DE69830403T2 - Inhibitoren des faktors xa mit einer neutralen gruppe mit p1-spezifität - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein neue Faktor Xa-Inhibitoren mit einer neutralen Gruppe mit P1-Spezifität, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Verwendung zur Therapie und ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer thromboembolischen Störung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die WO 96/28427 beschreibt Benzamidin-Antikoagulantien der Formel
    Figure 00010001
    worin Z1 und Z2 für O, N(R), S oder OCH2 stehen und der zentrale Ring für Phenyl oder eine Reihe von Heterocyclen stehen kann. Die vorliegend beanspruchten Verbindungen enthalten den Z1-Linker nicht oder entsprechen nicht dem Substitutionsmuster obiger Verbindungen.
  • Die WO 95/13155 und die internationale Anmeldung PCT/US 96/07692 beschreiben Isoxazolin- und Isoxazol-Fibrinogen Rezeptor-Antagonisten der Formel
    Figure 00010002
    worin R1 für eine basische Gruppe stehen kann, U-V für einen sechsgliedrigen aromatischen Ring stehen kann, W-X für eine Anzahl von linearen oder cyclischen Gruppen stehen kann und Y für eine Oxygruppe steht. Diese Verbindungen enthalten somit alle eine saure Funktionalität (d. h. W-X-C(=O)-Y). Im Gegensatz dazu enthalten die hierin beanspruchten Verbindungen keine derartige saure Funktionalität.
  • Die EP 0,513,387 beschreibt aktive Sauerstoffinhibitoren, bei denen es sich um Oxazole oder Thiazole der Formel
    Figure 00010003
    handelt, worin X für O oder S steht, R2 vorzugsweise für Wasserstoff steht und R1 und R3 beide für substituierte zyklische Gruppen stehen, wobei wenigstens eine Phenyl ist. Die vorliegende Erfindung betrifft nicht diese Oxazol- oder Thiazol-Typen.
  • Die WO 95/18111 betrifft Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten mit basischen und sauren Termini der Formel
    Figure 00020001
    worin R1 den basischen Terminus bedeutet, U für einen Alkylen- oder Heteroatom-Linker steht, V ein Heterocyclus sein kann und der rechte Teil des Moleküls die sauren Termini darstellt. Die hierin beanspruchten Verbindungen enthalten die sauren oder basischen Termini der WO 95/18111 nicht.
  • Im US-Patent 5,463,071 beschreiben Himmelsbach et al. Zellaggregations-Inhibitoren, bei denen es sich um fünfgliedrige Heterocyclen der Formel
    Figure 00020002
    handelt, worin der Heterocyclus aromatisch sein kann und Gruppen A-B-C- und F-E-D- an das Ringsystem gebunden sind. A-B-C- kann eine große Anzahl von Substituenten bedeuten, einschließlich einer basischen, an einen aromatischen Ring gebundenen Gruppe. Die F-E-D-Gruppe scheint jedoch eine saure Funktionalität darzustellen, und hierin besteht der Unterschied zu der vorliegenden Erfindung. Darüber hinaus wird die Verwendung dieser Verbindungen als Faktor Xa-Inhibitoren nicht diskutiert.
  • Baker et al. beschreiben im US-Patent 5,317,103 5-HT1-Agonisten, bei denen es sich um Indol-substituierte fünfgliedrige heteroaromatische Verbindungen der Formel
    Figure 00020003
    handelt, worin R1 für Pyrrolidin oder Piperidin stehen kann und A eine basische Gruppe, einschließlich Amino und Amidino, bedeuten kann. Baker et al. geben jedoch nicht an, dass A ein substituiertes Ringsystem sein kann, wie das in den vorliegend beanspruchten Heteroaromaten.
  • Baker et al. beschreiben in der WO 94/02477 5-HT1-Agonisten, bei denen es sich um Imidazole, Triazole oder Tetrazole der Formel
    Figure 00030001
    handelt, worin R1 ein Stickstoff-enthaltendes Ringsystem oder ein Stickstoff-substituiertes Cyclobutan bedeutet und A für eine basische Gruppe, einschließlich Amino und Amidino, stehen kann. Baker et al. geben jedoch nicht an, dass A ein substituiertes Ringsystem sein kann wie das, das in den vorliegend beanspruchten Heteroaromaten enthalten ist.
  • Tidwell et al. beschreiben in J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613–623 eine Reihe von Diarylamidin-Derivaten, einschließlich 3,5-Bis(4-amidinophenyl)isoxazol. Diese Verbindungsreihe wurde gegen Thrombin, Trypsin und Pankreaskallikrein getestet. Die vorliegend beanspruchte Erfindung umfasst diese Verbindungstypen nicht.
  • Der aktivierte Faktor Xa, dessen praktische Hauptfunktion die Bildung von Thrombin durch limitierte Proteolyse von Prothombin ist, spielt eine Schlüsselrolle, welche die intrinsischen und extrinsischen Aktivierungsmechanismen im abschließenden gemeinsamen Weg der Blutgerinnung verbindet. Die Bildung von Thrombin, der finalen Serinprotease auf dem Weg zur Erzeugung einem Fibringerinnsel, aus ihrem Präkursor wird durch die Bildung des Prothrombinase-Komplexes (Faktor Xa, Faktor V, Ca2+ und Phospholipid) vervielfacht. Aufgrund von Berechnungen, dass ein Faktor Xa-Molekül 138 Thrombinmoleküle erzeugen kann (Elodi, S., Varadi, K.: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617–629), kann die Hemmung des Faktors Xa bei der Unterbrechung des Blutgerinnungssystems wirksamer sein als die Inaktivierung von Thrombin.
  • Die WO 95/14683 und WO 96/38426 beschreiben Nonapeptidverbindungen der Formel A,
    Figure 00030002
    die an Integrinrezeptoren binden und dadurch das Verhalten der Zellmatrix und der Zell-Zell-Adhäsion ändern.
  • Die WO 96/37482 beschreibt Nonapeptidverbindungen der Formel B,
    Figure 00040001
    die an Integrinrezeptoren binden und dadurch das Verhalten der Zellmatrix und der Zell-Zell-Adhäsion ändern.
  • Die WO 95/14682 und US 5,446,056 beschreiben Verbindungen der Formel C,
    Figure 00040002
    die als Antagonisten des Thrombozyten-Glykoprotein-IIb/IIIa-Komplexes geeignet sind. Daher besteht ein Bedarf an wirksamen und spezifischen Faktor Xa-Inhibitoren als potentiell wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung thromboembolischer Störungen. Es ist daher wünschenswert, neue Faktor Xa-Inhibitoren zu finden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft daher neue Faktor Xa-Inhibitoren mit einer neutralen Gruppe mit P1-Spezifität oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch akzeptables Salzes davon umfassen.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft erfindungsgemäße Verbindungen oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Behandlung thromboembolischer Störungen.
  • Diese und weitere Gegenstände, die aus der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden, wurden durch die Feststellung der Erfinder erreicht, dass Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00040003
    oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon, worin D, E, M und R die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen, wirksame Faktor Xa-Inhibitoren sind.
  • Ausführliche Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen
    • [1] Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft somit neue Verbindungen der Formel I
      Figure 00050001
      oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin der Ring D für Phenyl oder Pyridyl steht; E ausgewählt ist unter F, Cl, Br, I, OH, C1-3-Alkoxy, SH, C1-3-Alkyl-S, S(O)R3b, S(O)2R3a, S(O)2NR2R2a und OCF3; R ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, NO2 und CH2OR3; E und R alternativ zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bilden; M ausgewählt ist unter
      Figure 00060001
      Ja für NH oder NR1a steht; Z ausgewählt ist unter C1-4-Alkylen, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SOr(CH2)r, und (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, vorausgesetzt, dass Z keine N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O oder NCH2S-Bindung mit dem Ring M oder der Gruppe A bildet; R1a und R1b unabhängig voneinander fehlen oder ausgewählt sind unter -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1'', NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'; R1a und R1b, alternativ, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der mit 0–2 R4 substituiert ist und 0–2 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O, und S; wenn Z für C(O)NH steht und R1a an ein Z benachbartes Ringkohlenstoffatom gebunden ist, R1a alternativ für C(O) steht, das den Amidwasserstoff von Z ersetzt, wobei ein cyclisches Imid gebildet wird; R1' ausgewählt ist unter H, C1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4 substituiert ist und einem 5–10-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4 substituiert ist; R1'' ausgewählt ist unter H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b und SO2NR2R2a; jedes R2 ausgewählt ist unter H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2a ausgewählt ist unter H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2b ausgewählt ist unter CF3, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2c ausgewählt ist unter CF3, OH, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; R2 und R2a alternativ zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der mit 0–2 R4b substituiert ist und 0–1 weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S; jedes R3 ausgewählt ist unter H, C1-4-Alkyl und Phenyl; jedes R3a ausgewählt ist unter H, C1-4-Alkyl und Phenyl; jedes R3b ausgewählt ist unter H, C1-4-Alkyl und Phenyl; jedes R3b ausgewählt ist unter C1-4-Alkyl und Phenyl; A ausgewählt ist unter: einem carbocyclischen C3-10-Rest, der mit 0–2 R4 substituiert ist, und einem 5–10-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und das mit 0–2 R4 substituiert ist; B ausgewählt ist unter Y und X-Y; X ausgewählt ist unter C1-4-Alkylen, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR1')-, -CR2(NR1''R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- und -OCR2R2a-; Y ausgewählt ist unter: (CH2)rNR2R2a, vorausgesetzt, dass X-Y keine N-N, O-N oder S-N-Bindung bildet, einem carbocyclischen C3-10-Rest, der mit 0–2 R4a substituiert ist, und einem 5–10-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4a substituiert ist; jedes R4 ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2', NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1'', N(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'; alternativ ein R4 einen 5–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeutet, der 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S; jedes R4a ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)r-OR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, I, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, C(O)NHSO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5 und (CF2)rCF3; alternativ ein R4a einen 5–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeutet, der 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und der mit 0–1 R5 substituiert ist; jedes R4b ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4-Alkyl, NR3SO2CF3, NR3SO2-Phenyl, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4-Alkyl, S(O)p-Phenyl, und (CF2)rCF3; jedes R5 ausgewählt ist unter CF3, C1-6-Alkyl, Phenyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist und Benzyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist; jedes R6 ausgewählt ist unter H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4-Alkyl, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a und NR2SO2C1-4-Alkyl; p ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; r ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3; und t ausgewählt ist unter 0 und 1.
    • [2] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen, worin M ausgewählt ist unter:
      Figure 00100001
      Z ausgewählt ist unter (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r und (CH2)rSO2NR3(CH2)r; und Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol, 1,3,4-Triazol, Benzofuran, Benzothiofuran, Indol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol und Isoindazol; Y auch ausgewählt sein kann unter den folgenden bicyclischen Heteroaryl-Ringsystemen:
      Figure 00100002
      K ausgewählt ist unter O, S, NH und N.
    • [3] Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formeln Ia oder Ib,
      Figure 00110001
      worin Ring D für Phenyl oder Pyridyl steht; E ausgewählt ist unter F, Cl, Br und C1-3-Alkoxy; R ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, OR3 und CH2OR3; M ausgewählt ist unter:
      Figure 00110002
      Z ausgewählt ist unter (CH2)rC(O)(CH2)r und (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; und Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyr rolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol, 1,3,4-Triazol, Benzofuran, Benzothiofuran, Indol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol und Isoindazol.
    • [4] Gemäß einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen der Formel Ia, worin Ring D für Phenyl steht; E ausgewählt ist unter F, Cl, Br und OCH3; R ausgewählt ist unter H, F, Cl und Br; M ausgewählt ist unter
      Figure 00120001
      A ausgewählt ist unter: einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4 substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4 substituiert ist; Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol und 1,3,4-Triazol; jedes R2 ausgewählt ist unter H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2a ausgewählt ist unter H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2b ausgewählt ist unter CF3, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist, und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2c ausgewählt ist unter CF3, OH, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; R2 und R2a alternativ zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Imidazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyridyl und Pyrrolidinyl, substituiert mit 0–2 R4b; jedes R4 ausgewählt ist unter H, =O, OR2, CH2OR2, F, Cl, C1-4-Alkyl, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, S(O)2R5 und CF3, unter der Voraussetzung, dass, wenn B für H steht, R4 eine andere Bedeutung hat als Tetrazol, C(O)-Alkoxy und C(O)NR2R2a; jedes R4a ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, C1-4Alkyl, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 und CF3; und jedes R4b ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, C1-4-Alkyl, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4-Alkyl, NR3SO2CF3, NR3SO2-Phenyl, S(O)2CF3, S(O)2-C1-4-Alkyl, S(O)2-Phenyl und CF3.
    • [5] Gemäß einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung neue Verbindungen zur Verfügung, die ausgewählt sind unter: 3-Methyl-1-(2-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(3-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(2-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(3-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-fluor-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-iod-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-carboxyldimethylamin)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-a-methyl-N-pyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-hydroxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)aminocarbonyl]tetrazol; 3-Methyl-1-(4-methoxy-3-chlor)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-trifluormethoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3-Bromphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3-Iodphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3,4-Methylendioxanphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid; 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid-3-pyrazolcarbonsäure; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid; 1-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1-pyridyl-1'-phenyl]-4-yl)carboxyamid; 1-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)pyrazol-5-carboxamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-(3-methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-carbomethoxy-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyrimidin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-2-carbomethoxypyrrolidino)phenyt)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-aminopyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-methoxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-amidino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(1H, 5H)-dion; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbomethoxy-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-hydroxymethyl-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-((2-propyl)methylcarbamoyl)imino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-(methansulfamoyl)imino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-amidino)phenyl)methyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)methyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-benzyl)piperidin-4-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-(pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-methylimidazo-1-yl))phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(4-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carbomethoxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carboxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-N-(4'-(pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinocarbonyl)anilid)-1H-pyrazol-3-yl-carbonsäure; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-cyanomethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 2-(1'-(4''-Methoxyphenyl)-5'-(4''-pyrrolidinyl-on)anilid-1H-pyrazol-3'-yl)essigsäure; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-aminomethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(N-methylsulfonylamino)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxylmethylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-sec-butyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(3''-methyl-3''-pyrazolin-5''-on-2''-yl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(6''-methylbenzothiazol-2''-yl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(3',4'-dibromphenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-n-butyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(4''-methylpiperidino)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(2''-methylimidazol-1''-yl)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxy(N-methylimidazo-2-yl)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(imidazol-2-yl)phyenyl)))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(1-benzyl-imidazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-carboxy(imidazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-(4-methoxyphenyl)amino-(2-(thiazolyl)methyl)phenyl)))carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-carboxy-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihydro-1'H-imidazol-2'-yl)phenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-2'-aminoethylencarboxyamid)phenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)phenyl]carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-[4-(N-methyl-4,5,6-trihydro-pyrimid-2-yl)phenyl]carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-1-(2-fluor-4-imidazolinphenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-1-(2-fluor-4-N-methylimidazolinphenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(4,5-dihydro-1-N-methyl-imidazo-2-yl)phenyl]carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-carbonylguadinin)phenyl]carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(pyrimidin-2-yl)phenyl]carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(carboxyamid)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxyethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)-carboxyamid-3-hydroxamsäure; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[phenylcarboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(3-hydroxypropyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[methylcarboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(benzyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(dimethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(phenylethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-((2-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(3-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(4-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-((4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-amino-1H-pyrazol-5-((2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)methylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxy)ethylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxy)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[2-(carboxy)ethyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxyamid)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(hydroxymethyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-propyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyano-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(amidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(N-hydroxyamidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; und 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid-4-carbonsäure; und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  • Definitionen
  • Die hier beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Die ein asymmetrisch substituiertes Atom enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Es ist im Stand der Technik bekannt, wie man optisch aktive Formen herstellt, beispielsweise durch Aufspaltung racemischer Formen oder durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können in den hier beschriebenen Verbindungen ebenfalls enthalten sein und alle derartigen stabilen Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Geometrische cis- und trans-Isomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beschrieben und können als Isomerengemisch oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Es sind alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen isomeren Formen einer Struktur beabsichtigt, sofern nicht die spezifische Stereochemie oder isomere Form konkret angegeben ist.
  • Der Ausdruck „substituiert", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe des betreffenden Atoms durch eine Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt sind, vorausgesetzt, dass die normale Wertigkeit des betreffenden Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn es sich um einen Keto-Substituenten handelt (d. h. = O), dann sind zwei Wasserstoffe an dem Atom ersetzt. Keto-Substituenten sind an aromatischen Einheiten nicht vorhanden.
  • Die vorliegende Erfindung soll alle bei den vorliegenden Verbindungen auftretenden Isotope der Atome umfassen. Isotope umfassen solche Atome mit gleicher Protonenzahl aber unterschiedlichen Massenzahlen. Als allgemeines Beispiel und ohne darauf beschränkt zu sein umfassen Wasserstoffisotope Tritium und Deuterium. Kohlenstoffisotope umfassen C-13 und C-14.
  • Wenn eine Variable (z. B. R6) mehr als einmal in einem Bestandteil oder in einer Formel für eine Verbindung auftritt, so ist ihre Definition jeweils unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. Wenn beispielsweise eine Gruppe mit 0–2 R6 substituiert ist, dann kann diese Gruppe gegebenenfalls mit bis zu zwei R6-Gruppen substituiert sein und jedes R6 ist unabhängig unter der Definition von R6 ausgewählt. Es sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen ebenfalls zulässig, solange derartige Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wenn eine Bindung zu einem Substituenten eine Bindung zwischen zwei Atomen in einem Ring kreuzt, dann kann der Substituent an ein beliebiges Ringatom gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms aufgeführt ist, über das der Substituent mit dem Rest der Verbindung einer gegebenen Formel verbunden ist, dann kann dieser Substituent über ein beliebiges Atom in dem Substituenten gebunden sein. Es sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen zulässig, solange diese Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
  • Wie hier verwendet soll „C1-6-Alkyl" sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen, Beispiele dafür sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl. „Alkenyl" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen umfassen, die an beliebiger stabiler Position entlang der Kette vorliegen können, wie Ethenyl, Propenyl und dergleichen.
  • „Halo" oder „Halogen", wie hier verwendet, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod; und „Gegenion" soll eine kleine, negativ geladene Spezies bezeichnen, wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen.
  • „Carbocyclus" oder „carbocyclischer Rest", wie hier verwendet, soll einen beliebigen stabilen 3- bis 7-gliedrigen Monocyclus oder Bicyclus oder 7- bis 10-gliedrigen Bicyclus oder Tricyclus bedeuten, wobei jeder davon gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele derartiger Carbocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl; [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
  • Der Ausdruck „Heterocyclus" oder „heterocyclisches System", wie er hier verwendet wird, soll einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilweise ungesättigt, oder ungesättigt (aromatisch) ist und aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählt sind, einschließlich einer bicyclischen Gruppe, in welcher einer der oben definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring kondensiert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an die daran befindliche Gruppe über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom gebunden sein, das zu einer stabilen Struktur führt. Die hier beschriebenen heterocyclischen Ringe können an einem Kohlenstoffatom oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Soweit konkret angegeben, kann ein Stickstoff im Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Wenn die Gesamtzahl an S- und O-Atomen im Heterocyclus größer als 1 ist, ist es bevorzugt, dass diese Heteroatome nicht benachbart sind. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtzahl an S- und O-Atomen im Heterocyclus nicht größer als 1 ist. Der Ausdruck „aromatisches heterocyclisches System", wie er hier verwendet wird, soll einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen, monocyclischen oder bicyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen aromatischen Ring bedeuten, der aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S. Es ist bevorzugt, dass die Gesamtzahl an S- und O-Atomen in dem aromatischen Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt.
  • Beispiele für Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Acrindinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalinyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, 3H-Indolyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl (Benzimidazolyl), Isothiazolyl, Isoxazolyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl; 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Pyrimidinyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2H-Pyrrolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiaziyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl oder Isatinoyl. Ebenfalls umfasst sind kondensierte Ring- und Spiro-Verbindungen, die beispielsweise die oben genannten Heterocyclen enthalten.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel" bezeichnet hier diejenigen Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen, welche entsprechend einem vernünftigen Nutzen-/Risiko-Verhältnis nach fachmännischer medizinischer Beurteilung geeig net sind, im Kontakt mit Geweben von Mensch und Tier ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder anderen Problemen oder Komplikationen verwendet zu werden.
  • „Pharmazeutisch akzeptable Salze", wie hier verwendet, bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, worin die Stammverbindung durch Herstellung ihrer Säure- oder Basensalze modifiziert ist. Beispiele pharmazeutisch akzeptabler Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die Salze basischer Reste, wie Amine, mit Mineralsäuren oder organischen Säuren; Alkalisalze oder organische Salze saurer Reste, wie Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch akzeptablen Salze umfassen die üblichen, nicht-toxischen Salze oder die quaternären Ammoniumsalze der zugrunde liegenden Verbindung, die beispielsweise mit nichttoxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sind. Derartige übliche nichttoxische Salze umfassen beispielsweise solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und Salze, die aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen hergestellt sind.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Salze der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche chemische Verfahren aus der Stammverbindung, die eine basische oder saure Einheit enthält, synthetisiert werden. Im Allgemeinen können derartige Salze durch Reaktion der freien Säure oder Base dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch der beiden hergestellt werden; nicht-wässrige Medien, wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril, sind im Allgemeinen bevorzugt. Eine Auflistung geeigneter Salze findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, auf dessen Offenbarung hiermit Bezug genommen wird.
  • „Stabile Verbindungen" und „stabile Struktur" sollen eine Verbindung bezeichnen, die ausreichend stabil ist, um die Isolierung bis zu einem brauchbaren Reinheitsgrad aus einem Reaktionsgemisch und die Formulierung in ein wirksames therapeutisches Mittel zu überleben.
  • Synthese
  • Die Verbindungen der Formel I können nach den nachfolgend beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Reaktionen werden in einem Lösungsmittel durchgeführt, das für die verwendeten Reagenzien und Materialien geeignet und für die zur Anwendung kommenden Umwandlungen brauchbar ist. Es versteht sich für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, dass die in dem Molekül vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen Umwandlungen vereinbar sein soll. Das erfordert bisweilen eine bewusste Abänderung der Reihenfolge der Syntheseschritte oder die Wahl eines bestimmten Reakti onsschemas gegenüber einem anderen, um eine gewünschte erfindungsgemäße Verbindung zu erhalten. Es ist auch ersichtlich, dass eine weitere wesentliche Überlegung bei der Planung einer Syntheseroute auf diesem Gebiet die wohlüberlegte Wahl der Schutzgruppe ist, die zum Schutz der in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandenen reaktiven funktionellen Gruppen verwendet wird. Eine maßgebliche Übersicht über die dem geübten Praktiker zur Verfügung stehenden vielen Alternativen findet man in Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991).
  • Herstellung von Verbindungen der Formel I mit einem fünfgliedrigen heterocyclischen Kern
  • Allgemeine Synthesen für Verbindungen der Formel I sind in den Schemata 1a–b dargestellt. Der Ring M kann an den im nachfolgenden Schema als Rind D bezeichneten Ring über N oder C verknüpft sein. B' und Rf sind geschützte funktionelle Gruppen, die in R, B beziehungsweise R1a umgewandelt werden können. Es versteht sich, dass die Gruppe E geschützt oder ungeschützt sein kann oder eine Vorstufe zu E der Formel I, je nach dem Erfordernis der beteiligten Chemie. Die Verbindungen können auch durch Vertauschen der Abfolge der Reaktionsschritte, wie sie in Schema 1 beschrieben sind, erhalten werden. Zur N-Verknüpfung des Rings M wird der geeignete aminsubstitutuierte Ring D unter Bedingungen behandelt, die in „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. and Taylor, E. C. Hrsg., John Wiley & Sons" oder nachfolgend im Syntheseabschnitt beschrieben sind, wobei man den N-verknüpften Ring M erhält. Weitere Modifikationen und Deprotektionen ergeben den N-verknüpften Ring M mit R, Z-A-B- und R1a-Substituenten.
  • Schema 1a
    Figure 00240001
  • Für einen C-verknüpften fünfgliedrigen Ring M diazotiert man obiges Anilin mit salpetriger Säure und behandelt mit NaBr, wobei man das heterocyclische Bromid erhält. Behandlung mit n-BuLi und danach DMF ergibt einen Aldehyd, der in den Ring M wie in „The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. and Taylor, E. C. Hrsg., John Wiley & Sons" oder nachfolgend in dem Syntheseabschnitt beschrieben, umgewandelt werden kann. Andere Vorstufen mir funktionellen Gruppen, wie Säure, Cyanid, Methylketon, usw., können ebenfalls zur Bildung des Rings M verwendet werden. Weitere Modifikationen und Deprotektionen können einen fünfgliedrigen Ring M ergeben, der mit R, Z-A-B und R1a substituiert ist. Für den entsprechenden C-verknüpften, sechsgliedrigen Ring M kann man das obige Bromid mit n-Butyllithium und Triisopropylborat umwandeln, wobei man die heterocyclische Boronsäure erhält. Suzuki-Kupplung mit dem entsprechenden heterocyclischen Bromid und danach Modifikationen und Deprotektionen ergeben den C-verknüpften, sechsgliedrigen Ring M, der mit R, Z-A-B und R1a substituiert ist.
  • Schema 1b
    Figure 00250001
  • Die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen, worin Z für -CONH- steht, können wie in Schema 3 dargestellt, hergestellt werden. Man acyliert ein entsprechend substituiertes Amin (E-D-NH2) mit Oxalsäureethylesterchlorid. Das erhaltene Amid kann danach entweder nach den von Duncia (J. Org. Chem. 1991, 2395–2400) oder Thomas (Synthesis 1993, 767–768, 1993) beschriebenen Verfahren in das Tetrazol überführt werden. Das Amid kann zunächst in das Iminoylchlorid überführt werden und danach mit NaN3 unter Bildung des 5-Carboethoxytetrazols umgesetzt werden (J. Org. Chem. 1993, 58, 32–35 und Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015–1020). Das 5-Carboethoxytetrazol wird danach mit einem entsprechenden Amin (BANH2) gemäß dem von Weinreb (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171–4174) beschriebenem Verfahren gekoppelt. Die abschließende Deprotektion, wie zuvor beschrieben, ergibt das gewünschte Produkt.
  • Die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen, worin Z für -CO- steht, können auch über ein Iminoylchlorid (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 und J. Org. Chem. 1976, 41, 1073) unter Verwendung eines entsprechend substituierten Acylchlorids als Ausgangsmaterial hergestellt werden. Der Keton-Linker kann zu Verbindungen reduziert werden, worin Z für Alkyl steht.
  • Schema 3
    Figure 00260001
  • Die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen, worin Z für -SO2NH-, -S-, -S(O), SO2- steht, können, wie in Schema 4 dargestellt, hergestellt werden. Man setzt ein entsprechend substituiertes Thioisocyanat mit Natriumazid um, wobei ein 5-Thiotetrazol entsteht (J. Org. Chem. 1967, 32, 3580–3592). Man kann die Thioverbindung alkylieren (J. Org. Chem. 1978, 43, 1197–1200) und sie danach zum Sulfoxid oder Sulfon oxidieren. Man kann die Thioverbindung auch in das Sulfonylchlorid überführen und danach mit einem Amin umsetzen, wobei man das gewünschte Sulfonamid erhält. Die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen, worin Z für -O- steht, können nach dem gleichen, in Schema 4 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei man als Ausgangsmaterial ein entsprechend substituiertes Isocyanat verwendet.
  • Schema 4
    Figure 00270001
  • Man kann die erfindungsgemäßen Tetrazolverbindungen, worin Z für -NH-, -NHCO-, -NHSO2- steht, aus 5-Aminotetrazol herstellen, das man durch Smiles-Umlagerung herstellen kann, wie in Schema 5 dargestellt. Man alkyliert die Thioverbindung, deren Herstellung in Schema 4 beschrieben ist, mit 2-Chloracetamid. Die erhaltene Verbindung erwärmt man danach in ethanolischem Natriumhydroxid am Rückfluss, wobei man das entsprechende 5-Aminotetrazol (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331–3334) erhält. Man kann das erhaltene 5-Aminotetrazol danach unter Bildung der gewünschten Produkte alkylieren oder acylieren.
  • Schema 5
    Figure 00270002
  • Wie in Schema 8 dargestellt, kann der Pyrazolring M der allgemeinen Formel I, wie diejenigen die in Schema 1 beschrieben sind, durch Kondensation eines entsprechend substituierten Hydrazins mit einer Vielzahl an Diketoestern hergestellt werden. Kondensationen dieser Art ergeben typischerweise ein Gemisch aus Pyrazolregioisomeren, die effektiv durch Säulenchromatographie an Kieselgel getrennt werden können. Hydrolyse der Ester und anschließende Kopplung mit einem geeigneten Amin kann das gewünschten Amid-Zwischenprodukt ergeben. Verschiedene Substituenten an dem Pyrazol-N1 können dann verändert werden, wobei man eine Vielzahl an benzo-, heterocyclischen und bicyclischen Verbindungen erhält.
  • Schema 8
    Figure 00280001
  • Wenn die oben erwähnte Methode auf Diketo-Derivate angewendet wird, erhält man ebenfalls ein Gemisch aus Pyrazol-Regioisomeren. Diese können weiter verändert werden, wobei man, wie in Schema 9 gezeigt, die Verbindungen der Formel I erhält.
  • Schema 9
    Figure 00280002
  • Wenn man Ketoimidate für Kondensationen mit Hydrazinen verwendet, erhält man die entsprechenden Pyrazolaminoester-Regioaddukte (Schema 9). Umwandlung dieser Zwischenprodukte in die Endprodukte der Formel I kann erreicht werden, indem man die Aminofunktionalität mit einer geeigneten, dem Fachmann bekannten Schutzgruppe oder durch Derivatisierung (z. B. ein Sulfonamid wie in Schema 10) schützt, und anschließend zur Herstellung der der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Synthesestrategie folgt.
  • Schema 10
    Figure 00290001
  • Das Pyrazolester-Zwischenprodukt kann weiter zu den Ketonen durch die von Knochel et al. beschriebene Cuprat-Methode verändert werden (Schema 11). Alternativ kann der Ester entweder zum Alkohol oder zum Aldehyd nach dem Fachmann bekannten Methoden reduziert und anschließend entweder einer reduktiven Aminierung mit einem geeigneten Amin zu einem Alkylamin oder einer Umwandlung des Alkohols in eine Abgangsgruppe, die ihrerseits mit einer Reihe von Nucleophilen ausgetauscht werden kann, unterzogen werden, wobei die Zwischenprodukte erhalten werden, die nach weiteren Veränderungen die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben.
  • Schema 11
    Figure 00300001
  • Thioverbindungen, wie sie in Schema 12 beschrieben sind, können leicht durch Umwandlung von 5-Hydroxypyrazol in das entsprechende Thiol durch Behandlung mit Lawesson-Reagens in siedendem Toluol erhalten werden.
  • Schema 12
    Figure 00300002
  • Schema 23 beschreibt die allgemeine Synthese für Pyrazole, die Thio- und oxidierte Schwefel-Derivate aufweisen. Ein geeignet substituiertes Amin wird mit Ethylbromacetat alkyliert und zum Glycin-Derivat hydrolysiert. Herstellung der N-Nitroso-Verbindung erfolgte problemlos mit Natriumnitrit (J. Chem. Soc. 1935, 899). Nach der Cyclisierung zu dem Sydnon unter Verwendung von Essigsäureanhydrid (J. Chem. Soc. 1935, 899) erfolgte die Einführung der Sulfideinheit unter Verwendung eines Sulfoxids als Lösungsmittel und Acetylchlorid als Aktivie rungsmittel (Tetr. 1974, 30, 409). Photolytische Spaltung des Sydnons in Anwesenheit einer Acetylenverbindung ergab das 1,3,5-trisubstituierte Pyrazol als Hauptregioisomer (Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Diese können, wie zuvor beschrieben, zu den Endprodukten weiterverarbeitet werden, welche die Sulfid-, Sulfoxid- oder Sulfon-Funktionalität enthalten.
  • Schema 23
    Figure 00310001
  • Wenn der Kernsubstituent R1a für CH2Q steht, so ist die Synthese in Schema 26 gezeigt. Nach Behandlung mit LDA wird das Keton-Ausgangsmaterial mit PhSSO2Ph umgesetzt, wobei man die phenylthiolierte Verbindung erhält, die man mit Hydrazin in Essigsäure unter Bildung des Pyrazol-Derivats umsetzt. Der Pyrazolester reagiert mit einem Amin oder Anilin (zuvor mit AlMe3 behandelt) zu dem Amid. Oxidation des Sulfids mit m-CPBA ergibt das entsprechende Sulfon. Deprotonierung des Sulfons mit einer Base und anschließendes Abfangen mit einem Elektrophil (Q-X) und Behandlung mit SmI2 liefert nach Deprotektion die gewünschte Verbindung.
  • Schema 26
    Figure 00320001
  • Schema 27 zeigt weitere Methoden zur Synthese von R1a=CH2Q oder COQ. Man schützt die Hydroxyl-Gruppe von Hydroxyaceton mit einem Benzylhalogenid und behandelt mit einer Base und CO(CO2Et)2, wobei man die Tricarbonyl-Verbindung erhält. Man erwärmt mit NH2OMe·HCl in Pyridin und Ethanol in Gegenwart von Molekularsieb 3Å am Rückfluss, wobei man das Oxim erhält. Cyclisierung des Oxims mit E-D-NHNH2 liefert das Pyrazol, das durch Umsetzung mit einem Amin oder Anilin (zuvor mit AlMe3 aktiviert) in das entsprechende Amid überführt werden kann. Debenzylierung durch katalytische Hydrierung ergibt den Alkohol. Man überführt den Alkohol mit TsCl in das Tosylat und substituiert danach mit einem Nucleophil, wobei man die gewünschte Verbindung erhält. Der Alkohol kann auch zu dem entsprechenden Aldehyd oder der entsprechenden Säure oxidiert oder weiter in den Ester oder das Amid umgewandelt werden.
  • Schema 27
    Figure 00330001
  • Herstellung der Gruppe A-B der Formel I
  • Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen B entweder ein carbocyclischer oder ein heterocyclischer Rest wie in Formel I definiert ist, werden an A gekoppelt, wie dies allgemein und spezifisch in Schema 46 beziehungsweise 47 gezeigt ist. Einer oder beide der Reste A und B können mit 0–2 R4 substituiert sein. W ist ein geeignet geschützter Stickstoff, wie NO2 oder NHBOC; ein geschützter Schwefel, wie S-tBu oder SMOM; oder ein Methylester. Halogen-Metall-Austausch des Broms in Brom-B mit n-Butyllithium, Quenchen mit Triisopropylborat und saure Hydrolyse ergibt die benötigte Boronsäure B-B(OH)2. Die Untereinheit W-A-Br kann bereits vor der Suzuki-Kopplungsreaktion an den Ring M gebunden werden. Deprotektion liefert die komplette Untereinheit.
  • Schema 46
    Figure 00340001
  • Schema 47 beschreibt ein typisches Beispiel, wie die Untereinheit A-B zur Anbindung an den Ring M hergestellt werden kann. 4-Bromanilin wird als BOC-Derivat geschützt und unter Suzuki-Bedingungen an 2-(t-Butylamino)sulfonylphenylboronsäure gekoppelt. 2-(t-Butylamino)sulfonylphenylboronsäure wird nach der von Rivero beschriebenen Methode hergestellt werden (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Deprotektion mit TFA kann zur Aminobiphen-4-yl-Verbindung führen. Die Aminobiphen-4-yl-Verbindung wird dann an die Kernringstrukturen, wie nachfolgend beschrieben, gekoppelt.
  • Schema 47
    Figure 00340002
  • Wenn B als X-Y definiert ist, gilt Folgendes. Die Gruppen A und B sind entweder im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder leicht durch Anpassung von Standardverfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, herstellbar. Die erforderlichen reaktiven funktionellen Gruppen, die an Analoga von A und B gebunden sind, sind entweder ebenfalls im Handel erhältlich, in der Literatur bekannt oder leicht durch Anpassung von Standardverfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese bekannt sind, herstellbar. In den nachfolgenden Tabellen ist die zur Kopplung von A an B benötigte Chemie skizziert.
  • Tabelle A: Herstellung von Amid-, Ester-, Harnstoff-, Sulfonamid- und Sulfamid-Brücken zwischen A und B
    Figure 00350001
  • Figure 00360001
  • Die Chemie gemäß Tabelle A kann in aprotischen Lösungsmitteln, wie einem Chlorkohlenwasserstoff, Pyridin, Benzol oder Toluol, bei Temperaturen im Bereich von –20°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels und in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Triallkylaminbase durchgeführt werden.
  • Tabelle B: Herstellung von Ketonbrücken zwischen A und B
    Figure 00360002
  • Die Kopplungschemie der Tabelle B kann nach verschiedenen Methoden durchgeführt werden. Das für Y erforderliche Grignard-Reagens wird aus einem Halogenanalogon von Y in trockenem Ether, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran bei 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt. Dieses Grignard-Reagens kann direkt unter sehr kontrollierten Bedingungen umgesetzt werden, d. h. niedrige Temperatur (–20°C oder niedriger) und mit einem großen Überschuss an Säurechlorid oder mit katalytischen oder stöchiometrischen Mengen an Kupferbromid·Dimethylsulfid-Komplex in Dimethylsulfid als Lösungsmittel oder mit einer Variante davon. Bei anderen brauchbaren Verfahren wandelt man das Grignard-Reagens in ein Cadmium-Reagens um und kuppelt gemäß dem Verfahren von Carson und Prout (Org. Syn. Col. Bd. 3, 601 (1955)) oder man kuppelt unter Vermittlung von Fe(acac)3 gemäß Fiandanesse et al. (Tet. Lett. 4805, 1984), oder man kuppelt unter Vermittlung von Mangan-II-Katalyse (Cahiez und Laboue, Tet. Lett. 33(31), 4437, 1992).
  • Tabelle C: Herstellung von Ether- und Thioetherbrücken zwischen A und B.
    Figure 00360003
  • Figure 00370001
  • Die Ether- und Thioetherbrücken der Tabelle C kann man durch Umsetzung der beiden Komponenten in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels herstellen.
  • Tabelle D: Herstellung von -SO- und -SO2-Brücken aus den Thioethern der Tabelle C.
    Figure 00370002
  • Die Thioether der Tabelle C dienen als zweckmäßiges Ausgangsmaterial zur Herstellung der Sulfoxid- und Sulfonanaloga der Tabelle D. Eine Kombination von feuchtem Aluminiumoxid und Oxon kann ein zuverlässiges Reagens zur Oxidation des Thioethers zu dem Sulfoxid sein, vergleiche Greenhalgh (Syn. Lett., 235, 1992). Das Sulfon kann gemäß dem Verfahren von Satoh (Chem. Lett., 381, 1992) unter Verwendung von m-Chlorperbenzoesäure hergestellt werden.
  • Weitere Merkmale der Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung der beispielhaften Ausführungsformen ersichtlich, die zur Erläuterung der Erfindung angegeben sind und diese nicht einschränken sollen.
  • Beispiele
  • Die in den Beispielen verwendeten Abkürzungen sind folgendermaßen definiert: „°C" für Grad Celsius, „d" für Duplett, „dd" für Duplett von Dupletts, „Äq." für Äquivalent oder Äquivalente, „ESMS" für Electrospray-Massenspektroskopie, „H" für Wasserstoff, „h" für Stunde oder Stunden, „g" für Gramm oder Gramms, „m" für Multiplett, „M" für molar, „mg" für Milligramm oder Milligramms, „MHz" für Megahertz, „min" für Minute oder Minuten, „ml" für Milliliter oder Milliliters, „MS" für Massenspektroskopie, „nmr" oder „NMR" für kernmagnetische Resonanzspektroskopie, „t" für Triplett, „TLC" für Dünnschichtchromatographie, „BOP" für Benzotriazol-1-yl-oxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, „DMAP" für Dimethylaminopyridin, „DME" für Dimethoxyethan, „EDAC" für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, „LAN" für Lithiumaluminiumhydrid, „NBS" für N-Bromsuccinimid, „PyBrop" für Brom-tris- pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat, „TBAF" für Tetrabutylammoniumfluorid, „TBS-Cl" für t-Butyldimethylsilylchlorid und „TEA" für Triethylamin.
  • Referenzbeispiel 1
  • 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 2-N-(Methoxy)imino-4-oxopentansäureethylester: Ein Gemisch aus 2,4-Dioxopentansäureethylester (24,5 g, 154,9 mmol) und Methoxyamin-Hydrochlorid (13,58 g, 162,6 mmol) in Ethanol (100 ml) ließ man über aktiviertem 3 Å Molekularsieb (75 g) 18 h bei Umgebungstemperatur stehen. Nach dem Abfiltrieren des Molekularsiebs gab man Dichlormethan (100 ml) zu und filtrierte die Umsetzung. Die erhaltene Lösung dampfte man ein und trug den Rückstand auf eine Säule mit Kieselgel auf. Die Titelverbindung isolierte man in homogener Form, indem man mit Hexan:Ethylacetat 5:1 eluierte, wobei man 9,09 g des Produkts erhielt.
  • Ethyl-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolcarboxylat: 2-N-(Methoxy)imino-4-oxopentansäureethylester (0,5 g, 2,67 mmol) und Phenylhydrazin (0,58 g, 5,35 mmol) in Essigsäure (10 ml) und 2-Methoxyethanol (5 ml) erwärmte man 5 h auf 105°C. Danach dampfte man die Umsetzung ein, löste in Ethylacetat und wusch mit 0,2N HCl und danach mit Wasser. Die Lösung trocknete man (Na2SO4), dampfte ein und trug den Rückstand auf eine Säule mit Kieselgel auf. Das Eluieren mit einem Gradienten aus Hexan:Ethylacetat von 10:1 bis 5:1 ergab 160 mg Ethyl-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolcarboxylat; LRMS (M+H)+ m/z: 231.
  • 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid: Zu 4-(2-N-t-Butlaminosulfonyl)phenyl)anilin (0,22 g, 0,73 mmol) in Dichlormethan (10 ml) mit einer Temperatur von 0°C gab man eine Lösung von Trimethylaluminium (2,0 M in Hexan, 5 Äq., 1,75 ml). Dieses Gemisch rührte man 15 min und gab danach Ethyl-3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazolcarboxylat (0,16 g, 0,69 mmol) in Dichlormethan (5 ml) zu. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte sie 18 Stunden. Dieses Gemisch quenchte man vorsichtig mit Wasser, verdünnte danach mit Ethylacetat und trennte die Schichten, trocknete und dampfte ein. Den Rückstand trug man auf eine Säule mit Kieselgel auf und isolierte die Titelverbindung durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Hexan:Ethylacetat von 3:1 bis 1:1. Man erhielt 150 mg 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 489,196038, gef.: 489,194346.
  • 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid:
    Eine Lösung von 150 mg 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid in Trifluoressigsäure (15 ml) erwärmte man 1 h am Rückfluss. Die Umsetzung dampfte man ein, nahm in Ethylacetat auf und wusch mit 1N Natriumhydroxidlösung. Die organische Lösung trocknete man und dampfte ein, wobei man 140 mg des Produkts erhielt. Man reinigte 3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure auf; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 433,133438, gef.: 433,131005.
  • Beispiel 2
  • 3-Methyl-1-(2-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, wobei man 2-Methoxyphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 3-Methyl-1-(2-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 463,144002, gef.: 463,144162.
  • Beispiel 3
  • 3-Methyl-1-(3-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, wobei man 3-Methoxyphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 3-Methyl-1-(2-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 463,144002, gef.: 463,144301.
  • Beispiel 4
  • 3-Methyl-1-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, wobei man 4-Methoxyphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 3-Methyl-1-(2-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 463,144002, gef.: 463,141980.
  • Beispiel 5
  • 3-Methyl-1-(2-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Das Produkt aus Beispiel 2, 3-Methyl-1-(2-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (0,245 g, 0,53 mmol) in Dichlormethan (20 ml) kühlte man auf 0°C und gab eine Lösung von Bortribromid in Dichlormethan (1,0 M, 6 Äquivalente, 3,2 ml) zu. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 18h. Die Umsetzung dampfte man ein und trug den Rückstand auf einer kleinen Kieselgel-Einlage auf und eluierte mit Ethylacetat. Die Ethylacetatlösung trocknete man und dampfte ein. Diese Verbindung reinigte man durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man die Titelverbindung erhielt; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 449,128352, gef.: 449,129006.
  • Beispiel 6
  • 3-Methyl-1-(3-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Das Produkt aus Beispiel 3, 3-Methyl-1-(3-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid behandelte man gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, wobei man die Titelverbindung erhielt; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 449,128352, gef.: 449,127620.
  • Beispiel 7
  • 3-Methyl-1-(4-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Das Produkt aus Beispiel 4, 3-Methyl-1-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid behandelte man gemäß dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren, wobei man die Titelverbindung erhielt; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 449,128352, gef.: 449,127304.
  • Beispiel 8
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-fuor-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure: Ein Gemisch aus 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäureethylester (0,01997 mol, 5,197 g) und Kaliumhydroxid (3,362 g, 3,0 Äq.) in Ethanol (70 ml) wurde 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nahm den Rückstand in Wasser auf. Man extrahierte mit Methylenchlorid (3x), um unumgesetztes Ausgangsmaterial zu entfernen. Man stellte die wässrige Schicht durch tropfenweise Zugabe von konz. HCl bei 0°C sauer (pH 3), wobei die Säure als weißer Niederschlag ausfiel. Man filtrierte die feste Säure ab und saugte mehrere Stunden ab, um zu trocknen. Dieses Verfahren lieferte 4,23 g des reinen Produktes (91%) mit einem Schmelzpunkt von 161,8°C.
  • 2-Fluor-4-(2-aminosulfonylphenyl)anilin: Ein Gemisch aus 2-Fluor-4-bromanilin (0,01 mol, 2,51 g), Boronsäure (2,57 g, 1,0 Äq.), Natriumcarbonat (3,18 g, 3,0 Äq.) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,23 g, 0,02 Äq.) in Tetrahydrofuran (100 ml) und Wasser (50 ml) wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei Stickstoffgas durchgeleitet wurde, um Sauerstoff zu entfernen. Dieses Reaktionsgemisch wurde danach 18 h am Rückfluss erwärmt. Man filtrierte das Reaktionsgemisch über Celite, um den Katalysator zu entfernen und wusch mit Tetrahydrofuran (50 ml). Das Filtrat dampfte man unter vermindertem Druck ein und nahm den Rückstand in Wasser auf und extrahierte danach mit Ethylacetat (3x); die Ethylacetatextrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und dampfte ein. Diesen Rückstand reinigte man durch Flash-Chromatographie an einer Säule mit Kieselgel (150 g) mit 2,5:1 Hexan:Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 1,976 g des reinen Produkts (61%) erhielt.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-fluor-4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu der Lösung von 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (0,001 mol, 0,232 g) in trockenem Acetonitril (10 ml) gab man Thionylchlorid (0,3 ml, 4,0 Äq.). Dieses Reaktionsgemisch erwärmte man 1 h auf 50°C und ließ danach Umgebungstemperatur abkühlen und rührte 1 h. Das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid entfernte man unter vermindertem Druck und saugte den Rückstand mehrere Stunden ab, um weiter zu trocknen.
  • Zu diesem trockenem Rückstand gab man ein Gemisch aus 2-Fluor-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin (0,322 g, 1,0 Äq.) und Triethylamin (0,14 ml, 1,0 Äq.; 2,0 Äq. für das HCl-Salz) in trockenem Methylenchlorid (10 ml). Man ließ das Reaktionsgemisch 2 h bei Umgebungstemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch dampfte man ein und reinigte durch Flash-Chromatographie an einer Säule mit Kieselgel (50 g) mit 3:1 Hexan:Ethylacetat als Eluierungsmittel, wobei man 0,301 g des reinen Produkts mit t-Butylsulfonamid erhielt (56%).
  • Zur Deprotektion des Sulfonamids behandelte man dieses Produkt mit Trifluoressigsäure 2h bei 55°C, wobei man 0,287 g des reinen Produkts (86%) nach Umkehrphasen-HPLC erhielt; HRMS (M+H)+ ber. 481,134581, gefunden 481,133650 für die Titelverbindung.
  • Beispiel 9
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 2-Brom-4-(2-aminosulfonylphenyl)anilin: Diese Verbindung stellte man nach dem für 2-Fluor-4-(2-aminosulfonylphenyl)anilin in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man als Ausgangsverbindung 2,4-Dibromanilin und nicht 2-Fluor-4-bromanilin einsetzte. 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man nach dem gleichen, für Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man mit 2-Brom-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin und nicht mit 2-Fluor-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin kuppelte. Die Titelverbindung erhielt man als reines Produkt nach Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC; HRMS (M+H)+ ber. 541,05413, gefunden 541,055340.
  • Beispiel 10
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-iod-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 2-Iod-4-(2-aminosulfonylphenyl)anilin: Diese Verbindung stellte man nach dem für 2-Fluor-4-(2-aminosulfonylphenyl)anilin in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man als Ausgangsverbindung 2-Iod-4-bromanilin und nicht 2-Fluor-4-bromanilin einsetzte.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-iod-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man nach dem gleichen, für Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man mit 2-1od-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin und nicht mit 2-Fluor-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin kuppelte. Die Titelverbindung erhielt man als reines Produkt nach Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC; HRMS (M+H)+ ber. 589,040654, gefunden 589,039223.
  • Beispiel 11
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 2-Methyl-4-(2-aminosulfonylphenyl)anilin: Diese Verbindung stellte man nach dem für 2-Fluor-4-(2-aminosulfonylphenyl)anilin in Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man 2-Methyl-4-bromanilin und nicht 2-Fluor-4-bromanilin als Ausgangsmaterial einsetzte.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man nach dem gleichen, für Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man mit 2-Methyl-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin und nicht mit 2-Fluor-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin kuppelte. Die Titelverbindung erhielt man als reines Produkt nach Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC; HRMS (M+H)+ ber. 477,159652, gefunden 477,159337.
  • Beispiel 12
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-carboxyldimethylamin)phenyl)carboxyamid
  • 4-(N-Carboxyldimethylamin)anilin: Man gab einen zweifachen Überschuss von reinem Dimethylamin (etwa 0,73 g) zu einer 0°C Lösung von p-Nitrobenzoylchlorid (1,5 g, 8,1 mmol) in Dichlormethan (50 ml). Die Umsetzung engte man danach zur Trockne ein und löste den Rückstand in Ethylacetat. Man wusch diese Lösung mit 1N Salzsäurelösung und Kochsalzlösung, trocknete danach und dampfte ein, wobei man 4-(N-Carboxyldimethylamin)nitrobenzol erhielt.
  • Dieses Material reduzierte man unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (50 psi) in Methanol (100 ml) in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (100 mg). Nach etwa 2 h war die Reduktion vollständig; die Umsetzung spülte man mit Stickstoffgas und entfernte den Katalysator durch Filtration über eine Celite-Einlage. Das Lösungsmittel dampfte man ein, wobei man die Titelverbindung erhielt.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-carboxyldimethylamin)phenyl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man nach dem gleichen, für Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man mit 4-(N-Carboxyldimethylamin)anilin und nicht mit 2-Fluor-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin kuppelte und danach den abschließenden Deprotektionsschritt mit Trifluoressigsäure ausließ. Man erhielt die Titelverbindung als reines Produkt nach Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC; HRMS (M+H)+ ber. 379,177016, gefunden 379,176235.
  • Beispiel 13
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • 4-(N-Pyrrolidinocarbonyl)anilin: Man gab einen zweifachen Überschuss von reinem Pyrrolidin (1,15 g, 16,2 mmol) zu einer 0°C Lösung von p-Nitrobenzoylchlorid (1,5 g, 8,1 mmol) in Dichlormethan (50 ml). Die Umsetzung engte man danach zur Trockne ein und löste den Rückstand in Ethylacetat. Diese Lösung wusch man 1N Salzsäurelösung und Kochsalzlösung, trocknete danach und dampfte ein, wobei man 4-(N-Pyrrolidinocarbonyl)nitrobenzol erhielt.
  • Dieses Material reduzierte man unter einer Wasserstoffgasatmosphäre (50 psi) in Methanol (100 ml) in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (100 mg). Nach etwa 2 h war die Reduktion vollständig; die Umsetzung spülte man mit Stickstoffgas und entfernte den Katalysator durch Filtration über eine Celite-Einlage. Man verdampfte das Lösungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man mit 4-(N-Pyrrolidincarbonyl)anilin und nicht mit 2-Fluor-4-((2-N-t-butylsulfonamido)phenyl)anilin kuppelte und danach den abschließenden Deprotektionsschritt mit Trifluoressigsäure ausließ. Man erhielt die Titelverbindung als reines Produkt nach Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC; HRMS (M+H)+ ber. 404,184841, gefunden 404,182119.
  • Beispiel 14
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-α-methyl-N-pyrrolidino)phenyl)carboxyamid
  • 4-(α-N-Pyrrolidino)methylanilin: Zu Pyrrolidin (0,67 g, 0,79 ml, 9,4 mmol) in Chloroform (50 ml) gab man 4-Nitrobenzylbromid (2,03 g, 9,4 mmol) und Natriumcarbonat (2 g). Die Umsetzung erwärmte man 2 h am Rückfluss und rührte danach 18 h bei Umgebungstemperatur. Man gab Wasser zu dem Reaktionsgemisch und trennte danach die Schichten. Man trocknete die Chloroformschicht und dampfte sie ein, wobei man 1,55 g des N-Alkylierungsprodukt erhielt. LRMS (M+H)+ m/z: 207,2.
  • Zur Reduktion der Nitrogruppe der obenstehend hergestellten Verbindung rührte man diese Verbindung mit Zinn(II)-chlorid-Dihydrat (8,5 g, 37,6 mmol) in Ethanol (50 ml) 18 h bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung verdünnte man mit 1N Natriumhydroxidlösung und extrahierte mit Ethylacetat (3x). Die Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und dampfte ein, wobei man 1,23 g 4-(α-N-Pyrrolidino)methylanilin erhielt; LRMS (M+H)+ m/z: 177,2.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-α-methyl-N-pyrrolidino)phenyl)carboxyamid: Ein Gemisch aus 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (100 mg, 0,43 mmol), 4-(α-N-Pyrrolidino)methylanilin (76 mg, 0,43 mmol) in Dimethylformamid (3 ml) wurde auf 0°C gekühlt. Man gab N-Methylmorpholin zu. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 18 h. Die Umsetzung verdünnte man mit 1N Natriumhydroxid und extrahierte danach mit Ethylacetat. Die Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein. Dieses Verbindung reinigte man Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man die Titelverbindung erhielt (70 mg); LRMS (M+H)+ m/z: 391,2.
  • Beispiel 15
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol: Ein Gemisch aus 1,1,1-Trifluor-2,4-pentandion (0,02 mol, 2,4 ml) und 4-Methoxyphenylhydrazin·HCl (4,54 g, 1,3 Äq.) in 2-Methoxyethanol (100 ml) und Essigsäure (30 ml) erwärmte man 6 h am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch dampfte man ein und reinigte es durch Flash-Chromatographie an einer Säule mit Kieselgel (400 g) mit Hexan:Ethylacetat 4:1 als Eluierungsmittel, wobei man 4,5 g des reinen Produkts (88%) erhielt.
  • 3-Trifluormethyl-5-hydroxymethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol: Ein Gemisch aus 3-Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol (0,01756 mol, 4,5 g), N-Bromsuccinimid (3,439 g, 1,1 Äq.) und AIBN (0,1 g) in Tetrachlorkohlenstoff (100 ml) erwärmte man 18 h am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch filtrierte man zur Entfernung fester Verunreinigungen über Celite und wusch mit Tetrachlorkohlenstoff (100 ml). Das Filtrat dampfte man ein und reinigte durch Flash-Chromatographie an einer Säule mit Kieselgel (400 g) mit Hexan:Ethylacetat 4:1 als Eluierungsmittel, wobei man 3,826 g des reinen Produkts (65%) erhielt.
  • Dieses Material behandelte man mit Calciumcarbonat (2,637 g, 1,5 Äq.) in Dioxan (80 ml) und Wasser (20 ml) 18 h bei 55–60°C. Das Reaktionsgemisch dampfte man ein und reinigte durch Flash-Chromatographie an einer Säule mit Kieselgel (400 g) mit Hexan:Ethylacetat 4:1 als Eluierungsmittel, wobei man 1,198 g des reinen Produkts (39%) erhielt. Die Umkristallisation mit einem Gemisch aus Benzol:Hexan ergab eine analytisch reine Probe mit einem Schmelzpunkt von 79,0°C. CHNF: in der Theorie%C 52,95,%H 4,07,%N 10,29,%F 20,94; gefunden%C 52,88;%H 3,98;%N 10,11;%F 20,62.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure: Zu der Lösung von 3-Trifluormethyl-5-hydroxymethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol (4,4007 mmol, 1,198 g) in Acetonitril (20 ml) und Wasser (20 ml) gab man Natriumperiodat (1,977, 2,1 Äq.) und mehrere Kristalle von Ruthenium(III)-chlorid bei 0°C. Dieses Reaktionsgemisch rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur. Das Reaktionsgemisch filtrierte man über Celite, um die festen weißen Verunreinigungen zu entfernen und wusch den Filterkuchen mit Acetonitril: Wasser 1:1. Das Filtrat dampfte man unter vermindertem Druck ein und nahm den Rückstand in Wasser auf. Die wässrige Schicht stellte man bei 0°C durch tropfenweise Zugabe von konz. HCl sauer (pH 3) und extrahierte danach mit Ethylacetat (3x); die Ethylacetat-Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und dampfte ein, wobei man 1,13 g des reinen Produkts erhielt (90%) .
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu 300 mg 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (1,05 mmol) in Dichlormethan (10 ml) gab man bei 0°C eine Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan (2M, 1,5 Äquivalente, 1,58 mmol, 0,8 ml) und einen Tropfen Dimethyl formamid. Die Umsetzung war nach 4 h vollständig, man verdampfte das Lösungsmittel und setzte das Säurechlorid in der nächsten Umsetzung ein.
  • Das vorstehend hergestellte Material löste man in Dichlormethan (20 ml) und gab danach innerhalb 15–20 min eine 0°C kalte Lösung von 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)anilin (1,2 Äquivalente, 1,25 mmol, 0,365 g), Pyridin (10 Äquivalente, 12,5 mmol, 0,99 g, 1,0 ml) und N,N-Dimethylaminopyridin (1,2 Äquivalente, 1,25 mmol, 0,155 g) in Dichlormethan (20 ml) zu. Man hielt die Umsetzung bei 0°C, bis nach Dünnschichtchromatographie kein Ausgangssäurechlorid mehr vorhanden war. Die Umsetzung dampfte man ein und suspendierte danach den Rückstand in 1N Salzsäurelösung. Die Suspension extrahierte man mit Ethylacetat; die Extrakte wusch mit 1N Salzsäurelösung (2x), trocknete danach und dampfte ein. Man erhielt 660 mg des gewünschten Produkts. LRMS (M+Na)+ m/z: 594,5.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (0,66 g) löste man in Trifluoressigsäure (20 ml) und erwärmte 30 min am Rückfluss. Die Umsetzung dampfte man ein, löste danach in Ethylacetat und wusch mit 1N Natriumhydroxidlösung (2x) und Kochsalzlösung. Diese Lösung trocknete man und dampfte ein, wobei man 0,48 g des rohen Produkts erhielt. Man erhielt eine analysenreine Verbindung, indem man zunächst eine Flash-Chromatographie an einer Säule mit 200 g Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat 2:1 als Eluierungsmittel durchführte und danach das homogene Chromatographieprodukt aus Chloroform umkristallisierte. Man erhielt 0,262 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 237,3; CHNSF: in der Theorie:%C 55,81,%H 3,718,%N 10,85,%S 6,218,%F 11,03; gefunden%C 56,02,%H 3,77,%N 10,51,%S 5,84,%F 11,29.
  • Beispiel 16
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid: 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (500 mg) wurde in wasserfreiem CH2Cl2 (25 ml) mit Thionylchlorid (0,257 ml) gelöst. Das Gemisch rührte man 24 Stunden bei Umgebungstemperatur. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck und trocknete die Lösung unter vermindertem Druck. Man löste 4-(N-Pyrrolidinocarbonyl)anilin (0,369 g) in wasserfreiem CH2Cl2 (30 ml) und kühlte auf 0°C. Man gab wasserfreies Pyridin (1,43 ml) und DMAP (0,259 g) zu und rührte das Gemisch 15 Minuten. Das hergestellte Säurechlorid löste man in wasserfreiem CH2Cl2 (5 ml) und gab es tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Das Gemisch engte man unter vermindertem Druck ein. Die Reinigung erfolgte an Kieselgel mit Ethylacetat:Hexan (1:1) als Eluierungsmittel, wobei man 325 mg (95% Reinheit nach HPLC) erhielt. LRMS (M+H)+ = 459 C23H21N4O3F3. HRMS für C23H21N4O3F3 (M+H)+ ber. 458,156576, gefunden 458,156478. 1H-NMR (CDCl3) δ 1,85–1,99 (m, 4H), 3,41 (t, 2H, J = 6,23 Hz), 3,63 (t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,85 (s, 3H), 6,99 (d, 2H, J = 6,95 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,42 (d, 2H, J = 6,59 Hz), 8,42 (s, 1H).
  • Beispiel 17
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man nach dem für Beispiel 15 beschriebenen Verfahren her, abgesehen davon, dass man im Kopplungsschritt 2-Amino-5-(2-N-t-butylaminosulfonyl)phenyl)pyridin anstelle von 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)anilin einsetzte. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung. LRMS (M+H)+ m/z: 517, (M+Na)+ m/z: 539.
  • Beispiel 18
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid
  • 2-Amino-5-(N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin: Ein Gemisch aus 2-Aminonicotinsäure (2,26 g, 16,4 mmol) und Pyrrolidin (1,16 g, 16,4 mmol) in Dimethylformamid (20 ml) kühlte man auf 0°C. Zu dem Gemisch gab man N-Methylmorpholin (3,31 g, 32,7 mmol) und HBTU (6,2 g, 16,4 mmol). Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 18 h. Die Umsetzung verdünnte man mit 1N Natriumhydroxid und extrahierte mit Ethylacetat. Das Produkt reinigte man durch Flash-Chromatographie mit 10% Methanol in Chloroform als Eluierungsmittel; man isolierte 1,65 g des Produkts; LRMS (M+H)+ m/z: 192.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(S-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man nach dem für Beispiel 15 beschriebenen Verfahren her, abgesehen davon, dass man im Kopplungsschritt 2-Amino-5-(N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin anstelle von 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)anilin einsetzte. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung. LRMS (M+H)+ m/z: 460,2.
  • Beispiel 19
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (1,02 g, 4,4 mmol) in Dichlormethan (20 ml) gab man bei 0°C 4,4 ml einer 2M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan und danach einen Tropfen Dimethylformamid. Nach 2 h entfernte man das Lösungsmittel und erhielt 1,12 g des Säurechlorids. Dieses Material setzte man ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt ein.
  • Zu 2-Amino-5-(N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin (0,4 g, 2,1 mmol) und Triethylamin (0,3 g, 3,0 mmol) in Dichlormethan (40 ml) gab man eine Lösung des vorstehend hergestellten Säurechlorids (0,5 g, 2,0 mmol) in Dichlormethan (10 ml). Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur auftauen und dampfte ein. Man isolierte das Produkt durch Flash-Chromatographie mit 10% Chloroform in Methanol. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05 Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 405,180090, gef.: 405,180328.
  • Beispiel 20
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid
  • Man stellte diese Verbindung gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Methodik her, setzte aber im Kopplungsschritt 2-Amino-5-(2-(N-t-butylsulfonamido)phenyl)pyridin anstelle von 2-Amino-5-(N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin ein. Man rührte das erhaltene Produkt 18 h in Trifluoressigsäure (20 ml) und daraufhin entfernte man das Lösungsmittel destillativ unter vermindertem Druck. Die Reinigung des rohen Produkts durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 464,139251, gef.: 464,138485.
  • Beispiel 21
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-hydroxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid
  • 4-(N-Carboxyl-3-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidino)anilin: Zu 3-Hydroxypyrrolidin-Hydrochlorid (1,63 g, 14,9 mmol) und Triethylamin (1,51 g, 14,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gab man bei 0°C eine Lösung von p-Nitrobenzoylchlorid (2,5 g, 12,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml). Die Umsetzung dampfte man bis zur Trockne ein und löste den Rückstand in Ethylacetat. Diese Lösung wusch man mit mit 1N Salzsäurelösung und Kochsalzlösung, trocknete danach und dampfte ein, wobei man 2,22 g des Produkts erhielt; LRMS (M+H)+ m/z: 237.
  • Eine Lösung (75 ml) der vorstehend hergestellten Verbindung (2,2 g, 9,4 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (1,54 g, 10,2 mmol) und Imidazol (0,89 g, 13,0 mmol) in Tetrahydrofuran (75 ml) kühlte man auf 0°C und rührte 72 h. Das Reaktionsgemisch filtrierte man und dampfte ein. Den Rückstand löste man in Ethylacetat und wusch mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete und dampfte ein. Die Flash-Chromatographie mit Hexan:Ethylacetat 2:1 ergab 2,07 g des reinen Produkts; LRMS (M+H)+ m/z: 351.
  • Das vorstehend hergestellte Material (2,07 g) reduzierte man unter einer Wasserstoffgasatmopshäre (50 psi) in Methanol (100 ml) in Gegenwart von 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (200 mg). Nach etwa 2 h war die Reduktion vollständig; man spülte die Umsetzung mit Stickstoffgas und entfernte den Katalysator durch Filtration über eine Celite-Einlage. Man dampfte das Lösungsmittel ein, wobei man 1,75 g 4-(N-Carboxyl-3-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidino)anilin erhielt; LRMS (M+H)+ m/z: 321.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-hydroxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man gemäß der in Beispiel 19 beschriebenen Methodik her, abgesehen davon, dass man im Kopplungsschritt 4-(N-Carboxyl-3-t-butyldimethylsilyloxypyrrolidino)anilin anstelle von 2-Amino-5-(N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin verwendete. Die t-Butyldimethylsilyl-Schutzgruppe entfernte man durch Behandeln mit 2 Äquivalenten Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel verdampfte man und löste den Rückstand in Ethylacetat und wusch mit Wasser. Nach dem Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels reinigte man das rohe Produkt durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution einem Gemisch aus Wasser:Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe der Titelverbindung erhielt. HRMS (M+H)+ ber. m/z: 420,179756, gef.: 420,175589.
  • Beispiel 37
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)aminocarbonyl]tetrazol
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-5-carboethoxy-tetrazol: 4-Methoxyanilin (20,0 g, 0,16 mol) und Triethylamin (26,3 ml, 0,19 mol) löste man in CH2Cl2 (200 ml). Man tropfte Oxalsäureethylesterchlorid (18,1 ml, 0,16 mol) zu. Das Gemisch rührte man 15 min bei Raumtemperatur unter N2. Man verdünnte mit CH2Cl2 und wusch mit Wasser und Kochsalzlösung. Die CH2Cl2-Lösung trocknete man über MgSO4 und engte zu einem gelbbraunen Feststoff ein (34,7 g, 96%) ein. MS (DCl-NH3) 224, (M+H); 241, (M+NH4).
  • Das obige Amid (34,0 g, 0,15 mol) wurde 20 h mit einer Lösung von Triphenylphosphin (56,6 g, 0,22 mol) in 500 ml CCl4 am Rückfluss erwärmt. (Die Lösung rührte man 15 min bei 0°C, bevor man das Amid zugab). Das Reaktionsgemisch kühlte man ab und gab Hexan zu. Man filtrierte den Niederschlag ab. Das Filtrat engte man zu einem Feststoff ein. Diesen löste man in 400 ml CH3CN und gab NaN3 (10,0 g, 0,15 mol) zu. Das Gemisch rührte man 12 h bei Raumtemperatur unter N2. Das Lösungsmittel entfernte man. Den Feststoff löste man in EtOAc und wusch mit Wasser und Kochsalzlösung. Man trocknete über MgSO4 und engte ein und chromatographierte an Kieselgel (mit CH2Cl2 als Eluierungsmittel), wobei man 27,7 g des gewünschten Produkts (58%) erhielt. MS (DCl-NH3) 249, (M+H), 266 (M+NH4)+.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[(2'-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)aminocarbonyl]tetrazol: 2'-t-Butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-biphen-4-yl (1,84 g, 6,04 mmol) löste man in 100 ml wasserfreiem CH2Cl2 und gab langsam Trimethylaluminium (15,2 ml einer 2,0 M Lösung in Heptan) zu. Das Gemisch rührte man 15 min bei Raumtemperatur unter N2 und gab 1-(4-Methoxy phenyl)-5-carboethoxy-tetrazol (1,50 g, 6,04 mmol) zu. Das Reaktionsgemisch rührte man 18 h bei Raumtemperatur unter N2. Die Umsetzung quenchte man vorsichtig mit 0,1N wässriger HCl. Man verdünnte mit CH2Cl2 und wusch mit Wasser und Kochsalzlösung. Die organische Lösung trockente man über MgSO4, engte ein und chromatographierte an Kieselgel (10% EtO-Ac/CH2Cl2), wobei man 1,20 g des gewünschten Produkts (39%) erhielt. MS (ESI) 507,0 (M+H)+.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)aminocarbonyltetrazol: 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[(2'-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)aminocarbonyl]tetrazol (1,20 g, 2,37 mmol) löste man in 10 ml TFA. Das Gemisch erwärmte man h unter N2. Die TFA entfernte man unter vermindertem Druck. Das rohe Produkt reinigte man durch Umkehrphasen-HPLC, wobei man 0,12 g des gewünschten Produkts erhielt (11%). MS (ESI) 451,0 (M+H)+.
  • Beispiel 38
  • 3-Methyl-1-(4-methoxy-3-chlor)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man nach der gleichen, für Beispiel 1 beschriebenen Methodik her, wobei man 4-Methoxy-3-chlorphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 3-Methyl-1-(4-trifluormethyl)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 497,1050, gef.: 497,1045.
  • Beispiel 39
  • 3-Methyl-1-(4-trifluormethoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxamid
  • Diese Verbindung stellte man nach der gleichen, für Beispiel 1 beschriebenen Methodik her, wobei man 4-Trifluormethoxyphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 3-Methyl-1-(4-trifluormethyl)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 517,1170, gef.: 517,1176.
  • Beispiel 40
  • 1-(3-Bromphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man nach der gleichen, für Beispiel 1 beschriebenen Methodik her, wobei man 3-Bromphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 1-(3-Bromphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. 511,043949; gefunden: 511,043295.
  • Beispiel 41
  • 1-(3-Iodphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man nach der gleichen, für Beispiel 1 beschriebenen Methodik her, wobei man 3-Iodphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 1- (3-Iodphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. 559,030090; gefunden: 559,027878.
  • Beispiel 42
  • 1-(3,4-Methylendioxanphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, wobei man 3,4-Methylendioxanphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 1-(3,4-Methylendioxanphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+ ber. 477,123267; gefunden: 477,124553.
  • Beispiel 43
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat: Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat (1,58 g, 7,1 mmol) in CCl4 (250 ml) gab man NBS (1,5 g, 8,5 mmol) und Benzoylperoxid (73 mg, 4 mmol%), entgaste das Gemisch und befüllte danach mit Stickstoff. Man erwärmte das Gemisch 18 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss, kühlte danach auf Raumtemperatur ab, verdünnte mit CH2Cl2 (100 ml), wusch mit 10% NaOH (20 ml × 3), Wasser (20 ml × 3) und Kochsalzlösung (10 ml × 2) und trocknete über MgSO4. Filtration und Einengen ergab ein rohes Bromid (2,4 g). Zu einer Lösung des rohen Bromids in wässrigem DMSO (75%, 40 ml) gab man Cu2O (1,5 g, 10,5 mmol) und rührte das Gemisch 2 Stunden bei 60°C. Das Gemisch filtrierte man, um überschüssiges Cu2O zu entfernen und extrahierte das Filtrat mit Ethylether. Die Etherschicht wusch man mit Kochsalzlösung (10 ml × 5) und trocknete über MgSO4. Filtration und Einengen und danach Reinigung durch Flash-Chromatographie mit EtOAc-CH2Cl2 (1 zu 1) ergab 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat (1,5 g, 81%), LRMS (M+H)+ m/z: 277.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidincarbonyl)anilid: Zu einer Lösung von 4-(4'-Pyrrolidinoncarbonyl)anilin (390 mg, 2,05 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) gab man AlMe3 (2M in Hexan, 3 mmol) bei 0°C. Man rührte das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur und gab danach eine Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat (560 mg, 2,05 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) zu und rührte das erhaltene Gemisch über Nacht. Das Gemisch quenchte man mit Wasser (5 ml) und filtrierte über eine Celite-Einlage, um Al(OH)3 zu entfernen. Das Filtrat wusch man Wasser und Kochsalzlösung und trocknete über MgSO4. Filtration, Einengen und Reinigung durch Flash-Chromatographie mit EtOAc-CH2Cl2 lieferte 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid (570 mg, 67% Ausbeute). ESMS (M+Na)+ m/z: 443, HRMS (M+H)+ ber. m/z: 420,1798, gef.: 420,1771.
  • Beispiel 44
  • 1-(4-Methoxxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-(4'-pyyrrolidinocarbonyl)anilid
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid (140 mg, 0,33 mmol) in THF (20 ml) gab man MnO2 (435 mg, 15 Äq.) und erwärmte das erhaltene Gemisch 12 Stunden am Rückfluss. Man filtrierte das Gemisch, um überschüssiges MnO2 zu entfernen und engte das Filtrat ein, wobei man 1-(4-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid als Feststoff in fast quantitativer Ausbeute erhielt. LRMS (M+H)+ m/z: 419.
  • Beispiel 45
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4'-pyrrrolidinocarbonyl)anilid-3-pyrazolcarbonsäure
  • Zu einer Lösung von AgNO3 (34 mg, 0,2 mmol) in H2O (0,5 ml) gab man NaOH (16 mg, 0,4 mmol) und danach eine Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid (42 mg, 0,1 mmol) in MeOH (0,5 ml) bei 0°C. Man rührte das erhaltene Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur und säuerte danach das Gemisch vorsichtig mit konz. HCl (35 μL) auf pH ~ 2 an und engte ein, wobei man einen Rückstand erhielt, den man durch Flash-Chromatographie reinigte, so dass man 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid-3-pyrazolcarbonsäure (25 mg, 58%) erhielt. ESMS (M+Na)+ m/z: 456,9.
  • Beispiel 46
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid (42 mg, 0,1 mmol) in MeOH (1 ml) gab man KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) und MnO2 (120 mg, 0,83 mmol) und rührte das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur 12 Stunden. Das Gemisch verdünnte man mit EtOAc (50 ml), wusch mit Wasser (10 ml × 3) und Kochsalzlösung und trocknete über MgSO4. Die Lösung filtrierte man, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie mit EtOAc, wobei man 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid (38 mg, 85% Ausbeute) erhielt. ESMS (M+Na)+ m/z: 471.
  • Beispiel 47
  • 1-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, wobei man 4-Chlorphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt 1-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; HRMS (M+H)+: ber. 467,094465; gefunden 467,093532.
  • Beispiel 48
  • 1-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1-pyridyl-1'-phenyl]-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 8 beschriebenen Verfahren her, wobei man 4-Chlorphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte und 2-Amino-5-(2-N-t-butylaminosulfonylphenyl)pyridin im Kopplungsschritt verwendete. Man erhielt die Titelverbindung; HRMS (M+H)+: ber.: 468,089714; gefunden 468,088873.
  • Beispiel 49
  • 1-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, wobei man 3,4-Dichlorphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt die Titelverbindung; HRMS (M+H)+: ber. 501,055493; gefunden 501,053920.
  • Beispiel 50
  • 1-(3'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Diese Verbindung stellte man analog dem für Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, wobei man 3-Chlorphenylhydrazin·HCl anstelle von Phenylhydrazin einsetzte. Man erhielt die Titelverbindung; HRMS (M+H)+: ber. 467,094465; gefunden 467,091517.
  • Beispiel 57
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)pyrazol-5-carboxamid
  • Ethyl-N-(4-methoxyphenyl)glycin: Zu einer Lösung von 15,00 g (122 mmol) p-Anisidin in 100 ml DMF gab man unter N2 23,50 g (141 mmol) Ethylbromacetat und 14,95 g (141 mmol) wasserfreies Natriumcarbonat. Das Gemisch erwärmte man 16 Stunden auf 70°C und kühlte danach auf Raumtemperatur ab. Man gab Wasser (500 ml) zu und rührte das Gemisch kräftig, bis sich ein Niederschlag bildete. Man isolierte den Feststoff und wusch mit 100 ml Wasser, trocknete danach unter vermindertem Druck, wobei man 19,59 g (88%) der gewünschten Verbindung als grauen Feststoff erhielt, 1H-NMR (CDCl3): δ 6,81 (d, J = 8,8, 2H); 6,579 (d, J = 8,8, 2H); 4,24 (q, J = 7,0, 2H); 4,10 (s, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,75 (s, 3H); 1,28 (t, J = 7,0, 3H).
  • N-(4-Methoxyphenyl)glycin: Zu einer Lösung von 19,59 g (108 mmol) Ethyl-N-(4-methoxyphenyl)glycin in 100 ml THF gab man unter N2 5,44 g (130 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat in 25 ml Wasser. Nach 15 Stunden engte man das Gemisch unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens ein und säuerte mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 an und es bildetet sich ein Niederschlag. Den Feststoff isolierte man und wusch ihn mit 100 ml Wasser, trocknete danach unter vermindertem Druck, wobei man 9,92 g (51%) der gewünschten Verbindung als grauweißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 6,68 (d, J = 8,8, 2H); 6,49 (d, J = 8,8, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 2,49 (br s, 2H).
  • N-(4-Methoxyphenyl)-N-nitrosoglycin: Man gab Natriumnitrit (3,97 g, 57,5 mmol) in 10 ml Wasser unter N2 zu einer Suspension von N-(4-Methoxyphenyl)glycin (9,92 g, 54,7 mmol) in 50 ml Wasser. Man rührte bei Raumtemperatur, bis die Lösung klar wurde, etwa 6 Stunden. Die Lösung säuerte man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 an und es bildete sich ein Niederschlag. Den Feststoff isolierte man und wusch ihn mit 50 ml Wasser, trocknete danach unter vermindertem Druck, wobei man 11,50 g (100%) der gewünschten Verbindung als weißen Feststoff erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,17 (d, J = 8,8, 2H); 6,70 (d, J = 8,8, 2H); 4,30 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,29 (br s, 1H).
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-4-oxy-1,2,3-oxadiazol: Man löste N-(4-Methoxyphenyl)-N-nitrosoglycin (11,50 g, 54,7 mmol) in 100 ml Essigsäureanhydrid und erwärmte 14 Stunden auf 70°C. Das Reaktionsgemisch kühlte man ab und goss es in 300 ml Eiswasser. Man rührte 30 Minuten, um überschüssiges Essigsäureanhydrid zu zersetzen, filtrierte danach das Reaktionsgemisch, wobei man 10,50 g (100%) als klares, viskoses Öl erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,65 (d, J = 9,2, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), MS (NH3-Cl) m/z 193,3 (M+H)+.
  • 1-(3-Cyanophenyl)-4-oxy-5-methylthio-1,2,3-oxadiazol: 1(4-Methoxyphenyl)-4-oxy-1,2,3-oxadiazol (2,03 g, 10,6 mmol) löste man in 26 ml trockenem DMSO und kühlte auf 0°C. Man gab unter N2 Acetylchlorid (1,66 g, 21,1 mmol) sehr langsam mit einer Spritze unter die Oberfläche der Flüssigkeit. Das Reaktionsgemisch ließ man 14 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Das Reaktionsgemisch verdünnte man mit 100 ml Et2O und wusch zweimal mit 25 ml gesättigtem wässrigen NaHCO3 und danach dreimal mit 25 ml Wasser, um DMSO zu entfernen. Den organischen Extrakt trocknete man über MgSO4 und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man 1,83 g eines roten Feststoffs erhielt, den man ohne weitere Reinigung einsetzte. MS (NH3-Cl) m/z 239,2 (M+H)+.
  • Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-carboxylat: Das rohe 1-(4-Methoxyphenyl)-4-oxy-5-methylthio-1,2,3-oxadiazol (1,83 g, 7,68 mmol) und Methylpropriolat (6,45 g, 76,8 mmol) löste man in 10 ml CH2Cl2 und spülte das Quarzreaktionsgefäß mit N2. Das Reaktionsgemisch bestrahlte man 14 Stunden in einem photochemischen Reaktor Rayonet RPR-100. Das rohe Produkt engte man unter vermindertem Druck ein und chromatographierte danach an Kieselgel mit 20% EtOAc/Hexan, wobei man 1,06 g (49%) eines gelben Feststoffs erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,33 (d, J = 8,8, 2H); 6,95 (d, J = 8,8, 2H); 6,89 (s, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,78 (s, 3H); 2,55 (s, 3H), MS (NH3-Cl) m/z 279,2(M+H)+.
  • N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-carboxamid: Man gab Trimethylaluminium (1,4 ml, 2,0 M in Heptan, 2,8 mmol) zu 2'-t-Butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-biphen-4-yl (215 mg, 0,71 mmol) in CH2Cl2 (5 ml). Man rührte unter N2 75 Minuten bei Raumtemperatur und gab eine Lösung von Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-carboxylat (197 mg, 0,71 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) zu und rührte die erhaltene Lösung 70 Stunden. Die Umsetzung quenchte man vorsichtig durch Zutropfen von 1M HCl, verdünnte mit H2O und extrahierte mit CH2Cl2. Die organische Schicht trocknete man über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (30–40% EtOAc/Hexan), wobei man das gewünschte Produkt (357 mg, 92%) erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,14 (d, 1H, J = 7,7), 7,50 (m, 9H), 7,27 (m, 1H), 7,01 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-carboxamid: N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyyphenyl)-3-methylthiopyrazol-5-carboxamid (328 mg, 0,60 mmol) rührte man 17 Stunden in TFA (5 ml). Das Lösungsmittel verdampfte man und chromatographierte das rohe Produkt an Kieselgel (50% EtOAc/Hexan), wobei man einen gelben Feststoff erhielt (267 mg, 91%). 1H-NMR (CDCl3): δ 10,62 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,55 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (s, 2H), 6,98 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
  • Beispiel 58
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)pyrazol-5-carboxamid
  • 2-Methylthiophenylboronsäure: Man löste 2-Bromthioanisol (29,0 g, 143 mmol) in trockenem THF (400 ml) und kühlte auf –75°C. Man gab n-BuLi (62,0 ml, 2,5 M in Hexan, 155 mmol) innerhalb von 50 Minuten zu. Man rührte 25 Minuten und gab danach Triisopropylborat (46 ml, 199 mmol) innerhalb von 35 Minuten zu. Das Kältebad entfernte man und rührte die Umsetzung 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die erhaltene Lösung kühlte man in einem Eisbad und gab 6M HCl (100 ml) zu. Dieses Gemisch rührte man 5 Stunden bei Raumtemperatur und engte danach auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens ein. Die eingeengte Lösung verteilte man zwischen Et2O und Wasser. Die organische Schicht extrahierte man mit 2M NaOH, säuerte danach wieder mit 6M HCl an und rückextrahierte mehrmals in Et2O. Diese Et2O-Phasen trocknete man über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein, wobei man einen beigen Feststoff (20,4 g, 85%) erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,43 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,8), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 6,22 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
  • 2-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-brompyrimidin: Man gab Natriumhydrid (5,06 g, 60%, 127 mmol) in 2 Portionen zu 2-Amino-5-brompyrimidin (10,0 g, 57 mmol) in trockenem THF (500 ml) bei 0°C. Man rührte 30 Minuten und gab danach Di-t-butyldicarbonat (27,6 g, 126 mmol) zu. Das erhaltene Gemisch erwärmte man 17 Stunden am Rückfluss, quenchte vorsichtig mit Wasser und engte ein. Das konzentrierte Gemisch verdünnte man mit EtOAc und extrahierte mit Wasser. Die vereinigten wässrigen Schichten extrahierte man mit EtOAc. Man vereinigte alle organischen Schichten, trocknete über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (10–15% EtOAc/Hexan), wobei man das gewünschte Produkt erhielt (15,48 g, 72%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,78 (s, 2H), 1,47 (s, 18H).
  • 2-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(2'-methylthiophenyl)pyrimidin: 2-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-brompyrimidin (2,00 g, 5,3 mmol) löste man in Benzol (130 ml). Man gab 2-Methylthiophenylboronsäure (2,24 g, 13,3 mmol), aq. Natriumcarbonat (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), Tetrabutylammoniumbromid (86 mg, 0,26 mmol) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II-)chlorid (190 mg, 0,27 mmol) zu und entgaste das erhaltene Gemisch zunächst unter vermindertem Druck und spülte danach mit Argon und erwärmte 17 Stunden am Rückfluss. Das abgekühlte Gemisch verdünnte man mit EtOAc und Wasser. Die Schichten trennte man und trocknete die organische Schicht über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (50% EtOAc/Hexan), engte ein und chromatographierte ein zweites Mal an Kieselgel (30–50% EtOAc/Hexan), wobei man das gewünschte Produkt erhielt (2,13 g, 96%), 1H-NMR (CDCl3): δ 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).
  • 2-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimidin: 2-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(2'-methylthiophenyl)pyrimidin (2,13 g, 5,1 mmol) löste man in MeOH (20 ml) und kühlte auf 0°C. In einem separatem Becher erzeugte man eine Lösung von Oxon (5,49 g) durch Verdünnen mit Wasser auf 27 ml. Einen Teil dieser Lösung (17 ml, 5,6 mmol) entfernte man und stellte mit gesättigter Na3PO4-Lösung (4,7 ml) einen pH-Wert von 4,2 ein. Das Gemisch gab man zu der Umsetzung und rührte 23 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Gemisch verdünnte man mit Wasser und extrahierte mit CHCl3. Die organischen Schichten vereinigte man, wusch mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (50–100% EtOAc/Hexan), wobei man das Sulfon erhielt (1,28 g, 56%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,81 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,4), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 2,76 (s, 3H), 1,50 (s, 18H).
  • 2-Amino-5-[2'-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-Hydrochlorid: 2-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimidin (1,28 g, 2,8 mmol) suspendierte man in HCl/Dioxan (10 ml, 4,0 M) und rührte 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Gemisch verrieb man mit Et2O und filtrierte, wobei man einen weißen Feststoff (772 mg, 95%) erhielt. 1H-NMR (CDCl3 + einige Tropfen MeOD): δ 8,53 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,8), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, J' = 1,5), 2,94 (s, 3H).
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-pyrazol-5-carbonsäuremethylester: Man gab m-CPBA (1,18 g, 57–86%, Minuten, 3,9 mmol) zu 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-carbonsäuremethylester (434 mg, 1,6 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) und rührte 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab weitere m-CPBA (600 mg, 57–86%, Minuten, 1,9 mmol) zu und rührte 2,5 Tage. Die Umsetzung extrahierte man mit gesättigtem Na2SO3 und gesättigtem NaHCO3. Die organische Schicht trocknete man über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (40% EtOAc/Hexan), wobei man das gewünschte Produkt erhielt (416 mg, 86%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,8), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,87 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-pyrazol-5-carbonsäure: Eine Lösung von Lithiumhydroxid (1,3 ml, 1,0 M, 1,3 mmol) gab man zu einer Suspension von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-pyrazol-5-carbonsäuremethylester (272 mg, 0,88 mmol) in MeOH (10 ml) und rührte 17 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Gemisch engte man ein und verteilte zwischen EtOAc und H2O. Den organischen Extrakt entfernte man und säuerte den wässrigen Extrakt mit 1M HCl an und extrahierte zweimal mit EtOAc. Die organischen Extrakte aus dieser Extraktion vereinigte man, trocknete über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein, wobei man das Produkt (266 mg) erhielt. 1H-NMR (CDCl3 + einige Tropfen MeOD): δ 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 9,2), 6,96 (d, 2H, J = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)pyrazol-5-carboxamid: Man gab Oxalylchlorid (120 μl, 1,4 mmol) und trockenes DMF (2 Tropfen) bei Raumtemperatur zu 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-pyrazol-5-carbonsäure (262 mg, 0,88 mmol) in trockenem CH2Cl2 (5 ml) und rührte 2 Stunden unter N2. Die erhaltene Lösung engte man ein und evakuierte sie kurz im Hochvakuum, bevor man sie wieder in CH2Cl2 (2 ml) löste. Innerhalb einiger Minuten gab man diese Lösung zu einem Gemisch aus 2-Amino-5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-Hydrochlorid (253 mg, 0,89 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (270 mg, 2,2 mmol) in CH2Cl2 (3 ml). Die erhaltene Lösung rührte man 23 Stunden bei Raumtemperatur unter N2, verdünnte mit CH2Cl2, extrahierte mit H2O, trocknete über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (75–100% EtOAc/Hexan), wobei man einen unreinen, weißen Feststoff erhielt, den man in Toluol aufnahm und filtrierte, so dass man ein sauberes Produkt (191 mg, 41%) erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,65 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,0), 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 2H, J = 8,8), 7,39 (s, 1 H), 7,33 (d, 1H, J = 6,6), 6,98 (d, 2H, J = 8,8), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
  • Beispiel 59
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: Man gab Trimethylaluminium (930 μl, 2,0 M in Heptan, 1,86 mmol) zu 2'-t-Butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-biphen-4-yl (142 mg, 0,47 mmol) in CH2Cl2 (5 ml). Man rührte bei Raumtemperatur 60 Minuten unter N2 und gab danach eine Lösung von Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonyl-pyrazol-5-carboxylat (145 mg, 0,47 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) zu und rührte die erhaltene Lösung 51 Stunden. Die Umsetzung quenchte man vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 0,1 M HCl, verdünnte mit H2O und extrahierte zweimal in CH2Cl2. Die organische Schicht trocknete man über Na2SO4, filtrierte und engte ein, wobei man das gewünschte Produkt erhielt (277 mg, 100%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,21 (bs, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,1), 7,57 (m, 3H), 7,46 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, 1H, J = 7,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: Man rührte N-(2'-t-Butylamino-sulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)pyrazol-5-carboxamid (274 mg, 0,47 mmol) 74 Stunden in TFA (5 ml). Das Lösungsmittel verdampfte man. Das rohe Produkt kristallisierte man aus CHCl3 um, wobei man einen weißen Feststoff erhielt (236 mg, 95%). 1H-NMR (CDCl3 + einige Tropfen MeOD): δ 8,13 (d, 1H, J = 7,7), 7,67 (d, 2H, J = 8,4), 7,59 (t, 1H, J = 6,3), 7,46 (m, 6H), 7,32 (d, 1H, J = 8,5), 7,00 (d, 2H, J = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
  • Beispiel 60
  • N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylthio-1H-pyrazol-5-carbonsäure: Eine Lösung von Lithiumhydroxid (4,5 ml, 1,0 M, 4,5 mmol) gab man zu einer Suspension von Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylthio-1H-pyrazol-5-carboxylat (840 mg, 3,0 mmol) in MeOH (30 ml) und rührte 21 Stunden bei Raumtemperatur. Das erhaltene Gemisch engte man ein und verteilte zwischen EtOAc und H2O. Die organische Schicht entfernte man und die wässrige Schicht säuerte man mit 1M HCl an und extrahierte zweimal mit EtOAc. Die vereinigten organischen Extrakte trocknete man über Na2SO4, filtrierte und engte ein, wobei man ein reines Produkt erhielt (784 mg, 99%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,33 (d, 2H, J = 8,4), 6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s, 3H).
  • N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid:
    Man gab bei Raumtemperatur Oxalylchlorid (140 μl, 1,6 mmol) und trockenes DMF (2 Tropfen) zu 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylthio-1H-pyrazol-5-carbonsäure (275 mg, 1,0 mmol) in trockenem CH2Cl2 (8 ml) und rührte 100 Minuten unter N2. Das erhaltene Gemisch dampfte man ein und evakuierte kurz im Hochvakuum, bevor man wieder in CH2Cl2 (8 ml) löste. Man gab (4-Aminobenzoyl)pyrrolidin (198 mg, 1,0 mmol) zu und danach 4-Dimethylaminopyridin (190 mg, 1,6 mmol). Das erhaltene Gemisch rührte man 17 Stunden bei Raumtemperatur, verdünnte mit CH2Cl2 und extrahierte mit H2O. Den wässrigen Extrakt extrahierte man mit CH2Cl2 und extrahierte die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung. Die organische Schicht trocknete man über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (75–100% EtOAc/Hexan), wobei man das gewünschte Produkt erhielt (464 mg, 100%). 1H-NMR (CDCl3): δ 7,91 (bs, 1H), 7,44 (s, 4H), 7,39 (d, 2H, J = 8,8), 6,97 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 6,6), 3,42 (t, 2H, J = 6,6), 2,57 (s, 3H), 1,91 (m, 4H).
  • Beispiel 61
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid: Man gab Trimethylaluminium (1,5 ml, 2,0 M in Heptan, 3,0 mmol) zu 2-Amino-5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimidin-Hydrochlorid (208 mg, 0,73 mmol) in CH2Cl2 (5 ml). Man rührte 75 Minuten bei Raumtemperatur unter N2 und gab danach eine Lösung von Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylthio-1H-pyrazol-5-carboxylat (203 mg, 0,73 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) zu und rührte die erhaltene Lösung 70 Stunden. Die Umsetzung quenchte man vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 1M HCl, verdünnte mit 1M HCl und extrahierte in CH2Cl2. Die organische Schicht trocknete man über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (50–100% EtOAc/Hexan), wobei man das gewünschte Produkt erhielt (101 mg, 28%). Dieses Material vereinigte man mit 19 mg aus einer weiteren Umsetzung und reinigte durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (30–100 MeCN/H2O/0,05% TFA), wobei man ein weißes Pulver erhielt (111 mg). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,67 (s, 2H), 8,24 (d, 1H, J = 7,3), 7,71 (m, 2H), 7,44 (d, 2H, J = 9,1), 7,33 (d, 1H, J = 8,4), 6,96 (d, 2H, J = 9,2), 6,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,59 (s, 3H).
  • Beispiel 62
  • N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid (200 mg, 0,46 mmol) löste man in MeOH (6 ml). Man gab eine Lösung von Oxon (561 mg, 0,91 mmol) in H2O (3 ml) zu und rührte das erhaltene Gemisch unter Ar 17 Stunden bei Raumtemperatur. Die Umsetzung verdünnte man mit H2O und extrahierte zweimal mit CHCl3. Die vereinigten organischen Extrakte trocknete man über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt reinigte man durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (10–70% MeCN/H2O/0,05% TFA), wobei man ein weißes Pulver erhielt (200 mg, 93%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,39 (m, 6H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t, 2H, J = 6,6), 3,41 (t, 2H, J = 6,2), 3,28 (s, 3H), 1,93 (m, 4H).
  • Beispiel 63
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Ethyl-3-(brommethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat und Ethyl-3-(dibrommethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat: Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-carboxylat (2,00 g, 7,93 mmol) löste man in 30 ml CCl4 und gab N-Bromsuccinimid (3,06 g, 17,2 mmol) und Benzoylperoxid (0,02 g, 0,08 mmol) zu. Das Reaktionsgemisch erwärmte man 48 Stunden und kühlte danach auf Raumtemperatur ab. Das Succinimid filtrierte man ab und verdampfte das Lösungsmittel. Das Reaktionsgemisch chromatographierte man an Kieselgel (20% EtOAc/Hexan), wobei man 0,94 g (36%) des Monobromids erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,34 (d, J = 8,8, 2H); 7,06 (s, 1H); 6,96 (d, J = 8,8, 2H); 4,53 (s, 2H); 4,24 (q, J = 7,0, 2H); 3,85 (s, 3H); 1,27 (t, J = 7,0, 3H). Das Dibromid (0,34 g, 10%) wurde ebenfalls isoliert. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,34 (d, J = 9,1, 2H); 7,31 (s, 1H); 6,96 (d, J = 9,1, 2H); 6,73 (s, 1H); 4,26 (q, J = 7,0, 2H); 3,85 (s, 3H); 1,29 (t, J = 7,0, 3H).
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure: Ethyl-3-(brommethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat (0,50 g, 1,47 mmol) löste man in 12 ml 0,5 M NaOMe in Methanol und erwärmte 14 Stunden am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch kühlte man ab und reduzierte es auf 1/10 des ursprünglichen Volumens. Das Reaktionsgemisch löste man in 20 ml Wasser und extrahierte mit EtOAc. Die wässrige Schicht säuerte man mit 1N HCl an und extrahierte mit EtOAc, wobei man 0,236 g (61%) des gewünschten Produkts erhielt. Ein Gemisch aus Ethyl- und Methylestern (–0,05 g) erhielt man aus dem ersten EtOAc-Extrakt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (d, J = 8,8, 2H); 7,11 (s, 1H); 6,94 (d, J = 8,8, 2H); 4,54 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,44 (s, 3H).
  • N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: Man gab Oxalylchlorid (460 mg, 3,6 mmol) und trockenes DMF (2 Tropfen) bei Raumtemperatur zu 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (236 mg, 0,90 mmol) in trockenem CH2Cl2 (5 ml) und rührte 2 Stunden unter N2. Die erhaltene Lösung dampfte man ein und evakuierte kurz im Hochvakuum, bevor man wieder in CH2Cl2 (2 ml) löste. Diese Lösung gab man innerhalb einiger Minuten zu einem Gemisch aus 2'-t-Butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-biphen-4-yl (288 mg, 0,945 mmol) in 5 ml CH2Cl2. Die erhaltene Lösung rührte man 23 Stunden bei Raumtemperatur unter N2, verdünnte mit CH2Cl2, extrahierte mit H2O, trocknete über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (30% EtOAc/Hexan), wobei man einen weißen Feststoff erhielt (110 mg, 22%). MS (ESI) m/z 571,0 (M+Na)+.
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid (110 mg, 0,20 mmol) löste man in 5 ml TFA und rührte bei Raumtemperatur 16 Stunden. Das Lösungsmittel entfernte man und reinigte das Produkt durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (10–90% MeCN/H2O/0,05 TFA), wobei man ein weißes Pulver erhielt (94 mg, 95%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,15 (d, J = 8,1, 1H); 7,73 (br s, 1H); 7,53 (m, 4H); 7,43 (m, 4H); 7,32 (d, J = 7,3, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,96 (d, J = 9,2, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,26 (br s, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,49 (s, 3H), HRMS m/z 493,1546 (M+H)+.
  • Beispiel 64
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-carbomethoxy-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • 3-Formyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure: Ethyl-3-(dibrommethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat (0,34 g, 0,813 mmol) wurde in 2 ml THF gelöst und Lithiumhydroxid (34 mg, 0,816 mmol) wurde in 0,5 ml Wasser gelöst und zu der methanolischen Lösung gegeben. Man rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur, verdampfte danach das Lösungsmittel und löste den Rückstand in 10 ml Wasser, säuerte mit 1N HCl an und extrahierte mit EtOAc, wobei man nach dem Eindampfen 66 mg (33%) des gewünschten Produkts erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 10,06 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,40 (d, J = 9,1, 2H); 7,01 (d, J = 9,1, 2H); 4,54 (s, 2H); 3,88 (s, 3H).
  • N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-3-formyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: Man gab Oxalylchlorid (20 ml) und trockenes DMF (2 Tropfen) bei Raumtemperatur zu 3-Formyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäure (66 mg, 0,25 mmol) in trockenem CH2Cl2 (2 ml) und rührte 2 Stunden unter N2. Die erhaltene Lösung dampfte man ein und evakuierte kurz im Hochvakuum, bevor man wieder in CH2Cl2 (2 ml) löste. Diese Lösung gab man innerhalb einiger Minuten zu einem Gemisch aus 2'-t-Butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-biphen-4-yl (51 mg, 0,17 mmol) in 2 ml CH2Cl2. Die erhaltene Lösung rührte man bei Raumtemperatur unter N2 23 Stunden, verdünnte mit CH2Cl2, extrahierte mit H2O, trocknete über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt chromatographierte man an Kieselgel (30% EtOAc/Hexan), wobei man einen weißen Feststoff erhielt (16,2 mg, 11%), 1H-NMR (CDCl3): δ 10,09 (s, 1H); 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 7,77 (br s, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,49 (m, 4H); 7,40 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,04 (d, J = 8,8, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,61 (br s, 1H); 1,02 (s, 9H).
  • N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-3-carbomethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-3-formyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid (16,2 mg, 0,03 mmol), KCN (6,9 mg, 0,11 mmol), Mangandioxid, Aktivkohle (100 mg) und Essigsäure (1,7 μl, 0,03 mmol) löste/suspendierte man in 1 ml Methanol und rührte 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch filtrierte man über Celite und dampfte ein, wobei man 14 mg (82%) des gewünschten Produkts erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 7,67 (br s, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,48 (m, 4H), 7,27 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8, 2H); 3,99 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,02 (s, 9H).
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-3-carbomethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: Man löste N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-3-carbomethoxy-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid (14 mg, 0,02 mol) in 2 ml TFA und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel entfernte man und reinigte das Produkt durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (10–90% MeCN/H2O/0,05% TFA), wobei man ein weißes Pulver erhielt (9 mg, 81%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 7,67 (br s, 1H); 7,50 (m, 11H), 7,31 (d, J = 7,0, 1H); 7,00 (d, J = 8,8, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,20 (br s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,87 (s, 3H). HRMS m/z 507,1260 (M+H)+.
  • Beispiel 65
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid
  • Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat: Ethyl-3-(brommethyl)-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat (0,4440 g, 1,31 mmol) löste man in 10 ml THF mit Kaliumthiomethoxid (0,248 g, 2,88 mmol) und erwärmte 14 Stunden am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch kühlte man ab und reduzierte auf 1/10 des ursprünglichen Volumens. Das Reaktionsgemisch löste man in 20 ml Wasser und extrahierte mit EtOAc und oxidierte 24 Stunden an Luft, wobei man 0,358 g eines rohen Gemischs erhielt. Das Produkt reinigte man durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (10–90% MeCN/H2O/0,05% TFA), wobei man als weißes Pulver 47 mg (11%) des gewünschten Produkts erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 7,32 (d, J = 8,8, 2H); 7,18 (s, 1H); 6,97 (d, J = 8,8, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,25 (q, J = 7,1, 2H); 3,86 (s, 3H); 1,28 (t, J = 7,1, 3H).
  • N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: Man gab Trimethylaluminium (0,41 ml, 2,0 M in Heptan, 0,83 mmol) zu 2'-t-Butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-biphen-4-yl (50,6 mg, 0,166 mmol) in CH2Cl2 (5 ml). Man rührte bei Raumtemperatur 75 Minuten unter N2 und gab eine Lösung von Ethyl-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxylat (47 mg, 0,139 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) zu und rührte die erhaltene Lösung 70 Stunden. Die Umsetzung quenchte man vorsichtig durch tropfenweise Zugabe von 1M HCl, verdünnte mit H2O und extrahierte in CH2Cl2. Die organische Schicht trocknete man über Na2SO4, filtrierte und dampfte ein. Das rohe Produkt reinigte man durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (10–90% MeCN/H2O/0,05% TFA), wobei man das gewünschte Produkt erhielt (80 mg, 100%). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 7,76 (br s, 1H); 7,49 (m, 8H); 7,27 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,01 (d, J = 8,8, 2H); 4,41 (s, 2H); 3,87 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 1,02 (s, 9H).
  • N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid: N-(2'-t-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid (80 mg, 0,15 mmol) löste man in 2 ml TFA und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel entfernte man und reinigte das Produkt durch präparative Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (10–90% MeCN/H2O/0,05% TFA), wobei man ein weißes Pulver (47 mg, 58%) erhielt. 1H-NMR (CDCl3): δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H); 8,06 (br s, 1H); 7,60 (m, 4H); 7,44 (m, 4H); 7,33 (m, 1H); 7,09 (br s, 1H); 7,01 (d, J = 9,1, 2H); 4,43 (s, 2H); 4,38 (br s, 2H); 3,87 (s, 3H); 2,97 (s, 3H). HRMS m/z 541,1137 (M + H)+.
  • Beispiel 66
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyrimidin-2-yl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyrimidin-2-yl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man gemäß dem für Beispiel 15 beschriebenen Verfahren her, abgesehen davon, dass man im Kopplungsschritt 2-Amino-5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyrimidin anstelle von 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)anilin einsetzte. Die Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 518,110986, gef.: 518,108715.
  • Beispiel 67
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-2-carbomethoxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid
  • N-(4-Nitrobenzoyl)-2-carbomethoxypyrrolidin: Zu 2-Carbomethoxypyrrolidin (d,l-Prolinmethylester, 1,64 g, 12,7 mmol) und Pyridin (10,1 g, 12,7 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) tropfte man bei 0°C 4-Nitrobenzoylchlorid (2,36 g, 12,7 mmol) in CH2Cl2 (25 ml). Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 18 h. Die Umsetzung dampfte man ein und trug sie auf eine Flash-Kieselgelsäule auf und eluierte mit einem Gradienten von 2:1 Hexan:EtOAc bis 1:2 Hexan:EtOAc. Man erhielt 1,3 g der Titelverbindung; LRMS (M+H)+ m/z = 279.
  • N-(4-Aminobenzoyl)-2-carbomethoxypyrrolidin: N-(4-Nitrobenzoyl)-2-carbomethoxypyrrolidin (0,54 g, 1,94 mmol) in MeOH (50 ml) mit 10% Pd-C (0,10 g) wurde unter einer Atmosphäre von H2-Gas (50 psi) 4 h geschüttelt. Die Umsetzung filtrierte man über eine Celite®-Einlage und dampfte ein, wobei man 0,41 g des Anilins erhielt; LRMS (M+H)+ m/z = 249.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-2-carbomethoxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man gemäß der für Beispiel 19 beschriebenen Methode her, abgesehen davon, dass man im Kopplungsschritt N-(4-Aminobenzoyl)-2-carbomethoxypyrrolidin anstelle von 2-Amino-5-(N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin einsetzte. Das Lösungsmittel verdampfte man und löste den Rückstand in Ethylacetat und wusch mit Wasser. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels reinigte man das rohe Produkt durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 46°C erhielt. HRMS (M+H)+ ber. m/z: 462,190320, gef.: 462,188795.
  • Beispiel 68
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-aminopyrrolidino)phenyl)carboxyamid
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-azidopyrrolidino)phenyl)carboxyamid: Zu 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-hydroxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid (hergestellt in Beispiel 21, 0,14 g, 0,33 mmol) mit Et3N (0,05 g, 0,5 mmol) in CH2Cl2 gab man Methansulfonylchlorid (0,057 g, 0,05 mmol). Nach 18 Stunden war die Umsetzung vollständig; sie wurde eingedampft, in EtOAc gelöst, mit 1N HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 0,21 g des Methansulfonats; LRMS (M-SO2CH3)+ m/z = 403.
  • Das vorstehend hergestellt Methansulfonat (0,17 g, 0,35 mmol) und Natriumazid (0,11 g, 1,76 mmol) in DMF (10 ml) erwärmte man 4 h auf 60°C. Man gab Kochsalzlösung zu dem kalten Reaktionsgemisch und extrahierte die Suspension mit EtOAc (3x). Die vereinigten Extrakte wusch man mit Wasser (5x), trocknete (MgSO4) und dampfte ein, wobei man 0,10 g des Azids erhielt; LRMS (M-N2)+ m/z = 418.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-aminopyrrolidino)phenyl)carboxyamid: Das vorstehende Azid (0,10 g, 0,22 mmol) in MeOH (20 ml) rührte man mit 10% Pd-C unter einer H2-Gasatmosphäre (1 atm). Nach 2 h spülte man die Umsetzung mit N2, filtrierte über eine Celite®-Einlage und dampfte ein. Das rohe Produkt reinigte man durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe der Titelverbin dung mit einem Schmelzpunkt von 133,4°C erhielt. HRMS (M+H)+ ber. m/z: 420,203565, gef.: 420,203373.
  • Beispiel 69
  • 3-Methyl-1-(4-methoxphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-methoxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid
  • 4-(N-Carboxyl-3-methoxypyrrolidino)anilin: Zu 3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid (1,63 g, 14,9 mmol) und Triethylamin (1,51 g, 14,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml) gab man bei 0°C eine Lösung von p-Nitrobenzoylchlorid (2,5 g, 12,4 mmol) in Dichlormethan (50 ml). Die Umsetzung dampfte man zur Trockne ein und löste den Rückstand in Ethylacetat. Diese Lösung wusch man mit 1N Salzsäurelösung und Kochsalzlösung, trocknete danach und dampfte ein, wobei man 2,22 g des Produkts erhielt; LRMS (M+H)+ m/z: 237.
  • Zu einer Suspension von NaH (0,16 g einer 60% Suspension in Mineralöl, 6,89 mmol) in THF (30 ml) tropfte man eine Lösung der vorstehend hergestellten Hydroxyverbindung (0,65 g, 2,75 mmol) in TMF (10 ml). Die Umsetzung kühlte man auf 0°C und gab Methyliodid (0,43 g, 3,03 mmol) zu. Die Umsetzung rührte man 24 h bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung verdünnte man mit Et2O und wusch mit 0,5 N NH4Cl und Kochsalzlösung, trocknete danach und dampfte ein, wobei man den Methylether (0,47 g) erhielt; LRMS (M+M)+ m/z = 251.
  • Man rührte den Methylether (0,42 g, 1,68 mmol) in MeOH (50 ml) mit 10% Pd-C (0,05 g) 3 h unter einer H2-Gasatmosphäre (1 atm). Die Umsetzung spülte man mit N2, filtrierte über eine Celite®-Einlage und dampfte ein, wobei man 0,28 g des Anilins erhielt; LRMS (M+H)+ m/z = 221.
  • 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-methoxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid: Diese Verbindung steltte man nach der für Beispiel 19 beschriebenen Methodik her, abgesehen davon, dass man in dem Kopplungsschritt 4-(N-Carboxyl-3-methoxypyrrolidino)anilin anstelle von 2-Amino-5-(N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin einsetzte. Man verdampfte das Lösungsmittel, löste den Rückstand in Ethylacetat und wusch mit Wasser. Nach Trocknen und Entfernen des Lösungsmittels reinigte man das rohe Produkt durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 40,2°C erhielt. HRMS (M+H)+ ber. m/z: 434,195406, gef.: 434,194469.
  • Beispiel 70
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid: Diese Verbindung stellte man gemäß dem für Beispiel 15 beschriebenen Verfahren her, abgesehen davon, dass man im Kopplungsschritt 2-Amino-5-(2-N-t-butylamino sulfonyl)phenyl)pyridin anstelle von 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)anilin einsetzte. Zur Entfernung der t-Butylsulfonamidgruppe erwärmte man das Kopplungsprodukt 1 h in TFA am Rückfluss und entfernte danach die TFA durch Abdestillieren unter vermindertem Druck. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe der Titelverbindung erhielt; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 518,110986, gef.: 518,112930.
  • Beispiel 71
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-amidino)phenyl)carboxyamid·TFA
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-cyano)phenyl)carboxyamid: Zu 3-Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol (Beispiel 15, 0,6 g, 2,1 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) gab man bei 0°C Oxalylchlorid in CH2Cl2 (2M Lösung, 1,6 ml, 3,15 mmol) und danach einige Tropfen DMF. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 18 h. Die Umsetzung dampfte man ein und evakuierte einige Stunden, um die letzten Spuren von HCl zu entfernen. Das Säurechlorid vereinigte man mit p-Aminobenzonitril (0,3 g, 2,52 mmol) und DMAP (0,77 g, 6,3 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) und rührte 18 h bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung dampfte man ein und verteilte sie zwischen 1N HCl und EtOAc. Man trocknete die EtOAc-Schicht und dampfte ein, wobei man 0,79 g des rohen Produkts erhielt. Die Aufreinigung erfolgte mit MPLC an einer Flashsäule mit 200 g Kieselgel mit Hexan:EtOAc 3:1 als Eluierungsmittel, wobei man 25 ml Fraktionen sammelte. Man erhielt 0,45 g des gewünschten Nitrils aus den Fraktionen 30–65; Schmelzpunkt 188,2, HRMS (M+H)+ ber. m/z: 386,099081, gef.: 386,098101.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(O-methyl)formimino)phenyl)carboxyamid·HCl: Bei 0°C leitete man einen Strom von wasserfreiem HCl-Gas durch eine Lösung von 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-cyano)phenyl)carboxyamid (225 mg, 0,58 mmol) in trockenem MeOAc (25 ml) und trockenem MeOH (5 ml) bis zur Sättigung. Man ließ 18 h bei 0°C stehen und öffnete danach den festverschlossenen Kolben und entfernte destillativ das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den Rückstand dampfte man mehrmals mit trockenem Et2O ein und evakuierte mehrere Stunden, um die letzten Spuren von HCl zu entfernen.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-amidino)phenyl)carboxyamid TFA: Das vorstehend hergestellte Imidat (0,58 mmol) löste man in trockenem MeOH (10 ml) und gab (NH4)2CO3 (0,32 g, 3,33 mmol) zu. Dieses Gemisch rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur und dampfte danach bis zur Trockne ein. Die Reinigung des Endprodukts durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 232,5; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 404,133435, gef.: 404,132331.
  • Beispiel 72
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid·TFA
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid·TFA: Das vorstehend hergestellte 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(O-methyl)formimino)phenyl)carboxyamid·HCl (Beispiel 71, 0,58 mmol) löste man in trockenem MeOH (10 ml) und gab Pyrrolidin (0,12 g, 1,74 mmol) zu. Dieses Gemisch rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur und dampfte zur Trockne ein. Die Reinigung des Endprodukts durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung; Schmelzpunkt 89,5, HRMS (M+H)+ ber. m/z: 458,180385, gef.: 458,183032.
  • Beispiel 73
  • 3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(1H,5H)-dion
  • 1,1,1-Trifluoracetaldehyd-N-(4-methoxyphenyl)hydrazon: Ein Gemisch aus 1,1,1-Trifluoracetaldehydethyl-Hemiacetal (4,2 g, 34,17 mmol) und 4-Methoxyphenylhydrazin·HCl (4,97 g, 28,48 mmol) in EtOH (100 ml) erwärmte man am Rückfluss und kühlte danach auf Umgebungstemperatur ab, als sich alle Bestandteile gelöst hatten. Die Umsetzung engte man bis zur Trockne ein, wobei man 5,34 g eines schwarzen Öls erhielt, das man im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung einsetzte; LRMS (M+H)+ m/z = 219,2.
  • 1,1,1-Trifluoracetoylbromid-N-(4-methoxyphenyl)hydrazon: Zu dem vorstehend hergestellten schwarzen Öl (0,87 g, 4 mmol) in DMF (25 ml) gab man bei 0°C protionsweise N-Bromsuccinimid (0,72 g, 4 mmol). Nach 2 h war die Umsetzung vollständig (TLC, 3:1 Hexan:EtOAc). Die Umsetzung verdünnte man mit Kochsalzlösung und extrahierte mit EtOAc. Die Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung (5x), trocknete (MgSO4) und dampfte ein, wobei man 0,69 g des Produkts als schwarzes Öl erhielt. Diese Substanz setzte man ohne weitere Reinigung ein.
  • 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)brommaleinsäureimid: Man gab Bromomaleinsäureanhydrid (0,29 g, 1,65 mmol) zu 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)anilin (0,5 g, 1,65 mmol) in THF (10 ml). Nach 1 h kühlte man die Lösung 0°C und gab N-Methylmorpholin (0,2 g, 1,98 mmol) und danach Chlorameisensäureisobutylester (0,27 g, 1,98 mmol) zu. Man ließ die Umsetzung auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 18 h. Die Umsetzung dampfte man ein, löste in EtOAc, wusch mit 1N HCl, trocknete und dampfte ein. Die Aufreinigung erfolgte durch MPLC an einer Flashsäule mit 200 g Kieselgel mit Hexan:EtOAc 3:1 als Eluierungsmittel, wobei man 25 ml Fraktionen sammelte. Man isolierte das gewünschte Produkt (0,39 g) aus den Fraktionen 35–65; HRMS (M+H)+ ber. m/z: 462,024890, gef.: 462,025783.
  • 3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(1H,5H)-dion: Ein Gemisch aus 1,1,1-Trifluoracetoylbromid-N-(4-methoxyphenyl)hydrazon (0,68 g, 2,29 mmol) und 4-(2-N-t-Butylaminosulfonyl)phenyl)brommaleinsäureimid (0,2 g, 0,4 mmol) und Et3N (0,35 g, 3,45 mmol) in Toluol erwärmte man 3 h am Rückfluss. Die Umsetzung verdünnte man mit EtOAc, wusch mit 1N HCl, trocknete (MgSO4) und dampfte ein, wobei man 0,35 g des rohen Produkts erhielt. Das Produkt wurde durch MPLC an einer Flashsäule mit 200 g Kieselgel mit Hexan:EtOAc 3:1 als Eluierungsmittel isoliert, wobei man 25 ml Fraktionen sammelte. Die Fraktionen 33–58 ergaben 0,15 g der reinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 196,1°C, HRMS (M+H)+ ber. m/z: 653,165176, gef.: 653,166000.
  • 3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(1H,5H)-dion: Das vorstehend erhaltene Produkt (0,15 g, 0,25 mmol) erwärmte man in TFA 1 h am Rückfluss. Die Umsetzung ließ man abkühlen und dampfte ein, wobei man 0,14 g der rohen Verbindung erhielt. Das Produkt isolierte man mittels MPLC, wobei man das rohe Produkt an einer Flashsäule mit Kieselgel (200 g) mit 2:1 Hexan:EtOAc eluierte und 25 ml Fraktionen sammelte. Fraktionen 55–90 wurden vereinigt und mit einer kleinen Menge Et2O verrieben. Dieses Verfahren ergab 0,06 g der reinen Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 210,7°C, HRMS (M+H)+ ber. m/z: 543,095002, gef.: 543,097942.
  • Beispiel 74
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbomethoxy-(N-(2'-aminosulfonsl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid
  • und Beispiel 75
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol -5-hydroxymethyl-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid
  • Herstellung eines Gemischs aus 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbomethoxy-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid und 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-hydroxymethyl-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid: Man gab 3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-djpyrazol-4,6-(1H,5H)-dion (0,37 g, 0,62 mmol) in AcCN (30 ml) tropfenweise zu einer Lösung von NaBH4 (0,096 g, 2,48 mmol) in MeOH (20 ml) bei 0°C. Die Umsetzung war in weniger als 1 h (TLC, 3:1 Hexan:EtOAc) vollständig. Sie wurde eingedampft, in EtOAc gelöst und mit 1N HCl gewaschen. Die organische Schicht trocknete man und dampfte ein, wobei man ein Gemisch der Titelverbindungen (0,37 g) erhielt. Das Gemisch trennte man mittels MPLC mit einer Flashsäule an 400 g Kieselgel und eluierte mit 2:1 Hexan:EtOAc; man sammelte 25 ml Fraktionen des Eluierungsmittels.
  • Man isolierte aus den Fraktionen 50–66 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbomethoxy-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid (0,15 g); HRMS (M+Na)+ ber. m/z: 653,165761, gef.: 653,164400.
  • Aus den Fraktionen 69–100 isolierte man 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-hydoxymethyl-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid (0,12 g); HRMS (M+Na)+ ber. m/z: 625,170847, gef.: 625,169900.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbomethoxy-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid: Das Produkt aus den Fraktionen 50–66 (0,15 g) erwärmte man in TFA 1 h am Rückfluss. Die Umsetzung ließ man abkühlen und dampfte ein, wobei man 0,14 g des rohen Produkts erhielt. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser:Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe des Beispiels 74 mit einem Schmelzpunkt von 233,3°C erhielt. HRMS (M+H)+ ber. m/z: 575,121216, gef.: 575,120500.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-hydroxymethyl-(N-(2-aminosulfonyl[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid: Das Produkt aus den Fraktionen 69–100 (0,12 g) erwärmte man in TFA 1 h am Rückfluss. Die Umsetzung ließ man abkühlen und dampfte ein, wobei man 0,11 g des rohen Produkts erhielt. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe des Beispiels 75 mit einem Schmelzpunkt von 115,4°C erhielt. HRMS (M+H)+ ber. m/z: 547,126302, gef.: 547,124400.
  • Beispiel 76
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid·TFA
  • 3-Fluor-4-nitrobenzamid: 3-Fluor-4-nitrobenzoesäure (5,0 g, 27 mmol) und SOCl2 (6,42 g, 54 mmol) mit einigen Tropfen DMF in Benzol (100 ml) erwärmte man 3 h am Rückfluss. Die Umsetzung engte man bis zur Trockne ein und dampfte zur Reinigung mehrmals mit Et2O ein; Ausbeute 5,56 g.
  • Das oben hergestellte Säurechlorid löste man in EtOAc (50 ml) und gab bei 0°C tropfenweise ein zweiphasiges Gemisch aus EtOAc (150 ml) und konz. NH4OH (100 ml) zu. Nach 30 min trennte man die Schichten, sättigte die wäsrige Schicht mit NaCl und extrahierte mit EtOAc. Die vereinigten organischen Extrakte trocknete man und dampfte ein, wobei man 4,85 g des Benzamids erhielt; LRMS/ES–(M-H)– m/z = 182,9.
  • 3-Fluor-4-aminobenzonitril: Zu einer 0°C kalten EtOAc-Lösung (150 ml) von 3-Fluor-4-nitrobenzamid (4,85 g, 26,4 mmol) und Et3N (5,34 g, 52,8 mmol) gab man tropfenweise eine CH2Cl2-Lösung (50 ml) von 1,1,1-Trichloracetylchlorid (5,28 g, 29,04 mmol). Die Umsetzung war in 2 h (TLC, 1:1 Hexan:EtOAc) vollständig, danach wusch man mit 1N HCl, trocknete (MgSO4) und dampfte ein, wobei man 4,1 g des entsprechenden Nitrils erhielt.
  • Das vorstehend hergestellte 4-Nitrobenzonitril-Derivat (4,1 g, 24,7 mmol) in EtOH/Wasser (80 ml/40 ml) erwärmte man 2 h mit Eisenpulver (8,3 g, 148 mmol) und NH4Cl (0,83 g, 15,3 mmol) am Rückfluss. Die Umsetzung filtrierte man und dampfte bis zur Trockne ein. Den Rück stand löste man in EtOAc, wusch mit Kochsalzlösung und trocknete (MgSO4), wobei man 2,68 g des Produkts erhielt; LRMS (M+H)+ m/z = 137,0. Das Produkt reinigte man mittels MPLC an einer Flashsäule mit 360 g Kieselgel und 3:1 Hexan:EtOAc als Eluierungsmittel auf; man sammelte 25 ml Fraktionen. Aus den Fraktionen 128–195 erhielt man 1,32 g des reinen Produkts.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2-fuor-4-cyano)phenyl)carboxyamid: Zu 3-Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol (Beispiel 15, 1,13 g, 3,95 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) gab man bei 0°C Oxalylchlorid in CH2Cl2 (2M Lösung, 2,96 ml, 5,93 mmol) und danach einige Tropfen DMF. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte 18 h. Die Umsetzung dampfte man ein und evakuierte mehrere Stunden, um die letzten Spuren an HCl zu entfernen.
  • Das Säurechlorid vermischte man mit 3-Fluor-4-aminobenzonitril (0,59 g, 4,35 mmol) und DMAP (1,45 g, 11,85 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) und rührte 18 h bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung dampfte man ein und verteilte danach zwischen 1N HCl und EtOAc. Die EtOAc-Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei 0,79 g des rohen Produkts erhalten wurden. Die Aufreinigung erfolgte mittels MPLC an einer Flashsäule mit 360 g Kieselgel mit 4: 1 Hexan:EtOAc als Eluierungsmittel, wobei man 25 ml Fraktionen sammelte. Man erhielt 0,83 g des gewünschten Nitrils mit einem Schmelzpunkt von 160,6°C aus den Fraktionen 91–133; LRMS (M+H)+ m/z = 405,0.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2-fluor-4-(O-methyl)formimino)phenyl)carboxyamid·HCl: Man leitete bei 0°C einen Strom von wasserfreiem HCl-Gas durch eine Lösung von 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-cyano)phenyl)carboxyamid (0,83 g, 2,05 mmol) in trockenem MeOAc (50 ml) und trockenem MeOH (10 ml) bis zur Sättigung. Man ließ 18 h bei 10°C stehen und öffnete danach den fest verschlossenen Kolben und entfernte destillativ das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den Rückstand dampfte man mehrmals mit trockenem Et2O ein und evakuierte mehrere Stunden, um die letzten Spuren von HCl zu entfernen.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2-fluor-4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid·TFA: Man löste das vorstehend hergestellte 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2-fluor-4-(O-methyl)formimino)phenyl)carboxyamid·HCl (2,05 mmol) in trockenem MeOH (15 ml) und gab Pyrrolidin (0,44 g, 6,15 mmol) zu. Dieses Gemisch rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur und dampfte danach bis zur Trockne ein. Die Reinigung des Endprodukts durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 61,8°C, HRMS (M+H)+ ber. m/z: 476,170963, gef.: 476,170693.
  • Beispiel 77
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyyrrolidino)formyl-N-((2-propyl)methylcarbamoyl)imino)phenyl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-((2-propyl)methylcarbamoyl)imino)phenyl)carboxyamid: Zu 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid·TFA (Beispiel 72, (0,311 g)) gab man 1N NaOH (25 ml), es bildete sich eine Suspension, die man mit CH2Cl2 (2 × 35 ml) extrahierte. Die organischen Extrakte trocknete man und dampfte ein, wobei man 0,18 g (0,39 mmol) der freien Base erhielt. Die freie Base löste man in CH2Cl2 (20 ml) und kühlte auf 0°C und gab danach Et3N (0,08 g, 0,78 mmol) zu. Zu der gekühlten Lösung gab man tropfenweise 4,4 ml (0,44 mmol) einer 0,1N Lösung von Chlorameisensäureisobutylester (aus 0,01 mol [1,3 ml] unverdünntem Chlorameisensäureisobutylester in 100 ml CH2Cl2) und rührte 2 h bei 0°C. Die Umsetzung dampfte man ein und verteilte zwischen EtOAc und 1N HCl. Die EtOAc-Schicht trocknete man und dampfte ein, wobei man 0,10 g der rohen Verbindung erhielt. Diese wurde mittels MPLC mit einer Flash-Säule an 200 g Kieselgel mit Hexan:Ethylacetat 2:1 als Eluierungsmittel aufgereinigt. Man sammelte 25 ml Fraktionen und aus den Fraktionen 40–80 isolierte man 0,056 g des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 90,1°C. HRMS (M+Na)+ ber. m/z: 558,2345, gefunden: 558,2334.
  • Beispiel 78
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-(methansulfamoyl)imino)phenyl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-(methansulfamoyl)imino)phenyl)carboxyamid: Zu 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid·TFA (Beispiel 72, 0,332 g) gab man 1N NaOH (25 ml), es bildete sich eine Suspension, die man mit CH2Cl2 (2 × 35 ml) extrahierte. Die organischen Extrakte trocknete man und dampfte ein, wobei man 0,18 g (0,39 mmol) der freien Base erhielt. Die freie Base löste man in CH2Cl2 (25 ml) und kühlte auf 0°C und gab danach DMAP (0,095 g, 0,78 mmol) zu. Zu der gekühlten Lösung gab man tropfenweise 4,2 ml (0,42 mmol) einer 0,1N Lösung von Methansulfonylchlorid (aus 0,01 mol [0,78 ml] unverdünntem Methansulfonylchlorid in 100 ml CH2Cl2) und rührte 48 h bei 0°C. Die Umsetzung dampfte man ein und verteilte zwischen EtOAc und 1N HCl. Die EtOAc-Schicht trocknete man und dampfte ein, wobei man 0,11 g der rohen Verbindung erhielt. Diese wurde mittels MPLC mit einer Flash-Säule an 200 g Kieselgel mit Hexan: EtOAc 2:1 als Eluierungsmittel aufgereinigt. Man sammelte 25 ml Fraktionen und aus den Fraktionen 81–130 isolierte man 0,050 g des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 117,2°C, HRMS (M+Na)+ gefunden, m/z: 558,1381.
  • Beispiel 79
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-amidino)phenyl)methyl)carboxyamid·TFA
  • α-Amino-4-cyanotoluol: Ein Gemisch aus 4-Cyanobenzylbromid (3 g, 15,3 mmol) und NaN3 (1,99 g, 30,6 mmol) in DMF (20 ml) rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung verdünnte man mit Kochsalzlösung und extrahierte mit EtOAc. Die organischen Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung (5x), trocknete (MgSO4) und dampfte ein, wobei man 1,87 g des Benzylazidprodukts erhielt.
  • Das Benzylazid (1,87 g, 11,84 mmol) und SnCl2·H2O (7,25 g, 32,2 mmol) in MeOH (50 ml) rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur. Die Lösung dampfte man bis zur Trockne ein und löste danach den Rückstand in 1N NaOH und extrahierte mit EtOAc. Die EtOAc-Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und dampfte ein, wobei man 0,83 g α-Amino-4-cyanotoluol erhielt.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-cyano)phenyl)methyl)carboxyamid: Zu 3-Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol (Beispiel 15, 0,4 g, 1,4 mmol) und N-Methylmorpholin (0,156 g, 1,54 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) gab man bei 0°C Chlorameisensäureisobutylester (0,21 g, 1,54 mmol). Die Umsetzung rührte man 30 min bei 0°C und gab 0,203 g α-Amino-4-cyanotoluol (1,54 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) zu. Nach 18 h wusch man die Umsetzung mit 1N HCl und 1N NaOH, trocknete danach und dampfte ein, wobei man 0,54 g der rohen Verbindung erhielt. Die Aufreinigung erfolgte mittels MPLC mit einer Flash-Säule an 200 g Kieselgel mit Hexan: EtOAc 2:1 als Eluierungsmittel. Man sammelte 25 ml Fraktionen. Aus den Fraktionen 61–120 erhielt man 0,32 g des gewünschten Nitrils mit einem Schmelzpunkt von 197,5, LRMS (M+H)+ m/z = 401,0.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((2-fluor-4-(O-methyl)formimino)phenyl)methyl)carboxyamid·HCl: Man leitete einen Strom von wasserfreiem HCl-Gas durch eine Lösung von 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-cyano)phenyl)methyl)carboxyamid (0,32 g, 0,8 mmol) in trockenem MeOAc (25 ml) und trockenem MeOH (5 ml) bei 0°C bis zur Sättigung. Man ließ 18 h bei 10°C stehen und öffnete den fest verschlossenen Kolben danach und entfernte destillativ das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den Rückstand dampfte man mehrmals mit trockenem Et2O ein und evakuierte mehrere Stunden, um die letzten Spuren von HCl zu entfernen.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-amidino)phenyl)methyl)carboxyamid·TFA: Das vorstehend hergestellte Imidat (0,4 mmol) löste man in trockenem MeOH (15 ml) und gab (NH4)2CO3 (0,192 g, 2,0 mmol) zu. Dieses Gemisch rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur, dampfte danach bis zur Trockne ein. Die Reinigung des Endprodukts durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 131,4, HRMS (M+H)+ gefunden, m/z: 418,1478.
  • Beispiel 80
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)methyl)carboxyamid·TFA
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)methyl)carboxyamid·TFA: Vorstehend hergestelltes 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-(O-methyl)formimino)phenyl)methyl)carboxyamid·HCl (Beispiel 79, 0,4 mmol) löste man in trockenem MeOH (15 ml) und gab danach Pyrrolidin (0,09 g, 1,2 mmol) zu. Dieses Gemisch rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur, dampfte danach bis zur Trockne ein. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure, wobei man eine reine Probe der Titelverbindung erhielt; LRMS (M+H)+ m/z: 472,3.
  • Beispiel 81
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-benzyl)piperidin-4-yl)carboxyamid·TFA
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-benzyl)piperidin-4-yl)carboxyamid·TFA: Zu 3-Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol (Beispiel 15, 2,86 g, 10 mmol) und N-Methylmorpholin (1,01 g, 10 mmol) in THF (50 ml) gab man bei 0°C Chlorameisensäureisobutylester (1,36 g, 10 mmol). Die Umsetzung rührte man 30 min bei 0°C und gab danach 1,90 g 1-Benzyl-4-amino-piperidin (10 mmol) zu. Nach 18 h engte man die Umsetzung bis zur Trockne ein und löste in 1N NaOH wieder auf und extrahierte danach mit EtOAc. Die EtOAc-Schicht wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete danach und dampfte ein, wobei man 4,36 g der rohen Verbindung erhielt. Die Umkristallisation mit n-Butylchlorid ergab 1,16 g des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 120,8°C.
  • Eine 0,10 g Probe löste man in Et2O und gab TFA zur Bildung des TFA-Salzes zu. Das Verreiben mit Et2O und n-Butylchlorid ergab 0,015 g des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 175,6°C, HRMS (M+H)+ ber. m/z: 459,200, gef.: 459,199.
  • Beispiel 82
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-(pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)carboxyamid·TFA
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(piperidin-4-yl)carboxyamid·HCl: Zu einer Lösung von 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((benzyl)piperidin-4-yl)carboxyamid (Beispiel 81, 1,06 g, 2,31 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) gab man 1-Chlorethylchlorformiat (0,5 g, 3,5 mmol). Die Umsetzung rührte for 2 h, engte danach bis zur Trockne ein. Den Rückstand löste man in MeOH (50 ml) und erwärmte 1 h am Rückfluss. Die Umsetzung dampfte man ein, wobei man 0,8 g des Produkts erhielt; LRMS (M+H)+ m/z: 369,2.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)carboxyamid·TFA: Zu 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(piperidin-4-yl)carboxyamid·HCl (0,21 g) und K2CO3 (0,3 g) in AcOH (20 ml) gab man 2-Picolylchlorid (0,16 g). Die Umsetzung rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung verdünnte man mit Wasser und extrahierte mit EtOAc (3x). Die Extrakte trocknete (MgSO4) man und dampfte ein, wobei man 0,29 g des rohen Produkts erhielt. Die Reinigung des Endprodukts durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure ergab eine reine Probe der Titelverbindung; LRMS (M+H)+ m/z: 460,3.
  • Beispiel 83
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-methylimidazo-1-yl))phenyl)carboxyamid·TFA
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-methylimidazo-1-yl))phenyl)carboxyamid·TFA: Ein Gemisch aus 3-Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol (Beispiel 15, 0,20 g, 0,7 mmol), BOP (0,44 g, 1 mmol), Et3N (0,1 g, 1 mmol) und 1-(4-Aminophenyl)-2-methylimidazol (0,17 g, 1 mmol) in DMF (20 ml) erwärmte man 1 h auf 50–55°C, kühlte auf Umgebungstemperatur ab und rührte 18 h. Die Umsetzung verdünnte man mit Wasser und extrahierte danach mit EtOAc. Die EtOAc-Extrakte wusch man mit Wasser (5x), trocknete (MgSO4) und engte ein. Die Reinigung des Endprodukts erfolgte durch Umkehrphasen-HPLC an einer C18-Säule (60 Å) durch Gradientenelution mit einem Gemisch aus Wasser: Acetonitril mit 0,05% Trifluoressigsäure und ergab eine reine Probe der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 103,7°C, HRMS (M+H)+ m/z: 442,188.
  • Beispiel 84
  • 3-Methyl-(4-methoxyphenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid
  • und Beispiel 85
  • 3-Methyl-(4-methoxyphenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(4-methylimidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid,
  • N-(4-Nitrophenyl)-5-methylimidazol: Eine Lösung von p-Nitrofluorbenzol (2 g, 14 mmol) in DMF (20 ml) behandelte man mit Kaliumcarbonat (8 g, 58 mmol) und 4-Methylimidazol (1,2 g, 14,mmol). Man erwärmte das Gemisch 18 h am Rückfluss, ließ die Umsetzung danach abkühlen und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand behandelte man mit Wasser und das Gemisch extrahierte man mit Ethylacetat und trocknete über Magnesiumsulfat. Die organische Schicht engte man ein und reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Methanol/Methylenchlorid, 0,5:9,5), wobei man 1,8 g (62%) p-Nitro-4(5)-methyl-imidazol-1-yl als 7:1 Gemisch der Regioisomeren erhielt.
  • N-(4-Aminophenyl)-5-methylimidazol: Reduktion in MeOH:TFA (9,5:0,5) mit 0,1 Äq., Pd/C (10%) bei 55 psi und Umgebungstemperatur über 20 h und anschließende Filtration über Celite lieferte 1,4 g (93%) p-Amino-4(5)-methyl-imidazol-1-yl.
  • Herstellung des Gemischs aus 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid und 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(4-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid: Eine Lösung von 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazolcarbonsäure (200 mg, 0,8 mmol) in Acetonitril (5 ml) behandelte man mit einem Überschuss an Thionylchlorid. Das erhaltene Gemisch erwärmte man 2h am Rückfluss, ließ abkühlen, engte ein, löste in Methylenchlorid (5 ml) und behandelte mit DMAP (0,22 mg, 1,8 mmol) und N-(4-Aminophenyl)-5-methylimidazole (131 mg, 0,7 mmol). Das Reaktionsgemisch rührte man 18 h bei Umgebungstemperatur. Den Rückstand behandelte man mit Wasser und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat und trocknete über Magnesiumsulfat. Die organische Schicht engte man ein und reinigte den Rückstand man durch Flash-Chromatographie (Methanol/Methylenchlorid, 0,5:9,5), wobei man ein Gemisch aus 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid und 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(4-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid erhielt. Die Endprodukte reinigte man durch normale HPLC mit Lösungsmittel A (Hexan) und Lösungsmittel B (Ethanol) als Eluierungsmittel, wobei man 80% von A und 20% von B verwendete und mit 7,5 ml/min eluierte.
  • Beispiel 84:
  • 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid:
    1H-NMR (CDCl3): 2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).
  • Beispiel 85:
  • 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(4-methyl-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid:
    1H-NMR (CDCl3): 2,31 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).
  • Beispiel 86
  • 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carbomethoxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid
  • Butylglyoxyl(4-nitroanilino)imin: Man behandelte eine Lösung von p-Nitroanilin (6,3 g, 53,4 mmol) in Ethylalkohol (50 ml) mit n-Butylgluoxylat (8 g, 53,8 mmol). Man rührte 18 h bei Umgebungstemperatur und engte danach das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand behandelte man mit Wasser und extrahierte das Gemisch mit Ethylacetat und trocknete über Magnesiumsulfat. Die organische Schicht engte man ein, wobei man die Titelverbindung in fast quantitativer Ausbeute erhielt, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • 4-Amino-(5-(carbomethoxy)imidazol-1-yl)benzol: Zu der Lösung von Butylglyoxyl(4-nitroanilino)imin (1,6 g, 6,9 mmol) in Methylalkohol (10 ml) gab man Kaliumcarbonat (1,9 g, 13,9 mmol) und Tosylmethylisocyanat (2,3 g, 11,8 mmol). Die Lösung rührte man 1 h bei RT und entfernte danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den Rückstand behandelte man mit gesättigter Natriumchloridlösung und extrahierte das Gemisch mit Methylenchlorid. Den organischen Extrakt engte man ein und verrieb mit Methylalkohol. Den Niederschlag isolierte und trocknete man, wobei man das Zwischenprodukt 4-Nitro-(5-(carbomethoxy)imidazol-1-yl)benzol (1,5 g, 94%) erhielt. MS (ES) m/z (rel. Intensität), 249 (M+, 100).
  • Die Reduktion von 4-Amino-(5-(carbomethoxy)imidazol-1-yl)benzol erfolgte gemäß dem in den Beispielen 84 und 85 beschriebenen Verfahren; MS (ES) m/z (rel. Intensität), 219 (M+, 100).
  • 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carbomethoxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid: Eine Lösung von 4-Amino-(5-(carbomethoxy)imidazol-1-yl)benzol (152 mg, 0,7 mmol) kuppelte man mit 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-carbonylchlorid (205 mg, 0,7 mmol) gemäß dem in den Beispielen 84 und 85 beschriebenen Verfahren. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie (Methanol/Methylenchlorid, 1:9) lieferte 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carbomethoxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid, (70 mg, 20%); MS (ES) m/z (rel. Intensität), 486 (M+, 100).
  • Beispiel 87
  • 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carboxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid
  • 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carboxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid: 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carbomethoxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid (147 mg, 0,3 mmol) suspendierte man in einem 4:1 Gemisch von THF und Wasser und behandelte mit LiOH (37 mg, 0,9 mmol) in 0,5 ml Wasser. Das Reaktionsgemisch ließ man 1 h bei Umgebungstemperatur rühren, neutralisierte mit 1N HCl, extrahierte mit Ethylacetat, trocknete über MgSO4 und engte ein, wobei man die Säure erhielt. Das Endprodukt reinigte man durch Umkehrphasen-HPLC an einer Vydec® C-18-Säule mit einem Lösungsmittelgemisch A (Wasser:TFA, 99,5:0,5) und Lösungsmittelgemisch B (Acetonitril:Wasser:TFA, 90:9,5:0,5) als Eluierungsmittel, wobei man mit einem Gradienten mit A von 100 begann und zu B mit 100% innerhalb 60 min wechselte; MS (ES) m/z (rel. Intensität), 471,9 (M+, 100).
  • Beispiele 88–90
  • Man löste die rohe Säure, 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carboxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid in Acetonitril, behandelte mit Thionylchlorid im Überschuss und erwärmte über einen Zeitraum von 2 h am Rückfluss. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck. Die Kopplung mit den nachstehend spezifizierten Aminen er folgte gemäß den in den Beispielen 84 und 85 beschriebenen Verfahren, wobei man die Beispiele 88–90 erhielt. Die Endprodukte reinigte man durch Umkehrphasen-HPLC an einer Vydec® C-18 Säule, wobei man mit einem Lösungsmittelgemisch A (Wasser:TFA, 99,5:0,5) und Lösungsmittelgemisch B (Acetonitril:Wasser:TFA, 90:9,5:0,5) eluierte und mit einem Gradienten mit A von 100% begann und zu B mit 100% innerhalb 60 min wechselte, sodass man die Beispiele 88–90 als Trifluoressigsäuresalze erhielt.
  • Beispiel 88:
  • 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-N-methylcarbamid-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid: hergestellt unter Verwendung eines Überschuss an N-Methylamin·HCl; 1H-NMR (CDCl3): 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,13 (m, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
  • Beispiel 89:
  • 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carbamid-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid: Für die Herstellung sättigte man die 0°C kalte CH2Cl2-Lösung des Säurechlorids mit NH3-Gas; MS (ES) m/z (rel. Intensität), 468,9 (M+, 100).
  • Beispiel 90:
  • 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-methylsulfonylcarbamid-1-imidazol}phenyl)carboxyamid: hergestellt unter Verwendung von Methansulfonamid als Aminkomponente; MS (ES) m/z (rel. Intensität), 546,9 (M+, 100).
  • Beispiel 91
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat: Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat (1,58 g, 7,1 mmol) in CCl4 (250 ml) gab man NBS (1,5 g, 8,5 mmol) und Benzoylperoxid (73 mg, 4 mmol-%). Das Gemisch entgaste man und befüllte mit Stickstoff, erwärmte 18 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss und kühlte danach auf Raumtemperatur ab. Das Gemisch verdünnte man mit CH2Cl2 (100 ml), wusch mit 10% NaOH (20 ml × 3), Wasser (20 ml × 3) und Kochsalzlösung (10 ml × 2) und trocknete über MgSO4. Filtration und Einengen ergab das rohe 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat (2,4 g). Zu einer Lösung der rohen Verbindung in wässrigem DMSO (75%, 40 ml) gab man Cu2O (1,5 g, 10,5 mmol) und rührte das Gemisch 2 Stunden bei 60°C. Das Gemisch filtrierte man, um überschüssiges Cu2O zu entfernen und extrahierte das Filtrat mit Ethylether. Die Etherschicht wusch man mit Kochsalzlösung (10 ml × 5) und trocknete über MgSO4. Filtration und Einengen und anschließende Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc/CH2Cl2 (1 zu 1) ergab die Titelverbindung (1,5 g, 81% Ausbeute). ESMS (M+H)+ m/z: 277.
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 4-(Pyrrolidinyl-on)anilin (390 mg, 2,05 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) gab man AlMe3 (2M in Hexan, 3 mmol) bei 0°C. Das Gemisch rührte man 15 Minuten bei Raumtemperatur und gab eine Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat (560 mg, 2,05 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) zu. Das erhaltene Gemisch rührte man über Nacht, quenchte mit Wasser (5 ml) und filtrierte über eine Celite-Einlage, um Al(OH)3 zu entfernen. Das Filtrat wusch man mit Wasser und Kochsalzlösung und trocknete über MgSO4. Filtration, Einengen und Reingung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Gradientenelution (CH2Cl2 zu EtOAc) ergab die Titelverbindung (570 mg, 67% Ausbeute). ESMS (M+Na)+ m/z: 443. HRMS (M+H)+ ber. m/z: 420,1798, gef.: 420,1771.
  • Beispiel 92
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-N-(4'-(pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-((4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid 6 (140 mg, 0,33 mmol) in THF (20 ml) gab man MnO2 (435 mg, 4,95 mmol) und erwärmte das erhaltene Gemisch 12 Stunden am Rückfluss. Das Gemisch filtrierte man, um überschüssiges MnO2 zu entfernen und engte das Filtrate ein, wobei man Beispiel 92 (138 mg, 100%) als weißen Feststoff erhielt. ESMS (M+H)+ m/z: 419.
  • Beispiel 93
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinocarbonyl)anilid)-1H-pyrazol-3-yl-carbonsäure
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinocarbonyl)anilid)-1H-pyrazol-3-yl-carbonsäure:
    Zu einer Lösung von AgNO3 (34 mg, 0,2 mmol) in H2O (0,5 ml) gab man bei 0°C NaOH (16 mg, 0,4 mmol) und eine Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-N-((4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid (Beispiel 92, 42 mg, 0,1 mmol) in MeOH (0,5 ml). Man rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur und säuerte danach das Gemisch vorsichtig mit konz. HCl (35 ml) auf pH ~ 2 an und engte ein, wobei man einen Rückstand erhielt, den man durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution (CH2Cl2 zu EtOAc) reinigte, so dass man die Titelverbindung erhielt (25 mg, 58%). ESMS (M+Na)+ m/z: 456,9.
  • Beispiel 94
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-N-((4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid (Beispiel 92, 42 mg, 0,1 mmol) in MeOH (1 ml) gab man KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) und MnO2 (120 mg, 0,83 mmol) und rührte das erhaltene Gemisch 12 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch verdünnte man mit EtOAc (50 ml), wusch mit Wasser (10 ml × 3) und Kochsalzlösung und trocknete über MgSO4. Die Lösung filtrierte man, engte ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc, wobei man die Titelverbindung erhielt (38 mg, 85% Ausbeute). ESMS (M+Na)+ m/z: 471.
  • Beispiel 95
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-cyanomethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-cyanomethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-((4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid (120 mg, 0,29 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) gab man MsCl (48 mg, 0,43 mmol) und Et3N (44 mg, 0,43 mmol). Man rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur und engte danach das erhaltene Gemisch ein. Eine Lösung des Rückstands in DMF (3 ml) behandelte man mit NaCN (43 mg, 0,87 mmol) und rührte 16 Stunden. Zu dem Reaktionsgemisch gab man EtOAc (50 ml) und Wasser (5 ml) und wusch die EtOAc-Schicht mit Kochsalzlösung (10 ml × 5), trocknete über MgSO4, engte ein und reinigte an Silicagel-TLC-Platten mit EtOAc als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt (57 mg, 46%). ESMS (M+Na)+ m/z: 430.
  • Beispiel 96
  • 2-(1'-(4''-Methoxyphenyl)-5'-(4''-pyrrolidinocarbonyl)anilid-1H-pyrazol-3'-yl)essigsäure
  • 2-(1'-(4''-Methoxyphenyl)-5'-(4''-pyrrolidinocarbonyl)anilid-1H-pyrazol-3'-yl)essigsäure: Zu 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-cyanomethyl-1H-pyrazol-5-N-((4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid (27 mg, 0,063 mmol) gab man 6N HCl (1 ml) und rührte das erhaltene Gemisch 16 Stunden bei 75°C. Das Gemisch extrahierte man mit EtOAc und trocknete die organische Schicht über MgSO4, engte ein und reinigte an Silicagel-TLC-Platten mit 20% MeOH in EtOAc als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt (2 mg, 7%). MS (ES-) (M-H)+ m/z: 447.
  • Beispiel 97
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 4-(2'-tert-Butylaminosulfonylphenyl)anilin (1,33 g, 4,3 mmol) in CH2Cl2 (40 ml) gab man AlMe3 (2M in Hexan, 6,5 mmol) bei 0°C. Man rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur, gab danach eine Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-ethylcarboxylat (1,09 g, 3,95 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) zu und erwärmte das erhaltene Gemisch 6 Stunden am Rückfluss und quenchte mit Wasser (5 ml). Das Gemisch filtrierte man über eine Celite-Einlage, wusch das Filtrat mit Wasser und Kochsalzlösung und trocknete über MgSO4. Filration, Einengen und Reinigung durch Säulenchroma tographie an Kieselgel durch Gradientenelution (CH2Cl2 bis EtOAc bis 10% MeOH/EtOAc) ergab die Titelverbindung (1,8 g, 85%). ESMS (M+H)+ m/z: 535.
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (880 mg, 2,49 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) gab man PBr3 (675 mg, 2,49 mmol). Das erhaltene Gemisch rührte man 2 Stunden bei Raumtemperatur und engte ein. Den Rückstand behandelte man mit TFA (10 ml), erwärmte 2 Stunden am Rückfluss und engte danach ein. Den Rückstand löste man in EtOAc (50 ml) und Wasser (5 ml). Die EtOAc-Schicht wusch man mit Kochsalzlösung (10 ml), trocknete über MgSO4, engte ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution (Hexan bis EtOAc), wobei man die Titelverbindung erhielt (800 mg, 90%). ESMS (M+H)+ m/z: 541/543.
  • Beispiel 98
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-aminomethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-aminomethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (140 mg, 0,259 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch (EtOH/CH3CN/H2O = 10:5:1, 20 ml) gab man NaN3 (50,5 mg, 0,776 mmol). Man erwärmte 16 Stunden am Rückfluss und kühlte danach die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab. Eine Lösung von SnCl2·2H2O (350 mg, 1,55 mmol) in MeOH (4 ml) gab man zu der vorstehenden Lösung und rührte das erhaltene Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch neutralisierte man mit 1N NaOH auf pH 8–9 und extrahierte mit EtOAc. Die EtOAc-Schicht engte man ein und reinigte an Silicagel-TLC-Platten mit 20% MeOH in CH2Cl2, wobei man die Titelverbindung erhielt (126 mg, ~100%). ESMS (M+H)+ m/z: 478,1.
  • Beispiel 99
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(N-methylsulfonylamino)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(N-methylsulfonylamino)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-aminomethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (15 mg, 0,031 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) gab man MsCl (3,6 mg, 0,035 mmol) und Et3N (4,7 mg, 0,047 mmol). Man rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, engte danach das erhaltene Gemisch ein und reinigte an Kieselgel-TLC-Platten mit EtOAc-CH2Cl2 (1:1) als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt (12 mg, 70%). HRMS (M+H)+ ber. m/z: 556,1324, gef.: 556,1320.
  • Beispiel 100
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (30 mg, 0,055 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) gab man Imidazol (12 mg, 0,176 mg) und rührte das erhaltene Gemisch 8 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch engte man ein und reinigte an Kieselgel-TLC-Platten mit CH2Cl2/EtOAc (1:3) als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt. ESMS (M+Na)+ m/z: 528.5.
  • Beispiel 101
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • und Beispiel 102
  • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Herstellung eines Gemischs aus 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid und 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (40 mg, 0,075 mmol) gab man 25% TFA in CH2Cl2 (6 ml) und rührte das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur. Das Gemisch engte man ein und reinigte durch präparative HPLC, wobei man erhielt: Beispiel 101: 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl)carboxyamid (8 mg, 22%): ESMS (M+H)+ m/z: 479; und Beispiel 102: 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (18 mg, 42%): ESMS (M+H)+ m/z: 575.
  • Beispiel 103
  • 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1N-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazol: Zu einer Lösung von 2-Brom-5-methoxyphenylmethylcarboxylat (4,9 g, 20 mmol) in DMF (25 ml) gab man 3-Methyl-5-trifluormethylimidazol (3,0 g, 20 mmol), CuBr (1 g, 7 mmol) und K2CO3 (2,76 g, 20 mmol). Man rührte das Gemisch 18 Stunden bei 110°C und verdünnte mit EtOAc (150 ml). Das Gemisch filtrierte man über eine Celite-Einlage und wusch das Filtrat mit Wasser und Kochsalzlösung (10 ml × 5) und trocknete über MgSO4. Filtration, Einengen und Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-CH2Cl2 (1:1) ergab 1N-(4'-Methoxy-2'- methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazol (3,17 g, 51%). ESMS (M+H)+ m/z: 315.
  • 1N-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure: Zu einer Lösung von 1N-(4'-Methoxy-2-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazol (2,54 g, 8,09 mmol) in CCl4 (150 ml) gab man NBS (2,88 g, 16,18 mmol), Benzoylperoxid (31 mg, 0,12 mmol) und AIBN (123 mg, 0,44 mmol) und entgaste das Gemisch und befüllte mit Stickstoff. Unter Stickstoff erwärmte man das Gemisch 24 Stunden am Rücklfuss, ließ danach das Gemisch auf 0°C abkühlen und filtrierte. Das Filtrat engte man unter Erhalt eines rohen Öls ein. Zu einer Lösung des rohen Öls in CH3CN (50 ml) und Wasser (20 ml) gab man KMnO4 (1,8 g, 11,4 mmol). Das Gemisch rührte man 1,5 Stunden bei 95°C und kühlte auf Raumtemperatur ab. Man gab eine Lösung von Na2SO3 (5 g in 15 ml Wasser) und NaHCO3 (5,5 g in 30 ml Wasser) zu und filtrierte das erhaltene Gemisch über eine Celite-Einlage. Das Filtrat extrahierte man mit Ether und die wässrige Schicht säuerte man vorsichtig mit konz. HCl auf pH 2 an und extrahierte mit EtOAc. Die EtOAc-Schicht wusch man mit Kochsalzlösung (10 ml) und trocknete über MgSO4. Filtration und Einengen ergab reines 1N-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure (1,2 g, 43,1%). ESMS (M+H)+ m/z: 345.
  • 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid: Zu einer Lösung von 1N-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure (344 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) gab man PyBrop (559 mg, 1,2 mmol) und rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe von N,N-Diisopropylethylamin (288 mg, 2,5 mmol) rührte man das erhaltene Gemisch 10 Minuten und gab danach eine Lösung von 4-(2'-Methylsulfonylphenyl)anilin (265 mg, 1 mmol) zu. Das erhaltene Gemisch rührte man 16 Stunden bei 90°C, verdünnte danach mit EtOAc (100 ml), wusch mit 1N HCl (20 ml × 2), 10% NaHCO3 (20 ml × 2), Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml × 4), trocknete über MgSO4 und engte ein. Den Rückstand löste man in CH2Cl2 (20 ml) und behandelte 30 Minuten mit DOWAX (1 g). Man filtrierte das Gemisch und reinigte das Filtrat durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution (CH2Cl2 bis EtOAc), wobei man die Titelverbindung erhielt (430 mg, 73%). ESMS (M+H)+ m/z: 592.
  • Beispiel 104
  • 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (290 mg, 0,49 mmol) in MeOH (10 ml) gab man wässriges NaOH (0,39 g in 5 ml Wasser) und rührte das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man extrahierte mit Ether und säuerte danach die erhaltenen wässrige Lösung vorsichtig mit konz. HCl auf pH 2 an und extrahierte mit EtOAc. Die EtOAc-Schicht trocknete man über MgSO4, engte ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (110 mg, 50%). ESMS (M+H)+ m/z: 578.
  • Beispiel 105
  • 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1N-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure (344 mg, 1 mmol) in DMF (5 ml) gab man PyBrop (559 mg, 1,2 mmol) und rührte das Gemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gab N,N-Diisopropylethylamin (288 mg, 2,5 mmol) zu und rührte das erhaltene Gemisch 10 Minuten und gab danach eine Lösung von 4-(2'-tert-Butylaminosulfonylphenyl)anilin-Hydrochloridsalz (358 mg, 1 mmol) zu. Das erhaltene Gemisch rührte man 16 Stunden bei 90°C und quenchte mit EtOAc (100 ml). Das Gemisch wusch man mit 1N HCl (20 ml × 2), 10% NaHCO3 (20 ml × 2), Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (20 ml × 4), trocknete über MgSO4 und engte ein. Den Rückstand löste man in CH2Cl2 (20 ml) und behandelte 30 Minuten mit DOWEX (1 g) und filtrierte. Das Filtrat reinigte man durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution (CH2Cl2 bis EtOAc), wobei man 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (550 mg, 85%) erhielt. ESMS (M+H)+ m/z: 649.
  • Zu 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (200 mg) gab man TFA (5 ml) und erwärmte die erhaltene Lösung 2 Stunden am Rückfluss. Man engte das Gemisch ein und reinigte an Kieselgel-TLC-Platten mit 10% EtOAc in CH2Cl2 als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt (160 mg, 87%). ESMS (M+H)+ m/z: 593.
  • Beispiel 106
  • 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (350 mg, 0,54 mmol) in MeOH (5 ml) gab man wässriges NaOH (90 mg in 5 ml Wasser) und rührte das Gemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur. Man extrahierte mit Ether und säuerte vorsichtig die erhaltene wässrige Lösung mit konz. HCl auf pH 2 an und extrahierte mit EtOAc. Die EtOAc-Schicht trocknete man über MgSO4, engte ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit EtOAc, wobei man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (210 mg, 61,3%). ESMS (M+H)+ m/z: 635.
  • Beispiel 107
  • 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonylphenyl)phenyl)carboxyamid (210 mg, 0,33 mmol) gab man TFA (5 ml) und erwärmte die erhaltene Lösung 1 Stunde am Rückfluss. Das Gemisch engte man ein und reinigte an Kieselgel-TLC-Platten mit 10% MeOH in EtOAc als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt (190 mg, 99%). ESMS (M+H)+ m/z: 579.
  • Beispiel 108
  • 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxylmethylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonylphenyl)phenyl)carboxyamid (210 mg, 0,36 mmol) in THF (5 ml) gab man bei 0°C N,N-Diisopropylethylamin (62 mg, 0,54 mmol) und Isopropylchlorformiat (frisch destilliert, 46 mg, 0,38 mmol) und rührte das erhaltene Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab NaBH4 (30 mg, 0,79 mmol) zu und rührte das Gemisch 1 Stunde. Die Umsetzung quenchte man mit 1N HCl und rührte 30 Minuten. Das Gemisch verdünnte man mit EtOAc und wusch die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete über Na2SO4 und reinigte an Kieselgel-TLC-Platten mit EtOAc als Eluierungsmittel, wobei man die Titelverbindung erhielt (75 mg, 37%). ESMS (M+Na)+ m/z: 586,9.
  • Beispiele 109 bis 115
  • 1N-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl)ethylcarboxylat: Zu einer Lösung von 4-Methoxyphenylhydrazin (8,65 g, 50 mmol) in HOAc (300 ml) gab man bei 80°C ein Oxim (Ethyl-2-N-(Methoxy)imino-4-oxopentanoat (siehe Beispiel 1), 6 g, 32 mmol) und erwärmte das Gemisch 18 Stunden am Rückfluss und engte ein. Den Rückstand löste man in EtOAc (300 ml), wusch mit 10% NaOH (100 ml), Wasser (100 ml × 2) und Kochsalzlösung (20 ml × 2), trocknete über MgSO4, engte ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit CH2Cl2, wobei man ein teilweise gereinigtes Produkt erhielt, das man in Hexan umkristallisierte, wobei man die Titelverbindung erhielt (10,5 g, 80%). ESMS (M+H)+ m/z: 261.
  • 1N-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl)carbonsäure: Eine Lösung von 1N-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl)ethylcarboxylat (5,9 g, 22,7 mmol) in THF (50 ml) behandelte man mit 1N NaOH (50 ml) 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die wässrige Schicht des Gemischs säuerte man vorsichtig mit konz. HCl auf pH 2 an und extrahierte mit EtOAc. Man trocknete die EtOAc-Schicht, engte ein und reinigte durch Säulenchromatographie an Kieselgel durch Gradientenelution (CH2Cl2 bis EtOAc), wobei man die Titelverbindung erhielt (3,7 g, 66,3%). ESMS (M-H)+ m/z: 245.
  • Herstellung der Beispiele 109–115 über eine Sammlung: Zu einer Lösung von 1N-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylpyrazol-5-yl)carbonsäure (450 mg, 1,94 mmol) in CH3CN (30 ml) gab man SOCl2 (1,4 g, 11,6 mmol). Man erwärmte das erhaltene Gemisch 1,5 Stunden am Rückfluss und engte danach ein. Eine Lösung des Rückstands in THF (38 ml) teilte man in Portionen und gab sie zu Lösungen der Aniline oder Amine (0,1 mmol/Probe/Well) und DMAP (12,4 mg/Well) in THF (1 ml/Well) in einer 96-Well-Polyfiltronics-Filterplatte. Man schüttelte die 96-Well-Polyfiltronics-Filterplatte mit den Reaktionsgemischen 2 Tage bei Raumtemperatur. Zu jeder Lösung/Well gab man eine Suspension von DOWEX (0,2 g) in CH2Cl2 (0,4 ml) und schüttelte die erhaltenen Mischungen eine Stunde. Die Mischungen filtrierte man und isolierte die Filtrate sorgfältig und trocknete unter vermindertem Druck, um eine Sammlung zu erhalten.
  • Beispiel 109
    • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-sec-butyl)phenyl)carboxyamid: ESMS (M+H)+ m/z: 404.
  • Beispiel 110
    • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(3''-methyl-3''-pyrazolin-5''-on-2''-yl)phenyl)carboxyamid: ESMS(M+H)+ m/z: 364.
  • Beispiel 111
    • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(6''-methylbenzothiazol-2''-yl)phenyl)carboxyamid: ESMS(M+H)+ m/z: 455.
  • Beispiel 112
    • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(3',4'-dibromphenyl)carboxyamid: ESMS(M+H)+ m/z: 364.
  • Beispiel 113
    • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-n-butyl)phenyl)carboxyamid: ESMS(M+H)+ m/z: 464.
  • Beispiel 114
    • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(4''-methylpiperidino)phenyl)carboxyamid: ESMS(M+H)+ m/z: 405.
  • Beispiel 115
    • 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(2''-methylimidazol-1''-yl)phenyl)carboxyamid: ESMS(M+H)+ m/z: 388.
  • Beispiel 116
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxy(N-methylimidazo-2-yl)phenyl)carboxyamid
  • Teil A: Zu 4-Nitro-1-(2'-N-methylimidazoyl)benzol (0,58 g, 2,51 mmol), hergestellt aus 4-Nitrobenzoylchlorid und 1-Methylimidazol nach dem Verfahren von Regel, E. et al., Liebigs Ann. Chem. (1977) 145, gab man Ethanol (50 ml), Trifluoressigsäure (1 ml) und 10% Palladium auf Kohle (60 mg). Man hydrierte das Gemisch in einer Parr-Apparatur 0,5 h bei 40 psi. Man filtrierte das Reaktionsgemisch und engte ein. Das zurückgewonnene Anilinsalz löste man in Wasser und extrahierte mit Ether. Man stellte die wässrige Schicht mit 1N NaOH basisch, extrahierte mit Ethylacetat und trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man 0,35 g (70%) des Anilins erhielt. MS (AP+) 202,1 (M+H)+.
  • Teil B: Zu 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure (0,25 g, 0,87 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) gab man Oxalylchlorid (0,1 ml, 1,14 mmol) und einige Tropfen DMF. Man rührte die Umsetzung 24h und engte danach ein. Man gab das Anilin aus Teil A (0,175 g, 0,87 mmol), DMAP (0,27 g, 2,2 mmol) und frisches CH2Cl2 (20 ml) zu dem Säurechlorid und rührte die Umsetzung 24h. Man engte das Gemisch ein und löste den Rückstand in EtOAc (10 ml) und TFA (0,1 ml), engte ein und reinigte durch Umkehrphasen-HPLC und gefriertrocknete, wobei man 60 mg (11%) der Titelverbindung erhielt; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)+ C23H19F3N5O3 470,1443.
  • Beispiel 117
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(imidazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid
  • und Beispiel 118
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(1-benzyl-imidazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid
  • und Beispiel 119
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-carboxy(imidazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid
  • Teil A: Zu 4-Nitro-1-(2'-N-benzylimidazoyl)benzol (0,47 g, 1,53 mmol), hergestellt aus 4-Nitrobenzoylchlorid und 1-Benzylimidazol nach dem Verfahren von Regel, E. et al., Liebigs Ann: Chem. (1977) 145, gab man EtOAc (15 ml) und Zinnchlorid (0,86 g, 3,80 mmol). Man erwärmte die Umsetzung 2h am Rückfluss und rührte danach 18 h bei RT. Man gab weitere 0,3 g Zinnchlorid zu und rührte die Umsetzung 3h. Die Umsetzung kühlte man auf 0°C ab, quenchte mit 6M NaOH und extrahierte mit EtOAc und trocknete (Na2SO4), so dass man 0,4 g (95%) eines orangen Feststoffs erhielt. MS (M+H)+ 278,2 (AP+).
  • Teil B: Die Benzylverbindung aus Teil A (0,229 g, 0,4 mmol) wurde in einer Parr-Apparatur in EtOH (30 ml) und TFA (0,5 ml) mit 30 mg 10% Pd/C 0,5 h bei 40 psi hydriert. Man filtrierte die Umsetzung, engte ein und reinigte durch Umkehrphasen-HPLC, wobei man die vorstehend genannten Titelverbindungen erhielt.
  • Beispiel 117: 5,3 mg (2,2%) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,75 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,55 (m+d, J = 6,60 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,55 (brd s, 2H), 6,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,81 (3H, s) ppm. HRMS für (M+H)+ C22H19F3N5O3 458,1437.
  • Beispiel 118: 73 mg (25%) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 1,90 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (d, J = 5,80 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,19 (brd, 1H), 7,10 (dd, J = 2,20, 5,80 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,38 (d, J = 3,70 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)+ für C29H25F3N5O3 548,1923.
  • Beispiel 119: 15 mg (6,2%) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,99 (s, 1H), 8,56 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,07 (m+d, J = 8,80 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)+ für C22H17F3N5O3 456,1271.
  • Beispiel 120
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-(4-methoxyphenyl)amino-(2-thiazolyl)methyl)phenyl)))carboxyamid
  • und Beispiel 121
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-carboxy-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid
  • Teil A: Man gab p-Aminobenzaldehyd (135 mg, 1,11 mmol) und TEA (0,155 ml, 1,11 mmol) zu 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbonsäurechlorid (0,34 g, 1,11 mmol) in CH2Cl2 (10 ml). Man rührte die Umsetzung 18 h und engte danach ein. Die Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/EtOAc 2:1 als Eluierungsmittel ergab 0,16 g (37%) eines blassgelben Feststoffs. MS (ESI) (M-H)+ 388,1.
  • 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-(4-methoxyphenyl)amino-(2-thiazolyl)methyl)phenyl)))carboxyamid:
    Teil B: Zu auf –40°C gekühltem Thiazol (0,1 ml, 1,43 mmol) in THF (6 ml) gab man n-BuLi (0,6 ml, 1,43 mmol) und rührte 1,5 h. Zu dem Aldehyd aus Teil A (0,14 g, 0,36 mmol) in Benzol (10 ml) und MeOH (5 ml) gab man 4 Å Molekularsieb und p-Anisidin (44 mg, 0,36 mmol) und erwärmte das Gemisch 15 Minuten am Rückfluss. Man filtrierte das Gemisch und engte ein, wobei man das Imin erhielt. Zu dem Imin in THF (5 ml) gab man bei –78°C mit einer Spritze das Thiazolanion. Man rührte die Umsetzung 0,5 h bei 0°C und quenchte danach mit 1M KHSO4 (0,4 ml). Das Produkt extrahierte man mit EtOAc und trocknete (MgSO4). Die Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/EtOAc 1:2 ergab 0,113 g (54%) der Titelverbindung; MS (M-H)+ 578,1; 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,74 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 7,41 (brd s, 5H), 7,27 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,01 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 5,71 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-carboxy-(4,5-dihyrothiazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid:
    Teil C: Zu dem Produkt aus Teil B (98 mg, 0,17 mmol) in Acetonitril (10 ml) gab man bei 0°C Cerammoniumnitrat (0,185 g, 0,34 mmol) in Wasser (10 ml). Man rührte die Umsetzung 10 Minuten und engte danach ein. Man löste den Rückstand in EtOAc und wusch mit wässrigem Natriumbisulfit and trocknete (MgSO4). Man reinigte das Produkt chromatographisch durch Umkehrphasen-HPLC an Kieselgel und gefriertrocknete, wobei man die Titelverbindung erhielt (10 mg, 12%). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,54 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 2,90 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H) ppm; MS (M+H)+ 473,2 (AP+).
  • Beispiel 122
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihydro-1'H-imidazol-2'yl)phenyl)carboxyamid
  • und Beispiel 123
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-2'-aminoethylencarboxyamid)phenyl)carboxyamid
  • Zu auf 0°C gekühltem Trimethylaluminium (1,2 ml, 2M in Heptan) gab man Ethylendiamin (57 mg, 0,95 mmol) und rührte das Gemisch 15 Minuten. Man gab eine Suspension von zuvor hergestelltem Ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxyphenyl)carboxyamid (0,2 g, 0,47 mmol) in Toluol (10 ml) zu. Man erwärmte die Umsetzung insgesamt 9 h auf 50°C und hielt sie 18 h bei Raumtemperatur. Die Umsetzung quenchte man mit Eiswasser, filtrierte und engte ein. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die danach mit 1N HCl extrahiert wurde. Die saure Schicht stellte man basisch und extrahierte mit EtOAc und trocknete (MgSO4). Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknung ergab 56 mg (22%) des Imidazolins (Beispiel 122) und 7 mg (3%) des ringgeöffneten Amids (Beispiel 123).
  • Beispiel 122: Für das Imidazolin: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11,10 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,91 (d, J = 3,60 Hz, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,99 (s, 4H), 3,82 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 430,2 (M+H)+.
  • Beispiel 123: Für das Amid: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,88 (s, 1H), 8,59 (t, J = 5,50 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (q, J = 5,50 Hz, 2H), 2,98 (q, J = 5,90 Hz, 2H) ppm; MS (ESI) 448,2 (M+H)+.
  • Beispiel 124
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)phenyl]carboxyamid
  • Man kuppelte Ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxyphenyl)carboxyamid (0,2 g, 0,48 mmol) und 1,3-Diaminopropan (70 mg, 0,95 mmol) wie zuvor beschrieben. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknung ergab 20 mg (7,5%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11,0 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 1,96 (t, 2H); HRMS für C22H21F3N5O2 gefunden 444, 1646.
  • Beispiel 125
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-[4-(N-methyl-4,5,6-trihydro-pyrimid-2-yl)phenyl]carboxyamid
  • Man kuppelte Ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxyphenyl)carboxyamid (0,2 g, 0,48 mmol) und N-Methyl-1,3-propandiamin (0,1 ml, 0,95 mmol) wie zuvor beschrieben. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknung ergab 58 mg (21%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,57 (t, J = 5,50 Hz, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,05 (t, J = 5,50 Hz, 2H) ppm.
  • Beispiel 126
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-1-(2-fluor-4-imadazolinphenyl)carboxyamid
  • Teil A: Zu 3-Fluor-4-nitrobenzoesäure (2,81 g, 15 mmol) in CH2Cl2 (75 ml) gab man Oxalylchlorid (1,72 ml, 19,7 mmol) und einige Tropfen DMF. Man rührte die Umsetzung 6 h, strippte ab und gab Ethanol (20 ml) zu. Nach 18 h entfernte man das Ethanol und gab EtOAc (30 ml) und Zinnchlorid (13,7 g, 61 mmol) zu. Man erwärmte die Umsetzung 2 h am Rückfluss, kühlte ab und quenchte mit gesättigtem NaHCO3. Extraktion mit EtOAc und Trocknen (MgSO4) ergab 2,7 g (97%) des Anilins.
  • Teil B: Zu 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-carbonsäure (0,21 g, 0,73 mmol) in CH2Cl2 (15 ml) gab man Oxalylchlorid (0,08 ml, 0,95 mmol) und einige Tropfen DMF. Man rührte die Umsetzung 24 h und engte danach ein. Man vereinigte das Säurechlorid, DMAP (0,27 g, 2,20 mmol) und das Anilin aus Teil A (134 mg, 0,73 mmol) in frischem CH2Cl2 und rührte 18 h. Das Reaktionsgemisch wusch man mit 1N HCl, gesättigtem NaHCO3, Kochsalzlösung und trocknete (MgSO4). Die Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/EtOAc 1:1 als Eluierungsmittel ergab 254 mg (79,6%). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,44 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 9,60 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 11,40, 1,50 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 9,10 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (t, J = 6,90 Hz, 3H) ppm.
  • Teil C: Zu auf 0°C gekühltem Trimethylaluminium (0,57 ml, 2M in Heptan) gab man Ethylendiamin (27,6 mg, 0,46 mmol) und rührte das Gemisch 15 min. Man gab eine Suspension von Ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoryphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxy-2-fluorphenyl)carboxyamid (0,1 g, 0,23 mmol) in Toluol (10 ml) zu. Man erwärmte die Umsetzung 18 h auf 50°C und quenchte danach mit Eiswasser, filtrierte und engte ein. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die danach mit 1N HCl extrahiert wurde. Die saure Schicht stellte man basisch und extrahierte mit EtOAc und trocknete (MgSO4). Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknung ergab 26 mg (20%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,90 (s, 1H), 10,55 (s, 1H), 8,10 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,15 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,81 (s, 3H) ppm; HRMS für C21H18F4O2N5 gefunden 488,1393.
  • Beispiel 127
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-1-(2-fluor-4-N-methylimadazolinphenyl)carboxyamid
  • Man kuppelte N-Methylethylendiamin (52 mg, 0,71 mmol) und Ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxy-2-fluorphenyl)carboxyamid (150 mg, 0,35 mmol) nach dem gleichen Verfahren wie in dem vorhergehenden Beispiel. Reinigung durch Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknung ergab 54 mg (27%). 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,90 (s, 1H), 8,03 (t, J = 8,10 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 9,90 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,80 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 462,3 (M+H)+. Analyse berechnet für C22H19F4N5O2 (TFA) 1,4 (H2O) C:46,61 H:3,53 N:10,96, gefunden C:46,68 H:3,29 N:10,91.
  • Beispiel 128
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(4,5-dihydro-1-N-methyl-imidazo-2-yl)phenyl]carboxyamid
  • und Beispiel 129
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-carbonylguanidin)phenyl]carboxyamid
  • Teil A: Zu einer Dichlormethan-Lösung (50 ml) von N-4'-Methoxyphenyl-3-trifluormethylpyrazol-5-carbonsäure (2 g, 6,99 mmol) gab man Oxalylchlorid (1,36 g, 10,48 mmol) und einige Tropfen DMF. Man rührte das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur und engte danach zu einem blassgelben Feststoff ein und löste erneut in Dichlormethan (50 ml). Zu dieser Lösung gab man danach Methyl-4-amino-benzoat (1 g, 6,99 mmol) und DMAP (2,1 g, 17,47 mmol). Das Reaktionsgemisch rührte man über Nacht bei Raumtemperatur, quenchte mit verd. HCl (50 ml) und extrahierte die organische Schicht mit Ethylacetat (2 × 100 ml), trocknete (MgSO4) und dampfte zu einem gelben Feststoff ein. Reinigung des rohen Kupplungsprodukts durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan:Ethylacetat 7:3) ergab die gewünschte Kupplungsvorstufe als farblose Kristalle (1,9 g). LRMS (ESI) m/z 420,0 (100). 1H-NMR (CDCl3): δ 8,019 (d, J = 8,8, 2H); 7,617 (s, 1H); 7,480 (m, 4H); 7,158 (s, 1H); 7,03 (d, J = 8,8, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,87 (s, 3H) ppm.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(4,5-dihydro-1-N-methylimidazo-2-yl)phenyl]carboxyamid: Teil B: Man behandelte das Produkt aus Teil A (0,2 g, 0,048 mmol) in Dichlormethan (50 ml) mit N1-Methylendiamin (0,071 g, 0,099 mmol) und danach mit Trimethylaluminium (1,23 ml, 2,45 mmol). Man rührte das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur und quenchte danach mit verd. HCl (5 ml). Das Produkt engte man unter vermindertem Druck ein und reinigte durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/2% TFA). Die Gefriertrocknung ergab farblose Kristalle (0,167 g) des gewünschten Produkts. LRMS (ESI) m/z 444,2 (100). HRMS: (M+H)+ ber. 444,1647, gefunden 444,1644. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11,07 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 7,88 (d, J = 8,8, 2H); 7,71 (d, J = 8,8, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,09 (s, 3H) ppm.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-carbonylguanidin)phenyl]carboxyamid: Teil C: Das Produkt aus Teil A (150 mg, 0,358 mmol) unterzog man der zuvor beschriebenen Standardmethodologie von Weinreb mit Guanidinhydrochlorid (103 mg, 1,074 mmol) und Trimethylaluminium (103 mg, 1,432 mmol) in Dichlormethan (10 ml). Man rührte das Gemisch 18 h bei Umgebungstemperatur und quenchte mit 1N Salzsäure (5 ml). Die Aufschlämmung stellte man basisch (pH 9, gesättigtes Natriumbicarbonat). Die organische Schicht extrahierte man mit Dichlormethan (3 × 100 ml) und trocknete (Na2SO4). Verdampfen des Lösungsmittels und danach Reinigung durch präparative Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknung ergab anschließend die gewünschte Acylguanidylverbindung als farblose Kristalle. LRMS (ESI) m/z 447,2 (100); HRMS (M+H)+ 447,1392 (ber.), 447,1391 (gef.); 1H-NMR (DMSO) δ: 11,20 (s, 1H); 11,00 (s, 1H); 8,33 (brd, 4H); 7,98 (d, J = 8,79, 2H); 7,88 (d, J = 8,79, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,48 (d, J = 8,79, 2H); 7,07 (d, J = 9,16, 2H); 3,82 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 130
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(pyrimidin-2-yl)phenyl]carboxyamid
  • Teil A: Standard-Suzuki-Kupplung der 4-Trifluormethylphenylboronsäure (0,88 g, 3,77 mmol) mit 2-Brompyrimidin (0,5 g, 3,144 mmol) ergab das Kupplungsprodukt (0,47 g). LRMS (ESI) m/z 268,1 (100); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,82 (d, J = 5,1, 2H): 8,52 (d, J = 8,8, 2H); 7,96 (brd, 1H); 7,73 (d, J = 8,8, 2H); 7,23 (t, J = 4,8, 1H) ppm; Hydrolyse dieser Verbindung mit 1N NaOH/EtOH (1:1, 10 ml in 18 h, danach Reinigung durch Flash-Chromatographie (4:1/Hexan:Ethylacetat) ergab die gewünschte Anilinopyrimidylvorstufe (0,24 g). LRMS (NH3-Cl) m/z 172,2 (100); 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,73 (d, J = 5,1, 2H); 8,28 (m, 2H); 7,06 (t, J = 5,1, 1H); 6,76 (m, 2H); 3,94 (brd, 2H) ppm.
  • 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(pyrimidin-2-yl)phenyl]carboxyamid: Teil B: Standard-DMAP-Kupplung (0,23 g, 1,92 mmol) der in Teil A erhaltenen Verbindung (0,13 g, 0,77 mmol) mit dem vorhergehend erhaltenen Trifluormethylpyrazolsäurechlorid (0,22 g, 0,77 mmol der Carbonsäure) ergab das gewünschte Kopplungsprodukt, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1:1) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle erhalten wurden (0,14 g). LRMS (ESI) m/z 440,1 (100); HRMS (M+H)+ 440,1334 (ber.) 440,1333 (gef.); 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10,89 (s, 1H), 8,88 (d, J = 4,8, 2H), 8,39 (d, J = 8,8, 2H), 7,82 (d, J = 8,4, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 7,43 (t, J = 4,7, 1H), 7,07 (d, J = 9,2, 2H), 3,82 (s, 3H) ppm.
  • Beispiel 141
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(4-N-(pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3,5-dimethylpyrazol. Zu einer Lösung von 4-Methoxyphenylhydrazin-Hydrochlorid (118,7 g, 0,68 mol) in 300 ml Eisessig gab man 2,4-Pentandion (68,0 g, 0,68 mol). Man rührte die erhaltene Lösung 18 h bei 100°C und kühlte danach ab und engte unter vermindertem Druck ein. Man löste den Rückstand in Ethylacetat, filtrierte über eine Kieselgeleinlage und engte ein, wobei man 131 g (95%) der Titelverbindung erhielt, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. LRMS (NH4-Cl): 203,3 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]pyrazol-3,5-dicarbonsäure. Zu einer Suspension von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3,5-dimethylpyrazol (131 g, 0,65 mol) in 400 ml Wasser gab man Kaliumpermanganat (410 g, 2,6 mol). Man erwärmte dieses Gemisch auf 70°C und rührte 1 h. Man filtrierte die Umsetzung und wusch den Filterkuchen mit heißem Wasser. Man säuerte das Filtrat mit HCl an und extrahierte danach zweimal mit Ethylacetat. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein. Man verrieb den Rückstand mit Chloroform und filtrierte, wobei man 39,7 g (23%) der Titelverbindung erhielt, LRMS (ES-): 260,9(M-H)–.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]pyrazol-3,5-dicarbonsäuredimethylester. Man kühlte eine Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]pyrazol-3,5-dicarbonsäure (39,7 g, 0,15 mol) in 300 ml wasserfreiem Methanol auf 0°C und leitete mit einem Gaseinleitungsrohr wasserfreies HCl 15 Minuten durch die Lösung. Man verschloss den Kolben fest und ließ die Umsetzung 24 h bei Umgebungstemperatur rühren. Die flüchtigen Bestandteile entfernte man unter vermindertem Druck. Man löste den Rückstand in Ethylacetat, filtrierte über eine Kieselgeleinlage und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man 32,8 g (74%) der Titelverbindung erhielt, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. LRMS (NH4-Cl): 291,2 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-5-(methoxycarbonyl)pyrazol-3-carbonsäure. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]pyrazol-3,5-dicarbonsäuredimethylester (32,7 g, 110 mmol) in 50 ml Di oxan und 100 ml Wasser gab man konzentrierte Schwefelsäure (1,50 ml, 28,2 mmol). Man rührte die erhaltene Lösung 18 h bei 100°C und kühlte danach auf Raumtemperatur. Man stellte die Umsetzung mit Kaliumcarbonat basisch und extrahierte danach mit Ether, um nicht umgesetzten Diester zu entfernen. Man säuerte die wässrige Schicht mit HCl an und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Man wusch die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man 19,2 g (63%) der Titelverbindung zusammen mit 5,0 g (15%) unumgesetztem Ausgangsmaterial erhielt. Man setzte die Titelverbindung ohne weitere Reinigung ein. LRMS (ES-): 274,9 (M-H)–.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)pyrazol. Man rührte eine Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-5-(methoxycarbonyl)pyrazol-3-carbonsäure (7,50 g, 27,1 mmol) in 50 ml Thionylchlorid 1 h bei 80°C. Man entfernte dann die flüchtigen Bestandteile und gab zur Herstellung eines Azeotrops 20 ml Toluol zu dem Rückstand und trocknete unter vermindertem Druck. Man löste den Rückstand in 100 ml Tetrahydrofuran und gab danach Diisopropylethylamin (11,8 ml, 67,9 mmol) und absolutes Ethanol (3,2 ml, 54,3 mmol) zu. Man ließ das Reaktionsgemisch 24 h bei Umgebungstemperatur rühren. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile und löste den Rückstand in Ethylacetat. Man filtrierte diese Lösung über eine Kieselgeleinlage und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man 3,7 g (45%) der Titelverbindung erhielt, die ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. LRMS (DCl): 305,1 (M+H)–.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)pyrazol-5-carbonsäure. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)-5-(methoxycarbonyl)pyrazol (4,0 g, 13,2 mmol) in 40 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser gab man eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,55 g, 13,2 mmol). Man ließ die Umsetzung 1 h bei Umgebungstemperatur rühren.
  • Man entfernte das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck und extrahierte die wässrige Schicht mit Ether, um nicht umgesetzten Diester zu entfernen. Man säuerte die wässrige Schicht mit HCl an und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man 3,2 g (84%) der Titelverbindung erhielt, die man ohne weitere Reinigung einsetzte. LRMS (ES-): 289,0 (M-H)–.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid. Man rührte eine Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)pyrazol-5-carbonsäure (3,2 g, 11,1 mmol) in 20 ml Thionylchlorid 1 h bei 80°C. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile und gab zur Herstellung eines Azeotrops 20 ml Toluol zu dem Rückstand und trocknete unter vermindertem Druck. Man löste den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid und gab danach Triethylamin (4,6 ml, 33,3 mmol) und 4-(N-Pyrrolidinocarbonyl)anilin (3,2 ml, 54,3 mmol) zu. Man ließ das Reaktionsgemisch 4 h bei Umgebungstemperatur rühren. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile und löste den Rückstand in Ethylacetat, wusch aufeinanderfolgend mit 10% aq HCl und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine kurze Kieselgeleinlage und engte ein, wobei man 2,5 g (50%) der Titelverbindung erhielt. Man reinigte eine kleine Portion durch präparative NPLC auf (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man die Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 463,1 (M+H)+.
  • Beispiel 142
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(carboxyamid)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid (2,05 g, 4,43 mmol) in 10 ml THF und 10 ml Wasser gab man Kaliumhydroxid (0,32 g, 5,76 mmol). Die erhaltene Lösung rührte man 18 bei Umgebungstemperatur. Man entfernte das THF unter vermindertem Druck und extrahierte die wässrige Schicht mit Ether, um nicht umgesetzten Ester zu entfernen. Man säuerte die wässrige Schicht mit HCl an und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man 1,1 g (57%) der Titelverbindung erhielt, die man ohne weitere Reinigung einsetzte. LRMS (ES-): 433,0 (M-H)–.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(carboxyamid)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (117 mg, 0,27 mmol) in 10 ml 1:1 THF/CH3CN gab man Triethylamin (0,056 ml, 0,40 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,038 ml, 0,30 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach methanolische Ammoniaklösung (1,34 ml einer 2,0 M Lösung von Ammoniak in Methanol, 2,7 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 50 mg (43%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 434,1 (M+H)+.
  • Beispiel 143
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxyethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (110 mg, 0,25 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,053 ml, 0,38 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,036 ml, 0,28 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach Ethanolamin (0,06 ml, 1,01 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 80 mg (67%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 478,0 (M+H)+.
  • Beispiel 144
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-hydroxamsäure
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,030 ml, 0,23 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach Hydroxylaminhydrochlorid (16 mg, 0,23 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 28 mg (27%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES-): 562,1 (M-H+TFA)–.
  • Beispiel 145
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[phenylcarboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,030 ml, 0,23 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach Anilin (0,02 ml, 0,23 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 22 mg (19%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 510,2 (M+H)+.
  • Beispiel 146
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(3-hydroxypropyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,030 ml, 0,23 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach 3-Hydroxypropylamin (0,02 ml, 0,23 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 38 mg (30%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 492,3 (M+H)+.
  • Beispiel 147
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[methylcarboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,033 ml, 0,25 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach Methylamin-Hydrochlorid (23 mg, 0,35 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 15 mg (15%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 448,2 (M+H)+.
  • Beispiel 148
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl-3-[(benzyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,033 ml, 0,25 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach Benzylamin-Hydrochlorid (49 mg, 0,35 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Den Rückstand reinigte man durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 19 mg (16%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 524,2 (M+H)+.
  • Beispiel 149
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(dimethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,033 ml, 0,25 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach wässriges Dimethylamin (0,040 ml einer 40% wässrigen Lösung, 0,80 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Den Rückstand reinigte man durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 20 mg (19%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 462,2 (M+H)+.
  • Beispiel 150
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(phenylethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,033 ml, 0,25 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach Phenylethylamin (0,043 ml, 0,80 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Den Rückstand reinigte man durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 15 mg (12%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 538,2 (M+H)+.
  • Beispiel 151
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,033 ml, 0,25 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach 2-Hydroxyanilin (75 mg, 0,69 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 10 mg (8%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 526,1 (M+H)+.
  • Beispiel 152
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(3-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,033 ml, 0,25 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach 3-Hydroxyanilin (75 mg, 0,69 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 12 mg (10%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 526,2 (M+H)+.
  • Beispiel 153
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(4-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid-3-carbonsäure (100 mg, 0,23 mmol) in 5 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,033 ml, 0,25 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach 4-Hydroxyanilin (75 mg, 0,69 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 1 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 12 mg (10%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 548,1 (M+Na)+.
  • Beispiel 154
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)amino]-5-(methoxycarbonyl)pyrazol. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-5-(methoxycarbonyl)pyrazol-3-carbonsäure (3,0 g, 10,9 mmol) in 50 ml Aceton gab man bei 0°C Triethylamin (1,66 ml, 11,9 mmol) und danach Chlorameisensäureisobutylester (1,14 ml, 11,9 mmol). Das erhaltene Gemisch rührte man 30 min, wobei man eine wässrige Natriumazidlösung (2,82 g, 43,4 mmol) zugab. Die Umsetzung rührte 1 h bei 0°C. Man verdünnte die Umsetzung danach mit Ethylacetat und wusch mit Kochsalzlösung. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löste man in 50 ml Toluol und rührte 1 h bei 100°C. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und löste den Rückstand in methanolischem Natriummethoxid (5 ml einer 25% Lösung von Natriummethoxid in Methanol, 21 mmol) und rührte 2 h bei Umgebungstemperatur. Man verdünnte die Umsetzung mit Ethylacetat, wusch mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluieren mit 1:1 Hexan/Ethylacetat), wobei man 1,1 g (33%) der Titelverbindung als Feststoff erhielt. LRMS (DCl): 306,3 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl]amino)-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von (2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)amin (0,90 g, 2,95 mmol) in 20 ml Methylenchlorid gab man bei Umgebungstemperatur Trimethylaluminium (8,85 ml einer 2,0 M Lösung in Toluol, 17,68 mmol) tropfenweise zu. Man ließ die erhaltene Lösung rühren, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten war (~15 min). Zu dieser Lösung gab man 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(methoxycarbonylamino)-5-(methoxycarbonyl)pyrazol (0,90 g, 2,95 mmol) in 10 ml Methylenchlorid. Man rührte die erhaltene Lösung 16 h bei 40°C und kühlte danach auf Umgebungstemperatur und quenchte durch Zugabe von gesättigtem aq NH4Cl. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wusch man die organische Schicht mit 10% aq HCl, gesättigtem aq NaHCO3 und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine Kieselgeleinlage und engte unter vermindertem Druck ein. Man kristallisierte den festen Rückstand aus Hexan/Ethylacetat um, wobei man 1,4 g (82%) der Titelverbindung erhielt. LRMS (ES+): 577,9 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Man erwärmte eine Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (0,40 g, 0,69 mmol) in 5 ml Trifluoressigsäure 20 min unter Rühren am Rückfluss und kühlte danach auf Umgebungstemperatur und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 200 mg (56%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 521,8 (M+H)+.
  • Beispiel 155
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-amino-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-((4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (0,22 g, 0,42 mmol) in 10 ml Wasser/Methanol 1:1 gab man Kaliumhydroxid (2,0 g, 35 mmol). Man rührte das erhaltene Gemisch 4 h bei 70°C und kühlte danach auf Umgebungstemperatur ab und säuerte mit aq HCl an. Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat an und wusch die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 75 mg (38%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 463,8 (M+H)+.
  • Beispiel 156
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)methylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-amino-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (1,0 g, 1,92 mmol) in 10 ml DMF gab man Natriumbicarbonat (0,24 g, 2,88 mmol) und Methylbromacetat (0,22 ml, 2,30 mmol). Man rührte das erhaltene Gemisch 16 h bei 85°C. Da die Umsetzung nicht vollständig war, gab man weitere Portionen von Natriumbicarbonat (0,48 g, 5,76 mmol) und Methylbromacetat (0,22 ml, 2,30 mmol) zu und rührte die Umsetzung weitere 6 h bei 95°C. Man kühlte die Umsetzung auf Umgebungstemperatur ab und verdünnte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in 5 ml Trifluoressigsäure und erwärmte 20 min am Rückfluss und kühlte danach auf Umgebungstemperatur ab und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 450 mg (44%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 536,0 (M+H)+.
  • Beispiel 157
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxy)ethylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[N-glycyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)methylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (0,40 g, 0,75 mmol) in 10 ml Methanol/Wasser 1:1 gab man Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,13 g, 2,98 mmol). Man rührte das erhaltene Gemisch 16 h bei Umgebungstemperatur. Man säuerte die Umsetzung mit aq HCl an und verdünnte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 200 mg (51%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 522,0 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxy)ethylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[N-glycyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (0,14 g, 0,27 mmol) in Tetrahydrofuran gab man bei –20°C Triethylamin (0,038 ml, 0,27 mmol) und Ethylchlorformiat (0,026 ml, 0,27 mmol). Man rührte das Gemisch 30 min und gab hierzu anschließend Natriumborhydrid (20 mg, 0,54 mmol) in einer minimalen Menge Wasser. Man rührte das Reaktionsgemisch unter leichtem Erwärmen auf Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 h und quenchte danach mit 10% aq HCl. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wusch man die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 35 mg (26%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 507,9 (M+H)+.
  • Beispiel 158
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-5-(methoxycarbonyl)pyrazol. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-1H-pyrazol-5-(methoxycarbonyl)pyrazol-3-carbonsäure (2,4 g, 8,69 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran gab man Triethylamin (1,21 ml, 8,69 mmol) und Ethylchorformiat (0,83 ml, 8,69 mmol) bei 20°C. Man rührte dieses Gemisch 30 min und gab hierzu danach Natriumborhydrid (0,66 g, 17,4 mmol) in einer minimalen Menge an Wasser. Man rührte das Reaktionsgemisch und ließ langsam innerhab 1 h auf Raumtemperatur erwärmen und quenchte danach mit 10% aq HCl. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wusch man die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluieren mit 3:2 Ethylacetat/Hexan), wobei man 1,4 g (61%) der Titelverbindung erhielt. LRMS (DCl): 263,3 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von (2'-tert-Butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)amin (1,44 g, 4,73 mmol) in 40 ml Methylenchlorid gab man bei Umgebungstemperatur Trimethylaluminium (14,2 ml einer 2,0 M Lösung in Toluol, 28,4 mmol) tropfenweise zu. Man ließ die erhaltene Lösung rühren, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten war (~15 min). Zu dieser Lösung gab man 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(hydroxymethyl)-5-(methoxycarbonyl)pyrazol (1,24 g, 4,73 mmol) in 10 ml Methylenchlorid. Man rührte die erhaltene Lösung 16 h bei 40°C und kühlte danach auf Umgebungstemperatur ab und quenchte durch Zugabe von gesättigtem aq NH4Cl. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wusch man die organische Schicht mit 10% aq HCl, gesättigtem aq NaHCO3 und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine Kieselgeleinlage und engte unter vermindertem Druck ein. Man kristallisierte den Feststoff aus Hexan/Ethylacetat um, wobei man 1,7 g (68%) der Titelverbindung erhielt. LRMS (ES+): 557,1 (M+Na)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(carboxaldehyd)-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von Oxalylchlorid (0,33 ml, 3,81 mmol) in 20 ml Methylenchlorid gab man bei –78°C Dimethylsulfoxid (0,54 ml, 7,63 mmol). Man rührte dieses Gemisch 15 Minuten und gab danach 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (1,70 g, 3,18 mmol) in 10 ml Methylenchlorid zu. Man ließ die Umsetzung unter Rühren auf Raumtemperatur innerhalb 2 h langsam erwärmen. Man gab Triethylamin (2,21 ml, 15,90 mmol) zu und rührte die Umsetzung 30 min bei Raumtemperatur. Man verdünnte die Umsetzung mit Ethylacetat und wusch die organische Schicht mit 10% HCl, gesättigtem aq NaHCO3 und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine Kieselgeleinlage und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man 1,3 g (76%) der Titelverbindung erhielt, die ausreichend rein war, um ohne Reinigung verwendet zu werden. LRMS (ES+): 533,2 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(carboxaldehyd)-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (1,30 g, 2,44 mmol) in 30 ml Methylenchlorid gab man Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (0,98 g, 2,92 mmol). Das Gemisch ließ man 18 h bei Umgebungstemperatur rühren. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und reinigte den Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluieren mit 1:1 Ethylacetat/Hexan), wobei man 1,2 g (83%) der Titelverbindung erhielt. LRMS (ES+): 589,1 (M+H)+.
  • 1-((4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Eine Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2- (methoxycarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (1,2 g, 2,04 mmol) in 10 ml Trifluoressigsäure erwärmte man unter Rühren 20 min am Rückfluss und kühlte danach auf Umgebungstemperatur ab und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 1,0 g (90%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 533,0 (M+H)+.
  • Beispiel 159
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(methoxycarbonyl)ethenylj-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (35 mg, 0,065 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol gab man bei Umgebungstemperatur den Katalysator 10% Palladium auf Kohle (3,5 mg). Man rührte dieses Gemisch unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 1 atm 3 h und filtrierte danach über eine Celite-Einlage und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 15 mg (42%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 534,9 (M+H)+.
  • Beispiel 160
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxy)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (1,2 g, 2,25 mmol) in 20 ml 1:1 Methanol/Wasser gab man bei Umgebungstemperatur Lithiumhydroxid-Monohydrat (0,19 g, 4,5 mmol). Man rührte dieses Gemisch 3 h und säuerte danach mit aq HCl an und verdünnte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 1,0 g (83%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt.
  • LRMS (ES-): 516,8 (M-H)–.
  • Beispiel 161
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[2-(carboxy)ethyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxy)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (40 mg, 0,077 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol gab man bei Umgebungstemperatur den Katalysator 10% Palladium auf Kohle (20 mg). Man rührte dieses Gemisch unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 1 atm 3 h und filtrierte da nach über eine Celite-Einlage und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 10 mg (25%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 520,9 (M+H)+.
  • Beispiel 162
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxyamid)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxy)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (140 mg, 0,27 mmol) in 10 ml Acetonitril gab man Triethylamin (0,11 ml, 0,81 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,039 ml, 0,30 mmol). Man rührte 30 min bei Umgebungstemperatur und gab danach eine methanolische Ammoniaklösung (0,27 ml einer 2,0 M Lösung von Ammoniak in Methanol, 0,54 mmol) zu. Man rührte die Umsetzung 16 h und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 35 mg (25%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 517,9 (M+H)+.
  • Beispiel 163
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(hydroxymethyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxy)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (1,0 g, 1,93 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran gab man bei –20°C Triethylamin (0,27 ml, 1,93 mmol) und Chlorameisensäureisobutylester (0,25 ml, 1,93 mmol). Man rührte dieses Gemisch 30 min und gab hierzu danach Natriumborhydrid (0,22 g, 5,78 mmol) in einer minimalen Menge an Wasser. Man rührte das Reaktionsgemisch und ließ langsam innerhab 1 h auf Raumtemperatur erwärmen und quenchte danach mit 10 aq HCl. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wusch man die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 0,5 g (52%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 504,9 (M+H)+.
  • Beispiel 164
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • und Beispiel 165
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-propyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(hydroxymethyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (40 mg, 0,08 mmol) in 20 ml Methanol gab man bei Umgebungstemperatur den Katalysator 10% Palladium auf Kohle (4 mg). Man rührte dieses Gemisch unter einer Wasserstoffgasatmosphäre von 1 atm 3 h und filtrierte danach über eine Celite-Einlage und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 15 mg (38%) des Beispiels 164 als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 506,9 (M+H)+. Man erhielt auch 8 mg (20%) des Beispiels 165 als weißes Pulver. LRMS (ES+): 490,9 (M+H)+.
  • Beispiel 166
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyano-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyano-1H-pyrazol-5-(2-furyl)pyrazol. Zu einer Lösung von 2-Furoylacetonitril (0,91 g, 6,73 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol gab man Natriumethoxid (2,5 ml einer 21 Gew.-% Lösung in Ethanol, 6,73 mmol) und danach 2,2,2-Trifluoracetoylbromid-N-(4-methoxyphenyl)hydrazon (2,0 g, 6,73 mmol). Man rührte dieses Gemisch 4 h bei Umgebungstemperatur. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und löste den Rückstand in Ethylacetat, wusch mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat, wobei man 1,1 g (49%) der Titelverbindung erhielt.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl)-3-(trifluormethyl)-4-cyano-pyrazol-5-carbonsäure. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyano-5-(2-furyl)pyrazol (0,68 g, 2,04 mmol) in 4:4:6 Tetrachlorkohlenstoff/Acetonitril/Wasser gab man Natriumperiodat (1,96 g, 9,2 mmol) und Ruthenium(III)-chlorid-Monohydrat (42 mg, 0,20 mmol). Man rührte die erhaltene zweiphasige Umsetzung 24 h kräftig bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung quenchte man mit 10% aq HCl und verdünnte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine Celite-Einlage und engte ein. Den Rückstand löste man in 1:1 Hexan/Ethylacetat und extrahierte mit gesättigtem aq Na2CO3 (zweimal). Man säuerte die vereinigten wässrigen Extrakte an und extrahierte mit Ethylacetat. Man wusch die Ethylacetatextrakte mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man 0,42 g (67%) der Titelverbindung als Feststoff erhielt. LRMS (ES-): 310,0 (M-H)–.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyano-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyanopyrazol-5-carbonsäure (0,41 g, 1,32 mmol) in 20 ml Methylenchlorid gab man Oxalylchlorid (0,17 ml, 1,98 mmol) und 2 Tropfen Dimethylformamid. Man rührte die Umsetzung 6 h bei Umgebungstemperatur und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Den Rückstand löste man in 20 ml Methylenchlorid und gab danach hierzu 4-Dimethylaminopyridin (0,48 g, 3,96 mmol). Man rührte die Umsetzung 10 min und gab danach hierzu (2'-Methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)amin-Hydrochlorid (0,47 g, 1,45 mmol). Man ließ das erhaltene Gemisch 16 h bei Umgebungstemperatur rühren. Man verdünnte die Umsetzung mit Ethylacetat und wusch die organische Schicht mit 10% aq HCl, gesättigtem aq Na2CO3 und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine Kieselgeleinlage und engte ein, wobei man 0,6 g (81%) der Titelverbindung als gelbbraunen Feststoff erhielt.
  • LRMS (ES+): 581,3 (M+Na)+.
  • Beispiel 167
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(amidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • und Beispiel 168
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(N-hydroxyamidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyano-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (100 mg, 0,18 mmol) in 5 ml absolutem Ethanol gab man Hydroxylaminhydrochlorid (38 mg, 0,54 mmol) und Natriumcarbonat (29 mg, 0,27 mmol). Man rührte dieses Gemisch 16 h bei 80°C. Man verdünnte die Umsetzung mit Wasser und Ethylacetat. Man wusch die organische Phase mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte zu einem Feststoff ein. Den Rückstand löste man in 10 ml absolutem Ethanol und gab danach hierzu Cyclohexen (1 ml), 20% Palladiumhydroxid auf Kohle (50 mg) und Essigsäure (0,02 ml, 0,36 mmol). Man rührte das erhaltene Gemisch 6 h bei 80°C. Die Umsetzung ließ man abkühlen und filtrierte über eine Celite-Einlage und engte unter vermindertem Druck ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 20 mg (16%) des Beispiels 167 als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 576,2 (M+H)+. Man erhielt auch 15 mg (12%) des Beispiels 168 als weißes Pulver. LRMS (ES+): 592,2 (M+H)+.
  • Beispiel 169
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-5-(2-furyl)pyrazol. Zu einer Lösung von 3-(2-Furyl)-3-ketopropionsäureethylester (2,45 g, 13,4 mmol) in 20 ml absolutem Ethanol gab man Natriumethoxid (4,6 ml einer 21 Gew.-% Lösung in Ethanol, 12,2 mmol) und danach 2,2,2-Trifluoracetoylbromid-N-(4-methoxyphenyl)hydrazon (1,82 g, 6,1 mmol). Man rührte dieses Gemisch 4 h bei Umgebungstemperatur. Man entfernte die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck und löste den Rückstand in Ethylacetat, wusch mit Wasser und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch Umkristallisation aus Hexan/Ethylacetat, wobei man 1,4 g (61%) der Titelverbindung erhielt. LRMS (ES+): 381,2 (M+H)+.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-pyrazol-5-carbonsäure. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-5-(2-furyl)pyrazol (1,0 g, 2,63 mmol) in 4:4:6 Tetrachlorkohlenstoff/Acetonitri/Wasser gab man Natriumperiodat (2,5 g, 11,8 mmol) und Ruthenium(III)-chlorid-Monohydrat (11 mg, 0,05 mmol). Man rührte die erhaltene zweiphasige Umsetzung 24 h kräftig bei Umgebungstemperatur. Die Umsetzung quenchte man mit 10% aq HCl und verdünnte mit Ethylacetat. Man wusch die organische Schicht mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine Celite-Einlage und engte ein. Den Rückstand löste man in 1:1 Hexan/Ethylacetat und extrahierte mit gesättigtem aq Na2CO3 (zweimal). Man säuerte die vereinigten wässrigen Extrakte an und extrahierte mit Ethylacetat. Die Ethylacetatextrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein, wobei man 0,5 g (53%) der Titelverbindung als Feststoff erhielt. LRMS (ES-): 357,0 (M-H)–.
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid. Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-pyrazol-5-carbonsäure (0,5 g, 1,4 mmol) in 10 ml Methylenchlorid gab man Oxalylchlorid (0,18 ml, 2,1 mmol) und 2 Tropfen Dimethylformamid. Man rührte die Umsetzung 6 h bei Umgebungstemperatur und entfernte danach die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck. Man löste den Rückstand in 20 ml Methylenchlorid und gab danach hierzu 4-Dimethylaminopyridin (0,51 g, 4,2 mmol). Man rührte die Umsetzung 10 min und gab danach hierzu (2'-Methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)amin-Hydrochlorid (0,42 g, 1,4 mmol). Man ließ die Umsetzung 16 h bei Umgebungstemperatur rühren. Man verdünnte die Umsetzung mit Ethylacetat und wusch die organische Schicht mit 10% aq HCl, gesättigtem aq NaHCO3 und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4), filtrierte über eine Kieselgeleinlage und engte ein, wobei man 0,6 g (70%) der Verbindung des Beispiels 169 als Feststoff erhielt. Man reinigte eine Portion durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man die Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES+): 628,1 (M+Na)+.
  • Beispiel 170
  • 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid (0,30 g, 0,49 mmol) in 10 ml 1:1 Methanol/Wasser gab man Kaliumhydroxid (55 mg, 0,98 mmol). Man rührte die Umsetzung 2 h bei 60°C und kühlte danach auf Raumtemperatur und säuerte mit 10% aq HCl an. Das Gemisch verdünnte man mit Ethylacetat, wusch mit Kochsalzlösung, trocknete (MgSO4) und engte ein. Man reinigte den Rückstand durch präparative HPLC (C18-Umkehrphasensäule, Eluieren mit einem H2O/CH3CN-Gradienten mit 0,5% TFA) und gefriertrocknete, wobei man 150 mg (53%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhielt. LRMS (ES-): 576,2 (M-H)–.
  • Tabelle 1
    Figure 01050001
  • Figure 01060001
  • Figure 01070001
  • Figure 01080001
  • Figure 01090001
  • Figure 01100001
  • Die folgenden Tabellen enthalten repräsentative Beispiele der vorliegenden Erfindung. Jeder Eintrag in jeder Tabelle ist mit jeder der Formeln am Beginn der Tabelle zu kombinieren. Beispielsweise ist das Beispiel 1 in Tabelle 2 mit jeder der Formeln a1–f9 zu kombinieren.
  • Tabelle 2
    Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Tabelle 3
    Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Tabelle 4
    Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Tabelle 5
    Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Tabelle 6
    Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Figure 01290001
  • Tabelle 7
    Figure 01300001
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Anwendbarkeit
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich als Antikoagulantien zur Behandlung oder Prävention von thromboembolischen Störungen bei Säugern. Der Ausdruck „thromboembolische Störungen", wie er hier verwendet wird, umfasst arterielle oder venöse kardiovaskuläre oder zerebrovaskuläre thromboembolische Störungen, einschließlich beispielsweise instabile Angina, erstmaliger oder wiederholter Myokardinfarkt, plötzlicher ischämischer Tod, transitorisch ischämische Attacke, Schlaganfall, Artherosklerose, Venenthombose, tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis, arterielle Embolie, koronare und zerebrale arterielle Thrombose, zerebrale Embolie, Nierenembolien und Lungenembolien. Man nimmt an, dass der antikoagulative Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen der Inhibierung von Faktor Xa oder Thrombin zuzuschreiben ist.
  • Man bestimmte die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Faktor Xa-Inhibitoren unter Verwendung von gereinigtem humanen Faktor Xa und synthetischem Substrat. Die Geschwindigkeit der Hydrolyse von Faktor Xa des chromogenen Substrats S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) wurde sowohl in Abwesenheit als auch in Anwesenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gemessen. Die Hydrolyse des Substrats führte zur Freisetzung von pNA, die spektrophotometrisch verfolgt wurde, indem man die Zunahme der Absorption bei 405 nm bestimmte. Eine Abnahme der Geschwindigkeit der Absorptionsänderung bei 405 nm in Anwesenheit eines Inhibitors deutet auf eine Enzyminhibierung hin. Die Ergebnisse dieses Assays sind als Inhibierungskonstante Ki angegeben.
  • Die Faktor Xa-Bestimmungen erfolgten in 0,10 M Natriumphosphat-Puffer, pH 7,5, der 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 8000 enthielt. Man bestimmte die Michaelis-Konstante Km für die Substrathydrolyse bei 25°C nach dem Verfahren von Lineweaver und Burk. Ki-Werte wurden bestimmt, indem man 0,2–0,5 nM humanen Faktor Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) in Gegenwart des Inhibitors mit dem Substrat (0,20 mM-1 mM) reagieren ließ. Man ließ die Umsetzungen 30 Minuten erfolgen und bestimmte die Geschwindigkeiten (Rate der Absorptionsänderung gegen die Zeit) in einem Zeitrahmen von 25–30 Minuten. Die folgende Beziehung diente zur Berechnung der Ki-Werte: (vo – vs)/vs = I/(Ki(1 + S/Km))worin:
    • vo
    die Geschwindigkeit der Kontrolle in Abwesenheit eines Inhibitors bedeutet;
    vs
    die Geschwindigkeit in Gegenwart eines Inhibitors bedeutet;
    I
    die Konzentration des Inhibitors bedeutet;
    Ki
    die Dissoziationskonstante des Enzym:Inhibitor-Komplexes bedeutet;
    S
    die Substratkonzentration bedeutet;
    Km
    die Michaelis-Konstante bedeutet.
  • Unter Verwendung der oben beschriebenen Methode wurde gefunden, dass eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen einen Ki-Wert von ≤ 15 μM aufweist, was die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Xa-Inhibitoren bestätigt.
  • Der antithrombotische Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen kann an einem arterio-venösen (AV) Shunt-Thrombosemodel an Kaninchen gezeigt werden. In diesem Modell verwendet man Kaninchen mit einem Gewicht von 2–3 kg, die man mit einem Gemisch aus Xylazin (10 mg/kg i.m.) und Ketamin (50 mg/kg i.m.) anästhetisierte. Eine mit Kochsalzlösung gefüllte AV-Shunt-Vorrichtung stellt die Verbindung zwischen der Femoralarterien- und der Femoralvenenkanülen her. Die AV-Shunt-Vorrichtung besteht aus einem 6 cm-Stück eines Tygon-Schlauchs, der ein Stück Seidenfaden enthält. Das Blut fließt von der Femoralarterie über den AV-Shunt in die Femoralvene. Der Kontakt des strömenden Bluts mit einem Seidenfaden induziert die Bildung eines deutlichen Thrombus. Nach vierzig Minuten löst man den Shunt und wiegt den mit dem Thombus überzogenen Seidenfaden. Die Testsubstanzen oder das Vehikel werden vor der Öffnung des AV-Shunts verabreicht (i.v., i.p., s.c. oder oral). Die prozentuale Inhibierung der Thrombusbildung wird für jede Behandlungsgruppe bestimmt. Man bewertete die ID50-Werte (Dosis, die 50% Inhibierung der Thrombusbildung ergibt) durch lineare Regression.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können sich auch als Inhibitoren von Serinproteasen, insbesondere von humanem Thrombin, Plasmakallikrein und Plasmin eignen. Aufgrund ihrer inhibierenden Wirkung sind diese Verbindungen zur Anwendung in der Prävention oder Behandlung von physiologischen Reaktionen, Blutkoagulation und Entzündungen, die durch die zuvor erwähnten Enzymklassen katalysiert werden, angezeigt. Speziell eignen sich die Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch erhöhte Thrombinaktivität verursacht werden, wie Myokardinfarkt, und als Reagenzien, die als Antikoagulantien bei der Aufbereitung von Blut zu Plasma zu diagnostischen oder andere kommerziellen Zwecken verwendet werden.
  • Für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen konnte gezeigt werden, dass sie direkt wirkende Inhibitoren der Serinprotease Thrombin sind, da sie in der Lage sind, die Spaltung kleiner Molekülsubstrate durch Thrombin in einem gereinigten System zu inhibieren. In vitro-Inhibierungskonstanten wurden nach dem von Kettner et al. in J. Biol. Chem. 265, 18289–18297 (1990), beschriebenen Verfahren bestimmt. Bei diesen Assays wurde die Thrombin-vermittelte Hydrolyse des chromogenen Substrats S2238 (Helena Laboratories, Beaumont, TX) spektrophotometrisch verfolgt. Zugabe eines Inhibitors zu dem Assaygemisch führt zu einer verminderten Absorption und weist auf eine Thrombin-Inhibierung hin. Man inkubierte humanes Thrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) bei einer Konzentration von 0,2 nM in 0,10 M Natriumphosphat-Puffer, pH 7,5, 0,20 M NaCl und 0,5% PEG 6000 mit verschiedenen Substratkonzentrationen im Bereich von 0,20 bis 0,02 mM. Nach 25- bis 30-minütiger Inkubation wurde die Thrombinaktivität durch Messung der Rate der Absorptionserhöhung bei 405 nm, die sich aufgrund der Substrathydrolyse ergibt, bestimmt. Die Inhibierungskonstanten wurden aus den reziproken Darstellungen der Reaktionsgeschwindigkeit als Funktion der Substratkonzentration nach dem Standardverfahren von Lineweaver und Burk abgeleitet. Mit der zuvor beschriebenen Methode wurden einige erfindungsgemäße Verbindungen bewertet und es wurde gefunden, dass sie einen Ki-Wert von weniger als 15 μm aufweisen, was die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen als effektive Xa-Inhibitoren bestätigt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Dazu zählen weitere Antikoagulantien oder Gerinnungshemmer, Plättchenhemmer oder Plättcheninhibitoren, Thrombininhibitoren oder thrombolytische oder fibrinolytische Mittel.
  • Die Verbindungen werden einem Säuger in therapeutisch wirksamer Menge verabreicht. Unter „therapeutisch wirksamer Menge" versteht man eine Menge einer Verbindung der Formel I, die, wenn sie einem Säuger alleine oder in Kombination mit einem weiteren therapeutischen Mittel verabreicht wird, den Zustand der thromboembolischen Erkrankung oder die Progression der Erkrankung wirksam verhindert oder verbessert.
  • Unter „verabreicht in Kombination" oder „Kombinationstherapie" versteht man, dass die Verbindung der Formel I und ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel dem zu behandelnden Säuger gleichzeitig verabreicht werden. Bei Verabreichung in Kombination kann jede Komponente zur gleichen Zeit oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge zu unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden. Jede Komponente kann somit separat aber so ausreichend zeitnah verabreicht werden, dass der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird. Andere Antikoagulantien (oder Gerinnungshemmer), die in Kombiantion mit den erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung kommen können, umfassen Warfarin und Heparin sowie weitere Faktor Xa-Inhibitoren, wie diejenigen, die in den Publikationen beschrieben sind, welche in dem Abschnitt Hintergrund der Erfindung beschrieben sind.
  • Der Ausdruck „Plättchenhemmer" (oder Plättcheninhibitoren), wie er hier verwendet wird, bezeichnet Mittel, welche die Plättchenfunktion inhibieren, wie durch Inhibierung der Aggregation, Adhäsion oder Granulasekretion der Blutplättchen. Solche Mittel umfassen, ohne darauf begrenzt zu sein, die verschiedenen bekannten nicht-steroidalen anti-inflammatorischen Arzneimittel (NSAIDS), wie Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Sulindac, Indomethacin, Mefenamat, Droxicam, Dichlofenac, Sulfinpyrazon und Piroxicam, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Prodrugs davon. Unter den NSAIDS sind Aspirin (Acetylsalicylsäure oder ASS) und Piroxicam bevorzugt. Weitere geeignete Plättchenhemmer sind Ticlopidin, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Prodrugs davon. Ticlopidin ist ebenfalls eine bevorzugte Verbindung, da sie bekanntlich bei der Anwendung mild zum Gastrointestianaltrakt ist. Weitere geeignete Plättchenhemmer umfassen IIb/IIIa-Antagonisten, Thromboxan-A2-Rezeptor-Antagonisten und Thromboxan-A2-Synthetase-Inhibitoren sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Prodrugs davon.
  • Der Ausdruck „Thrombininhibitoren" (oder Thrombinhemmer), wie er hier verwendet wird, bezeichnet Inhibitoren der Serinprotease Thrombin. Durch die Inhibierung von Thrombin werden verschiedene Thrombin-vermittelte Prozesse, wie die Thrombin-vermittelte Plättchenaktivierung (d. h. beispielsweise die Aggregation der Blutplättchen und/oder die Granulasekretion des Plasminogenaktivator-Inhibitors-1 und/oder Serotonin) und/oder die Fibrinbildung unterbrochen. Eine Reihe von Thrombin-Inhibitoren sind dem Fachmann bekannt und diese Inhibitoren kommen für eine Anwendung in Kombination mit den vorliegenden Verbindungen in Betracht. Derartige Inhibitoren sind, ohne darauf begrenzt zu sein, Boroarginin-Derivate, Boropeptide, Heparine, Hirudin und Argatroban, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze und Prodrugs davon. Boroarginin-Derivate und Boropeptide umfassen die N-Acetyl- und Peptid-Derivate der Boronsäure, wie die C-terminalen a-Aminoboronsäure-Derivate von Lysin, Ornithin, Arginin, Homoarginin und die entsprechenden Isothiouronium-Analoga davon. Der Ausdruck Hirudin, wie er hier verwendet wird, umfasst geeignete Derivate oder Analoga von Hirudin, die hier als Hiruloge bezeichnet werden, wie Disulfatohirudin. Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren umfassen Verbindungen, die von Kettner et al., in dem US-Patent 5,187,157 und in der europäischen Patentveröffentlichung 293 881 A2 beschrieben sind. Weitere geeignete Boroarginin-Derivate und Boropeptid-Thrombin-Inhibitoren umfassen solche, die in der PCT-Veröffentlichung 92/07869 und der europäischen Patentveröffentlichung 471,651 A2 beschrieben sind.
  • Der Ausdruck „thrombolytische (oder fibrinolytische) Mittel" (oder Thrombolytika oder Fibrinolytika), wie er hier verwendet wird, bezeichnet Mittel, welche Blutpfropfen (Thrombi) lysieren. Soche Mitteln umfassen Gewebeplasminogen-Aktivator, Anistreplase, Urokinase oder Streptokinase, einschließlich der pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Prodrugs davon. Der Ausdruck „Anistreplase", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf den anisoylierten Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex, wie er beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung 028,489 beschrieben ist. Der Ausdruck „Urokinase", wie er hier verwendet wird, bezeichnet die doppelkettige und einkettige Urokinase, wobei letztere hier auch als Prourokinase bezeichnet wird.
  • Verabreichung der Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung in Kombination mit einem derartigen weiteren therapeutischen Mittel kann einen Vorteil in der Wirksamkeit gegegenüber den Verbindungen und Mitteln alleine ergeben und möglicherweise auch dann, wenn beide niedriger dosiert werden. Eine geringere Dosierung minimiert die Gefahr von Nebenwirkungen, was zu einem erhöhten Sicherheitsspielraum führt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Standard- oder Referenzverbindungen brauchbar, beispielsweise als Qualitätsstandard oder Qualitätskontrolle, in Tests oder Assays, welche auf der Inhibierung des Faktors Xa beruhen. Derartige Verbindungen können in einem kommerziellen Kit bereitgestellt werden, beispielsweise zur Verwendung in der pharmazeutischen Forschung mit dem Faktor Xa. Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung könnte beispielsweise als Referenz in einem Assay verwendet werden, um ihre bekannte Aktivität mit einer Verbindung unbekannter Aktivität zu vergleichen. Der Experimentator wüsste dann, dass der Assay richtig durchgeführt wurde und wäre die Basis für einen Vergleich, insbesondere wenn die Testverbindung ein Derivat der Referenzverbindung war. Bei der Entwicklung neuer Assays oder Protokolle könnten die erfindungsgemäßen Verbindungen dazu verwendet werden, deren Wirksamkeit zu testen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in diagnostischen Assays, die auf dem Faktor Xa beruhen, verwendet werden. Zum Beispiel könnte man das Vorliegen von Faktor Xa in einer unbekannten Probe ermitteln, indem man das chromogene Substrat S2222 zu einer Reihe von Lösungen gibt, welche die Testprobe und gegebenenfalls eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Wenn man die Bildung von pNA in den Lösungen beobachtet, welche die Testverbindung, aber keine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, kann man auf die Anwesenheit von Faktor Xa schließen.
  • Dosierung und Formulierung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in oralen Dosierungsformen verabreicht werden, wie Tabletten, Kapseln (wozu jeweils Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder zeitlich bestimmter Freisetzung gehören), Pillen, Pulver, Granulat, Elixieren, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen. Sie können auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei alle Dosierungsformen dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie geläufig sind. Sie können alleine verabreicht werden, werden aber im Allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungswegs und nach üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt ist.
  • Der Dosierungsplan für die erfindungsgemäßen Verbindungen hängt natürlich von bekannten Faktoren ab, wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels und dessen Art und Weg der Verabreichung; der Spezies, dem Alter, Geschlecht, der Gesundheit, dem medizinischen Zustand und dem Gewicht des Empfängers; der Natur und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; dem Verabreichungsweg, der Nieren- und Leberfunktion des Patienten und dem gewünschten Effekt. Ein Arzt oder Tierarzt kann die wirksame Menge des Arzneimittels bestimmen und verschreiben, die erforderlich ist, um die thromboembolische Störung zu verhindern, ihr entgegenzuwirken oder ihr Fortschreiten zu stoppen.
  • Als allgemeine Richtlinie liegt die tägliche orale Dosierung jedes Wirkstoffs bei Verwendung für die angegebenen Effekte im Bereich von etwa 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten be vorzugt zwischen etwa 1,0 bis 20 mg/kg/Tag. Für die intravenöse Verabreichung liegen die ganz besonders bevorzugten Dosen im Bereich von etwa 1 bis etwa 10 mg/kg/Minute bei einer Infusion mit konstanter Geschwindigkeit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden oder die gesamte Tagesdosis kann in aufgeteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in intranasaler Form durch topische Anwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Wege unter Verwendung von transdermalen Hautpflastern verabreicht werden. Bei Verabreichung in Form eines transdermalen Abgabesystems ist die Dosisverabreichung während des gesamten Dosierungsplans kontinuierlich und nicht diskontinuierlich.
  • Die Verbindungen werden typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipienten oder Trägern (hier kollektiv als pharmazeutische Träger bezeichnet) verabreicht, die in geeigneter Weise je nach beabsichtigter Verabreichungform gewählt werden, d. h. oral als Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen und in Übereinstimmung mit üblicher pharmazeutischer Praxis.
  • Zur oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die wirksame Arzneimittelkomponente beispielsweise mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen, inerten Träger kombiniert werden, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannitol, Sorbitol und dergleichen; zur oralen Verabreichung in flüssiger Form können die orale Arzneimittelkomponenten mit jedem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen, inerten Träger kombiniert werden, wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen. Wenn gewünscht oder erforderlich, können außerdem geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Sprengmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder beta-Lactose, Süßungsmittel auf Maisbasis, natürliche und synthetische Gummis, wie Acacia, Tragant oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen. Gleitmittel, die in diesen Dosierungsformen verwendet werden, umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Sprengmittel umfassen, ohne darauf begrenzt zu sein, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von liposomalen Abgabesystemen, wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreicht werden. Liposome können aus einer Reihe von Phospholipiden, wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneimittelträger gekuppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, das mit Palmitoyl-Resten substituiert ist, umfassen. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekuppelt werden, die zur Einstellung einer kontrollierten Arzneimittelfreisetzung brauchbar sind, beispielsweise Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Copolymere aus Polymilchsäure und Polyglycolsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Block-Copolymere von Hydrogelen.
  • Zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen (pharmazeutische Zusammensetzungen) können etwa 1 Milligramm bis etwa 100 Milligramm des Wirkstoffes pro Dosiseinheit enthalten. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen ist der Wirkstoff üblicherweise in einer Menge von etwa 0,5–95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, enthalten.
  • Gelatine-Kapseln können den Wirkstoff und pulverförmige Träger, wie Lactose, Stärke, Cellulose-Derivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen, enthalten. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung komprimierter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Depot-Formulierungen hergestellt werden, um die kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels über einen Zeitraum von Stunden zu gewährleisten. Komprimierte Tabletten können mit Zucker überzogen oder filmbeschichtet sein, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen oder sie können enterisch für einen selektiven Zerfall im Gastrointestinaltrakt beschichtet sein.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbstoffe und Geschmackstoffe enthalten, um die Patientenakzeptanz zu erhöhen.
  • Geeignete Träger für parenterale Lösungen sind im Allgemeinen Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen und Glycole, wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisatoren und, falls erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidierende Mittel, wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder alleine oder in Kombination, sind geeignete Stabilisatoren. Ebenfalls verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Parenterale Lösungen können zusätzlich Konservierungsmittel enthalten, wie Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol.
  • Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, einem Standardwerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Repräsentative brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt erläutert werden:
  • Kapseln
  • Man kann eine große Zahl von Einheitskapseln durch Füllen zweiteiliger Hartgelatinestandardkapseln mit jeweils 100 Milligramm des pulverförmigen Wirkstoffs, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat herstellen.
  • Weichgelatinekapseln
  • Man kann ein Gemisch des Wirkstoffs in einem verdaubaren Öl, wie Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl, herstellen und mittels einer Druckpumpe in Gelatine injizieren, wobei man Weichgelatinekapseln mit 100 Milligramm des Wirkstoffs erhält. Die Kapseln sollten gewaschen und getrocknet werden.
  • Tabletten
  • Tabletten können nach herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, so dass die Dosiseinheit 100 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose enthält. Geeignete Beschichtungen können zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Absorption aufgetragen werden.
  • Injektionen
  • Man kann eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zusammensetzung herstellen, indem man 1,5 Gew.-% des Wirkstoffes in 10 Volumenprozent Propylenglycol und Wasser einrührt. Die Lösung sollte mit Natriumchlorid isotonisch gemacht und sterilisiert werden.
  • Suspensionen
  • Man kann eine wässrige Suspension zur oralen Verabreichung herstellen, wobei 5 ml davon 100 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung U.S.P. und 0,025 ml Vanillin enthalten.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Antikoagulantien kombiniert werden, kann die Tagesdosis beispielsweise etwa 0,1 bis 100 Milligramm der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 7,5 Milligramm des zweiten Antikoagulans pro kg Körpergewicht des Patienten betragen. Bei einer Dosierungsform in Form von Tabletten können die erfindungsgemäßen Verbindungen im Allgemeinen in einer Menge von etwa 5 bis 10 Milligramm pro Dosiseinheit und das zweite Antikoagulans in einer Menge von etwa 1 bis 5 Milligramm pro Dosiseinheit vorhanden sein.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem Plättchenhemmer verabreicht werden, kann eine Tagesdosis als allgemeine Richtlinie typischerweise etwa 0,01 bis 25 Milligramm der Verbindung der Formel I und etwa 50 bis 150 Milligramm des Plättchenhemmers, vorzugsweise etwa 0,1 bis 1 Milligramm der Verbindung der Formel I und etwa 1 bis 3 Milligramm des Plättchenhemmers pro kg Körpergewicht des Patienten betragen.
  • Wenn die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem thrombolytischen Mittel verabreicht werden, kann die Tagesdosis typischerweise etwa 0,1 bis 1 Milligramm der Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht des Patienten betragen und im Falle von thrombolytischen Mitteln kann die übliche Dosierung des thrombolytischen Mittels bei alleiniger Verabrei chung um etwa 70 bis 80% reduziert werden, wenn es mit einer Verbindung der Formel I verabreicht wird.
  • Wenn zwei oder mehrere der erwähnten zweiten therapeutischen Mittel mit der Verbindung der Formel I verabreicht werden, kann die Menge jeder Komponente in einer typischen Tagesdosierung und typischen Dosierungsform relativ zur üblichen Dosierung des Mittels bei alleiniger Verabreichung im Hinblick auf den additiven oder synergistischen Effekt der therapeutischen Mittel bei Verabreichung in Kombination reduziert werden.
  • Insbesondere bei einer Einzeldosiseinheit besteht die Gefahr einer chemischen Wechselwirkung zwischen den kombinierten Wirkstoffen. Aus diesem Grund werden die Verbindung der Formel I und ein zweites therapeutisches Mittel bei ihrer Kombination in einer Einzeldosiseinheit so formuliert, dass der physikalische Kontakt zwischen den Wirkstoffen minimiert (d. h. reduziert) ist, obgleich die Wirkstoffe in einer Einzeldosiseinheit kombiniert sind. Beispielsweise kann ein Wirkstoff einen enterischen Überzug aufweisen. Durch enterisches Überziehen eines der Wirkstoffe ist es möglich, nicht nur den Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren, sondern es ist auch möglich, die Freisetzung einer dieser Komponenten im Gastrointestinaltrakt so zu steuern, so dass eine dieser Komponenten nicht im Magen, sondern im Darm freigesetzt wird. Einer der Wirkstoffe kann auch mit einem Material überzogen sein, das eine anhaltende Freisetzung im Gastrointestinaltrakt bewirkt und ebenfalls dazu dient, den physikalischen Kontakt zwischen den kombinierten Wirkstoffen zu minimieren. Darüber hinaus kann die Komponente mit anhaltender Freisetzung zusätzlich enterisch beschichtet sein, so dass die Freisetzung dieser Komponente nur im Darm erfolgt. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Formulierung eines Kombinationsprodukts, bei dem die eine Komponente mit einem Polymer zur anhaltenden und/oder enterischen Freisetzung beschichtet ist und die andere Komponente ebenfalls mit einem Polymer, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) niedriger Viskosität oder anderen im Stand der Technik bekannten geeigneten Materialien beschichtet ist, um die Wirkstoffe weiter zu trennen. Die Polymerbeschichtung dient der Ausbildung einer zusätzlichen Barriere gegen die Wechselwirkung mit der anderen Komponente.
  • Diese sowie weitere Möglichkeiten zur Minimierung des Kontakts zwischen den Komponenten von Kombinationsprodukten der vorliegenden Erfindung, ob bei Verabreichung als Einzeldosierungsform oder in separaten Formen, aber zur gleichen Zeit auf die gleiche Weise sind für den Fachmann in Kenntnis der vorliegenden Offenbarung ohne Weiteres ersichtlich.

Claims (8)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 01410001
    oder ein Stereoisomer oder pharmazeutisch akzeptables Salz davon, worin: der Ring D für Phenyl oder Pyridyl steht; E ausgewählt ist unter F, Cl, Br, I, OH, C1-3-Alkoxy, SH, C1-3-Alkyl-S, S(O)R3b, S(O)3R3a, S(O)2NR2R2a und OCF3; R ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, NO2 und CH2OR3; E und R alternativ zusammen Methylendioxy oder Ethylendioxy bilden; M ausgewählt ist unter:
    Figure 01410002
    Ja für NH Oder NR1a Steht; Z ausgewählt ist unter C1-4-Alkylen, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)(CH2)r, (CH2)rOC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3SO2(CH2)r, und (CH2)rNR3SO2NR3(CH2)r, vorausgesetzt, dass Z keine N-N, N-O, N-S, NCH2N, NCH2O, oder NCH2S-Bindung mit dem Ring M oder der Gruppe A bildet; R1a und R1b unabhängig voneinander fehlen oder ausgewählt sind unter -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1', OCH2R1'', SCH2R1'', NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1', und S(CH2)2(CH2)tR1'; R1a und R1b, alternativ, wenn sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der mit 0–2 R4 substituiert ist und 0–2 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O, und S; wenn Z für C(O)NH steht und R1a an ein Z benachbartes Ringkohlenstoffatom gebunden ist, R1a alternativ für C(O) steht, das den Amidwasserstoff von Z ersetzt, wobei ein cyclisches Imid gebildet wird; R1' ausgewählt ist unter H, C1-3-Alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(O)R2c, OC(O)R2, (CF2)rCO2R2c, S(O)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(O)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, SO2NR2R2a, NR2SO2R2b, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4 substituiert ist und einem 5–10-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4 substituiert ist; R1'' ausgewählt ist unter H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(O)R2b, S(O)2R2b, und SO2NR2R2a; jedes R2 ausgewählt ist unter H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2a ausgewählt ist unter H, CF3, C1-6-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2b ausgewählt ist unter CF3, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2c ausgewählt ist unter CF3, OH, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C3-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; R2 und R2a alternativ zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der mit 0–2 R4b substituiert ist und 0–1 weitere Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S; jedes R3 ausgewählt ist unter H, C1-4-Alkyl und Phenyl; jedes R3a ausgewählt ist unter H, C1-4Alkyl und Phenyl; jedes R3b ausgewählt ist unter H, C1-4Alkyl und Phenyl; jedes R3c ausgewählt ist unter C1-4Alkyl und Phenyl; A ausgewählt ist unter: einem carbocyclischen C3-10Rest, der mit 0–2 R4 substituiert ist und einem 5–10-gliedrigen heterocyclicschen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4 substituiert ist; B ausgewählt ist unter Y und X-Y; X ausgewählt ist unter C1-4-Alkylen, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(O)-, -C(=NR'')-, -CR2(NR1''R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-,-CR2R2aC(O), -S(O)p-, -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(O)2NR2-, -NR2S(O)2-, -NR2S(O)2CR2R2a-, -CR2R2aS(O)2NR2-, -NR2S(O)2NR2-, -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- und -OCR2R2a-; Y ausgewählt ist unter: (CH2)rNR2R2a, vorausgesetzt, dass X-Y keine N-N, O-N oder S-N-Bindung bildet, einem carbocyclischen C3-10-Rest, der mit 0–2 R4a substituiert ist und einem 5–10-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4a substituiert ist; jedes R4 ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1'', OCH2R1'', SCH2R1''·N(CH2)2(CH2)rR1', O(CH2)2(CH2)tR1' und S(CH2)2(CH2)tR1'; alternativ ein R4 einen 5–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeutet, der 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S; jedes R4a ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, I, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, C(O)NHSO2-C1-4-Alkyl, NR2SO2R5, S(O)pR5, und (CF2)rCF3; alternativ ein R4a einen 5–6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus bedeutet, der 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S und der mit 0–1 R5 substituiert ist; jedes R4b ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4-Alkyl, -CN, NO2, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3, (CH2)rC(O)OR3c, NR3c(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NR3C(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4-Alkyl, NR3SO2CF3, NR3SO2-Phenyl, S(O)PCF3, S(O)p-C1-4-Alkyl,, S(O)p-Phenyl, und (CF2)rCF3; jedes R5 ausgewählt ist unter CF3, C1-4-Alkyl, Phenyl, das mit 0–2 R6 substituiert ist und Benzyl, das mit 0–2 R5 substituiert ist; jedes R6 ausgewählt ist unter H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4-Alkyl, CN, NO2, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, SO2NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, und NR2SO2 C1-4-Alkyl; p ausgewählt ist unter 0, 1 und 2; r ausgewählt ist unter 0, 1, 2 und 3; und t ausgewählt ist unter 0 und 1.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin M ausgewählt ist unter:
    Figure 01460001
    Z ausgewählt ist unter (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, und (CH2)rSO2NR3(CH2)r; und Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol, 1,3,4-Triazol, Benzofuran, Benzothiofuran, Indol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol und Isoindazol; Y auch ausgewählt sein kann unter den folgenden bicyclischen Heteroaryl-Ringsystemen:
    Figure 01470001
    K ausgewählt ist unter O, S, NH und N.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel Ia oder Ib entspricht:
    Figure 01470002
    worin: Ring D für Phenyl oder Pyridyl steht; E ausgewählt ist unter F, Cl, Br, und C1-3-Alkoxy; R ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, OR3 und CH2OR3; M ausgewählt ist unter:
    Figure 01480001
    Z ausgewählt ist unter (CH2)rC(O)(CH2)r und (CH2)rC(O)NR3(CH2)r; und, Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol, 1,3,4-Triazol, Benzofuran, Benzothiofuran, Indol, Benzimidazol, Benzoxazol, Benzthiazol, Indazol, Benzisoxazol, Benzisothiazol und Isoindazol.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin: Ring D für Phenyl steht; E ausgewählt ist unter F, Cl, Br und OCH3; R ausgewählt ist unter H, F, Cl, und Br; M ausgewählt ist unter
    Figure 01490001
    A ausgewählt ist unter: einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4 substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4 substituiert ist; Y ausgewählt ist unter einem der folgenden carbocyclischen und heterocyclischen Systeme, die mit 0–2 R4a substituiert sind; Phenyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl, Morpholinyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Oxadiazol, Thiadiazol, Triazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,5-Oxadiazol, 1,3,4-Oxadiazol, 1,2,3-Thiadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,5-Thiadiazol, 1,3,4-Thiadiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,5-Triazol und 1,3,4-Triazol; jedes R2 ausgewählt ist unter H, CF3, C1-4-Alkyl, Benzyl, einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2a ausgewählt ist unter H, CF3, C1-4-Alkyl, Benzyl, Phenethyl, einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2b ausgewählt ist unter CF3, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; jedes R2c ausgewählt ist unter CF3, OH, C1-4-Alkoxy, C1-6-Alkyl, Benzyl einem carbocyclischen C5-6-Rest, der mit 0–2 R4b substituiert ist und einem 5–6-gliedrigen heterocyclischen System, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0–2 R4b substituiert ist; R2 und R2a alternativ zusammen mit dem Atom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Imidazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyridyl und Pyrrolidinyl, substituiert mit 0–2 Rab; jedes R4 ausgewählt ist unter H, =O, OR2, CH2OR2, F, Cl, C1-4-Alkyl, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(O)2R5)NR2R2a, SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4-Alkyl, S(O)2R5 und CF3, unter der Voraussetzung, dass, wenn B für H steht, R4 eine andere Bedeutung hat als Tetrazol, C(O)-Alkoxy und C(O)NR2R2a; jedes R4a ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, C1-4-Alkyl, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, SO2NR2R2a, S(O)2R5 und CF3; und jedes R4b ausgewählt ist unter H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, C1-4-Alkyl, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(O)R3, CH2C(O)R3, C(O)OR3c, C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4-Alkyl, NR3SO2CF3, NR3SO2-Phenyl, S(O)2CF3, S(O)2-C1-4-Alkyl, S(O)2-Phenyl und CF3.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter: 3-Methyl-1-(2-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(3-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(2-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(3-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-hydroxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-fluor-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-iod-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-carboxyldimethylamin)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-a-methyl-N-pyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinocarbonyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-hydroxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)aminocarbonyl]tetrazol; 3-Methyl-1-(4-methoxy-3-chlor)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-trifluormethoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3-Bromphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3-Iodphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3,4-Methylendioxanphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethylen-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinocarbonyl)anilid; 1-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphenyl-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1-pyridyl-1'-phenyl]-4-yl)carboxyamid; 1-(3',4'-Dichlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(3'-Chlorphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)pyrazol-5-carboxamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylphenyl)pyrimid-2-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(4-Benzoylpyrrolidino)-1-(4-methoxyphenyl)-(3-methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methoxymethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-carbomethoxy-1H-pyrazol-5-carboxamid; N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-carboxamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)phenyl)pyrimidin-2-yl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-2-carbomethoxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-aminopyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-N-(4-(N-carboxyl-3-methoxypyrrolidino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonyl)phenyl)pyridin-2-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-amidino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))-1-(4-methoxyphenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(1H,5H)-dion; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-carbomethoxy-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-hydroxymethyl-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-((2-propyl)methylcarbamoyl)imino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-(methansulfamoyl)imino)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-amidino)phenyl)methyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((4-(N-pyrrolidino)formylimino)phenyl)methyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-benzyl)piperidin-4-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-((1-(pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-methylimidazo-1-yl))phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl)phenyl)carboxyamid; 3-Methyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(4-methyl-imidazol-1-yl)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carbomethoxy-imidazol-1-yl}phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)phenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-carboxy-imidazol-1-yl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-formaldehyd-1H-pyrazol-5-N-(4'-(pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinocarbonyl)anilid)-1H-pyrazol-3-yl-carbonsäure; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methylcarboxylat-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-cyanomethyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 2-(1'-(4''-Methoxyphenyl)-5'-(4''-pyrrolidinyl-on)anilid-1H-pyrazol-3'-yl)essigsäure; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-aminomethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(N-methylsulfonylamino)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-(imidazol-1-yl)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-methoxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-tert-butylaminosulfonyl-[1,1']-biphenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxycarbonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxy-2'-hydroxylmethylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(3''-methyl-3''-pyrazolin-5''-on-2''-yl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(6''-methylbenzothiazol-2''-yl)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(4''-methylpiperidino)phenyl)carboxyamid; 1-(4'-Methoxyphenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-5-N-(4'-(2''-methylimidazol-1''-yl)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-carboxy(N-methylimidazo-2-yl)phenyl)carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(imidazol-2-yl)phyenyl)))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(1-benzyl-imidazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-carboxy(imidazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid; 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-5-(N-(4-(N-(4-methoxyphenyl)amino-(2-thiazolyl)methyl)phenyl)))carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2-carboxy-(4,5-dihydrothiazol-2-yl)phenyl)))carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-4-(2-(4',5'-dihydro-1'H-imidazol-2'-yl)phenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-phenyl]carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-[4-(N-methyl-4,5,6-trihydro-pyrimid-2-yl)-phenyl]carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-1-(2-fluor-4-imidazolinphenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-1-(2-fluor-4-N-methylimidazolinphenyl)carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(4,5-dihydro-1-N-methyl-imidazo-2-yl)phenyl]carboxyamid; 1-(4-Methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-[4-(pyrimidin-2-yl)phenyl]carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(carboxyamid)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxyethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)-carboxyamid-3-hydroxamsäure; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[phenylcarboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(3-hydroxypropyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[methylcarboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(benzyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(dimethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(phenylethyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(3-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(4-hydroxyphenyl)carboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinocarbonyl)phenyl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)amino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-amino-1H-pyrazol-5-((2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(methoxycarbonyl)methylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[(2-hydroxy)ethylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(methoxycarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[2-(methoxycarbonyl)ethyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxy)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[2-(carboxy)ethyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(carboxyamid)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-[E-2-(hydroxymethyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-propyl-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-cyano-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(amidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(N-hydroxyamidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxycarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid; und 1-[(4-Methoxy)phenyl]-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-biphen-4-yl)carboxyamid-4-carbonsäure; und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend: einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Verwendung in der Therapie.
  8. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer thromboembolischen Störung.
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