DE10105628A1 - Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als ArzneimittelInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Carboxamid-substituierte Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin Reste X, R·1·, R·2·, R·3· und R·4· die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Carboxamid-substituierten Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.
Description
Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate der Formel (I)
worin die Reste X, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen und in der
Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren
Herstellung sowie die Verwendung von Benzimidazolderivaten als Arzneimittel,
insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.
Benzimidazolderivate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen
Eigenschaften aus dem Stand der Technik bekannt. So offenbart die Internationale
Patentanmeldung WO 98/37075 neben anderen bicyclischen Heterocyclen auch
Benzimidazole, die sich aufgrund einer thrombinhemmenden Wirkung zur
Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen
wirksam einsetzen lassen.
Anders als der vorstehend beschriebenen und im Stand der Technik bereits
bekannten Verwendung von Benzimidazolderivaten, liegt der vorliegenden Erfindung
die Aufgabe zugrunde, neue Tryptase-Inhibitoren bereitzustellen, die aufgrund ihrer
Tryptase-inhibierenden Eigenschaften zur Vorbeugung und Behandlung
entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen eingesetzt werden können.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Benzimidazolderivate der Formel (I),
worin die Reste R1, R2, R3 und R4 die nachstehend genannten Bedeutungen tragen
können, eine Tryptase-inhibierende Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur
Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in
denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Benzimidazolderivate der Formel (I)
worin
R1 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl und C2-C12-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen,
-CO(C1-C12-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C12-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
Phenyl-C1-C12-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C12-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C1-C12-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
ein direkt oder über eine C1-C12-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C12-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, bedeutet;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C12-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Anthracenyl, Phenyl, Pyridyl und Naphthyl substituiert sein kann, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Substituenten ihrerseits jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-C12- Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Halogen, -C1-C12-alkyl-Halogen, -NH2, -NH(C1-C12- alkyl), -N(C1-C12-alkyl)2, NO2, Hydroxy, -CF3, -NHCO-C1-C12-alkyl, - COOH, -COO(C1-C12-alkyl), -CONH2, -CONH(C1-C12-alkyl), -CON(C1-C12- alkyl)2, -CONH(C1-C12-alkyl)-COO(C1-C12-alkyl) und Phenyl-C1-C12-alkyl substituiert sein können;
X für <C=O, <CH2 oder -CH2CH2- steht;
R4 einen Rest der Formel (A)
R1 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl und C2-C12-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen,
-CO(C1-C12-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C12-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
Phenyl-C1-C12-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C12-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C1-C12-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder
ein direkt oder über eine C1-C12-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C12-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, bedeutet;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C12-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Anthracenyl, Phenyl, Pyridyl und Naphthyl substituiert sein kann, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Substituenten ihrerseits jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-C12- Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Halogen, -C1-C12-alkyl-Halogen, -NH2, -NH(C1-C12- alkyl), -N(C1-C12-alkyl)2, NO2, Hydroxy, -CF3, -NHCO-C1-C12-alkyl, - COOH, -COO(C1-C12-alkyl), -CONH2, -CONH(C1-C12-alkyl), -CON(C1-C12- alkyl)2, -CONH(C1-C12-alkyl)-COO(C1-C12-alkyl) und Phenyl-C1-C12-alkyl substituiert sein können;
X für <C=O, <CH2 oder -CH2CH2- steht;
R4 einen Rest der Formel (A)
bedeutet;
W für N oder CH steht;
A im Falle n = 0, für NR6, und im Falle n = 1 für O, CHR6 oder NR6 steht;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
W für N oder CH steht;
A im Falle n = 0, für NR6, und im Falle n = 1 für O, CHR6 oder NR6 steht;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
B-(CO)m-,
wobei
B für eine C1-C12-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl oder eine Fluorenylguppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe steht, wobei die Gruppe B jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, Halo-C1-C12-Alkoxy, -OH, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-H, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Phenyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und - C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
m 0 oder 1 bedeutet, oder
R5 und R6 zusammen mit dem verknüpften Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, -OH, -C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können,
n 0 oder 1 ist;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
B für eine C1-C12-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl oder eine Fluorenylguppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe steht, wobei die Gruppe B jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, Halo-C1-C12-Alkoxy, -OH, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-H, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Phenyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und - C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
m 0 oder 1 bedeutet, oder
R5 und R6 zusammen mit dem verknüpften Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, -OH, -C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können,
n 0 oder 1 ist;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von
Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl,
Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend
genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen
isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden
isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl,
sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc.
Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch
gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
Als Haloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von
Haloalkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte
Haloalkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche
durch mindestens ein Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert sind,
betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der Formel
-(CH2)p-(CF2)q-Y
wobei
p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und
Y für Wasserstoff oder Fluor steht.
p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und
Y für Wasserstoff oder Fluor steht.
Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy,
Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,1-
Trifluorprop-2-yl, etc.
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden
verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen
genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch
oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung
aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder
Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden
Alkinylgrupppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomenn, bevorzugt 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie
mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl,
Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelhaltige
heterocylische Gruppe" wie er bezüglich des Restes B verwendet wird, steht in der
Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei
mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist,
welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
Der Begriff "5- bis 8-gliedriger Heterocyclus" wie er für die Gruppe benutzt wird, die
R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, steht in der
Regel für einen gesättigten Stickstoffhaltigen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen, welcher
gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und
S aufweisen kann.
Als besondere heterocyclische Gruppen seien beispielsweise Acridinyl, Acridonyl,
Alkylpyridinyl, Anthrachinonyl, Ascorbyl, Azaazulenyl, Azabenzanthracenyl,
Azabenzanthrenyl, Azachrysenyl, Azacyclazinyl, Azaindolyl, Azanaphthacenyl,
Azanaphthalenyl, Azaprenyl, Azatriphenylenyl, Azepinyl, Azinoindolyl, Azinopyrrolyl,
Benzacridinyl, Benzazapinyl, Benzofuryl, Benzonaphthyridinyl, Benzopyranonyl,
Benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl,
Benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, Bipyridinyl, Butyrolactonyl, Caprolactamyl,
Carbazolyl, Carbolinyl, Catechinyl, Chromenopyronyl, Chromonopyranyl, Cumarinyl,
Cumaronyl, Decahydrochinolinyl, Decahydrochinolonyl, Diazaanthracenyl,
Diazaphenanthrenyl, Dibenzazapinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiphenyl,
Dichromylenyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisocumarinyl, Dihydroisochinolinyl,
Dihydropyranyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyridonyl, Dihydropyronyl,
Dihydrothiopyranyl, Diprylenyl, Dioxanthylenyl, Oenantholactamyl, Flavanyl, Flavonyl,
Fluoranyl, Fluoresceinyl, Furandionyl, Furanochromanyl, Furanonyl, Furanochinolinyl,
Furanyl, Furopyranyl, Furopyronyl, Heteroazulenyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl,
Hydrofuranyl, Hydrofuranonyl, Hydroindolyl, Hydropyranyl, Hydropyridinyl,
Hydropyrrolyl, Hydrochinolinyl, Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl,
Indolizinyl, Indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl, Isobenzofurandionyl, Isobenzfuranyl,
Isochromanyl, Isoflavonyl, Isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, Isoindolyl,
Isochinolinyl, Isochinuclidinyl, Lactamyl, Lactonyl, Maleimidyl,
Monoazabenzonaphthenyl, Naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl,
Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl, Naphthofuranyl, Naphthyridinyl,
Oxepinyl, Oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, Perhydroindolyl,
Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, Phthalimidyl, Phthalonyl, Piperidinyl,
Piperidonyl, Prolinyl, Parazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl,
Pyranopyridinyl, Pyranochinolinyl, Pyranopyrazinyl, Pyranyl, Pyrazolopyridinyl,
Pyridinethionyl, Pyridinonaphthalenyl, Pyridinopyridinyl, Pyridinyl, Pyridocolinyl,
Pyridoindolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridopyrrolyl, Pyridochinolinyl,
Pyronyl, Pyrrocolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolizidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolodioazinyl,
Pyrrolonyl, Pyrrolopyrmidinyl, Pyrrolochinolonyl, Pyrrolyl, Chinacridonyl, Chinolinyl,
Chinolizidinyl, Chinolizinyl, Chinolonyl, Chinuclidinyl, Rhodaminyl, Spirocumaranyl,
Succinimidyl, Sulpholanyl, Sulpholenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl,
Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiapyranyl, Tetrahydrothiophenyl,
Tetrahydrothipyranonyl, Tetrahydrothipyranyl, Tetronyl, Thiaphenyl, Thiachromanyl,
Thiadecalinyl, Thianaphthenyl, Thiapyranyl, Thiapyronyl, Thiazolopyridinyl,
Thienopyridinyl, Thienopyrrolyl, Thienothiophenyl, Thiepinyl, Thiochromenyl,
Thiocumarinyl, Thiopyranyl, Triazaanthracenyl, Triazinoindolyl, Triazolopyridinyl,
Tropanyl, Xanthenyl, Xanthonyl, Xanthydrolyl, Adeninyl, Alloxanyl, Alloxazinyl,
Anthranilyl, Azabenzanthrenyl, Azabenzonaphthenyl, Azanaphthacenyl,
Azaphenoxazinyl, Azapurinyl, Azinyl, Azoloazinyl, Azolyl, Barbituric Acid, Benzazinyl,
Benzimidazolethionyl, Benzimidazolonyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl,
Benzocinnolinyl, Benzodiazocinyl, Benzodioxolanyl; Benzodioxolyl, Benzopyridazinyl,
Benzothiazepinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolinonyl,
Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Depsidinyl, Diazaphenanthrenyl, Diazepinyl, Diazinyl,
Dibenzoxazepinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazinyl, Dihydrooxazolyl,
Dihydropyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrothiazinyl, Dioxanyl, Dioxenyl,
Dioxepinyl, Dioxinonyl, Dioxolanyl, Dioxolonyl, Dioxopiperazinyl, Dipyrimidopyrazinyl,
Dithiolanyl, Dithiolenyl, Dithiolyl, Flavinyl, Furopyrimidinyl, Glycocyamidinyl, Guaninyl,
Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hexahydropyridazinyl, Hydantoinyl,
Hydroimidazolyl, Hydroparazinyl, Hydropyrazolyl, Hydropyridazinyl, Hydropyrimidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazoquinazolinyl, Imidazothiazolyl,
Indazolebenzopyrazolyl, Indoxazenyl, Inosinyl, Isoalloxazinyl, Isothiazolyl,
Isoxazolidinyl, Isoxazolinonyl, Isoxazolinyl, Isoxazolonyl. Isoxazolyl, Lumazinyl,
Methylthyminyl, Methyluracilyl, Morpholinyl, Naphthimidazolyl, Oroticyl, Oxathianyl,
Oxathiolanyl, Oxazinonyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolidonyl, Oxazolinonyl,
Oxazolinyl, Oxazolonyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Perhydrocinnolinyl,
Perhydropyrroloazinyl, Perhydropyrrolothiazinyl, Perhydrothiazinonyl, Perimidinyl,
Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenoxazonyl,
Phthalazinyl, Piperazindionyl, Piperazinodionyl, Polyquinoxalinyl, Pteridinyl, Pterinyl,
Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinonyl, Parazolinyl,
Pyrazolobenzodiazepinyl, Pyrazolonyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolotriazinyl,
Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridazonyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyrimidinyl,
Pyrimidinethionyl, Pyrimidinyl, Pyrimidionyl, Pyrimidoazepinyl, Pyrimidopteridinyl,
Pyrrolobenzodiazepinyl, Pyrrolodiazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Chinazolidinyl,
Chinazolinonyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Sultamyl, Sultinyl, Sultonyl,
Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydropyrazinyl, Tetrahydropyridazinyl,
Tetrahydroquinoxalinyl, Tetrahydrothiazolyl, Thiazepinyl, Thiazinyl, Thiazolidinonyl,
Thiazolidinyl, Thiazolinonyl, Thiazolinyl, Thiazolobenzimidazolyl, Thiazolyl,
Thienopyrimidinyl, Thiazolidinonyl, Thyminyl, Triazolopyrimidinyl, Uracilyl, Xanthinyl,
Xylitolyl, Azabenzonapththenyl, Benzofuroxanyl, Benzothiadiazinyl,
Benzotriazepinonyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl,
Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl,
Oxadiazolyl, Oxathiazinonyl, Oxatriazolyl, Pentazinyl, Pentazolyl, Pentazinyl,
Polyoxadiazolyl, Sydonyl, Tetraoxanyl, Tetrazepinyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl,
Thiadiazinyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiadioxazinyl, Thiatriazinyl, Thiatriazolyl,
Thiatriazolyl, Triazepinyl, Triazinoindolyl, Triazinyl, Triazolinedionyl, Triazolinyl,
Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl,
Trithianyl oder Trioxolanyl genannt.
Als besonders bevorzugte 5-,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte
Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten
können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben beispielsweise
Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran,
Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan,
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin,
Imidazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin,
Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol,
Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der
Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
Verbindungen der Formel (I), worin X für <C=O, W für N und A für NR6 steht, sind
bevorzugt.
m ist vorzugsweise 0, und n ist vorzugsweise 1.
R5 ist vorzugsweise Naphthyl, insbesondere Naphth-2-yl, Pyridyl, insbesondere Pyrid-2-yl oder Pyrid-3-yl oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Phenylgruppe, insbesondere ausgewählt der Formel
m ist vorzugsweise 0, und n ist vorzugsweise 1.
R5 ist vorzugsweise Naphthyl, insbesondere Naphth-2-yl, Pyridyl, insbesondere Pyrid-2-yl oder Pyrid-3-yl oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Phenylgruppe, insbesondere ausgewählt der Formel
worin
L1 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, und
L2 und L3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom stehen.
L1 für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, und
L2 und L3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom stehen.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1 eine C1-C6-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C1-C4-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann.
R1 eine C1-C6-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C1-C4-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R4 einen Rest der
Formel (A) bedeutet, A NR6 bedeutet,
R5 eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, Halo-C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-OH, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
R5 eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, Halo-C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-OH, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R1 Methyl, Ethyl
oder Propyl bedeutet; und
R4 einen Rest der Formel (A1)
R4 einen Rest der Formel (A1)
bedeutet;
X für <C=O steht;
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-, Anthracenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, vorzugsweise einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkoxy, -OH, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
X für <C=O steht;
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-, Anthracenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, vorzugsweise einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkoxy, -OH, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
Bevorzugt sind ferner Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 C1-C4-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C1-C4-alkoxy oder C1-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann,
R2 -C(=NH)NH2 oder-CH2-NH2 bedeutet;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO- C1-C4-alkyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder Pyridylmethyl, die am jeweiligen aromatischen und heteroaromatischen Ring durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, -NH2, -NH(C1-C4- alkyl) und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können,
R4 einen Rest der Formel (A), worin A NR6 bedeutet;
X <C=O bedeutet;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, -OH, Methoxy, -NO2, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidin-1-yl, -NH2, -NH-Methyl, -N(Methyl)2, -NH-Ethyl, -N(Ethyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeutet
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R1 C1-C4-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C1-C4-alkoxy oder C1-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann,
R2 -C(=NH)NH2 oder-CH2-NH2 bedeutet;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO- C1-C4-alkyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder Pyridylmethyl, die am jeweiligen aromatischen und heteroaromatischen Ring durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-C6-Alkyl, -NH2, -NH(C1-C4- alkyl) und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können,
R4 einen Rest der Formel (A), worin A NR6 bedeutet;
X <C=O bedeutet;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, -OH, Methoxy, -NO2, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidin-1-yl, -NH2, -NH-Methyl, -N(Methyl)2, -NH-Ethyl, -N(Ethyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeutet
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Benzimidazol-Derivate der Formel (I), worin
R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bevorzugt Methyl bedeutet;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2 bedeutet;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder Pyridylmethyl bedeutet,
R4 einen Rest der Formel (A1) bedeutet;
X <C=O bedeutet;
R5 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl, -OH, Methoxy und Phenyl substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bevorzugt Methyl bedeutet;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2 bedeutet;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder Pyridylmethyl bedeutet,
R4 einen Rest der Formel (A1) bedeutet;
X <C=O bedeutet;
R5 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl, -OH, Methoxy und Phenyl substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind ferner Benzimidazol-Derivate der Formel (I), worin
R1 Methyl;
R2 -C(=NH)NH2;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder Pyridylmethyl;
R4 einen Rest der Formel (A1);
X <C=O;
R5 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl, -OH, Methoxy und Phenyl substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R1 Methyl;
R2 -C(=NH)NH2;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder Pyridylmethyl;
R4 einen Rest der Formel (A1);
X <C=O;
R5 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl, -OH, Methoxy und Phenyl substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet
bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Benzimidazol-Derivate der Formel
(I), worin
R1 Methyl;
R2 -C(=NH)NH2;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl, Naphth-1-ylmethyl oder Pyrid- 4-ylmethyl;
R4 einen Rest der Formel (A1);
X <C=O;
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R1 Methyl;
R2 -C(=NH)NH2;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl, Naphth-1-ylmethyl oder Pyrid- 4-ylmethyl;
R4 einen Rest der Formel (A1);
X <C=O;
bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB)
worin jeweils
R3 Wasserstoff, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Methyl, Butyl, Benzyl, Pyridylmethyl oder Naphthalinylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen Gruppen jeweils durch C1-C6-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, oder - N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen, zwei oder drei, insbesondere einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Phenyl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R3 Wasserstoff, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Methyl, Butyl, Benzyl, Pyridylmethyl oder Naphthalinylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen Gruppen jeweils durch C1-C6-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, oder - N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen, zwei oder drei, insbesondere einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Phenyl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Neben den vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zielt die
vorliegende Erfindung ferner auf Verbindungen, die aufgrund einer in vivo
abspaltbaren Funktionalität erst nach ihrer Einnahme durch den Patienten vom
Organismus in die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I) überführt werden. Solche Verbindungen werden als Prodrugs bezeichnet. Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt dementsprechend auf Prodrugs der
Formel (II)
worin
X, R1, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und
R7 Hydroxy, -COO-C1-C12-Alkyl, -COO-C1-C12-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C8-Alkyl-Phenyl, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen, -NH2, C1-C4-Alkyl-NH, di-(C1-C4-Alkyl)N oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
X, R1, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und
R7 Hydroxy, -COO-C1-C12-Alkyl, -COO-C1-C12-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C8-Alkyl-Phenyl, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen, -NH2, C1-C4-Alkyl-NH, di-(C1-C4-Alkyl)N oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Prodrugs der Formel (II), worin
R7 Hydroxy, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C1-C6-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C6-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R7 Hydroxy, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C1-C6-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C6-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Prodrugs der allgemeinen Formel (II), worin
R7 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R7 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die Verwendung der vorstehend definierten
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie auf die der Prodrugs der allgemeinen
Formel (II) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, in
denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung von
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer
Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die eingangs genannte Verwendung der
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis,
allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria, allergischer Otitis,
allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa,
anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis.
Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder
Behandlung von Erkrankungen mit Umbauvorgängen in den Atemwegen und dem
Lungenparenchym wie chronisch (obstruktive) Bronchitis und interstitielle
Lungenerkrankungen wie idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis,
Sarkoidose und Histiozytose X und anderen fibrosierenden Erkrankungen wie
Narbenbildung, weiterhin von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und
Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.
Die Synthese der substituierten Benzimidazol-Derivate der Formel (I) sowie die der
Prodrugs der allgemeinen Formel (II) kann über unterschiedliche synthetische
Zugänge erfolgen. Mögliche Zugänge in Anlehnung an und unter Verwendung von
konventionellen chemischen Synthesemethoden werden im Folgenden exemplarisch
dargestellt. Aus Schema 1 ist eine mögliche Vorgehensweise zum Aufbau des
Benzimidazolgrundkörpers der erfindungesgemäßen Verbindungen ersichtlich.
Ausgehend von den 2-Halogen-5-nitro-anilinen (1) kann zunächst eine Aminolyse zu
den Diaminonitrobenzolen (2) gemäß Schema 1 (Stufe 1) erfolgen. Die Aminolyse der
Verbindungen (1) mit den primären Aminen R1-NH2 erfolgt in geeigneten
organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-
Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton oder gegebenenfalls auch in Wasser
oder Alkoholen bei Raumtemperetur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C,
bevorzugt 40-50°C.
Die Umsetzung der Verbindungen (2) mit p-Cyanophenylpropionsäure führt in
Gegenwart dehydratisierender Reagentien zu den Nitro-benzimidazolen (3, Stufe ii).
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Essigsäure, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol,
Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan
durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht
Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho
essigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan,
Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid,
Phosphorpentoxid, 1,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-1-carbonsäureethylester (EEDQ),
1,2-Dihydro-2-i-propyloxy-chinolin-1-carbonsäure-i-propylester (IIDQ),
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid,
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-
1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol
oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz
einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder
Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei
Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20
und 120°C.
Die gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlichen
Nitrobenzimidazol-Derivate (3) können reduktiv in die Aminobenzimidazole (4)
überführt werden (Stufe iii, Schema 1). Die Reduktion der Nitrogruppe zu den
Verbindungen (3) gelingt beispielsweise durch katalytische Hydrierungen in
organischen Lösemitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol,
Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Dimethylformamid,
Ethylacetat, Dioxan oder Essigsäure, bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder bei
Normaldruck bei Temperaturen zwischen 0-50°C, vorzugsweise bei 20-40°C. Als
Katalysatoren kommen gängige Hydrierkatalysatoren in Betracht. Bevorzugt sind
Palladium und Raney-Nickel. Erfindungsgemäß kommt vorzugsweise Palladium in
Betracht. Besonders bevorzugt ist als Katalysator Palladium auf Kohle (5%). Eine
alternative Vorgehensweise zur Reduktion der Nitroverbindungen (3) sieht die
Verwendung von Reduktionsmitteln wie Na2S2O4 oder SnCl2 vor. Diese Umsetzung
erfolgt in protischen, mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie
kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einer Mischung
vorstehend genannter Lösemittel mit Wasser, gegebenenfalls mit Essigsäure,
Dimethylformamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des jeweiligen Lösemittels oder
Lösemittelgemischs geführt. Nach vollständigem Umsatz der Ausgangsverbindungen
(3) wird auf üblichem Wege aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (4)
kann beispielsweise durch Kristallisation aus unpolareren organischen Lösemitteln
wei Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen.
Ausgehend von den gemäß Schema 1 erhältlichen Benzimidazolen (4) erfolgt die
Bildung der Verbindungen (5) gemäß Schema 2 durch Umsetzung mit den
Verbindungen R3-Nu, wobei Nu für eine nukleofuge Austrittsgruppe wie
beispielsweise Chlor, Brom, Iod, Methansulfonat, Methyltriflat, p-Toluolsulfonat etc.
steht. Alternativ dazu können die Verbindungen (5) ausgehend von den
Verbindungen (4) auch im Sinne einer reduktiven Aminierung durch Umsetzung mit
entsprechend substituierten Ketonen oder Aldehyden unter reduktiven Bedingungen
erhalten werden.
Zur Umsetzung der Verbindungen (4) mit R3-Nu gemäß Stufe iv kann wie folgt
vorgegangen werden. Eine Verbindung (4) wird in einem polaren Lösungsmittels, wie
Dimethylformamid, Dimethylactamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bevorzugt
Dimethylformamid und besonders bevorzugt wasserfreies, gegebenenfalls absolutes
Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Base und dem
entsprechenden Alkylierungsmittel R3-Nu versetzt. Als Base kommen die Alkali- oder
die Erdalkalicarbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Calciums wie
Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat und bevorzugt
Kaliumcarbonat in Betracht. Ferner sind die Alkali- oder Erdalkalihydroxide des
Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calziums, bevorzugt jedoch
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Calziumhydroxid in Alkoholen
oder Wasser einsetzbar. Das Reaktionsgemisch wird 0.5-8 h, bevorzugt 1-4 h bei
erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50-120°C, besonders unter Rückfluß des
verwendeten Lösemittels gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird auf üblichem
Wege aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation oder
Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Werden die Verbindungen (5) aus den Verbindungen (4) durch reduktive Aminierung
erhalten, wird wie folgt vorgegangen. In einem geeigneten Lösemittel wie
beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran
oder Toluol wird die Verbindung (4) gelöst und zwischen 0-60°C, vorzugsweise bei
20-40°C mit der entsprechenden Carbonylverbindung in Gegenwart einer Säure,
vorzugsweise einer Carbonsäure, besonders bevorzugt einer kurzkettigen
Carbonsäure, höchst bevorzugt Essigsäure versetzt. Anschließend erfolgt die
Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels. Als Reduktionsmittel kommen
erfindungsgemäß in Betracht Na[HB(OAc)3], Na[BH3CN], NaBH4, Pd/C-H2,
bevorzugt ist Na[HB(OAc)3]. Nach üblicher Aufarbeitung erfolgt die Reinigung des
Produkts durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel.
Aus den Verbindungen (5) lassen sich, wie aus Schema 3 ersichtlich, durch
Acylierung (Stufe va) bzw. Alkylierung (Stufe vb) die Intermediate der allgemeinen
Formel (III), worin n 1 ist, erhalten.
Die Umsetzung der Verbindungen (5) mit den Chloressigsäure zu den Intermediaten
der allgemeinen Formel (III) kann in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol,
Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart
eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von
Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester,
Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan,
Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid,
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid,
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-
tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol
oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer
Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin
zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei
Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt werden.
Alternativ dazu können die Intermediate der allgemeinen Formel (III) auch über
Standardverfahren durch Umsetzung mit Alkylierungsreagenzien R4-CH2X1 (mit X1:
Halogenid, Mesylat, Tosylat, etc.) oder aktivierten Carbonsäurederivaten R4-COX2
(mit X2: Halogenid, Alkoxy, etc.) in den vorstehend genannten Lösemitteln bzw.
Lösemittelgemischen in Gegenwart von Basen wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin,
N-Methyl-morpholin oder Triethylamin erhalten werden.
Die Verbindungen (IIIA) können mit den Aminen gemäß Stufe vi zu den Intermediaten
(III) umgesetzt werden. Die Verbindung (IIIA) wird in einem polaren Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylactamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bevorzugt
Dimethylformamid und besonders bevorzugt wasserfreies, gegebenenfalls absolutes
Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Base und dem
entsprechenden Amin versetzt. Als Base kommen die Alkali- oder die
Erdalkalicarbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Calziums wie Natriumcarbonat,
Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat und bevorzugt Kaliumcarbonat in
Betracht. Das Reaktionsgemisch wird 0.5-8 h, bevorzugt 1-4 h bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei 50-120°C, besonders unter Rückfluß des verwendeten
Lösemittels gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird auf üblichem Wege
aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation oder
Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Aus den Verbindungen (5) lassen sich, wie aus Schema 4 ersichtlich, durch
Umsetzung mit den entsprechenden Isocyanaten die Intermediate der allgemeinen
Formel (III), worin R6 Wasserstoff bedeutet und 0 ist, erhalten. Die Verbindungen der
Formel (III), worin R6 von Wasserstoff verschieden ist, lassen sich durch Alkylierung
mit einem Alkylierungsreagenz R6-X3 (mit X3: Halogenid, Mesylat, Tosylat, etc.) oder
durch reduktive Aminierung entsprechend der zu Schema 2 beschriebenen
Methoden erhalten.
Gemäß Stufe vii in Schema 5 sind aus den Intermediaten (III) die
erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in
denen R2 -C(=NH)NH2 bedeutet, kann auf unterschiedliche Art und Weise
vorgegangen werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem entsprechen
den Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol
gegebenenfalls im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie
beispielsweise Chloroform, Nitrobenzol oder Toluol in Gegenwart einer Säure wie
Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem
Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie
Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und
50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und nachfolgender Aminolyse mit
beispielsweise alkoholischer Ammoniaklösung. Alternativ dazu lassen sich die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten durch Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Schwefelnukleophilen wie z. B.
Schwefelwasserstoff, Ammonium- bzw. Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid,
Kohlenstoffdisulfid, Thioacetamid oder Bistrimethylsilylthioether gegebenenfalls in
Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Ammoniak, Natriumhydrid oder
Natriumalkoholat in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Wasser, Tetrahydrofuran,
Pyridin, Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on bei 20-100°C und
anschließende Behandlung mit einem geeigneten Methylierungsmittel wie z. B.
Methyliodid oder Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Aceton
bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und
anschließende Behandlung mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat oder
Ammoniumchlorid in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Methanol,
Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen
-10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit
Lithiumhexamethyldisilazid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B.
Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei
0-20°C und anschließende Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure bei 0-5°C.
Ein weiterer alternativer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelingt
durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit
Ammoniumchlorid und Trimethylaluminium in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel wie z. B. Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C,
vorzugsweise jedoch bei 110°C.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen R2 -CH2-NH2 bedeutet, lassen
sich aus den Intermediaten (III) beispielsweise durch katalytische Hydrierung an
Raney-Nickel erhalten. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in protischen
organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol oder
Isopropanol) bei Temperaturen zwischen 10-40°C, vorzugsweise bei 20-30°C unter
Normaldruck durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise durch
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), (Schema 3, Stufe vii) mit
Hydroxylamin in Gegenwart von Carbonaten oder Alkoholaten der Alkali- oder
Erdalkalimetalle in Lösemitteln wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol
gegebenenfalls im Gemisch mit Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Alkoholate können
dargestellt werden aus den jeweiligen Alkalimetallen oder Metallhydriden und dem
entsprechenden Alkohol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20-100°C, besonders
bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt.
Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind alternativ zugänglich durch
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem entsprechen
den Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in
Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden
Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem
Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen
zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende
Behandlung mit Hydroxylamin in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Alkohol,
wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C,
vorzugsweise jedoch bei 0-20°C.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), (Schema 3, Stufe viii) mit
Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Raney-Nickel oder
Rhodium/Aluminiumoxid in Wasser oder Methanol gegebenenfalls unter Zusatz von
Säuren wie Salzsäure oder Methansulfonsäure oder durch Behandlung mit
Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigsäure/Essigsäureanhydrid
bei 20-50°C und 1-5 bar Wasserstoffdruck, bevorzugt bei Raumtemperatur und
Normaldruck.
Die Acyl- oder Alkoxycarbonyl-Prodrugs (II) der Verbindung mit der allgemeinen
Formel (I) erhält man durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
mit den entsprechenden Säurechloriden in Gegenwart von Basen wie z. B.
Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diethylisopropylamin oder DBU in einem
geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Ihrer zentralen Bedeutung für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) sowie für die Synthese der Prodrugs der allgemeinen
Formel (II) entsprechend, zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die
Intermediate der allgemeinen Formel (III)
worin die Reste X, R1, R3 und R4 die voranstehenden genannten Bedeutungen
aufweisen.
Die Verbindungen der Formel (III) stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie der
der erfindungsgemäßen Prodrugs der allgemeinen Formel (II) dar.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase
inhibierender Wirkung Verwendung finden. Sind überall dort anwendbar, wo
Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung
entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die
eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma
bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis,
Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn,
Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS)
und Arthritis.
Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder
Behandlung von Fibrosen wie Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis und
Narbenbildung, von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie
von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.
Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden
Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den
Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
2-Fluor-5-nitro-anilin (15,0 g, 160 mmol) wird in 480 mL 40%iger wäßriger
Methylaminlösung aufgenommen, 2,5 Tage bei Raumtemperatur und 2 h bei 40-
50°C gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 26 g (97%); Schmp.: 171-173°C.
Ausbeute: 26 g (97%); Schmp.: 171-173°C.
N1-Methyl-1,2-diamino-4-nitrobenzol (8,3 g, 49,6 mmol) und p-Cyano-phenyl
propionsäure (9,6 g, 55 mmol) werden in 90 mL POCl3 aufgenommen, und 1,5 h
unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige POCl3 mit
Eiswasser zersetzt. Es wird mit NH3 unter Rühren/Kühlung alkalisch gestellt und 1 h
bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen
und aus DMF umkristallisiert.
Ausbeute: 11,7 g (76,4%); Schmp.: 202-204°C.
Ausbeute: 11,7 g (76,4%); Schmp.: 202-204°C.
2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-nitro-benzimidazol (5,5 g, 18 mmol) in
150 mL THF und 75 mL Methanol wird in Gegenwart von 1,0 g 5% Pd/C bei
Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat
nicht komplett zur Trockene eingeengt, mit 100 mL Acetonitril verdünnt und bis zu
einem Restvolumen von 30 mL eingeengt. Der Kristallbrei wird abgekühlt und filtriert.
Die Kristalle werden mit kaltem Acetonitril und Ether gewaschen.
Ausbeute: 4,7 g (94%); Schmp.: 187-192°C.
Ausbeute: 4,7 g (94%); Schmp.: 187-192°C.
1.0 g (3.6 mmol) 5-Amino-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol und 1-
Naphthylaldehyd (0.33 mL, 3.6 mmol) werden in 25 mL Dichlormethan mit 0,22 mL
Essigsäure bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Na[HB(OAc)3] versetzt. Es
wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser überschichtet, vorsichtig mit
konzentrierter, wässriger Salzsäure angesäuert und im Anschluß mit 4 N NaOH-
Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und
eingeengt. Das Produkt wird über Kieselgel chromatographiert und gegebenenfalls
aus Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 0.8 g (67%); Schmp.: 112-114°C.
Ausbeute: 0.8 g (67%); Schmp.: 112-114°C.
Eine Mischung aus 4.0 g (9.6 mmol) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl-1-methyl-5-naphth-
1-ylmethylamino-benzimidazol und 1.1 mL (10.0 mmol) N-Methylmorpholin in 80 ml
Dichlormethan wurden auf 10°C gekühlt. Eine Lösung von 0.8 mL (10.0 mmol)
Chloracetylchlorid in 15 ml Dichlormethan wurden innerhalb von 15 min zu der
Lösung getropft. Anschließend wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wird
mit Wasser und verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und
eingeengt. Das Produkt wird über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 4.1 g, 87%.
Ausbeute: 4.1 g, 87%.
Eine Lösung von 2.1 g (4,3 mmol) N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-
benzimidazol-5-yl}-N-(naphth-1-ylmethyl)-2-chlor-acetamid, 1,5 g (6,0 mmol) 4-
Phenylamino-1-piperidin, 2.2 mL N-Methylmorpholin in 15 mL Dimethylformamid
werden 8 Stunden bei 70-80°C gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit
Essigester extrahiert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Das
Produkt wird über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 2.0 g (73%).
Ausbeute: 2.0 g (73%).
N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-[3-(4-cyano
phenyl)-propionamid] (1.3 g, 2.9 mmol) wird in 50 mL einer gekühlten bei 0°C
gesättigten ethanolischen HCl-Lösung aufgenommen. Es wird bis zur vollständigen
Auflösung des Eduktes gerührt und anschließend über Nacht bei 0-5°C gehalten.
Das Ethanol wird bei maximal 40°C abdestilliert und der Rückstand in 40 mL einer
bei 0°C gesättigten ethanolischen Ammoniak-Lösung aufgenommen. Es wird 2 h bei
Raumtemperatur, 3 h bei 50-60° gerührt, mit weiteren 10 mL ges. Ammoniak-
Lösung versetzt, 2 h unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur
gehalten. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat
eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1.0 g (62%);
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 8.21-6.55 (19H, Aryl-H), 5.52 (2H, s, napht.-CH2- N), 3.87 (2H, CH2-CO), 4.74 (3H, s, N-CH3), 3.24 (4H, aryl-CH2CH2-), 3.63, 2.36- 1.64 (9H, m, pip.CH2; CH).
Ausbeute: 1.0 g (62%);
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 8.21-6.55 (19H, Aryl-H), 5.52 (2H, s, napht.-CH2- N), 3.87 (2H, CH2-CO), 4.74 (3H, s, N-CH3), 3.24 (4H, aryl-CH2CH2-), 3.63, 2.36- 1.64 (9H, m, pip.CH2; CH).
Die Synthese gelingt ausgehend von gemäß Beispiel 1, Stufe e erhältlichem N-{2-[2-
(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-(naphth-1-ylmethyl)-2-chlor
acetamid, 4-[N-Methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-1-piperidin und Kaliumcarbonat
analog zu der in Beispiel 1, Stufe f beschriebenen Vorgehensweise.
Ausbeute: 92%.
Ausbeute: 92%.
Die Synthese der Titelverbindung erfolgt wie für Beispiel 1 Stufe g beschrieben
ausgehend aus N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-
(naphth-1-ylmethyl)-2-{4-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperid-1-yl}-
acetamid.
Ausbeute: 37%.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38; 9.16 (4H, 2s, NH2-C=N+H2), 8.19-6.66 (14H, m, aryl/naphthyl-H), 5.36 (2H, s, naphth.-CH2-N), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.43 (2H, t, J = 6.5 Hz, OCH2-), 3.32 (2H, s, CH2C=O), 3.13 (4H, s, aryl-CH2CH2), 2.93, 2.56 (3H, N- CH3), 2.17-1.39 (14H, m, pip. CH2, CH, OH).
Ausbeute: 37%.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38; 9.16 (4H, 2s, NH2-C=N+H2), 8.19-6.66 (14H, m, aryl/naphthyl-H), 5.36 (2H, s, naphth.-CH2-N), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.43 (2H, t, J = 6.5 Hz, OCH2-), 3.32 (2H, s, CH2C=O), 3.13 (4H, s, aryl-CH2CH2), 2.93, 2.56 (3H, N- CH3), 2.17-1.39 (14H, m, pip. CH2, CH, OH).
Die reduktive Aminierung gelingt ausgehend von gemäß Beispiel 1, Stufe c
erhältlichem 5-Amino-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol und 4-tert-
Butyl-benzaldehyd analog zu der in Beispiel 1, Stufe d beschriebenen
Vorgehensweise.
Ausbeute: 60%
Ausbeute: 60%
Analog Beispiel 1, Stufe e wurde 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-(4-tert-butyl
phenylmethyl)-amino-benzimidazol mit Chloracetylchlorid umgesetzt. Die Reinigung
erfolgte chromatographisch an Kieselgel. Ausbeute: 100%.
N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-(4-tert-butylphenyl
methyl)-2-chlor-acetamid wurde nach Beispiel 1, Stufe f mit 4-(2-Pyridyl)-amino
piperidin umgesetzt. Die chromatographische Reinigung erfolgte an Kieselgel.
Ausbeute: 56%
Ausbeute: 56%
Analog Beispiel 1, Stufe g wurde N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl
benzimidazol-5-yl}-N-(4-tert-butylphenylmethyl)-2-[4-(2-pyridylamino)-piperid-1-yl]-
acetamid zur Titelverbindung umgesetzt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch
an Kieselgel.
Ausbeute: 53%.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 7.89-6.45 (15H, m, aryl/pyridyl-H), 4.93 (2H, s, aryl- CH2-N), 3.74 (3H, s, N-CH3), 3.64, 3.26 (4H, m, aryl-CH2CH2), 2.45-1.62 (11H, m, pip.-CH2, CH, CH2C=O), 1.25 [9H, s, C(CH3)3].
Ausbeute: 53%.
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 7.89-6.45 (15H, m, aryl/pyridyl-H), 4.93 (2H, s, aryl- CH2-N), 3.74 (3H, s, N-CH3), 3.64, 3.26 (4H, m, aryl-CH2CH2), 2.45-1.62 (11H, m, pip.-CH2, CH, CH2C=O), 1.25 [9H, s, C(CH3)3].
27.6 g (100.0 mmol) 5-Amino-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol
werden in 270 mL Pyridin bei 5-20°C tropfenweise mit Trifluoressigsäureanhydrid
(15.0 mL) versetzt. Es wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und mit Wasser
verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle
werden unter Erwärmen in 300 mL Ethylacetat gelöst, getrocknet und nicht ganz zur
Trockene eingeengt. Es wird abgekühlt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert und mit
Diethylether gewaschen.
Ausbeute: 32.2 g (86%); Schmp.: 225-228°C.
Ausbeute: 32.2 g (86%); Schmp.: 225-228°C.
11.2 g (30.0 mmol) N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-
trifluoracetamid, 10.5 g (76.0 mmol) Kaliumcarbonat und 2.0 mL Methyliodid werden
in 80 mL Dimethylsulfoxid 3 Stunden bei 40-50°C gerührt. Anschließend wird mit
100 mL Ethylacetat verdünnt, auf Wasser gegossen und extrahiert. Die organische
Phase wird nochmals mit Wasser gewaschen, gertrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert. Das methylierte Trifluoracetamid
wird in MeOH aufgenommen, mit 10 mL konz. wässriger Ammoniaklösung versetzt
und 4 h bei 30-40°C gerührt. Das Methanol wird abdestilliert, der Rückstand in
75 mL Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Das Produkt wird aus Diethylether kristallisiert.
Ausbeute: 6.5 g (75%); Schmp.: 155-158°C.
Ausbeute: 6.5 g (75%); Schmp.: 155-158°C.
Nach Beispiel 1, Stufe e werden 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-methyl
amino-benzimidazol mit Choracetylchlorid umgesetzt. Die Reinigung erfolgte
chromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 68%.
Ausbeute: 68%.
Analog Beispiel 1, Stufe f wurde N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimi
dazol-5-yl}-N-methyl-2-chlor-acetamid mit 4-(2-Chlorphenyl)-amino-1-piperidin
umgesetzt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 86%.
Ausbeute: 86%.
N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-(methyl)-2-[4-(2-chlor
phenyl)amino-piperid-1-yl]-acetamid wurde analog Beispiel 1, Stufe g zur
Titelverbindung umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert.
Ausbeute: 1.1 g (73%).
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40, 9.05 (4H, 2s, NH2-C=N+H2), 7.90-6.52 (11H, m, aryl-H), 4.76 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH-CH), 3.81 (3H, N-CH3), 3.31 (4H, s, aryl- CH2CH2-), 2.80 (2H, s, CH2C=O), 3.22 (3H, s, N-CH3), 3.35, 2.86-1.38 (9H, m, pip.- CH2, CH).
Ausbeute: 1.1 g (73%).
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ = 9.40, 9.05 (4H, 2s, NH2-C=N+H2), 7.90-6.52 (11H, m, aryl-H), 4.76 (1H, d, J = 8.0 Hz, NH-CH), 3.81 (3H, N-CH3), 3.31 (4H, s, aryl- CH2CH2-), 2.80 (2H, s, CH2C=O), 3.22 (3H, s, N-CH3), 3.35, 2.86-1.38 (9H, m, pip.- CH2, CH).
1.37 g (3.3 mmol) aus Beispiel 1, Stufe d erhältliches 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-
methyl-5-naphth-1-ylmethylamino-benzimidazol wurden in 20 mL Dichlormethan
gelöst bei Raumtemperatur wurde 0.40 g (3.0 mmol) Benzylisocyanat zu der Lösung
getropft. Anschließend wurde 6 h bei 50°C gerührt und über Nacht stehengelassen.
Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft und
säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt.
Ausbeute: 1.28 g (71%).
Ausbeute: 1.28 g (71%).
1.25 g (2.27 mmol) 1-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-1-
(naphth-1-ylmethyl)-3-benzylharnstoff wurde nach Beispiel 1, Stufe g zum Amidin
umgesetzt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 1.23 g (67%).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 8.33-6.85 (19H, m, aryl-H), 5.40 (2H, s, naphth.- CH2-N), 4.34 (2H, s, aryl-CH2-N), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.19 (4H, s, aryl-CH2CH2-).
Ausbeute: 1.23 g (67%).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 8.33-6.85 (19H, m, aryl-H), 5.40 (2H, s, naphth.- CH2-N), 4.34 (2H, s, aryl-CH2-N), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.19 (4H, s, aryl-CH2CH2-).
Die nachfolgenden Tabellen fassen in Analogie zu den
vorstehend beschriebenen Beispielen weitere, erfindungsgemäß
synthetisierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen.
Nach Beispiel 4 Stufe b synthetisiertes 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-
methylamino-benzimidazol (4,9 g, 17 mmol) wird in 100 mL Methanol und 25 mL
Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel und 4 mL gesättigter
alkoholischer Ammoniaklösung bei Raumtemperatur und Normaldruck 10 Stunden
hydriert. Anschließend wird die Lösung noch 2 Stunden bei 30-40°C und 5 bar
geschüttelt. Es wird von der Mutterlauge abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel
chromatographiert.
Ausbeute: 3,4 g (69%).
Ausbeute: 3,4 g (69%).
2-[2-(4-Aminobenzyl)-ethyl]-1-methyl-5-methylamino-benzimidazol (3,4 g, 11,6 mmol)
werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und auf 5°C abgekühlt. Innerhalb von 30 min
wird eine Lösung von 2,5 g (11,5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 10 mL
Dichlormethan dazugetropft. Man rührt 2 Stunden bei ca. 5°C und anschließend
2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reinigung der Verbindungen erfolgte
säulenchromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 3,0 g (66%).
Ausbeute: 3,0 g (66%).
Nach Beispiel 1, Stufe e werden 2-[2-(4-(tert-Butyloxycarbonylamino)benzyl)-ethyl]-1-
methyl-5-methylamino-benzimidazol (2,1 g, 5,3 mmol) mit Chloracetylchlorid
umgesetzt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 2,5 g (100%).
Ausbeute: 2,5 g (100%).
1,2 g (3,5 mmol) 4-(2-Chlor-4-Fluorphenylamino)-1-piperidin wurden mit 1,3 g
(2,7 mmol) N-{2-[2-(4-(tert-Butyloxycarbonylamino)benzyl)-ethyl]-1-methyl-
benzimidazol-5-yl}-N-methyl-2-chloracetamid und 2,8 g Kaliumcarbonat in 15 mL
Dimethylformamid innerhalb von 3 Stunden bei 80-90°C alkyliert. Anschließend
wurde mit Trifluoressigsäure die Schutzgruppe abgespalten. Die Reinigung der
Titelverbindung erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 1,5 g (84%).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 7.95-6.61 (m, 10 H, aryl-H), 4.09 (s, 2H, Ph-CH2-N), 3.94-3.50 und 3.18-2.93 (m, 5H, Piperidin), 3.82 (s, 3H, Imidazol-CH3), 3.42 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-Ph), 3.38 (s, 3H, N-CH3), 3.23 (t, 2H, J = 8.2 Hz, CH2-Ph), 2.41-2.07 (m, 2H, CH2-Piperidin), 1.97-1.68 (m, 2H, CH2-Piperidin).
Ausbeute: 1,5 g (84%).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ = 7.95-6.61 (m, 10 H, aryl-H), 4.09 (s, 2H, Ph-CH2-N), 3.94-3.50 und 3.18-2.93 (m, 5H, Piperidin), 3.82 (s, 3H, Imidazol-CH3), 3.42 (t, 2H, J = 6.7 Hz, CH2-Ph), 3.38 (s, 3H, N-CH3), 3.23 (t, 2H, J = 8.2 Hz, CH2-Ph), 2.41-2.07 (m, 2H, CH2-Piperidin), 1.97-1.68 (m, 2H, CH2-Piperidin).
Die nachfolgende Tabelle 4 fasst in Analogie zu dem
vorstehend beschriebenen Beispiel 84 weitere, erfindungsgemäß
synthetisierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ihre Tryptase
inhibierende Wirksamkeit aus. Besagte Fähigkeit, die Tryptase zu inhibieren, wurde
gemäß der nachfolgenden Testbeschreibung untersucht.
Die Bestimmung wird in Tris HCl Puffer (100 mM), der zusätzlich Calcium (5 mM)
und Heparin (100 mg/ml) enthält, bei pH 7.4 durchgeführt. Als Standard wird rh beta
Tryptase eingesetzt, die beispielsweise von Promega käuflich zu erwerben ist. Als
Substrat dient N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilin in einer Konzentration von 0.6 mM.
Das Substrat wird durch Tryptase verdaut wobei p-Nitroanilin entsteht, das bei
405 nm gemessen werden kann. Üblicherweise wird eine Inkubationszeit von 5
Minuten und eine Inkubationstemperatur von 37°C gewählt. Als Enzymaktivität
werden 0.91 U/ml eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt in einem Autoanalyser (Cobas
Bio) der Firma Hofmann LaRoche. Die potentiellen Hemmsubstanzen werden in
Konzentrationen von 10 µM im Screening eingesetzt, wobei die Hemmung der
Tryptase in Prozent angegeben wird. Bei über 70% Hemmung wird die IC50
bestimmt (Konzentration bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt ist). Nach 5-
minütiger Vorinkubation der potentiellen Hemmsubstanzen, wird das Substrat zum
Starten der Reaktion zugegeben, wobei die Bildung von p-Nitroanilin nach 5 Minuten,
nach Testung der Linearität, als Maß für die Enzymaktivität genommen wird.
Die nachfolgende Tabelle 5 enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests; es
bedeuten:
+++: IC50: 0,0005-0,0030 µM,
++: IC50: 0,0040-0,0300 µM
+: IC50: 0.0310-1,0000 µM
+++: IC50: 0,0005-0,0030 µM,
++: IC50: 0,0040-0,0300 µM
+: IC50: 0.0310-1,0000 µM
Die erfindungsgemäßen Tryptase-Inhibitoren können oral, transdermal, inhalativ oder
parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei
als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in
Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen
Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise
Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen,
Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis
der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1
und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis,
bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50,
vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind
erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5%
Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern
bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als
Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder
Nährsalzlösung einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit
anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit
weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete
Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen,
Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können
beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen,
beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat
oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie
Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder
Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln,
beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder
Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung
von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen.
Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus
mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten
Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder
Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin
oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder
Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-
Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von
Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie
Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen
oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen
enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in
Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür
vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol
beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt
10-300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in
ihrem Umfang zu beschränken:
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden
miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung
von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet.
Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt
und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und
Größe verpreßt.
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline
Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung
gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet,
welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium
carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das
Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut
gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb
mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat
anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat
werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem
Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf
bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und
Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die
feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt
und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in
Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser
gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird
pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen
abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen
enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz
homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
Claims (18)
1. Verbindungen der Formel (I)
worin
R1 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl und C2-C12-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen,
-CO(C1-C12-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C12-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
Phenyl-C1-C12-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C12-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C1-C12-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine C1-C12-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C12-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, bedeutet;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C12-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Anthracenyl, Phenyl, Pyridyl und Naphthyl substituiert sein kann, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Substituenten ihrerseits jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-C12- Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Halogen, -C1-C12-alkyl-Halogen, -NH2, -NH(C1-C12- alkyl), -N(C1-C12-alkyl)2, NO2, Hydroxy, -CF3, -NHCO-C1-C12-alkyl, -COOH, -COO(C1-C12-alkyl), -CONH2, -CONH(C1-C12-alkyl), -CON(C1-C12-alkyl)2, -CONH(C1-C12-alkyl)-COO(C1-C12-alkyl) und Phenyl-C1-C12-alkyl substituiert sein können;
X für <C=O, <CH2 oder -CH2CH2- steht;
R4 einen Rest der Formel (A)
bedeutet;
W für N oder CH steht;
A im Falle n = 0, für NR6, und im Falle n = 1 für O, CHR6 oder NR6 steht;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
B-(CO)m-,
wobei
B für eine C1-C12-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl oder eine Fluorenylguppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe steht, wobei die Gruppe B jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, Halo-C1-C12-Alkoxy, -OH, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-H, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Phenyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
m 0 oder 1 bedeutet, oder
R5 und R6 zusammen mit dem verknüpften Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, -OH, -C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können,
n 0 oder 1 ist;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
worin
R1 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-C12-Alkyl, C2-C12-Alkenyl und C2-C12-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen,
-CO(C1-C12-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C12-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
Phenyl-C1-C12-alkyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C12-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C1-C12-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine C1-C12-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C1-C12-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, bedeutet;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C12-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe -COOH, -COO-C1-6-Alkyl, Furanyl, Benzofuranyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Anthracenyl, Phenyl, Pyridyl und Naphthyl substituiert sein kann, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Substituenten ihrerseits jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-C12- Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Halogen, -C1-C12-alkyl-Halogen, -NH2, -NH(C1-C12- alkyl), -N(C1-C12-alkyl)2, NO2, Hydroxy, -CF3, -NHCO-C1-C12-alkyl, -COOH, -COO(C1-C12-alkyl), -CONH2, -CONH(C1-C12-alkyl), -CON(C1-C12-alkyl)2, -CONH(C1-C12-alkyl)-COO(C1-C12-alkyl) und Phenyl-C1-C12-alkyl substituiert sein können;
X für <C=O, <CH2 oder -CH2CH2- steht;
R4 einen Rest der Formel (A)
bedeutet;
W für N oder CH steht;
A im Falle n = 0, für NR6, und im Falle n = 1 für O, CHR6 oder NR6 steht;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
B-(CO)m-,
wobei
B für eine C1-C12-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl oder eine Fluorenylguppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe steht, wobei die Gruppe B jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, Halo-C1-C12-Alkoxy, -OH, C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-H, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Phenyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
m 0 oder 1 bedeutet, oder
R5 und R6 zusammen mit dem verknüpften Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C12-Alkyl, -OH, -C1-C12-Alkyl, C1-C12-Alkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, -CO-O-C1-C12-alkyl, -NO2, Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C12-alkyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C12-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können,
n 0 oder 1 ist;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, worin R2, R3, R4, R5 und n
die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen, und X für <C=O, W für N,
und A für NR6 steht.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R2, R3, R4, R5
und n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C1-C4-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann.
R1 eine C1-C6-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C1-C4-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C1-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann.
4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1, R2,
und R3 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R4 einen Rest der Formel (A) bedeutet, worin n 1 ist.
R4 einen Rest der Formel (A) bedeutet, worin n 1 ist.
5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R3
und R4 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist.
R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist.
6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R1, R2
und R3 die in Anspruch 1, 2, 3 oder 4 gegebene Bedeutung aufweisen, und
R4 einen Rest der Formel (A) bedeutet,
A NR6 bdeutet,
R5 eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, Halo-C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-OH, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
R4 einen Rest der Formel (A) bedeutet,
A NR6 bdeutet,
R5 eine C1-C4-Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, Halo-C1-C4-Alkyl, Halo-C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-OH, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2 und
R3 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 Methyl, Ethyl oder Propyl;
R4 einen Rest der Formel (A1)
bedeutet;
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzyl, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C4-Alkyl, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
R1 Methyl, Ethyl oder Propyl;
R4 einen Rest der Formel (A1)
bedeutet;
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Benzyl, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C1-C4-Alkyl, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl, -N(C1-C4-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C4-Alkylgruppe bedeutet.
8. Verbindungen der Formel (IA)
worin
R3 Wasserstoff, Methyl, Butyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl, Pyridylmethyl oder Naphthylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C1-C6-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH- C1-C4-alkyl, oder -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
worin
R3 Wasserstoff, Methyl, Butyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl, Pyridylmethyl oder Naphthylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C1-C6-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH- C1-C4-alkyl, oder -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
9. Verbindungen der Formel (IB)
worin
R3 Wasserstoff, Methyl, Butyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl, Pyridylmethyl oder Naphthylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C1-C6-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH- C1-C4-alkyl, oder -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
worin
R3 Wasserstoff, Methyl, Butyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl, Pyridylmethyl oder Naphthylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C1-C6-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH- C1-C4-alkyl, oder -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C1-C4-alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C1-C4-alkyl und -N(C1-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorgehenden Ansprüche zur
Verwendung als Arzneimittel
11. Prodrugs der Formel (II)
worin
X, R1, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, und
R7 Hydroxy, -COO-C1-C12-Alkyl, -COO-C1-C12-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C8-Alkyl-Phenyl, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen, -NH2, C1-C4-Alkyl-NH, di-(C1-C4-Alkyl)N oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
worin
X, R1, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, und
R7 Hydroxy, -COO-C1-C12-Alkyl, -COO-C1-C12-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C8-Alkyl-Phenyl, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen, -NH2, C1-C4-Alkyl-NH, di-(C1-C4-Alkyl)N oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
12. Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 11, worin X, R1, R3 und
R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, und
R7 Hydroxy, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C1-C6-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C6-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R7 Hydroxy, -COO-C1-C6-Alkyl, -COO-C1-C6-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C1-C6-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
13. Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 11 oder 12, worin
R1, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und
R7 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
R1, R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und
R7 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, 2,2,2- Trichlorethoxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
14. Verbindungen der Formel (III)
worin die Reste X, R1, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Bedeutungen aufweisen.
worin die Reste X, R1, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Bedeutungen aufweisen.
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (IA) oder (IB)
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-
Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
16. Verwendung von Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß einem der
Ansprüche 11, 12 oder 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung
und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen
therapeutischen Nutzen entfalten können.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer
oder mehrer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin die Reste X, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
in der die Reste X, R1, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Bedeutungen haben können, direkt in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt wird.
worin die Reste X, R1, R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Bedeutungen haben können, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
in der die Reste X, R1, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 9 genannten Bedeutungen haben können, direkt in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt wird.
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8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG, 55218 IN |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |