R114-S(O)n101-, R114: (a) H, (b) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit [OH, NO2, Halogen, R101R103N, C1-10-Alkyl-O-, Acyl-NR101- oder C6-14-Aryl], (c) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit [OH, NO2, Halogen, R101R103N, C1-10-Alkyl, Halogen-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyl-O-, Acyl-NR101- oder C6-14-Aryl], (d) heterocyclische Gruppe, die substituiert sein kann mit [OH, NO2, Halogen, R101R103N, C1-10-Alkyl, Halogen-C1-10-alkyl, C1-10-Alkyl-O-, Acyl-NR101- oder C6-14-Aryl] oder (e) R101R103N, und/oder (8) R115T103- R115: (a) C1-10-Alkyl, das substituiert sein kann mit einer heterocyclischen Gruppe, (b) C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit [heterocyclische Gruppe oder R101R103N] oder (c) heterocyclische Gruppe T103: -CO-NR101-, -X101-CO-, X101-CS-, -O-CO-CO-, -O-CO- oder -CO-CO-, das gleiche gilt nachfolgend; Gruppe d: identisch oder voneinander verschieden, eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt aus den folgenden Gruppen; (1) CN, (2) NO2, (3) Halogen, (4) OH, (5) COOH, (6) C1-10-Alkyl-T104-, das substituiert sein kann mit [OH, Halogen, heterocyclische Gruppe, C6-14-Aryl, das substituiert sein kann mit (Halogen), R101R103N, R101-CO-, R101-T101-CO- oder R101-T101-], T104: eine Bindung, -O-, -CO-O-, -O-CO-, (7) Acyl, das substituiert sein kann mit R113 (8) Acyl-O-, das substituiert sein kann mit R113, (9) R116R117N, R116, R117: identisch oder voneinander verschieden, H oder ein Substituent der Gruppe c, und/oder (10) R116R117NCO,, das gleiche gilt nachfolgend, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als aktiven Bestandteil umfasst.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, die ein gonadotropinfreisetzender Hormonrezeptor-Antagonist ist.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Propan-1,3-dion-Derivat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1 oder 2 als aktiven Bestandteil umfasst, worin mindestens eines, ausgewählt aus X1 und X2, ein N-Atom ist.
  4. Propan-1,3-dion-Derivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1, mit der Massgabe, dass die in der folgenden Tabelle gezeigten Verbindungen 1 bis 39 ausgenommen sind, wobei das Symbol Ph Phenyl bedeutet, Me Methyl bedeutet, Et Ethyl bedeutet oder tBu tert-Butyl bedeutet. Tabelle 1
    Figure 00740001
  5. Propan-1,3-dion-Derivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 4, worin mindestens eines, ausgewählt aus X1 und X2, ein N-Atom ist.
  6. Propan-1,3-dion-Derivat oder pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 4 oder 5, worin X1 oder X2 gleichzeitig N-Atome sind.
  7. Verwendung des Propan-1,3-dion-Derivats der allgemeinen Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer sexualhormonabhängigen Erkrankung.
  8. Verwendung gemäss Anspruch 7, worin die sexualhormonabhängige Erkrankung Prostatakrebs, Brustkrebs, Endometriose oder Gebärmutterleiomyom ist.
DE60118564T 2000-07-05 2001-07-04 Propan-1,3-dion-derivate Expired - Lifetime DE60118564T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000204425 2000-07-05
JP2000204425 2000-07-05
JP2001153372 2001-05-23
JP2001153372 2001-05-23
PCT/JP2001/005813 WO2002002533A1 (fr) 2000-07-05 2001-07-04 Derives de propane-1,3-dione

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60118564D1 DE60118564D1 (de) 2006-05-18
DE60118564T2 true DE60118564T2 (de) 2007-01-18

Family

ID=26595469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60118564T Expired - Lifetime DE60118564T2 (de) 2000-07-05 2001-07-04 Propan-1,3-dion-derivate

Country Status (14)

Country Link
US (2) US6960591B2 (de)
EP (1) EP1300398B1 (de)
JP (1) JP4211394B2 (de)
KR (1) KR100748294B1 (de)
CN (1) CN1186326C (de)
AT (1) ATE322485T1 (de)
AU (2) AU2001271022B2 (de)
CA (1) CA2415010C (de)
DE (1) DE60118564T2 (de)
DK (1) DK1300398T3 (de)
ES (1) ES2261437T3 (de)
PL (1) PL360294A1 (de)
PT (1) PT1300398E (de)
WO (1) WO2002002533A1 (de)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001271022B2 (en) * 2000-07-05 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. Propane-1,3-dione derivatives
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
UA80679C2 (en) 2001-04-30 2007-10-25 Zentaris Gmbh Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of lhrh antagonists
CN101503393B (zh) * 2003-03-13 2015-08-19 出光兴产株式会社 含氮杂环衍生物及使用该衍生物的有机电致发光元件
GB0307777D0 (en) 2003-04-04 2003-05-07 Medical Res Council Conjugate compounds
KR100882366B1 (ko) * 2004-06-04 2009-02-05 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 프로판-1,3-디온 유도체 또는 그의 염
CA2568590C (en) * 2004-06-04 2011-01-18 Astellas Pharma Inc. Propane-1,3-dione derivative or salt thereof useful as gnrh receptor antagonist
ZA200708264B (en) * 2005-03-31 2008-12-31 Astellas Pharma Inc Propane-1,3-dione derivative or salt thereof
SI1864976T1 (sl) * 2005-03-31 2012-12-31 Astellas Pharma Inc. Propan-1,3-dionski derivat ali njegova sol
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
AU2009285591B2 (en) * 2008-08-29 2015-08-27 Treventis Corporation Compositions and methods of treating amyloid disease
ME01838B (me) 2009-06-29 2014-12-20 Lncyte Holdings Corp Pirimidinoni kao inhibitori pi3k
WO2011075643A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as pi3k inhibitors
WO2011075630A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Incyte Corporation Substituted fused aryl and heteroaryl derivatives as pi3k inhibitors
AR081823A1 (es) 2010-04-14 2012-10-24 Incyte Corp DERIVADOS FUSIONADOS COMO INHIBIDORES DE PI3Kd
US9062055B2 (en) 2010-06-21 2015-06-23 Incyte Corporation Fused pyrrole derivatives as PI3K inhibitors
EP3915367A1 (de) 2010-08-18 2021-12-01 BioSplice Therapeutics, Inc. Diketone und hydroxyketone als cateninsignalweg-aktivatoren
AR084366A1 (es) 2010-12-20 2013-05-08 Incyte Corp N-(1-(fenil sustituido)etil)-9h-purin-6-aminas como inhibidores de pi3k
US9108984B2 (en) 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
US9126948B2 (en) 2011-03-25 2015-09-08 Incyte Holdings Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as PI3K inhibitors
EA033646B1 (ru) 2011-09-02 2019-11-13 Incyte Holdings Corp Гетероциклиламины как ингибиторы pi3k
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
LT2968249T (lt) 2013-02-22 2019-03-12 Samumed, Llc Gama-diketonai, kaip wnt/beta-katenino signalinio kelio aktyvikliai
US9618507B2 (en) 2014-02-24 2017-04-11 Betanien Hospital Methods of treating rheumatoid arthritis
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
CN107106549B (zh) 2014-08-20 2020-06-16 萨穆梅德有限公司 用于治疗和预防老化皮肤和皱纹的γ–二酮
WO2016030334A2 (en) * 2014-08-26 2016-03-03 Betanien Hospital Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions
WO2016138363A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Incyte Corporation Salts of pi3k inhibitor and processes for their preparation
US9732097B2 (en) 2015-05-11 2017-08-15 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
JP6792106B2 (ja) * 2017-03-30 2020-11-25 スピードファム株式会社 ワークキャリア及びワークキャリアの製造方法
MX2019014483A (es) 2017-06-05 2020-08-17 ObsEva SA Regimenes de dosificación de antagonistas de hormona liberadora de gonadotropina para el tratamiento de endometriosis.
CA3117092A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of adenomyosis and rectovaginal endometriosis
EP3876943A2 (de) 2018-11-07 2021-09-15 ObsEva S.A. Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung östrogenabhängigen störungen
US20220288154A1 (en) 2019-08-08 2022-09-15 ObsEva S.A. Gnrh antagonists for the treatment of estrogen-dependent disorders
CA3148939A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 ObsEva S.A. Compositions and methods for the treatment of estrogen-dependent disorders

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4062686A (en) * 1976-04-21 1977-12-13 Eastman Kodak Company Sensitizers for photocrosslinkable polymers
GB8321813D0 (en) 1983-08-12 1983-09-14 Vickers Plc Radiation sensitive compounds
DE3807381A1 (de) 1988-03-07 1989-09-21 Hoechst Ag 4,6-bis-trichlormethyl-s-triazin-2-ylgruppen enthaltende heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindung enthaelt
JPH02102401A (ja) * 1988-10-12 1990-04-16 Hitachi Ltd １次元光センサ用結像装置
DE68921146T2 (de) 1988-11-11 1995-06-14 Fuji Photo Film Co Ltd Lichtempfindliche Zusammensetzung.
RU2105005C1 (ru) 1992-07-03 1998-02-20 Кумиай Кемикал Индастри Ко., Лтд. Конденсированное гетероциклическое производное, способ его получения и гербицидное средство
JPH0713299A (ja) 1993-06-23 1995-01-17 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
TW449600B (en) * 1994-04-19 2001-08-11 Takeda Chemical Industries Ltd Condensed-ring thiophene derivatives, their production and use
AU3430699A (en) 1998-04-08 1999-11-01 Washington Odur Ayuko Butenolide derivatives as anti-cancer agents
JP2000095767A (ja) * 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
AU2001271022B2 (en) * 2000-07-05 2006-08-17 Astellas Pharma Inc. Propane-1,3-dione derivatives
UA80679C2 (en) * 2001-04-30 2007-10-25 Zentaris Gmbh Treatment of dementia and neurodegenerative diseases with intermediate doses of lhrh antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2415010C (en) 2011-05-03
JP4211394B2 (ja) 2009-01-21
ATE322485T1 (de) 2006-04-15
EP1300398B1 (de) 2006-04-05
CA2415010A1 (en) 2002-01-10
ES2261437T3 (es) 2006-11-16
DK1300398T3 (da) 2006-07-17
US6960591B2 (en) 2005-11-01
US20030191164A1 (en) 2003-10-09
PL360294A1 (en) 2004-09-06
KR20030019555A (ko) 2003-03-06
EP1300398A1 (de) 2003-04-09
CN1186326C (zh) 2005-01-26
EP1300398A4 (de) 2004-03-31
AU2001271022B2 (en) 2006-08-17
WO2002002533A1 (fr) 2002-01-10
US7569688B2 (en) 2009-08-04
US20050267110A1 (en) 2005-12-01
CN1440391A (zh) 2003-09-03
KR100748294B1 (ko) 2007-08-09
PT1300398E (pt) 2006-07-31
AU7102201A (en) 2002-01-14
DE60118564D1 (de) 2006-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60118564T2 (de) Propan-1,3-dion-derivate
DE69830403T2 (de) Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität
EP1487821B1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
DE60308850T2 (de) Pyridinoylpiperidine als 5-ht1f agonisten
EP1587795B1 (de) N- (1-benzyl-2-oxo-2- (1-piperazinyl) ethyl) -1-piperidincarboxamid-derivate und verwandte verbindungen als cgrp-antagonisten zur behandlung von kopfschmerzen
JP6254730B2 (ja) ベンズアミド類
EP0966454B1 (de) Disubstituierte bicyclische heterocyclen, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP1765788B1 (de) 3-aminoindazole derivate und ihre verwendung zur behandlung sgk-bedingten krankheiten
DE60021282T2 (de) Carbamat-derivate als muscarin-rezeptor antonisten
EP1228059B1 (de) Neue cyclopropane als cgrp-antagonisten, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CZ104795A3 (en) Benzimidazole derivative, process of its preparation, its use for preparing a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
WO2001032649A1 (de) Arylalkane, arylalkene und aryl-azaalkane, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JP2006509014A (ja) メラノコルチンレセプターの調節因子
DE19955794A1 (de) Pyrrolidin-Derivate-CCR-3-Rezeptor-Antagonisten
US20100056515A1 (en) Benzimidazole compounds
DE69938258T2 (de) 4,5-pyrazinoxindole als proteinkinasehemmer
DE69825075T2 (de) 5-(2-imidazolinylamino)-benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als .alpha.-adrenoceptor agonisten mit verbesserter metabolischer stabilität
WO2001014342A1 (de) Aminocarbonyl-substituierte benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EA027882B1 (ru) Этинильные производные в качестве антагонистов метаботропного глутаматного рецептора
DE4224133A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5646279A (en) Substituted 4-piperazinylmethyl 2-phenylimidazoles; dopamine receptor subtype specific ligands
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
EP0409048A2 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
DE4225756A1 (de) Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10132686A1 (de) Heteroarylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition